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CN107001470A - 抗‑lag3抗体和抗原结合片段 - Google Patents

抗‑lag3抗体和抗原结合片段 Download PDF

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CN107001470A CN201580056806.5A CN201580056806A CN107001470A CN 107001470 A CN107001470 A CN 107001470A CN 201580056806 A CN201580056806 A CN 201580056806A CN 107001470 A CN107001470 A CN 107001470A
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Abstract

本发明包括特异性地结合人或食蟹猴LAG3的抗体及其抗原结合片段以及其免疫球蛋白链和编码它们的多核苷酸，以及包含这样的抗体或片段的注射装置。在本发明中包括包含这样的抗体和片段的疫苗以及包含所述抗体和片段(例如，包括抗‑PD1抗体)的组合物。还提供了使用这样的组合物治疗或预防癌症或感染的方法。另外，用于重组表达抗体和片段的方法是本发明的部分。

Description

抗-LAG3抗体和抗原结合片段
本申请要求2014年8月19日提交的美国临时专利申请号62/039,081和2015年6月5日提交的美国临时专利申请号62/171,319的权益，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。
本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子地提交，且特此通过引用整体并入。所述ASCII副本（创建于2015年6月29日）被命名为23791_seqlist且大小是967千字节。
技术领域
本发明涉及抗-LAG3抗体以及本发明的抗体在疾病（诸如癌症和感染）的治疗中的用途。
发明背景
LAG3 (CD223)是在活化的T细胞(Huard等人. Immunogenetics 39:213-217, 1994)、NK细胞(Triebel等人. J Exp Med 171:1393-1405, 1990)、B细胞(Kisielow等人. Eur JImmunol 35:2081-2088, 2005)和浆细胞样树突细胞(Workman等人. J Immunol 182:1885-1891, 2009)上表达的细胞表面分子，其在这些淋巴细胞子集的功能中起重要作用。另外，认为LAG3和它的主要配体II类MHC之间的相互作用在调节树突细胞功能中起作用(Andreae等人. J Immunol 168:3874-3880, 2002)。近期的临床前研究已经记录了LAG-3在CD8 T-细胞耗竭中的作用(Blackburn等人. Nat Immunol 10:29-37, 2009)。
与慢性病毒感染一样，肿瘤抗原特异性的CD4+和CD8+ T细胞表现出受损的效应子功能和以减少的促炎细胞因子产生和对抗原性再刺激的低应答性为特征的衰竭表型。这由细胞非固有的机制（诸如调节性T-细胞(Treg)）和细胞固有的机制（诸如在衰竭的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)上增量调节的抑制性分子）介导。这些抑制性机制代表对有效抗肿瘤免疫的强大屏障。
LAG-在耐受的TIL上表达，从而提示它们为肿瘤介导的免疫抑制做出贡献。LAG3的抑制可以导致增强的抗原特异性的T细胞的活化，从其可以获得治疗益处。本领域需要拮抗LAG3的活性的高效力治疗性抗体，其可以用于产生对肿瘤的稳健免疫应答。
发明概述
本发明提供了特异性地结合LAG3 (例如，人和/或食蟹猴（Macaqa fascicularis），例如，SEQ ID NO: 443或445)的抗体或其抗原结合片段(例如，抗体、抗原结合片段、单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化抗体、分离的抗体或其抗原结合片段、人源化的拮抗剂抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化的单结构域抗体)，其包含：与SEQ ID NO: 106的氨基酸1-119具有至少78.99%氨基酸序列同一性的重链免疫球蛋白可变区；和/或与SEQ IDNO: 224的氨基酸1-111具有至少78.38%氨基酸序列同一性的轻链免疫球蛋白可变区。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含如本文中所述的Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的轻链和重链免疫球蛋白(例如，重链和轻链可变结构域或重链和轻链CDR)。
本发明提供了特异性地结合LAG3 (例如，人或食蟹猴LAG3)的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)免疫球蛋白链的VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1、CDR2和CDR3包含在SEQ ID NO: 7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、450-453或459-461中所示的氨基酸序列；和/或(b)免疫球蛋白链的VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1、CDR2和CDR3包含在SEQ ID NO: 2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464中所示的氨基酸序列。
本发明还提供了特异性地结合LAG3 (例如，人或食蟹猴)的抗体或其抗原结合片段，其包含：(1)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO:38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNNGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO:458)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3；或(2)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO:40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNSGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 456)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3；或(3)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO:39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 457)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ IDNO: 35)的CDR-H3；或(4)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNQGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO:455)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3；或(5)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO:40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNGGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 454)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3。
在本发明的一个实施方案中，特异性地结合LAG3 (例如，人或食蟹猴LAG3)的抗体或其抗原结合片段包含多种轻链和/或重链可变区的CDR且与所述可变区具有至少90%总氨基酸序列同一性，即，所述链中的变异性发生在所述CDR之外，例如，(1)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 106的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 106中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(2)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 108的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 108中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(3)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ IDNO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 110的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 110中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(4)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ IDNO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 112的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 112中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(5)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO:126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 114的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 114中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(6)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 116的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 116中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(7)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 118的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 118中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；(8)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 120的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 120中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或(9)轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性；和/或重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 122的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 122中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含多种成熟轻链和/或成熟重链免疫球蛋白可变区且与未加工的免疫球蛋白可变区(包括信号序列)具有至少90%总氨基酸序列同一性，即，变异性发生在成熟免疫球蛋白链序列之外。
本发明提供了特异性地结合LAG3 (例如，人或食蟹猴LAG3)的抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO: 7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、451-453或459-461的成熟的或未加工的VL结构域或轻链免疫球蛋白；和/或SEQID NO: 2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464的成熟的或未加工的VH结构域或重链免疫球蛋白。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：(1)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ IDNO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNNGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 458)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ IDNO: 35)的CDR-H3；或(2)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNSGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO:456)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3；或(3)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO:40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 457)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3；或(4)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO:39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNQGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 455)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ IDNO: 35)的CDR-H3；或(5)轻链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列KASQSLDYEGDSDMN (SEQID NO: 38)的CDR-L1；含有氨基酸序列GASNLES (SEQ ID NO: 39)的CDR-L2；和含有氨基酸序列QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)的CDR-L3；和/或重链可变结构域，其包含：含有氨基酸序列DYNVD (SEQ ID NO: 33)的CDR-H1；含有氨基酸序列DINPNGGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO:454)的CDR-H2；和含有氨基酸序列NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)的CDR-H3。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或片段用经工程改造的酵母N-连接的聚糖或CHO N-连接的聚糖糖基化。任选地，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段中的任一种特征在于以下性能中的一种或多种：抑制LAG3与MHC II类分子结合；与MHC II类分子竞争LAG3结合；结合LAG3的额外环；以约10-9M至约2 X 10-12M的KD结合LAG3；结合活化的CD4+和/或CD8+ T-细胞的表面上的天然LAG3；结合人和/或食蟹猴LAG3；抑制LAG3同源二聚化；刺激IL-2的抗原特异性的T-细胞产生；标记扁桃体组织；不标记脑、心脏、肾、肝、肺、胰腺和/或垂体组织；如下结合人LAG3：通过接触LAG3的残基QEGAPAQL (SEQ ID NO: 443的氨基酸35-42)和RPARRADAGEYRAAVH (SEQ ID NO: 443的氨基酸137-152)和任选的残基DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO: 443的氨基酸123-135)；或LAG3的残基SPTIPLQDL (SEQ ID NO: 443的氨基酸45-53)和任选的DERGRQRGDFSL (SEQ ID NO: 443的氨基酸123-134)；或LAG3的残基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL (SEQ ID NO: 443的氨基酸78-102)；和/或通过保护这样的残基的酰胺主链上的氢免于与氘交换。本发明还提供了在药学上可接受的载体或稀释剂中的任何这样的抗体或片段。在本发明的一个实施方案中，将抗-LAG3抗体或片段固定化至固体底物。在本发明的一个实施方案中，所述抗-LAG3抗体或其抗原结合片段是Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9 (如本文中所述)。
本发明还提供了一种包含本文中讨论的抗-LAG3抗体或片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的复合物，所述抗-LAG3抗体或片段与LAG3 (例如，人或食蟹猴)或其片段或与特异性地结合抗-LAG3抗体或片段的第二抗体(例如，可检测地标记的第二抗体)形成复合物。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或片段是在体外(例如，固定化至固体底物)或是在受试者的体内。在本发明的一个实施方案中，所述LAG3是在体外(例如，固定化至固体底物)或是在细胞的表面上或是在受试者的体内。
本发明还提供了一种组合物，其包含多个本发明的抗-LAG3抗体或抗原结合片段，其为分离的、单克隆抗体或其抗原结合片段，例如，其为人源化的，例如，人源化的拮抗抗体及其抗原结合片段。
本发明还提供了一种组合物，其包含与另一种治疗剂(例如，单克隆抗体或其抗原结合片段或有机小分子)结合的如本文中讨论的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段，所述另一种治疗剂是诸如免疫调节性受体的抑制剂、止吐药、MTOR (雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂、细胞毒性剂、铂试剂、EGFR (表皮生长因子受体)抑制剂、VEGF (血管表皮生长因子)抑制剂、微管稳定剂、紫杉烷、CD20抑制剂、CD52抑制剂、CD30抑制剂、RANK (核因子κ-B的受体活化剂)抑制剂、RANKL (核因子κ-B配体的受体活化剂)抑制剂、ERK抑制剂、MAP激酶抑制剂、AKT抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、Bcl2抑制剂、CD22抑制剂、CD79b抑制剂、ErbB2抑制剂和/或法呢基蛋白转移酶抑制剂。在本发明的一个实施方案中，所述另一种治疗剂是抗-PD1抗体或其抗原结合片段、派姆单抗(pembrolizumab)、尼鲁单抗（nivolumab）、CT-011、抗-CTLA4抗体或其抗原结合片段、抗-TIM3抗体或其抗原结合片段、抗-CS1抗体或其抗原结合片段、依洛珠单抗、抗-KIR2DL1/2/3抗体或其抗原结合片段、利瑞鲁单抗(lirilumab)、抗-CD137抗体或其抗原结合片段、乌鲁单抗(urelumab)、抗-GITR抗体或其抗原结合片段、TRX518、抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、抗-PD-L2抗体或其抗原结合片段、抗-ILT1抗体或其抗原结合片段、抗-ILT2抗体或其抗原结合片段、抗-ILT3抗体或其抗原结合片段、抗-ILT4抗体或其抗原结合片段、抗-ILT5抗体或其抗原结合片段、抗-ILT6抗体或其抗原结合片段、抗-ILT7抗体或其抗原结合片段、抗-ILT8抗体或其抗原结合片段、抗-CD40抗体或其抗原结合片段、抗-OX40抗体或其抗原结合片段、抗-CD137抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL1抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL2/3抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL4抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL5A抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL5B抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL1抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL2抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL3抗体或其抗原结合片段、抗-NKG2A抗体或其抗原结合片段、抗-NKG2C抗体或其抗原结合片段和/或抗-NKG2E抗体或其抗原结合片段或这类靶标的任何小有机分子抑制剂；IL-10、抗-IL10、抗-TSLP和/或聚乙二醇化的IL-10。在本发明的一个实施方案中，所述另一种治疗剂是13-顺式-视黄酸、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、4-羟基他莫昔芬、5-脱氧尿苷、5'-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、7-羟基星形孢菌素、A-443654、醋酸阿比特龙、abraxane、ABT-578、阿考比芬、ADS-100380、阿柏西普、ALT-110、六甲蜜胺、阿米福汀、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、血管生成抑制因子、AP-23573、ARQ-197、阿佐昔芬、AS-252424、AS-605240、天门冬酰胺酶、AT-9263、ATI3387、阿曲生坦、阿昔替尼、AZD1152、卡介苗(BCG)疫苗、巴他布林、BC-210、BGJ398、besodutox、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、Bio111、BIO140、BKM120、博来霉素、BMS-214662、BMS-247550、BMS-275291、BMS-310705、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、骨化三醇、喜树碱、卡纽替尼、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CC8490、西地尼布、CG-1521、CG-781、查米多星、苯丁酸氮芥、氯毒素、西仑吉肽、西咪替丁、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸盐、cobimetnib、COL-3、CP-724714、环磷酰胺、环丙孕酮、乙酸环丙孕酮、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、达拉菲尼、达卡巴嗪、达西司他、更生霉素、dalotuzumab、达鲁舍替、达沙替尼、道诺霉素、地卡塔尼(decatanib)、鱼藤素、地尼白介素、脱氧助间型霉素、缩酚酸肽、二芳基丙腈、己烯雌酚、diftitox、DNE03、多西他赛、多韦替尼、多柔比星、屈洛昔芬、艾特咔林、钇-90标记的艾多替德(yttrium-90 labeled-edotreotide)、艾多替德(edotreotide)、EKB-569、EMD121974、encorafenib、内皮抑素、恩杂鲁胺、恩扎妥林、表柔比星、埃博霉素B、ERA-923、爱必妥、厄洛替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、ficlatuzumab、非那雄胺、夫拉平度、氟尿苷、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、FOLFOX方案、氟维司群、galeterone、ganetespib、吉非替尼、吉西他滨、吉马替康、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林、棉酚、GSK461364、GSK690693、HMR-3339、己酸羟孕酮、羟基脲、IC87114、伊达比星、idoxyfene、异环磷酰胺、IM862、伊马替尼、IMC-1C11、INCB24360、INC280、INO1001、干扰素、白介素-12、伊匹单抗、伊立替康、JNJ-16241199、酮康唑、KRX-0402、拉帕替尼、拉索昔芬、LEE011、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、脂质体包覆的紫杉醇、洛莫司汀、氯那法尼、硫蒽酮、LY292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY3009120、LY317615、马立马司他、氮芥、甲羟孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、MEK162、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、陶扎色替、MLN8054、癌立消(neovastat)、新伐司他、来那替尼、neuradiab、尼洛替尼、尼鲁米特、诺拉曲塞、NVP-BEZ235、奥利美生、奥曲肽、奥法木单抗、奥戈伏单抗、ornatuzumab、orteronel、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼、帕米膦酸盐、帕尼单抗、帕唑帕尼、PD0325901、PD184352、PEG-干扰素、培美曲塞、喷司他丁、哌立福新、苯丙氨酸氮芥、PI-103、pictilisib、PIK-75、哌喷昔芬、PKI-166、普卡霉素、PLX8394、卟菲尔钠、泼尼松、丙卡巴肼、孕酮、PX-866、R-763、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷佐生、地磷莫司、利妥昔单抗、罗米地新、RTA744、鲁比替康、scriptaid、Sdx102、塞利西利、司美替尼、司马沙尼(semaxanib)、SF1126、西罗莫司、SN36093、索拉非尼、螺内酯、角鲨胺、SR13668、链脲菌素、SU6668、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalide hydroxamic acid)、舒尼替尼、合成的雌激素、他仑帕奈、塔利拉维(talimogene laherparepvec)、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、替米利芬、睾酮、粉防己碱、TGX-221、沙利度胺、6-硫鸟嘌呤、噻替派、替西木单抗、替吡法尼、替沃扎尼(tivozanib)、TKI-258、TLK286、拓朴替康、柠檬酸托瑞米芬、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑菌素A、曲西立滨磷酸盐单水合物、双羟萘酸曲普瑞林、TSE-424、尿嘧啶氮芥、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、瓦他拉尼、VEGF捕获物、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、vitaxin、vitespan、伏立诺他(vorinostat)、VX-745、渥曼青霉素、Xr311、扎木单抗、ZK186619、ZK-304709、ZM336372、ZSTK474、卡索匹坦、奈妥匹坦、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、GCSF、PEG-GCSF、促红细胞生成素、促红素α和达促红素α。在本发明的一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段与派姆单抗结合。在本发明的一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段与novolumab结合。在本发明的一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段与CT-011结合。在本发明的一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段与BMS-936559结合。
本发明还提供了一种多肽，其包含选自2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463和464的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO: 2、7、12、17、22、27、32和37）或其成熟片段。本发明还提供了编码这样的多肽中的任一种的多核苷酸，例如，包含选自SEQ ID NO: 1、6、11、16、21、26、31、36、46、48、50、52、54、56、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402和404的核苷酸序列；或其成熟片段。在本发明中还包括包含所述多核苷酸的载体(例如，质粒)。宿主细胞(例如，哺乳动物、细菌、中国仓鼠卵巢(CHO)、低等真核、真菌、酵母、毕赤酵母属、巴斯德毕赤酵母)也是本发明的部分，其中所述宿主细胞包含本文中所述的抗体、片段、多肽、多核苷酸和/或载体。
本发明还提供了疫苗，其包含本文中所述的抗体或片段、抗原(例如，病毒肽抗原、病毒样颗粒、肿瘤肽抗原)和药学上可接受的载体。
本发明还提供了包含本文中讨论的任何抗体、片段、多肽、多核苷酸、载体、组合物或疫苗的容器(例如，塑料或玻璃瓶)或注射装置(例如，注射器诸如预充注射器或自动注射器)。
本发明还提供了一种治疗受试者中的癌症(例如，骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、Wilm氏癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑素瘤、肾横纹肌样瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始性神经外胚层肿瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、类癌或肝癌、乳腺癌或胃癌)的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的本文中讨论的抗-LAG3抗体或抗原结合片段或疫苗，其任选地与另一种治疗剂或治疗操作(例如，外科手术肿瘤切除术或抗癌辐射疗法)结合。
本发明还提供了一种给受试者施用本文中讨论的抗-LAG3抗体、片段、组合物、多肽、疫苗或多核苷酸或其药物组合物的方法，所述方法包括使用注射装置将所述抗体、片段、多肽、疫苗或多核苷酸注射进受试者的身体；和，任选地，还给所述受试者施用另一种治疗剂。
本发明还提供了一种生产抗-LAG3抗体或其抗原结合片段或本文中讨论的多肽的方法，所述方法包括：a. 在有利于多核苷酸的表达的条件下在培养基中培养宿主细胞，其包含编码所述多肽或所述抗体或片段的免疫球蛋白链的多核苷酸；和b. 任选地，从所述宿主细胞和/或培养基回收所述抗体、片段或多肽。在本发明的一个实施方案中，所述方法包括下述步骤：将所述多核苷酸引入宿主细胞中，例如，通过转化或转染。
本发明还提供了一种检测LAG3肽或其片段在样品中的存在的方法，所述方法包括：使所述样品与本文中讨论的抗-LAG3抗体或片段接触，和检测所述抗体或片段和所述肽之间的复合物的存在；其中所述复合物的检测指示LAG3肽的存在。
附图说明
图1. 抗-人LAG3克隆与表达人和食蟹猴LAG3的CHO-K1细胞的结合。
图2. LAG3克隆与食蟹猴和人原代T-细胞的结合。
图3. 人LAG3的三维结构。指示了抗体22D2、11C9和4A10表位的位置。
图4 (a-c). 指示人LAG3中通过抗体结合被强烈地或较弱地保护免于氘化的区域的热图。(a)人LAG3/22D2差异热图；(b)人LAG3/11C9差异热图；(c)人LAG3/4A10差异热图。
图5 (a-b). 指示(a)在人LAG3上通过22D2、11C9和4A10结合而被保护免于氘化的区域，和(b)在介导MHC2的人LAG3中的位置的组合热图。
图6. 在中国仓鼠卵巢细胞中(CHO N-连接的聚糖)和在经工程改造的酵母细胞中(经工程改造的酵母N-连接的聚糖)产生的单克隆抗体的优势N-连接的聚糖：正方形：N-乙酰基葡糖胺(GlcNac)；圆形：甘露糖(Man)；菱形：半乳糖(Gal)；三角形：岩藻糖(Fuc)。
图7. 抗-人LAG-3抗体处理±抗-PD-1处理对SEB刺激的人PBMC中的IL-2产生的影响。将PBMC用SEB活化3天并通过MSD确定培养物上清液中的IL-2浓度。供体090：SEB 60 ng/mL，供体089：SEB 30 ng/mL。在10 μg/mL使用抗-PD1。
图8. hu22D2处理±抗-PD-1处理对MLR刺激的人PBMC中的IFN-γ和TNFα产生的影响。将PBMC用同种异体的单核细胞衍生的DC活化7天并通过MSD确定培养物上清液中的IFN-γ和TNF-α浓度。在3 μg/mL使用抗-PD-1。在200nM使用同种型。
图9. 在不同剂量(0.03 mg/kg; 0.3 mg/kg; 1 mg/kg; 10 mg/kg; 30 mg/kg)食蟹猴受试者中的未结合的和部分地结合的抗-LAG3抗体Ab6的浓度随时间的抗原捕获测定分析。
图10. 在不同剂量(0.03 mg/kg; 0.3 mg/kg; 1 mg/kg; 10 mg/kg; 30 mg/kg)食蟹猴受试者中的总抗-LAG3抗体Ab6浓度随时间的通用测定分析。
图11. 在不同剂量(0.03 mg/kg; 0.3 mg/kg; 1 mg/kg; 10 mg/kg; 30 mg/kg)食蟹猴受试者中的Ab6随时间的剂量归一化的浓度数据。
图12. 在不同剂量的抗-LAG3抗体Ab6的不同剂量的靶标相关清除(Vmax, Km)评价。
具体实施方式
如本文中讨论的，本发明提供了对人LAG3和食蟹猴LAG3具有特别高亲和力的抗体及其抗原结合片段，例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9，以及其用途和制备它们的方法。例如，通过KinExA测定测得对人LAG3的亲和力(KD)高达2 pM，且对食蟹猴LAG3的亲和力是在低两位pM范围内。特别低的等电点(例如，约6.3)使这些抗体中的一些为独特的。此外，尽管一些抗体结合主要在额外环区域之外的LAG3，它们表现出阻断LAG3/MCH II类结合的能力。此外，就与LAG3的结合而言，本发明的抗-LAG3抗体具有胜过其它相关蛋白的高度特异性。本文中所述的这样的抗体和片段可以是有用的，例如，用于治疗多种癌症和感染性疾病。
缩写
贯穿本发明的详细描述和实施例，将使用以下缩写：
ADCC 抗体依赖性细胞毒性
CDC 补体依赖性细胞毒性
CDR 使用Kabat编号系统限定的、在免疫球蛋白可变区中的互补性决定区
CHO 中国仓鼠卵巢
EC50 导致50%效力或结合的浓度
ELISA 酶联免疫吸附测定
FR 抗体构架区：不包括CDR区域的免疫球蛋白可变区
HRP 辣根过氧化物酶
IC50 产生50%抑制的浓度
IgG 免疫球蛋白G
Kabat 通过Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service, National Institutes of Health,Bethesda, Md.)开创的免疫球蛋白比对和编号系统
mAb或Mab或MAb 单克隆抗体
PCR 聚合酶链式反应
V区域 在不同抗体之间在序列上可变的IgG链的区段。它延伸至轻链中的Kabat残基109和重链中的Kabat残基113。
VH 免疫球蛋白重链可变区
VK 免疫球蛋白κ轻链可变区。
定义
为了可以更容易地理解本发明，下面特别地定义了某些技术和科学术语。除非在本文件别处特别地定义，否则本文中使用的所有其它技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文（包括所附权利要求书）中使用的，词语的单数形式诸如“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述(the)”包括它们的对应复数形式，除非上下文另外清楚地指明。
LAG3
就本发明的抗体和抗原结合片段所结合的多肽而言，术语“LAG3”表示人和食蟹猴（例如，食蟹猴（Macaca fascicularis ）或恒河猴（Macaca mulatta ））LAG3以及其片段诸如缺少信号肽的其成熟片段。
在本发明的一个实施方案中，人LAG3 (淋巴细胞活化基因-3)的氨基酸序列包含氨基酸序列：
MWEAQFLGLL FLQPLWVAPV KPLQPGAEVP VVWAQEGAPA QLPCSPTIPL QDLSLLRRAG
VTWQHQPDSG PPAAAPGHPL APGPHPAAPS SWGPRPRRYT VLSVGPGGLR SGRLPLQPRV
QLDERGRQRG DFSLWLRPAR RADAGEYRAA VHLRDRALSC RLRLRLGQAS MTASPPGSLR
ASDWVILNCS FSRPDRPASV HWFRNRGQGR VPVRESPHHH LAESFLFLPQ VSPMDSGPWG
CILTYRDGFN VSIMYNLTVL GLEPPTPLTV YAGAGSRVGL PCRLPAGVGT RSFLTAKWTP
PGGGPDLLVT GDNGDFTLRL EDVSQAQAGT YTCHIHLQEQ QLNATVTLAI ITVTPKSFGS
PGSLGKLLCE VTPVSGQERF VWSSLDTPSQ RSFSGPWLEA QEAQLLSQPW QCQLYQGERL
LGAAVYFTEL SSPGAQRSGR APGALPAGHL LLFLILGVLS LLLLVTGAFG FHLWRRQWRP
RRFSALEQGI HPPQAQSKIE ELEQEPEPEP EPEPEPEPEP EPEQL
(SEQ ID NO: 443)；也参见Uniprot登记号P18627。
在本发明的一个实施方案中，小鼠LAG3的氨基酸序列包含氨基酸序列：
MREDLLLGFL LLGLLWEAPV VSSGPGKELP VVWAQEGAPV HLPCSLKSPN LDPNFLRRGG
VIWQHQPDSG QPTPIPALDL HQGMPSPRQP APGRYTVLSV APGGLRSGRQ PLHPHVQLEE
RGLQRGDFSL WLRPALRTDA GEYHATVRLP NRALSCSLRL RVGQASMIAS PSGVLKLSDW
VLLNCSFSRP DRPVSVHWFQ GQNRVPVYNS PRHFLAETFL LLPQVSPLDS GTWGCVLTYR
DGFNVSITYN LKVLGLEPVA PLTVYAAEGS RVELPCHLPP GVGTPSLLIA KWTPPGGGPE
LPVAGKSGNF TLHLEAVGLA QAGTYTCSIH LQGQQLNATV TLAVITVTPK SFGLPGSRGK
LLCEVTPASG KERFVWRPLN NLSRSCPGPV LEIQEARLLA ERWQCQLYEG QRLLGATVYA
AESSSGAHSA RRISGDLKGG HLVLVLILGA LSLFLLVAGA FGFHWWRKQL LLRRFSALEH
GIQPFPAQRK IEELERELET EMGQEPEPEP EPQLEPEPRQ L
(SEQ ID NO: 444)；也参见Uniprot登记号Q61790
在本发明的一个实施方案中，食蟹猴LAG3的氨基酸序列包含氨基酸序列：
MWEAQFLGLL FLQPLWVAPV KPPQPGAEIS VVWAQEGAPA QLPCSPTIPL QDLSLLRRAG
VTWQHQPDSG PPAXAPGHPP VPGHRPAAPY SWGPRPRRYT VLSVGPGGLR SGRLPLQPRV
QLDERGRQRG DFSLWLRPAR RADAGEYRAT VHLRDRALSC RLRLRVGQAS MTASPPGSLR
TSDWVILNCS FSRPDRPASV HWFRSRGQGR VPVQGSPHHH LAESFLFLPH VGPMDSGLWG
CILTYRDGFN VSIMYNLTVL GLEPATPLTV YAGAGSRVEL PCRLPPAVGT QSFLTAKWAP
PGGGPDLLVA GDNGDFTLRL EDVSQAQAGT YICHIRLQGQ QLNATVTLAI ITVTPKSFGS
PGSLGKLLCE VTPASGQEHF VWSPLNTPSQ RSFSGPWLEA QEAQLLSQPW QCQLHQGERL
LGAAVYFTEL SSPGAQRSGR APGALRAGHL PLFLILGVLF LLLLVTGAFG FHLWRRQWRP
RRFSALEQGI HPPQAQSKIE ELEQEPELEP EPELERELGP EPEPGPEPEP EQL
(SEQ ID NO: 445)；也参见NCBI参考编号XP_005570011.1
人、小鼠和食蟹猴LAG3的成熟序列，即在除去信号肽以后的序列，包含SEQ ID NO:443、444或445的氨基酸1-28。
LAG3序列可以差别在于，例如，具有，例如，保守突变或在非保守区中的突变，例如，其中LAG3具有与SEQ ID NO: 443或445的LAG3基本上相同的生物学功能。例如，LAG3的生物学功能是结合主要组织相容性复合物(MHC) II类分子和形成同源二聚体。
特定LAG3序列通常在氨基酸序列上与SEQ ID NO: 443或445的LAG3或其它异形体具有至少90%同一性。在某些情况下，LAG3可以与SEQ ID NO: 443或445的LAG3或其它异形体或变体具有至少95%或甚至至少96%、97%、98%或99%同一性。在某些实施方案中，LAG3序列将表现出与SEQ ID NO: 443或445中的任一个的LAG3或其它异形体或变体的不超过10个氨基酸差异。在某些实施方案中，所述LAG3可以表现出与SEQ ID NO: 443或445的LAG3或其它异形体或变体的不超过5个或甚至不超过4、3、2或1个氨基酸差异。可以如本文中所述确定同一性百分比。
抗-LAG3抗体及其抗原结合片段
本发明提供了特异性地结合LAG3 (例如，人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）LAG3)的抗体或其抗原结合片段，例如，4A10、19E8、11C9、22D2，例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9，和这样的抗体或片段的用途。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或片段是抗体。
本文中使用的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段表示特异性地结合人或食蟹猴LAG3的抗体或其抗原结合片段。如果抗体以约1 nM的KD或更高亲和力(例如，1 nM-2 pM、1 nM、100 pM、10 pM或2 pM)结合包含LAG3序列的多肽，但是不结合缺少所述序列的蛋白，那么所述抗体特异性地结合包含给定序列的多肽(在该情况下，人或食蟹猴LAG3的表位)。例如，特异性地结合包含人或食蟹猴LAG3的多肽的抗体或抗原结合片段可以结合人或食蟹猴LAG3的FLAG®-标记形式，但是不会结合缺少LAG3表位的其它FLAG®-标记的蛋白。
本发明包括抗-LAG3抗体及其使用方法。本文中使用的术语“抗体”表示表现出期望的生物活性的任意形式的抗体。因而，它以最宽的含义使用，并具体地涵盖，但不限于，单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、人源化抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化的单结构域抗体。
本发明包括亲本抗-LAG3抗体及其抗原结合片段及其使用方法。“亲本抗体及其抗原结合片段”是可以经过修饰用于预期用途的抗体和片段，诸如用作人治疗性抗体或片段的抗体的人源化。
本发明包括抗-LAG3抗原结合片段及其使用方法。除非另有说明，本文中使用的“抗体片段”或“抗原结合片段”表示抗体的抗原结合片段，即保留特异性地结合被全长抗体结合的抗原的能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区域的片段。抗原结合片段的例子包括、但不限于：Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双体；单链抗体分子，例如，sc-Fv；纳米抗体（nanobodies）和由多个抗体片段形成的多特异性抗体。
本发明包括抗-LAG3 Fab片段及其使用方法。“Fab片段”包含一个轻链和一个重链的CH1和可变区。Fab分子的重链不可与另一个重链分子形成二硫键。“Fab片段”可以是抗体的木瓜蛋白酶切割的产物。
本发明包括抗-LAG3抗体及其包含Fc区的抗原结合片段及其使用方法。“Fc”区含有2个包含抗体的CH1和CH2结构域的重链片段。所述2个重链片段通过2个或更多个二硫键和通过CH3结构域的疏水相互作用保持在一起。
本发明包括抗-LAG3 Fab’片段及其使用方法。“Fab' 片段”含有一个轻链和一个重链的部分或片段，所述部分或片段含有VH结构域和CH1结构域以及在CH1和CH2结构域之间的区域，使得在2个Fab' 片段的2个重链之间可以形成链间二硫键以形成F(ab') 2分子。
本发明包括抗-LAG3 F(ab’)2片段及其使用方法。“F(ab')2片段”含有2个轻链和2个重链，所述重链含有在CH1和CH2结构域之间的恒定区部分，使得在2个重链之间形成链间二硫键。F(ab')2片段因而由2个Fab' 片段组成，所述Fab' 片段通过2个重链之间的二硫键保持在一起。“F(ab')2片段”可以是抗体的胃蛋白酶切割的产物。
本发明包括抗-LAG3 Fv片段及其使用方法。“Fv区域”包含来自重链和轻链的可变区，但是缺少恒定区。
本发明包括抗-LAG3 scFv片段及其使用方法。术语“单链Fv”或“scFv”抗体表示包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单个多肽链中。通常，Fv多肽还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，其使scFv能够形成用于抗原结合的期望结构。关于scFv的综述，参见Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg和Moore编. Springer-Verlag, New York, 第269-315页。也参见国际专利申请公开号WO88/01649和美国专利号4,946, 778和5,260,203。
本发明包括抗-LAG3结构域抗体及其使用方法。“结构域抗体”是仅含有重链的可变区或轻链的可变区的免疫学上有功能的免疫球蛋白片段。在某些情况下，2个或更多个VH区域用肽接头共价地连接以产生二价结构域抗体。二价结构域抗体的2个VH区域可以靶向相同的或不同的抗原。
本发明包括抗-LAG3二价抗体及其使用方法。“二价抗体”包含2个抗原结合位点。在某些情况下，所述两个结合位点具有相同的抗原特异性。但是，二价抗体可以是双特异性的(参见下面)。
本发明包括抗-LAG3骆驼源化的单结构域抗体及其使用方法。在某些实施方案中，本文中的抗体也包括骆驼源化的单结构域抗体。参见，例如，Muyldermans等人(2001)Trends Biochem. Sci. 26:230; Reichmann等人(1999) J. Immunol. Methods 231:25;WO 94/04678; WO 94/25591；美国专利号6,005,079)。在一个实施方案中，本发明提供了包含2个VH结构域的单结构域抗体，所述VH结构域具有修饰从而形成单结构域抗体。
本发明包括抗-LAG3双体及其使用方法。本文中使用的术语“双体”表示具有2个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段包含在相同多肽链中与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH) (VH-VL或VL-VH)。通过使用因为过短而不允许在相同链上的2个结构域之间配对的接头，迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生2个抗原结合位点。双体更完整地描述在，例如，EP 404,097; WO 93/11161；和Holliger等人(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448中。关于经工程改造的抗体变体的综述，通常参见Holliger和Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136。
通常，当在摩尔基础上表达活性时，以某种方式修饰的本发明的抗体或抗原结合片段保留它的LAG3 (例如，人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）LAG3)结合活性的至少10%(当与亲本抗体相比时)。优选地，本发明的抗体或抗原结合片段保留作为亲本抗体的LAG3 (例如，人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）LAG3)结合亲和力的至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更多。本发明的抗体或抗原结合片段还意图可以包括不会实质上改变它的生物学活性的保守的或非保守的氨基酸置换(被称作“保守变体”或所述抗体的“功能保守变体”)。
本发明包括分离的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)及其使用方法以及分离的其多肽免疫球蛋白链和分离的编码这样的多肽的多核苷酸和分离的包括这样的多核苷酸的载体。“分离的”抗体或其抗原结合片段、多肽、多核苷酸和载体至少部分地不含有来自产生它们的细胞或细胞培养物的其它生物分子。这样的生物分子包括核酸、蛋白、脂质、碳水化合物或其它材料诸如细胞碎片和生长培养基。分离的抗体或抗原结合片段还可以至少部分地不含有表达系统组分诸如来自宿主细胞的生物分子或其生长培养基的生物分子。通常，术语“分离的”不意图表示这样的生物分子的完全缺失，或水、缓冲剂或盐的缺失，或包括抗体或片段的药物制剂的组分。
本发明包括单克隆抗-LAG3抗体及其抗原结合片段以及包含多个分离的单克隆抗体的单克隆组合物。本文中使用的术语“单克隆抗体”表示基本上均一的抗体的群体，即，除了可能以小量存在的可能的天然存在的突变外，构成所述群体的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。组合物中的这样的单克隆抗体和片段的“倍数”表示在自然界中常见的浓度以上的相同(即，如以上所讨论的，在除了可能以小量存在的可能的天然存在的突变以外的氨基酸序列中)抗体和片段的浓度，例如，在宿主生物（诸如小鼠或人）的血液中。相反，常规(多克隆)抗体制剂通常包括许多在它们的可变结构域（特别是它们的CDR）中具有不同氨基酸序列的不同抗体，其经常对不同表位是特异性的。修饰词“单克隆的”指示所述抗体得自基本上同源的抗体群体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产所述抗体。例如，要根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler等人(1975) Nature 256: 495首先描述的杂交瘤方法来制备，或可以通过重组DNA方法(参见，例如，美国专利号4,816,567)来制备。使用在例如Clackson等人(1991) Nature 352: 624-628和Marks等人(1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597中描述的技术，也从噬菌体抗体文库分离“单克隆抗体”。也参见Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731。
本发明包括抗-LAG3嵌合抗体(例如，人恒定结构域/小鼠可变结构域)及其使用方法。本文中使用的“嵌合抗体”是具有来自第一抗体的可变结构域和来自第二抗体的恒定结构域的抗体，其中所述第一抗体和第二抗体来自不同的物种(美国专利号4,816,567；和Morrison等人, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855)。通常，所述可变结构域得自来自实验动物（诸如啮齿动物）的抗体(“亲本抗体”)，且所述恒定结构域序列得自人抗体，使得得到的嵌合抗体在人受试者中引起不利免疫应答的可能性低于亲本(例如，小鼠)抗体。
本发明包括抗-LAG3人源化抗体及其抗原结合片段(例如，已经人源化的小鼠抗体)及其使用方法。本文中使用的术语“人源化抗体”表示含有来自人和非人(例如，小鼠或大鼠)抗体的序列的抗体形式。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个、并且通常两个可变结构域，其中所有的或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些，且所有的或基本上所有的构架(FR)区是人免疫球蛋白序列的那些。所述人源化抗体可以任选地包含人免疫球蛋白恒定区的至少一部分(Fc)。
本发明包括抗-LAG3全人抗体及其抗原结合片段及其使用方法。术语“全人抗体”表示仅包含人免疫球蛋白蛋白序列的抗体。如果在小鼠中、在小鼠细胞中或在从小鼠细胞衍生的杂交瘤中生产，全人抗体可以含有鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”表示仅包含小鼠免疫球蛋白序列的抗体。可选地，如果在大鼠中、在大鼠细胞中或在从大鼠细胞衍生的杂交瘤中生产，全人抗体可以含有大鼠碳水化合物链。类似地，“大鼠抗体”表示仅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗体。在本发明的一个实施方案中，全人抗-LAG3抗体或其抗原结合片段是从已经被遗传修饰成具有全人免疫球蛋白基因的转基因动物（例如，小鼠(例如，HUMAB小鼠，参见例如，美国专利号5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016;5,770,429; 5,789,650; 5,814,318; 5,874,299和5,877,397；和Harding, 等人, (1995)Ann. NY Acad. Sci. 764:536 546；或XENO小鼠，参见例如，Green等人, 1999, J.Immunol. Methods 231:11-23)）分离的产物，或从表达抗-LAG3全人抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白链的噬菌体或病毒分离的产物。
一般而言，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包括两个相同的多肽链对，每个对具有一个“轻”链(约25 kDa)和一个“重”链(约50-70 kDa)。每条链的氨基端部分包括主要负责抗原识别的约100-110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基端部分可以限定主要负责效应子功能的恒定区。通常，将人轻链分类为κ和λ轻链。此外，通常将人重链分类为 μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区由约12个或更多个氨基酸的“J”区域连接，其中重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区域。通常参见Fundamental Immunology第7章(Paul, W., 编, 第2版Raven Press, N.Y. (1989)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体包含具有2个轻链和2个重链（包括恒定区）的完整四聚体结构。
每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点。因而，一般而言，完整抗体具有两个结合位点。除了在双功能的或双特异性的抗体中以外，所述两个结合位点一般而言是相同的。
通常，重链和轻链的可变结构域包含位于相对保守的构架区(FR)内的三个高变区，也称为互补性决定区(CDR)。所述CDR经常通过构架区对齐，从而能够结合至特定表位。一般而言，从N-端至C-端，轻链和重链可变结构域都包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸分配向每个结构域的分配通常是根据以下文献的定义：Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, 等人.; National Institutes ofHealth, Bethesda, Md. ；第5版；NIH公开号91-3242 (1991)；Kabat (1978) Adv. Prot.Chem. 32:1-75; Kabat, 等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, 等人, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia, 等人, (1989) Nature 342:878-883。
本文中使用的术语“高变区”表示抗体或其抗原结合片段的负责抗原结合的氨基酸残基。所述高变区包含来自“互补性决定区”或“CDR”(即轻链可变结构域中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3和重链可变结构域中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)的氨基酸残基。参见Kabat等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版PublicHealth Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.; Johnson等人(2001) Nucleic Acids Res. 2001; 29(1): 205-206 (用序列限定抗体的CDR区域)；也参见Chothia和Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia等人. Nature 342,877 (1989)，和Tramontano等人. J. Mol. Biol. 215, 175 (1990) (用结构限定抗体的CDR区域)；也参见Macallum等人. J Mol Biol. 1996年11月11日; 262(5):732-45。本文中使用的术语“构架”或“FR”残基表示除了高变区残基（在本文中被定义为CDR残基）以外的那些可变结构域残基。
本发明的范围包括特异性地结合LAG3的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，其具有来自SEQ ID NO: 7、17、27和/或37的免疫球蛋白轻链的CDR的任意组合，和/或其具有来自SEQ ID NO: 2、12、22和32的免疫球蛋白重链的CDR的任意组合，其中所述CDR由Kabat和Chothia定义(参见上面)。
“同源性”表示当将它们最佳地比对时两个多核苷酸序列之间或两个多肽序列之间的序列相似性。当在两个对比的序列中的位置被相同碱基或氨基酸单体亚基占据时，例如，如果两个DNA分子的每一个中的位置被腺嘌呤占据时，那么所述分子在该位置是同源的。同源性百分比是两个序列共有的同源位置的数目除以对比的位置的总数×100。例如，当将序列最佳地比对时，如果两个序列的10个位置中的6个是匹配的或同源的，那么所述两个序列是60%同源的。通常，当比对两个序列以给出最大同源性百分比时，做出所述对比。
“分离的核酸分子”或“分离的多核苷酸”(例如，DNA或RNA)也与在自然界中在其中发现所述分离的多核苷酸的多核苷酸的全部或部分无关，或与在自然界中它没有与其连接的多核苷酸连接。为了本发明的目的，应当理解，包含特定核苷酸序列的“核酸分子”不包括完整的染色体。除了指定的序列以外，分离的“包含”指定的核酸序列的核酸分子还可以包括，多达10个或甚至多达20个或更多个其它蛋白或其部分或片段的编码序列，或可以包括可操作地连接的控制列举的核酸序列的编码区的表达的调节序列，和/或可以包括载体序列。如下面讨论的，本发明包括编码本文中讨论的任何免疫球蛋白链的分离的多核苷酸。
短语“控制序列”表示可操作地连接的编码序列在特定宿主生物体中的表达所必需的DNA序列。适合用于原核生物的控制序列例如包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞使用启动子、多腺苷酸化信号和增强子。
当核酸或多核苷酸与另一个核酸序列发生功能关联时，所述核酸或多核苷酸是“可操作地连接的”。例如，前序列或分泌型前导序列的DNA与多肽的DNA可操作地连接，条件是其表达为参与所述多肽的分泌的前蛋白；启动子或增强子与编码序列可操作地连接，条件是其影响所述序列的转录；或核糖体结合位点与编码序列可操作地连接，条件是其被定位为促进翻译。通常，但不总是，“可操作地连接的”是指，被连接的DNA序列是连续的，且在分泌型前导序列的情况下，是连续的且在阅读相中。然而，增强子不必须是连续的。连接通过在方便的限制性位点处的连接来实现。如果所述位点不存在，则合成的寡核苷酸适体或接头根据常规实践使用。
本文中使用的表述“细胞”和“细胞系”可互换使用，且所有这样的名称都包括后代。因此，词语“转化体”和“转化的细胞”包括原代受试细胞和由其衍生出的培养物，而不考虑转移的次数。还应当理解，由于故意的或非故意的突变，并非所有后代都具有精确地相同的DNA含量。包括具有相同功能或生物活性的突变体后代，如在最初转化的细胞中所筛选的。在意指不同名称时，它从上下文是清楚的。
本文中使用的“聚合酶链式反应”或“PCR”表示在其中扩增特定核酸序列、RNA和/或DNA的操作或技术，如在例如美国专利号4,683,195中所述。通常，使用来自目标区域的末端或之外的序列信息来设计寡核苷酸引物。这些引物在序列上与要扩增的模板的相反链相同或类似。两个引物的5'末端核苷酸可以与扩增的材料的末端一致。可以使用PCR来扩增特定RNA序列、来自全部基因组DNA的特定DNA序列、和从全部细胞RNA转录的cDNA、细菌噬菌体或质粒序列等。通常参见Mullis等人(1987) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.51:263; Erlich, 编, (1989) PCR Technology (Stockton Press, N.Y.)。如本文中使用的，认为PCR是用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应方法的一个（但不是唯一）例子，其包括使用已知的核酸（作为引物）和核酸聚合酶来扩增或产生核酸的特定片段。
本文中使用的“种系序列”表示未重新排列的免疫球蛋白DNA序列的序列。可以使用未重新排列的免疫球蛋白序列的任意合适的来源。人种系序列可以例如在美国国立卫生研究院的国家关节炎和肌肉骨骼疾病和皮肤疾病研究所（National Institute ofArthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States NationalInstitutes of Health）的网站上从JOINSOLVER种系数据库得到。可以得到小鼠种系序列，例如，如在Giudicelli等人(2005) Nucleic Acids Res. 33:D256-D261中所述。
示例性的抗-LAG3抗体的物理和功能性质
本发明提供了抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和所述抗体或其抗原结合片段在治疗或预防疾病中的使用方法。在一个实施方案中，本发明提供了小鼠或人源化的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段和所述抗体或其抗原结合片段在治疗或预防疾病中的使用方法。在一个实施方案中，本发明提供了拮抗性的抗-LAG3抗体和所述抗体或其抗原结合片段在治疗或预防疾病中的使用方法。
在本文中，包含特定轻链和特定重链的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以被称作“轻链/重链”；例如，包含45AGX_22D2_VL3轻链和人源化的x [LAG3_H] mAb.22D2 VH6N54D重链的抗体可以被称作“45AGX_22D2_VL3/人源化的x [LAG3_H] mAb.22D2 VH6N54D”。
本发明的“抗-LAG3抗体或其抗原结合片段”包括特异性地结合LAG3 (例如，人或食蟹猴LAG3)的在本文中讨论的任何抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。这样的抗体和片段包括具有本文中所述的小鼠或人源化的轻链和重链的任意组合或特异性地结合LAG3的这样的链的变体的任意组合的人源化抗体和片段。这样的抗体和片段包括包含以下任意一种或多种的任意抗体或片段：本文中所述的小鼠或人源化的链的CDR (例如，CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)，或特异性地结合LAG3的这样的CDR的变体。此外，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包括结合LAG3中的本文中讨论的抗体和片段与其结合的相同表位的任何抗体或其抗原结合片段，和交叉阻断(部分地或完全地)本文中讨论的抗体或片段的LAG3结合或者被本文中讨论的抗体或片段交叉阻断(部分地或完全地) LAG3结合的任何抗体或抗原结合片段；以及其任何变体。本发明的特定实施方案包括这样的抗体和片段：其仅包含小鼠免疫球蛋白链或仅包含人源化的免疫球蛋白链和/或其中所述免疫球蛋白链或CDR都直接地或间接地源自相同起源小鼠克隆，即，与人源化的4A10重链配对的人源化的4A10轻链；与人源化的19E8重链配对的人源化的19E8轻链；与人源化的11C9重链配对的人源化的11C9轻链；或与人源化的22D2重链配对的人源化的22D2轻链；或与小鼠4A10重链配对的小鼠4A10轻链；与小鼠19E8重链配对的小鼠19E8轻链；与小鼠11C9重链配对的小鼠11C9轻链；或与小鼠22D2重链配对的小鼠22D2轻链。这些抗体和片段连同它们的用途(例如，如本文中所述）是本发明的部分。
在结合测定(例如，生物层干扰量度法(BLI；例如ForteBio Octet结合测定; PallForteBio Corp; Menlo Park, CA)、表面等离子体共振(SPR)、BIACore、ELISA、流式细胞计量术)中，基于它们的阻断本文中特别描述的抗体或片段(例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9和/或22D2）中的任一种与LAG3结合的能力，可以鉴别本文中讨论的交叉阻断抗体及其抗原结合片段。例如，在本发明的一个实施方案中，当使用BLI时，将光纤探针的尖部用配体(例如，LAG3)包被并充当生物传感器，其中抗-LAG3抗体或抗原结合片段与LAG3的结合会改变从与LAG3结合的探针层和内部参考层反射的白光的干涉图样。所述转移指示LAG3/抗-LAG3结合。在本发明的一个实施方案中，将LAG3包被的尖部浸入含有抗体或抗原结合片段的分析物溶液中，例如，96-或384-孔板的孔中。在本发明的一个实施方案中，在读出过程中摇动所述板以建立轨道流。为了读出测定，沿着纤维的长度向下引导白光。如上所述，从所述尖部的参考层和含有LAG3的固定化表面反射出的光之间的干涉会建立沿着纤维向上返回的光的特征性图样。由于分子结合至固定化的传感器表面，该图样与结合的程度成比例地变化。例如，可以使用这样的测定，其中将LAG3 (例如，人LAG3)蛋白固定化在BLI探针或板上，参考抗-LAG3抗体或片段结合LAG3 (例如，在饱和浓度)，并加入测试抗-LAG3抗体或片段。然后确定测试抗体与参考抗体竞争LAG3结合的能力。在BLI格式中，监测LAG3复合物的光干涉以确定测试抗体是否有效地与参考抗体竞争，例如，监测随时间的光波长转移的纳米，其中转移指示测试抗体的另外结合和交叉阻断的缺乏。在本发明的一个实施方案中，在BLI格式中，如果没有观察到测试抗体的另外结合，定性地认为交叉阻断已经发生在所述抗体之间。在本发明的一个实施方案中，作为对照，证实了参考抗体与自身的交叉阻断；其中如果参考抗体可以交叉阻断自身的LAG3结合，确定所述测定正确地运行。测试抗体的抑制例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9和/或22D2与LAG3 (例如，人LAG3)的结合的能力证实，所述测试抗体可以交叉阻断Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9和/或22D2与LAG3 (例如，人LAG3)的结合，且因而，在某些情况下，可以结合与Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9和/或22D2相同的在LAG3 (例如，人LAG3)上的表位。如上所述，结合与本发明的抗-LAG3抗体或片段中的任一种相同的表位的抗体和片段也形成本发明的部分。在本发明的一个实施方案中，以夹心格式进行BLI，其中将参考抗-LAG3抗体或抗原结合片段固定化至探针并然后与LAG3结合。然后针对阻断参考抗体或片段的结合的能力，测试所述测试性的抗-LAG3抗体或抗原结合片段。
在本文中提及的“4A10”、“19E8”、“11C9”和“22D2”抗-LAG3抗体及其抗原结合片段包含小鼠免疫球蛋白轻链4A10、19E8、11C9或22D2及其变体各自的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；以及小鼠免疫球蛋白重链4A10、19E8、11C9或22D2、及其变体各自的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。这样的“4A10”, “19E8”, “11C9”和“22D2”抗体和片段可以是人源化抗体或其抗原结合片段诸如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9。
抗-LAG3抗体的免疫球蛋白链的例子以及它们的CDR包括、但不限于：
4A10- VH序列
ATGAAATGCAGCTGGGTCATCTTCTTCCTGATGGCAGTGGTTATAGGAATCAATTCAGAGGTTCAGCTGCTCCAGTCTGGGGCAGAACTTGTGAGGTCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCCTCTGGCTTCAACATTGAAGAC TACTATATGCACTGGATGAAACAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGTGAATGGTGA TACTGAATATGCCCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATGACTGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTACACCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTAATTTCTATGATGGTTACCTCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACTGTCTCTGCA
(SEQ ID NO: 1；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MKCSWVIFFLMAVVIGINSEVQLLQSGAELVRSGASVKLSCTASGFNIEDYYMHWMKQRPEQGLEWIGWIDPV NGDTEYAPKFQGKATMTADTSSNTAYLHLNSLTSEDTAVYYCNFYDGYLFAFWGQGTLVTVSA
(SEQ ID NO: 2；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-H1: GFNIEDYYMH (SEQ ID NO: 3)
CDR-H2: WIDPVNGDTEYAPKFQG (SEQ ID NO: 4)
CDR-H3: YDGYLFAF (SEQ ID NO: 5)
4A10- VL序列
ATGAGGTGCCTAGCTGAGTTCCTGGGGCTGCTTGTGCTCTGGATCCCTGGAGCCATTGGGGATATTGTGCTGACTCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTGTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTG CATAGTGATGGCAACACTTATCTGTATTGGCTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGAT GTCCAACCTTGCCTCAGGGGTCCCAGACAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCAGGAACTGTTTTCACACTGAGAATCAGCAGACTGGAGGCTGAGGATGTGGGTATTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTTGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
(SEQ ID NO: 6；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MRCLAEFLGLLVLWIPGAIGDIVLTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSDGNTYLYWLLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTVFTLRISRLEAEDVGIYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO: 7；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-L1: RSSKSLLHSDGNTYLY (SEQ ID NO: 8)
CDR-L2: YRMSNLAS (SEQ ID NO: 9)
CDR-L3: MQHLEYPFT (SEQ ID NO: 10)
19E8- VH序列
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTTTTCCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCGTTGCCAGATCCGACTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGGTCCTCCTTCACTGAC TACTATATAAACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATTGGATGGATTTATCCTGGAAGCGGTAA TTCTATCTACAATGAGAACTTCAAGGCCAAGGCCACATTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCATCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCTGTCTATTTCTGTGCAAGAGAGGCTGATTACGACGATGCTTTGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCGGTCACCGTCTCCTCA
(SEQ ID NO: 11；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MGWSWIFLFLLSGTAGVRCQIRLQQSGPELVKPGASVKISCKASGSSFTDYYINWVKQKPGQGLEWIGWIYPG SGNSIYNENFKAKATLTVDTSSSTAYMHLSSLTSEDTAVYFCAREADYDDALDYWGQGTSVTVSS
(SEQ ID NO: 12；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-H1: GSSFTDYYIN (SEQ ID NO: 13)
CDR-H2: WIYPGSGNSIYNENFKA (SEQ ID NO: 14)
CDR-H3: EADYDDALDY (SEQ ID NO: 15)
19E8- VL序列
ATGGTATCCACACCTCAGTTCCTTGTATTTTTGCTTTTCTGGATTCCAGCCTCCAGAGGTCACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGCCATTCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGCATTGGC ACAAGCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTC TGGGATCCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCAGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTAATAGCTGGCCAACGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
(SEQ ID NO: 16；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MVSTPQFLVFLLFWIPASRGHILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQQRTNGSPRLLIKYASE SISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTYTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO: 17；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-L1: RASQSIGTSIH (SEQ ID NO: 18)
CDR-L2: YASESIS (SEQ ID NO: 19)
CDR-L3: QQSNSWPTYT (SEQ ID NO: 20)
11C9- VH序列
ATGAGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTGTCAACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGATGCCTGGGGCTTCAGCGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACACTCACTGAC TACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGCGATTGATATTTCTGATAGTTA TTCTAGCTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACGAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCACCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCCCCTTTCTACAATAGTAGAGGGGGGAAC TACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
(SEQ ID NO: 21；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MRWSCIILFLVATATGVNSQVQLQQPGAELVMPGASAKMSCKASGYTLTDYW MHWVKQRPGQGLEWIGAIDISDSYSSYNQKFKGKATLTVDESSSTAYMQLTSLTSEDSAVYYCARSPFYNSRGGNYF DYWGQGTTLTVSS
(SEQ ID NO: 22；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-H1: GYTLTDYWMH (SEQ ID NO: 23)
CDR-H2: AIDISDSYSSYNQKFKG (SEQ ID NO: 24)
CDR-H3: SPFYNSRGGNYFDY (SEQ ID NO: 25)
11C9- VL序列
ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGC AATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTC AGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATACGCTTCCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
(SEQ ID NO: 26；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSR LHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGDTLPPWTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO: 27；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-L1: RASQDISNYLN (SEQ ID NO: 28)
CDR-L2: YTSRLHS (SEQ ID NO: 29)
CDR-L3: QQGDTLPPWT (SEQ ID NO: 30)
22D2- VH序列
ATGGGATGGACCTGGATCTTTCTCTTCTTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCTGCTGCTACAGTCTGGACCTGAACTGGTGAAGCCTGGGACTTCAGTGAAAATCCCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGAC TACAACGTGGACTGGGTGAAGCAGCGCCATGGAAAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCAAACAATGGTGG TACTATCTACAGTCAGAAATTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTTCATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTTCTGTGCAAGGAACTATAGGTGGTTTGGTGCTATGGACCACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAACAGCCCCATCGGTCTATCCACTG
(SEQ ID NO: 31；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
MGWTWIFLFFLSGTAGVLSEVLLLQSGPELVKPGTSVKIPCKASGYTFTDYNVDWVKQRHGKGLEWIGDINPN NGGTIYSQKFKGKATLTVDKSSSTAFMELRSLTSEDTAVYFCARNYRWFGAMDHWGQGTSVTVSS
(SEQ ID NO: 32；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)
CDR-H2: DINPNNGGTIYSQKFKG (SEQ ID NO: 34)
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
22D2- VL序列
ATGGAGACAGACACAATCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACTGGTGACATTGTGTTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCCAGGGCAGAGGGCCACCATTTCCTGCAAGGCCAGTCAAAGTCTTGAT TATGAAGGTGATAGTGATATGAATTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAGACTCCTCATCTCTGGTGCATC CAATCTAGAGTCTGGGATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTGTTAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTACTGAGGATCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCG
(SEQ ID NO: 36；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
METDTILLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSPGQRATISCKASQSLDYEGDSDMNWYQQKPGQPPRLLISGASNLESGIPARFSGSGSGTDFTVNIHPVEEEDAATYYCQQSTEDPRTFGGGTKLEIK
(SEQ ID NO: 37；其中CDR标有下划线且其中信号序列以粗体字体显示)
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)
22D2小鼠亲本重链或轻链在本文中可以被称作LB145.22D2.E1.1D1。19E8小鼠亲本重链或轻链在本文中可以被称作LB148.19E8.G1.1A1。4A10小鼠亲本重链或轻链在本文中可以被称作LB148.4A10.1H1。11C9小鼠亲本重链或轻链在本文中可以被称作LB148.11C9.1C1。
本发明还包括包含以下一种或多种的任何抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)：重链和/或轻链(或其变体)，或CDR(或其变体)，或这样的链(或其变体)的成熟片段，或这样的链(或其变体)的可变结构域，它们在下面进行阐述。轻链可以用“VL”或“VK”命名，且重链可以用“VH”命名。
小鼠免疫球蛋白链
在本文中可以像这样表示下面阐述的具有“4A10”、“19E8”、“11C9”或“22D2”命名的链。如本文所讨论的，本发明的范围包括这样的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如人源化的拮抗抗体)和其抗原结合片段：其包含来自下面阐述的免疫球蛋白链的任意一个或多个(例如，3个)轻链CDR和/或任意一个或多个(例如，3个)重链CDR；或在SEQ ID NO: 45-104中所示的轻免疫球蛋白链的任意成熟可变结构域和/或重免疫球蛋白链的成熟可变结构域。
人源化的链
在本发明的一个实施方案中，本发明的人源化的(例如，人源化的拮抗性的)抗-LAG3抗体或抗原结合片段包含下述免疫球蛋白链的重和轻成熟可变结构域的任意组合。在本发明的一个实施方案中，11C9人源化的轻链与11C9人源化的重链配对；19E8人源化的轻链与19E8人源化的重链配对；4A10人源化的轻链与4A10人源化的重链配对；和22D2人源化的轻链与22D2人源化的重链配对。在本发明的一个实施方案中，人源化的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含：“45AGX_22D2_VL3”免疫球蛋白可变结构域轻链，例如，其包含SEQ ID NO:274的氨基酸序列或其成熟片段(例如，SEQ ID NO: 274的氨基酸21-131)；和“人源化的x[LAG3_H] mAb.22D2 VH6 N54D”或“人源化的x [LAG3_H] mAb.22D2 VH6 N54G”免疫球蛋白可变结构域重链，其分别包含SEQ ID NO: 426或SEQ ID NO: 427的氨基酸序列。
在本文中可以像这样表示下面阐述的具有“4A10”、“19E8”、“11C9”或“22D2”命名的链。如本文所讨论的，本发明的范围包括这样的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如人源化的拮抗抗体)和其抗原结合片段：其包含来自本文中所述免疫球蛋白链的任意一个或多个(例如，3个)轻链CDR和/或任意一个或多个(例如，3个)重链CDR；或本文中所述的任何成熟的或未加工的VL结构域或轻链免疫球蛋白和/或成熟的或未加工的VH结构域或重链免疫球蛋白。本发明的范围也包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变或点缺失的任何人源化的多肽或多核苷酸或其可变结构域。
本发明的具体实施方案包括包含下面阐述的免疫球蛋白轻链和重链的任意人源化的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，或具有其轻链和重链CDR的任意抗体或片段(例如，IgG1或IgG4)。这样的抗体和片段可以被称作下述Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9中的任一种：
●Ab1: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链53AHH人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6) IgG1/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNNGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 106)；或
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNNGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 106的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNNGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 458)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab2: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链56AHH人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55S) IgG1/κ(PX) (或其可变结构域)；例如：包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNSGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 108)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNSGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 108的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNSGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 456)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab3: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链54AHH人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55D) IgG1/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 110)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 110的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 457)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab4: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链52AHH人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55Q) IgG1/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNQGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 112)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNQGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 112的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNQGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 455)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab5: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链57AHH人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6) IgG4 S228P (PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNNGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 114)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNNGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 114的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNNGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 458)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab6: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链73AHD人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55D/VL3) IgG4 S228P/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 116)；或
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 116的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 457)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab7: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链21AHG人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55S/VL3) IgG4 S228P/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNSGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 118)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNSGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 118的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNSGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 456)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
●Ab8: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链80AHG人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55Q/VL3) IgG4 S228P/κ(PX) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNQGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 120)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNQGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 120的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNQGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 455)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)
或者
●Ab9: 人源化的轻链45AGX人源化的x [LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VL3))κ(PX) (或其可变结构域)和人源化的重链72AHD人源化的x [LAG3_H] mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55G/VL3) IgG4 S228P/κ(PX)) (或其可变结构域)；例如包含：
轻链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-238)；和
重链免疫球蛋白，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNGGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(SEQ ID NO: 122)；或者
轻链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
(SEQ ID NO: 126的氨基酸21-131 (CDR标有下划线))；和
重链免疫球蛋白可变结构域，其包含氨基酸序列：
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNGGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 122的氨基酸1-119 (CDR标有下划线))；
或包含CDR：
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2: GASNLES (SEQ ID NO: 39)；
CDR-L3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；
CDR-H1: DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2: DINPNGGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 454)；和
CDR-H3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的任意抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的CDR-H2包含氨基酸序列：
DINPNX1GGTIYX2QKFX3X4 (SEQ ID NO: 446)
其中，
X1= D、N、S或Q
X2= A或S
X3= Q或K
X4= E或G
人源化的重免疫球蛋白链描述在SEQ ID NO: 106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、448、449、462和463中。编码人源化的重免疫球蛋白链的DNA描述在SEQ ID NO: 105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、127、133、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、211、213、215、217、219、221、233、236、238、242、244、246、248、250、252、254、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、352、354、356、358、360、362、364、366、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396和398中。
人源化的轻免疫球蛋白链描述在SEQ ID NO: 126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、450-453、426、427和459-461中。编码人源化的轻免疫球蛋白链的DNA描述在SEQ ID NO: 125、129、131、135、137、207、209、223、225、227、229、231、240、256、258、260、262、350、368、370、372、374、400、402和404中。
多肽（诸如免疫球蛋白链）的“变体”表示，当通过BLAST算法执行对比时，包含与本文中所述的参考氨基酸序列具有至少约70-99.9%(例如，70%、72%、74%、75%、76%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%)同一性或相似性的氨基酸序列的多肽，其中选择所述算法的参数以产生在各个参照序列的整个长度上在各个序列之间的最大匹配(例如，预期阈值: 10；字大小: 3；在查询范围内的最大匹配: 0; BLOSUM 62矩阵；间隙成本: 存在11, 延伸1；条件性组成评分矩阵调节)。
多核苷酸的“变体”表示，当通过BLAST算法执行对比时，包含与本文中所述的参考核苷酸序列具有至少约70-99.9%(例如，70%、72%、74%、75%、76%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%)同一性的核苷酸序列的多核苷酸，其中选择所述算法的参数以产生在各个参照序列的整个长度上在各个序列之间的最大匹配(例如，预期阈值：10；字大小：28；在查询范围内的最大匹配：0；匹配/错配评分：1，-2；间隙成本：线性)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的多肽和抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，人源化抗体)包括：与SEQ ID NO: 106的氨基酸1-119具有至少78.99%(例如，79%、80%、85%、90%、95%、99%)氨基酸序列同一性的重链免疫球蛋白可变区；和/或与SEQ ID NO: 224的氨基酸1-111具有至少78.38%(例如，79%、80%、85%、90%、95%、99%)氨基酸序列同一性的轻链免疫球蛋白可变区。
另外，变体可以是包含本文中所述的氨基酸序列的多肽，但是含有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)突变，例如，错义突变(例如，保守置换)、无义突变、缺失或插入。这样的多肽可以是免疫球蛋白轻链、免疫球蛋白重链和/或CDR (例如，CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3中的任意一种或多种)。
如本文所讨论的，本发明包括这样的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段：其包括构架序列(例如，FR-L1、FR-L2、FR-L3、FR-L4、FR-H1、FR-H2、FR-H3和/或FR-H4中的任意一个或多个)、CDR (例如，1、2或3个变体CDR-L和/或1、2或3个变体CDR-H)和/或免疫球蛋白链(例如，1或2个变体VL和/或1或2个变体VH)的一种或多种变体，其序列本文中特别地描述。这样的抗体和抗原结合片段本身可以被称作变体。包括一个或多个变体FR、CDR-L、CDR-H和/或免疫球蛋白链的简单多肽链本身也是本发明的部分。编码这样的变体多肽链的多核苷酸也是本发明的部分。例如，本发明提供了包含本文中所述的抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的VH和VL的氨基酸序列的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，以及其变体，所述变体包含所述Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，但是与所述Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的VH和VL具有70%或更多(例如，80%、85%、90%、95%、97%或99%)的总氨基酸序列同一性或相似性。因而，在这样的实施方案中，所述抗体和片段的CDR与Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的VH和VL的CDR是相同的，但是与这样的VH和VL的任何差异发生在构架和/或免疫球蛋白恒定结构域中。
本发明提供了变体抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)，其包含本文中所述的一个或多个变体CDR (例如，CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3中的任意一个或多个)和/或构架区(例如，FR1、FR2、FR3和/或FR4中的任意一个或多个)；和/或本文中所述的这样的抗体或片段的一个或多个变体VL结构域和/或一个或多个变体VH结构域，例如，与例如SEQ ID NO: 2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%或99.9%序列同一性或相似性；其特异性地结合LAG3。
如以上所讨论的，本发明的范围包括这样的变体抗-LAG3抗体或抗原结合片段：其包含一个或多个变体CDR (例如，1、2或3个变体CDR-L和/或1、2或3个变体CDR-H)；和/或构架区(例如，FR1、FR2、FR3和/或FR4中的任意一个或多个)和/或具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个突变的变体VL和/或变体VH结构域(具有或没有信号序列)。所述突变可以包括点突变，所述点突变是保守的或非保守的氨基酸置换或点缺失，例如在构架区中和/或在CDR中。如以上所讨论的，本发明提供了抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，其包含Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，但是具有在其构架区中的突变。
保守修饰的变体抗-LAG3抗体及其抗原结合片段也是本发明的部分。“保守修饰的变体”或“保守置换”表示这样的变体，其中存在具有类似特征(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、主链构象和刚度等)的其它氨基酸对多肽中的氨基酸的一个或多个置换。这样的改变经常可以在不显著破坏所述抗体或片段的生物活性的情况下做出。本领域技术人员公知，一般而言，在多肽的非必需区域中的单个氨基酸置换不会实质上改变生物活性(参见，例如，Watson等人(1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/CummingsPub. Co., 第224页(第4版))。另外，在结构上或在功能上类似的氨基酸的置换不太可能显著破坏生物活性。在本文中讨论的本发明的变体抗-LAG3抗体或抗原结合片段包含一个或多个CDR (例如，1、2或3个变体CDR-L和/或1、2或3个变体CDR-H)；构架区(例如，FR1、FR2、FR3和/或FR4中的任意一个或多个)；和/或具有一个或多个保守置换的免疫球蛋白链。例如，这样的抗体和片段可以包含本文中公开的氨基酸序列，例如SEQ ID NO: 2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464；其中这样的氨基酸序列可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20个或更多个其保守氨基酸置换。示例性的保守置换阐述在表1。
表1. 示例性的保守氨基酸置换
原始残基 保守置换
Ala (A) Gly; Ser
Arg (R) Lys; His
Asn (N) Gln; His
Asp (D) Glu; Asn
Cys (C) Ser; Ala
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp; Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn; Gln
Ile (I) Leu; Val
Leu (L) Ile; Val
Lys (K) Arg; His
Met (M) Leu; Ile; Tyr
Phe (F) Tyr; Met; Leu
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr; Phe
Tyr (Y) Trp; Phe
Val (V) Ile; Leu
抗-LAG3抗体及其抗原结合片段的功能保守变体也是本发明的部分。抗-LAG3抗体及其抗原结合片段的任何变体(如本文中讨论的)可以是“功能保守变体”。在某些情况下，这样的功能保守变体也可以表征为保守修饰的变体。本文中使用的“功能保守变体”表示这样的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的变体，其中一个或多个氨基酸残基(例如，1、2、3、4、5或6个CDR的氨基酸残基和/或VL的氨基酸残基和/或VH的氨基酸残基)已经在不显著改变所述抗体或片段的一种或多种功能性质的情况下改变。在本发明的一个实施方案中，本发明的功能保守变体抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)包含免疫球蛋白链的变体(例如，一个或两个变体VH和/或一个或多个变体VL)和/或本文中所述的那些中的任一种的CDR (例如，1、2或3个变体CDR-L和/或1、2或3个变体CDR-H)的变体，例如，任意SEQ ID NO: 2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464；其表现出下述功能性质中的一种或多种：
●抑制LAG3与MHC II类分子（例如，在Daudi细胞上）结合；例如抑制人LAG3/MHC II类以约1.9-2.9 nM例如2.1 nM、2.8 nM、2.0 nM、1.9 nM、2.5 nM、2.6 nM、2.1 nM、2.4 nM或2.5 nM (例如，约2.1-2.6 nM)的IC50结合Daudi细胞。
●与MHC II类分子竞争LAG3结合例如，在Daudi细胞上；
●结合LAG3的额外环；
●以约10-9M至约2 X 10-12M的KD的亲和力结合LAG3 (例如，如通过表面等离子体共振或KinExA测得的)；例如以约2、3、6、10或11 pM (例如，2-11 pM)的KD结合人LAG3和/或以约11、12、16或25 pM (例如，11-25 pM)的KD结合食蟹猴LAG3，例如，通过KinExA；
●结合活化的CD4+和/或CD8+ T-细胞的表面上的天然LAG3；例如，以约39、41或57 pM(例如，约39-57 pM)的EC50结合表达人LAG3的人CD4+ T-细胞；以约33、35或49 pM (例如，约33-49 pM)的EC50结合表达人LAG3的人CD8+ T-细胞；以约27、30或35 pM (例如，约27-35pM)的EC50结合表达食蟹猴LAG3的食蟹猴CD4+ T-细胞；以约30、31或41 pM (例如，约30-41pM)的EC50结合表达食蟹猴LAG3的食蟹猴CD8+ T-细胞；例如其中所述T-细胞分离自血液；
●结合人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）LAG3；
●抑制LAG3同源二聚化；
●刺激抗原特异性的T-细胞生产IL-2，例如，以约1.06-1.65 nM、1.74-1.83 nM、3.56-4.06 nM、2.83-2.96 nM、0.57-1.07 nM、0.45-1.27 nM、0.47-1.01 nM或0.72-1.08 nM的EC50刺激从表达人LAG3的3A9鼠T-细胞杂交瘤产生IL2；
●标记扁桃体组织；和/或
●增强抗-PD1抗体（诸如派姆单抗）的T-细胞活化，例如，增加T-细胞的IL-2产生；
●不标记脑、心脏、肾、肝、肺、胰腺和/或垂体组织。
●如下结合人LAG3：通过接触LAG3的残基QEGAPAQL (SEQ ID NO: 443的氨基酸35-42)和RPARRADAGEYRAAVH (SEQ ID NO: 443的氨基酸137-152)和任选的残基DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO: 443的氨基酸123-135)；或LAG3的残基SPTIPLQDL (SEQ ID NO: 443的氨基酸45-53)和任选的DERGRQRGDFSL (SEQ ID NO: 443的氨基酸123-134)；或LAG3的残基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL (SEQ ID NO: 443的氨基酸78-102)；和/或通过保护这样的残基的酰胺主链上的氢免于与氘(例如，来自D2O)交换。
本发明提供了用于制备特异性地结合LAG3的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括给非人宿主动物(例如，小鼠、兔、骆驼、美洲驼或大鼠)施用有效量的一种或多种肽，所述肽包含选自以下的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成：QEGAPAQL (SEQ IDNO: 443的氨基酸35-42)；RPARRADAGEYRAAVH (SEQ ID NO: 443的氨基酸137-152)；DERGRQRGDFSLW (SEQ ID NO: 443的氨基酸123-135)；SPTIPLQDL (SEQ ID NO: 443的氨基酸45-53)；DERGRQRGDFSL (SEQ ID NO: 443的氨基酸123-134)；和HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL (SEQ ID NO: 443的氨基酸78-102)，例如，其中用药学上可接受的载体配制所述肽。任选地，从宿主动物，例如，从宿主动物的血清或血液，分离所述抗体或片段。任选地，给宿主动物施用超过一剂所述肽。这样的分离的肽是本发明的部分，例如，与免疫原诸如钥孔戚血蓝素(KLH)、人血清白蛋白或牛血清白蛋白融合。
序列同一性表示，当最佳地比对两个序列时，两个多肽的氨基酸在相同位置相同的程度。序列相似性包括相同的残基和不相同的生化上有关的氨基酸。在上面讨论了具有类似性质且可以互换的生化上有关的氨基酸。
以下参考文献涉及经常用于序列分析的BLAST算法：BLAST ALGORITHMS:Altschul等人(2005) FEBS J. 272(20): 5101-5109; Altschul, S.F., 等人, (1990)J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., 等人, (1993) Nature Genet. 3:266-272;Madden, T.L., 等人, (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., 等人,(1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., 等人, (1997) Genome Res.7:649-656; Wootton, J.C., 等人, (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock,J.M. 等人, (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS:Dayhoff, M.O., 等人, “A model of evolutionary change in proteins.”见Atlas ofProtein Sequence and Structure, (1978)第5卷，增刊3. M.O. Dayhoff (编), 第345-352页, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., 等人,“Matrices for detecting distant relationships.”见Atlas of Protein Sequenceand Structure, (1978)第5卷，增刊3.”M.O. Dayhoff (编), 第353-358页, Natl.Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol.219:555-565; States, D.J., 等人, (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., 等人,(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., 等人,(1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., 等人,(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., 等人, (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., 等人, (1994) Ann. Prob.22:2022-2039；和Altschul, S.F. “Evaluating the statistical significance ofmultiple distinct local alignments.”见Theoretical and Computational Methodsin Genome Research (S. Suhai, 编), (1997)第1-14页, Plenum, New York。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)可以包含本文中公开的免疫球蛋白链的1、2、3、4、5或6个互补性决定区(CDR) (其中1、2、3、4、5或6个CDR任选地是本文中所述的那些的变体)。1、2、3、4、5或6个CDR可以独立地选自本文中公开的各种免疫球蛋白链的CDR序列。可选地，1、2、3、4、5或6个CDR可以选自本发明的单个描述的抗体的CDR序列。
例如，本发明包括抗-LAG3抗体及其抗原结合片段以及免疫球蛋白多肽链，它们包含：
● 4A10 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；
● 4A10 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
● 11C9 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；
● 11C9 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
● 19E8 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；
● 19E8 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
● 22D2 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和/或
● 22D2 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；其中4A10、11C9、19E8和22D2 CDR可以源自小鼠或人源化的4A10、11C9、19E8和22D2免疫球蛋白链，它们分别如本文中所述(例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体重链可变(VH)结构域，所述结构域包含4A10 VH (例如，SEQ ID NO: 2)的一个或多个(例如，3个) CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 3 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、4 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和5 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体轻链可变(VL)结构域，所述结构域包含4A10 VL (例如，SEQ ID NO: 7)的一个或多个(例如，3个) CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 8 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、9 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和10 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体重链可变(VH)结构域，所述结构域包含19E8 VH (例如，SEQ ID NO: 12)的一个或多个(例如，3个)CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 13 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、14 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和15 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体轻链可变(VL)结构域，所述结构域包含19E8 VL (例如，SEQ ID NO: 17)的一个或多个(例如，3个) CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 18 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、19 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和20 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体重链可变(VH)结构域，所述结构域包含11C9 VH (例如，SEQ ID NO: 22)的一个或多个(例如，3个)CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 23 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、24 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和25 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体轻链可变(VL)结构域，所述结构域包含11C9 VL (例如，SEQ ID NO: 27)的一个或多个(例如，3个) CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 28 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、29 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和30 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体重链可变(VH)结构域，所述结构域包含22D2 VH (例如，SEQ ID NO: 32、106、108、110、112、114、116、118、120或122)的一个或多个(例如，3个)CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 33 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、34、446、454、455、456、457或458 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和35 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段可以包含至少一个抗体轻链可变(VL)结构域，所述结构域包含22D2 VL (例如，SEQ ID NO: 37或126)的一个或多个(例如，3个)CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；例如，其中所述CDR包含分别在SEQ ID NO: 38 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、39 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和40 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)中所示的氨基酸序列。
本发明提供了包含以下区域的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段：
● 4A10 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和4A10 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
● 11C9 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和11C9 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；
● 19E8 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和19E8 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；或者
● 22D2 CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和22D2 CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；其中所述4A10、11C9、19E8和22D2 CDR可以分别源自本文中所述的小鼠或人源化的4A10、11C9、19E8和22D2免疫球蛋白链，且其中，任选地，1、2、3、4、5或6个CDR可以是本文中所述的那些的变体。
本发明提供了包含以下结构域的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段：抗体轻链可变(VL)结构域，其包含4A10 VL的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 8 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、9 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和10 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))；和抗体重链可变(VH)结构域，其包含4A10 VH的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(例如，SEQ ID NO: 3 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、4(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和5 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))。
在另一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含：抗体轻链可变(VL)结构域，其包含19E8 VL的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 18 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、19 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和20 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))；和抗体重链可变(VH)结构域，其包含19E8 VH的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (例如，SEQ ID NO: 13 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、14(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和15 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))。
在另一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含：抗体轻链可变(VL)结构域，其包含11C9 VL的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 28 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、29 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和30 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))；和抗体重链可变(VH)结构域，其包含11C9 VH的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (例如，SEQ ID NO: 23 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、24(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和25 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))。
在另一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段包含：抗体轻链可变(VL)结构域，其包含22D2 VL的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 38 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、39 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和40 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))；和抗体重链可变(VH)结构域，其包含22D2 VH的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (例如，SEQ ID NO: 33 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)、34、446、454、455、456、457或458 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体)和35 (或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个点突变和/或点缺失的变体))。
在另一个实施方案中，所述抗体是人源化的拮抗剂抗-LAG3抗体。这样的人源化的抗-LAG3抗体的例子包括、但不限于包含以下区域的那些：4A10的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和4A10的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。
在另一个实施方案中，所述抗体是人源化的拮抗剂抗-LAG3抗体。这样的人源化的抗-LAG3抗体的例子包括、但不限于包含以下区域的那些：19E8的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和19E8的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。
在另一个实施方案中，所述抗体是人源化的拮抗剂抗-LAG3抗体。这样的人源化的抗-LAG3抗体的例子包括、但不限于包含以下区域的那些：11C9的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和11C9的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。
在另一个实施方案中，所述抗体是人源化的拮抗剂抗-LAG3抗体。这样的人源化的抗-LAG3抗体的例子包括、但不限于包含以下区域的那些：22D2的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和22D2的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9。
本发明提供了包含以下结构域的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段或免疫球蛋白多肽：
●成熟的4A10 VL免疫球蛋白结构域和/或成熟的4A10 VH结构域；
●成熟的19E8 VL免疫球蛋白结构域和/或成熟的19E8 VH结构域；
●成熟的11C9 VL免疫球蛋白结构域和/或成熟的11C9 VH结构域；和/或
●成熟的22D2 VL免疫球蛋白结构域和/或成熟的22D2 VH结构域；其中所述4A10、19E8、11C9和22D2 VL或VH结构域是本文中所述的小鼠或人源化的4A10、19E8、11C9和22D2VL或VH结构域，且其中，任选地，所述VL和/或VH是本文中所述的VL或VH的变体(例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)。
本发明还提供了包含4A10、19E8、11C9或22D2的成熟VL结构域的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段，其中所述VL结构域包含SEQ ID NO: 7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、450-453或459-461的氨基酸序列或其变体。
本发明还提供了包含4A10、19E8、11C9或22D2的成熟VH结构域的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段，其中所述VH结构域包含SEQ ID NO: 2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464的氨基酸序列；或其变体。
本发明还提供了包含4A10的成熟VL结构域(例如，SEQ ID NO: 7的氨基酸21-132或其变体)和4A10的成熟VH结构域(例如，SEQ ID NO: 2的氨基酸20-136或其变体)的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了包含19E8的成熟VL结构域(例如，SEQ ID NO: 17的氨基酸21-128或其变体)和19E8的成熟VH结构域(例如，SEQ ID NO: 12的氨基酸20-138或其变体)的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了包含11C9的成熟VL结构域(例如，SEQ ID NO: 27的氨基酸21-128或其变体)和11C9的成熟VH结构域(例如，SEQ ID NO: 22的氨基酸20-142或其变体)的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了包含22D2的成熟VL结构域(例如，SEQ ID NO: 37或126的氨基酸21-131或其变体)和22D2的成熟VH结构域(例如，SEQ ID NO: 32、106、108、110、112、114、116、118、120或122或其变体的氨基酸21-138或21-131)的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列或其氨基酸20-136或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-132或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列或其氨基酸20-138或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-128或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列或其氨基酸20-142或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 27中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-128或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 32、106、108、110、112、114、116、118、120或122中所示的氨基酸序列或其成熟片段(例如，包含其氨基酸20-138或20-131）或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 37或126中所示的氨基酸序列或其成熟片段(例如，包含其氨基酸21-131）或其变体的多肽；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 2的VH结构域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (例如，SEQ ID NO: 3-5)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 7的VL结构域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 8-10)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 12的VH结构域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 (例如，SEQ ID NO: 13-15)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 17的VL结构域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 18-20)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 22的VH结构域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(例如，SEQ ID NO: 23-25)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 27的VL结构域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 28-30)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 32、106、108、110、112、114、116、118、120或122的VH结构域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(例如，SEQ ID NO: 33、34 (或446、454、455、456、457或458)或35)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明还提供了这样的多肽(例如，人源化的免疫球蛋白链)，其包含含有SEQ IDNO: 37或126的VL结构域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3 (例如，SEQ ID NO: 38-40)；或编码这样的多肽的任意多核苷酸。任选地，1、2或3个这样的CDR是本文中所述的序列的变体。
本发明包括本发明的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段的结晶性组合物。
多核苷酸
本发明还包含编码本文中公开的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段的任意多肽或免疫球蛋白链(包括本文中特别描述的氨基酸链的变体)的多核苷酸。例如，本发明包括在SEQ IDNO: 1、6、11、16、21、26、31、36、46、48、50、52、54、56、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402或404中描述的多核苷酸及其变体(例如，包含与这样的核苷酸序列(如上面讨论的)具有至少70%、80%、90%、95%或99%BLAST序列同一性的核苷酸序列)；和编码在本文中(例如，在SEQ ID NO: 2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464中）描述的氨基酸的多核苷酸。本发明的范围还包括与任何这样的多核苷酸杂交的变体多核苷酸。
此外，本发明包括包含免疫球蛋白重链和轻链(例如，其可变区)的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段和/或由本文中描述的多核苷酸编码的重链和轻链CDR。
例如，本发明包括这样的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，其包含由含有SEQ IDNO: 107所示的核苷酸序列(或编码其可变结构域)的多核苷酸编码的重链免疫球蛋白和由SEQ ID NO: 125所示(或编码其可变结构域)的核苷酸序列编码的轻链免疫球蛋白。例如，本发明还包括这样的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，其包含由含有SEQ ID NO: 115所示的核苷酸序列(或编码其可变结构域)的多核苷酸编码的重链免疫球蛋白和由SEQ ID NO:125所示(或编码其可变结构域)的核苷酸序列编码的轻链免疫球蛋白。
本发明提供了多核苷酸，其编码
●4A10 VL或其成熟片段；
●4A10 VH或其成熟片段；
●19E8 VL或其成熟片段；
●19E8 VH或其成熟片段；
●11C9 VL或其成熟片段；
●11C9 VH或其成熟片段；
● 22D2 VL或其成熟片段；和/或
● 22D2 VH或其成熟片段；其中所述4A10、19E8、11C9和22D2 VL或VH结构域是本文中所述的小鼠或人源化的4A10、19E8、11C9和22D2 VL或VH结构域，且其中，任选地，所述VL和/或VH是本文中所述的VL或VH的变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 1中所示的核苷酸序列或其核苷酸58-408的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 6中所示的核苷酸序列或其核苷酸61-396的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO:11中所示的核苷酸序列或其核苷酸58-414的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 16中所示的核苷酸序列或其核苷酸61-384的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 21中所示的核苷酸序列或其核苷酸58-426的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 26中所示的核苷酸序列或其核苷酸61-384的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 31中所示的核苷酸序列或其核苷酸61-447的多核苷酸；或其变体。
本发明还提供了包含在SEQ ID NO: 36中所示的核苷酸序列或其核苷酸61-547的多核苷酸；或其变体。
本文中所述的变体多核苷酸包括在低、中或高严格度条件下与本文中描述的多核苷酸杂交或与编码本文中所述的多肽和编码抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白链的多核苷酸杂交的那些，所述抗原结合片段维持特异性地结合LAG3 (人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）)的能力。当在适当的温度和溶液离子强度条件(参见Sambrook, 等人, 出处同上)下第一种多核苷酸分子的单链形式可以与第二种多核苷酸分子退火时，第一种多核苷酸分子是与第二种多核苷酸分子“可杂交的”。温度和离子强度的条件决定了杂交的“严格度”。典型的低严格度杂交条件包括55℃、5X SSC、0.1%SDS和无甲酰胺；或30%甲酰胺、5X SSC、0.5%SDS在42℃。典型的中等严格度杂交条件是40%甲酰胺、5X或6X SSC和0.1%SDS在42℃。高严格度杂交条件是50%甲酰胺、5X或6X SSC在42℃，或者任选地，在较高温度(例如，57℃、59℃、60℃、62℃、63℃、65℃或68℃)。一般而言，SSC是0.15M NaCl和0.015M柠檬酸钠。杂交要求两种多核苷酸含有互补序列，尽管取决于杂交的严格度，碱基之间的错配是可能的。用于使多核苷酸杂交的适当严格度取决于多核苷酸的长度和互补的程度，即本领域众所周知的变量。两种核苷酸序列之间的相似性或同源性的程度越大，所述核酸可以杂交的严格度越高。对于长度大于100个核苷酸的杂合物，已经推导出用于计算熔化温度的方程式(参见Sambrook, 等人, 出处同上，9.50-9.51)。对于与较短多核苷酸(例如，寡核苷酸）的杂交，错配的位置变得更重要，且寡核苷酸的长度决定了它的特异性(参见Sambrook, 等人, 出处同上，11.7-11.8)。
在本发明的另一个实施方案中，编码本文中所述的抗-LAG3抗体的免疫球蛋白多肽链或抗原结合片段的多核苷酸（例如DNA）形成本发明的部分。在一个实施方案中，所述多核苷酸编码至少一个成熟免疫球蛋白多肽轻链可变(VL)结构域和至少一个成熟免疫球蛋白多肽重链可变(VH)结构域，其中所述VL结构域包含具有选自SEQ ID NO: 8-10、18-20 28-30和38-40的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且所述VH结构域包含具有选自SEQ ID NO:3-5、13-15、23-25和33-35的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在一个实施方案中，所述核酸编码4A10、11C9、19E8或22D2成熟轻链可变区和/或4A10、11C9、19E8或22D2成熟重链可变区序列。在本发明的某些实施方案中，所述多核苷酸编码在单个多核苷酸分子上的轻链和重链，且在本发明的其它实施方案中，所述轻链和重链在单独的多核苷酸分子上编码，例如，在单独的或共同的宿主细胞中。在另一个实施方案中，所述多核苷酸还编码信号序列。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 7的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的成熟免疫球蛋白轻链可变(VL)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 17的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的成熟免疫球蛋白轻链可变(VL)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 27的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的成熟免疫球蛋白轻链可变(VL)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 37或126的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的成熟免疫球蛋白轻链可变(VL)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 2的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的成熟免疫球蛋白重链可变(VH)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 12的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的成熟免疫球蛋白重链可变(VH)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 22的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的成熟免疫球蛋白重链可变(VH)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码包含SEQ ID NO: 32、106、108、110、112、114、116、118、120或122的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的成熟免疫球蛋白重链可变(VH)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码SEQ ID NO: 7、17、27和/或37的免疫球蛋白轻链可变(VL)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
在本发明的一个实施方案中，所述多核苷酸编码SEQ ID NO: 2、12、22、32、106、108、110、112、114、116、118、120和/或122的免疫球蛋白重链可变(VH)结构域。这样的多核苷酸的变体也是本发明的部分。
本发明还提供了包含本发明的多核苷酸(本文中所述的序列及其变体，例如，SEQID NO: 125、105、107、109、111、113、115、117、119和/或121)的载体，例如，表达载体，诸如质粒，其中所述多核苷酸可操作地连接至控制序列，当用所述载体转染宿主细胞时，所述控制序列被宿主细胞识别。还提供了包含本发明的多核苷酸(例如，整合进宿主细胞的基因组（例如，染色体）中)或载体的宿主细胞，和用于生产本文中公开的抗体或其抗原结合片段或多肽的方法，所述方法包括在培养基中培养宿主细胞，所述宿主细胞携带编码所述抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白链的表达载体或多核苷酸，和从所述宿主细胞或培养基分离所述抗原或其抗原结合片段。
结合亲和力
作为例子，且不限制，本文中公开的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段结合人和/或食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）LAG3，例如，具有下述KD值：至少约100 nM (1x10-7 M)；至少约10nM；或至少约1nM。在其它实施方案中，所述抗体具有至少约200 pM (2x10-10 M)、100 pM、50 pM、20 pM、10 pM、5pM或甚至2 pM的KD值。例如，所述KD是约2.77 X 10-12 M、1.47 X 10-11M、1.47 X 10-09 M或9.03 X 10-11 M；或更高亲和力。在本发明的一个实施方案中，在KinExA测定或类似的动力学排除测定中测量KD。参见例如，Darling等人. Assay and Drug Dev.Tech. 2(6): 647-657 (2004)。
制备抗体及其抗原结合片段的方法
通过本领域通常已知的方法可以生产杂交瘤细胞，其生产本文中讨论的亲本(例如，小鼠)单克隆抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。这样的分离的杂交瘤是本发明的部分。这些方法包括、但不限于：Kohler, 等人, (1975) (Nature 256:495-497)最初开发的杂交瘤技术，以及三源杂交瘤技术(Hering, 等人, (1988) Biomed. Biochim. Acta. 47:211-216和Hagiwara, 等人, (1993) Hum. Antibod. Hybridomas4:15)，人B-细胞杂交瘤技术(Kozbor, 等人, (1983) Immunology Today 4:72和Cote, 等人, (1983) Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A80:2026-2030)，EBV-杂交瘤技术(Cole, 等人, 见Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 第77-96页, 1985)，和使用Cyto Pulse大室细胞融合电穿孔仪(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)的基于电场的电融合。优选地，基于标准方案将小鼠脾细胞分离并用PEG或通过电融合与小鼠骨髓瘤细胞系融合。然后可以针对抗原特异性的抗体的产生筛选得到的杂交瘤。例如，可以用50%PEG使来自经免疫的小鼠的脾淋巴细胞的单细胞混悬液与1/6数目的不分泌P3X63-Ag8.653的小鼠骨髓瘤细胞(ATCC, CRL 1580)融合。可以将细胞以大约2 x 105个细胞/mL铺板在平底微孔滴定板中，随后在含有20%胎儿Clone血清、18%“653”条件培养基、5%origen(IGEN)、4 mM L-谷氨酰胺、1 mM L-谷氨酰胺、1 mM丙酮酸钠、5 mM HEPES、0.055 mM 2-巯基乙醇、50单位/ml青霉素、50 mg/ml链霉素、50 mg/ml庆大霉素和1X HAT (Sigma；HAT在融合以后24小时加入)的选择性培养基中温育2周。2周以后，可以在其中用HT替换HAT的培养基中培养细胞。然后可以通过ELISA针对抗-LAG3单克隆IgG抗体筛选各个孔。一旦发生广泛的杂交瘤生长，经常可以在10-14天以后观察培养基。可以将分泌抗体的杂交瘤重新铺板，再次筛选，且如果仍然是人IgG（抗-LAG3单克隆抗体）阳性的，可以通过有限稀释亚克隆至少2次。然后可以在体外培养稳定的亚克隆以在组织培养基中产生少量抗体用于表征。
因而，本发明包括用于制备本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括将表达所述抗体或片段的杂交瘤细胞在有利于这样的表达的条件下培养，和任选地从所述杂交瘤分离所述抗体或片段。
还可以重组地生产本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，在大肠杆菌/T7表达系统中)。在该实施方案中，可以将编码本发明的抗-LAG3抗体免疫球蛋白分子(例如，VH或VL；例如，SEQ ID NO: 125、105、107、109、111、113、115、117、119和/或121中的任意一个或多个)的核酸插入基于pET的质粒中并在大肠杆菌/T7系统中表达。例如，本发明包括用于在宿主细胞(例如，细菌宿主细胞诸如大肠杆菌诸如BL21或BL21DE3)中表达抗体或其抗原结合片段或其免疫球蛋白链的方法，所述方法包括在细胞中表达T7 RNA聚合酶，所述细胞还包括与T7启动子可操作地连接的编码免疫球蛋白链的多核苷酸。例如，在本发明的一个实施方案中，细菌宿主细胞（诸如大肠杆菌）包括编码与lac启动子可操作地连接的T7 RNA聚合酶基因的多核苷酸，并通过将所述宿主细胞与IPTG (异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷)一起温育来诱导所述聚合酶和所述链的表达。
存在几种本领域已知的用于生产重组抗体的方法。用于重组生产抗体的方法的一个例子公开在美国专利号4,816,567中。
转化可以是通过任意已知的将多核苷酸引入宿主细胞中的方法。用于将异源多核苷酸引入哺乳动物细胞中的方法是本领域众所周知的，且包括葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺介导的转染、原生质体融合、电穿孔、多核苷酸在脂质体中的包囊、生物弹道注射和DNA直接显微注射进细胞核中。另外，可以用病毒载体将核酸分子引入哺乳动物细胞中。转化细胞的方法是本领域众所周知的。参见，例如，美国专利号4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455。
因而，本发明包括用于制备本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段或其免疫球蛋白链的重组方法，所述方法包括：(i)引入编码所述抗体或片段的一个或多个免疫球蛋白链(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2的重链免疫球蛋白；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9；和/或4A10、19E8、11C9和/或22D2的轻链免疫球蛋白；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的多核苷酸(例如，SEQ ID NO: 125、105、107、109、111、113、115、117、119和/或121中的任意一种或多种)，例如，其中所述多核苷酸是在载体中和/或可操作地连接至启动子；(ii)在有利于多核苷酸的表达的条件下培养宿主细胞(例如，CHO或毕赤酵母属或巴斯德毕赤酵母)，和，(iii)任选地，从所述宿主细胞和/或所述宿主细胞在其中生长的培养基分离所述抗体或片段或链。当制备包含超过一个免疫球蛋白链的抗体或抗原结合片段（例如，包含2个重免疫球蛋白链和2个轻免疫球蛋白链的抗体）时，所述链在单个宿主细胞中的共表达会导致所述链的结合，例如，在细胞中或在细胞表面上或在细胞外（如果这样的链被分泌），从而形成抗体或抗原结合片段分子。所述方法包括其中仅表达重免疫球蛋白链或仅表达轻免疫球蛋白链(例如，包括其成熟片段和/或可变结构域的本文中讨论的那些中的任一种)的那些。这样的链可用作，例如，包括这样的链的抗体或抗原结合片段的表达中的中间体。例如，本发明还包括这样的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，其包含：由包含在SEQ ID NO: 115中所示(或编码其可变结构域)的核苷酸序列的多核苷酸编码的重链免疫球蛋白(或其可变结构域或包含其CDR)和由SEQ ID NO: 125所示(或编码其可变结构域)的核苷酸序列编码的轻链免疫球蛋白(或其可变结构域或包含其CDR)，它们是这样的生产方法的产物；和任选的本文中所述的纯化方法。
还可以通过在美国专利号6,331,415中阐述的任意方法合成抗-LAG3抗体。
真核和原核宿主细胞（包括哺乳动物细胞，作为用于表达本文中公开的抗-LAG3抗体或片段或免疫球蛋白链的宿主）是本领域众所周知的，且包括许多可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)得到的永生化的细胞系。这些尤其包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NSO、SP2细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、A549细胞、3T3细胞、HEK-293细胞和许多其它细胞系。哺乳动物宿主细胞包括人、小鼠、大鼠、狗、猴、猪、山羊、牛、马和仓鼠细胞。通过确定哪些细胞系具有高表达水平，选择特别优选的细胞系。可以使用的其它细胞系是昆虫细胞系(例如，草地贪夜蛾（Spodoptera frugiperda）或粉纹夜蛾（Trichoplusia ni）)、两栖动物细胞、细菌细胞、植物细胞和真菌细胞。真菌细胞包括酵母和丝状真菌细胞，包括、例如，巴氏毕赤酵母（Pichia pastoris）、芬兰毕赤酵母（Pichia finlandica）、喜海藻糖毕赤酵母（Pichia trehalophila）、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母（Pichia membranaefaciens）、微小毕赤酵母（Pichia minuta）（Ogataea minuta, Pichia lindneri）、仙人掌毕赤酵母（Pichia opuntiae）、耐热毕赤酵母（Pichia thermotolerans）、柳毕赤酵母（Pichia salictaria）、栎毕赤酵母（Pichia guercuum）、皮杰普氏毕赤酵母（Pichia pijperi）、具柄毕赤酵母（Pichia stiptis）、甲醇毕赤酵母（Pichia methanolica）、毕赤酵母属种（Pichia sp.）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、酵母属种（Saccharomyces sp.）、多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）、克鲁维酵母属种（Kluyveromyces sp.）、乳酸克鲁维酵母（Kluyveromyces lactis）、白色念珠菌（Candida albicans）、构巢曲霉（Aspergillus nidulans）、黑曲霉（Aspergillus niger）、米曲霉（Aspergillus oryzae）、里氏木霉（Trichoderma reesei）、拉氏金孢菌（Chrysosporium lucknowense）、镰孢菌属种（Fusarium sp.）、禾谷镰孢菌（Fusarium gramineum）、镰孢霉（Fusarium venenatum）、小立碗藓（Physcomitrella patens）和粗糙链孢霉（Neurospora crassa）、毕赤酵母属种（Pichia sp.）、任何酵母属种（Saccharomyces sp.）、多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）、任何克鲁维酵母属种（Kluyveromyces sp.）、白色念珠菌（Candida albicans）、任何曲霉菌属种（Aspergillus sp.）、里氏木霉（Trichoderma reesei）、拉氏金孢菌（Chrysosporium lucknowense）、任何镰孢菌属种（Fusarium sp.）、解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）和粗糙链孢霉（Neurospora crassa）。
此外，使用许多已知技术，可以增强本发明的抗体及其抗原结合片段和免疫球蛋白链(或源自它的其它部分)从生产细胞系的表达。例如，谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)是一种用于增强在特定条件下的表达的常见方案。与欧洲专利号0 216 846、0 256055和0 323 997和欧洲专利申请号89303964.4关联地完整地或部分地讨论了GS系统。因而，在本发明的一个实施方案中，所述哺乳动物宿主细胞(例如，CHO)缺乏谷氨酰胺合成酶基因，并在没有谷氨酰胺存在下在培养基中生长，但是，其中，编码免疫球蛋白链的多核苷酸包含谷氨酰胺合成酶基因，其补充宿主细胞中该基因的缺乏。
本发明包括用于纯化本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括将包含所述抗体或片段的样品(例如，培养基、细胞裂解物或细胞裂解物级分，例如，裂解物的可溶性级分)引入纯化介质(例如，阳离子交换介质、阴离子交换介质、疏水交换介质、亲和纯化介质(例如，蛋白-A、蛋白-G、蛋白-A/G、蛋白-L))，和从不结合所述介质的所述样品的穿流级分收集纯化的抗体或片段；或者，抛弃所述穿流级分并从所述介质洗脱结合的抗体或片段和收集所述洗脱液。在本发明的一个实施方案中，所述介质是在所述样品所应用的柱中。在本发明的一个实施方案中，在宿主细胞中重组表达抗体或片段以后进行所述纯化方法，例如，其中首先裂解所述宿主细胞，并任选地在介质上纯化之前纯化裂解物的不溶物；或其中宿主细胞将抗体或片段分泌进培养基中并将所述介质或其级分应用于纯化介质。
一般而言，在特别的细胞系或转基因动物中生产的糖蛋白将具有在所述细胞系或转基因动物中生产的糖蛋白所特有的糖基化模式。因此，抗体的特别的糖基化模式将取决于用于生产所述抗体的特别的细胞系或转基因动物。但是，由本文提供的核酸分子编码的、或者包含本文提供的氨基酸序列的所有抗体构成本发明，独立于所述抗体可以具有的糖基化模式。类似地，在特别的实施方案中，具有仅包含未岩藻糖基化的N-聚糖的糖基化模式的抗体可能是有利的，因为这些抗体已经被证实通常地在体外和在体内表现出比它们的岩藻糖基化的相应物更有效的效力(参见例如，Shinkawa等人, J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)；美国专利号6,946,292和7,214,775)。这些具有未岩藻糖基化的N-聚糖的抗体不可能是免疫原性的，因为它们的碳水化合物结构是存在于人血清IgG中的群体的正常组分。
本发明包括包含N-连接的聚糖的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)，所述N-连接的聚糖通常添加至在中国仓鼠卵巢细胞中生产的免疫球蛋白(CHO N-连接的聚糖)或添加至经工程改造的酵母细胞(经工程改造的酵母N-连接的聚糖)，例如，巴斯德毕赤酵母。例如，在本发明的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含在图6中所示的“经工程改造的酵母N-连接的聚糖”或“CHO N-连接的聚糖”中的一种或多种(例如，G0和/或G0-F和/或G1和/或G1-F和/或和/或G2-F和/或Man5)。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含经工程改造的酵母N-连接的聚糖，即，G0和/或G1和/或G2，任选地，还包括Man5。在本发明的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含CHO N-连接的聚糖，即，G0-F、G1-F和G2-F，任选地，还包括G0和/或G1和/或G2和/或Man5。在本发明的一个实施方案中，在抗体或抗原结合片段免疫球蛋白链上的所有N-连接的聚糖的约80%至约95%(例如，约80-90%、约85%、约90%或约95%)是经工程改造的酵母N-连接的聚糖或CHO N-连接的聚糖。参见Nett等人. Yeast. 28(3): 237-252 (2011); Hamilton等人. Science. 313(5792): 1441-1443 (2006); Hamilton等人. Curr Opin Biotechnol. 18(5): 387-392 (2007)。例如，在本发明的一个实施方案中，经工程改造的酵母细胞是GFI5.0或YGLY8316或在美国专利号7,795,002或Zha等人. Methods Mol Biol. 988:31-43 (2013)中所述的菌株。也参见国际专利申请公开号WO2013/066765。
本发明包括多克隆抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，例如，包含多个抗-LAG3抗体和片段的组合物，及其使用方法，所述组合物包括一种或多种本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)。多克隆抗体是在一种或多种其它不同抗体中或在所述抗体存在下产生的抗体。一般而言，多克隆抗体由不同B-淋巴细胞的集合产生，例如，用目标免疫原处理过的动物的B-淋巴细胞，其产生全部针对所述免疫原的不同抗体的群体。通常，多克隆抗体直接得自经免疫的动物，例如，脾、血清或腹水液。
本发明包括“拮抗剂”抗-LAG3抗体及其抗原结合片段及其使用方法，例如，人源化的、拮抗剂抗-LAG3抗体和片段。拮抗剂抗-LAG3抗体或其抗原结合片段会拮抗LAG3 (例如，人LAG3)的活性，诸如通过抑制LAG3与MHC II类分子的结合；与MHC II类分子竞争LAG3结合；或当细胞或受试者与所述抗体或片段接触时，产生与LAG3拮抗作用有关的生物表型，诸如刺激IL-2的抗原特异性的T-细胞产生。
本发明包括双特异性的和双功能的抗体和抗原结合片段，其具有对LAG3和另一种抗原(例如，PD-1或PD-L1）的结合特异性、及其使用方法。在本发明的一个实施方案中，所述抗-PD1链包含SEQ ID NO: 41和42或SEQ ID NO: 43和44的氨基酸序列。双特异性的或双功能的抗体是具有2个不同重/轻链对和2个不同结合部位的人工杂交抗体。通过多种方法可以生产双特异性抗体，所述方法包括杂交瘤的融合或Fab' 片段的连接。参见，例如，Songsivilai, 等人, (1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321, Kostelny, 等人,(1992) J Immunol. 148:1547- 1553。另外，双特异性抗体可以形成为“双体”(Holliger,等人, (1993) PNAS USA 90:6444-6448)或“Janusins”(Traunecker, 等人, (1991) EMBOJ. 10:3655-3659和Traunecker,等人, (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52)。
本发明还包括本文中公开的抗-LAG3抗体的抗-LAG3抗原结合片段。所述抗体片段包括F(ab)2片段，其可以通过例如胃蛋白酶对IgG的酶切割来生产。Fab片段可以通过例如用二硫苏糖醇或巯基乙胺还原F(ab)2来生产。Fab片段是通过二硫键附加至VH-CH1链的VL-CL链。F(ab)2片段是两个又通过两个二硫键附加的Fab片段。F(ab)2分子的Fab部分包括二硫键位于其中间的Fc区部分。FV片段是VL或VH区域。
可以将免疫球蛋白分配至不同的类别，取决于它们的重链的恒定结构域的氨基酸序列。存在至少五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的几类可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgG-1、IgG-2、IgG-3和IgG-4；IgA-1和IgA-2。本发明包含这些抗体类别或亚类中的任一类的抗-LAG3抗体和抗原结合片段。
在一个实施方案中，所述抗-LAG3抗体或抗原结合片段包含重链恒定区，例如人恒定区，诸如γ1、γ2、γ3或γ4人重链恒定区或其变体。在另一个实施方案中，所述抗-LAG3抗体或抗原结合片段包含轻链恒定区，例如人轻链恒定区，诸如λ或κ人轻链区域或其变体。作为例子，且不限制，所述人重链恒定区可以是γ4且所述人轻链恒定区可以是κ。在一个替代实施方案中，所述抗体的Fc区是具有Ser228Pro突变的γ4 (Schuurman, J等人,Mol. Immunol. 38: 1-8, 2001)。
在某些实施方案中，可以将不同恒定结构域附加至从本文中提供的CDR衍生出的人源化VL和VH区域。例如，如果本发明的抗体(或片段)的特定预期用途是造成改变的效应子功能，可以使用重链恒定结构域而不是人IgG1，或可以利用杂合的IgG1/IgG4。
尽管人IgG1抗体会提供长半衰期和效应子功能，诸如补体激活和抗体依赖性细胞毒性，这样的活性可能不是所述抗体的所有用途都需要的。在这样的情况下，可以使用例如人IgG4恒定结构域。本发明包括包含IgG4恒定结构域的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段，例如，拮抗剂、人源化的抗-LAG3抗体和片段、及其使用方法。在一个实施方案中，所述IgG4恒定结构域可以在与EU系统中的位置228和KABAT系统中的位置241对应的位置处不同于天然的人IgG4恒定结构域(Swiss-Prot登记号P01861.1)，其中天然Ser108被Pro替代，从而防止Cys106和Cys109(对应于EU系统中的位置Cys 226和Cys 229和KABAT系统中的位置Cys 239和Cys 242)之间的潜在链间二硫键，所述潜在链间二硫键可能干扰适当的链内二硫键形成。参见Angal等人(1993) Mol. Imunol. 30:105。在其它情况下，可以使用经修饰的IgG1恒定结构域，其已经被修饰以增加半衰期或降低效应子功能。
抗体工程
还包括这样的实施方案，其中抗-LAG3抗体及其抗原结合片段是经工程改造的抗体以包括对亲本(例如，小鼠)单克隆抗体的可变结构域内的构架残基的修饰，例如以改善所述抗体或片段的性能。通常，做出这样的构架修饰以降低所述抗体或片段的免疫原性。这经常如下实现：用类似残基替代在亲本(例如啮齿动物)抗体或片段中的可变结构域(即构架残基)的非-CDR残基，所述类似残基来自要在其中使用所述抗体的物种的免疫清单，例如在人治疗剂的情况下为人残基。这样的抗体或片段被称作“人源化的”抗体或片段。在某些情况下，合乎需要的是，增加亲和力，或改变经工程改造的(例如人源化的)抗体的特异性。一个方案是将一个或多个构架残基“回复突变”成对应的种系序列。更具体地，已经经历体细胞突变的抗体或片段可以含有不同于所述抗体的来源种系序列的构架残基。通过将所述抗体或片段构架序列与所述抗体或片段的来源种系序列进行对比，可以鉴别这样的残基。另一个方案是在经工程改造的(例如人源化的)抗体的一个或多个位置处恢复至原始亲本(例如，啮齿动物)残基，例如恢复在替代构架残基的过程中可能已经丢失的结合亲和力(参见，例如，美国专利号5,693,762、美国专利号5,585,089和美国专利号5,530,101)。
例如，下面表2显示了其中构架区氨基酸位置(使用Kabat编号系统)不同于所述种系的区域和可以如何用指定的置换将该位置回复突变至所述种系：
另一类构架修饰涉及突变在构架区内、或甚至在一个或多个CDR区域的一个或多个残基，以除去T细胞表位，由此降低所述抗体的潜在免疫原性。该方案也被称作“去免疫化”并在美国专利号7,125,689中更详细地描述。
在特定实施方案中，将需要如下将某些含有暴露的侧链的氨基酸改变成另一种氨基酸残基以便提供最终抗体的较大化学稳定性。这样的抗原结合区域中的变化可以改变与所述抗原的结合。天冬酰胺的脱酰胺化可能发生在N-G或D-G序列上并导致产生异天冬氨酸残基，其将纽结引入多肽链中并降低它的稳定性（异天冬氨酸效应）。在某些实施方案中，本发明的抗体不含有天冬酰胺异构位点。
例如，可以将天冬酰胺(Asn)残基改变成Gln或Ala以降低在任何Asn-Gly序列处、特别是在CDR内形成异天冬氨酸的可能性。一个类似的问题可能发生在Asp-Gly序列处。Reissner和Aswad (2003) Cell. Mol. Life Sci. 60:1281。异天冬氨酸形成可能削弱或完全消除抗体与其靶抗原的结合。参见，Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol.116:731-734。在一个实施方案中，将天冬酰胺改变成谷氨酰胺(Gln)。还可能需要改变在天冬酰胺(Asn)或谷氨酰胺(Gln)残基附近的氨基酸以降低脱酰胺化的可能性，当小氨基酸出现在天冬酰胺或谷氨酰胺附近时所述脱酰胺化以较大几率出现。参见，Bischoff & Kolbe(1994) J. Chromatog. 662:261。另外，可以将CDR中的任何甲硫氨酸残基（通常是溶剂暴露的Met）改变成Lys、Leu、Ala或Phe或其它氨基酸，以便降低甲硫氨酸硫发生氧化的可能性，所述氧化会降低抗原结合亲和力并还促进最终抗体制剂中的分子异质性。同上。在本发明的一个实施方案中，将甲硫氨酸改变成丙氨酸(Ala)。此外，为了防止潜在的断裂的Asn-Pro肽键或将其最小化，可能合乎需要的是，将在CDR中发现的任何Asn-Pro组合改变成Gln-Pro、Ala-Pro或Asn-Ala。随后筛选具有这样的置换的抗体以确保所述置换不会将所述抗体对LAG3的亲和力或特异性或其它期望的生物活性降低至不可接受的水平。
表3. 示例性的稳定化CDR变体
上述的免疫球蛋白链4A10、19E8、11C9和22D2含有带双下划线的残基。本发明的范围包括如本文中讨论的抗体、抗原结合片段、多肽和多核苷酸，其中这样的残基中的任意一个或多个被突变成任意其它残基，包括、例如，上面在表3中所述的稳定化变体序列中的那些。
通过本领域已知的多种方法(参见例如，在WO2005/047326或US7846443中所述的人源化方法)，可以将小鼠抗-LAG3抗体和抗原结合片段人源化。例如，在本发明的一个实施方案中，通过其中使用计算机辅助的分子建模鉴别非人免疫球蛋白链中的CDR环的方法，将小鼠抗-LAG3抗体和片段人源化。基于免疫球蛋白链的三维结构和所述环在链中的位置做出该鉴别。
基于与在构架中和在CDR中的非人序列的最佳匹配(通过氨基酸序列对比)，选择将在其中引入非人环的人构架(得自IMGD数据库)。关于VH结构域中的FR4，将VJ区域（对于人种系）与对应的非人VJ区域对比；和，关于VL结构域中的FR4，将人种系序列的J-κ和J-λ区域与对应的非人J-κ和J-λ区域进行对比。
CDR的适当三维取向（其对于维持抗原结合是关键性的）部分地取决于VH和VL之间的适当分界。因而，构建分子模型并用于鉴别VL - VH界面中的残基以及用于鉴别可以潜在地改变CDR构象且因此改变与抗原的结合的残基。如果必要的话，可以引入免疫球蛋白链中的突变从而实现合乎需要的性能，例如，抗原结合。
通过使用分子建模技术建立可开发性过滤器（Developability Filter）。可开发性过滤器是用于过滤最终免疫球蛋白链的特征从而避免不希望的效应的标准。进一步使用分子模型来鉴别溶剂暴露的氨基酸，其可以导致不希望的效应诸如糖基化、脱酰胺化和氧化。这样的对抗体的效应可以导致抗体构象的变化并因此导致功能的变化。当暴露于极端化学/物理环境时，这样的问题可以发生在例如放大过程中或延长的时间段中。另外，如果必要的话，可以引入链中的突变从而实现期望的性能。
通常在人源化链的设计阶段的早期引入可开发性过滤器，以消除/最小化这些潜在问题。进一步对人源化抗体应用设计标准，诸如良好表达性和合乎需要的等电点。
Fc区的抗体工程
还可以工程改造本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)以包括在Fc区内的修饰，通常改变所述抗体的一种或多种功能性质，诸如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或效应子功能(例如，抗原依赖性的细胞的细胞毒性)。此外，可以将所述抗体及其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)化学修饰(例如，可以将一个或多个化学部分连接至所述抗体)或修饰以改变它的糖基化，再次改变所述抗体或片段的一种或多种功能性质。在下面更详细地描述了这些实施方案中的每一个。Fc区中的残基的编号是Kabat的EU索引的的编号。具有本文中讨论的修饰(例如，Fc修饰)和/或改变的任何这样的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段是本发明的部分。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)也包括具有修饰的(或封闭的) Fc区以提供改变的效应子功能的抗体和片段。参见，例如，美国专利号5,624,821、WO2003/086310、WO2005/120571、WO2006/0057702。可以使用这样的修饰增强或抑制免疫系统的各种反应，可能具有在诊断和治疗中的有益效果。Fc区的改变包括氨基酸变化(置换、缺失和插入)、糖基化或去糖基化、和添加多个Fc。对Fc的变化还可以改变治疗性抗体中的抗体的半衰期，从而实现更低频率的给药和因而增加的方便和减少的材料使用。参见Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35。
在一个实施方案中，所述抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)是IgG4同种型抗体或片段，其包含在与重链恒定区的铰链区中的位置228对应的位置处的丝氨酸至脯氨酸突变(S228P；EU索引)。已经报道该突变会消除铰链区中的重链间二硫键的异质性(Angal等人. 出处同上；位置241是基于Kabat编号系统)。
在本发明的一个实施方案中，修饰CH1的铰链区使得所述铰链区中的半胱氨酸残基的数目增加或减少。在美国专利号5,677,425中进一步描述了该方案。改变CH1的铰链区中的半胱氨酸残基的数目，例如，以促进轻链和重链的组装或以增加或减少所述抗体的稳定性。
在另一个实施方案中，将抗-LAG3抗体或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的Fc铰链区突变以减小所述抗体或片段的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域中，使得所述抗体或片段具有与天然Fc-铰链结构域SpA结合相比受损的葡萄球菌蛋白A (SpA)结合。在美国专利号6,165,745中更详细地描述了该方案。
在另一个实施方案中，修饰抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)以增加它的生物半衰期。多种方案是可能的。例如，可以引入以下突变中的一个或多个：T252L、T254S、T256F，如在美国专利号6,277,375中所述。可选地，为了增加生物半衰期，可以在CH1或CL区域内改变所述抗体以含有取自IgG的Fc区的CH2结构域的2个环的补救受体结合表位，如在美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。
在其它实施方案中，如下改变所述Fc区：用一个不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基以改变抗-LAG3抗体或抗原结合片段的效应子功能。例如，可以用一个不同的氨基酸残基替换一个或多个选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322的氨基酸，使得所述抗体具有改变的对效应物配体的亲和力，但是保留所述亲本抗体的抗原结合能力。被改变对它的亲和力的效应物配体可以是，例如，Fc受体或补体的C1组分。在美国专利号5,624,821和5,648,260中更详细地描述了该方案。
在另一个实施例中，可以用一个不同的氨基酸残基替换一个或多个选自氨基酸残基329、331和322的氨基酸，使得抗-LAG3抗体具有改变的C1q结合和/或减少的或消除的补体依赖性细胞毒性(CDC)。在美国专利号6,194,551中更详细地描述了该方案。
在另一个实施例中，改变在氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基以由此改变抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的固定补体的能力。在PCT公开WO 94/29351中进一步描述了该方案。
在另一个实施例中，通过修饰在以下位置处的一个或多个氨基酸：238、239、243、248、249、252、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439，修饰Fc区以减小抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力和/或减小所述抗体或片段对Fcγ受体的亲和力。在PCT公开WO 00/42072中进一步描述了该方案。此外，已经绘制了人IgG1对FcγR1、FcγRII、FcγRIII和FcRn的结合位点，且已经描述了具有改善的结合的变体(参见Shields等人(2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604)。
在本发明的一个实施方案中，通过修饰残基243和264来修饰Fc区以减小抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的介导效应子功能和/或增加抗炎性能的能力。在一个实施方案中，通过将在位置243和264处的残基改变成丙氨酸，修饰所述抗体或片段的Fc区。在一个实施方案中，通过修饰残基243、264、267和328来修饰Fc区以减小所述抗体或片段的介导效应子功能和/或增加抗炎性能的能力。
在另一个实施方案中，所述抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)包含特定糖基化模式。例如，可以制备去糖基化的抗体或片段(即，所述抗体缺乏糖基化)。可以改变抗体或片段的糖基化模式，例如，以增加所述抗体或片段对LAG3抗原的亲和力或亲合力（avidity）。通过例如改变所述抗体或片段序列内的一个或多个糖基化位点，可以完成这样的修饰。例如，可以做出一个或多个氨基酸置换，其导致一个或多个可变区构架糖基化位点的除去以由此消除在该位点处的糖基化。这样的去糖基化可以增加所述抗体或片段对抗原的亲和力或亲合力。参见，例如，美国专利号5,714,350和6,350,861。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)包括在低等真核生物宿主细胞、特别是真菌宿主细胞诸如酵母(例如，巴斯德毕赤酵母)和丝状真菌中生产的那些，其已经经过遗传工程改造以生产具有哺乳动物-或人-样糖基化模式的糖蛋白(参见例如，Choi等人, (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton等人, (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton等人, (2006)Science 313: 1441-1443)。这些遗传修饰的宿主细胞相对于当前使用的哺乳动物细胞系的一个特定优点是，控制在所述细胞中产生的糖蛋白的糖基化模式的能力，使得可以生产糖蛋白的组合物，其中特定N-聚糖结构占优势(参见，例如，美国专利号7,029,872和美国专利号7,449,308)。已经使用这些遗传修饰的宿主细胞来生产主要具有特定N-聚糖结构的抗体(参见例如，Li等人, (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215)。
在特定实施方案中，本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还包括在低等真核宿主细胞中生产的那些，且其包含岩藻糖基化的和未岩藻糖基化的杂合型和复合型N-聚糖，包括二等分的和多天线的物质，包括、但不限于N-聚糖诸如GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2、Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2、NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2。
在特定实施方案中，本文中提供的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)可以包含具有至少一种杂合型N-聚糖的抗体或片段，所述杂合型N-聚糖选自GlcNAcMan5GlcNAc2、GalGlcNAcMan5GlcNAc2和NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2。在特定方面，所述杂合型N-聚糖是所述组合物中的优势N-聚糖物质。在其它方面，所述杂合型N-聚糖是占所述组合物的杂合型N-聚糖的约30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或100%的特定N-聚糖物质。
在特定实施方案中，本文中提供的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)包含具有至少一种复合型N-聚糖的抗体和片段，所述复合型N-聚糖选自GlcNAcMan3GlcNAc2、GalGlcNAcMan3GlcNAc2、NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2、GlcNAc2Man3GlcNAc2、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2、Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2和NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在特定方面，所述复合型N-聚糖是所述组合物中的优势N-聚糖物质。在其它方面，所述复合型N-聚糖是占所述组合物的复合型N-聚糖的约30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或100%的特定N-聚糖物质。
在特定实施方案中，所述抗-LAG3抗体和抗原结合片段N-聚糖被岩藻糖基化。一般而言，所述岩藻糖与在所述N-聚糖的还原端处的GlcNAc发生α1,3-连接，与在所述N-聚糖的还原端处的GlcNAc发生α1,6-连接，与在所述N-聚糖的非还原端处的Gal发生α1,2-连接，与在所述N-聚糖的非还原端处的GlcNac发生α1,3-连接，或与在所述N-聚糖的非还原端处的GlcNAc发生α1,4-连接。
因此，在上述糖蛋白组合物的具体方面，所述糖型是：处于α1,3-连接或α1,6-连接岩藻糖以生成选自Man5GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc)、Man3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)和NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)的糖型；处于α1,3-连接或α1,4-连接岩藻糖以生成选自GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2、GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2、GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2和NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2的糖型；或处于α1,2-连接岩藻糖以生成选自Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2、Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2、NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2和NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2的糖型。
在其它方面，所述抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段包含高甘露糖N-聚糖, 包括、但不限于，Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2,Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2,或由Man3GlcNAc2 N-聚糖结构组成的N-聚糖。
在上述内容的其它方面，所述复合型N-聚糖另外包括岩藻糖基化的和未岩藻糖基化的二等分的和多天线的物质。
在本发明的一个实施方案中，抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)包含这样的免疫球蛋白Fc结构域：其包含含有唾液酸(例如，N-乙酰基神经氨酸)(例如，末端α2,3-唾液酸或末端α2,6-唾液酸）的聚糖。在本发明的一个实施方案中，在Fc上的聚糖是5%、10%、20%、50%、90%或更多的唾液酸化的物质。在本发明的一个实施方案中，所述Fc包含在位置297、264和/或243处的突变。
本文使用的术语“N-聚糖”和“糖型”可互换地使用，是指N-连接的寡糖，例如，通过天冬酰胺-N-乙酰基葡糖胺连接与多肽的天冬酰胺残基相连的寡糖。N-连接的糖蛋白含有与蛋白中的天冬酰胺残基的酰胺氮相连的N-乙酰基葡糖胺残基。在糖蛋白上发现的优势糖是葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）、N-乙酰基葡糖胺（GlcNAc）和唾液酸（例如，N-乙酰基-神经氨酸（NANA））。糖基的加工在内质网的内腔中共翻译地进行，并且就N-连接的糖蛋白而言，在翻译后继续在高尔基体中进行。
N-聚糖具有共同的戊糖核心Man3GlcNAc2（“Man”是指甘露糖；“Glc”是指葡萄糖；“NAc”是指N-乙酰基; GlcNAc是指N-乙酰基葡糖胺）。通常，将非还原端放在左边，将还原端放在右边，呈现N-聚糖结构。N-聚糖的还原端是与构成蛋白上的糖基化位点的Asn残基相连的末端。N-聚糖在构成周围糖（例如，GlcNAc、半乳糖、岩藻糖和唾液酸）的支链（天线）的数目方面存在差异，所述支链添加在Man3GlcNAc2（“Man3”）核心结构上，所述核心结构也称作“三甘露糖核心”、“戊糖核心”或“少甘露糖核心”。根据它们的支链组成对N-聚糖进行分类（例如，高甘露糖型、复合型或杂合型）。“高甘露糖”型N-聚糖具有5个或更多个甘露糖残基。“复杂”型N-聚糖通常具有至少一个与1,3甘露糖臂相连的GlcNAc和至少一个与“三甘露糖”核心的1,6甘露糖臂相连的GlcNAc。复合型N-聚糖还可能具有半乳糖（“Gal”）或N-乙酰基半乳糖胺（“GalNAc”）残基，所述残基任选地被唾液酸或衍生物（例如，“NANA”或“NeuAc”，其中“Neu”是指神经氨酸，且“Ac”是指乙酰基）修饰。复合型N-聚糖还可能具有构成“二等分的”GlcNAc和核心岩藻糖（“Fuc”）的链内取代。复合型N-聚糖还可能具有在“三甘露糖核心”上的多个天线，经常称作“多天线的聚糖”。“杂合型”N-聚糖具有至少一个在三甘露糖核心的1,3甘露糖臂的末端上的GlcNAc和零个或更多个在三甘露糖核心的1,6甘露糖臂上的甘露糖。不同的N-聚糖也称作“糖型”。
关于复合型N-聚糖，术语“G-2”、“G-1”、“G0”、“G1”、“G2”、“A1”和“A2”具有下述含义。“G-2”是指可以表征为Man3GlcNAc2的N-聚糖结构；术语“G-1”是指可以表征为GlcNAcMan3GlcNAc2的N-聚糖结构；术语“G0”是指可以表征为GlcNAc2Man3GlcNAc2的N-聚糖结构；术语“G1”是指可以表征为GalGlcNAc2Man3GlcNAc2的N-聚糖结构；术语“G2”是指可以表征为Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2的N-聚糖结构；术语“A1”是指可以表征为NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2的N-聚糖结构；且，术语“A2”是指可以表征为NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2的N-聚糖结构。除非另有说明，术语G-2”、“G-1”、“G0”、“G1”、“G2”、“A1”和“A2”是指这样的N-聚糖物质：其缺少与在所述N-聚糖的还原端处的GlcNAc残基相连的岩藻糖。当术语包括“F”时，“F”指示，所述N-聚糖物质含有与在所述N-聚糖的还原端处的GlcNAc残基相连的岩藻糖残基。例如，G0F、G1F、G2F、A1F和A2F都指示，所述N-聚糖另外包括与在所述N-聚糖的还原端处的GlcNAc残基相连的岩藻糖残基。低等真核生物诸如酵母和丝状真菌通常不生产含有岩藻糖的N-聚糖。
关于多天线的N-聚糖，术语“多天线的N-聚糖”是指这样的N-聚糖：其另外包含在甘露糖残基上的GlcNAc残基，所述甘露糖残基构成所述N-聚糖的1,6臂或1,3臂的非还原端，或者其另外包含在每个甘露糖残基上的GlcNAc残基，所述甘露糖残基构成所述N-聚糖的1,6臂和1,3臂的非还原端。因而，多天线的N-聚糖可以用式GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2、Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2或NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2来表征。术语“1-4”是指1、2、3或4个残基。
关于二等分的N-聚糖，术语“二等分的N-聚糖”是指这样的N-聚糖：其中GlcNAc残基与在所述N-聚糖的还原端处的甘露糖残基相连。二等分的N-聚糖可以用式GlcNAc3Man3GlcNAc2来表征，其中每个甘露糖残基在它的非还原端处与GlcNAc残基相连。相比而言，当多天线的N-聚糖被表征为GlcNAc3Man3GlcNAc2时，该式指示，2个GlcNAc残基与在所述N-聚糖的2个臂之一的非还原端处的甘露糖残基相连，且1个GlcNAc残基与在所述N-聚糖的另一个臂的非还原端处的甘露糖残基相连。
抗体物理性能
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以含有在轻链或重链免疫球蛋白可变区中的一个或多个糖基化位点。这样的糖基化位点可以导致所述抗体或片段的免疫原性增加或所述抗体的pK的改变（由于改变的抗原结合）(Marshall等人(1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala和Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick等人(1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002)Glycobiology 12:43R-56R; Parekh等人(1985) Nature 316:452-7; Mimura等人(2000)Mol Immunol 37:697-706)。已知糖基化发生在含有N-X-S/T序列的基序处。
每种抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)将具有独特的等电点(pI)。例如，一些抗体（诸如Ab6）具有约6.3的pI。
每种抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)将具有特征性的熔化温度，具有指示在体内较大总稳定性的较高熔化温度(Krishnamurthy R和Manning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3:361-71)。一般而言，TM1 (最初解折叠的温度)可以大于60℃、大于65℃或大于70℃。使用示差扫描量热法(Chen等人(2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando等人(1999) Immunol Lett 68:47-52)或圆二色性(Murray等人(2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9)，可以测量抗体或片段的熔点。
在另一个实施方案中，选择不会快速降解的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。使用毛细管电泳(CE)和MALDI-MS (Alexander AJ和Hughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32)，可以测量抗体或片段的降解。
在另一个实施方案中，选择具有微小聚集效应的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段，它们可以导致不希望的免疫应答的触发和/或改变的或不利的药代动力学性能。通常，具有25%或更少、20%或更少、15%或更少、10%或更少或5%或更少的聚集的抗体和片段是可接受的。通过几种技术可以测量聚集，包括尺寸排阻柱(SEC)、高效液相色谱法(HPLC)和光散射。
抗体缀合物
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以缀合至化学部分。这样的缀合的抗体和片段是本发明的部分。化学部分可以具体地是聚合物、放射性核素或细胞毒性因子。在特定实施方案中，所述化学部分是增加所述抗体或片段在受试者体内的半衰期的聚合物。合适的聚合物包括、但不限于亲水聚合物，其包括、但不限于聚乙二醇(PEG) (例如，具有2kDa、5 kDa、10 kDa、12kDa、20 kDa、30kDa或40kDa的分子量的PEG)、葡聚糖和单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Lee, 等人, (1999)(Bioconj. Chem. 10:973-981)公开了PEG缀合的单链抗体。Wen, 等人, (2001)(Bioconj. Chem. 12:545-553)公开了使抗体与PEG缀合，所述PEG连接至放射性金属螯合剂(二乙烯三胺五乙酸(DTPA))。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以与标记诸如99Tc、90Y、111In、32P、14C、125I、3H、131I、11C、15O、13N、18F、35S、51Cr、57To、226Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu、67CU、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th和40K、157Gd、55Mn、52Tr和56Fe缀合。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以聚乙二醇化，例如以增加它的生物学(例如，血清)半衰期。为了聚乙二醇化抗体或片段，通常在使一个或多个PEG基团变得连接至抗体或抗体片段的条件下使所述抗体或片段与聚乙二醇(PEG)的反应形式（诸如PEG的反应性酯或醛衍生物）反应。在特定实施方案中，通过与反应性的PEG分子(或类似的反应性的水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行所述聚乙二醇化。本文中使用的术语“聚乙二醇”意图包括已经用于衍生化其它蛋白的任何PEG形式，诸如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方案中，要聚乙二醇化的抗体或片段是去糖基化的抗体或片段。用于PEG化蛋白的方法是本领域已知的且可以应用于本发明的抗体。参见，例如，EP 0 154 316和EP 0 401384。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以与荧光的或化学发光的标记缀合，所述标记包括荧光团诸如稀土螯合物、荧光素及其衍生物、罗丹明及其衍生物、异硫氰酸盐、藻红蛋白、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、邻苯二醛、荧光胺、152Eu、丹磺酰基、伞形酮、萤光素、鲁米那标记、异鲁米那标记、芳族吖啶酯标记、咪唑标记、吖啶鎓盐(acridimium)盐标记、草酸酯标记、水母素标记、2,3-二氢酞嗪二酮、生物素/抗生物素蛋白、旋转标记和稳定自由基。
抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)还可以缀合至细胞毒性因子诸如白喉毒素、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）外毒素A链、蓖麻蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲素A链、α-八叠球菌、油桐（Aleurites fordii）蛋白和化合物(例如，脂肪酸)、香石竹毒蛋白、美洲商陆（Phytoiacca americana）蛋白PAPI、PAPII和PAP-S、苦瓜（momordica charantia）抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草（saponaria officinalis）抑制剂、丝林霉素、局限曲菌素、酚霉素和伊诺霉素。
可以采用本领域已知的用于将抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)缀合至不同部分的任何方法，包括Hunter, 等人, (1962) Nature144:945; David, 等人, (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, 等人, (1981) J.Immunol. Meth. 40:219；和Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407描述的那些方法。用于缀合抗体和片段的方法是常规的和本领域非常熟知的。
抗-LAG3抗体的治疗用途
还提供了如下治疗或预防需要这种治疗的受试者（诸如人受试者）中的癌症的方法：施用有效量的对这样的治疗或预防可能有效的本文中公开的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，这样的受试者遭受癌症并被治疗癌症，例如，实体瘤，其除了包括肿瘤细胞以外，还包括表达LAG3的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，诸如T-细胞，例如，骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、Wilm氏癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌(例如，其特征在于在BRCA1和/或BRCA2中的突变)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑素瘤、肾横纹肌样瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始性神经外胚层肿瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、类癌或肝癌、乳腺癌或胃癌。在本发明的一个实施方案中，所述癌症是例如上述种类的转移性癌症。
本发明还提供了如下治疗或预防受试者中的传染性疾病的方法：给所述受试者施用有效量的对这样的治疗或预防可能有效的本文中公开的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述传染性疾病是病毒感染。在本发明的一个实施方案中，所述传染性疾病是细菌感染。在本发明的一个实施方案中，所述传染性疾病是寄生虫感染。在本发明的一个实施方案中，所述传染性疾病是真菌感染。
本发明包括如下治疗本文中讨论的癌症或感染性疾病中的任一种的方法：施用治疗有效量的任选地与本文中讨论的其它化学治疗剂或治疗操作中的任一种组合的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)以及组合物，所述组合物包括与这样的其它化学治疗剂组合的这样的抗体或片段。
在本发明的一个实施方案中，所述病毒感染是选自以下病毒的病毒感染：人免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒、肝炎病毒(甲型、乙型或丙型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦-巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头状瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒或虫媒病毒性脑炎病毒。
在本发明的一个实施方案中，所述细菌感染是选自以下细菌的细菌感染：衣原体属（Chlamydia）、立克次氏体属细菌、分枝杆菌属（mycobacteria）、葡萄球菌属（staphylococci）、链球菌属（streptococci）、肺炎球菌属（pneumonococci）、脑膜炎球菌（meningococci）和淋球菌（gonococci）、克雷伯氏菌属（klebsiella）、变形菌属（proteus）、沙雷氏菌属（serratia）、假单胞菌属（pseudomonas）、军团杆菌属（Legionella）、白喉棒杆菌（Corynebacterium diphtheriae）、沙门氏菌属（Salmonella）、芽胞杆菌（bacilli）、霍乱弧菌（Vibrio cholerae）、破伤风梭菌（Clostridium tetan）、肉毒梭状芽孢杆菌（Clostridium botulinum）、炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthricis）、鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis）、麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）、弥漫型麻风分枝杆菌（Mycobacterium lepromatosis）和Borriella。
在本发明的一个实施方案中，所述真菌感染是选自以下真菌的真菌感染：念珠菌属（Candida）（白色念珠菌（Candida albicans）、克鲁斯氏念珠菌（Candida krusei）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、热带念珠菌（Candida tropicalis）等）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、曲霉菌属（Aspergillus）（烟曲霉（Aspergillusfumigatus）、黑曲霉（Aspergillusniger）等）、毛霉菌属（Mucorales）（mucor、absidia、rhizopus）、申克孢子丝菌（Sporothrix schenkii）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）、巴西副球孢子菌（Paracoccidioides brasiliensis）、粗球孢子菌（Coccidioides immitis）和荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）。
在本发明的一个实施方案中，所述寄生虫感染是选自以下寄生虫的寄生虫感染：溶组织内阿米巴（Entamoeba histolytica）、结肠小袋纤毛虫（Balantidium coli）、福氏耐格里原虫（Naegleria fowleri）、棘阿米巴属（Acanthamoeba）、篮氏贾第鞭毛虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属（Cryptosporidium）、卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）、间日疟原虫（Plasmodium vivax）、微小巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫（Trypanosoma brucei）、克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）、杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）、刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）、巴西日本圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）。
另外，本发明提供了用于在受试者(例如，人)中阻止或抑制LAG3与MHC II类结合、增强抗原特异性的T-细胞活化或刺激白介素-2的T-细胞产生的方法，例如，其中所述受试者遭受癌症或传染性疾病(例如，如本文中讨论的)，所述方法包括给所述受试者施用有效量的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9、22D2、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)，任选地，与另一种化学治疗剂(例如，派姆单抗或尼鲁单抗）组合。
本发明的范围提供了本文中公开的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)在药物制备中的用途，所述药物用于治疗受试者中的癌症或传染性疾病。
本发明包括用于治疗或预防骨肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防横纹肌肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肾癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防白血病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肾移行细胞癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防膀胱癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防Wilm氏癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防卵巢癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防乳腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防乳腺癌的方法包括与蒽环类抗生素(例如，多柔比星和/或表柔比星)和/或紫杉烷(例如，紫杉醇和/或多西他赛)组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。任选地，蒽环类抗生素和紫杉烷与5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺和卡铂组合。在本发明的一个实施方案中，其中所述乳腺癌是HER2阳性的，与曲妥珠单抗组合地、任选地与紫杉烷和/或培妥珠单抗组合地施用抗-LAG3抗体或片段。
本发明包括用于治疗或预防前列腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防骨癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防肺癌的方法包括与贝伐珠单抗和/或西妥昔单抗组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明包括用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法包括与顺铂、卡铂、紫杉醇、白蛋白-结合的紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱和/或培美曲塞组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明包括用于治疗或预防胃癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防结直肠癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防结直肠癌的方法包括与5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、伊立替康和/或奥沙利铂(例如，FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI或CapeOx)组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明包括用于治疗或预防宫颈癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防滑膜肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肾细胞癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防视网膜母细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肝母细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肝细胞癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防黑素瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肾横纹肌样瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防尤因氏肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防软骨肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防脑癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防多形性胶质母细胞瘤的方法包括与替莫唑胺组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明包括用于治疗或预防脑膜瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防垂体腺瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防前庭神经鞘瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防原始性神经外胚层肿瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防成神经管细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防星形细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防间变性星形细胞瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。在本发明的一个实施方案中，所述用于治疗或预防难治的间变性星形细胞瘤的方法包括与替莫唑胺组合地施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。
本发明包括用于治疗或预防少突神经胶质瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防室管膜瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防脉络丛乳头状瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防真性红细胞增多症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防血小板增多症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防特发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防软组织肉瘤的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防甲状腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防子宫内膜癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防类癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防肝癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防乳腺癌(例如，其特征在于BRCA1和/或BRCA2中的突变)的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防胃癌的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用(任选地，与派姆单抗或尼鲁单抗组合)有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂诸如蛋白酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂或整合酶抑制剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的Bundibugyo病毒(BDBV)、Sudan病毒(SUDV)、TaïForest病毒(TAFV)和/或埃博拉病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂，诸如一种或多种特异性地结合BDBV、SUDV、TAFV或埃博拉病毒或核苷RNA聚合酶抑制剂的抗体；或疫苗。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的甲型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂诸如干扰素和/或利巴韦林。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的疱疹病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的水疱性口炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的单纯疱疹病毒-I感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的HAV-6病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的单纯疱疹病毒-II感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的巨细胞病毒(CMV)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的腺病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的流感病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的黄病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的艾柯病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的鼻病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的柯萨奇病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的冠状病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的呼吸道合胞体病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的腮腺炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的轮状病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的麻疹病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的风疹病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的细小病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的牛痘病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的人T-亲淋巴病毒(HTLV)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的登革热病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的乳头状瘤病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的软疣病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的脊髓灰质炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的狂犬病病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的John Cunningham病毒(JC病毒)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的虫媒病毒性脑炎病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗病毒治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的砂眼衣原体感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的立克次氏体属细菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的分枝杆菌属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的葡萄球菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的链球菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的肺炎球菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的脑膜炎球菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的淋球菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的克雷伯氏菌属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的变形菌属（例如，普通变形杆菌（P. vulgaris）、奇异变形杆菌（P. mirabilis）或彭氏变形杆菌（P. penneri））感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的沙雷氏菌属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的假单胞菌属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的军团杆菌属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的白喉棒杆菌（Corynebacterium diphtheriae）感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的沙门氏菌属(例如，乍得沙门氏菌（Salmonella bongori）或肠道沙门氏菌（Salmonella enterica）)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的芽胞杆菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的霍乱弧菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的破伤风梭菌（破伤风梭菌（Clostridium tetan）i）感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的肉毒梭状芽孢杆菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的鼠疫耶尔森氏菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的钩端螺旋体属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的疏螺旋体属感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗细菌的抗生素。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的白色念珠菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的克鲁斯氏念珠菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的光滑念珠菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的热带念珠菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的烟曲霉感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的黑曲霉感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的Mucorales mucor感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的Mucoralesabsidia感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的Mucorales rhizopus感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的申克孢子丝菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的皮炎芽生菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的巴西副球孢子菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的粗球孢子菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的荚膜组织胞浆菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。任选地，给所述受试者施用抗真菌的治疗剂。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的溶组织内阿米巴感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的结肠小袋纤毛虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的福氏耐格里原虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的棘阿米巴属种感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的篮氏贾第鞭毛虫(Giardia lambia)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的隐孢子虫属种感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的卡氏肺孢子虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的间日疟原虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的微小巴贝虫(Babesia microti)感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的布鲁斯锥虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的克氏锥虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的杜氏利什曼原虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的刚地弓形虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
本发明包括用于治疗或预防受试者中的巴西日本圆线虫感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者（诸如人）施用有效量的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。
“受试者”是哺乳动物例如，人、狗、猫、马、牛、小鼠、大鼠、猴(例如，食蟹猴(例如，食蟹猴或恒河猴）)或兔。
在特定实施方案中，本文中公开的本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)可以单独使用，或与其它另外治疗剂和/或治疗操作组合使用，用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者中的任何疾病诸如癌症，例如，如本文所讨论的。组合物或试剂盒，例如，包含药学上可接受的载体、包含与其它治疗剂组合的这样的抗体和片段的药物组合物也是本发明的部分。
在特定实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)可以与抗癌治疗剂或免疫调节性药物诸如免疫调节性受体抑制剂（例如，特异性地结合所述受体的抗体或其抗原结合片段）组合使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与一种或多种抑制剂(例如，a小有机分子或抗体或其抗原结合片段)相组合，诸如：MTOR (雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂、细胞毒性剂、铂试剂、BRAF抑制剂、CDK4/6抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、微管稳定剂、紫杉烷、CD20抑制剂、CD52抑制剂、CD30抑制剂、RANK (核因子κ-B的受体活化剂)抑制剂、RANKL (核因子κ-B配体的受体活化剂)抑制剂、ERK抑制剂、MAP激酶抑制剂、AKT抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、Bcl2抑制剂、CD22抑制剂、CD79b抑制剂、ErbB2抑制剂或法呢基蛋白转移酶抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与以下一种或多种相组合：抗-PD1 (例如，派姆单抗、尼鲁单抗、CT-011)、抗-PDL1、抗-CTLA4、抗-TIM3、抗-CS1、(例如，依洛珠单抗)、抗-KIR2DL1/2/3(例如，利瑞鲁单抗)、抗-CD27、抗-CD137 (例如，乌鲁单抗(urelumab))、抗-GITR (例如，TRX518)、抗-PD-L1 (例如，BMS-936559、MSB0010718C或MPDL3280A)、抗-PD-L2、抗-ILT1、抗-ILT2、抗-ILT3、抗-ILT4、抗-ILT5、抗-ILT6、抗-ILT7、抗-ILT8、抗-CD40、抗-OX40、抗-CD137、抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2/3、抗-KIR2DL4、抗-KIR2DL5A、抗-KIR2DL5B、抗-KIR3DL1、抗-KIR3DL2、抗-KIR3DL3、抗-NKG2A、抗-NKG2C、抗-NKG2E或这样的靶标的任何小有机分子抑制剂; IL-10、抗-IL10、抗-TSLP (胸腺间质淋巴细胞生成素)或聚乙二醇化的IL-10。
在本发明的一个实施方案中，在聚乙二醇化的IL-10分子上的聚乙二醇(PEG)部分的分子量是约12,000道尔顿或约20,000道尔顿。在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇化的IL-10 (例如，聚乙二醇化的人IL-10)包含一个或多个聚乙二醇分子，所述聚乙二醇分子通过接头(例如，C2-12烷基诸如--CH2CH2CH2--)共价地连接至IL-10的单个亚基的单个氨基酸残基，其中所述氨基酸残基是N-端氨基酸残基的α氨基或赖氨酸残基的ε氨基。在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇化的IL-10是：(PEG) b-L-NH-IL-10；其中b是1-9且L是共价地连接至IL-10的单个氨基酸残基的氮(N)的C2-12烷基接头部分。在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇化的IL-10的IL-10具有下式：[X--O(CH2CH2O)n]b-L-NH-IL-10，其中X是H或C1-4烷基；n是20-2300；b是1-9；且L是共价地连接至在一个IL-10亚基的氨基端处的α氨基的氮(N)的C1-11烷基接头部分；前提条件是，当b大于1时，n的总和不超过2300。参见US7,052,686。
在本发明的一个实施方案中，所述抗-IL-10抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体)包含下述的CDR：
CDR-L1: KTSQNIFENLA (SEQ ID NO: 465)
CDR-L2: NASPLQA (SEQ ID NO: 466)
CDR-L3: HQYYSGYT (SEQ ID NO: 467)
CDR-H1: GFTFSDYHMA (SEQ ID NO: 468)
CDR-H2: SITLDATYTYYRDSVRG (SEQ ID NO: 469)
CDR-H3: HRGFSVWLDY (SEQ ID NO: 470)
(参见US7,662,379)
在本发明的一个实施方案中，所述抗-TSLP抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体)包含下述的CDR：
CDR-H1: GYIFTDYAMH (SEQ ID NO: 428)；
CDR-H2: TFIPLLDTSDYNQNFK (SEQ ID NO: 429)；
CDR-H3: MGVTHSYVMDA (SEQ ID NO: 430)；
CDR-L1: RASQPISISVH (SEQ ID NO: 431)；
CDR-L2: FASQSIS (SEQ ID NO: 432)；
CDR-L3: QQTFSLPYT (SEQ ID NO: 433)；
(参见WO2008/76321)
在本发明的一个实施方案中，所述抗-CD27抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体)包含下述的CDR：
CDR-H1: GFIIKATYMH (SEQ ID NO: 420)；
CDR-H2: RIDPANGETKYDPKFQV (SEQ ID NO: 421)；
CDR-H3: YAWYFDV (SEQ ID NO: 422)；
CDR-L1: RASENIYSFLA (SEQ ID NO: 423)；
CDR-L2: HAKTLAE (SEQ ID NO: 424)；
CDR-L3: QHYYGSPLT (SEQ ID NO: 425)；
(参见WO2012/04367)。
因而，本发明包括：组合物，其包含与派姆单抗组合的本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)；以及用于治疗或预防受试者中的癌症的方法，所述方法包括与派姆单抗(例如，以200 mg每3周1次施用派姆单抗)组合地给所述受试者施用有效量的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段。任选地，还与另一种其它治疗剂组合地施用给受试者。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与派姆单抗抗体相组合，所述派姆单抗抗体包含含有以下氨基酸序列的免疫球蛋白重链(或其CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)：
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ IDNO: 41)；和含有以下氨基酸序列的免疫球蛋白轻链(或其CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ IDNO: 42)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗体相组合，所述抗体包含含有以下氨基酸序列的免疫球蛋白重链(或其CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 43)；和含有以下氨基酸序列的免疫球蛋白轻链(或其CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:44)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与以下任意一种或多种相组合：13-顺式-视黄酸, 3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮, 4-羟基他莫昔芬, 5-脱氧尿苷, 5'-脱氧-5-氟尿苷, 5-氟尿嘧啶, 6-巯基嘌呤, 7-羟基星形孢菌素, A-443654, 醋酸阿比特龙,abraxane, ABT-578, 阿考比芬, ADS-100380, 阿柏西普, ALT-110, 六甲蜜胺, 阿米福汀, 氨鲁米特, 氨柔比星, 安吖啶, 阿那格雷, 阿那曲唑, 血管生成抑制因子, AP-23573, ARQ-197, 阿佐昔芬, AS-252424, AS-605240, 天门冬酰胺酶, ATI3387, AT-9263, 阿曲生坦, 阿昔替尼, AZD1152, 卡介苗(BCG)疫苗, 巴他布林, BC-210,besodutox, 贝伐珠单抗, BGJ398, 比卡鲁胺, Bio111, BIO140, BKM120, 博来霉素,BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, 硼替佐米, 布舍瑞林, 白消安,骨化三醇, 喜树碱, 卡纽替尼, 卡培他滨, 卡铂, 卡莫司汀, CC8490, CEA (重组牛痘-癌胚抗原疫苗), 西地尼布, CG-1521, CG-781, 查米多星, 苯丁酸氮芥, 氯毒素, 西仑吉肽, 西咪替丁, 顺铂, 克拉屈滨, 氯膦酸盐, cobimetnib, COL-3, CP-724714, 环磷酰胺, 环丙孕酮, 乙酸环丙孕酮, 阿糖胞苷, 胞嘧啶阿糖胞苷, 达拉菲尼, 达卡巴嗪,达西司他, 更生霉素, dalotuzumab, 达鲁舍替, 达沙替尼, 道诺霉素, 地卡塔尼(decatanib), 鱼藤素, 地尼白介素, 脱氧助间型霉素, 缩酚酸肽, 二芳基丙腈, 己烯雌酚, diftitox, DNE03, 多西他赛, 多韦替尼, 多柔比星, 屈洛昔芬, 艾特咔林, 钇-90标记的艾多替德, 艾多替德, EKB-569, EMD121974, encorafenib, 内皮抑素, 恩杂鲁胺, 恩扎妥林,表柔比星, 埃博霉素B, ERA-923, 爱必妥, 厄洛替尼, 雌二醇, 雌氮芥,依托泊苷, 依维莫司, 依西美坦, ficlatuzumab, 非那雄胺, 夫拉平度, 氟尿苷, 氟达拉滨, 氟氢可的松, 氟甲睾酮, 氟他胺, FOLFOX方案, 氟维司群, galeterone,ganetespib, 吉非替尼, 吉西他滨, 吉马替康, 吡喃葡萄糖基脂质A, 戈舍瑞林, 乙酸戈舍瑞林, 棉酚, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, 己酸羟孕酮, 羟基脲, IC87114, 伊达比星, idoxyfene, 异环磷酰胺, IM862, 伊马替尼, IMC-1C11, 咪喹莫特, INC280,INCB24360, INO1001, 干扰素, 白介素-2, 白介素-12, 伊匹单抗, 伊立替康, JNJ-16241199, 酮康唑, KRX-0402, 拉帕替尼, 拉索昔芬, LEE011, 来曲唑, 亚叶酸, 亮丙瑞林, 醋酸亮丙瑞林, 左旋咪唑, 脂质体包覆的紫杉醇, 洛莫司汀, 氯那法尼, 硫蒽酮,LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY317615, LY3009120, 马立马司他, 氮芥, 甲羟孕酮乙酸酯, 甲地孕酮乙酸酯, MEK162, 美法仑, 巯基嘌呤, 美司钠,甲氨蝶呤, 普卡霉素, 丝裂霉素, 米托坦, 米托蒽醌, 热杀死的奥布分枝杆菌的混悬液,陶扎色替, MLN8054, 癌立消(neovastat), 新伐司他, 来那替尼, neuradiab, 尼洛替尼, 尼鲁米特, 诺拉曲塞, NVP-BEZ235, 奥利美生, 奥曲肽, 奥法木单抗, 奥戈伏单抗,ornatuzumab, orteronel, 奥沙利铂, 紫杉醇, 帕博西尼, 帕米膦酸盐, 帕尼单抗, 帕唑帕尼, PD0325901, PD184352, PEG-干扰素, 培美曲塞, 喷司他丁, 哌立福新, 苯丙氨酸氮芥, PI-103, pictilisib, PIK-75, 哌喷昔芬, PKI-166, 普卡霉素, 聚-ICLC, 卟菲尔钠, 泼尼松, 丙卡巴肼, 孕酮, PSK蛋白结合的多糖(源自担子菌纲杂色革盖菌（Basidiomycete杂色革盖菌）), PLX8394, PX-866, R-763, 雷洛昔芬, 雷替曲塞, 雷佐生, 地磷莫司, 利妥昔单抗, 罗米地新, RTA744, 鲁比替康, scriptaid, Sdx102, 塞利西利, 司美替尼, 司马沙尼(semaxanib), SF1126, 西罗莫司, SN36093, 索拉非尼, 螺内酯, 角鲨胺, SR13668, 链脲菌素, SU6668, 辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalidehydroxamic acid), 舒尼替尼, 合成的雌激素, 他仑帕奈, 塔利拉维(talimogenelaherparepvec), 他莫昔芬, 替莫唑胺, 坦罗莫司, 替尼泊苷, 替米利芬, 睾酮, 粉防己碱, TGX-221, 沙利度胺, 6-硫鸟嘌呤, 噻替派, 替西木单抗, 替吡法尼, 替沃扎尼(tivozanib), TKI-258, TLK286, TNFα(肿瘤坏死因子α), 拓朴替康, 柠檬酸托瑞米芬,曲贝替定, 曲美替尼, 曲妥珠单抗, 维甲酸, 曲古抑菌素A, 曲西立滨磷酸盐单水合物,双羟萘酸曲普瑞林, TSE-424, 尿嘧啶氮芥, 丙戊酸, 戊柔比星, 凡德他尼, 瓦他拉尼,VEGF捕获物, 威罗菲尼, 长春碱, 长春新碱, 长春地辛, 长春瑞滨, vitaxin,vitespan, 伏立诺他(vorinostat), VX-745, 渥曼青霉素, Xr311, 结核杆菌的Z-100热水提取物, 扎木单抗, ZK186619, ZK-304709, ZM336372或ZSTK474。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与一种或多种止吐药相组合，所述止吐药包括、但不限于：卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、奈妥吡坦(Netupitant)(MGI-Helsinn)和其它NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(由MGI Pharma作为Aloxi销售)、阿瑞匹坦(由Merck and Co.作为Emend销售；Rahway, NJ)、苯海拉明(由Pfizer作为Benadryl®销售；New York, NY)、安泰乐(由Pfizer作为Atarax®销售；New York, NY)、甲氧氯普胺(由AH Robins Co.作为Reglan®销售；Richmond, VA)、劳拉西泮(由Wyeth作为Ativan®销售；Madison, NJ)、阿普唑仑(由Pfizer作为Xanax®销售；New York, NY)、氟哌啶醇(由Ortho-McNeil作为Haldol®销售；Raritan, NJ)、氟哌利多(Inapsine®)、屈大麻酚(由Solvay Pharmaceuticals, Inc.作为Marinol®销售；Marietta,GA)、地塞米松(由Merck and Co.作为Decadron®销售；Rahway,NJ)、甲基泼尼龙(由Pfizer作为Medrol®销售；New York, NY)；丙氯拉嗪(由Glaxosmithkline作为Compazine®销售；Research Triangle Park, NC)、格拉司琼(由Hoffmann-La Roche Inc.作为Kytril®销售；Nutley, NJ)、昂丹司琼(由Glaxosmithkline作为Zofran®销售；Research Triangle Park, NC)、多拉司琼(由Sanofi-Aventis作为Anzemet®销售；New York, NY)、托烷司琼(由Novartis作为Navoban®销售；EastHanover, NJ)。
癌症治疗的其它副作用包括红和白血细胞缺乏。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与治疗或预防这样的缺乏的药剂相组合，例如，非格司亭、PEG-非格司亭、促红细胞生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)或阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa))。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与疫苗相组合。在本发明的一个实施方案中，所述疫苗是抗癌疫苗、肽疫苗或DNA疫苗。例如，在本发明的一个实施方案中，所述疫苗是肿瘤细胞(例如，照射的肿瘤细胞)或树突细胞(例如，用肿瘤肽脉冲处理过的树突细胞)。
在本发明的一个实施方案中，与治疗操作组合地施用本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。治疗操作是由医师或临床医师在治疗受试者中进行的一个或多个步骤，其意图减轻治疗的受试者中的一种或多种征状(例如，癌症和/或传染性疾病的一种或多种征状)，无论是通过诱导这样的征状的消退或消除，还是通过抑制这样的征状（例如，癌症征状诸如肿瘤生长或转移）的进展，达到任何临床上可测量的程度。
在本发明的一个实施方案中，治疗操作是抗癌辐射疗法。例如，在本发明的一个实施方案中，所述辐射疗法是外线束疗法(EBT)：一种用于将高能X-射线束递送至肿瘤位置的方法。所述束在患者外产生(例如，由直线加速器)且在肿瘤部位处靶向。这些X-射线可以破坏癌细胞，且小心的治疗计划允许豁免周围的正常组织。在患者体内没有放置放射源。在本发明的一个实施方案中，所述辐射疗法是质子束疗法：一类用质子而不是X-射线轰击患病组织的适形疗法。在本发明的一个实施方案中，所述辐射疗法是适形外线束辐射疗法：一种使用高级技术根据个体的身体结构定制辐射疗法的操作。
在本发明的一个实施方案中，所述辐射疗法是短程疗法：将放射性物质暂时放置在体内，经常用于向一个区域提供额外剂量—或增强剂量—的辐射。
在本发明的一个实施方案中，与本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)组合地施用的外科手术是外科手术肿瘤切除术。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MTOR (雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与细胞毒性剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与铂试剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与EGFR抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与VEGF抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与微管稳定剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与紫杉烷、CD20抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CD52抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CD30抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与RANK (核因子κ-B的受体活化剂)抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与RANKL (核因子κ-B配体的受体活化剂)抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BRAF抑制剂相组合，例如，用于治疗黑素瘤。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CDK4/6抑制剂相组合，例如，用于治疗黑素瘤。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ERK抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MAP激酶抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AKT抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MEK抑制剂相组合，例如，用于治疗黑素瘤。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PI3K抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与HER1抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与HER2抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与HER3抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与HER4抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与Bcl2抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CD22抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CD79b抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ErbB2抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与法呢基蛋白转移酶抑制剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-PD1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与尼鲁单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CT-011相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-PDL1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-CTLA4相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-TIM3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-CS1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与依洛珠单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL1/2/3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与利瑞鲁单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-CD137抗体或其抗原结合片段相组合，例如，激动剂抗-CD137抗体或片段。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与乌鲁单抗(urelumab)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-GITR相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与TRX518相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体) (例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-PD-L1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BMS-936559相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MSB0010718C相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MPDL3280A相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-PD-L2相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT2相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT4相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT5相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT6相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT7相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-ILT8相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-CD40相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-OX40相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-CD137相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL2/3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL4相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL5A相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR2DL5B相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR3DL1相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR3DL2相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-KIR3DL3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-NKG2A相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-NKG2C相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-NKG2E相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与IL-10相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-IL10相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与抗-TSLP (胸腺间质淋巴细胞生成素)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与聚乙二醇化的IL-10相组合。在本发明的一个实施方案中，以至多20微克/kg (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微克/kg)的剂量将聚乙二醇化的IL-10施用给受试者。例如，每天至多20微克/kg，例如，持续至多4个(例如，1、2、3或4个) 28天循环——例如，20微克/kg/天持续4个28天循环。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与13-顺式-视黄酸相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与4-羟基他莫昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与5-脱氧尿苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与5'-脱氧-5-氟尿苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与5-氟尿嘧啶相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与6-巯基嘌呤相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与7-羟基星形孢菌素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与A-443654相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与醋酸阿比特龙相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与abraxane相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ABT-578相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿考比芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ADS-100380相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ALT-110相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与六甲蜜胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿米福汀相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氨鲁米特相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氨柔比星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与安吖啶相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿那格雷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿那曲唑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与血管生成抑制因子相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AP-23573相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ARQ-197相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿佐昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AS-252424相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AS-605240相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与天门冬酰胺酶相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AT-9263相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿曲生坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿昔替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与AZD1152相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡介苗(BCG)疫苗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与巴他布林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BC-210相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与besodutox相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与贝伐珠单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与比卡鲁胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与Bio111相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BIO140相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与博来霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BMS-214662相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BMS-247550相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BMS-275291相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BMS-310705相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与硼替佐米相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与布舍瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与白消安相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与骨化三醇相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与喜树碱相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡纽替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡培他滨相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡铂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡莫司汀相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CC8490相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CEA (重组牛痘-癌胚抗原疫苗)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与西地尼布相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CG-1521相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CG-781相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与查米多星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与苯丁酸氮芥相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氯毒素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与西仑吉肽相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与西咪替丁相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与顺铂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与克拉屈滨相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氯膦酸盐相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与COL-3相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与CP-724714相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与环磷酰胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与环丙孕酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与乙酸环丙孕酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿糖胞苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与胞嘧啶阿糖胞苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达卡巴嗪相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达西司他相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与更生霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与dalotuzumab相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达鲁舍替相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达沙替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与道诺霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与地卡塔尼(decatanib)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与鱼藤素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与地尼白介素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与脱氧助间型霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与缩酚酸肽相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与二芳基丙腈相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与己烯雌酚相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与diftitox相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与多西他赛相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与多韦替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与多柔比星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与屈洛昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与艾特咔林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与钇-90标记的艾多替德相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与艾多替德相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与EKB-569相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与EMD121974相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与内皮抑素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与恩杂鲁胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与恩扎妥林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与表柔比星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与埃博霉素B相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ERA-923相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与西妥昔单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与厄洛替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与雌二醇相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与雌氮芥相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与依托泊苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与依维莫司相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与依西美坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ficlatuzumab相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与非那雄胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与夫拉平度相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟尿苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟达拉滨相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟氢可的松相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟甲睾酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟他胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与FOLFOX方案相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟维司群相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与galeterone相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与吉非替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与吉西他滨相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与吉马替康相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与吡喃葡萄糖基脂质A相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与戈舍瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与乙酸戈舍瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与棉酚相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与GSK461364相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与GSK690693相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与HMR-3339相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与己酸羟孕酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与羟基脲相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与IC87114相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与伊达比星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与idoxyfene相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与异环磷酰胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与IM862相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与伊马替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与咪喹莫特相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与IMC-1C11相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与INCB24360相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与INO1001相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与干扰素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与白介素-2 (IL-2)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与白介素-12 (IL-12)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与伊匹单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与伊立替康相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与JNJ-16241199相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与酮康唑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与KRX-0402相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与拉帕替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与拉索昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与来曲唑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与亚叶酸相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与亮丙瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与醋酸亮丙瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与左旋咪唑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与脂质体包覆的紫杉醇相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与洛莫司汀相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氯那法尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与硫蒽酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY292223相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY292696相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY293646相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY293684相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY294002相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY317615相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与马立马司他相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氮芥相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与甲羟孕酮乙酸酯相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与甲地孕酮乙酸酯相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与美法仑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与巯基嘌呤相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与美司钠相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与甲氨蝶呤相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与普卡霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与丝裂霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与米托坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与米托蒽醌相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与陶扎色替相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与热杀死的奥布分枝杆菌的混悬液相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MLN8054相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与新伐司他相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与来那替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与neuradiab相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与尼洛替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与尼鲁米特相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与nolatrexe相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与NVP-BEZ235相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奥利美生相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奥曲肽相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奥法木单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奥戈伏单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与orteronel相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奥沙利铂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与紫杉醇相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与帕博西尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与帕米膦酸盐相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与帕尼单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与帕唑帕尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PD0325901相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PD184352相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PEG-干扰素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与培美曲塞相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与喷司他丁相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与哌立福新相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与苯丙氨酸氮芥相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PI-103相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与pictilisib相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PIK-75相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与哌喷昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PKI-166相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与普卡霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与聚-ICLC相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卟菲尔钠相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与泼尼松相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与丙卡巴肼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与孕酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PSK蛋白结合的多糖(源自担子菌纲杂色革盖菌)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PX-866相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与R-763相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与雷洛昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与雷替曲塞相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与雷佐生相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与地磷莫司相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与利妥昔单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与罗米地新相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与RTA744相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与鲁比替康相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与scriptaid相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与Sdx102相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与塞利西利相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与司美替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与司马沙尼(semaxanib)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与SF1126相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与西罗莫司相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与SN36093相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与索拉非尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与螺内酯相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与角鲨胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与SR13668相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与链脲菌素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与SU6668相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalide hydroxamicacid)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与舒尼替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与合成的雌激素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与他仑帕奈相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与塔利拉维(talimogene laherparepvec)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与他莫昔芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替莫唑胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与坦罗莫司相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替尼泊苷相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替米利芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与睾酮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与粉防己碱相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与TGX-221相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与沙利度胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与6-硫鸟嘌呤相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与噻替派相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替西木单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替吡法尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与替沃扎尼(tivozanib)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与TKI-258相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与TLK286相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与拓朴替康相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与柠檬酸托瑞米芬相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与曲贝替定相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与曲妥珠单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与维甲酸相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与曲古抑菌素A相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与曲西立滨磷酸盐单水合物相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与双羟萘酸曲普瑞林相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与TSE-424相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与肿瘤坏死因子α(TNFα)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与尿嘧啶氮芥相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与丙戊酸相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与戊柔比星相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与凡德他尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与瓦他拉尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与VEGF捕获物相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与长春碱相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与长春新碱相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与长春地辛相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与长春瑞滨相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与vitaxin相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与vitespan相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与伏立诺他(vorinostat)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与VX-745相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与渥曼青霉素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与Xr311相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与扎木单抗相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与结核杆菌的Z-100热水提取物相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ZK186619相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ZK-304709相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ZM336372相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ZSTK474相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与卡索匹坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与奈妥匹坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与NK-1受体拮抗剂相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与帕洛诺司琼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿瑞匹坦相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与苯海拉明相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与羟嗪相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与甲氧氯普胺相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与劳拉西泮相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿普唑仑相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟哌啶醇相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与氟哌利多相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与屈大麻酚相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与地塞米松相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与甲泼尼龙相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与丙氯拉嗪相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与格拉司琼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与昂丹司琼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与多拉司琼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与托烷司琼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与非格司亭相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PEG-非格司亭相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与促红细胞生成素相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与促红素α相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达促红素α相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与达拉菲尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与曲美替尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与威罗菲尼相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与cobimetnib相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LY3009120相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与DNE03相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ATI13387相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ganetespib相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与encorafenib相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与MEK162相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BKM120相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与LEE011相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与BGJ398相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与INC280相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与PLX8394相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与ornatuzumab相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与癌立消(neovastat)相组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与阿柏西普相组合。
术语“与……组合”指示，所述组分本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与另一种药剂诸如派姆单抗或尼鲁单抗一起可以配制成单一组合物（例如，用于同时递送），或单独配制成两种或更多种组合物(例如，试剂盒)。每种组分可以在施用其它组分的时间以外的不同时间施用给受试者；例如，可以在给定时间段内间隔性地非同时地(例如，单独地或依次地)进行每次施用。此外，可以将单独组分通过相同或不同的途径施用给受试者(例如，其中胃肠外地施用抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9，且口服地施用紫杉醇)。
测定和实验性和诊断性用途
本发明包括用于形成本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段与LAG3 (例如，人或食蟹猴LAG3)之间的复合物的任何方法，所述方法包括在适合于结合和复合物形成的条件下使所述LAG3多肽与所述抗-LAG3抗体或片段接触。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)可以用作亲和纯化剂。在该方法中，使用本领域众所周知的方法，将所述抗-LAG3抗体及其抗原结合片段固定化在固相（诸如葡聚糖凝胶、玻璃或琼脂糖树脂或滤纸）上。使固定化的抗体或片段与含有要纯化的LAG3蛋白(或其片段)的样品接触，并此后，将所述支持物用合适的溶剂洗涤，除了结合至固定化的抗体或片段的LAG3蛋白以外，所述溶剂将除去所述样品中基本上所有的物质。最后，将所述支持物用洗脱结合的LAG3(例如，蛋白A)的溶剂洗涤。这样的固定化的抗体和片段形成本发明的部分。
本发明提供了使用本发明的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段确定在有所述抗体或片段存在下特定受试者正在具有或可能具有的T-细胞活化程度的方法。例如，本发明的实施方案包括这样的方法，其包括：(i)使来自受试者的T-细胞(例如，CD4+ T-细胞)与超抗原(例如，葡萄球菌超抗原诸如SEA、SEB (葡萄球菌肠毒素B)、SEC2、SEC3、SED、SEH和/或TSST中的任意一种或多种；和/或链球菌超抗原诸如SPE-A、SPE-C、SPE-H和/或SMEZ-2中的任意一种或多种)接触，例如，在500 pg/ml或更多的浓度，诸如约10 ng/ml或100 ng/ml，在有抗-LAG3抗体或片段(任选地，将T-细胞与超抗原(例如，SEB)和抗体或片段一起预温育约48或72小时)存在下，和(ii)确定所述T-细胞的细胞因子(例如，TNF-α、GM-CSF、IFN-γ和/或IL-2)生产水平；其中所述所述细胞因子生产水平指示在有所述抗体或片段存在下T-细胞活化的水平。具有在有超抗原和抗体存在下表现出细胞因子生产(例如，高细胞因子生产水平诸如其抗-LAG3依赖性的增加)的T-细胞的受试者被认为是接受所述抗体或片段作为疗法的优良候选人，例如，用于治疗癌症或感染。在本发明的一个实施方案中，选择这样的优良候选人用于接受所述抗体或片段。在本发明的一个实施方案中，给这样的优良候选人施用有效量的所述抗体或片段。在本发明的一个实施方案中，所述方法包括从受试者的血液分离T-细胞的步骤。在本发明的一个实施方案中，使所述T-细胞与本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段和派姆单抗接触。
还提供了用于产生第二抗体的抗原，所述第二抗体可用于例如执行蛋白质印迹和本文中讨论的其它免疫测定。具体地，公开了这样的多肽，其包含本文中公开的抗-LAG3抗体或片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的可变区和/或CDR序列，且其可以用于产生抗-独特型抗体，所述抗-独特型抗体用于特异性地检测抗体的存在，例如，在治疗背景下。
本发明包括使用本发明的抗-LAG3抗体及其抗原结合片段的基于细胞的ELISA方法。在本发明的一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)使固定化至固体表面(例如，微量培养板)的要测试LAG3的存在的细胞(例如，取自肿瘤的细胞或组织，例如，所述肿瘤包括疑似表达LAG3的淋巴细胞)与本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段接触，(ii)任选地洗涤所述混合物以除去未结合的抗-LAG3抗体或片段，(iii)使抗-LAG3抗体或片段与标记的第二抗体或其抗原结合片段（其结合抗-LAG3抗体或片段）接触，(iv)任选地洗涤所述复合物以除去未结合的抗体或片段，和(v)检测所述标记在所述第二抗体或片段上的存在；其中所述标记的检测指示所述细胞含有LAG3。例如，本发明包括这样的基于细胞的ELISA方法，其用于鉴别肿瘤样品中的LAG3+ 细胞。
本发明包括ELISA测定(酶联免疫吸附测定)，其包含本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的应用。
例如，这样的方法包括下述步骤：
(a)用抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)包被底物(例如，微孔滴定板孔的表面，例如，塑料板)；
(b)将要测试LAG3的存在的样品应用于底物(例如，取自肿瘤的细胞，例如，所述肿瘤包括疑似表达LAG3的淋巴细胞)；
(c)洗涤所述板，从而除去所述样品中的未结合的物质；
(d)应用可检测地标记的抗体(例如，酶连接的抗体)，其也是对LAG3抗原特异性的；
(e)洗涤所述底物，从而除去未结合的标记的抗体；
(f)如果所述标记的抗体是酶连接的，那么应用被所述酶转化成荧光信号的化学试剂；和
(g)检测所述标记的抗体的存在。
与所述底物结合的标记的检测指示LAG3蛋白的存在。所述ELISA方法还可以用于鉴别肿瘤样品中的LAG3+ 细胞。
在另一个实施方案中，用过氧化物酶标记所述标记的抗体或其抗原结合片段，所述过氧化物酶与ABTS (例如，2,2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))或3,3’,5,5’-四甲基联苯胺反应以产生可检测的颜色变化。可选地，用可检测的放射性同位素(例如，3H)标记所述标记的抗体或片段，所述放射性同位素可以在有闪烁剂存在下通过闪烁计数器检测到。
本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)可以用在蛋白质印迹或免疫-蛋白印迹操作中。这样的操作形成本发明的部分且包括例如：
(1)提供膜或其它固体底物，其包含要测试LAG3的存在的样品，例如，任选地包括使用本领域已知的方法(例如，半干燥印迹或罐印迹)将蛋白从要测试LAG3的存在的样品(例如，从样品中的蛋白的PAGE或SDS-PAGE电泳分离)转移到膜或其它固体底物上的步骤；和使要测试结合的LAG3或其片段的存在的膜或其它固体底物与本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段接触。
这样的膜可以呈以下形式，例如，基于硝酸纤维素或乙烯基的(例如，聚偏氟乙烯(PVDF))膜，已经在非变性PAGE (聚丙烯酰胺凝胶电泳)凝胶或SDS-PAGE (十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)凝胶中向所述膜转移要测试LAG3的存在的蛋白(例如，在凝胶中电泳分离以后)。在使所述膜与抗-LAG3抗体或片段接触之前，任选地将所述膜封闭（例如，用脱脂奶粉等），从而结合所述膜上的非特异性的蛋白结合位点。
(2)将所述膜洗涤一次或多次以除去未结合的抗-LAG3抗体或片段和其它未结合的物质；和
(3)检测结合的抗-LAG3抗体或片段。
结合的抗体或片段的检测指示，LAG3蛋白存在于所述膜或底物上和所述样品中。结合的抗体或片段的检测可以是通过使所述抗体或片段与可检测地标记的第二抗体(抗-免疫球蛋白抗体)结合，并然后，检测所述第二抗体标记的存在。
本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)也可以用于免疫组织化学。这样的方法形成本发明的部分且包括例如，
(1)使包含要测试LAG3蛋白的存在的TIL和肿瘤细胞(例如，黑素瘤肿瘤)的组织与本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段接触；和
(2)检测在所述TIL表面上或内部的所述抗体或片段。
如果所述抗体或片段本身被可检测地标记，可以直接检测到它。可选地，所述抗体或片段可以被可检测地标记的第二抗体结合，其中然后检测所述标记。
本文中公开的某些抗-LAG3抗体及其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)也可以用于体内肿瘤成像。这样的方法可以包括将可检测地标记的（例如，放射性地标记的）抗-LAG3抗体或其抗原结合片段(如本文中讨论的)注射进患者体内，所述患者要测试与LAG3表达有关的肿瘤(例如，其表达LAG3，例如，在肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)上)的存在，随后将所述患者身体成像（例如，核成像）以检测所述标记的抗体或片段的存在，例如，在包含高浓度的与肿瘤结合或相关的抗体或片段的部位。所述部位的检测指示LAG3+ TIL在肿瘤中的存在。
成像技术包括SPECT成像(单光子发射计算机体层摄影术)或PET成像(正电子发射断层摄影术)。标记包括例如，碘-123（123I）和锝-99m（99mTc）（例如，与SPECT成像结合）或11C、13N、15O或18F（例如，与PET成像结合）或铟-111 (参见例如，Gordon等人, (2005)International Rev. Neurobiol. 67:385-440)。
本发明提供了一种用于确定受试者中的肿瘤对使用本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的治疗是否敏感的方法，所述方法包括确定在肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)内部或表面上是否表达LAG3，且如果所述表达被鉴定，则确定所述肿瘤对所述治疗是敏感的。使用本文中所述的任何方法，例如，ELISA或体内成像，可以确定TIL表达LAG3。在本发明的一个实施方案中，所述方法包括下述步骤：在做出LAG3表达的确定之前，得到所述肿瘤组织的样品。例如，在本发明的一个实施方案中，外科手术地得到所述样品，例如，通过活组织检查，例如，针吸活组织检查或部分肿瘤切除术。在本发明的一个实施方案中，如下确定LAG3表达：使所述TIL与所述抗体或片段接触，和检测与肿瘤组织或片段结合的所述抗体或片段的存在。
药物组合物和施用
为了制备抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)和其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)的药物组合物或无菌组合物，将所述抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体或赋形剂混合。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia:National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)。这样的组合物是本发明的部分。
本发明的范围包括干燥的（例如，冷冻干燥的）包含抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的组合物或其药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体，但是基本上缺乏水。
通过与可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合，可以制备治疗剂和诊断剂的制剂，所述制剂呈例如低压冻干的粉剂、浆、水溶液或混悬液的形式(参见，例如，Hardman, 等人(2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, 等人(编)(1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker,NY; Lieberman, 等人(编) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, MarcelDekker, NY; Lieberman, 等人(编) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: DisperseSystems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicityand Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。
本发明包括包含以下物质的任何药物制剂：本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段，和PO4 2-，例如，磷酸钠或磷酸钾(例如，约10 mM)，NaCl (例如，约7.5 mM)和蔗糖(例如，约3%)，例如，具有约7.4或约7.3的pH；或NaOAc (例如，约20 mM)，和蔗糖(约7或约9%)，例如，具有约5.0的pH。
单独地或与另一种治疗剂联合施用的抗体或片段组合物的毒性和治疗效果可以通过标准药物规程在细胞培养物或实验动物中确定，例如，用于确定LD50 (对群体的50%致命的剂量)和ED50 (在群体的50%中有效的剂量)。有毒和治疗效果之间的剂量比是治疗指数(LD50/ED50)。在特定方面，表现出高治疗指数的抗体是合乎需要的。从这些细胞培养测定和动物研究得到的数据可以用于阐明用在人类中的剂量的范围。这样的化合物的剂量优选地在包括ED50又几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。所述剂量可以在该范围内变化，取决于采用的剂型和施用途径。
在另一个实施方案中，根据Physicians' Desk Reference 2003 (ThomsonHealthcare；第57版(2002年11月1日))，给受试者施用与本文中公开的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)组合地施用给受试者的另一种治疗剂。
施用模式可以变化。施用途径包括口服、直肠、透粘膜、肠、胃肠外；肌肉内、皮下、真皮内、骨髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内、吸入、吹入法、局部、皮肤、透皮或动脉内。
本发明提供了施用抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括将所述抗体或片段引入受试者的体内。例如，所述方法包括用注射器的针头刺穿受试者的身体，和将所述抗体或片段注射进受试者的身体，例如，进入受试者的静脉、动脉、肿瘤、肌肉组织或皮下组织。
本发明提供了容器(例如，塑料或玻璃瓶，例如，具有帽或色谱柱、空腔针头或注射器筒)，其包含以下任一种：本文中所述的抗体或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)、多肽或多核苷酸或其包含药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了一种注射装置，其包含以下任一种：本文中所述的抗体或抗原结合片段、多肽或多核苷酸或其药物组合物。注射装置是通过胃肠外途径（例如，肌肉内、皮下或静脉内）将物质引入患者体内的装置。例如，注射装置可以是注射器(例如，预充了药物组合物，诸如自动注射器)，其例如包括用于容纳要注射的流体(例如，包含所述抗体或片段或其药物组合物)的筒或桶，用于刺穿皮肤和/或血管以注射所述流体的针头；和用于将所述流体推出所述筒并穿过所述针头腔的柱塞。在本发明的一个实施方案中，包含本发明的抗体或其抗原结合片段或其药物组合物的注射装置是静脉内(IV)注射装置。这样的装置包括在插管或套针/针头中的所述抗体或片段或其药物组合物，所述插管或套针/针头可以连接至管，所述管可以连接至用于容纳流体(例如，盐水；或含乳酸盐的林格溶液，其包含NaCl、乳酸钠、KCl、CaCl2且任选地包括葡萄糖)的袋或蓄池，所述流体穿过所述插管或套针/针头引入患者体内。在本发明的一个实施方案中，一旦将所述套针和插管插入受试者的静脉中并将所述套针从插入的插管取出，可以将所述抗体或片段或其药物组合物引入所述装置中。例如，可以将IV装置插入周围静脉(例如，在手或臂中)；上腔静脉或下腔静脉，或在心脏的右心房内(例如，中枢IV)；或插入锁骨下、颈内静脉或股静脉，且，例如，朝向心脏前进直到它到达上腔静脉或右心房(例如，中央静脉系)。在本发明的一个实施方案中，注射装置是自动注射器、喷射注射器或外部输液泵。喷射注射器使用液体的高压狭窄喷射，其穿透表皮以将所述抗体或片段或其药物组合物引入患者的身体。外部输液泵是将所述抗体或片段或其药物组合物以受控的量递送进患者的身体的医疗装置。外部输液泵可以由电或机械提供动力。不同的泵以不同的方式运行，例如，注射泵将流体容纳在注射器的蓄池中，且可移动的活塞控制流体递送，弹性体泵将流体容纳在有弹性的囊蓄池中，且来自所述囊的弹性壁的压力驱动流体递送。在蠕动泵中，一组滚子沿着柔性管道的长度向下挤压，从而向前推动流体。在多通道泵中，可以以多个速率从多个蓄池递送流体。
还可以用无针皮下注射装置施用本文中公开的药物组合物；诸如在美国专利号6,620,135、6,096,002、5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556中公开的装置。包含药物组合物的这样的无针装置也是本发明的部分。还可以通过输注来施用本文中公开的药物组合物。用于施用药物组合物的众所周知的植入物和模块的例子包括在以下文献中公开的那些: 美国专利号4,487,603，其公开了一种用于以受控的速率分配药物的可植入的微量输液泵；美国专利号4,447,233，其公开了一种用于以精确的输注速率递送药物的药物输液泵；美国专利号4,447,224，其公开了一种用于连续药物递送的可变流可植入的输注设备；美国专利号4,439,196，其公开了一种具有多个腔隔室的渗透药物递送系统。许多其它这样的植入物、递送系统和模块是本领域技术人员众所周知的，且包含本发明的药物组合物的那些是在本发明范围内。
可替代地，可以以局部方式而不是全身方式施用抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)，例如，通过将所述抗体或片段直接注射进肿瘤（例如，LAG3+ 肿瘤）中。此外，可以在靶向药物递送系统中（例如，在用组织特异性的抗体包被的脂质体中，）施用所述抗体或片段，所述靶向药物递送系统靶向例如肿瘤（例如，LAG3+肿瘤），例如，其特征在于免疫病理学。所述脂质体将选择性地靶向患病组织和被患病组织摄入。这样的方法和脂质体是本发明的部分。
“治疗”是指将本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段施用给具有疾病的一种或多种征状的受试者，所述抗-LAG3抗体和抗原结合片段对所述疾病是有效的，例如，在具有癌症或传染性疾病、或者被怀疑具有癌症或传染性疾病的受试者的治疗中，所述药剂对所述癌症或传染性疾病具有治疗活性。通常，以会减轻治疗的受试者或群体中的一种或多种征状(例如，癌症或传染性疾病的一种或多种征状)的“有效量”或“有效剂量”施用所述抗体或片段，无论是通过诱导这样的征状的消退或消除，还是通过抑制这样的征状（例如，癌症征状诸如肿瘤生长或转移）的进展，达到任何临床上可测量的程度。所述抗体或片段的有效量可以随诸如以下因素变化：患者的疾病阶段、年龄和重量，和药物在受试者中引起期望的应答的能力。
通过连续输注或通过例如每天1次、每周1-7次、每周1次、每2周1次、每月1次、每2月1次、每季度1次、每半年1次、每年1次等施用的剂量，可以提供本文中公开的抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)。可以例如静脉内地、皮下地、局部地、口服地、鼻地、直肠地、肌肉内地、大脑内地、椎管内地或通过吸入提供剂量。本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的有效剂量是约0.1 mg/kg (体重)至约100 mg/kg (体重)，例如，用于治疗或预防癌症或感染性疾病。在本发明的一个实施方案中，用于治疗医学病症（其中发生LAG3的过表达）的有效剂量是在受试者体内发生LAG3抗原的完全饱和时的剂量，例如，在受试者的肿瘤内在T-细胞上，或其中存在约10%饱和或超过约10%。
适当剂量的确定由临床医师做出，例如，使用本领域已知或疑似影响治疗的参数或因素。通常，在确定剂量时，所述剂量开始于稍微小于最适剂量的量，并且它在此后增加小增量，直到与任何负面副作用相比达到期望的或最适的效果。重要的诊断措施包括例如炎症的征状的诊断措施或产生的炎症性细胞因子的水平的诊断措施。一般而言，合乎需要的是，要使用的生物剂源自与治疗的靶向动物相同的物种，由此使对所述药剂的任何免疫应答最小化。在人受试者的情况下，例如，嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体可能是合乎需要的。在选择抗-LAG3抗体或片段的适当剂量中的指导是可得到的(参见，例如，Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire,UK; Kresina (编) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker, New York, NY; Bach (编) (1993) Monoclonal Antibodies andPeptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert等人(2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom等人(1999) New Engl. J. Med.341:1966-1973; Slamon等人(2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz等人(2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh等人(2003) New Engl. J. Med.348:24-32; Lipsky等人(2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602)。
疾病征状是否已经减轻，可以通过医师或其它熟练的健康护理提供者通常使用的任何临床测量来评估，以评估该征状的严重程度或进展状态。尽管本发明的一个实施方案(例如，治疗方法或制成品)可能不会有效地减轻每个受试者中的靶疾病征状，但是它会减轻统计上显著数目的受试者中的靶疾病征状，如通过本领域已知的任何统计检验来确定的，诸如Student氏t-检验、chi2-检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstra-检验和Wilcoxon-检验。
试剂盒
还提供了包含一种或多种组分的试剂盒，所述组分包括、但不限于与一种或多种另外组分组合的如本文中讨论的的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)，所述另外组分包括、但不限于如本文中讨论的另一种治疗剂。所述抗体或片段和/或所述治疗剂可以配制为纯的组合物或与药学上可接受的载体联合地配制成药物组合物。
在一个实施方案中，所述试剂盒包括在一个容器中(例如，在无菌玻璃或塑料瓶中)的本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)或其药物组合物和在另一个容器中(例如，在无菌玻璃或塑料瓶中)的另一种治疗剂。
在另一个实施方案中，所述试剂盒包含本发明的组合，所述组合包括与一种或多种治疗剂组合的本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)或其药物组合物，它们一起配制，任选地，在药物组合物中，在单个普通容器中。
如果试剂盒包括用于胃肠外施用给受试者的药物组合物，所述试剂盒可以包括用于执行这样的施用的装置。例如，所述试剂盒可以包括一个或多个皮下针头或如上面讨论的其它注射装置。因而，本发明包括包含注射装置和本发明的抗-LAG3抗体或其抗原结合片段的试剂盒，例如，其中所述注射装置包括所述抗体或片段或其中所述抗体或片段是在单独的容器中。
所述试剂盒可以包括包装说明书，其包括关于所述试剂盒内的药物组合物和剂型的信息。通常，这样的信息会帮助患者和医师有效地和安全地使用包封的药物组合物和剂型。例如，以下关于本发明的组合的信息可以提供在插页中：药代动力学、药效动力学、临床研究、效力参数、适应症和用法、禁忌证、警告、注意、不良反应、超量给药、适当剂量和施用、供应规格、适当贮存条件、参考文献、生产商/分销商信息和专利信息。
检测试剂盒和治疗试剂盒
为了方便，可以将本发明的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段(例如，4A10、19E8、11C9和/或22D2；例如，Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8和/或Ab9)与关于执行诊断或检测测定的说明书一起提供在试剂盒(即，预定量的试剂的包装组合）中。在用酶标记抗体或片段的情况下，所述试剂盒将包括所述酶需要的底物和辅因子(例如，提供可检测的发色团或荧光团的底物前体)。另外，可能包括其它添加剂，诸如稳定剂、缓冲剂(例如，封闭缓冲液或裂解缓冲液)等。各种试剂的相对量可以宽泛地变化，以提供实质上优化测定的灵敏度的试剂溶液的浓度。具体地，所述试剂可以提供为干粉，经常是冻干的，其包括在溶解后会提供具有适当浓度的试剂溶液的赋形剂。
还提供了诊断或检测试剂和试剂盒，其包含用在多种检测测定中的一种或多种这样的试剂，所述检测测定包括例如免疫测定诸如ELISA (夹心-型或竞争性形式)。所述试剂盒的组分可以预连接至固体支持物，或可以在使用试剂盒时应用于固体支持物的表面。在本发明的某些实施方案中，在使用之前，信号产生装置可以与本发明的抗体或片段预结合或可能需要与一种或多种组分(例如，缓冲剂、抗体-酶缀合物、酶底物等)的组合。试剂盒还可以包括另外的试剂，例如，用于减少与固相表面的非特异性结合的封闭试剂、洗涤试剂、酶底物等。固相表面可以呈管、珠、微孔滴定板、微球或适合用于固定化蛋白、肽或多肽的其它物质的形式。在特定方面，催化化学发光或产色产物的形成或化学发光或产色底物的减少的酶是信号产生装置的组分。这样的酶是本领域众所周知的。试剂盒可以包含本文描述的捕获试剂和检测试剂中的任一种。任选地，试剂盒还可以包含用于实施本发明的方法的说明书。
还提供了试剂盒，其包含包装在容器（诸如瓶或瓶子）中的抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段，且还包含附着于容器或与容器一起包装的标签，所述标签描述了容器的内容物并提供关于使用所述容器的内容物治疗如本文中所述的一种或多种疾病状态的指示和/或指令。
在一个方面，所述试剂盒是用于治疗癌症且包含抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段和另一种治疗剂或疫苗。所述试剂盒可以任选地还包括用于胃肠外（例如，静脉内）施用的注射器。在另一个方面，所述试剂盒包含抗-LAG3抗体(例如，人源化抗体诸如拮抗剂人源化抗体)或其抗原结合片段和附着于容器或与容器一起包装的标签，所述标签描述了与疫苗或其它治疗剂一起使用所述抗体或片段。在另一个方面，所述试剂盒包含疫苗或其它治疗剂和附着于容器或与容器一起包装的标签，所述标签描述了与抗-LAG3抗体或片段一起使用疫苗或其它治疗剂。在某些实施方案中，抗-LAG3抗体和疫苗或其它治疗剂是在单独的管形瓶中或一起组合在相同的药物组合物中。
如上面在联合治疗部分中讨论的，两种治疗剂的并行施用不要求所述药剂同时或通过相同途径施用，只要存在所述药剂在其中发挥它们的治疗效果的时间段的重叠即可。预见到同时或相继施用，也预见到在不同天或周施用。
还可以制备本文中公开的治疗和检测试剂盒，其包含至少一种本文中公开的抗体、肽、抗原结合片段或多核苷酸和关于使用所述组合物作为检测剂或治疗剂的说明书。用于用在这样的试剂盒中的容器通常可以包含至少一个瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器或其它合适的容器，在其中可以放置一种或多种检测和/或治疗组合物，并优选地适当地等分。在还提供第二种治疗剂的情况下，所述试剂盒还可以含有第二个不同的容器，在其中可以放置该第二种检测和/或治疗组合物。可选地，可以将多种化合物制备在单个药物组合物中，且可以包装在单个容器装置（诸如瓶、烧瓶、注射器、瓶子或其它合适的单个容器）中。本文中公开的试剂盒还通常包括用于将所述瓶容纳在封闭限制中以商业销售的装置，例如，在其中夹持有期望瓶的注射或吹制塑料容器。当在试剂盒内包括放射性标记、产色、荧光或其它类型的可检测标记或检测装置时，标记剂可以提供在与检测或治疗组合物本身相同的容器中，或可以可选地放在第二个不同的容器装置中，在其中可以放置该第二组合物并适当地等分。可选地，可以在单个容器装置中制备检测试剂和标记，且在大多数情况下，试剂盒还通常包括用于将所述瓶容纳在封闭限制中以商业销售和/或方便封装和递送的装置。
还提供了用于进行本文描述的检测或监测方法的装置或设备。这样的设备可以包括腔或管（在其中可以输入样品）、流体操作系统（任选地包括阀或泵以引导样品流穿过装置）、任选的过滤器（以从血液分离血浆或血清）、混合室（用于添加捕获试剂或检测试剂）和任选的检测装置（用于检测与捕获试剂免疫复合物结合的可检测标记的量）。样品流可以是被动的(例如，通过毛细管力、流体静力或其它力，它们在应用样品后不需要进一步操作装置)或主动的(例如，通过应用由机械泵、电渗透泵、离心力或增加的气压产生的力)，或通过主动力和被动力的组合。
在其它实施方案中，还提供了处理器、计算机可读的存储器和例程，所述例程存储在所述计算机可读的存储器上并适合在所述处理器上执行以实现本文所述的任何方法。合适的计算系统、环境和/或构型的例子包括个人计算机、服务器计算机、手提式或膝上型装置、多处理器系统、基于微处理器的系统、机顶盒、可编程的消费者电子器件、网络PC、小型计算机、大型计算机、分布式计算环境（其包括任意以上系统或装置）或本领域已知的任意其它系统。
一般方法
分子生物学中的标准方法描述在Sambrook, Fritsch和Maniatis (1982和1989第2版,2001第3版) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001)Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold SpringHarbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, 第217卷, Academic Press, San Diego,CA)。标准方法还出现在Ausbel, 等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY，其描述了在细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
描述了用于蛋白纯化的方法，包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心和结晶(Coligan,等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1卷, John Wiley and Sons,Inc., New York)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的生产、蛋白的糖基化(参见，例如，Coligan, 等人(2000) Current Protocols in ProteinScience, 第2卷,John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, 等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第3卷, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, 第16.0.5-16.22.17页; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St.Louis, MO；第45-89页; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory,Piscataway, N.J., 第384-391页)。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化(Coligan, 等人(2001) Current Protcols in Immunology, 第1卷, John Wiley andSons, Inc., New York; Harlow和Lane (1999) Using Antibodies, Cold SpringHarbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow和Lane, 出处同上)。用于表征配体/受体相互作用的标准技术是可得到的(参见，例如，Coligan, 等人(2001)Current Protocols in Immunology, 第4卷, John Wiley, Inc., New York)。
可以制备单克隆抗体、多克隆抗体和人源化抗体(参见，例如，Sheperd和Dean(编) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY;Kontermann和Dubel (编) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, NewYork; Harlow和Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 第139-243页; Carpenter, 等人(2000)J. Immunol. 165:6205; He, 等人(1998) J. Immunol. 160:1029; Tang等人(1999) J.Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca等人(1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684;Chothia等人(1989) Nature 342:877-883; Foote和Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499；美国专利号6,329,511)。
人源化的一个替代方案是使用在噬菌体上展示的人抗体文库或在转基因小鼠中的人抗体文库(Vaughan等人(1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995)Nature Medicine 1:837-839; Mendez等人(1997) Nature Genetics 15:146-156;Hoogenboom和Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas等人(2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor, New York; Kay等人(1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin等人(1999) Nature Biotechnol. 17:397-399)。
描述了单链抗体和双体(参见，例如，Malecki等人(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:213-218; Conrath等人(2001) J. Biol. Chem. 276:7346-7350; Desmyter等人(2001) J. Biol. Chem. 276:26285-26290; Hudson和Kortt (1999) J. Immunol. Methods 231:177-189；和美国专利号4,946,778)。提供了双功能抗体(参见，例如，Mack,等人(1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7021-7025; Carter (2001) J. Immunol. Methods 248:7-15; Volkel, 等人(2001) Protein Engineering 14:815-823; Segal,等人(2001) J. Immunol. Methods 248:1-6; Brennan, 等人(1985) Science 229:81-83; Raso, 等人(1997) J. Biol. Chem. 272:27623; Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Traunecker, 等人(1991) EMBO J. 10:3655-3659；和美国专利号5,932,448、5,532,210和6,129,914)。
还提供了双特异性抗体(参见，例如，Azzoni等人(1998) J. Immunol. 161:3493;Kita等人(1999) J. Immunol. 162:6901; Merchant等人(2000) J. Biol. Chem. 74:9115; Pandey等人(2000) J. Biol. Chem. 275:38633; Zheng等人(2001) J. Biol Chem. 276:12999; Propst等人(2000) J. Immunol. 165:2214; Long (1999) Ann. Rev. Immunol. 17:875)。
抗原的纯化并非抗体产生所必需的。可以用带有目标抗原的细胞免疫动物。然后可以从经免疫的动物分离脾细胞，且可以使所述脾细胞与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(参见，例如，Meyaard等人(1997)Immunity 7:283-290; Wright等人(2000) Immunity13:233-242; Preston等人, 出处同上; Kaithamana等人(1999) J. Immunol. 163:5157-5164)。
可以使抗体与例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)缀合。抗体可用于治疗、诊断、试剂盒或其它目的，且包括与例如染料、放射性同位素、酶或金属(例如，胶体金)偶联的抗体(参见，例如，Le Doussal等人(1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini等人(1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing和Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts等人(2002) J. Immunol. 168:883-889)。
用于流式细胞计量术的方法，包括荧光活化细胞分选(FACS)，是可得到的(参见，例如，Owens, 等人(1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 第2 版; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, JohnWiley and Sons, Hoboken, NJ)。适合用于修饰核酸（包括用作例如诊断试剂的核酸引物和探针、多肽和抗体）的荧光试剂是可得到的(Molecular Probes (2003) Catalogue,Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St.Louis, MO)。
描述了免疫系统的组织学的标准方法(参见，例如，Muller-Harmelink (编)(1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York,NY; Hiatt, 等人(2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, andWilkins, Phila, PA; Louis, 等人(2002) Basic Histology: Text and Atlas,McGraw-Hill, New York, NY)。
用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可得到的(参见，例如，GenBank, Vector NTI®Suite (Informax,Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA);DeCypher®(TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, 等人(2000)Bioinformatics 16: 741-742; Menne, 等人(2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, 等人(2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690)。
实施例
这些实施例意图举例说明本发明而不是本发明的限制。在实施例中阐述的组合物和方法形成本发明的部分。
实施例1. 制备针对人LAG3的抗体.
为了制备针对人LAG3的抗体，按照每2周1次计划使用RIBI佐剂和脚垫注射用5ug人LAG3-hFc标记的重组蛋白免疫Balb/C小鼠。将经免疫的小鼠放血，并使用基于细胞的ELISA(下面描述)针对与人LAG3转染的CHOK1细胞的结合来确定血清滴度。给具有最高滴度的小鼠提供重组蛋白的最终强化，并在4天后分离引流腘淋巴结。使用Cytopulse Hybrimmune电融合系统，通过分离的淋巴细胞与骨髓瘤融合配偶体P3X63-AG8.653的电融合，制备杂交瘤。将融合的细胞在DMEM/F12、15%BCS、HAT、IL-6、OPI补充物和庆大霉素中铺板在96-孔板内。
使用基于细胞的ELISA形式，针对与表达人LAG3的CHOK1细胞的结合和与表达食蟹猴LAG3的CHO细胞的交叉反应性测定杂交瘤上清液。将表达人LAG3和食蟹猴LAG3的CHO-K1细胞在50ul DMEM/F12、10%BCS和庆大霉素(CHO-K1培养基)中铺板在96-孔组织培养板内。将细胞在测定前2天以2x104个细胞/孔铺板，或在测定前1天以4x104个细胞/孔铺板。在测定前从孔除去培养基，并加入50ul杂交瘤上清液。将杂交瘤上清液在37℃温育30-60分钟，并在Biotek EL405x Select CW板洗涤机上使用细胞ELISA洗涤方案用PBS/0.05%吐温20洗涤3次。将50微升检测抗体HRP-缀合的山羊抗-小鼠IgG (Southern Biotech目录号1031-05)在CHO-K1培养基中以1:2000稀释度加入，并在37℃温育30-60分钟。将测定平板如上洗涤并用TMB显色和用TMB停止溶液(KPL目录号50-85-06)停止。确定在450nm-620nm的吸光度。
将阳性的杂交瘤通过有限稀释进行亚克隆，或通过将杂交瘤铺板在半固体培养基中进行亚克隆，并在ClonePix (Genetix)上挑选克隆。使最终的亚克隆在无血清杂交瘤生产培养基中在小规模培养物中生长，并用蛋白G旋转柱纯化以产生纯化的抗体用于进一步表征。将来自克隆LB145.22D2.E1.1D1 (22D2)、LB148.19E8.G1.1A1 (19E8)、LB148.4A10.1H1 (4A10)和LB148.11C9.1C1 (11C9)的纯化的抗体进一步表征并执行VH和VL测序。
实施例2. 小鼠抗-LAG3抗体与在中国仓鼠卵巢细胞表面上表达的人LAG3和食蟹猴LAG3的结合.
使用基于细胞的ELISA，针对与表达人LAG3和食蟹猴LAG3的CHO-K1细胞的结合测试了小鼠抗-人LAG3抗体。将CHO-K1细胞如上所述铺板，并在加入测试样品之前除去培养基。将来自克隆LB145.22D2.E1.1D1 (22D2)、LB148.19E8.G1.1A1 (19E8)、LB148.4A10.1H1(4A10)和LB148.11C9.1C1 (11C9)的纯化的抗体在DMEM/F12、10%BCS (CHOK1培养基)中系列稀释并加入CHO-K1平板中。将样品在37℃温育30-60分钟，并将平板在如上所述的Biotek洗涤机上使用细胞洗涤程序用PBS/0.05%吐温-20洗涤3次。使用HRP-缀合的山羊抗-小鼠IgG (Southern Biotech目录号1031-05)第二抗体检测结合，所述第二抗体在CHO-K1培养基中以1:2000稀释度加入并在37℃温育30-60分钟。将测定平板如上洗涤，并用TMB显色和用TMB停止溶液(KPL目录号50-85-06)停止。确定在450nm-620nm的吸光度。关于与人和食蟹猴LAG3转染的CHO-K1细胞的代表性结合曲线显示在图1中。
实施例3. 小鼠抗-LAG3抗体与人LAG3重组蛋白的结合的亲和力确定.
使用Biacore T200系统(Biacore, GE Healthcare, Piscataway, NJ)通过表面等离子体共振测量使用人LAG3- His标记的重组蛋白时小鼠抗-人LAG3克隆LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1、LB148.11C9.1C1和LB145.22D2.E1.1D1的动力学结合活性。将大约4000 RU的山羊抗-小鼠IgG Fcγ, Fragment Specific (JacksonImmunoResearch目录号115-006-071，批号81313)通过胺偶联化学固定化在Series S CM4传感器芯片（目录号BR-1005-34）上。将上面列出的小鼠抗-人LAG3克隆以1 ug/mL注射在固定化的山羊抗-小鼠表面上达到40 RU的捕获水平。HBS-EP+ 缓冲液(BR-1006-69)用作运行缓冲液，具有30µL/min的流速。
将不同浓度的人LAG3-His蛋白（范围从0.15 nM至18.8 nM）以40µL/min的流速注射在抗体表面上。在每个注射周期以后，如下将Series S CM4芯片表面再生：使用10mM甘氨酸pH 1.5溶液的一个6秒注射，随后以60µL/min的流速注射12.5 mM NaOH溶液。
将本底扣除结合传感图用于分析结合(k a)和解离(k d)的速率常数以及平衡解离常数K D。使用Biacore T200评价软件(2.0版)用1:1 Langmuir Binding Model拟合得到的数据集。表4总结了小鼠抗-人LAG3抗体对重组人LAG3的亲和力。
表4: 小鼠抗-人LAG3抗体对重组人LAG3的亲和力的测量结果.
此外，当CD4在转染的L-细胞上表达时，通过FACS的BiaCore没有检测到与人CD4结合的Ab6，其在结构上与LAG3相关，二者都具有四个细胞外Ig-样结构域。
实施例4. 抗-LAG3抗体对表达人LAG3的鼠T-细胞杂交瘤3A9细胞的影响.
以以前描述的T细胞活化测定(Workman等人, (2002) Eur. J. Immunol. 32:2255-2263)的改进形式，测试了抗-LAG3抗体的增强抗原特异性的T细胞活化的能力。
用单元型匹配的、MHCII+、HEL肽48-63-脉冲处理过的B细胞系(LK35.2)刺激HEL肽48-63-特异性的小鼠T细胞杂交瘤(3A9)，并评估IL-2释放作为抗原特异性的T细胞活化的读出。3A9 T细胞对HEL肽48-63-脉冲处理过的LK35.2细胞的应答是剂量依赖性的。
通过逆转录病毒转导制备稳定地过表达小鼠或人LAG3的3A9 T细胞系。我们证实，在LK35.2细胞上的小鼠MHC2可以接合人和小鼠LAG3，从而在次优的T细胞活化浓度导致抗原特异性的IL-2产生的强烈减少。当在31.2 nM的浓度滴定HEL肽48-63时，观察到LAG3活性的最大效应。当使用以较高肽剂量(对应于>100nM)脉冲处理的LK35.2 B细胞时，没有看到LAG3过表达的抑制作用。用10 ug/ml的商购可得的小鼠LAG3抗体C9B7W处理，我们能够将IL-2挽救至载体3A9细胞的水平。
为了在该测定中评估抗-LAG3抗体的效应，将过表达小鼠或人LAG3的3A9 T细胞(100,000/孔)用抗-LAG3抗体(从10ug/ml以3倍稀释度系列稀释)在37℃预处理30分钟，并用LK35.2细胞(33,333/孔)刺激脉冲处理30分钟，然后与31.2 nM HEL肽48-63一起共培养。在37℃和5.0%CO2刺激24h以后，通过中尺度评估培养物上清液中的IL-2分泌。拮抗剂抗体对LAG3的抑制恢复了T-细胞功能，从而以剂量依赖性的方式导致IL-2产生的挽救。当用同种型对照抗体预处理3A9细胞时，没有挽救IL-2产生。在用抗-LAG3抗体处理以后LAG3过表达的抑制与IL-2挽救偶联的IL-2分泌的能力将该测定验证为稳健的筛选工具。表5列出了使用小鼠抗-人LAG3抗体的hLAG3-3A9系统时IL-2挽救的EC50。
表5: 小鼠抗-人LAG3抗体刺激hLAG3-3A9 T细胞系统中的IL-2产生
克隆ID EC50 (nM) EC50 (nM)
LB145.22D2.E1.1D1 1.06 1.65
LB148.19E8.G1.1A1 1.74 1.83
LB148.11C9.1C1 3.56 4.06
LB148.4A10.1H1 2.83 2.96
实施例5. 阻断在Daudi细胞上的LAG3/MHC II类结合.
针对它们的阻断hLAG3与人MHC II类的相互作用的能力，测试了小鼠抗-人LAG3克隆。将Daudi细胞(ATCC #CCL-213)用作人MHC II类表达阳性的细胞系。将Daudi细胞用10ug/ml的在HBSS和2%BCS中的山羊IgG在冰上封闭30分钟，并将0.5x106个细胞/样品等分进96-孔V-底板中并除去封闭缓冲液。将克隆LB145.22D2.E1.1D1、LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1和LB148.11C9.1C1在HBSS/2%BCS中从20ug/ml开始系列稀释，并以100ul的终体积在96-孔聚丙烯U-底板中与2ug/ml人LAG3-huFc一起预温育，并在冰上温育30分钟。预温育以后，将人LAG3-Fc/杂交瘤上清液混合物加给封闭的Daudi细胞并在冰上温育45分钟。将细胞通过在1200rpm离心进行沉淀，并用HBSS/2%BCS洗涤2次。以100ul染色体积使用在1:200稀释度的F(ab)’2山羊抗-人IgG- PE缀合物(Southern Biotech目录号)检测人LAG3-Fc与Daudi细胞的结合，并在冰上温育20分钟。将细胞如上所述洗涤2次，再悬浮于HBSS/2%BCS中并在FACSCalibur上读出。表6总结了小鼠抗-人LAG3克隆的MHC II类阻断的IC50。
表6: 小鼠抗-人LAG3抗体阻断人MHC II类与人LAG3-Fc重组蛋白的相互作用.
克隆ID IC50 (nM)
LB145.22D2.E1.1D1 2.10
LB148.19E8.G1.1A1 2.80
LB148.11C9.1C1 2.00
LB148.4A10.1H1 1.90
实施例6. 通过免疫组织化学评价四种抗-人LAG3亲本抗体在正常人组织的聚焦结合中的组织交叉反应性.
使用四种抗-人LAG3抗体克隆(LB148.4A10.1H1 (4A10)、LB148.11C9.1C1 (11C9)、LB148.19E8.G1.1A1 (19E8)、LB145.22D2. E1.1D1 (22D2))作为免疫组织化学试剂，将正常人组织(脑、心脏、肾、肝、肺、胰腺、垂体)的子集的冷冻切片染色，以便筛选潜在的意外的组织反应性。将人扁桃体用作阳性染色对照。将小鼠IgG2a、IgG1和IgG2b（在下文中称作“同种型对照”抗体）与各个抗-人LAG3克隆并行地在所有组织上运行，以充当用于评价非特异性的标记的比较物。
在单独的运行中执行抗体4A10、11C9和19E8和22D2的免疫组织化学交叉反应性测试。
所有载玻片由病理学家评论，且将免疫组织化学信号以0-3量表评分(0 = 阴性，+1 = 低，+2 = 中，+3 = 高)。在测试物和同种型对照试剂之间对比染色强度和图样。当强度大幅超过同种型对照的强度或者在组织内具有独特的可再现的分布图样差异时，认为测试物染色是显著的。
表7. Lag3克隆4A10 (5 ug/mL)
载玻片编号抗体 组织鉴别(人) 测试抗体 IgG2a同种型
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D6414 B1脑 +1 +1
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D1106 B1心脏 +1 +1
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D7462 B1肾 +1 +1
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D7122 B1肝 +2 +2
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D7092 B1肺 +1 +1
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D5425 B1胰腺 +2, 外分泌细胞 0
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D5745 B1垂体 +1 +1
阳性对照
Lag3克隆4A10 5 ug/mL D7530 B2扁桃体 +2 (适当的标记) +1
仅在测试抗体处理过的样品中看到胰腺外分泌细胞(存在的总群体的大约20%)的阳性标记，但是限于细胞质。
表8. Lag3克隆11C9 (10 ug/mL)
载玻片编号抗体 组织鉴别(人) 测试抗体 IgG1同种型
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D6414 B1脑 +1 +1
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D1106 B1心脏 0 0
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D7462 B1肾 0 0
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D7122 B1肝 +1 +2
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D7092 B1肺 0 0
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D5425 B1胰腺 0 0
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D5745 B1垂体 0 0
阳性对照
Lag3克隆11C9 10 ug/mL D7530 B2扁桃体 +2 (适当的标记) 0
在表中举例的所有阳性信号(除了在阳性对照中以外)被解释为与执行的操作非天然相关，并且与在同种型对照中相同或更强。
表9. Lag3克隆19E8 (0.5 ug/mL)
载玻片编号抗体 组织鉴别(人) 测试抗体 IgG2b同种型
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D6414 B1脑 +1 (血管平滑肌) 0
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D1106 B1心脏 +1 (血管平滑肌) 0
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D7462 B1肾 +1 (血管平滑肌) +1
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D7122 B1肝 +1 (血管平滑肌) +1
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D7092 B1肺 0 +1
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D5425 B1胰腺 +1 (血管平滑肌) 0
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D5745 B1垂体 +1 (血管平滑肌) 0
阳性对照
Lag3克隆19E8 0.5 ug/mL D7530 B2扁桃体 +3 (适当的标记) +1
仅在测试抗体处理过的样品中观察到血管平滑肌的非特异性标记，但是限于肌质/细胞质。
表10. Lag3克隆22D2 (10 ug/mL)
抗体 组织鉴别(人) 测试抗体 IgG2a同种型
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D6414 B1脑 +2 +2
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D1106 B1心脏 +1 +1
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D7462 B1肾 +2 +2
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D7122 B1肝 +1 +2
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D7092 B1肺 +2 +2
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D5425 B1胰腺 +1 +1
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D5745 B1垂体 +2 +2
阳性对照
Lag3克隆22D2 10 ug/mL D7530 B2扁桃体 +3 (适当的标记) +2
在表中举例的所有阳性信号(除了在阳性对照中以外)被解释为与执行的操作非天然相关，并且与在同种型对照中相同或更强。
综上所述，克隆19E8在除了肺以外检查的所有组织中表现出血管平滑肌的相对显著的肌质标记。克隆4A10在大约20%的胰腺外分泌腺细胞中表现出细胞质免疫组织化学反应性。克隆11C9和22D2没有表现出超出用同种型对照观察到的结果的标记。
实施例7：Lag3克隆与分离自人和食蟹猴血液的T细胞的结合.
使用人和食蟹猴(cyno)外周血单核细胞(PBMC)评估Lag3 mAb克隆与原代T-细胞的结合。从当地供体得到人血液；从Bioreclamation得到食蟹猴血液。使用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare, 目录号17-1440-03)密度梯度在524 x g离心40分钟，从全血分离PBMC。从介质:血浆界面收集PBMC并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤2次。使用氯化铵-钾红血细胞裂解溶液(ACK, GIBCO, 目录号A10492-010)裂解残余的红血细胞。将食蟹猴或人PBMC (3x106/ml)用4 μg/ml PHA (Sigma, L2769)分别刺激48h和20 h。对于流式细胞计数分析，每次染色在50 μl FACS染色缓冲液(BD, 目录号554657)中使用1x106 PHA-活化的PBMC。将Lag3 mAb克隆或对应的同种型对照(表11)与人或食蟹猴PBMS一起温育，随后使用山羊抗-小鼠IgG-PE (BD 550589)检测。将小鼠抗-人CD3-太平洋蓝(BD 558124, 克隆SP34-2)、小鼠抗-人CD4-PerCP (BD 550631, 克隆L200)和小鼠抗-人CD8-APC-Cy7 (BD 557834, 克隆SK1)用作表型标志物。在LSR II流式细胞计上执行样品获取，并使用FlowJo软件10.0.6版(Tree Star, Inc.)分析数据。
流式细胞计量术分析揭示了所有分析的Lag3克隆与原代人和食蟹猴T细胞的结合(代表性的数据显示在图2上)。
表11: 在研究中利用的Lag 3克隆和同种型对照
实施例8: 通过氢氘交换质谱法对hLAG3抗体的表位作图.
通过使用氢氘交换质谱法分析确定抗-LAG3抗体和人LAG3之间的接触。
材料
●人LAG3-His:[VEGF前导序列]-LAG3_H-[His9G] (LQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLHHHHHHHHHGGQ) (SEQ ID NO: 447)
●抗-hLAG3克隆22D2 (嵌合抗体，其包含[LAG3_H] mAb (LB145.22D2.E1.D1 (VH0/VL0) Geneart) IgG4 S228P/κ(PX)和含有稳定铰链的S228P突变的人IgG4构架)
●抗-hLAG3克隆11C9 (小鼠x [LAG3_H] mAb (LB148.11C9.1C1) IgG1/κ(HY)/小鼠IgG1)
●抗-hLAG3克隆4A10 (小鼠x [LAG3_H] mAb (LB148.4A10.1H1) IgG2a/κ(HY)/小鼠IgG2a)
液相色谱法-质谱法
质谱仪是Thermo Scientific Orbitrap-Velos。为了测量氘标记的样品，将质谱仪设定为在60,000分辨能力、1E6的靶离子计数和500毫秒的最大离子注射时间获取轨道离子阱中的一个全扫描MS数据。为了获取MS/MS数据用于肽鉴别，将质谱仪设定为在60,000分辨能力获取一个全扫描波谱，随后是在离子阱中的10个数据依赖性的MS/MS波谱。
液相色谱法系统是用于分析柱梯度的Waters nanoAcquity和用于样品消化和负载的Waters 515等度泵。对于样品消化和负载，使用的缓冲液是2%乙腈和0.05%三氟乙酸，流速为80 ul/min。对于分析梯度，缓冲液是：缓冲液A) 0.1%的甲酸在水中的溶液，和缓冲液B) 0.1%的甲酸在乙腈中的溶液。
梯度是在10分钟中在40ul/min从2%B至36%B，随后用80%B洗涤1.5分钟，并在2%B中再平衡3分钟。然后将柱如下洗涤：将2%至80%B之间的梯度循环3次，每个步骤1分钟，随后是在2%B中最终平衡5分钟。捕集柱是Waters Vanguard C18 BEH 1.7um保护柱，且分析柱是Waters C18 BEH300, 1.7um 1x50mm柱。
用Leaptec H/D-X PAL系统完成用于氘标记的样品处理。将标记样品托盘设定至25℃的温度，将淬灭托盘设定至1.5℃，并将阱和分析柱腔设定至1.5℃。将固定化的胃蛋白酶柱(Porosyme Immobilized Pepsin 2.1 x 30mmm, Life Technologies)在室温保持在柱腔外。
氘标记
对于抗体克隆22D2和11C9，将hLAG3-His (113 pmol/ul)与等体积的抗体(55 pmol/ul)或者PBS pH 7.6（作为未结合的对照）混合。将抗体结合的样品和未结合的对照在室温温育1小时，然后开始标记实验。对于4A10，将抗体(30 pmol/ul)与hLAG3-His以2:1（v/v）比率混合。对于所有样品，随后的步骤是相同的。
为了用氘标记样品，将2ul样品与25ul PBS在氧化氘pD 7.6中混合。标记时间点是30、300、3000或9000秒。设定的时间以后，将25ul标记混合物加入40ul冷的淬灭缓冲液(8M脲、100mM TCEP、0.02%十二烷基麦芽糖苷)中。将淬灭的样品在1.5℃温育2分钟。然后将55ul注射进柱冷却室中，在此处使样品穿过胃蛋白酶柱并使得到的肽加载到捕集柱上。3分钟以后，开始分析梯度和质谱仪。
通过将2ul hLAG3与108ul氘化的变性缓冲液(4M脲、100mM TCEP、0.01%DDM在99.5%氧化氘中)一起温育，制备全氘化的样品。将样品在37℃温育过夜。然后将55 ul直接注射进柱腔中并如前获取数据。
数据分析
获取未标记的样品的LC-MS/MS数据，并在氘标记之前检索以验证蛋白的成功消化和制备肽的列表。数据是使用Proteome Discoverer 1.4和SEQUEST HT检索算法(ThermoFisherScientific)检索的数据库。使用的蛋白数据库是与酵母酿酒酵母数据库连锁的人LAG3-His序列。
由HDExaminer (Sierra Analytics)处理来自氘标记经验的MS数据。手工地验证用软件为每种肽选择的质量和保留时间。
结果
当与LAG3蛋白结合时，由22D2、4A10和11C9抗体保护的人LAG3残基图示在图3、4(a-c)和5 (a-b)中。
实施例9: 基于细胞的KinExA
使用基于细胞的动力学排除测定(Kinetic Exclusion Assay，KinExA)，确定LAG3抗体对LAG3的亲和力。基于细胞的KinExA可以用于测量分子对细胞表面上的结合配偶体的亲和力(Rathanaswami等人. Analylitical Biochemistry 373(1): 52-60 (2008); Xie等人.J. Immunol. Methods 304 (1-2): 1-14 (2005))。在该情况下，用人和食蟹猴LAG3蛋白稳定地转染BaF/3细胞。使转染的细胞或亲本BaF/3对照细胞系在37℃、120 RPM、5%CO2在含有10%FBS、10 ng/ml IL-3、5µg/ml嘌呤霉素的1X RPMI 1640培养基中生长至1.7 x 106-3.2x 106细胞/ml的密度。将细胞浓缩，与15 pM或150 pM抗体在细胞培养基中混合，并在20-30RPM旋转下在室温温育24-48小时。细胞以2 x 107个细胞/ml (亲本BaF/3或食蟹猴LAG3转染子)或1 X 107个细胞/ml (人LAG3转染子)的最高浓度存在，并以2倍、18个成员系列稀释。将细胞沉淀，并使用KinExA 3200仪器(Sapidyne, Idaho, USA)测量上清液中的游离抗体。所述仪器使游离抗体结合至已经用山羊F(ab’)2抗-人Fcγ(Jackson ImmunoResearchLaboratories, Pennsylvania, USA)包被的聚甲基丙烯酸甲酯珠子(Sapidyne)。将珠子上的抗体用1.5µg/ml Alexa Fluor®647缀合的山羊抗-人(Fab’)2 (JacksonImmunoResearch Laboratories)标记，洗涤，并使用KinExA™3200读出所有荧光信号。使用KinExA™Pro n-Curve Analysis软件4.0.11版(Sapidyne)同时拟合来自15 pM和150 pM浓度的每种抗体的数据。
表12. KinExA亲和力测量结果.
实施例10. 抗-LAG3抗体对表达人LAG3的鼠T-细胞杂交瘤3A9细胞的影响.
以以前描述的T细胞活化测定(Workman等人, Eur. J. Immunol.32:2255-2263(2002))的改进形式，测试了抗-LAG3抗体的增强抗原特异性的T细胞活化的能力。
用单元型匹配的、MHCII+、HEL肽48-63-脉冲处理过的B细胞系(LK35.2)刺激HEL肽48-63-特异性的小鼠T细胞杂交瘤(3A9)，并评估IL-2释放作为抗原特异性的T细胞活化的读出。3A9 T细胞对HEL肽48-63-脉冲处理过的LK35.2细胞的应答是剂量依赖性的。
通过逆转录病毒转导制备稳定地过表达小鼠或人LAG3的3A9 T细胞系。证实了在LK35.2细胞上的小鼠MHC2可以接合人和小鼠LAG3，从而在次优的T细胞活化浓度导致抗原特异性的IL-2产生的强烈减少。当在31.2 nM的浓度滴定HEL肽48-63时，观察到LAG3活性的最大效应。当使用以较高肽剂量(对应于>100nM)脉冲处理的LK35.2 B细胞时，没有看到LAG3过表达的抑制作用。用10 ug/ml的商购可得的小鼠LAG3抗体C9B7W处理，将IL-2水平挽救至载体3A9细胞的水平。
为了在该测定中评估抗-LAG3抗体的效应，将过表达小鼠或人LAG3的3A9 T细胞(100,000/孔)用抗-LAG3抗体(从10ug/ml以3倍稀释度系列稀释)在37℃预处理30分钟，并用LK35.2细胞(33,333/孔)刺激脉冲处理30分钟，然后与31.2 nM HEL肽48-63一起共培养。在37℃和5.0%CO2刺激24h以后，通过中尺度评估培养物上清液中的IL-2分泌。拮抗剂抗体对LAG3的抑制恢复了T-细胞功能，从而以剂量依赖性的方式导致IL-2产生的挽救。当用同种型对照抗体预处理3A9细胞时，没有挽救IL-2产生。在用抗-LAG3抗体处理以后LAG3过表达的抑制与IL-2挽救偶联的IL-2分泌的能力将该测定验证为稳健的筛选工具。表13列出了使用小鼠抗-人和人源化的抗-LAG3抗体的hLAG3-3A9系统时IL-2挽救的EC50。
表13: 小鼠抗-人LAG3抗体刺激hLAG3-3A9 T细胞系统中的IL-2产生
实施例11: 阻断在Daudi细胞上的LAG3/MHC II类结合.
针对它们的阻断hLAG3与人MHC II类的相互作用的能力，测试了小鼠抗-人LAG3和人源化的抗-LAG3克隆。将Daudi细胞(ATCC #CCL-213)用作人MHC II类表达阳性的细胞系。将Daudi细胞用10ug/ml的在HBSS和2%BCS中的山羊IgG在冰上封闭30分钟，并将0.5x106个细胞/样品等分进96-孔V-底板中并除去封闭缓冲液。将克隆LB145.22D2.E1.1D1、LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1和LB148.11C9.1C1和hu22D2 VH6/VL3、hu22D2 VH6/VL3 N55Q、hu22D2 VH6/VL3 N55S、hu22D2 VH6/VL3 N55D和嵌合的22D2在HBSS/2%BCS中从20ug/ml开始系列稀释，并以100ul的终体积在96-孔聚丙烯U-底板中与2ug/ml人LAG3-huFc或生物素化的人LAG3-huFc一起预温育，并在冰上温育30分钟。预温育以后，将人LAG3-Fc/抗体抗体混合物加给封闭的Daudi细胞并在冰上温育45分钟。将细胞通过在1200rpm离心进行沉淀，并用HBSS/2%BCS洗涤2次。以100ul染色体积使用F(ab)’2山羊抗-人IgG-PE缀合物(Southern Biotech目录号)（对于未缀合的huLAG3-huFc，在1:200；或对于生物素化的huLAG3-huFc，在抗生蛋白链菌素-PE的1:500稀释度）检测人LAG3-Fc与Daudi细胞的结合，并在冰上温育20分钟。将细胞如上所述洗涤2次，再悬浮于HBSS/2%BCS中并在FACSCalibur上读出。表14总结了小鼠抗-人LAG3克隆的MHC II类阻断的IC50。
如上所述，针对它们的阻断hLAG3与人MHC II类相互作用的能力，测试了人源化的抗-人LAG3抗体(VH6/VL3、VH6/VL3 N55D、VH6/VL3 N55Q、VH6/VL3 N55S和嵌合的22D2)。使用生物素化的人LAG3-huFc，检测是使用抗生蛋白链菌素-PE。
表14: 小鼠抗-人LAG3抗体阻断人MHC II类与人LAG3-Fc重组蛋白的相互作用.
实施例12: Lag3克隆与分离自人和食蟹猴血液的T细胞的结合.
使用人和食蟹猴(cyno)外周血单核细胞(PBMC)评估LAG-3 mAb克隆与原代T-细胞的结合。从当地供体得到人血液；从Bioreclamation得到食蟹猴血液。使用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare, 目录号17-1440-03)密度梯度在524 x g离心40分钟，从全血分离PBMC。从介质:血浆界面收集PBMC并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤2次。使用氯化铵-钾红血细胞裂解溶液(ACK, GIBCO, 目录号A10492-010)裂解残余的红血细胞。将食蟹猴或人PBMC (3x106/ml)用4 μg/ml PHA (Sigma, L2769)分别刺激48h和20 h。对于流式细胞计数分析，每次染色在50 μl FACS染色缓冲液(BD, 目录号554657)中使用1x106 PHA-活化的PBMC。将LAG-3 mAb克隆或对应的同种型对照与人或食蟹猴PBMS一起温育，随后使用山羊抗-小鼠IgG-PE (BD 550589)检测。将小鼠抗-人CD3-太平洋蓝(BD 558124, 克隆SP34-2)、小鼠抗-人CD4-PerCP (BD 550631, 克隆L200)和小鼠抗-人CD8-APC-Cy7 (BD 557834, 克隆SK1)用作表型标志物。在LSR II流式细胞计上执行样品获取，并使用FlowJo软件10.0.6版(TreeStar, Inc.)分析数据。
流式细胞计量术分析揭示了所有分析的抗-LAG3抗体与原代人和食蟹猴T细胞的结合。针对人源化的22D2抗体确定了与人和食蟹猴CD4+和CD8+ T细胞结合的EC50，并总结在表15中。数据代表在染色之前用4ug/ml PHA刺激40小时以后的3个人和3个食蟹猴供体。
表15. 与人和食蟹猴CD4+和CD8+ T细胞的结合的EC50.
实施例13: 抗-人LAG-3抗体处理±抗-PD-1处理对SEB刺激的人PBMC中的IL-2产生的影响.
人原代T细胞测定-第一个测定测试了人PBMC的SEB活化以后阻断LAG3（单独地或者与抗-PD-1组合）以增加T细胞的IL-2产生的功能(图7)。LAG3活性的中和（单独和在有抗-PD-1存在下）导致增加的IL-2产生。显示了在抗-LAG3抗体的剂量滴定范围内来自2个供体的IL-2中尺度计数的例子。Hu22D2使SEB刺激的PBMC的IL-2产生与同种型对照相比增加了1.54倍(范围1.15-2.36倍，n=8)，且与抗-PD1的组合与单独的抗-PD-1+ 同种型对照相比增加了1.45倍(范围1.15-2.36倍，n=4，10或0.3 μg/ml抗-PD-1)。单独的或与抗-PD-1组合的Hu22D2表现出与基准抗-LAG3抗体相当的活性。Hu2D2是Ab6。α-PD-1是全人IgG4抗-人PD1单克隆抗体。基准抗-LAG3是结合人LAG3额外环的全人IgG4抗-人LAG3单克隆抗体。
实施例14: hu22D2处理±抗-PD-1处理对MLR刺激的人PBMC中的IFN-γ和TNFα产生的影响.
还使用MLR系统测试原代T细胞中的hu22D2的活性。用来自不同供体的单核细胞衍生的树突细胞刺激人PBMC，从而导致T细胞活化（由于MHC错配）。在该测定中观察到供体应答的高度变异性。但是，初步的数据证实，在3个供体中的2个中，LAG3活性的中和（单独的和在有抗-PD-1存在下）增强了T细胞活化，如通过IFN-γ和TNF-α产生所评估的(图8)。Hu2D2是Ab6。
实施例15:在食蟹猴中的抗-LAG3的药代动力学和药效动力学分析.
评价了食蟹猴中的Ab6的药代动力学和药效动力学概况。涉及研究中动物的护理和使用的操作经过评审和批准。在研究过程中，根据在Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)、Animal Welfare Act、AmericanVeterinary Medical Association (AVMA) Euthanasia Panel on Euthanasia和Institute for Laboratory Animal Research (ILAR) Guide to the Care and Use ofLaboratory Animals的指南中描述的原则，进行动物的护理和使用。
使用25只中国起源的原初雄性食蟹猴(在给药时4.0 - 7.0 kg)。每天2次观察动物。另外，在每个血液收集时间点观察动物。在每个给药时机之前记录体重1次。
在研究中，将5只雄性动物分配进5个组中的每一个。给所有组中的动物经由头静脉历时10分钟施用5剂测试或对照物IV。所述组的剂量为0.03 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg。在第1天抽取所有动物的药代动力学样品：给药前和给药后15分钟和1、4、8、24 (第2天)、48 (第3天)和96 (第5天)小时。还在第8天收集样品：给药前和给药后1、8、24 (第9天)、48、(第10天)、120 (第13天)和168 (第15天)小时。将所有样品处理成血浆，在分析之前在-70℃±10℃冷冻保存。在第1天抽取所有动物的药效动力学样品：给药前和15分钟和给药后1、4、8、24 (第2天)、48 (第3天)和96 (第5天)小时。还在第8天收集样品：给药前和给药后1、8、24 (第9天)、48 (第10天)、120 (第13天)和168 (第15天)小时。将所有样品处理成血浆，在分析之前在-70℃±10℃冷冻保存。
分别通过两个不同的测定（通用测定和抗原捕获测定）评价总抗体和游离抗体(未结合的抗体和部分地结合的抗体)。来自该评价的数据显示在图9 (Ag-捕获测定结果)和图10 (通用测定结果)中。为每个剂量水平估计在稳态时的清除率和分布容量，并绘制在表16(抗原捕获测定)和17 (通用测定)中。抗体清除率和分布容量参数之间的差异证实，Ab6抗体的一部分正在接合它在食蟹猴受试者中的靶标。
表16. LAG3抗原捕获测定-在不同剂量在稳态(Vss)时Ab6的清除率和分布容量.
抗原捕获数据检测到样品中的游离抗体。这些抗原捕获数据(数据未显示)证实了在研究的剂量范围(0.003 mg/kg - 30 mg/kg)内清除率的23倍差异(表16)。
表17. 总抗体测定-在不同剂量在稳态(Vss)时Ab6的清除率和分布容量.
总抗体数据检测到样品中的总抗体。这些总抗体数据(图9)证实了在研究的剂量范围(0.003 mg/kg - 30 mg/kg)内清除率的3.6倍差异(表17)。
随时间评价了在0.03 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg剂量在食蟹猴中的Ab6的总浓度。来自该评价的数据显示在图10中。随着剂量增加，来自受试者的抗体的清除率下降。Ab6随时间的剂量归一化的浓度数据显示在图11中。在稍后的时间点，在Ab6的第二次IV推注施用以后，存在暴露的损失，其指示针对抗体的潜在免疫原性。
当在猴受试者中随时间观察抗体的浓度时，观察了LAG3靶标介导的Ab6抗体的清除率。开发了具有线性和非线性(Vmax, Km)清除率参数的双隔室PK模型来描述Ab6的浓度-时间概况。这些数据显示在图12中。
本文中引用的所有参考文献都通过引用并入，如同每篇单独的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利被明确地且单独地指出通过引用并入。申请人根据37 C.F.R. §1.57(b)(1)意图用该通过引用并入的声明来表示每个和每篇单独的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利，它们中的每一个按照37 C.F.R. §1.57(b)(2)清楚地鉴别即使这样的引用不紧接于通过引用并入的专门声明。如果包含的话，在说明书中包含的通过引用并入的专门声明不以任何方式弱化该通过引用并入的一般声明。本文中对参考文献的引用无意承认：所述参考文献为有关的现有技术，其也不构成关于这些出版物或文件的内容或日期的任何承认。
本发明在范围上不受本文描述的具体实施方案限制。实际上，除了本文描述的那些内容以外，本领域技术人员从前述描述和附图会明白本发明的不同改变。这样的改变意图落入所附权利要求的范围内。
前述书面说明被认为足以使本领域技术人员能实践本发明。除了本文显示和描述的那些内容以外，本领域技术人员从前述描述会明白本发明的不同改变，并且所述改变落入所附的权利要求的范围内。

Claims (27)

1.特异性地结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其包含：
(a)免疫球蛋白链的VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3，所述免疫球蛋白链包含在SEQ IDNO: 7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、450-453或459-461中所示的氨基酸序列；和/或
(b)免疫球蛋白链的VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3，所述免疫球蛋白链包含在SEQ IDNO: 2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464中所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1的抗体或片段，其为包含以下的抗体：
(1)
轻链可变结构域，其包含：
CDR-L1，其包含氨基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2，其包含氨基酸序列：GASNLES (SEQ ID NO: 39)；和
CDR-L3，其包含氨基酸序列：QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；和/或
重链可变结构域，其包含：
CDR-H1，其包含氨基酸序列：DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2，其包含氨基酸序列：DINPNNGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 458)；和
CDR-H3，其包含氨基酸序列：NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)；或者
(2)
轻链可变结构域，其包含：
CDR-L1，其包含氨基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2，其包含氨基酸序列：GASNLES (SEQ ID NO: 39)；和
CDR-L3，其包含氨基酸序列：QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；和/或
重链可变结构域，其包含：
CDR-H1，其包含氨基酸序列：DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2，其包含氨基酸序列：DINPNSGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 456)；和
CDR-H3，其包含氨基酸序列：NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)；或者
(3)
轻链可变结构域，其包含：
CDR-L1，其包含氨基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2，其包含氨基酸序列：GASNLES (SEQ ID NO: 39)；和
CDR-L3，其包含氨基酸序列：QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；和/或
重链可变结构域，其包含：
CDR-H1，其包含氨基酸序列：DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2，其包含氨基酸序列：DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 457)；和
CDR-H3，其包含氨基酸序列：NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)；或者
(4)
轻链可变结构域，其包含：
CDR-L1，其包含氨基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2，其包含氨基酸序列：GASNLES (SEQ ID NO: 39)；和
CDR-L3，其包含氨基酸序列：QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；和/或
重链可变结构域，其包含：
CDR-H1，其包含氨基酸序列：DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2，其包含氨基酸序列：DINPNQGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 455)；和
CDR-H3，其包含氨基酸序列：NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)；或者
(5)
轻链可变结构域，其包含：
CDR-L1，其包含氨基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO: 38)；
CDR-L2，其包含氨基酸序列：GASNLES (SEQ ID NO: 39)；和
CDR-L3，其包含氨基酸序列：QQSTEDPRT (SEQ ID NO: 40)；和/或
重链可变结构域，其包含：
CDR-H1，其包含氨基酸序列：DYNVD (SEQ ID NO: 33)；
CDR-H2，其包含氨基酸序列：DINPNGGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO: 454)；和
CDR-H3，其包含氨基酸序列：NYRWFGAMDH (SEQ ID NO: 35)。
3.特异性地结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下的轻链免疫球蛋白、重链免疫球蛋白、或轻链和重链免疫球蛋白两者：
(1)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 106中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(2)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 108中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(3)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 110中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(4)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 112中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(5)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 114中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(6)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 116中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(7)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 118中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；
(8)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 120中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和
(9)
轻链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和/或
重链免疫球蛋白，其包含与在SEQ ID NO: 122中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求3的抗体或抗原结合片段，其包含：
(1)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 106的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 106中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(2)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 108的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 108中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(3)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 110的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 110中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(4)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 112的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 112中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(5)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 114的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 114中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(6)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 116的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 116中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(7)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 118的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 118中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(8)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 120的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 120中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性；或者
(9)
轻链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 126的氨基酸序列或其氨基酸21-131的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131具有至少90%氨基酸序列同一性，和/或
重链免疫球蛋白，其包含含有SEQ ID NO: 122的氨基酸序列或其氨基酸1-119的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与在SEQ ID NO: 122中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119具有至少90%氨基酸序列同一性。
5.根据权利要求3-4中的任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述序列同一性是至少95%、96%、97%、98%、99%或100%。
6.根据权利要求5的抗体或抗原结合片段，其包含：
(1)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 106中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(2)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 108中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(3)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 110中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(4)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 112中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(5)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 114中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(6)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 116中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(7)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 118中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(8)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 120中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119；或者
(9)
轻链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 126中所示的氨基酸序列或其氨基酸21-131，和/或
重链免疫球蛋白，其包含在SEQ ID NO: 122中所示的氨基酸序列或其氨基酸1-119。
7.根据权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其包含：
SEQ ID NO: 7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405或422-430的成熟的或未加工的VL结构域或轻链免疫球蛋白；和/或
SEQ ID NO: 2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-421或431-442的成熟的或未加工的VH结构域或重链免疫球蛋白。
8.特异性地结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其：
(i) 通过接触LAG3的残基QEGAPAQL (SEQ ID NO: 443的氨基酸35-42)和RPARRADAGEYRAAVH (SEQ ID NO: 443的氨基酸137-152)和任选的残基DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO: 443的氨基酸123-135)；或残基SPTIPLQDL (SEQ ID NO: 443的氨基酸45-53)和任选的DERGRQRGDFSL (SEQ ID NO: 443的氨基酸123-134)；或残基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL (SEQ ID NO: 443的氨基酸78-102)而结合人LAG3；和/或
(ii)特异性地结合人LAG3且包含与SEQ ID NO:106的氨基酸1-119具有至少78.99%氨基酸序列同一性的重链免疫球蛋白可变区；和/或与SEQ ID NO: 224的氨基酸1-111具有至少78.38%氨基酸序列同一性的轻链免疫球蛋白可变区；
其中所述抗体或片段任选地交叉阻断权利要求1-7中的任一项的抗体或片段或被权利要求1-7中的任一项的抗体或片段交叉阻断。
9.权利要求1-8中的任一项的抗体或片段，其被经工程改造的酵母N-连接的聚糖或CHON-连接的聚糖糖基化。
10.权利要求1和3-8中的任一项的抗体或片段，其为抗体。
11.一种组合物或试剂盒，其包含与另一种治疗剂结合的根据权利要求1-10中的任一项的抗体或片段。
12.一种多肽，其包含选自2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463和464的氨基酸序列；或其成熟片段和/或可变免疫球蛋白结构域。
13.一种多核苷酸，其编码根据权利要求12的多肽。
14.一种载体，其包含根据权利要求13的多核苷酸。
15.一种宿主细胞，其包含根据权利要求1-10、12、13或14中的任一项的抗体、片段、多肽、多核苷酸或载体。
16.一种组合物，其包含根据权利要求1-10、12、13或14中的任一项的抗体、抗原结合片段、多肽、多核苷酸或载体和药学上可接受的载体或稀释剂；任选地与另一种治疗剂组合。
17.一种疫苗，其包含与根据权利要求1-11中的任一项的抗体或片段或组合物组合的抗原和药学上可接受的载体。
18.一种容器或注射装置，其包含根据权利要求1-10、12、13或14中的任一项的抗体、抗原结合片段、组合物、多肽、多核苷酸或载体；任选地，其中所述容器或装置包括药学上可接受的载体或稀释剂。
19.根据权利要求11的组合物或试剂盒，其中所述另一种治疗剂是选自以下的成员：抗癌治疗剂、免疫调节性受体的抑制剂、止吐药、MTOR (雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂、细胞毒性剂、铂试剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、微管稳定剂、紫杉烷、CD20抑制剂、CD52抑制剂、CD30抑制剂、RANK (核因子κ-B的受体活化剂)抑制剂、RANKL (核因子κ-B配体的受体活化剂)抑制剂、ERK抑制剂、MAP激酶抑制剂、AKT抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、Bcl2抑制剂、CD22抑制剂、CD79b抑制剂、ErbB2抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、抗-PD1抗体或其抗原结合片段、派姆单抗、尼鲁单抗、CT-011、抗-CTLA4抗体或其抗原结合片段、抗-TIM3抗体或其抗原结合片段、抗-CS1抗体或其抗原结合片段、依洛珠单抗、抗-KIR2DL1/2/3抗体或其抗原结合片段、利瑞鲁单抗、抗-CD137抗体或其抗原结合片段、乌鲁单抗、抗-GITR抗体或其抗原结合片段、TRX518、抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、抗-PD-L2抗体或其抗原结合片段、抗-ILT1抗体或其抗原结合片段、抗-ILT2抗体或其抗原结合片段、抗-ILT3抗体或其抗原结合片段、抗-ILT4抗体或其抗原结合片段、抗-ILT5抗体或其抗原结合片段、抗-ILT6抗体或其抗原结合片段、抗-ILT7抗体或其抗原结合片段、抗-ILT8抗体或其抗原结合片段、抗-CD40抗体或其抗原结合片段、抗-OX40抗体或其抗原结合片段、抗-CD137抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL1抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL2/3抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL4抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL5A抗体或其抗原结合片段、抗-KIR2DL5B抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL1抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL2抗体或其抗原结合片段、抗-KIR3DL3抗体或其抗原结合片段、抗-NKG2A抗体或其抗原结合片段、抗-NKG2C抗体或其抗原结合片段、抗-NKG2E抗体或其抗原结合片段、IL-10、抗-IL10、抗-TSLP、聚乙二醇化的IL-10、13-顺式-视黄酸、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、4-羟基他莫昔芬、5-脱氧尿苷、5'-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、7-羟基星形孢菌素、A-443654、醋酸阿比特龙、abraxane、ABT-578、阿考比芬、ADS-100380、阿柏西普、ALT-110、六甲蜜胺、阿米福汀、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、血管生成抑制因子、AP-23573、ARQ-197、阿佐昔芬、AS-252424、AS-605240、天门冬酰胺酶、AT-9263、ATI3387、阿曲生坦、阿昔替尼、AZD1152、卡介苗(BCG)疫苗、巴他布林、BC-210、BGJ398、besodutox、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、Bio111、BIO140、BKM120、博来霉素、BMS-214662、BMS-247550、BMS-275291、BMS-310705、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、骨化三醇、喜树碱、卡纽替尼、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CC8490、CEA疫苗、西地尼布、CG-1521、CG-781、查米多星、苯丁酸氮芥、氯毒素、西仑吉肽、西咪替丁、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、cobimetnib、COL-3、CP-724714、环磷酰胺、环丙孕酮、乙酸环丙孕酮、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、达拉菲尼、达卡巴嗪、达西司他、更生霉素、dalotuzumab、达鲁舍替、达沙替尼、道诺霉素、地卡塔尼(decatanib)、鱼藤素、地尼白介素、脱氧助间型霉素、缩酚酸肽、二芳基丙腈、己烯雌酚、diftitox、DNE03、多西他赛、多韦替尼、多柔比星、屈洛昔芬、艾特咔林、钇-90标记的艾多替德、艾多替德、EKB-569、EMD121974、encorafenib、内皮抑素、恩杂鲁胺、恩扎妥林、表柔比星、埃博霉素B、ERA-923、爱必妥、厄洛替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、ficlatuzumab、非那雄胺、夫拉平度、氟尿苷、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、FOLFOX方案、氟维司群、galeterone、ganetespib、吉非替尼、吉西他滨、吉马替康、吡喃葡萄糖基脂质A、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林、棉酚、GSK461364、GSK690693、HMR-3339、己酸羟孕酮、羟基脲、IC87114、伊达比星、idoxyfene、异环磷酰胺、IM862、伊马替尼、咪喹莫特、IMC-1C11、INCB24360、INC280、INO1001、干扰素、白介素-2、白介素-12、伊匹单抗、伊立替康、JNJ-16241199、酮康唑、KRX-0402、拉帕替尼、拉索昔芬、LEE011、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、脂质体包覆的紫杉醇、洛莫司汀、氯那法尼、硫蒽酮、LY292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY3009120、LY317615、马立马司他、氮芥、甲羟孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、MEK162、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、普卡霉素、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、陶扎色替、MLN8054、热杀死的奥布分枝杆菌的混悬液、癌立消、新伐司他、来那替尼、neuradiab、尼洛替尼、尼鲁米特、诺拉曲塞、NVP-BEZ235、奥利美生、奥曲肽、奥法木单抗、奥戈伏单抗、ornatuzumab、orteronel、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼、帕米膦酸盐、帕尼单抗、帕唑帕尼、PD0325901、PD184352、PEG-干扰素、培美曲塞、喷司他丁、哌立福新、苯丙氨酸氮芥、PI-103、pictilisib、PIK-75、哌喷昔芬、PKI-166、普卡霉素、PLX8394、聚-ICLC、卟菲尔钠、泼尼松、丙卡巴肼、孕酮、PSK、PX-866、R-763、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷佐生、地磷莫司、利妥昔单抗、罗米地新、RTA744、鲁比替康、scriptaid、Sdx102、塞利西利、司美替尼、司马沙尼、SF1126、西罗莫司、SN36093、索拉非尼、螺内酯、角鲨胺、SR13668、链脲菌素、SU6668、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalide hydroxamic acid)、舒尼替尼、合成的雌激素、他仑帕奈、塔利拉维、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、替米利芬、睾酮、粉防己碱、TGX-221、沙利度胺、6-硫鸟嘌呤、噻替派、替西木单抗、替吡法尼、替沃扎尼、TKI-258、TLK286、TNFα、拓朴替康、柠檬酸托瑞米芬、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑菌素A、曲西立滨磷酸盐单水合物、双羟萘酸曲普瑞林、TSE-424、尿嘧啶氮芥、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、瓦他拉尼、VEGF捕获物、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、vitaxin、vitespan、伏立诺他、VX-745、渥曼青霉素、Xr311、扎木单抗、ZK186619、ZK-304709、ZM336372、ZSTK474、Z-100、卡索匹坦、奈妥匹坦、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、GCSF、PEG-GCSF、促红细胞生成素、促红素α、达促红素α、Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、前列腺特异性的抗原疫苗、阿扎胞苷、艾立布林甲磺酸酯、lenvatinib甲磺酸酯、epacadostat、抗-4-1BB激动剂抗体或抗原结合片段、克唑替尼、CSF1受体激酶抑制剂、恩替司他、birinapant和niraparib。
20.一种用于在有此需要的人患者中拮抗LAG3的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1-10中的任一项的抗体或片段。
21.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1-11、16和17中的任一项的抗体或抗原结合片段或组合物或疫苗，任选地，与治疗程序组合。
22.根据权利要求21的方法，其中所述癌症是选自以下的成员：癌症、转移性癌症、实体瘤、血液学癌症、白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、Wilm氏癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑素瘤、肾横纹肌样瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始性神经外胚层肿瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、类癌或肝癌、乳腺癌和胃癌。
23.一种给受试者施用根据权利要求1-14、16和17中的任一项的抗体、抗原结合片段、组合物、多肽、疫苗、载体或多核苷酸的方法，所述方法包括：使用注射装置将所述抗体、片段、多肽、疫苗或多核苷酸注射进所述受试者的体内；和，任选地，还给所述受试者施用另一种治疗剂或治疗程序。
24.一种生产根据权利要求1-10和12中的任一项的抗体或其抗原结合片段或多肽的方法，所述方法包括：
a. 在有利于多核苷酸的表达的条件下在培养基中培养宿主细胞，其包含编码所述多肽或所述抗体或抗原结合片段的免疫球蛋白链的多核苷酸；和
b. 任选地，从所述宿主细胞和/或培养基回收所述抗体、抗原结合片段或多肽。
25.根据权利要求24的方法，其中所述宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞。
26.特异性地结合人LAG3或多肽的抗体或其抗原结合片段，其为根据权利要求24-25中的任一项的方法的产物。
27.一种用于检测LAG3肽或其片段在样品中的存在的方法，所述方法包括：使所述样品与根据权利要求1-10中的任一项的抗体或抗原结合片段接触，和检测所述抗体或片段和所述肽之间的复合物的存在；其中所述复合物的检测指示LAG3肽的存在。
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