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CN107082771B - 双α-氰基亚胺取代异色满类化合物及其合成方法 - Google Patents

双α-氰基亚胺取代异色满类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN107082771B CN201710190354.0A CN201710190354A CN107082771B CN 107082771 B CN107082771 B CN 107082771B CN 201710190354 A CN201710190354 A CN 201710190354A CN 107082771 B CN107082771 B CN 107082771B
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Abstract

本发明涉及一种双α‑氰基亚胺取代异色满类化合物，该化合物的结构式为：

Description

双α-氰基亚胺取代异色满类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种双α-氰基亚胺取代异色满类化合物及其合成方法。
背景技术
异色满是一类颇受人们关注的杂环化合物,作为一些抗生素的基本环系组成广泛存在于自然界中。其中,芳环和二氢吡喃环中同时被取代的异色满类化合物其应用广泛，此类化合物具有抗炎、镇痛、降血压和抗肿瘤药性的作用，引起了人们的浓厚兴趣(见参考文献：Andrieux,J.et al Bull.Soc.chim.Fr.1973，3421)。香料中许多带有异色满环结构的称之为异色满香料，最杰出的代表就是佳乐麝香；在临床上用于止痛的大麻酚也具有异色满环，它是从大麻雌花株和花穗中提取得到的。近年来,具有各种药理活性的异色满类衍生物的合成引起了人们的极大兴趣,相继合成了具有抗凝血、降血压和抗肿瘤等活性的异色满类化合物(见参考文献：Croston,G.E.et al R.J.Med.Chem.2002,45,4950)。因此，高效构建具有各种取代的异色满类衍生物具有重要意义。
α-氰基亚胺类化合物，是一类非常有用的有机合成中间体，可用于快速构建结构更加复杂多变的其他有机化合物。例如，Jursic课题组在一定浓度的盐酸溶液中实现了α-氰基亚胺骨架的水解反应，得到α-羰基羧酸类化合物(见参考文献：Jursic,B.S.etal.Tetrahedron Lett.,2002,43,5361)。Levov小组利用叠氮化钠在氯化铵的DMF溶液中实现了α-氰基亚胺骨架的环化反应，得到取代三氮唑类化合物(见参考文献：Levov,A.N.etal.Chem.Heterocycl.Compd.,2005,41,7)。另外，α-氰基亚胺类化合物还可以作为合成酰胺、脒、氨基吡唑、N-烷基烯酮胺等的前体(见参考文献：Zhu,J.P.et al.Chem.Eur.J.,2012,18,14812；Bhaduri,A.P.et al.,Synth.Commun.,2006,36,715；Liu,Y.H.et al.,Org.Chem.Front.,2014,1,940)。除了在有机转化方面的应用外，在金属催化下α-氰基亚胺类骨架可以作为氰基源，实现C-H键的直接氰基化反应。例如，Shen课题组在钯-铜体系中以2-苯基吡啶类为底物合成了取代的苯甲腈化合物(见参考文献：Shen,J.K.et al.,RSCAdv.,2016,6,64234)。除此以外，α-氰基亚胺类化合物还展示出多样的生物活性，受到人们的广泛关注。例如，在大鼠回肠中表现出由组胺或乙酰胆碱诱导引起收缩的抑制功能(见参考文献：Fichtner,K.et.al,Pharmazie,1983,38,449)。
文献中报道过的合成α-氰基亚胺类化合物的方法主要有以下几种：
(一)Yoshihiko等人以叔丁基异腈为底物在0℃，15mol％的三氟化硼乙醚溶液中发生阳离子型反应，得到N-叔丁基-α-叔丁基亚胺腈。但是该方法的条件苛刻，副产物较为复杂(见参考文献：Ito,Y.etal.J.Org.Chem.,1969,34,4040)。
(二)Yamamoto等人以肟类化合物为底物，首先将其转化为甲磺酸酯，然后在三甲基氰硅烷和二乙基氯化铝的帮助下，完成了分子内的迁移和分子间亲核反应，合成了N-戊基-α-己基亚胺腈，但是该方法操作繁琐(见参考文献：Yamamoto,H.et.al,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,2831)。
(三)Toshihiko等人则在Pd催化下以苯作为溶剂实现了C-X键的断裂，同时进行异腈插入反应以及三叔丁基氰锡烷提供氰基源完成亲核取代，合成了N-叔丁基-α-苯基亚胺腈。但是该方法原子经济性较差，并存在环境污染问题(见参考文献：Migita,T.et al.,Chem.Lett.,1986,15，1197-1200)。
(四)Erick等人以取代的亚胺类化合物为原料，通过逐步和溴单质、氰化钾以及氢化钠反应，一锅法得到目标产物(见参考文献：Alonso,E.R.et.al,Tetrahedron Lett.,2001,42,3921–3923)。反应中使用了剧毒的氰化钾。
(五)Zhu等人以醛、胺以及三甲基氰硅烷为底物，通过三组分反应，在室温下得到α-氰基亚胺类骨架。向未分离的体系中加入IBX/TBAB，经过氧化反应即可得到α-氰基亚胺类化合物。该方法操作简单，条件温和，产率中等到优秀，但是底物的适应性较差(见参考文献：Zhu,J.P.et.al,Org.Lett.,2008,10,1509)。
(六)Shen等人以卤代烃为底物，在钯催化下通过异腈的两次连续插入反应，得到α-氰基亚胺类化合物。但该方法需使用较昂贵的芳基卤化物以及钯催化剂和含磷配体(见参考文献：Shen,J.K.et.al,J.Org.Chem.,2016,81,1610)。
综上所述，α-氰基亚胺类化合物的合成方法主要有以上几种，但是大多是多步反应、底物复杂且涉及到有毒的氰化物，或者是用比较苛刻的条件。而文献中对于双α-氰基亚胺取代化合物及合成方法未见报道，缺少高效的合成方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种双α-氰基亚胺取代异色满类化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
其中：R1为苯基,甲基,溴,呋喃基；
R2为苯基,甲基,环己基。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种双α-氰基亚胺取代异色满类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中：R1为苯基、甲基、溴或呋喃基；
R2为苯基、甲基或环己基。
一种制备上述的双α-氰基亚胺取代异色满类化合物，其特征在于该方法具有如下步骤：在惰性气氛下，将异色满、叔丁基异腈、三氟甲烷磺酸银、二氯二氰基苯醌(DDQ)按1.0:(3.0～5.0):(0.1～0.2):(1.0～3.0)的摩尔比加入到氯代苯溶剂中，于80～90℃下搅拌反应至反应原料消失；反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，水和饱和食盐水分别洗涤，有机相经干燥后去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯，即得到双α-氰基亚胺取代异色满类化合物；所述的异色满的结构式为：
本发明方法原料简单易得，在二氯二氰基苯醌的作用下，采用叔丁基异腈作为反应的氰基源，在三氟甲烷磺酸银的催化下展现出较高的反应活性；反应过程中操作简单，条件温和，环境友好，产率一般到中等。
生成的产物具有较特殊的双α-氰基亚胺取代基骨架，能够发生一系列化学转化，生成各种取代的异色满类衍生物，例如，双α-氰基亚胺取代异色满产物可在钯催化下与苯基嘧啶反应，高产率地同时生成重要的双酰胺取代异色满以及氰基芳基嘧啶。而该种双酰胺取代的异色满，目前文献中尚无有效的合成方法，在工业生产中有很好的发展前景。
具体实施方式
实施例一：N，N'-二叔丁基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二叔丁基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入9.4克异色满，17.4克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到14.71克N，N'-二叔丁基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为60％。熔点：114℃。
IR(KBr,cm-1):2979,2216,1643,1476,1464,1208,914,754；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.28(dd,J＝7.3Hz,1.2,1H),7.19-7.15(m,2H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),1.39(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):139.7,134.8,130.0,129.2,128.4,127.8,125.5,111.2,85.0,62.0,59.1,29.1,28.1；
LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26N4O[M+H]351.2185,found 351.2186。
实施例二：N，N'-二-叔丁基-5-甲基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二-叔丁基-5-甲基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入10.4克5-甲基异色满，17.4克叔丁基异腈，3.6克三氟甲磺酸银，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到19.12克N，N'-二-叔丁基-5-甲基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为75％。熔点：104℃。
IR(KBr,cm-1):2976,2220,1643,1467,1367,1211,1096,1028,782；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.39(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):139.8,136.4,133.3,129.7,127.7,127.4,124.8,111.1,85.1,61.6,58.9,28.9,25.6,19.1；
LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H28N4O 365.2341[M+H],found 365.2332.
实施例三：N，N'-二-叔丁基-7-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二-叔-丁基-7-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入14.7克7-苯基异色满，17.4克叔丁基异腈，2.7克三氟甲磺酸银，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到23.87克N，N'-二-叔-丁基-7-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为80％。熔点：125℃。
IR(KBr,cm-1):2977,2216,1638,1475,1364,1202,1108,762,693；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.53-7.51(m,3H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),4.11(t,J＝5.3Hz,2H),3.03(t,J＝5.3Hz,2H),1.43(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):140.7,139.6,138.4,133.8,129.5,128.8,128.5,128.1,127.3,126.8,111.1,85.1,62.0,59.1,29.0,27.8；
LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H30N4O 427.2498[M+H],found 427.2489.
实施例四：N，N'-二叔丁基-1,2-二氢-4H-苯并[f]异色满-4,4-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二叔丁基-1,2-二氢-4H-苯并[f]异色满-4,4-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入12.9克1,4-二氢-2H-苯并[f]异色满，17.4克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加热至90℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:1)纯化，得到19.61克N，N'-二叔丁基-1,2-二氢-4H-苯并[f]异色满-4,4-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为70％。熔点：140℃
IR(KBr,cm-1):2978,2220,1643,1464,1367,1209,1099,1062,810；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H),1.40(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):139.7,132.8,131.6,128.5,126.6,126.4,126.3,125.3,123.1,111.0,85.3,61.4,59.1,29.0,24.7；
LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H28N4O 401.2342[M+H],found 401.2335.
实施例五：N，N'-二-叔丁基-(5-呋喃-3-基)异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二-叔丁基-(5-呋喃-3-基)异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入14.0克5-(呋喃-3-基)异色满，17.4克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加热至80℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到23.89克N，N'-二-叔丁基-5-呋喃-3-基)异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为82％。熔点：114℃。
IR(KBr,cm-1):3130,2977,2216,1641,1506,1466,1364,1234,1210,1108,1055,951,791,749；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.51(d,J＝17.7Hz,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.00(t,J＝5.4Hz,2H),2.96(t,J＝5.4Hz,2H),1.40(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):142.8,140.2,139.7,132.9,132.5,129.3,129.2,127.9,125.1,124.2,111.4,111.1,85.2,61.8,59.0,28.9,27.3；
LC-MS(ESI)m/z:417[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H28N4O2 417.2290[M+H],found 417.2298。
实施例六：N，N'-二叔丁基-6H-苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物
N，N'-二叔丁基6H苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入12.7克6H-苯并[c]异色满，23.2克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加热至85℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到25.09克N，N'-二叔丁基-6H-苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为90％。熔点：158℃。
IR(KBr,cm-1):2978,2216,1645,1471,1446,1364,1236,1204,1059,1035,752；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),1.33(s,18H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):150.3,137.2,130.0,129.9,129.8,127.7,127.2,126.8,123.3,122.9,122.7,121.8,118.7,110.7,86.6,59.3,28.9；
LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H26N4O 399.2185[M+H],found 399.2170。
实施例七：N，N'-二叔丁基-3,3-二甲基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二叔丁基-3,3-二甲基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤:①在1000毫升反应釜中加入11.3克3,3-二甲基异色满，23.2克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加热至90℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到15.09克N,N'-二-叔丁基-3,3-二甲基异色满-1，1-双(甲基脒)二氰化物，其结构式为产率为57％。熔点：102℃。
IR(KBr,cm-1):2979,2212,1646,1465,1371,1208,1076,921,758；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),2.86(s,2H),1.34(s,18H),1.31(s,6H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):140.6,134.2,130.3,129.1,128.5,126.8,125.2,111.4,83.8,74.3,58.5,40.1,28.8,28.3；
LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H30N4O 379.2498[M+H],found 379.2491。
实施例八：N，N'-二-叔-丁基-3-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物
N，N'-二-叔-丁基-3-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入14.7克3-苯基异色满，44.4克丙烯酸正丁酯，23.2克叔丁基异腈，1.8克三氟甲磺酸银，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加热至85℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到18.50克N，N'-二-叔-丁基-3-苯基异色满-1,1-双(甲脒基)二氰化物，其结构式为：产率为62％。熔点：145℃。
IR(KBr,cm-1):2975,2216,1646,1457,1367,1233,1210,1069,916,748,692；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),7.22(t,J＝6.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.78(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),3.31(dd,J＝16.4,11.6Hz,1H),3.03(dd,J＝16.4,2.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.37(s,9H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):140.1,139.7,139.5,135.1,129.8,129.0,128.6,128.5,128.3,128.2,127.5,126.3,125.8,125.6,111.6,110.6,86.2,73.5,59.3,58.8,35.6,29.1,29.0；
LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H30N4O 427.2498[M+H],found 427.2493。

Claims (1)

1.一种制备双α-氰基亚胺取代异色满类化合物的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：在惰性气氛下，将异色满、叔丁基异腈、三氟甲烷磺酸银、二氯二氰基苯醌(DDQ) 按1.0 : (3.0～5.0) : (0.1～0.2 ): (1.0～3.0)的摩尔比加入到氯代苯溶剂中，于80～90oC下搅拌反应至反应原料消失；反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，水和饱和食盐水分别洗涤，有机相经干燥后去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯，即得到双α-氰基亚胺取代异色满类化合物；所述的异色满的结构式为：， 其中，R1为苯基、甲基、溴或呋喃基；R2为苯基、甲基或环己基。
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Amidation of Aldehydes and Alcohols through a-Iminonitriles and a Sequential Oxidative Three-Component Strecker Reaction/Thio-Michael Addition/Alumina-Promoted Hydrolysis Process to Access b-Mercaptoamides from Aldehydes, Amines, and Thiols;Jean-Baptiste Gualtierotti等;《Chem.Eur.J.》;20120927;第18卷;第14812页Scheme 1 *
Efficient photolytic C–H bond functionalization of alkylbenzene with hypervalent iodine(III) reagent;Ryu Sakamoto等;《Chem. Commun.》;20151203;第52卷;第3760页table 3 *

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