CN112279850B - 一种奥拉帕利杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕利杂质V的制备方法。本发明提供的化合物V可作为奥拉帕利有关物质检测用对照品，用于奥拉帕利原料药以及制剂纯度控制。该制备方法以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，经缩合、取代、脱水等操作得到化合物V，该方法选择性高、条件温和、操作简单、得到的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及到一种奥拉帕利杂质的制备方法。
背景技术
奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
奥拉帕利分别于2014 年12月16 日和2014 年12 月19 日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。
目前，奥拉帕利常用的合成路线如下所示：
在探索上述合成路线的工艺条件时，我们研发人员发现，该工艺中可能含有化合物V的杂质，该杂质会影响奥拉帕利原料药的纯度，需要在合成奥拉帕利过程中对其控制，从而保证奥拉帕利原料药的质量。通过对杂质V的研究，可以对奥拉帕利工艺中各步的中间体品质提供重要参考。杂质V作为奥拉帕利合成过程中的杂质之一，在奥拉帕利的合成中含量低，难以分离，不利于得到大量的、高纯度的杂质对照品。
通过文献调研，我们发现只有一篇文献对化合物V的合成方法进行了报道（Arch.Pharm., 1982, 315, 925-930）。该方法是以文献中化合物1和水合肼为原料，经缩合、脱水得到化合物9a（即本发明化合物V）。该方法由于化合物1存在互变异构，使得反应的选择性低。另外，根据文献（European Journal of Medicinal Chenmistry, 2015, 102, 310-319）报道，原料化合物1的合成需要在高温（200℃）的条件下进行，不仅操作危险，而且收率还低（27%）。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足，本发明提供了一种选择性高的制备化合物V方法，该方法条件温和、操作简单、得到的产品纯度高。
一种奥拉帕利杂质化合物VI的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
第一步，将化合物I 、化合物II、溶剂加入反应瓶中，搅拌，加入碱，升温至一定温度，反应得到化合物III。
第二步，将化合物III和溶剂加入反应瓶中，加入水合肼，升温至一定温度，保温反应至反应终点，得到化合物IV。
第三步，将化合物IV、溶剂、催化剂加入到反应釜中，搅拌，升温至一定温度，加入氯化亚砜，保温反应至终点，降温至0-20℃，再加入碱，最终得到化合物V。
用反应式表示如下：
具体的，第一步所述的溶剂为有机溶剂或水，有机溶剂可以是乙腈、THF、DMF或DMSO中的一种或多种。所述的碱是有机胺或无机碱，有机胺包括三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、二异丙基乙胺或N,N-二甲氨基吡啶（简称DMAP），无机碱包括碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐（如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾），优选为无机碱，更优选为碱金属的碳酸盐，最优选为碳酸氢钠。该步反应可以在0-100℃下进行，其中在30-45℃较优。
具体的，第二步所述的溶剂可以是有机溶剂或水，优选为有机溶剂，更优选为乙腈、THF，最优选为THF。该步反应在50-100℃下进行较优，更优选在60-80℃进行。
具体的，第三步所述的溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等，更优选为甲苯。所述的催化剂是DMF、N,N-二甲氨基吡啶（简称DMAP）或吡啶，优选为DMAP。所述的碱可以是有机碱如三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、二异丙基乙胺或N,N-二甲氨基吡啶（简称DMAP），也可以是无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等，最优选为三乙胺。该步反应在60-100℃下进行较佳，更优选在75-85℃下进行。
有益效果：本发明提供的化合物V的制备方法选择性高，该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，得到的化合物V不需要采用柱层析纯化即可达到99%以上的纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1 化合物III的制备方法
向1L三口瓶中加入100.0g化合物I，58.9g化合物II，1200mL水，搅拌，升温至30℃左右。开始滴加442g碳酸氢钠的水溶液（42g碳酸氢钠溶于400g水中），滴毕，继续将反应体系升温至45℃左右。反应结束后，析出固体，过滤，滤饼溶于一定量的碳酸氢钠水溶液中（控制混合物溶液的pH为13左右），水溶液用二氯甲烷淬取2遍，水相用盐酸调pH至2，析出白色固体，过滤，滤饼干燥，得到化合物III，产物HPLC纯度99.82%。m/z[M]+：267.03。
实施例2 化合物IV的制备方法
向250ml三口瓶中加入45g湿品化合物III（折0.15mol）和180mL THF，搅拌，开始滴加7.0g 85%水合肼，升温至65-70℃反应过夜。TLC检测反应完全。降温，过滤，得白色固体。将白色固体溶于7.2g氢氧化钠的水溶液中，用二氯甲烷淬取2次，水相调节pH至4-5，析出白色固体。过滤，滤饼用乙醇在65-70℃下打浆洗涤，抽滤、干燥，得到37.8g白色固体。1HNMR（DMSO-D6，400MHz）：δppm12.71 (brs，0.77H)，12.4 (s，1H)，8.28-8.27 (d，1H)，8.04-8.02(d，1H)，7.91(t，2H)，7.86-7.85（d，1H），7.48-7.46（t，1H），7.37-7.35（d，1H），7.30-7.28（d，1H），4.70（s，2H）。m/z[M-H]-：279.17。
实施例3 化合物V的制备方法
向250mL四口瓶中加入化合物IV 5.0g，甲苯26g，DMAP 0.21g，搅拌，反应体系升温至75℃，滴加氯化亚砜2.4g，滴毕，保温反应5-6h，TLC监测反应结束。降温0~20℃，滴加三乙胺8.0g，搅拌1~2小时，加入30mL水打浆，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥，得到4.5g黄色固体，HPLC纯度99.18%。1HNMR（DMSO-D6，400MHz）：δppm11.59-11.55(dd,1H)，8.52(d,1H)，8.35(d,1H)，8.23(d,1H)，8.02(s,1H)，7.91 (d,1H)，7.84(d,2H)，7.759（s，1H），7.64（t，1H）。m/z[M +H]+：263.16，m/z[M -H]-：261.12。
实施例4 化合物V的制备方法
向250mL四口瓶中加入化合物IV 5.0g，甲苯26g，DMF 0.14g，搅拌，反应体系升温至80℃，滴加氯化亚砜2.0g，滴毕，保温反应5-6h，TLC监测反应结束。降温0~20℃，滴加三乙胺8.0g，搅拌1~2小时，加入30mL水打浆，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥，得到黄色固体，HPLC纯度99.5%。
实施例5 化合物V的制备方法
向250mL四口瓶中加入化合物IV 5.0g，甲苯30g，吡啶 0.15g，搅拌，反应体系升温至85℃，滴加氯化亚砜2.5g，滴毕，保温反应5-6h，TLC监测反应结束。降温0~20℃，滴加三乙胺8.0g，搅拌1~2小时，加入30mL水打浆，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥，得到黄色固体，HPLC纯度99.2%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种奥拉帕利杂质化合物V的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
第一步，将化合物I、化合物II、溶剂加入反应瓶中，搅拌，加入碱，升温至一定温度，反应得到化合物III；
第二步，将化合物III和溶剂加入反应瓶中，加入水合肼，升温至一定温度，保温反应至反应终点，得到化合物IV；
第三步，将化合物IV、溶剂、催化剂加入到反应釜中，搅拌，升温至一定温度，加入氯化亚砜，保温反应至终点，降温至0-20℃，再加入碱，最终得到化合物V；所述的催化剂是DMF、DMAP或吡啶；
用反应式表示如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO或水中的一种或多种；所述的碱是有机胺或无机碱；所述的温度为0-100℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，第一步所述的溶剂为水；所述的碱为无机碱；所述的温度为30-45℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的无机碱为碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步所述的溶剂为乙腈、水或THF中的一种或多种；所述的温度为50-100℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，第二步所述的溶剂为THF；所述的温度为60-80℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第三步所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸氢钠；所述的温度为60-100℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，第三步所述的溶剂为甲苯；所述的碱为三乙胺；所述的温度为75-85℃。
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