CN107056635B - 一种炔酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种炔酰胺类化合物的合成方法，将炔类化合物（0.1 mmol）、苄异腈（0.25 mmol）、有机酸钠（0.3 mmol）、H2O（0.1 mmol）和钯催化剂（0.01 mmol）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1∶25）得到炔酰胺化合物。本发明合成炔酰胺化合物的新方法，最大优势是克服了炔钠、炔格氏试剂的严格制备以及反应条件较为苛刻的缺点。本发明合成方法以简单易得的炔类化合物、苄异腈和有机酸钠为原料，原料易得，操作简单，在较为温和的实验条件下以中等到优秀的产率得到炔酰胺类化合物，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及炔酰胺类化合物的合成，具体是一种以炔类化合物、苄异腈和有机酸钠为原料合成炔酰胺类化合物的方法。
背景技术
炔基酰胺衍生物是重要的有机合成中的基本组成部分，这类化合物在天然产物中起着至关重要的作用，是杂环合成中的关键中间体。
3-苯并氮杂骨架广泛存在于天然化合物和重要的药物中，它们具有挑战性的化学结构和有趣的生物活性。3-苯并氮杂结构的各种各样的取代也已被研究用于合成有效的NMDA受体拮抗剂。最常见的是3-苯并氮杂骨架的中等大小的环的构建通过分子内实现，而炔酰胺正是构建3-苯并氮杂骨架常用的中间体。由炔酰胺化合物构建的3-苯并氮化合物已经广泛研究用于治疗神经变性疾病例如Hun-tington's，阿尔茨默氏病和肌萎缩性侧索硬化（Org. Lett.,2007，9，3017-3020）。以邻卤代芳香基取代炔酰胺为原料，合成在医药、化工等领域具有重要用途的2-氨基吲哚环化合物（姚培圆，天津大学博士学位论文）。金属催化炔酰胺制备具有抗菌、抗癌、生物酶抑制剂等重要作用的色酮类和异香豆素类化合物（刘洪煦，郑州大学硕士学位论文）。
在以往制备炔酰胺类化合物的合成方法中，大多数使用炔钠、炔格氏试剂与氨基甲酸卤（Cl、Br）反应。然而，炔钠、炔格氏试剂的制备条件较为苛刻，影响其合成。
发明内容
本发明的目的是以炔类化合物、苄异腈和有机酸钠为原料，在钯盐催化剂的作用下合成了炔酰胺类化合物。该方法原料易得，操作简单，反应条件温和，具有良好的应用前景。
实现本发明目的的技术方案是：
一种炔酰胺类化合物的合成方法，其合成方法通式如下：
其中，R1=芳基，环丙基；
R2=苄基
R3=烷基、芳基；
催化剂为：Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2；
溶剂为：乙腈、DMF。
所述炔酰胺类化合物的通用合成方法是：
将炔类化合物（0.1 mmol）、苄异腈（0.25 mmol）、有机酸钠（0.3 mmol）、H2O（0.1mmol）和钯催化剂（0.01 mmol）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物。
合成的炔酰胺类化合物的结构式如下：
为了验证该反应产物中氧的来源我们进行了以下实验（实验采用苯乙炔、苄异腈、醋酸钠为反应底物）：
（1）氩气保护下往干燥的烧瓶中加入苯乙炔（0.1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g），以2.0 mL超干乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时，并没有发现产物4a生成。
（2）氧气保护下干燥的烧瓶中加入苯乙炔（0.1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g），以2.0 mL超干乙腈作溶剂，在60oC下搅拌2小时，并没有发现产物4a生成。
（3）氩气保护下往烧瓶中加入苯乙炔（0.1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01mmol，0.0018 g），以2.0 mL超干乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时，发现有产物4a生成，其结构式为产率：85%。
通过以上反应可以得出以下结论：在无水无氧以及无水有氧条件下，没有目标产物4a的生成；在有水无氧条件下，有目标产物4a的生成，这说明该反应产物炔酰胺中的氧来源于水中的氧。
本发明合成炔酰胺化合物的新方法，最大优势是克服了炔钠、炔格氏试剂的严格制备以及反应条件较为苛刻的缺点。本发明合成方法以简单易得的炔类化合物、苄异腈和有机酸钠为原料，原料易得，操作简单，在较为温和的实验条件下以中等到优秀的产率得到炔酰胺类化合物，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例中十一种炔酰胺类化合物的合成方法及产物表征对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
实施例1
N-乙酰基-N-苄基-3-苯基丙炔酰胺的合成：
将苯乙炔（0. 1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色油状）4a 8.68 mg，产率为85%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 4H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 5.25 (s,2H), 2.64 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.53, 155.72, 136.98,132.70, 130.99, 128.66, 128.56, 127.49, 127.26, 119.34, 94.07, 82.67, 48.62,27.62 ppm;HRMS (m/z) (APCI): calcd for C18H16NO2278.11756 [M+H+]; found278.11689。
实施例2
N-乙酰基-N-苄基-3-（4-甲基苯基）丙炔酰胺的合成：
将对甲基苯乙炔（0. 1 mmol，0.0116 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL DMF作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色固体）4b 9.98 mg，产率为86%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 3H), 7.34– 7.31 (m, 4H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H),2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.63, 155.91,141.88, 137.15, 132.80, 129.54, 128.72, 128.62, 128.53, 127.87, 127.52,127.36, 116.32, 94.81, 82.58, 48.69, 27.63, 21.79 ppm; HRMS (m/z) (APCI):calcd for C19H18NO2292.13321 [M+H+]; found 292.13342。
实施例3
N-乙酰基-N-苄基-3-（3-甲基苯基）丙炔酰胺的合成：
将间甲基苯乙炔（0. 1 mmol，0.0116 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(OAc)2 （0.01 mmol，0.0024 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色固体）4c 9.86 mg，产率为85%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.23 (t, J= 5.0 Hz, 5H), 5.22 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.39, 155.63, 138.42, 136.98, 133.09, 131.84, 129.73, 128.46,128.41, 127.36, 127.20, 119.06, 94.33, 82.40, 48.50, 27.47, 21.01 ppm; HRMS(m/z) (APCI): calcd for C19H18NO2292.13321 [M+H+]; found 292.13293。
实施例4
N-乙酰基-N-苄基-3-（4-叔丁基苯基）丙炔酰胺的合成：
将对叔丁基苯乙炔（0. 1 mmol，0.0158 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL DMF作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色油状）4d14.06 mg，产率为89%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 9.8, 3.3 Hz, 4H), 7.32(d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.61 (s,3H), 1.29 (s, 9H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.51, 155.83, 154.79,137.06, 132.60, 128.52, 127.42, 127.27, 125.72, 116.25, 94.64, 82.44, 48.59,35.04, 30.94, 27.54 ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd for C22H24NO2334.18016 [M+H+]; found 334.18112。
实施例5
N-乙酰基-N-苄基-3-（4-甲氧基苯基）丙炔酰胺的合成：
将对甲氧基苯乙炔（0. 1 mmol，0.0132 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(OAc)2 （0.01 mmol，0.0024 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色固体）4e11.35 mg，产率为86%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 –7.29 (m, 4H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s,3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.53, 161.81, 155.92, 137.13, 134.72,128.52, 127.39, 127.23, 114.39, 111.11, 95.09, 82.44, 55.37, 48.58, 27.51ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd for C19H18NO3308.12812 [M+H+]; found 308.12872。
实施例6
N-乙酰基-N-苄基-3-（4-氟苯基）丙炔酰胺的合成：
将对氟苯乙炔（0. 1 mmol，0.0120 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL DMF作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（浅黄色固体）4f9.12 mg，产率为76%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m,4H), 7.28 – 7.25 (m, 1H), 7.08 – 7.02 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.50, 165.39, 162.86, 155.64, 137.05,135.13, 135.04, 128.66, 127.57, 127.19, 116.42, 116.19, 115.60, 115.56,93.05, 82.72, 82.70, 48.64, 27.56 ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd forC18H15FNO2296.10813 [M+H+]; found 296.10798。
实施例7
N-乙酰基-N-苄基-3-（2-萘基）丙炔酰胺的合成：
将2-萘乙炔（0. 1 mmol，0.0152 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（浅黄色固体）4g 12.31 mg，产率为81%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 12.8,5.0 Hz, 3H), 7.53 (ddd, J = 10.9, 6.3, 3.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 4H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.53, 155.74, 137.12, 134.17, 133.95,132.54, 128.63, 128.53, 128.19, 127.89, 127.82, 127.52, 127.31, 127.12,116.52, 94.63, 82.98, 48.67, 27.58 ppm; HRMS (m/z) (ESI): calcd forC22H18NO2328.13321 [M+H+]; found 328.13223。
实施例8
N-乙酰基-N-苄基-3-环丙基丙炔酰胺的合成：
将环丙基乙炔（0. 1 mmol，0.0066 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(OAc)2 （0.01 mmol，0.0024 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL DMF作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（浅黄色油状）4h 4.88 mg，产率为74%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.26 (t, J =6.2 Hz, 3H), 5.11 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 – 1.35 (m, 1H), 0.98 – 0.92 (m,2H), 0.84 – 0.77 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.58, 155.56,137.18, 128.45, 127.32, 127.09, 101.72, 70.87, 48.48, 27.55, 9.52, -0.22 ppm;HRMS (m/z) (APCI): calcd for C15H16NO2242.11756 [M+H+]; found 242.11694。
实施例9
N-丙酰基-N-苄基-3-苯基丙炔酰胺的合成：
将苯乙炔（0. 1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、丙酸钠（0.3mmol，0.0229 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色固体）4i 8.26 mg，产率为81%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 3H),7.37 – 7.29 (m, 6H), 7.29 – 7.24 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.2 Hz,2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.43, 155.54,137.10, 132.62, 130.85, 128.58, 128.50, 127.37, 127.16, 119.37, 93.73, 82.77,48.77, 32.94, 8.93 ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd for C19H18NO2292.13321 [M+H+];found 292.13593。
实施例10
N-乙酰基-N-（4-甲氧基苯基）-3-苯基丙炔酰胺的合成：
将苯乙炔（0. 1 mmol，0.0102 g）、4-甲氧基苯异腈（0.25 mmol，0.0333 g）、醋酸钠（0.3 mmol，0.0246 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15 mL封管中，加入2.0 mL DMF作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:25）得到炔酰胺化合物（黄色油状）4j 7.34 mg，产率为72%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 4.9, 3.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 – 7.15 (m, 4H), 7.02 – 6.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H),2.63 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.57, 159.94, 154.93, 132.91,130.88, 130.74, 130.49, 128.41, 119.51, 114.55, 96.12, 82.84, 55.51, 27.24ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd for C18H16NO3294.11247 [M+H+]; found 294.11276。
实施例11
N-苄基-N-苯甲酰基- 3-苯基丙炔酰胺的合成：
将苯乙炔（0. 1 mmol，0.0102 g）、苄异腈（0.25 mmol，0.0293 g）、苯甲酸钠（0.3mmol，0.0102 g）、H2O（0.1 mmol，0.0018 g）和Pd(dppf)Cl2（0.01 mmol，0.0018 g）混合于15mL封管中，加入2.0 mL乙腈作溶剂，在60 oC下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化（乙酸乙酯/石油醚）得到炔酰胺化合物（浅黄色固体）4k 8.87 mg，产率为87%；
产物表征1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.10 (s,2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.01, 154.82, 136.75, 135.90, 132.56,132.49, 130.50, 129.16, 128.50, 128.43, 128.41, 128.18, 127.61, 119.18,95.87, 82.67, 48.45 ppm; HRMS (m/z) (APCI): calcd for C23H18NO2340.13321 [M+H+]; found 240.13458。
Claims (2)
1.一种炔酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，合成方法通式如下：
其中，R1=芳基，环丙基；
R2=苄基
R3=烷基、芳基；
催化剂为：Pd(dppf)Cl2；
溶剂为：乙腈；
所述炔酰胺类化合物的通用合成方法是：
将炔类化合物（1）0.1 mmol、苄异腈（2）0.25 mmol、有机酸钠（3）0.3 mmol、H2O 0.1mmol和催化剂0.01 mmol混合于15 mL封管中，加入2.0 mL溶剂，在60 ℃下搅拌2小时；用TLC跟踪反应是否完全，待反应完后经过减压抽滤除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化得到炔酰胺化合物。
2.根据权利要求1所述的炔酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1∶25。
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