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CN106687445A - 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物 - Google Patents

作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物 Download PDF

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CN106687445A CN201580050088.0A CN201580050088A CN106687445A CN 106687445 A CN106687445 A CN 106687445A CN 201580050088 A CN201580050088 A CN 201580050088A CN 106687445 A CN106687445 A CN 106687445A
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D·B·奇塔
M·D·L·A·埃斯绨阿特-马缇内斯
S·M·帕姆
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Abstract

本发明尤其提供吡唑基取代的吡啶酮化合物，其表现出针对丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的生物活性，例如抑制作用。还提供了药物组合物。另外提供了治疗和预防某些疾病或病症的方法，所述疾病或病症适于通过抑制丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)来治疗或预防。

Description

作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2014年9月17日提交的美国临时申请No.62/051,511和2014年9月17日提交的美国临时申请No.62/051,585的优先权，所述临时申请各自特此以全文引用的方式并入。
技术领域
本文公开的发明一般涉及吡唑基取代的吡啶化合物，它们在治疗涉及丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的病症中的用途，和涉及所述化合物的此类病症的治疗方法。
背景技术
丝氨酸蛋白酶是具有不同生物功能的一大家族的酶，它们的共性是活性位点丝氨酸残基的存在和关键功能。它们的重要功能是通过活性位点内的Ser、His、Asp三元组催化断裂肽键底物(Kraut,J.《生物化学年鉴(Annual Review of Biochemistry)》,1977,46,331-358)。
本公开涉及表现出针对丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的生物活性、例如抑制作用的化合物，例如吡唑基取代的吡啶酮化合物。
激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组，分为血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。血浆激肽释放酶(KLKB1)从激肽原释放激肽(缓激肽和胰激肽)，这是负责调节血压和激活炎症的肽。在凝血级联的接触激活途径中，血浆激肽释放酶有助于将因子XII转化为因子XIIa(Keel,M.；Trentz,O.《损伤(Injury)》,2005,36,691-709)。因子XIIa将因子XI转化为因子XIa，因子XIa又转而激活因子IX，因子IX与其辅因子因子VIIIa一起形成tenase复合物，其最终激活因子X成为因子Xa。在凝血级联的纤维蛋白溶解部分中，血浆激肽释放酶用于将血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶。因此，已经提出血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗血栓形成和纤维蛋白溶解疾病和疾病状况(美国专利#7,625,944；Bird等,《血栓与止血学(Thrombosis and Hemostasis)》,2012,107；Dhaval Kolte,MD.等,《心脏病学评论(Cardiology in Review)》,2015)。
在啮齿动物模型中，已经显示在眼睛中激活血浆激肽释放酶增加了视网膜血管通透性；而激肽释放酶-激肽系统的抑制减少了由糖尿病和高血压诱发的视网膜渗漏。这些研究结果表明血浆激肽释放酶途径的眼内激活可以造成过度的视网膜血管通透性，其可导致糖尿病性黄斑水肿(DME)。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可以提供降低视网膜血管通透性的新的治疗机会(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,2010,10,270)。
高血糖和糖尿病个体在溶栓治疗期间具有升高的出血风险。在脑内出血(ICH)的啮齿动物模型中，已经显示KLKB1抑制或敲除降低了这种效应。尽管机制尚未完全理解，但该证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗脑出血(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,2010,10,270)。
血浆激肽释放酶和因子XIIa抑制剂已被证明在急性缺血性中风和创伤性脑损伤的动物模型中具有神经保护作用，从而减少水肿形成、炎症和血栓形成(Albert-Weiβenberger C,Sirén AL,Kleinschnitz C.《神经生物学进展(Prog Neurobiol.)》,2013,101-102,65-82)。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗急性缺血性中风和创伤性脑损伤。
血浆激肽释放酶也可以裂解胰高血糖素样肽1(GLP-1)和神经肽Y(NPY)，两者都是经验证的糖尿病药物靶标二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物。在GLP-1的情况下，通过KLKB1裂解降低了其效力以及血浆稳定性。在NPY的情况下，通过KLKB1裂解降低了其对Y2和Y5受体的亲和力。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于调节能量稳态和治疗糖尿病(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,2010,10；Feener,E.P.等,《生物化学(Biol.Chem.)》,2013,394,319)。
激肽释放酶-激肽系统参与血管内皮生长因子(VEGF)、内皮NO合酶和成纤维细胞生长因子2的调节，所有这些都参与血管生成(Bader M.2009,《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology)》,29:617)。组织激肽释放酶(KLK1)与血管生长有关(Miura S.,2003,《高血压(Hypertension)》,41,1118)。已经提出了缓和血管发生的疗法用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和年龄相关性黄斑变性(AMD)(Syed,B.A.；Evans,J.B.；Bielory,L.,2012,《自然评论：药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery)》,11,827)。不希望受任何理论束缚，因此合理地得出结论，激肽释放酶抑制剂(包括KLK1抑制剂)可用于治疗糖尿病性视网膜病、DME和AMD。
研究已经表明，炎症在AMD的起源和发展中起重要作用，并且治疗通常包括抗炎剂例如皮质类固醇(Telander,D.,2011,《眼科学研讨会(Seminars in Ophthalmology)》,26(3),192)。激肽释放酶-激肽系统与炎症之间的关联也已充分建立(Duchene,2011,"Kallikrein-Kinin kystem in inflammatory diseases".《激肽(Kinins)》.DeGruyter.261)。不希望受任何理论束缚，可以合理地得出结论：激肽释放酶(例如KLK1和KLKB1)抑制剂的抗炎性质可用于治疗AMD。
艾卡拉肽(Kalbitor)是一种60个氨基酸的重组蛋白，其充当血浆激肽释放酶的有效可逆抑制剂(Schneider L等,《过敏症与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)》,2007,120,416)。艾卡拉肽已被FDA批准用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作。不希望受任何理论束缚，有理由相信血浆激肽释放酶抑制通常可以是对HAE的有用治疗，因此对于作为HAE疗法的血浆激肽释放酶抑制剂的开发存在强烈的兴趣。
组织激肽释放酶(KLK，例如KLK1)被细分为多种类型，并且已经在癌症和炎症生物学中广泛研究。已经发现各种激肽释放酶KLK在多种癌症类型中上调或下调，所述癌症类型例如宫颈癌、睾丸癌和非小细胞肺腺癌(Caliendo等,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2012,55,6669)。此外，皮肤中各种KLK的过度表达导致如下认识：某些激肽释放酶抑制剂可用于某些皮肤病学病状，包括特应性皮炎、牛皮癣和罕见的皮肤病如Netherton综合征(Freitas等,《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters)》,2012,22,6072-6075)。组织激肽释放酶、血浆激肽释放酶、其功能和在各种疾病中的潜在作用的详尽讨论可见于多种参考文献中，包括以下文献，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中：Renné,T.；Gruber,A.《血栓形成与止血(Thromb Haemost)》,2012,107,1012-3；Sotiropoulou,G.；Pampalakis,G.《药物科学趋势(Trends inPharmacological Sciences)》,2012,33,623-634；Pampalakis,G.；Sotiropoulou,G.第9章,Pharmacological Targeting of Human Tissue Kallikrein-RelatedPeptidases.Proteinases as Drug Targets,Dunn,B.编,《皇家化学学会(The RoyalSociety of Chemistry)》:2012；第199-228页；Caliendo,G.；Santagada,V.；Perissutti,E.；Severino,B.；Fiorino,F.；Frecentese,F.；Juliano,L.《药物化学杂志(J Med Chem)》,2012,55,6669-86。
日本第一制药有限公司(Daiichi Seiyaku Co Ltd)在日本获得批准销售用于胃炎和消化性溃疡的西曲酸酯(cetraxate)。西曲酸酯被报道为血浆激肽释放酶抑制剂(WIPO专利申请WO/2006/108643)。不希望受任何理论束缚，有理由相信血浆激肽释放酶抑制一般可用于治疗胃炎和消化性溃疡。
凝血酶(fIIa，凝血酶原的活性形式)是参与凝血级联的另一种丝氨酸蛋白酶。在哺乳动物系统中，血管损伤导致出血事件，其由凝血级联处理。所述级联包括外在和内在途径，涉及至少13种互连因子和多种辅因子和其它调节蛋白的激活。在血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，并且所产生的TF-fVIIa复合物启动一系列复杂的事件。因子Xa从TF-fVIIa复合物‘下游’直接产生，并通过内在途径扩增歧管。FXa然后用作形成凝血酶(fIIa)的催化剂，而凝血酶(fIIa)又是纤维蛋白溶解的直接前体。结果是纤维蛋白溶解凝块，从而阻止出血。聚合物凝块被纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体导致溶解并使系统返回到凝固前状态。级联是因子和辅因子的复杂平衡，并且被严格调节。在疾病状态中，任何因子的不希望的上调或下调导致诸如出血或血栓形成的病状。
历史上，抗凝剂已经用于处于罹患血栓形成并发症例如心绞痛、中风和心脏病发作的风险中的患者。华法林(Warfarin)作为一线抗凝治疗剂享有优势。它开发于20世纪40年代，是一种维生素K拮抗剂，并抑制因子II、VII、IX和X等。它是口服施用的，但其易用性受到其它效应影响：它具有非常长的半衰期(>2天)并且具有严重的药物-药物相互作用。重要的是，由于维生素K是凝血级联内普遍存在的辅因子，拮抗作用导致许多凝血因子的同时抑制，因此可导致显著的出血并发症。
很多注意力集中在肝素，它是激活AT III的天然存在的多糖，凝血级联中的许多因子的内源性抑制剂。对于肝素衍生的治疗剂的肠胃外施用的需要以及对可口服利用的华法林的密切监督的不便要求，已导致发现和开发具有安全性和功效的宽治疗窗口的可口服利用的药物的驱动力。事实上，凝血酶在凝血级联中的位置已使其成为药物发现的流行目标。不希望受任何理论束缚，据信直接凝血酶抑制剂(DTI)的最终发展有用地基于经典的D-Phe-Pro-Arg基序，其是模拟凝血酶的天然底物纤维蛋白原的序列。不希望受任何理论束缚，据信DTI的使用是非常先进的，例如利用基于水蛭素的抗凝剂，因此对新型DTI的发现和开发具有强烈的兴趣。
凝血酶和其在凝血过程中的作用的详尽讨论可见于许多参考文献中，包括以下文献，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中：Wieland,H.A.等,2003,《当前研究药物见解(Curr Opin Investig Drugs)》,4:264-71；Gross,P.L.和Weitz,J.I.,2008,《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol)》,28:380-6；Hirsh,J.等,2005,《血液(Blood)》,105:453-63；Prezelj,A.等,2007,《当代药物设计(Curr PharmDes)》,13:287-312。
对于本领域技术人员显而易见的是，血浆和组织激肽释放酶和凝血酶仅是许多丝氨酸蛋白酶中与某些病症或疾病的治疗或预防相关的少数。
发明内容
本发明的实施方案涵盖具有式(I)的结构的化合物，其包括与被取代或未被取代的吡唑环连接的被取代或未被取代的吡啶酮环：
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药，其中L1可以是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-O-或-NR6-；L2和L4独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-或-SO2-；L3和L5独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基或-O-；R1可以是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2和R4独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R3和R5独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；并且R6可以是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；其条件是如果所述化合物具有如下根据式(IIa)的结构，则L3不是一键或R3不是氢：
在一些实施方案中，所述化合物可具有式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)的结构：
在一些实施方案中，L2可以是一键，并且R2可以是氢。
在一些实施方案中，所述化合物可具有根据如上所述式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)中的任一者的结构，其中L3可以是一键，并且R3可以是氢。
在一些实施方案中，L4可以是一键并且R4可以是氢。在一些实施方案中，L5可以是一键，并且R5可以是氢。
在一些实施方案中，L2可以是-C(O)-，并且R2可以是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2可以是被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基可以是苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、苯基-3-甲酸、苯基-3-甲酰胺、3-(羟基甲基)苯基、苯基-4-甲酸、苯基-4-甲酰胺、4-(羟基甲基)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基或1,3-噁唑-5-基。在一些实施方案中，R2可以是被取代或未被取代的烷基。在一些实施方案中，R2可以是叔丁基、1,1-二甲基-2-羟基-乙基、1,1-二甲基-2-甲氧基-乙基或1,1-二甲基-2-环丙氧基-乙基。
在一些实施方案中，L1可以是键、-S-、-O-、-NR6-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的亚杂烷基，并且R1可以是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基可以是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或5-氯-噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或5-氯-1,3-噻唑-2-基。
在一些实施方案中，L4可以是一键或被取代或未被取代的亚烷基，并且R4可以是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方案中，L4可以是被取代或未被取代的亚烷基，并且R4可以是被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，所述杂环烷基可以是吗啉基、氧杂环己烷基或氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，L4可以是一键，并且R4可以是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
在一些实施方案中，L3可以是键，并且R3可以是卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基可以是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。在一些实施方案中，所述烷基或杂烷基可以是甲基或氰基。
在一些实施方案中，L5可以是键，并且R5可以是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物可以选自表A中列出的任何化合物。在一些实施方案中，所述化合物可以选自表B(附录A)中列出的任何化合物。
本发明的实施方案还涉及包括如上所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的实施方案还涵盖用于治疗受试者中的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用可有效治疗或预防所述疾病或病症的量的如上所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症可以是血栓形成病症或激肽释放酶相关病症。
在一些实施方案中，所述血栓形成病症可以是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、心源性血栓栓塞、弥漫性血管内凝血或血凝块血栓。在一些实施方案中，所述化合物通过抑制凝血酶起作用。
在一些实施方案中，所述激肽释放酶相关病症可以是血栓形成性疾病、纤维蛋白溶解疾病、一种类型的癌症、炎性病状、皮肤病状或眼科疾病。在一些实施方案中，所述眼科疾病可以是糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病。在一些实施方案中，所述类型的癌症可以是宫颈癌、睾丸癌或非小细胞肺腺癌。在一些实施方案中，所述炎性病状可以是败血症、炎性肠病、全身性炎症反应综合征或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述化合物通过抑制血浆激肽释放酶起作用。在一些实施方案中，所述化合物通过抑制组织激肽释放酶起作用。
在一些实施方案中，所述疾病或病症可以是纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化、疼痛或癌症。
附图说明
无
具体实施方式
I.定义
除非另有说明，否则术语应根据相关领域的普通技术人员的常规用法来理解。
本文使用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价标准规则构建的。
当取代基由其从左至由书写的常规化学式指定时，它们同样涵盖由从右至左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
如本文所用，术语“连接”表示稳定的共价键，某些优选的连接点对于本领域普通技术人员是显而易见的。
术语“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。另外，术语如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指直链(即无支链)或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括具有指定碳原子数目的二价和多价基团(即C1-C10表示1至10个碳)。饱和烃基的实例包括(但不限于)诸如以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。因此，术语“烷基”可以指被具有指定碳原子数目的C3-C8环状饱和脂族烃基取代的Cl-C16直链饱和、Cl-C16支链饱和、C3-C8环状饱和和Cl-C16直链或支链饱和脂族烃基。例如，该定义应包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙基甲基等。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文公开的化合物中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合是指稳定的直链或支链或其组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，并且其中所述氮、磷、硅和硫原子可以任选地被氧化，并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
类似地，除非另有说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，所述连接基团的取向不由连接基团的式的书写方向暗示。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的其余部分的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R″、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在叙述“杂烷基”、接着叙述特定杂烷基例如-NR'R″等的情况下，应理解术语杂烷基和-NR'R″不是冗余或相互排斥的。相反，叙述特定的杂烷基以增加明确性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-NR'R″等。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别是指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括(但不限于)1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分分别是指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
术语“烯基”包括用具有指定碳原子数目的C3-C8环状饱和和不饱和脂族烃基取代的C2-C16直链不饱和、C2-C11支链不饱和、C5-C8不饱和环状和C2-C16直链或支链不饱和脂族烃基。双键可以在沿链的任何稳定点发生，并且碳碳双键可以具有顺式或反式构型。例如，该定义应包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、1,5-辛二烯基、1,4,7-壬三烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、l-戊烯基-3-环己烯基等。类似地，“杂烯基”是指具有一个或多个双键的杂烷基。
术语“炔基”在常规意义上是指另外具有一个或多个三键的烷基。术语“环烯基”是指另外具有一个或多个双键的环烷基。术语“杂环烯基”是指另外具有一个或多个双键的杂环烷基。
除非另有说明，否则术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
上文术语(例如，“烷基”、“杂烷基”)和下文术语(例如，“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包括所示基团的被取代和未被取代的形式。本文提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自(但不限于)以下的多种基团中的一种或多种：-OR'、＝O、≡N、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN和-NO2，数量范围为0至(2m'+1)，其中m'是所述基团中的碳原子总数。R'、R″和R″'各自优选独立地指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。当本文公开的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，各R基团经独立地选择，各R'、R″和R″'基团也一样。当R'和R″连接到同一氮原子时，它们可以与所述氮原子组合以形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R″包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的上述讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”意在包括包含与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与关于烷基所述的取代基类似，用于芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自例如：-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″'、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″)＝NR″'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数量范围为0到芳族环系上的开放化合价的总数；并且其中R'、R″和R″'优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、和被取代或未被取代的杂芳基。当本文公开的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，各R基团经独立地选择，各R'、R″和R″'基团也一样。
两个或更多个取代基可以任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这些所谓的成环取代基通常(但未必)被发现连接到环状基础机构。在一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的相邻成员。例如，连接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的单个成员。例如，连接到环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的非相邻成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。所形成的新环的单键之一可以任选地被双键代替。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C″R″')d-的取代基代替，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。所述取代基R、R'、R″和R″'优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、和被取代或未被取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。当杂原子是N、P或Si时，所述杂原子本身可以被烷基或芳基取代。
术语“烷氧基”(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)表示通过氧桥(-O-)连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基。
术语“烷硫基”(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、环己硫基等)表示通过硫桥(-S-)连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基。
术语“烷基氨基”表示通过胺桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个或两个烷基。两个烷基可以与其所连接的氮接合在一起，从而形成具有或不具有一个C1-C16烷基、芳基C0-C16烷基或C0-C16烷基芳基取代基的含有3至8个碳原子的环系。
术语“烷基氨基烷基”表示通过具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基连接的烷基氨基。
术语“烷氧基(烷基)氨基”(例如甲氧基(甲基)胺、乙氧基(丙基)胺)表示通过氨基连接的如上文所定义的烷氧基，所述氨基本身具有烷基取代基。
术语“烷基羰基”(例如环辛基羰基、戊基羰基、3-己基羰基)表示通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基。
术语“烷基羧基”(例如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基)表示其中羰基又通过氧连接的如上文所定义的烷基羰基。
术语“烷基羧基烷基”表示通过具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基连接的烷基羧基。
术语“烷基羰基氨基”(例如己基羰基氨基、环戊基羰基氨基甲基、甲基羰基氨基苯基)表示其中羰基又通过氨基的氮原子连接的如上文所定义的烷基羰基。
除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的单个环或多个环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有一至四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳族环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、苯并二噁烷-2-基、苯并二噁烷-5-基、苯并二噁烷-6-基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、1,2,4-噁二嗪-3-基、1,2,4-噁二嗪-5-基、1,2,4-噻嗪-3-基和1,2,4-噻嗪-5-基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基的群组。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一个取代基的一部分分别是指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。因此，术语“芳基”可以表示在能够形成稳定共价键的任何环位置共价连接的未被取代、单取代、二取代或三取代的单环、多环联芳基和杂环芳族基团，某些优选的连接点对于本领域技术人员是显而易见的(例如3-吲哚基、4-咪唑基)。芳基取代基独立地选自卤基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1-16烷基、芳基C1-16烷基、C0-16烷基氧基C0-16烷基、芳基C0-16烷基氧基C0-16烷基、C0-16烷基硫基C0-16烷基、芳基C0-16烷基硫基C0-16烷基、C0-16烷基氨基C0-16烷基、芳基C0-16烷基氨基C0-16烷基、二(芳基C1-16烷基)氨基C0-16烷基、C1-16烷基羰基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羰基C0-16烷基、C1-16烷基羧基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羧基C0-16烷基、C1-16烷基羰基氨基C0-16烷基、芳基C1-16烷基羰基氨基C0-16烷基、-C0-16烷基COOR4、-C0-16烷基CONR5R6，其中R4、R5和R6独立地选自氢、C1-C11烷基、芳基C0-C11烷基，或者R5和R6与其所连接的氮一起形成具有或不具有一个C1-16烷基、芳基C0-C16烷基或C0-C16烷基芳基取代基的含有3至8个碳原子的环系。
为简便起见，术语“芳基”当与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合使用时，包括如上文所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”、“芳烷基”等意在包括其中芳基与烷基连接的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)已经被例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)或硫原子代替的那些烷基。因此，术语“芳基烷基”等(例如(4-羟基苯基)乙基、(2-氨基萘基)己基、吡啶基环戊基)表示通过具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基连接的如上文所定义的芳基。
如本文所用的术语“氧代”是指通过双键键合至碳原子的氧。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”是指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如上文所定义的烷基。R'可以具有指定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
术语“羰氧基”表示通过氧桥连接的羰基。
在上述定义中，术语“烷基”和“烯基”可以互换使用，只要形成稳定的化学实体即可，这对本领域技术人员是显而易见的。
术语“连接子”是指插入在取代基例如本文所述的R1、R2、R3、R4或R5(例如式(I)并且通常称为Rn)与被取代的基团之间的连接基团。在一些实施方案中，连接子包括酰氨基(-CONH-Rn或-NHCO-Rn)、硫代酰氨基(-CSNH-Rn或-NHCS-Rn)、羧基(-CO2-Rn或-OCORn)、羰基(-CO-Rn)、脲(-NHCONH-Rn)、硫脲(-NHCSNH-Rn)、磺酰氨基(-NHSO2-Rn或-SO2NH-Rn)、醚(-O-Rn)、磺酰基(-SO2-Rn)、砜基(-SO-Rn)、氨甲酰基(-NHCO2-Rn或-OCONH-Rn)或氨基(-NHRn)连接部分。
如本文所用的“取代基基团”是指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代基、卤素、-COOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、-COOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。
如本文所用的“尺寸受限的取代基”或“尺寸受限的取代基基团”是指选自上文关于“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2-20元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C4-C8环烷基，并且每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的4-8元杂环烷基。
如本文所用的“较低级取代基”或“较低级取代基基团”是指选自上文关于“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2-8元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C5-C7环烷基，并且每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的5-7元杂环烷基。
除非另外明确指出，否则在数值的上下文中使用的术语“约”表示数值的+/-10％的范围。
II.化合物
在一个方面，提供具有式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。式(I)化合物具有根据以下的取代基基团：
L1是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR6-；
R1是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
L2是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR6；
R2是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
L3是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、或-O-；
R3是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
L4是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-或-NR6；
R4是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
L5是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基或-O-；
R5是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；并且
R6是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
其条件是如果吡唑环连接到吡啶酮环的3位，则L3不是一键或R3不是氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I)化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述化合物不是酯，不是溶剂化物，并且不是前药。
进一步对于其中化合物具有式(I)的结构的上述任何实施方案，在一些实施方案中，L1是-S-、-NR6-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的亚杂烷基，其中R6是先前描述的，并且R1是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是未被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R1是被取代或未被取代的噻唑基。在一些实施方案中，R1是未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R1是未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R1是未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R1是氯取代的噻吩基。在一些实施方案中，R1是5-氯-噻吩-2-基。在一些实施方案中，R1是氯取代的噻唑基。在一些实施方案中，R1是未被取代的呋喃基。
进一步对于其中化合物具有式(I)的结构的上述任何实施方案，在一些实施方案中，L2是一键。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，L2是一键，并且R2是氢。在一些实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚烷基或-C(O)-，并且R2是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的叔丁基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的环丙基。R2是被取代或未被取代的双环烷基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的吗啉基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的氧杂环己烷基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R2是未被取代的吗啉基。在一些实施方案中，R2是未被取代的氧杂环己烷基。在一些实施方案中，R2是未被取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的苯并二噁英基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的吡嗪基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的噻唑。在一些实施方案中，R2是未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R2是氯取代的噻吩基。在一些实施方案中，R2是未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的噁唑。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的异噻唑。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的异噁唑。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的噻二唑。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的噁二唑。在一些实施方案中，R2是未被取代的吗啉基。在一些实施方案中，R2是未被取代的氧杂环己烷基。在一些实施方案中，R2是未被取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的苯并二噁英基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的萘基。在一些实施方案中，R2是未被取代的苯并二噁英基。在一些实施方案中，R2是未被取代的萘基。
在一些实施方案中，R2是未被取代的叔丁基。在一些实施方案中，R2是未被取代的苯基。在一些实施方案中，R2是2-氟苯基。在一些实施方案中，R2是2-氯苯基。在一些实施方案中，R2是2-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R2是2,4-二甲氧基苯基。在一些实施方案中，R2是2-环丙氧基苯基。在一些实施方案中，R2是2-氨基苯基。在一些实施方案中，R2是苯基-2-甲酸。在一些实施方案中，R2是苯基-2-甲酰胺。在一些实施方案中，R2是3-氟苯基。在一些实施方案中，R2是3-氯苯基。在一些实施方案中，R2是3-氨基苯基。在一些实施方案中，R2是苯基-3-甲酸。在一些实施方案中，R2是苯基-3-甲酰胺。在一些实施方案中，R2是3-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R2是4-氟苯基。在一些实施方案中，R2是4-氯苯基。在一些实施方案中，R2是苯基-4-甲酸。在一些实施方案中，R2是苯基-4-甲酰胺。在一些实施方案中，R2是4-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R2是未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是未被取代的吡嗪基。在一些实施方案中，R2是未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R2是噻吩-2-基。在一些实施方案中，R2是噻吩-3-基。在一些实施方案中，R2是未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R2是呋喃-2-基。在一些实施方案中，R2是呋喃-3-基。在一些实施方案中，R2是未被取代的噻唑。在一些实施方案中，R2是1,3-噻唑-2-基。在一些实施方案中，R2是1,3-噻唑-4-基。在一些实施方案中，R2是1,3-噻唑-5-基。在一些实施方案中，R2是未被取代的噁唑。在一些实施方案中，R2是1,3-噁唑-2-基。在一些实施方案中，R2是1,3-噁唑-4-基。在一些实施方案中，R2是1,3-噁唑-5-基。在一些实施方案中，R2是未被取代的异噻唑。在一些实施方案中，R2是未被取代的异噁唑。在一些实施方案中，R2是未被取代的噻二唑。在一些实施方案中，R2是未被取代的噁二唑。
进一步对于其中化合物具有式(I)的结构的上述任何实施方案，在一些实施方案中，R3是卤素，并且L3是一键。在一些实施方案中，L3是一键，并且R3是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，L3和R3连接到吡啶酮核以使得可存在L3和R3的单个或多个实例，其中L3和R3的多个实例可以彼此独立，并且它们可以独立地连接在吡啶酮部分的三个开放位点中的一个或多个。在一些实施方案中，存在L3和R3的一个实例。在一些实施方案中，存在L3和R3的两个实例。在一些实施方案中，存在L3和R3的三个实例。
进一步对于其中化合物具有式(I)的结构的上述任何实施方案，在一些实施方案中，R4是氢并且L4是一键。在一些实施方案中，L4是一键、或被取代或未被取代的亚烷基，并且R4是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R4是被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R4是未被取代的苯基。在一些实施方案中，R4是未被取代的噻吩基。在一些实施方案中，R4是氯取代的噻吩基。在一些实施方案中，R4是被取代或未被取代的吡啶基、或被取代或未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R4是未被取代的吡啶基。在一些实施方案中，R4是未被取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R4是被取代或未被取代的嘧啶基、或被取代或未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R4是未被取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R4是未被取代的呋喃基。在一些实施方案中，R4是被取代或未被取代的吗啉基、或被取代或未被取代的氧杂环己烷基、或被取代或未被取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R4是未被取代的吗啉基。在一些实施方案中，R4是未被取代的氧杂环己烷基。在一些实施方案中，R4是未被取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R4是被取代或未被取代的苯并二噁英基、或被取代或未被取代的萘基。在一些实施方案中，R4是未被取代的苯并二噁英基。在一些实施方案中，R4是未被取代的萘基。
进一步对于其中化合物具有式(I)的结构的上述任何实施方案，在一些实施方案中，L5是一键，并且R5是氢或卤素。
吡啶酮可在任何可用位置被吡唑基取代，因此产生多种可能的吡啶酮-吡唑异构体。因此，在一些实施方案中，提供根据式(I)的化合物，其具有根据以下的式(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中的任一者的结构：
在一些实施方案中，提供根据式(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中的任一者的化合物和其实施方案，其中L2是一键并且R2是氢，提供具有根据以下的式(IIb)、(IIIb)、(IVb)或(Vb)的结构的各化合物：
在一些实施方案中，提供根据式(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中的任一者的化合物和其实施方案，其中L2是一键，R2是氢，L4是一键，并且R4是氢，提供具有根据以下的式(IIc)、(IIIc)、(IVc)或(Vc)的结构的各化合物：
在一些实施方案中，式(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中的任一者的吡啶酮部分可以在任何可用位置被L3-R3基团取代，因此产生多种可能的被取代吡啶酮-吡唑异构体。因此，在一些实施方案中，提供根据式(I)的化合物，其具有根据以下的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)中的任一者的结构：
本文提供根据本公开的示例性化合物，例如多取代的芳族化合物。在下表A和B中，公开了化合物(Cmpd)编号、化学名称(即国际纯粹和应用化学联合会[IUPAC]名称)、计算分子量(MW)和生物活性(即在凝血酶和KLKB1测定法中的抑制活性)。
对于下表A，对所公开的化合物测定如本文所述的凝血酶和KLKB1的蛋白酶活性的抑制。在表A中，凝血酶和KLKB1测定法中的抑制水平表示如下：a：IC50<0.1μM；b：0.1μM<IC50<1μM；c：1μM<IC50<10μM；d：10μM<IC50<100μM；e：IC50≥100μM。因此，在一些实施方案中，提供如下表A中所明确提出的化合物：
表A
本文公开的化合物还包括所述化合物的外消旋混合物、立体异构体和混合物，包括同位素标记的和放射性标记的化合物。参见例如Goding,1986,《单克隆抗体原则和实践(MONOCLONAL ANTIBODIES PRINCIPLES AND PRACTICE)》；Academic Press,第104页。这些异构体可以通过标准拆分技术分离，包括例如分级结晶、手性色谱法等。参见例如Eliel,E.L.和Wilen S.H.,1993,《有机化合物中的立体化学(STEREOCHEMISTRY IN ORGANICCOMPOUNDS)》；John Wiley&Sons,New York。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有不对称中心，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体存在，其中所有的异构形式以及其混合物考虑用于本文所述的化合物和方法中。考虑用于本文所述的化合物和方法中的化合物不包括本领域中已知太不稳定以致于不能合成和/或分离的化合物。
本文公开的化合物还可以在构成所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本文公开的化合物的所有同位素变体，无论是否具放射性，都包括在所考虑的范围内。
在一些实施方案中，本文公开的化合物的代谢物可用于本文公开的方法。
在一些实施方案中，本文考虑的化合物是以前药形式提供的。术语“前药”是指可以在体内转化为本文所述的化合物(例如，生物活性化合物)的化合物。前药可出于本领域中已知的多种原因是有用的，包括例如由于增强口服施用的生物利用度而易于施用等。前药还可以相比于生物活性化合物具有改善的在药物组合物中的溶解性。前药的非限制性实例是以酯(即“前药”)形式施用以促进穿过细胞膜的传输的化合物，其中水溶性对迁移率是有害的，但是一旦在其中水溶性有益的细胞内，则代谢水解为羧酸(活性实体)。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如《前药设计(DESIGN OF PRODRUGS)》(H.Bundgaard编,Elsevier,1985)中，其出于描述合适前药衍生物的程序和制备的有限目的特此以引用的方式并入本文中。
因此，在一些实施方案中，本文考虑的化合物以前药酯的形式提供。术语“前药酯”是指本文公开的化合物的衍生物，其通过添加在生理条件下水解的多种成酯基团(例如，本领域中已知的基团)中的任一种而形成。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域中已知的其它此类基团，包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例可见于例如T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",第14卷,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975)；和《药物设计中的生物可逆性载体：理论和应用(BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN:THEORY AND APPLICATION)》,E.B.Roche编,Pergamon Press:New York,14-21(1987)(提供可用作含有羧基的化合物的前药的酯的实例)。上述参考文献各自出于公开可形成前药酯的成酯基团的有限目的而以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，前药当放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储集器中时，可以缓慢地转化为可用于本文所述方法的本文所述的化合物。
本文公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在所考虑化合物的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式对于本文中考虑的化合物和方法是等同的，并且旨在属于本文公开的范围内。
III.生物活性
在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出针对凝血酶的抑制活性，其活性≥1μM，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100μM或甚至更大。在一些实施方案中，所述化合物表现出针对凝血酶的抑制活性，其活性介于0.1μM与1μM之间，例如约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0μM。在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出针对凝血酶的抑制活性，其活性≤0.1μM，例如约1、2、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100nM。还考虑使用本文所述的任何值的组合作为上限和/或下限的数值范围，例如(但不限于)1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM、或甚至500-1000μM。在一些实施方案中，抑制活性在约1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM或甚至500-1000μM的范围内。应理解，为了定量的目的，在本文公开的抑制化合物的上下文中的术语“活性”、“抑制活性”、“生物活性”、“凝血酶活性”等可以本领域中已知的多种方式定量。除非另有说明，否则如本文所用的这些术语是指在常规意义上的IC50(即达到半最大抑制的浓度)。
针对凝血酶的抑制活性反过来又抑制凝血过程。因此，需要本文公开的化合物来治疗或管理血栓形成病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物的剂量或治疗有效剂量将是足以实现化合物或其活性代谢物的血浆浓度在本文所述范围内的量，例如，约1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM或甚至500-1000μM，优选地约1-10nM、10-100nM或0.1-1μM。不希望受任何理论束缚，据信需要这些化合物来治疗或管理血栓形成病症。
在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出针对KLK1和/或KLKB1的抑制活性，其活性介于1μM与10μM之间，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μM。在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出针对KLK1和/或KLKB1的抑制活性，其活性≥10μM，例如，约10、20、50、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000μM或甚至更大。在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出针对KLK1和/或KLKB1的抑制活性，其活性≤1μM，例如，约900、800、700、600、500、400、300、200、100、50nM或甚至更低。还考虑使用本文所述的任何值的组合作为上限和/或下限的数值范围，例如(但不限于)1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM或甚至500-1000μM。在一些实施方案中，抑制活性在约1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM或甚至500-1000μM的范围内。应理解，为了定量的目的，在本文公开的抑制化合物的上下文中的术语“活性”、“抑制活性”、“生物活性”、“KLK1活性”、“KLKB1活性”等可以本领域中已知的多种方式定量。除非另有说明，否则如本文所用的这些术语是指在常规意义上的IC50(即达到半最大抑制的浓度)。
针对KLKB1的抑制活性对凝血级联和炎症反应具有影响。因此，已经提出KLKB1抑制剂可用于治疗血栓形成和纤维蛋白溶解疾病和疾病状况。
因此，需要本文公开的化合物来治疗或管理多种疾病或病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物的剂量或治疗有效剂量将是足以实现化合物或其活性代谢物的血浆浓度在本文所述范围内的量，例如，约1-10nM、10-100nM、0.1-1μM、1-10μM、10-100μM、100-200μM、200-500μM或甚至500-1000μM，优选地约1-10nM、10-100nM或0.1-1μM。不希望受任何理论束缚，据信需要这些化合物来治疗或管理与凝血酶或激肽释放酶相关的疾病。
IV.治疗和预防疾病的方法
丝氨酸蛋白酶是具有不同生物功能的一大家族的酶，它们的共性是活性位点丝氨酸残基的存在和关键功能。它们的重要功能是通过活性位点内的Ser、His、Asp三元组催化断裂肽键底物(Kraut,J.《生物化学年鉴(Annual Review of Biochemistry)》,1977,46,331-358)。
本公开涉及表现出针对丝氨酸蛋白酶(包括凝血酶和各种激肽释放酶)的生物活性、例如抑制作用的化合物，例如3-吡唑基取代的吡啶酮化合物。
激肽释放酶相关疾病或病症是与激肽释放酶相关或由激肽释放酶缓和的生物病状。他们包括(但不限于)与通过组织和血浆激肽释放酶缓和的生物学途径相关的那些病状。这种途径的实例是激肽释放酶-激肽系统(Moreau,M.E.2005,《药物科学杂志(Journalof Pharmacological Sciences)》,99,6)。激肽释放酶相关疾病或病症包括(但不限于)纤维化、炎症、血栓形成、遗传性血管性水肿、皮肤病症、癌症和眼科疾病。眼科疾病包括(但不限于)糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
糖尿病性黄斑水肿。在啮齿动物模型中，已经显示在眼睛中激活KLKB1增加了视网膜血管通透性；而激肽释放酶-激肽系统的抑制减少了由糖尿病和高血压诱发的视网膜渗漏。这些研究结果表明KLKB1途径的眼内激活可以造成过度的视网膜血管通透性，其可导致糖尿病性黄斑水肿。因此，证据表明KLKB1抑制剂可以提供降低视网膜血管通透性的新的治疗机会(Feener,E.P.2010,《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,10,270)。
遗传性血管性水肿。艾卡拉肽(Kalbitor)是一种60个氨基酸的重组蛋白，其充当KLKB1的有效可逆抑制剂(Schneider L等,2007,《过敏症与临床免疫学杂志(J AllergyClin Immunol)》,120,416)，并且已被FDA批准用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作。因此，血浆激肽释放酶抑制可以是对HAE的有用治疗，并且对于作为HAE疗法的血浆激肽释放酶抑制剂的开发存在强烈的兴趣。
脑出血。高血糖和糖尿病个体在溶栓治疗期间具有升高的出血风险。在脑内出血(ICH)的啮齿动物模型中，已经显示KLKB1抑制或敲除降低了这种效应。尽管机制尚未完全理解，但该证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗脑出血(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,2010,10,270)。
缺血性中风和创伤性脑损伤。血浆激肽释放酶和因子XIIa抑制剂已被证明在急性缺血性中风和创伤性脑损伤的动物模型中具有神经保护作用，从而减少水肿形成、炎症和血栓形成(Albert-Weiβenberger C,Sirén AL,Kleinschnitz C.《神经生物学进展(ProgNeurobiol.)》,2013,101-102,65-82)。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗急性缺血性中风和创伤性脑损伤。
糖尿病。血浆激肽释放酶也可以裂解胰高血糖素样肽1(GLP-1)和神经肽Y(NPY)，两者都是经验证的糖尿病药物靶标二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物。在GLP-1的情况下，通过KLKB1裂解降低了其效力以及血浆稳定性。在NPY的情况下，通过KLKB1裂解降低了其对Y2和Y5受体的亲和力。因此，证据表明血浆激肽释放酶抑制剂可用于调节能量稳态和治疗糖尿病(Feener,E.P.《最新糖尿病报告(Curr Diab Rep)》,2010,10；Feener,E.P.等,《生物化学(Biol.Chem.)》,2013,394,319)。
胃炎和消化性溃疡。日本第一制药有限公司在日本获得批准销售用于胃炎和消化性溃疡的西曲酸酯。西曲酸酯被报道为血浆激肽释放酶抑制剂(WIPO专利申请WO/2006/108643)。不希望受任何理论束缚，有理由相信血浆激肽释放酶抑制一般可用于治疗胃炎和消化性溃疡。
皮肤。皮肤中各种KLK的过度表达导致如下认识：某些激肽释放酶抑制剂可用于某些皮肤病学病状，包括特应性皮炎、牛皮癣和罕见的皮肤病如Netherton综合征(Freitas等,《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》,2012,22,6072-6075)。
血栓形成。血栓形成性疾病是凝血酶抑制的主要适应症，这是因为凝血酶在凝血级联中的位置以及凝血级联又在凝血过程进展中的重要性。然而，不希望受任何理论束缚，据信凝血级联一般，特别是凝血酶，在各种其它疾病状态中是重要的。
已发现，本文所述的化合物，例如多取代的芳族化合物，表现出针对凝血酶的抑制作用(激活的凝血因子II；EC 3.4.21.5)。这反过来又抑制凝血过程。
这种抑制作用可用于治疗多种血栓形成病症，例如(但不限于)急性血管疾病如急性冠状动脉综合征；静脉、动脉和心源性血栓栓塞；预防其它状态如弥漫性血管内凝血，或其它涉及血凝块血栓的存在或潜在形成的病状。本文所述方法的其它适应症包括以下。
癌症。组织激肽释放酶(KLK)被细分为多种类型，并且已经在癌症和炎症生物学中广泛研究。已经发现各种激肽释放酶KLK在多种癌症类型中上调或下调，所述癌症类型例如宫颈癌、睾丸癌和非小细胞肺腺癌(Caliendo等,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2012,55,6669)。已经提出，激肽释放酶抑制剂(包括KLK1抑制剂)可用于某些癌症中。
长期以来认识到，癌症进展伴随着静脉血栓形成，但尚未了解每种疾病如何相关。从研究VTE治疗的几个临床试验中，荟萃分析显示，低分子量肝素(LMWH)改善癌症患者亚组中的总生存期。参见例如Zacharski,L.R.和Lee,A.Y.,2008,《研究药物的专家观点(ExpertOpin Investig Drugs)》,17:1029-1037；Falanga,A.和Piccioli,A.,2005,《肺医学新见(Current Opinion in Pulmonary Medicine)》,11:403-407；Smorenburg,S.M.等,1999,《血栓形成与止血(Thromb Haemost)》,82:1600-1604；Hettiarachchi,R.J.等,1999,《血栓形成与止血(Thromb Haemost)》,82:947-952。在随后的特异性测量癌症患者存活的临床试验中证实了这一发现。参见例如Lee,A.Y.等,2005,《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》,23:2123-2129；Klerk,C.P.等,《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》,2005,23:2130-2135；Kakkar,A.K.等,2004,《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》,22:1944-1948；Altinbas,M.等,2004,《血栓形成与止血杂志(J Thromb Haemost)》,2:1266-1271。
最近，研究人员聚焦于DTI的特定抗癌作用。例如，证实肝素显著延长了具有有限小细胞肺癌的患者的存活。参见例如Akl,E.A.等,2008,《实验临床癌症研究杂志(J ExpClin Cancer Res)》,27:4。其它研究人员发现，阿加曲班(argatroban)在大鼠神经胶质瘤模型中的全身使用降低了肿瘤质量并延长了存活时间，导致如下结论：阿加曲班应该被认为是神经胶质瘤(一种众所周知难以治疗的癌症类型)的新型治疗剂。参见例如Hua,Y.等,2005,《神经精神病学学报(Acta Neurochir)》,增刊2005,95:403-406；Hua,Y.等,2005,《血栓形成与止血杂志(J Thromb Haemost)》,3:1917-1923。最近，证实了达比加群酯(dabigatran etexilate)(最近被FDA批准的DTI)(参见例如Hughes,B.,2010,自然评论：《药物发现(Nat Rev Drug Discov)》,9:903-906)用于DVT适应症，抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移。参见例如DeFeo,K.等,2010,《血栓形成研究(Thrombosis Research)》,125(增刊2):S188-S188；Defeo,K.等,2010,《癌症生物学和疗法(Cancer Biol Ther)》,10:1001-1008。因此，达比加群酯治疗导致在治疗的小鼠中在4周时肿瘤体积降低50％，没有体重减轻。达比加群酯还使得血液中的肿瘤细胞和肝脏微转移减少50-60％。这些研究人员得出结论，达比加群酯不仅可以有益于预防癌症患者的血栓形成事件，而且可以作为治疗恶性肿瘤的辅助疗法。
此外，当在癌细胞接种之前施用时，水蛭素和LMWH纳曲林显著减少肺转移的数目。参见例如Hu,L.等,2004,《血液(Blood)》,104:2746-51。
已发现全新凝血酶抑制剂d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me)以浓度依赖性方式阻断前列腺癌细胞系PC-3的凝血酶刺激的侵袭。参见例如Nieman,M.T.等,2008,《血栓形成与止血杂志(J Thromb Haemost)》,6:837-845。在通过其饮用水给予五肽的小鼠中观察到肿瘤生长速率降低。与未处理的小鼠相比，该小鼠还显示肿瘤大小的加倍速率降低和总肿瘤肿瘤降低。对于所治疗肿瘤的显微镜检查显示大血管数目减少，因此推断五肽干扰肿瘤血管生成。Nieman,M.T.等,《血栓形成与止血(Thromb Haemost)》,104:1044-8。
考虑到这些和相关研究，建议用抗凝剂影响肿瘤转移；即，血管生成、癌细胞粘附、迁移和侵入过程。参见例如Van Noorden,C.J.等,2010,《血栓形成研究(Thromb Res)》,125增刊2:S77-79。
纤维化。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组，分为血浆激肽释放酶(KLKB1)和组织激肽释放酶。KLKB1从激肽原释放激肽(缓激肽和胰激肽)，这是负责调节血压和激活炎症的肽。在凝血级联的接触激活途径中，KLKB1有助于将因子XII转化为因子XIIa(Keel,M.；Trentz,O.《损伤(Injury)》,2005,36,691-709)。因子XIIa将因子FXI转化为因子FXIa，因子FXIa又转而激活因子FIX，因子FIX与其辅因子因子FVIIIa一起形成tenase复合物，其最终激活因子FX成为因子FXa。在凝血级联的纤维蛋白溶解部分中，KLKB1用于将血纤维蛋白溶酶原转化为血纤维蛋白溶酶。因此，已经提出KLKB1抑制剂可用于治疗血栓形成和纤维蛋白溶解疾病和疾病状况(美国专利#7,625,944；Bird等,《血栓与止血学(Thrombosis andHemostasis)》,2012,107,1141)。
一些研究已经显示抗凝剂疗法在纤维化病症中的效用。例如，在CCl4诱导的慢性肝损伤的大鼠模型中，DTI SSR182289在施用7周后显著降低肝纤维形成。在使用LMWH那屈肝素(nadroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、依诺肝素(enoxaparin)和达肝素钠(dalteparin sodium)的其它研究中进行了类似的观察。参见例如Duplantier,J.G.等,2004,《消化道(Gut)》,53:1682-1687；Abdel-Salam,O.M.等,2005,《药物学研究(PharmacolRes)》,51:59-67；Assy,N.等,2007,《消化道疾病与科学(Dig Dis Sci)》,52:1187-1193；Abe,W.等,2007,《肝病学杂志(J Hepatol)》,46:286-294。因此，作为抗凝剂的凝血酶抑制剂可用于治疗纤维蛋白溶解疾病。
在另一个实例中，DTI美拉加群(melagatran)大大降低了大白猪的肾移植模型中的缺血再灌注损伤。这导致3个月时的肾移植物存活率大大改善。参见例如Favreau,F.等,2010,《美国移植学杂志(Am J Transplant)》,10:30-39。
最近的研究表明，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，达比加群酯治疗减少了肺成纤维细胞中的重要促纤维化事件，包括胶原和结缔组织生长因子的产生。参见例如Silver,R.M.等,2010,《美国呼吸道与危重症监护医学杂志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)》,181:A6780；Bogatkevich,G.S.等,2009,《关节炎与风湿病(Arthritis Rheum)》,60:3455-3464。
上述实验证据指出凝血酶与纤维化之间的密切关系，并表明使用凝血酶抑制剂的纤维化的新的治疗机会。参见例如Calvaruso,V.等,2008,《消化道(Gut)》,57:1722-1727；Chambers,R.C.,2008,《英国药理学杂志(Br J Pharmacol)》,153增刊1:S367-378；Chambers,R.C.和Laurent,G.J.,2002,《生物化学学会学报(Biochem Soc Trans)》,30:194-200；Howell,D.C.等,2001,《美国病理学杂志(Am J Pathol)》,159:1383-1395。
激肽释放酶长期以来与炎症有关(Clements,J.A.《激肽释放酶的分子生物学和其在炎症中的作用(The Molecular Biology of the Kallikreins and Their Roles inInflammation)》,Academic Press:San Diego,CA,1997；第5卷)。有实验证据表明KLKB1与败血症和炎性关节炎相关(Colman,R.W.,1998,《过敏症与免疫学临床综述(ClinicalReviews in Allergy and Immunology)》,16:365)。因此，KLKB1抑制剂可用于治疗与激肽释放酶-激肽系统相关的炎症病状，例如全身性炎症反应综合征、败血症、类风湿性关节炎和炎性肠病。
年龄相关性黄斑变性。KLK1与通过VEGF途径缓和的血管生长有关(Miura S.,2003,《高血压(Hypertension)》,41,1118)。年龄相关性黄斑变性(AMD)与异常血管增殖和VEGF表达相关(Lopez,P.F.,1996,《眼科研究与视力学(Investigative Ophthalmology&Visual Science)》,37,855)。因此，已提出激肽释放酶抑制剂(包括KLK1抑制剂)用于治疗AMD(美国专利#20120264798；Ferrara,N.,2000,《生物技术当前述评(Current Opinion inBiotechnology)》,11,617)。
阿尔茨海默病。最近的实验证实阿尔茨海默病患者的脑内皮细胞中较高的凝血酶水平。虽然‘正常’凝血酶水平与调节性CNS功能相关，但凝血酶在脑中的积聚是有毒的。还发现尽管PN-1mRNA水平不变，但神经凝血酶抑制剂蛋白酶Nexin 1(PN-1)在阿尔茨海默病脑中显著减少。这些观察结果已经导致一些研究人员建议，CNS驻留凝血酶的减少将证明可用于阿尔茨海默病(AD)治疗中。参见例如Vaughan,P.J.等,1994,《脑研究(Brain Res)》,668:160-170；Yin,X.等,2010,美国病理学杂志(Am J Pathol),176:1600-1606；Akiyama,H.等,1992,《神经科学快报(Neurosci Lett)》,146:152-154。
多发性硬化。研究人员发现，在多发性硬化(MS)的动物模型中的水蛭素治疗显示出疾病严重程度的显著改善。参见例如Han,M.H.等,2008,《自然(Nature)》,451:1076-1081。在用肝素(DTI)和硫酸皮肤素(另一种凝血抑制剂)处理后获得类似的结果。参见例如Chelmicka-Szorc,E.和Arnason,B.G.,1972,《神经病学年鉴(Arch Neurol)》,27:153-158；Inaba,Y.等,1999,《细胞免疫学(Cell Immunol)》,198:96-102。其它证据表明天然存在的抗凝血酶III在诸如内毒素血症和其它败血症相关病状的疾病中具有抗炎作用。参见例如Wiedermann,C.J.和Romisch,J.,2002,《奥地利医学学报(Acta Med Austriaca)》,29:89-92。天然存在的凝血酶抑制剂可能是原位合成的并且在CNS炎症中具有保护作用。因此，已提出治疗性凝血酶抑制作为潜在MS治疗。参见例如Luo,W.等,2009,《凝血酶(THROMBIN)》,Maragoudakis,M.E.；Tsopanoglou,N.E.编,Springer New York:2009；第133-159页。
疼痛。在具有坐骨神经部分损伤的大鼠疼痛模型中，鞘内水蛭素预防神经性疼痛的发展并抑制疼痛反应达7天。研究人员发现，在损伤后，神经性疼痛由凝血酶生成介导，其反过来激活骨髓中的PAR-1受体。水蛭素抑制凝血酶生成，最终导致疼痛缓解。参见例如Garcia,P.S.等,2010,《血栓形成与止血(Thromb Haemost)》,103:1145-1151；Narita,M.等,2005,《神经科学杂志(J Neurosci)》,25:10000-10009。研究人员假设凝血酶和PAR不仅涉及凝血级联的一部分，而且涉及炎症、伤害感受和神经发育。DTI的开发与未开发的药理学相交将导致与阿片样物质和NSAID不同的疼痛治疗剂，其缺点已被充分证明。参见例如Garcia 2010,同上。
因此，在另一个方面，提供治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用可有效治疗所述疾病或病症的量的如本文所公开的式(I)、(II)或(III)中的任一者的化合物、如表A或表B(附录A)中所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药、或其药物组合物。术语“治疗有效量”、“有效治疗量”、“有效预防量”等是指将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的药物或医药剂(例如，本文公开的化合物或药物组合物)的所述量。
可用于本文公开的方法的化合物包括式(I)、(II)或(III)所示的化合物和上表A或表B(附录A)中所示的化合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是血栓形成病症。在一些实施方案中，所述血栓形成病症是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、心源性血栓栓塞、弥漫性血管内凝血或血凝块血栓。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是纤维蛋白溶解疾病。在一些实施方案中，所述疾病是纤维化病症。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，所述疾病是败血症。在一些实施方案中，所述疾病是炎性关节炎。在一些实施方案中，所述疾病是糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方案中，所述疾病是遗传性血管性水肿。在一些实施方案中，所述疾病是糖尿病性视网膜病。在一些实施方案中，所述疾病是年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，所述疾病是各种皮肤疾病，其包括(但不限于)特应性皮炎、牛皮癣和罕见的皮肤疾病如Netherton综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病是多发性硬化。在一些实施方案中，所述疾病是疼痛。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是有限小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述癌症是恶性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是微转移。在一些实施方案中，所述微转移是血液或肝脏的微转移。在一些实施方案中，所述癌症是肺转移。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
在另一个方面，提供预防受试者中的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用可有效预防所述疾病或病症的量的如本文所公开的式(I)、(II)或(III)中的任一者的化合物、如表A或表B(附录A)中所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药、或其药物组合物。
V.测定法
本文所述的化合物可以通过本领域中已知和本文描述的用于抑制多种蛋白质(例如，凝血酶、KLKB1和KLK1)的生物活性(例如，蛋白酶活性)的多种方法测定。
本文(例如表A)报道的KLKB1激肽释放酶活性如下获得。人类KLKB1蛋白获自Enzyme Research Labs。发色底物S-2302获自DiaPharma。在含有0.05M Tris(pH 7.4)、0.01M NaCl和0.2％w/v PEG-8000的缓冲液中测定KLKB1。所用酶的最终浓度是3nM KLKB1。对于KLKB1，所用底物的最终浓度是250μM S-2302。所有测定在室温(RT)下在96孔微量滴定板中进行。将酶和抑制剂预温育10分钟，然后添加底物并在SpectraMax Plus分光光度计(Molecular Devices)中在405nm下读数。如本领域中已知，通过在缓冲溶液中添加测试化合物作为十点、三倍连续稀释来测定抑制剂IC50值。在底物添加后10分钟读板。如本领域中已知，通过绘制抑制百分比(％)相对于化合物浓度的曲线并将数据拟合至受约束的四参数S形曲线来计算IC50。
KLK1激肽释放酶活性如下获得。重组人类组织激肽释放酶(KLK1)获自R&DSystems。Pro-Phe-Arg-AMC(I-1295)底物获自Bachem。通过将0.5mg/ml KLK1与0.1μg/ml嗜热菌蛋白酶组合在0.05M Tres(pH7.5)、0.15M NaCl和0.01M CaCl2的缓冲液中在37℃下温育一小时来活化KLK1酶。然后通过添加等份的20mM 1,10-菲咯啉水溶液使嗜热菌蛋白酶失活。然后将活化的KLK1溶液与测试物一起添加到CHES缓冲液(0.05M CHES、0.15M NaCl、0.01M CaCl2，pH 10)中达到5nM的最终浓度，并温育10分钟。然后添加浓度为2.75μM的底物。在底物添加后10分钟使用用360nm激发波长和480nm发射波长编程的Synergy H1多功能板读取器(Biotek)读取底物激活。如本领域中已知，通过添加测试化合物作为十点、三倍系列稀释来建立抑制剂反应。如本领域中已知，通过绘制抑制百分比(％)相对于化合物浓度的曲线并将数据拟合至受约束的四参数S形曲线来计算IC50。
本文(例如表A)报道的凝血酶活性如下获得。人类凝血酶获自HaematologicTechnologies Inc。发色底物S-2238获自DiaPharma。在含有0.05M Tris(pH 7.4)、0.015MNaCl和0.01％PEG-8000的缓冲液中测定凝血酶。所用酶的最终浓度是3nM凝血酶。对于凝血酶，所用底物的最终浓度是125μM S-2238。所有测定在室温(RT)下在96孔微量滴定板中进行。将酶和抑制剂预温育10分钟，然后添加底物并在SpectraMax Plus分光光度计(Molecular Devices)中在405nm下读数。如本领域中已知，通过在缓冲溶液中添加测试化合物作为十点、三倍连续稀释来测定抑制剂IC50值。在底物添加后10分钟读板。如本领域中已知，通过绘制抑制百分比(％)相对于化合物浓度的曲线并将数据拟合至受约束的四参数S形曲线来计算IC50。
VI.药物组合物
在另一个方面，提供包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述化合物是如本文所公开的式(I)、(II)或(III)中的任一者的化合物、如本文表A或表B(附录A)中所示的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述化合物示于本文表A或表B(附录A)中。
术语“药学上可接受的盐”旨在包括根据本文所述的化合物上存在的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本文公开的化合物含有相对酸性官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(纯物质或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本文公开的化合物含有相对碱性官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯物质或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等,“PharmaceuticalSalts”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本文公开的某些具体化合物含有允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
本文公开的化合物可以例如与药学上可接受的酸形成的盐形式存在。因此，本文考虑的化合物包括这类盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
所述化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。
上述化合物的药学上可接受的盐(其中在结构中存在碱性或酸性基团)也包括在本文考虑的化合物的范围内。当存在酸性取代基如-NHSO3H、-COOH和-P(O)(OH)2时，可以形成铵、钠、钾、钙盐等，用作剂型。碱性基团如氨基或碱性杂芳基、或吡啶基和酸性盐如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、马来酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，可以用作剂型。
此外，在存在R-COOH的实施方案中，可以使用药学上可接受的酯，例如甲酯、乙酯、叔丁酯、新戊酰氧基甲酯等，和本领域中已知用于改变溶解性或水解特性的那些酯，用作持续释放或前药制剂。
A.制剂
本文公开的化合物可以多种眼科、口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。本文所述的化合物可以通过滴眼剂施用。此外，本文所述的化合物可以通过注射(例如静脉内、肌内、玻璃体内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。因而，本文所述的化合物也可以通过玻璃体内注射施用。此外，本文所述的化合物可以通过吸入(例如鼻内)施用。另外，本文公开的化合物可以经皮施用。还设想多种施用途径(例如，肌内、口服、眼部)可用于施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以制备成用于眼部施用的液体药物组合物。用于眼部使用的组合物可以含有一种或多种选自缓冲剂、增溶剂、着色剂、粘度增强剂和防腐剂的试剂，以产生药学上美观和方便的制剂。
在一些实施方案中，用于眼部使用的组合物可以含有防止微生物污染的防腐剂，包括(但不限于)苯扎氯铵和/或EDTA。其它可能的防腐剂包括(但不限于)苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。优选地，防腐剂或防腐剂组合除了防止组分氧化之外，还将用于赋予微生物保护。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以片剂、水性或油性混悬剂、糖锭、锭剂、散剂、颗粒剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂形式口服施用。用于口服使用的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以产生药学上美观和可口的制剂。因此，还提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种本文公开的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，片剂含有与适合制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的作用成分。这些赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、羧甲基纤维素或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；(3)粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣的以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时期内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
为了由本文公开的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是也可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
本文公开的化合物，呈游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂化物或盐的形式，可以通过注射经肠胃外施用或通过随时间逐渐灌注来施用，用于体内应用。施用可以是静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或经皮施用。对于体外研究，可以将所述化合物添加或溶解在适当的生物学上可接受的缓冲液中并添加到细胞或组织中。
在散剂中，载体是与细粉状活性组分混合的细粉状固体。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
散剂和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的制剂，其中活性组分具有或不具有其它载体，被载体包围并因此与载体相结合。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和糖锭可以用作适于口服施用的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以将液体制剂配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液。
当需要或期望肠胃外应用时，本文公开的化合物的特别合适的混合物是可注射的无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物(包括栓剂)。特别地，用于肠胃外施用的载体包括右旋糖、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物等的水溶液。安瓿是方便的单位剂量。本文公开的化合物也可以掺入脂质体中或经由经皮泵或贴剂施用。适用于本文公开的药物组合物和方法中的药物混合物包括例如在《药物科学(PHARMACEUTICAL SCIENCES)》(第17版,Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中描述的那些，所述文献的教导特此以引用的方式并入。
在一些实施方案中，用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏溶液。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
适于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细粉状活性组分分散在具有粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂的水中来制备。
还包括旨在在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选呈单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂，和于小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或者它可以是适当数量的呈包装形式的这些中的任一种。
根据具体应用和活性组分的效力，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或调节为0.1mg至10000mg，更典型1.0mg至1000mg，最典型10mg至500mg。如果需要的话，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
一些化合物在水中的溶解度可能有限，因此在组合物中可能需要表面活性剂或其它适当的共溶剂。这样的共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。这样的共溶剂通常以约0.01重量％至约2重量％的水平使用。
可能希望大于简单水溶液粘度的粘度以降低分配制剂时的可变性，减少制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离，和/或以其它方式改善制剂。这种粘度增稠剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素和其盐、透明质酸和其盐，以及前述物质的组合。这样的试剂通常以约0.01重量％至约2重量％的水平使用。
本文公开的组合物可另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。这样的组分包括高分子量的阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和细粉状药物载体基质。这些组分在美国专利No.4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中详细讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
目前，提供用于改善伤口愈合和用于介导组织修复(包括但不限于治疗外周和冠状血管疾病)的方法。根据这些方法，具有伤口或需要组织修复的受试者用呈游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂化物或盐形式的本文公开的化合物在伤口或损伤组织的部位治疗或全身性治疗。
通常，术语“治疗”等在本文中用于指影响受试者、组织或细胞以获得所需的药理学和/或生理学作用。所述作用在完全或部分预防疾病或病症或其征象或症状方面可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈病症和/或归因于其的不良作用方面可以是治疗性的。如本文所用的“治疗”涵盖对于脊椎动物、哺乳动物、特别是人的疾病或病症的任何治疗或预防，并且包括：(a)预防疾病或病症在可能易患上所述疾病或病症但尚未诊断为患有所述疾病或病症的受试者中发生；(b)抑制疾病或病症，即阻止其发展；或(c)缓解或改善疾病或病症，即导致所述疾病或病症消退。
提供可用于改善某些疾病和病症的各种药物组合物。根据一个实施方案的药物组合物是通过将呈游离化合物或药学上可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂化物或盐形式的本文公开的化合物单独地或与适合使用载体、赋形剂和添加剂或助剂施用至受试者的其它医药剂一起配制来制备的。经常使用的载体或助剂包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素和其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内载体包括流体和营养补充剂。
防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂(包括盐)、防腐剂、缓冲剂等，如例如以下中所述：《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第15版,Easton:Mack Publishing Co.,1405-1412,1461-1487(1975)和《国家处方集XIV(The National Formulary XIV.)》,第14版,Washington:American Pharmaceutical Association(1975)，所述文献的内容特此以引用的方式并入。根据本领域的常规技术调整药物组合物的各种组分的pH和精确浓度。参见例如Goodman和Gilman(编),1990,《治疗学的药理学基础(THE PHARMACOLOGICAL BASISFOR THERAPEUTICS)》(第7版)。
所述药物组合物优选以剂量单位制备和施用。固体剂量单位是片剂、胶囊剂和栓剂。对于受试者的治疗，根据化合物的活性、施用方式、疾病或病症的性质和严重程度、受试者的年龄和体重，可以使用不同的日剂量。
然而，在某些情况下，更高或更低的日剂量可能是适当的。日剂量的施用可以单个剂量单位或者几个较小剂量单位的形式单次施用以及通过以特定时间间隔多次施用细分剂量来进行。
本文考虑的药物组合物可以治疗有效剂量局部或全身施用。对于该用途有效的量将当然取决于疾病或病症的严重程度以及受试者的体重和一般状态。通常，在体外使用的剂量可以在用于原位施用药物组合物的量中提供有用的指导，并且动物模型可以用于确定治疗特定病症的有效剂量。
各种考虑描述于例如Langer,1990,《科学(Science)》,249:1527；Goodman和Gilman's(编),1990,同上，所述文献各自出于所有目的以引用的方式并入本文中。用于活性医药剂的肠胃外施用的剂量可以通过用适当的转换因子乘以肠胃外剂量而转化为用于口服施用的相应剂量。关于一般应用，肠胃外剂量(mg/mL)乘以1.8＝相应的口服剂量(毫克(“mg”))。关于肿瘤学应用，肠胃外剂量(mg/mL)乘以1.6＝相应的口服剂量(mg)。平均成年人重约70kg。参见例如Miller-Keane,1992,《医学、护理学和卫生相关百科全书与词典(ENCYCLOPEDIA&DICTIONARY OF MEDICINE,NURSING&ALLIED HEALTH)》,第5版,(W.B.Saunders Co.),第1708和1651页。
本文公开的化合物可以施用用于口服使用的方法将是例如在硬明胶胶囊中，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合；或软明胶胶囊中，其中活性成分与共溶剂混合物如含有Tween-20的PEG 400混合。本文公开的化合物还可以无菌可注射的水性或油性溶液或悬浮液的形式施用。所述化合物通常可以静脉内施用或以例如每3-12小时给予的0.1μg至20mg/kg的口服剂量施用。
供口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液通常含有活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。这样的赋形剂可以是(1)悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；(2)分散或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂，例如卵磷脂；(b)氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇；(d)氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，或(e)氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
所述药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知方法使用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本文公开的化合物还可以局部应用于眼睛的眼用组合物形式施用，优选以滴眼剂形式施用。本文公开的化合物还可以玻璃体内注射的形式施用。
本文公开的化合物还可以用于直肠施用药物的栓剂形式施用。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融以释放药物。所述材料包括可可脂和聚乙二醇。
如用于本文公开的方法中的本文公开的化合物也可以脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
对于局部使用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。
此外，本文公开的一些化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物涵盖在本文考虑的方法的范围内。
B.有效剂量
本文提供的药物组合物包括其中包含治疗有效量、即可有效实现其预期目的的量的活性成分的组合物。对特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。
所施用的化合物的剂量和频率(单个或多个剂量)可以根据多种因素而改变，包括施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度(例如，对凝血酶和/或KLKB1和/或KLK1的抑制有反应的疾病)；存在其它疾病或其它健康相关问题；并行治疗的种类；和来自任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或药剂可以与本文公开的方法和化合物联合使用。
对于本文描述的任何化合物，可以最初从本领域中已知的多种技术，例如酶(凝血酶、KLKB1或KLK1)的抑制的生物化学表征、细胞培养测定法等，确定治疗有效量。目标浓度将是如例如使用所述方法测量的能够降低酶活性的活性化合物的浓度。
用于人类中的治疗有效量可以从动物模型确定。例如，可以配制用于人类的剂量以达到已发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测酶抑制并向上或向下调整剂量来调整人类中的剂量。
剂量可以根据患者的需要和所用的化合物而变化。在本文公开的方法的上下文中，施用至患者的剂量应足以随时间影响患者中的有益治疗反应。剂量大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。通常，用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，通过小增量来增加剂量，直到达到在情况下的最佳效果。在本文公开的方法的一些实施方案中，剂量范围为0.001％至10％w/v。在一些实施方案中，剂量范围为0.1％至5％w/v。
可以单独调整剂量和时间间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，其不引起实质性毒性，并且完全有效地治疗由特定患者证明的临床症状。这种计划应该包括通过考虑诸如以下因素来仔细选择活性化合物：化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用模式和所选药剂的毒性特征。
因此，在一些实施方案中，如用于本发明方法中的本文公开的化合物的剂量水平大约是例如每千克体重约0.1mg至约1mg、约1mg至约10mg。约0.5mg至约20mg，平均成年人重70千克，优选的剂量范围为每天每千克体重约0.1mg至约20mg(每天每位患者约7.0mg至约1.4g)。可以与载体材料组合以产生单一剂量的本文公开的化合物的量将根据所治疗的宿主和具体施用模式而改变。例如，旨在供人类口服施用的制剂可以包含约5μg至1g的本文公开的化合物与适当且方便量的载体材料，其可以在总组合物的约5％至95％之间变化。剂量单位形式通常将含有约0.1mg至500mg的本文公开的化合物。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和正经受治疗的特定疾病的严重程度。
C.毒性
特定化合物的毒性和治疗效果之间的比率是其治疗指数，并且可以表示为LD50(在50％的群体中致死的化合物量)与ED50(在50％的群体中有效的化合物量)之间的比率。显示高治疗指数的化合物是优选的。从体外测定、细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可用于制定用于人类的剂量范围。这种化合物的剂量优选在血浆浓度范围内，其包括具有很少或没有毒性的ED50。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所利用的施用途径。参见例如Fingl等,《治疗学的药理学基础(THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS)》,第1章,第1页,1975。个体从业者可以考虑到患者的病状和使用化合物的特定方法来选择确切的制剂、施用途径和剂量。对于体外制剂，个体从业者可以考虑到患者的病状和使用化合物的特定方法来选择确切的制剂和剂量。
小鼠中的药代动力学
为了测试动物中的测试化合物暴露，测量小鼠中的药代动力学。每种化合物通过尾静脉作为单一剂量静脉内(i.v.)施用或通过胃管饲法作为单一剂量经口(p.o.)施用至标称体重为20g至26g的雄性CD-1小鼠。对于i.v.和p.o.，标称剂量分别为1mg/kg和5mg/kg。在一些实施例(剂量类型A)中，通过将测试化合物溶解在5％二甲基乙酰胺中并在四乙二醇中稀释至最终浓度为0.25mg/mL来制备p.o.和i.v.剂量。在其它实施例(剂量类型B)中，通过将测试化合物溶解在20％二甲基乙酰胺、40％聚乙二醇300和40％磷酸盐缓冲盐水中来制备i.v.剂量，并且通过将测试化合物溶解在羧甲基纤维素于水和2.5％二甲基乙酰胺中的悬浮液(1重量％)中来制备p.o.剂量。
将动物饲养在标准保持笼中，除了在给药前禁食过夜的用于口服给药的动物之外，随意获得食物和水。在给药之前和施用后0.083(仅i.v.)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时的时间通过心脏穿刺一式三份地取样。通过离心获得血浆并冷冻储存，直到使用与AppliedBiosystems MDS SCIEX API 3000三重四极MS联用的Shimadzu VP System HPLC通过LC-MS/MS进行分析。使用在1.5至5000ng/mL之间的范围内制备的参照样品校准测定结果。
使用如下所述和本领域普通技术人员显而易见的非隔室分析，从平均浓度值来计算药代动力学参数。使用对最后三个有限样品时间点的相等加权通过对数线性回归来确定半衰期(t1/2)和消除速率常数(λ)。使用对前三个样品时间点的相等加权通过对数线性回归的外推来建立i.v.数据的时间零点的浓度(C0)。使用线性梯形积分计算曲线下面积(AUC)值。全身清除率(CL)计算为剂量与AUC的比率。表观分布体积(Vd)计算为CL与λ的比率。由剂量加权的i.v.和p.o.AUC值的比率来确定口服生物利用度百分比(％F)。
已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不脱离所附权利要求中限定的本发明的范围的情况下，修改、变化和等效实施方案是可能的。此外，应理解，本公开中的所有实例都作为非限制性实例提供。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步说明本文公开的发明的实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表已经发现在本发明的实践中起作用的方法，并且因此可以被认为构成其实践模式的实例。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
通用方案I.在以下通用方案I中公开了可用于合成本文描述的化合物的合成方案，其中术语“R1”、“R2”、“R3”、“R4”如上文所定义，“Rm”和“Rn”是被取代或未被取代的烷基，并且“R3'”是定义为连接到如上文所定义的基团“R3”的亚甲基的连接的基团。
通用方案I
通用方案II.此外，描述了与通用方案I在合成上类似的通用方案II，其可用于引入官能团R3L3，其中术语“R1”、“R2”、“R3”、“R4”、“Rm”和“Rn”如上文所定义，并且“R3'”是定义为连接到如上文所定义的基团“R3”的亚甲基的连接的基团。
通用方案II
实施例1-中间体1的制备
中间体1的合成遵循以下通用程序1。
通用程序1
在0℃下向2-羟基烟酸(50.0g，0.359摩尔，1.0当量)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(133.6mL，1.8摩尔，5.0当量)。在30分钟后，添加四氢呋喃(500mL)并且将反应物在环境温度下搅拌14-15小时。将反应物混合物冷却到0℃，向其中逐滴添加甲醇(150mL)，并且将混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，获得固体，然后用碳酸氢钠水溶液(pH 7-8)中和，并且再次浓缩，获得固体产物。将该固体溶解在甲醇中，过滤，并且浓缩滤液，得到所需产物45.0g(产率：81.8％)。m/z 153.99[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.051-074(1H,q),7.661-7.682(1H,q),6.259-6.292(1H,m),3.734(3H,s)ppm。
实施例2-中间体2的制备
中间体2的合成遵循以下通用程序2的程序。
通用程序2
经60分钟的时期向乙腈(8.18mL，0.156摩尔，1.2当量)于四氢呋喃(300mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中；62.68mL，0.156摩尔，1.2当量)。添加后，将反应物再搅拌60分钟，然后向反应混合物中逐份添加2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体1，20.0g，130mmol，1.0当量)并在-78℃下维持3小时。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯洗涤。蒸发水层，获得粗产物，将其悬浮在甲醇中并在室温下搅拌30分钟。将固体通过抽吸过滤并在高真空下干燥，得到中间体2(11.5g，54％)。
实施例3-化合物1的制备
化合物1的合成遵循以下通用程序3的程序。
通用程序3
向中间体2(20.0g，0.123摩尔，1.0当量)于异丙醇(600mL)和乙酸(22.2mL)中的溶液中逐滴添加单水合肼(7.40mL，0.148摩尔，1.2当量)并且将反应物在85℃下加热4-5小时。在冷却后，将反应混合物浓缩，得到粗产物，通过使用中性硅胶(60-120目)并用含10-25％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化，得到所需产物化合物1 13.25g(产率61％)。m/z 177.06[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.831(1H,s),7.857-7.879(1H,q),7.383-7.403(1H,q),6.303-6.336(1H,m),6.048(1H,s)4.633(2H,s)ppm。
实施例4-化合物2的制备
化合物2的合成遵循以下通用程序4的程序。
通用程序4
在10-15℃下向化合物1于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中逐滴添加乙酸(11.2mL)，接着逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(9.15g，0.0624摩尔，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌30-45分钟。经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(5.35g，0.0851摩尔，1.5当量)并且将反应物搅拌2小时。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，获得粗产物，通过使用中性硅胶的柱色谱法纯化，并且用含10-12％甲醇的二氯甲烷作为流动相来洗脱产物，得到纯的所需产物化合物2(7.3g，产率：42.7％)。m/z[M+H]+307.101H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.034(1H,s),11.815(1H,s),7.869-7.882(1H,q),7.404-7.415(1H,d),6.922-6.931(1H,d),6.862-6.871(1H,d),6.314-6.331(1H,d),6.117(1H,s),5.867-5.898(1H,t),4.348-4.363(2H,d)ppm。
实施例5-化合物3的制备
化合物3的合成遵循以下通用程序5的程序。
通用程序5
经30分钟的时期向化合物2于三乙胺(2.98mL，0.0215摩尔，3.0当量)和二氯甲烷(40mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加新戊酰氯(0.776g，0.00647摩尔，0.9当量)。通过维持温度低于10℃，将反应物搅拌2-3小时。在完成后，将反应物在搅拌下用冰冷的水稀释并用二氯甲烷萃取产物。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含5-8％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化所得粗产物，得到纯的所需产物(化合物3，0.76g，产率：43.6％)。m/z[M+H]+391.24 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.250(1H,s),8.086-8.109(1H,q),7.731-7.761(1H,t),7.484(1H,s),6.974-6.984(1H,d),6.934-6.944(1H,d),6.317-6.350(1H,t),6.213(1H,s),4.471-4.486(2H,d),1.47(9H,s)ppm。
实施例6-化合物4的制备
化合物4的合成遵循以下通用程序6的程序。
通用程序6
向呋喃-3-甲酸(0.338g，0.00301摩尔，1.2当量)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(0.724g，0.00337摩尔，1.5当量)、DIEA(0.811g，0.00629摩尔，2.5当量)，最后添加HOBt(0.074g，0.00048摩尔，0.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着添加化合物2(0.770g，0.00251摩尔，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌14小时。在通过LC-MS检查反应已达到完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中。用乙酸乙酯萃取产物。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并通过使用中性硅胶(60-120目)并用含15-25％乙酸乙酯的正己烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化，得到纯的所需化合物4(0.45g，产率：45％)。m/z[M+H]+401.84 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.923(1H,s),9.024-9.029(1H,q),8.274-8.297(1H,q),7.888-7.893(1H,d),7.833-7.884(1H,q),7.500-7.512(1H,d),7.085-7.091(1H,q),6.965-6.990(2H,q),6.313-6.347(2H,t),5.771(1H,s),4.445-4.560(1H,d)ppm。
实施例7-化合物5的制备
化合物5的合成遵循以下通用程序7的程序。
通用程序7
向化合物4(0.150g，0.375毫摩尔，1.0当量)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加无水碳酸钾(0.129g，0.937毫摩尔，2.5当量)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加2-(氯甲基)噻吩(0.059g，0.45毫摩尔，1.2当量)并且将反应物在室温下再搅拌2-3小时。通过TLC和LCMS监测混合物。反应完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并通过使用中性硅胶的柱色谱法纯化。用含1-5％乙酸乙酯的正己烷作为梯度洗脱产物，得到化合物5(0.036g，产率19.3％)。m/z[M+H]+497.23。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.020(1H,s),8.274-8.297(1H,dd),7.960-7.981(1H,dd),7.885-7.893(1H,t),7.833-7.864(1H,t),7.519-7.539(1H,dd),7.430-7.434(1H,d),7.117-7.133(1H,dd),7.087-7.091(1H,d),6.975-6.987(1H,t),6.380-6.427(1H,t),6.435(1H,s),5.189(2H,s),4.550-4.565(2H,d)ppm。
实施例8-化合物6的制备
化合物6的合成遵循以下通用程序8的程序。
通用程序8
向化合物4(0.150g，0.375毫摩尔，1.0当量)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.304g，0.937毫摩尔，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着添加4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.073g，0.45毫摩尔，1.2当量)。将反应物在70℃下搅拌3-4小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并萃取到乙酸乙酯中。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含40-55％乙酸乙酯的正己烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化粗产物，得到化合物6(0.032g，产率：17.4％)。m/z[M+H]+491.95。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.030(1H,s),8.541-8.526(2H,d),8.379-8.356(1H,dd),8.020-7.999(1H,dd),7.893-7.836(2H,m),7.210-7.195(2H,d),7.093-7.089(1H,d),6.968-6.948(2H,t),6.498-6.463(1H,t),6.294(1H,s),5.255(2H,s),4.542-4.526(2H,d)ppm。
实施例9-中间体3的制备
中间体3的合成遵循以下通用程序1。
在室温下将乙酰氯(200mL)缓慢添加至乙醇(800mL)中。将澄清溶液搅拌10分钟，然后添加呈固体状的4-羟基烟酸(50.0g，0.359摩尔，1.0当量)。将反应混合物在回流下加热过夜(12小时)。在完成后，将反应混合物减压浓缩。用二氯甲烷(300mL×3)和水(300mL)稀释残余物。通过NaHCO3中和各层。分离有机层并且用二氯甲烷(300mL×2)进一步萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物(5.4g，产率90.00％)。m/z[M+H]+167.8。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.529-7.512(1H,d),6.814(1H,s),6.505-6.525(1H,dd),4.325-4.272(2H,q),1.323-1.286(3H,t)ppm。
实施例10-中间体4的制备
中间体4的合成遵循以下通用程序2。
将乙腈(8.18mL，0.156mol，1.2当量)添加在四氢呋喃(300mL)中，然后冷却至-78℃。经60分钟的时期逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，62.68mL，0.156摩尔，1.2当量)并且将反应混合物再搅拌60分钟。在-78℃下将中间体3(20.0g，0.13mol，1.0当量)逐份添加到反应混合物中并维持3小时。在完成后，将反应物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯洗涤。蒸发水层，获得粗产物，将其悬浮在甲醇中并在室温下搅拌30分钟。将固体抽吸过滤并在高真空下干燥，获得所需产物(11.5g，产率58％)。m/z[M+H]+163.05 1H NMR(CD3CN,400MHz)δ9.88(1H,bs),7.40-7.38(1H,d),6.84(1H,s),6.50-6.48(1H,dd),4.27(2H,s)ppm。
实施例11-化合物7的制备
化合物7的合成遵循以下通用程序3的程序。
将中间体4(20.0g，0.123mol，1.0当量)添加至异丙醇(600mL)和乙酸(22.2mL)的混合物中。向其中逐滴添加单水合肼(7.40mL，0.148摩尔，1.2当量)。将反应混合物在85℃下搅拌4-5小时。在完成后，将反应混合物浓缩，得到粗产物，通过使用中性硅胶(60-120目)的柱色谱法纯化。将所述产物用含10-15％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱，得到所需产物(13.25g，产率61％)。m/z[M+H]+176.9。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.492(2H,bs),7.336-7.318(1H,d),6.529-6.515(2H,d),5.775(1H,s),4.995(2H,s)ppm。
实施例12-化合物8的制备
化合物8的合成遵循以下通用程序4的程序。
在10-15℃下将化合物7(5.0g，28.4mol，1.0当量)溶解在甲醇(200mL)中并向其中逐滴添加乙酸(1.7mL)。向该溶液中逐滴添加5-氯噻吩-2-甲醛(6.22g，42.6mmol，1.5当量)。在室温下将反应物搅拌30-45分钟。经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(3.52g，56.8mmol，2.0当量)并且将反应物搅拌2小时。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含10-12％甲醇的二氯甲烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化粗产物(6.9g，产率79.3％)。m/z[M+H]+307.00。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.356(1H,s),11.475(1H,s),7.370(1H,s),6.944-6.936(2H,d),6.576-6.487(2H,m),6.024(2H,s),4.360-4.344(2H,d)ppm。
实施例13-化合物9的制备
化合物9的合成遵循以下通用程序6的程序。
将呋喃-3-甲酸(0.549g，4.9mmol，1.5当量)溶解在二甲基甲酰胺(40mL)中。向反应混合物中添加EDCI.HCl(0.94g，4.9mmol，1.5当量)和DIPEA(0.67ml，1.2当量)并在10℃下搅拌30分钟。向反应混合物中添加化合物8(1.0g，3.27mmol，1.0当量)和HOBt(0.088g，0.65mmol，0.2当量)并在室温下搅拌15小时。通过LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(150mL)中并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含60％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(0.600g，产率45.8％)。m/z[M+H]+401.30。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.661(1H,s),8.905(1H,s),7.976-7.944(1H,t),7.910-7.901(1H,s),7.431-7.415(1H,s),7.106-7.089(2H,t),6.981-6.971(1H,d),6.818(1H,s),6.761-6.742(1H,d),6.240(2H,s)ppm。
实施例14-化合物10的制备
化合物10的合成遵循以下通用程序8的程序。
将化合物9(0.3g，0.75mmol，1.0当量)溶解在DMF(40.0mL)中并添加无水碳酸铯(0.61g，1.87mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加2-(溴乙基)甲基醚(0.15g，1.12mmol，1.2当量)并在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含30-40％乙酸乙酯(作为梯度)的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化粗产物，得到纯的所需产物(0.100g，产率29.06％)。m/z[M+H]+459.37。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.933(1H,s),7.972-7.939(1H,t),7.902(1H,s),7.676-7.658(1H,d),7.104-7.092(1H,dd),6.978-6.968(2H,m),6.885(1H,s),6.810-6.793(1H,d),6.244(1H,s),4.555-4.539(2H,t),4.100-4.074(2H,t),3.602-3.576(2H,t),3.293(3H,s)ppm。
实施例15-化合物11的制备
化合物11的合成遵循以下通用程序8的程序。
将化合物9(0.3g，0.75mmol，1.0当量)溶解在DMF(25.0mL)中，添加无水碳酸铯(0.61g，1.87mmol，2.5当量)并且将反应物在室温下搅拌30分钟。向其中添加2-氯-1-吗啉基乙-1-酮(0.184g，1.12毫摩尔，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应物质在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，获得粗产物，通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含70-80％乙酸乙酯(作为梯度)的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化(0.115g，产率29.04％)。m/z[M+H]+528.06。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.950(1H,s),7.951-7.983(1H,t),7.607-7.625(1H,d),7.103-7.113(2H,t),6.969-6.978(1H,d),6.900(1H,s),6.831-6.848(1H,d),6.273(1H,s),4.864(2H,s),4.541-4.556(2H,d),3.662(2H,s),3.555-3.593(4H,d),3.458(2H,s)ppm。
实施例16-化合物12的制备
化合物12的合成遵循以下通用程序8的程序。
将化合物9(0.3g，0.75mmol，1.0当量)溶解在DMF(25.0mL)中并添加无水碳酸铯0.610g(1.87毫摩尔，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加2-氯甲基吡啶盐酸盐(0.185g，1.13mmol，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并通过使用硅胶(100-200目尺寸)的柱色谱法纯化。将产物用含60-70％乙酸乙酯(作为梯度)的正己烷作为流动相洗脱，得到纯的所需产物(0.100g，产率27.10％)。m/z[M+H]+492.43。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.949(1H,s),8.505-8.514(1H,dd),7.971(1H,d),7.857-7.905(2H,m),7.783(1H,t),7.096-7.318(2H,m),7.096(2H,s),6.967-6.976(1H,d),6.881-6.918(2H,m),6.270(1H,s),5.233(2H,s),4.541-4.556(2H,d)ppm。
实施例17-化合物13的制备
化合物13的合成遵循以下通用程序6的程序。
向特戊酸(0.544g，5.44mmol，1.2当量)于DMF(100mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(1.045g，5.44mmol，1.2当量)和DIPEA(0.93ml，1.2当量)，并且将混合物在10℃下搅拌30分钟。在完成后，添加化合物9(2.0g，6.53mmol，1.0当量)和HOBt(0.199g，1.307mmol，0.2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(300mL)中并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取产物。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，并使用中性硅胶色谱纯化。将产物用含60％乙酸乙酯的正己烷作为流动相来洗脱，得到纯的所需产物(1.56g，产率61.41％)。m/z[M+H]+391.44。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.593(1H,bs),7.616-7.586(1H,t),7.324-7.305(1H,dd),6.955-6.946(1H,d),6.879-6.870(1H,d),6.731-6.689(2H,m),5.862(1H,s),4.527-4.509(2H,t),1.512(9H,s)ppm。
实施例18-化合物14的制备
化合物14的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物13(0.3g，0.769mmol，1.0当量)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯0.624g(1.92mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。添加2-(溴乙基)甲基醚(0.16g，1.15mmol，1.5当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含30-40％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化粗产物，得到纯的所需产物(0.090g，产率27.95％)。m/z[M+H]+449.27。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.874-7.843(1H,t),7.681-7.664(1H,dd),7.082-7.074(1H,d),6.973-6.964(1H,d),6.816(1H,s),6.645-6.627(1H,d),6.120(1H,s),4.488-4.473(2H,t),4.078-4.052(2H,t),3.592-3.567(2H,t),3.244(3H,s),1.464(9H,s)ppm。
实施例19-化合物15的制备
化合物15的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物13(0.3g，0.512mmol，1.0当量)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.333g，1.02mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。添加2-氯-1-吗啉基乙-1-酮(0.189g，0.615mmol，1.5当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含70-80％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(0.075g，产率18.89％)。m/z[M+H]+517.83。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.849-7.881(1H,t),7.601-7.619(1H,d),7.080-7.089(1H,d),6.963-6.972(1H,d),6.826(1H,s),6.654-6.676(1H,t),6.143(1H,s),4.846(2H,s),4.475-4.490(2H,d),3.646-3.657(2H,s),3.452-3.590(4H,d),3.344(2H,s),1.470(9H,s)ppm。
实施例20-化合物16的制备
化合物16的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物13(0.350g，0.769mmol，1.0当量)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.499g，1.15mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.189g，1.54mmol，1.5当量)并且将反应物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(100-200目尺寸)并用含50％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(0.075g，产率17.36％)。m/z[M+H]+482.38。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.497-8.509(1H,d),7.856-7.888(2H,m),7.752-7.795(1H,t),7.282-7.314(1H,dd),7.226-7.245(1H,d),7.075-7.084(1H,d),6.961-6.971(1H,d),6.846-6.6.851(1H,d),6.707-6.729(1H,dd),6.146(1H,s),5.212(1H,s),4.474-4.490(2H,d),1.469(9H,s)ppm。
实施例21-化合物17的制备
化合物17的合成遵循以下通用程序6的程序。
向噻吩-3-甲酸(1g，7.84mmol，1.2当量)于DMF(40.0mL)中的冷(10℃)溶液中添加EDCI.HCl(1.5g，7.84mmol，1.2当量)和DIPEA(1.47mL，1.2当量)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。在完成后，添加化合物8(2.0g，6.53mmol，1.0当量)，接着添加HOBt(0.239g，1.56mmol，0.2当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(300mL)中并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含80％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(1.023g，产率37.74％)。m/z[M+H]+417.30。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.651(1H,bs),9.002-8.992(1H,s),7.993-7.962(1H,t),7.834-7.818(1H,m),7.706-7.686(1H,d),7.439-7.422(1H,dd),7.111-7.102(1H,d),6.983-6.974(1H,d),6.814(1H,s),6.711-6.694(1H,d),6.244(1H,s),4.561-4.546(2H,t)ppm。
实施例22-化合物18的制备
化合物18的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物17(0.3g，0.721mmol，1.0当量)于DMF(25.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.585g，1.80mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。添加3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.236g，1.44mmol，1.5当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应物质在搅拌下倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC色谱法纯化残余物，得到化合物18(0.038g，产率10.4％)。m/z[M+H]+508.83。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.030-9.020(1H,d),8.614(1H,s),8.523-8.510(1H,d),7.999-7.828(2H,m),7.824-7.812(1H,m),7.752-7.732(1H,d),7.700-7.679(1H,dd),7.423-7.390(1H,m),7.104-7.094(1H,m),6.974-6.938(1H,dd),6.934-6.836(1H,d),6.832-6.814(1H,dd),6.268(1H,s),5.181(2H,s),4.555-4.539(2H,t)ppm。
实施例23-化合物19的制备
化合物19的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物17(0.3g，0.721mmol，1.0当量)于DMF(25.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.587g，1.80mmol，2.5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟。添加2-(溴乙基)甲基醚(0.150g，1.08mmol，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(80mL)中并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含30-40％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化所得残余物，得到纯的所需产物(0.090g，产率25.28％)。m/z[M+H]+475.32。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.035-9.025(1H,d),7.995-7.964(1H,t),7.834-7.819(1H,dd),7.704-7.684(2H,m),7.111-7.102(1H,d),6.982-6.972(1H,dd),6.885-6.881(1H,d),6.753-6.731(1H,dd),6.251(1H,s),4.561-4.546(2H,t),4.097-4.071(2H,t),3.602-3.576(2H,t),3.250(3H,s)ppm。
实施例24-化合物20的制备
化合物20的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物17(0.3g，0.721mmol，1.0当量)于DMF(16.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.587g，1.80mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-氯-1-吗啉基乙-1-酮(0.176g，1.08mmol，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含70-80％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(0.085g，产率21.62％)。m/z[M+H]+545.03。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.036-9.044(1H,t),7.968-8.00(1H,t),7.825-7.838(1H,t),7.686-7.707(1H,m),7.613-7.630(1H,d),7.109-7.118(1H,d),6.972-6.981(1H,d),6.892-6.896(1H,d),6.760-6.782(1H,m),6.276(1H,s),5.769(1H,s),4.861(2H,s),4.549-4.565(2H,d),3.653-3.663(2H,s),3.555-3.596(4,m),3.458-3.469(2H,s)ppm。
实施例25-化合物21的制备
化合物21的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物17(0.300g，0.721mmol，1.0当量)于DMF(16.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.587g，1.80mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.177g，1.08毫摩尔，1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(100-200目尺寸)并用含70％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(0.065g，产率17.75％)。m/z[M+H]+508.62。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.044(1H,s),9.037-9.040(1H,s),8.502-8.514(1H,d),7.979-7.994(1H,d),7.801-7.880(2H,m),7.762-7.796(1H,d),7.685-7.705(1H,m),7.285-7.314(1H,t),7.229-7.248(1H,d),7.107-7.113,(1H,d),6.955-6.979(1H,t)6.902-6.914(1H,d),6.815-6.837(1H,m),6.261-6.275(1H,d),5.216-5.230(2H,s),4.547-4.560(2H,s)ppm。
实施例26-中间体5的制备
中间体5的合成遵循以下通用程序1：
向5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(100.0g，0.459mol，1.0当量)于二氯甲烷(1L)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(167.5g，4.6mol，10.0当量)。在30分钟后，添加四氢呋喃(1L)并且使反应物在环境温度下搅拌14-15小时。将混合物冷却回0℃并向其中逐滴添加甲醇(500mL)。混合物不经冷却再搅拌30分钟。在完成后，将反应混合物减压浓缩，获得固体残余物，将其用己烷和乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥，得到所需产物(98g，产率81.9％)。m/z 232.02[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.43(s,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.9Hz,1H),3.75(s,3H)ppm。
实施例27-中间体6的制备
中间体6的合成遵循以下通用程序2：
在氮气气氛下，将乙腈(12.01g，0.293mol，1.7当量)添加在四氢呋喃(600mL)中并且将溶液冷却至-78℃。经60分钟的时期逐滴添加nBuLi溶液(2.5M于己烷中，117mL，0.293mol，1.7当量)并且将反应物再搅拌60分钟。在-78℃下以多份添加5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体5，40g，0.172mol，1.0当量)至反应混合物并维持3小时，此后使其达到室温。将反应混合物直接蒸发并且依次用己烷(200mL×2)和含20％乙酸乙酯的己烷(200mL×2)洗涤残余物。将所得固体在减压下干燥，得到所需产物(35g；产率84.33％)。m/z 241.02[M-H]。
实施例28-化合物22的制备
化合物22的合成遵循以下通用程序3：
将3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体6，10.0g，0.041mol，1.0当量)和乙酸(2.49g，0.041mol，1.0当量)添加至异丙醇(150mL)中。向其中逐滴添加单水合肼(3.11mL，0.062mol，1.5当量)。将反应物在50-60℃下搅拌4-5小时。通过LC-MS监测反应，并且在完成后将反应混合物浓缩。通过使用中性硅胶(60-120目)并用含6-7％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物(6g，产率57.19％)。m/z255.07[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.70(s,2H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.77(s,2H)ppm。
实施例29-化合物23的制备
化合物23的合成遵循以下通用程序4：
在10-15℃下向3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(化合物22，5g，0.0196mol，1当量)于甲醇(50mL)中的溶液中逐滴添加乙酸(1.17g，0.0196mol，1当量)，接着逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(2.86g，0.0196mol，1当量)。将反应物在室温下搅拌4-5小时。在0℃下经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(2.47g，0.0392mol，2当量)，并且将反应物搅拌2小时。通过LC-MS监测反应混合物。在完成后，蒸馏出挥发物并且将残余物在搅拌下倒入冰冷的水中。用含10％甲醇的二氯甲烷萃取产物。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含9％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(3.7g，产率62.7％)。m/z[M+H]+387.11 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.02(m,2H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(s,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.96(s,1H),4.35(d,J＝6.3Hz,2H)ppm。
实施例30-中间体7的制备
中间体7的合成遵循以下通用程序8：
通用程序8
在0℃下在N2气氛下向装有5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体5，50.0g，0.2154mol，1.0当量)的圆底烧瓶中逐滴添加POCl3(100mL)。在30分钟后，将反应混合物升温至80℃并搅拌12-15小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并缓慢倒入冰冷的水中。将其搅拌30分钟，此时沉淀出呈白色固体状的产物。将固体产物过滤并真空干燥，得到所需中间体7(40.0g，产率94.15％)。m/z 252.12[M+2]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H)ppm。
实施例31-中间体8的制备
中间体8的合成遵循以下通用程序9。
通用程序9
向冷却(0℃，在N2气氛下)甲醇(90mL)中以小块添加钠金属(10.3g，0.449mol，3.75当量)。30分钟后，观察到澄清溶液。向该溶液中逐份添加5-溴-2-氯烟酸甲酯(中间体7，30.0g，0.119mol，1.0当量)。在添加完成后，使反应混合物达到室温并再搅拌2小时。如通过LC-MS监测到反应完成后，将混合物冷却至0℃。向混合物中添加乙酸，直到混合物达到pH7，然后在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含0-6％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化所得残余物，得到纯的所需产物(5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯，中间体8，20.0g，产率67.86.7％)。m/z[M+2]+246.17.10 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H)ppm。
实施例32-中间体9的制备
中间体9的合成遵循以下通用程序2：
在氮气气氛下，将乙腈(5.7g，0.138mol，1.7当量)添加至四氢呋喃(200mL)中，并且将溶液冷却至-78℃。经60分钟的时期向该冷溶液中逐滴添加2.5M nBuLi(于己烷中)(55.2mL，0.138mol，1.7当量)并且将反应物再搅拌60分钟。在-78℃下将5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(中间体8，20.0g，0.081mol，1.0当量)逐份添加至反应混合物并再搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含0-20％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈，中间体9，15.0g(产率86.83％)，m/z[M+2]+257.12)。
实施例33-化合物24的制备
化合物24的合成遵循以下通用程序3：
向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体9，20.0g，0.0784mol，1.0当量)于异丙醇(200mL)和乙酸(5.0mL)中的室温溶液中逐滴添加单水合肼(5.0mL，0.078mol，1.0当量)。然后将反应物在65℃下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应，并且在完成时将其减压浓缩，然后通过使用中性硅胶(60-120目)的柱色谱法纯化。通过使用含0-80％乙酸乙酯的正己烷洗脱粗产物，得到所需产物(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺，化合物24，15.0g，产率71％)。m/z[M+2]+269.18 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.71(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.97(s,1H),4.86(s,2H),3.94(d,J＝7.5Hz,3H)ppm。
实施例34-化合物25的制备
化合物25的合成遵循以下通用程序4：
在10-15℃下向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物24，10.0g，0.037mol，1.0当量)于甲醇(150mL)中的溶液中逐滴添加乙酸(5.0mL)。向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(6.53g，0.044mol，1.2当量)，并且将反应物在室温下再搅拌3-4小时。经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(3.5g，0.055mol，1.5当量)，并且将反应物再搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过使用中性硅胶并用含10-15％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(7.3g，产率47.2％)。m/z[M+2]+401.26 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.04(s,1H),8.25(t,J＝5.1Hz,2H),6.93(s,1H),6.88(s,1H),6.16(s,1H),5.96(s,1H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),3.96(s,3H)ppm。
实施例35-中间体10的制备
中间体10的合成遵循以下通用程序10：
通用程序10
向6-羟基烟酸(13.9g，0.1mol，1.0当量)于乙酸(25mL，0.3mol，3.0当量)中的室温溶液中逐滴添加溴(7.6mL，0.05mol，0.5当量)。然后将混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成(如通过LC-MS检测到原料消耗完)后，将反应混合物倒入冷水中。过滤出白色沉淀物并用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，然后在减压下干燥，得到所需产物(20.0g，产率91％)。m/z220.11[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.01(s,1H),12.62(s,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H)ppm。
实施例36-中间体11的制备
中间体11的合成遵循以下通用程序1：
向5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(中间体10，20.0g，0.091mol，1.0当量)于二氯甲烷(200mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(32g，3.0当量)。30分钟后，添加四氢呋喃(200mL)并且使反应在环境温度下搅拌14-15小时。将反应混合物冷却回0℃并且向其中逐滴添加甲醇(100mL)。在添加完成时，将反应物在室温下搅拌30分钟。反应完成(借助于LC-MS监测)后，将反应混合物减压浓缩，获得固体。将其用己烷和乙酸乙酯洗涤，然后在减压下干燥，得到所需产物(20.0g，产率82.3％)。m/z 234.15[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.74(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.78(s,3H)ppm。
实施例37-中间体12的制备
中间体12的合成遵循以下通用程序8。
向含有氧氯化磷(57g，0.37mol，5.0当量)的圆底烧瓶中添加5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体11，20.0g，0.074mol，1.0当量)。将反应物在70℃下搅拌4-5小时。反应完成后，将混合物倒在碎冰上，并且过滤出沉淀物并使用饱和碳酸氢钠中和。将产物在减压下干燥，得到所需产物(中间体12，16g，产率85.5％)。m/z 252.07[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),3.99(s,3H)ppm。
实施例38-中间体13的制备
中间体13的合成遵循以下通用程序11。
通用程序11
向3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体11，9.0g，0.036mol，1当量)于甲醇(25mL)中的冷(0℃)溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，15.5mL，0.072mol，2当量)。将反应物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压蒸发反应混合物，并且将残余物在搅拌下倒入冰冷的水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含25-30％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(7.5g，产率84.74％)。m/z[M+H]+246.17 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),4.02(d,J＝1.1Hz,3H),3.86(d,J＝1.1Hz,3H)ppm。
实施例39-中间体14的制备
中间体14的合成遵循以下通用程序2：
经60分钟的时期向乙腈(1.98g，0.048mol，1.7当量)于四氢呋喃(70mL)中的冷却溶液(-78℃)中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，19mL，0.048mol，1.7当量)。其后将反应物再搅拌60分钟。向其中逐份添加5-溴-6-甲氧基烟酸甲酯(中间体13，7g，0.027mol，1.0当量)，并且将反应混合物在-78℃下维持3小时。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含45-50％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(6g，产率82.75％)。m/z[M+H]+255.21 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.17(s,2H)ppm。
实施例40-化合物26的制备
化合物26的合成遵循以下通用程序3：
向3-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体14，6.0g，0.023mol，1.0当量)于异丙醇(60mL)和乙酸(1.41g，0.023mol，1.0当量)中的室温溶液中逐滴添加单水合肼(1.76g，0.035mol，1.5当量)。将反应物在85℃下搅拌4-5小时。反应完成后，浓缩混合物。通过使用中性硅胶(60-120目)并用含70-75％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(6g，产率95％)。m/z 271.18[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.17(s,2H),3.94(s,3H)ppm。
实施例41-化合物27的制备
化合物27的合成遵循以下通用程序4：
向3-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物26，6g，0.023mol，1当量)于甲醇(60mL)中的冷溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(1.41g，0.023mol，1当量)。然后向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(3.43g，0.023mol，1当量)，然后将反应物在室温下搅拌2-3小时。然后将混合物冷却回0℃，然后经45分钟逐份添加氰基硼氢化钠(2.96g，0.047mol，2当量)，并且将反应物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在完成后，蒸发反应混合物并且将残余物在搅拌下倒入冰冷的水中。用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含50-55％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(6.2g，产率65.95％)。m/z[M+H]+401.26 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.05(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.90(d,J＝3.7Hz,1H),6.07(s,1H),5.97(s,1H),4.36(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(s,3H)ppm。
实施例42-中间体15的制备
中间体15的合成遵循以下通用程序12：
通用程序12
在室温下将5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(中间体8，10g，0.040mol，1.0当量)、吗啉(7.07g，0.081mol，2.0当量)和Cs2CO3(26.4g，0.081mol，2.0当量)溶解在二噁烷(100mL)中。使用N2将反应混合物脱气15分钟。然后在室温下向混合物中添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos，1.1g，0.002mol，0.05当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，1.8g，0.002mol，0.05当量)。将反应混合物在90℃下搅拌15小时。在冷却后，使反应混合物分配在EtOAc与水之间。将有机层合并并且经硫酸钠(Na2SO4)干燥。在真空下除去溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，使用含0至25％EtOAc的己烷的梯度)纯化粗产物，得到3.0g 2-甲氧基-5-吗啉基烟酸甲酯(深绿色胶状物)。产率：29.26％。m/z[M+2]+253.41 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.741(m,4H),3.072(m,4H)ppm。
实施例43-中间体16的制备
中间体16的合成遵循以下通用程序2：
在具有N2气流的干燥气氛中，将乙腈(0.828g，0.020mol，1.7当量)添加至四氢呋喃(30mL)中并且将混合物冷却至-78℃。经60分钟的时期向其中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，8.3mL，0.020mol，1.7当量)，然后将反应物再搅拌60分钟。以多份添加2-甲氧基-5-吗啉基烟酸甲酯(中间体15，3.0g，0.011mol，1.0当量)至反应混合物中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并且用乙酸乙酯萃取产物。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用(60-120目尺寸)硅胶并用含0-40％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物3-(2-甲氧基-5-吗啉基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体16，2.5g，产率80.64％)。m/z[M+2]+262.20 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.19(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(d,J＝3.1Hz,1H),4.56(s,2H),3.94(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.18-2.95(m,4H)ppm。
实施例44-化合物28的制备
化合物28的合成遵循以下通用程序3：
向3-(2-甲氧基-5-吗啉基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体16，2.5g，0.0095mol，1.0当量)于异丙醇(25mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液中逐滴添加单水合肼(380mg，0.009mol，1.0当量)。将反应物在65℃下搅拌12小时。反应完成(通过LC-MS监测)后，浓缩混合物。通过使用硅胶(60-120目)并用含0-100％乙酸乙酯的正己烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(2-甲氧基-5-吗啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物28，1.6g，产率60.83％)。m/z 276.48[M+2]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.70(s,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,2H),5.99(s,1H),4.69(s,2H),3.91(d,J＝11.5Hz,3H),3.79-3.74(m,4H),3.11-3.04(m,4H)ppm。
实施例45-化合物29的制备
化合物29的合成遵循以下通用程序13：
通用程序13
在0℃下向3-(2-甲氧基-5-吗啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物28，1.4g，0.005mol，1.0当量)于无水二氯甲烷(140mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(6.6mL，0.006mol，1.3当量)。使混合物经30分钟达到室温，并且在室温下再搅拌12小时。反应完成后，添加甲醇(10mL)并且减压蒸发溶剂。通过使用中性硅胶并用含10-15％甲醇的二氯甲烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物29，800mg,产率60.60％)。m/z[M+2]+262.231H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.72(s,2H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.16(s,1H),4.65(s,2H),3.75-3.67(m,4H),2.93-2.85(m,4H)ppm。
实施例46-化合物30的制备
化合物30的合成遵循以下通用程序4：
向3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物29，0.8g，0.0030mol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(0.5mL)。向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(0.537g，0.0036mol，1.2当量)。将反应物在室温下搅拌30-45分钟。经15分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(0.460g，0.0073mol，2.0当量)。将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶并用含2％-7％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到产物3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物30，1.1g，产率91.7％)。m/z[M+2]+392.56 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.17-11.71(m,2H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),6.88(d,J＝3.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.31(s,1H),4.38(s,2H),3.82-3.65(m,4H),2.98-2.82(m,4H)ppm。
实施例47-化合物31的制备
化合物31的合成遵循以下通用程序6：
在氮气下向特戊酸(0.031g，0.0003mol，1.2当量)于THF(3mL)中的冷溶液(0℃)中添加EDCI.HCl(0.031g，0.0003mol，1.2当量)和DIPEA(0.077g，0.0008mol，3.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟，接着添加HOBt(0.006g，0.00005mol，0.2当量)和3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物30，0.1g，0.00026mol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成(通过LC-MS监测)后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用水-ACN作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-5-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物31，0.040g，产率32.93％)。m/z 476.5[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(t,J＝6.3Hz,1H),6.97-6.93(m,3H),6.22(s,1H),4.48(d,J＝6.1Hz,2H),3.79-3.66(m,4H),2.98-2.74(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
实施例48-化合物32的制备
化合物32的合成遵循以下通用程序14：
通用程序14
向5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23，0.5g，1.29mmol，1.0当量)和苯基硼酸(0.19g，1.55mmol，1.0当量)于二噁烷:水(5:1，10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.358g，2.59mmol，2.0当量)。然后将反应物在氮气下脱气30分钟。然后向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.094g，0.129mmol，0.1当量)，并且将混合物在100℃下搅拌5-6小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶(100-200目)并用含4-5％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物32，300mg，产率62％)。m/z 383.31[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),12.00(s,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(dd,J＝16.8,8.9Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(dd,J＝9.8,7.2Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),6.32(d,J＝6.3Hz,1H),5.90(s,1H),4.36(t,J＝7.3Hz,2H)ppm。
实施例49-化合物33的制备
化合物33的合成遵循以下通用程序5：
向3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮(化合物32，0.2g，0.52mmol，1当量)于二氯甲烷(5mL)中的冷溶液(0℃)中添加三乙胺(TEA，0.157g，1.56mmol，3当量)，接着添加新戊酰氯(0.062g，0.52mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用含0至60％乙酸乙酯的己烷洗脱的Combi-flash色谱法纯化残余物，得到所需产物(化合物33，40mg，产率19.20％)。m/z 467.52[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.21(s,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(dd,J＝11.7,5.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(dd,J＝11.3,3.7Hz,2H),6.25(s,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),1.48(s,9H)ppm。
实施例50-化合物34的制备
化合物34的合成遵循以下通用程序15：
通用程序15
向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺(化合物25，1.0g，0.0025mol，1.0当量)于DMF(500mL)中的溶液中添加氰化锌(0.308g，0.0026mol，1.05当量)。将反应混合物脱气10分钟，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4(0.436g，0.00037mol，0.15当量)。再次将反应混合物脱气10分钟，然后在微波照射下加热1小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用60-120目尺寸硅胶并用含0-40％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基烟腈(化合物34，0.410g，产率47.1％)。m/z 346.4[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),6.93(s,1H),6.89(s,1H),6.18(s,1H),6.01(s,1H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H),4.05(s,3H)ppm。
实施例51-化合物35的制备
化合物35的合成遵循以下通用程序16：
通用程序16
向密封管中添加5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基烟腈(化合物34，0.3g，0.0009mol，1.0当量)，然后添加吡啶盐酸盐(1.0g，0.0026mol，3.0当量)。将管密封并加热至100℃持续6小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(8mL)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用(60-120目尺寸)硅胶并用含0-5％MeOH的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(化合物35，0.14g，产率55.58％)。m/z 332.4[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,2H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),6.96(d,J＝3.8Hz,1H),6.92(d,J＝3.8Hz,1H),6.37(s,1H),4.43(s,2H)ppm。
实施例52-化合物36的制备
化合物36的合成遵循以下通用程序6：
在氮气下向邻茴香酸(0.077g，0.0005mol，1.2当量)于THF(10mL)中的冷溶液(0℃)中添加EDCI.HCl(0.097g，0.0005mol，1.2当量)，接着添加三乙胺(TEA，0.129g，0.0013mol，3.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟，并且向其中添加HOBt(0.011g，0.00008mol，0.2当量)，接着添加5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(化合物35)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压蒸发，得到残余物，通过使用水-ACN作为流动相的制备型HPLC纯化，得到所需产物5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-(2-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(化合物36，0.035g，产率17.8％)。m/z466.66[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(t,J＝6.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.59-7.49(m,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝15.8,8.5Hz,1H),7.00(d,J＝3.8Hz,2H),6.20(s,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,3H)ppm。
实施例53-中间体17的制备
中间体17的合成遵循以下通用程序14：
向5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(中间体8，5.0g，0.02mol，1.0当量)于二噁烷:水(3:1；80mL)中的溶液中添加甲基硼酸(1.82g，0.03mol，1.5当量)，接着添加碳酸钾(8.42g，0.06mol，3当量)。将反应混合物脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；1.48g，0.002mol，0.1当量)。将反应混合物再次脱气10分钟，然后在100℃下搅拌3小时。通过LC-MS监测到完成后，将反应混合物冷却并用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2×60mL)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含5-20％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物2-甲氧基-5-甲基烟酸甲酯(1.92g；中间体17；产率52.1％)。m/z 182.19[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.96(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),2.24(s,3H)ppm。
实施例54-中间体18的制备
中间体18的合成遵循以下通用程序2：
经20分钟的时期向乙腈(0.883g，0.022mol，1.5当量)于四氢呋喃(30mL)中的干燥(N2气流)和冷却溶液(-78℃)中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，8.6mL，0.022mol，1.5当量)。将反应物再搅拌60分钟。逐份添加2-甲氧基-5-甲基烟酸甲酯(中间体17，2.6g，0.014mol，1.0当量)并且将反应混合物在-78℃下维持3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含10-40％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体18，2.05g，产率75.1％)。m/z 191.19[M+1]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(t,J＝4.4Hz,1H),8.05(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),4.16(s,2H),4.09(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
实施例55-化合物37的制备
化合物37的合成遵循以下通用程序3：
向3-(2-甲氧基-5-吗啉基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体18，2.0g，0.011mol，1.0当量)于异丙醇(10mL)和乙酸(0.2mL)中的溶液中逐滴添加单水合肼(0.789g，0.016mol，1.5当量)。将反应物在60℃下搅拌3小时。通过LC-MS监测反应混合物，并且在完成后减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目)并用含0-5％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物37，2.01g，产率93.6％)。m/z 205.54[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),7.92-7.90(m,2H),5.93(s,1H),4.72(s,2H),3.91(s,3H),2.24(s,3H)ppm。
实施例56-化合物38的制备
化合物38的合成遵循以下通用程序16：
将3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物37，0.5g，0.0024mol，1.0当量)和吡啶盐酸盐(1.697g，0.0147mol，6.0当量)的混合物在密封管中在100℃下加热14小时。通过LC-MS监测反应。在完成后，将混合物与饱和碳酸氢钠(50mL)混合并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用硅胶(60-120目尺寸)并用含0-6％甲醇的二氯甲烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物38，0.330g，产率70.9％)。m/z 191.05[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,2H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(s,1H),6.03(s,1H),4.72(m,2H),2.08(s,3H)ppm。
实施例57-化合物39的制备
化合物39的合成遵循以下通用程序4：
向甲醇(10mL)和乙酸(0.103g，0.002mol，1.0当量)的冷却溶液(0-10℃)中逐份添加3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物38，0.330g，0.0017mol，1.0当量)。然后也向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(0.278g，0.0019mol，1.1当量)。移除冷却并且然后将反应物在室温下再搅拌30-45分钟。然后经15分钟的时期向混合物中逐份添加氰基硼氢化钠(0.325g，0.0052mol，3.0当量)。将反应物再搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过使用硅胶并用含0-1％甲醇的二氯甲烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物39，0.310g，产率55.7％)。m/z 321.49[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,2H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),6.09(d,J＝14.3Hz,1H),5.88(t,J＝6.0Hz,1H),4.35(d,J＝6.3Hz,2H),2.08(s,3H)ppm。
实施例58-化合物40的制备
化合物40的合成遵循以下通用程序6：
向呋喃-3-甲酸(0.104g，0.935mmol，1.2当量)于THF(5mL)中的冷却(0℃)和无水(氮气)溶液中添加EDCI.HCl(0.179g，0.935mmol，1.2当量)，接着添加三甲胺(0.238g，2.33mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟，并且向其中添加HOBt(0.021g，0.155mmol，0.2当量)，接着添加3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物39)。通过LC-MS监测反应，并且在反应完成后将混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用氨-水洗脱的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物化合物40(0.055g，产率17.0％)。m/z 415.51[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),9.06(d,J＝0.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.82(t,J＝6.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(dd,J＝7.3,5.9Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.33(d,J＝6.5Hz,1H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),2.12(s,3H)ppm。
实施例59-中间体19的制备
中间体19的合成遵循以下通用程序12：
向市售2-溴-6-甲氧基异烟酸甲酯(0.45g，1.83mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加吗啉(0.319g，3.67mmol，2.0当量)，接着添加碳酸铯(1.19g，3.67mmol，2.0当量)。将反应混合物在用氩气鼓泡下脱气30分钟。向混合物中一次性添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos，0.052g，0.091mmol，0.05当量)，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.083g，0.091mmol，0.05当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过Celite床过滤并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将有机相合并并减压浓缩。通过用含3-4％乙酸乙酯的己烷洗脱的Combi-flash柱色谱法(230-400硅胶)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-甲氧基-6-吗啉基异烟酸甲酯(中间体19，0.341g)。产率：73.59％[m/z＝253.4(m+1)]1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.79(s,1H),6.69(d,J＝0.8Hz,1H),3.92(d,J＝2.6Hz,6H),3.88-3.83(m,4H),3.60-3.52(m,4H)ppm。
实施例60-中间体20的制备
中间体20的合成遵循以下通用程序2：
经30分钟的时期向乙腈(0.072g，1.78mmol，1.5当量)于无水四氢呋喃(4mL)中的冷却溶液(-78℃)中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，0.71mL，1.78mmol，1.5当量)。将反应物再搅拌30分钟，然后逐份添加2-甲氧基-6-吗啉基异烟酸甲酯(中间体19，0.34g，1.19mmol，1.0当量)。将反应混合物在-78℃下再搅拌3小时。在完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭混合物。然后用乙酸乙酯萃取产物，并且有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。将所得黄色粘性固体在二乙醚中湿磨，获得所需产物3-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-4-基)-3-氧代丙腈(0.31g，深黄色固体)。粗产物不经进一步纯化即继续进行下一步骤(产率：96.5％)，m/z＝262.20(m+1)+。
实施例61-化合物41的制备
化合物41的合成遵循以下通用程序3：
向3-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-4-基)-3-氧代丙腈(中间体20，0.32g，1.22mmol，1.0当量)于异丙醇(4mL)和乙酸(0.073mL)中的溶液中逐滴添加单水合肼(0.073g，1.46mmol，1.2当量)。然后将反应物在65℃下搅拌12小时。在完成(通过LC-MS监测)后，减压浓缩反应混合物。通过使用硅胶(60-120目)并用含50-60％乙酸乙酯的正己烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物41，0.21g，产率62.3％)。m/z＝276.48[M+1]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.60(s,1H),6.36(s,1H),5.85(s,1H),4.85(s,2H),3.79(s,3H),3.76-3.64(m,4H),3.54-3.42(m,4H)ppm。
实施例62-化合物42的制备
化合物42的合成遵循以下通用程序17：
通用程序17
将3-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物41，0.15g，0.544mmol，1.0当量)溶解在浓盐酸(1mL)中并在100℃下加热回流5小时。在完成后，在真空下浓缩反应物质。将残余物溶解在甲醇中并用固体碳酸氢盐碱化至碱性pH。过滤甲醇并在真空下浓缩，获得深棕色固体作为所需产物4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物42，0.120g，产率：84.5％)；m/z＝262.23(m+1)+1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.78(s,1H),4.85(s,2H),3.74-3.63(m,4H),3.30-3.40(m,4H)ppm。
实施例63-化合物43的制备
化合物43的合成遵循以下通用程序4：
向4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物42，0.12g，0.46mmol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的冷却溶液(10-15℃)中依次逐份添加乙酸(0.03mL，0.69mmol，1.1当量)和5-氯噻吩-2-甲醛(0.1g，0.69mmol，1.5当量)。然后将反应物在室温下搅拌45分钟。经15分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(0.042g，0.69mmol，1.5当量)。然后将反应物再搅拌12小时。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用含10％甲醇的二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯湿磨，并且所得固体是所需产物4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物43，0.051g，棕色固体，产率27.8％)；m/z＝392.56(m+1)1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.00-6.83(m,2H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.98(s,1H),4.36(d,J＝6.1Hz,2H),3.69(s,4H),3.38(s,4H)ppm。
实施例64-化合物44的制备
化合物44的合成遵循以下通用程序6：
在氮气下向特戊酸(0.022g，0.22mmol，1.4当量)于THF(1mL)中的冷却溶液(0℃)中添加EDCI.HCl(0.044g，0.15mmol，1.5当量)、HOBt(0.01g，0.08mmol，0.5当量)和DIPEA(0.07mL，0.39mmol，2.5当量)。将反应混合物搅拌30分钟并且向该混合物中添加4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物43，0.05g，0.16mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用水-乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉基吡啶-2(1H)-酮(化合物44，0.008g)。m/z＝476.5[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),7.08-6.84(m,3H),6.64(s,1H),6.19(s,1H),5.99(s,1H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),3.70(s,4H),3.43(d,J＝21.8Hz,4H),1.29(s,9H)ppm。
实施例65-中间体21的制备
中间体21的合成遵循以下通用程序14：
向5-溴-6-甲氧基烟酸甲酯(中间体13，8.0g，0.034mol，1.0当量)于二噁烷:水(4:1，64:16mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.2g，0.083mol，2.5当量)，接着添加甲基硼酸(3.0g，0.049mol，1.5当量)。通过鼓泡通过氮气流将混合物脱气20分钟，接着添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2，2.39g，3.3mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用二氧化硅(100-200目尺寸)并用含3％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物。将纯洗脱份减压浓缩并在真空下干燥，得到所需产物(中间体21，1.5g，产率91％)。m/z 182.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),2.18(s,3H)ppm。
实施例66-中间体22的制备
中间体22的合成遵循以下通用程序2：
在惰性和干燥N2气氛下，将乙腈(0.564g，0.014mol，1.7当量)添加至四氢呋喃(20mL)中，然后将溶液冷却至-78℃。经60分钟的时期向其中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，5.6mL，0.014mol，1.7当量)，并且将反应物再搅拌60分钟。向反应混合物中逐份添加6-甲氧基-5-甲基烟酸甲酯(中间体13，1.5g，8.3mmol，1.0当量)，并且将温度在-78℃下再维持3小时。通过LCMS监测反应进程。在完成后，用乙酸乙酯淬灭反应并且减压浓缩总反应混合物。将粗残余物用二乙醚湿磨并在减压下干燥，获得产物所需产物3-(2-甲氧基-5-甲基-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体21)，其直接用于下一步骤中。1.5g(产率95.5％)m/z[M+1]+191.15。
实施例67-化合物45的制备
化合物45的合成遵循以下通用程序3：
向3-(2-甲氧基-5-甲基-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体21，1.5g，7.9mmol，1.0当量)于异丙醇(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.5mL)。向其中逐滴添加单水合肼(0.592g，12毫摩尔，1.5当量)，然后将反应物在80℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应进程。在完成后，减压浓缩反应混合物。通过使用硅胶(100-200目)并用含5％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物45，1.0g，产率62.11％)。m/z[M+1]+205.20。
实施例68-化合物46的制备
化合物46的合成遵循以下通用程序17：
使3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物45，1.0g，4.9mmol，1.0当量)于浓盐酸(20mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩并用甲醇稀释。使用固体碳酸钾将碱性调节至高于pH 7，然后过滤。减压浓缩滤液，然后通过用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤来纯化并在真空下干燥，得到所需产物5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物46，0.8g，产率85.92％)。m/z[M+1]+191.2。
实施例69-化合物47的制备
化合物47的合成遵循以下通用程序4：
向5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物46，0.7g，3.6mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(0.5mL)。然后向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(0.805g，5.8mmol，1.5当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌30-45分钟。经15分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(0.462g，7.4mmol，2.0当量)。将反应物搅拌12小时。反应完成后，蒸发出甲醇并且将残余物溶解在冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(100-200目)并用含7％甲醇的二氯甲烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物47，0.2g，产率16.97％)。m/z[M+1]+321.25 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.73(s,2H),7.59(d,J＝35.9Hz,2H),7.04-6.82(m,2H),5.92(s,1H),5.74(s,1H),4.33(d,J＝6.3Hz,2H),2.01(s,3H)ppm。
实施例70-化合物48的制备
化合物48的合成遵循以下通用程序6：
向特戊酸(0.15g，0.52mmol，1.1当量)于THF中的冷却溶液(0℃)中添加EDC.HCl(0.134g，0.7mmol，1.5当量)、HOBT(0.031g，0.23mmol，0.5当量)和DIEA(0.152g，1.17mmol，2.5当量)。使反应混合物在0℃下搅拌20分钟，接着逐份添加5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物47，0.15g，0.47mmol，1.0当量)。使反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过使用乙腈/水作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，在冻干后获得所需产物：5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物48，0.044g，产率17.46％)。m/z[M+1]+405.23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.83(t,J＝6.3Hz,1H),7.79-7.66(m,2H),7.04(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),5.94(s,1H),4.45(d,J＝6.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.45(s,9H)ppm。
实施例71-中间体22的制备
中间体22的合成遵循以下通用程序2：
在无水N2条件下，将乙腈(3g，73mmol，1.7当量)添加至四氢呋喃(150mL)中，并且将溶液冷却至-78℃。然后经60分钟的时期向其中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，30mL，48mmol，1.7当量)，然后将反应物再搅拌60分钟。在-78℃下以多份添加5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体11，10g，43mmol，1.0当量)至反应混合物，并且将混合物搅拌3小时，然后升温至室温持续3-4小时。缓慢添加乙酸乙酯(5mL)。蒸发出反应混合物，然后用己烷(100mL×2)和乙酸乙酯(100mL×2)洗涤残余物。在减压下干燥固体化合物，得到所需产物(10g，产率37.80％)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。m/z 239.12[M-H]-。
实施例72-中间体23的制备
中间体23的合成遵循以下通用程序3：
向3-(5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(中间体22，10.0g，41mmol，1.0当量)于异丙醇(150mL)和乙酸(2.49g，41mmol，1.0当量)中的溶液中逐滴添加单水合肼(3.11mL，62mmol，1.5当量)。将反应物在85℃下搅拌5小时。通过LC-MS监测反应混合物。在完成后，浓缩反应混合物，得到残余物，通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱法纯化。使用含8-9％甲醇的二氯甲烷作为梯度来洗脱产物，得到所需产物(7g，产率66.2％)。m/z 256.85[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.93(s,2H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),5.63(s,1H),4.92(s,2H)ppm。
实施例73-化合物49的制备
化合物49的合成遵循以下通用程序4：
向5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮(中间体23，6g，23mmol，1当量)于甲醇(60mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(1.41g，23mmol，1当量)。然后向其中逐滴添加5-氯噻吩-2-甲醛(3.41g，23mol，1当量)，并且将反应物在室温下再搅拌2-3小时。将混合物冷却至0℃，并且经45分钟的时期向其中逐份添加氰基硼氢化钠(2.96g，47mmol，2当量)并再搅拌2小时。通过LC-MS监测反应。反应完成后，浓缩混合物并且将残余物在搅拌下入冰冷的水中。用含10％甲醇的二氯甲烷萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含8-9％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(5.5g，产率60.90％)。m/z[M+H]-385.34 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.07(s,2H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),6.92(t,J＝5.9Hz,1H),6.88(d,J＝3.7Hz,1H),6.00(s,1H),5.83(s,1H),4.33(d,J＝6.3Hz,2H)ppm。
实施例74-化合物50的制备
化合物50的合成遵循以下通用程序14：
向3-溴-5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物49，0.5g，1.29mmol，1.0当量)和苯基硼酸(0.19g，1.55mmol，1.0当量)于二噁烷:水(5:1，10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.358g，2.59mmol，2.0当量)。通过连续氮气流将混合物脱气30分钟，并且向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.094g，0.13mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶(100-200目)并用含3-4％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(250mg，产率51％)。m/z 383.31[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09-12.00(m,1H),11.94-11.83(m,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.49-7.31(m,4H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.89(s,1H),5.87(s,1H),4.34(d,J＝6.5Hz,2H)ppm。
实施例75-化合物51的制备
化合物51的合成遵循以下通用程序5：
向5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-3-苯基吡啶-2(1H)-酮(化合物50，0.2g，0.52mmol，1当量)于二氯甲烷(5ml)中的冷却溶液(0℃)中添加三乙胺(0.157g，1.56mmol，3当量)，接着添加新戊酰氯(0.062g，0.52mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释水并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的所需产物(60mg，产率28.30％)。m/z 467.31[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.12(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝12.2,4.5Hz,2H),7.70(d,J＝7.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),6.06(s,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),1.34(d,J＝87.2Hz,9H)ppm。
实施例76-化合物52的制备
化合物52的合成遵循以下通用程序6：
向2-甲氧基苯甲酸(0.078g，0.51mmol，1当量)于乙腈:THF(1:1，5ml)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.55mmol，3当量)，接着添加六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU，0.296g，0.77mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向其中添加3-溴-5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物49，0.2g，0.51mmol，1.0当量)，并且使混合物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的所需产物(75mg，产率27.8％)。m/z 521.57[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.42(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(t,J＝6.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),6.99(t,J＝6.2Hz,1H),6.10(s,1H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H),3.75(s,3H)ppm。
实施例77-化合物53的制备
化合物53的合成遵循以下通用程序14：
向3-溴-5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物49，0.5g，1.29mmol，1.0当量)和吡啶-3-硼酸(0.19g，1.55mmol，1.0当量)于二噁烷:水(5:1；10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.358g，2.59mmol，2.0当量)。将反应混合物在氮气下脱气30分钟，并且向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.094g，0.13mmol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌5-6小时。在(通过LC-MS监测)完成后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶(100-200目)并用含8-9％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(200mg，产率40％)。m/z 384.7[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.89(s,2H),8.95(s,1H),8.53(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(dt,J＝33.8,16.9Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),6.89(d,J＝3.5Hz,1H),5.91(s,2H),4.34(t,J＝6.2Hz,2H)ppm。
实施例78-化合物54的制备
化合物54的合成遵循以下通用程序6：
向特戊酸(0.053g，0.52mmol，1当量)于DMF(5ml)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.56mmol，3当量)，接着添加六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU，0.296g，0.78mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后向该混合物中添加5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-[3,3'-联吡啶]-2(1H)-酮(化合物54，0.2g，0.52mmol，1.0当量)，并且使混合物在环境温度下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的所需产物(50mg，产率23.2％)。m/z 468.57[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.25(s,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(t,J＝6.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.05(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),6.08(s,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),1.45(s,9H)ppm。
实施例79-中间体24的制备
中间体24的合成遵循以下通用程序2：
经60分钟的时期向乙腈(2.4g，83mmol，1.7当量)于无水四氢呋喃(200mL)中的冷却溶液(-78℃)中以逐滴方式添加nBuLi(2.5M于己烷中，33.2mL，83mmol，1.7当量)。将反应物再搅拌60分钟。然后向其中逐份添加市售2-溴-6-甲氧基异烟酸甲酯(12.0g，49mmol，1.0当量)，并且将反应混合物在-78℃下维持3小时。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到所需产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(11.5g，产率92.3％)。m/z 355.12[M+H]+。
实施例80-化合物55的制备
化合物55的合成遵循以下通用程序3：
向3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-氧代丙腈(中间体24，11.5g，45mmol，1.0当量)于异丙醇(120mL)和乙酸(2.7g)中的溶液中逐滴添加单水合肼(7.4mL，148mmol，1.2当量)。将反应物在85℃下搅拌4-5小时。通过LC-MS监测反应，然后减压浓缩。通过使用中性硅胶(60-120目)并用含3-6％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(11g，产率90.3％)。m/z 271.13[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.06-10.70(m,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.03(d,J＝98.1Hz,2H),3.86(s,3H)ppm。
实施例81-化合物56的制备
化合物56的合成遵循以下通用程序4：
向3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物55，11.0g，43mmol，1当量)于甲醇(220mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(5mL)。然后向其中逐滴添加5-氯噻吩-2-甲醛(7.44g，50.9mmol，1.2当量)，并且将反应物在室温下再搅拌5-6小时。经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(6.42g，86mmol，2当量)，并且将反应物再搅拌12小时。反应完成后，浓缩反应混合物并且用水稀释残余物。用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶的柱色谱法纯化残余物，并且用含10-30％乙酸乙酯的己烷作为流动相洗脱产物，得到纯的所需产物(7.5g，产率44.1％)。m/z[M+H]+401.31 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.33(d,J＝106.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.10(s,1H),6.94(s,2H),6.04(s,1H),4.36(d,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H)ppm。
实施例82-化合物57的制备
化合物57的合成遵循以下通用程序17：
在圆底烧瓶中，将3-(2-溴-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物55，2.0g，7.4mmol，1.0当量)溶解在含HBr的乙酸(30％，20.0mL)中。将混合物在120℃下搅拌5-6小时。反应完成后，蒸馏出挥发物，得到粗胶状物，将其溶解在二氯甲烷:甲醇(50:50)中并通过K2CO3水溶液中和。过滤沉淀物并且将滤液蒸发至干燥，得到所需产物(1.8g，产率57％)。m/z 255.32[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,2H),7.32(d,J＝0.7Hz,1H),6.86(d,J＝0.9Hz,1H),5.81(d,J＝34.2Hz,1H),5.06(s,2H)ppm。
实施例83-化合物58的制备
化合物58的合成遵循以下通用程序4：
向4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-6-溴吡啶-2(1H)-酮(化合物57，2.0g，7.8mmol，1当量)于甲醇(20mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(1mL)。然后向其中逐滴添加5-氯噻吩-2-甲醛(1.15g，9.4mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5-6小时。经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(1.0g，15.6mmol，2当量)并且将反应物再搅拌12小时。在完成后，蒸馏出挥发物并且用水稀释残余物。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶的柱色谱法纯化残余物，并且用含80-90％乙酸乙酯的己烷作为流动相洗脱产物，得到纯的所需产物(1.5g，产率51％)。m/z[M+H]+387.23 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.25(s,1H),11.61(s,1H),7.35(s,1H),7.05-6.75(m,3H),6.09(s,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H)ppm。
实施例84-化合物59的制备
化合物59的合成遵循以下通用程序6：
向特戊酸(0.16g，1.3mmol，1当量)于THF:MeCN(1:1；10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.5g，3.89mmol，3当量)，接着添加六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU，0.74g，1.94mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加6-溴-4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物58，0.5g，1.29mmol，1.0当量)，并且将混合物在环境温度下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的所需产物(10mg，产率2％)。m/z471.52[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.90(t,J＝6.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),6.20(s,1H),4.48(d,J＝6.3Hz,2H),1.47(s,9H)ppm。
实施例85-化合物60的制备
化合物60的合成遵循以下通用程序14：
向6-溴-4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-醇(化合物58，300mg，0.77mmol，1.0当量)于二噁烷(2mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(K2CO3，215mg，1.5mmol，2.0当量)、乙烯基硼酸(0.203g，1.3mmol，1.7当量)。然后将混合物在氮气流下脱气15分钟。向该混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，56mg，0.07mmol，0.1当量)，并且将反应物在80℃下搅拌12小时。通过LC-MS监测产物形成。在混合物冷却至室温后，将其用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的Combi-flash色谱法纯化残余物，获得所需产物(130mg，产率43.3％)。m/z 333.40[M-H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.45-12.21(m,1H),11.52(s,1H),6.92(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H),6.68(d,J＝5.1Hz,1H),6.50(dd,J＝20.7,14.4Hz,2H),6.21(d,J＝17.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.51(d,J＝11.0Hz,1H),4.36(s,2H)ppm。
实施例86-化合物61的制备
化合物61的合成遵循以下通用程序6：
向2-甲氧基苯甲酸(93mg，0.61mmol，1.7当量)于THF(4.0mL)中的冷(0℃)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，103mg，0.54mmol，1.5当量)和DIPEA(93mg，0.72mmol，2当量)，然后在0℃下搅拌30分钟。添加化合物60(120mg，0.31mmol，1当量)和HOBT(63mg，0.036mmol，0.1当量)并且将反应混合物在室温下搅拌10-12小时。通过LC-MS证实反应完成。用冷水(5.0mL)稀释反应混合物并且通过使用乙酸乙酯(3×5mL)来萃取产物。有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过使用水:MeCN作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，获得所需产物(15mg，产率16.7％)。m/z 467.57[M-H]+1H NMR(DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.58-7.47(m,1H),7.46(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),6.47-6.34(m,1H),6.27(s,1H),6.06(d,J＝17.8Hz,1H),5.46(d,J＝11.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.77(s,3H)ppm。
实施例87-化合物62的制备
化合物62的合成遵循以下通用程序14：
向6-溴-4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物58，300mg，0.77mmol，1.0当量)于二噁烷和水(2.0mL:1.0mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(K2CO3，215mg，1.5mmol，2.0当量)，接着添加3-吡啶硼酸(0.161g，1.3mmol，1.7当量)。将反应混合物用氮气流脱气15分钟。然后将混合物在氮气流下脱气15分钟。向该混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，56mg，0.07mmol，0.1当量)，并且将反应物在80℃下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应。在完成后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(5.0mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的Combi-flash色谱法纯化残余物，获得所需产物(60mg，产率20％)。m/z 384.41[M-H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.47-12.28(m,1H),8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.53(s,1H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),6.30-6.15(m,1H),6.10-5.98(m,1H),4.37(d,J＝6.7Hz,2H)ppm。
实施例88-化合物63的制备
化合物63的合成遵循以下通用程序6：
向2-糠酸(40mg，0.14mmol，1.5当量)于THF(4.0mL)中的冷却溶液(0℃)中添加DIPEA(26mg，0.2mmol，2当量)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，50mg，0.15mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌30分钟。然后向其中添加化合物62(40mg，0.15mmol，1当量)并且将反应物在室温下搅拌10-12小时。通过LC-MS监测反应。在完成后，用冷水(5.0mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取产物。合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过使用水:MeCN作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，获得所需产物(5mg，产率12.5％)。m/z 478.57[M-H]+1H NMR(DMSO-d6)δ12.51-12.20(m,1H),9.10(s,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.26(s,2H),7.05-6.94(m,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.83(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),4.10(s,2H)ppm。
实施例89-中间体25的制备
中间体25的合成遵循以下通用程序1。
向5-溴吡啶-2-甲酸(50.0g，0.247mol，1.0当量)于无水甲醇(400mL)中的冷却溶液(0℃)中逐滴添加亚硫酰氯(107.0mL，2.47mol，10.0当量)。使反应混合物缓慢达到环境温度，然后在50℃下加热12小时。通过TLC和LC-MS监测反应。在完成后，减压浓缩反应混合物，获得白色固体残余物，将其用饱和碳酸氢钠缓慢淬灭。过滤白色固体，得到所需产物5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(43.0g，产率80％)。m/z 216.14；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H)ppm。
实施例90-中间体26的制备
中间体26的合成遵循以下通用程序18。
通用程序18
向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(中间体25，20.0g，92.6mmol，1.0当量)于二氯甲烷(200mL)中的冷却溶液(0℃)中逐份添加m-CPBA(24.0g，139mmol，1.5当量)。使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌12小时。在完成(通过TLC和LC-MS)后，减压浓缩反应混合物，获得白色固体残余物，将其用饱和碳酸氢钠缓慢淬灭并用乙酸乙酯萃取。通过使用硅胶(二氧化硅60-120目尺寸)并用二氯甲烷:甲醇(5％-8％梯度)洗脱的柱色谱法纯化粗化合物，得到所需产物5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(12.52g，产率58.4％)。m/z 234.11[M+2]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.47-7.39(m,1H),3.98(s,3H)ppm。
实施例91-中间体27的制备
中间体27的合成遵循以下通用程序19。
通用程序19
向5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(中间体26，2.0g，8.62mmol，1.0当量)于无水1,2-二氯乙烷(10mL)中的冷却溶液(0℃)中逐滴添加氧氯化磷(3.15mL，34.5mmol，4.0当量)。使反应混合物缓慢达到环境温度，然后在50℃下搅拌12小时。在完成(通过TLC和LC-MS监测)后，减压浓缩反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭残余物，并且过滤固体，得到所需产物5-溴-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(1.55g，产率71.8％)。m/z 252.17；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H)ppm。
实施例92-中间体28的制备
中间体28的合成遵循以下通用程序20。
通用程序20
向预冷却至0℃并且在N2气流下的干燥圆底烧瓶中添加NaH(0.56g，14.0mmol，3.5当量)。向其中缓慢地逐滴添加甲氧基乙醇(10.0mL)，并且将混合物搅拌30分钟。向其中逐份添加5-溴-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(中间体27，1.0g，4.0mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌并且然后在100℃下加热10分钟。在完成(通过TLC和LC-MS监测)后，减压浓缩反应混合物，获得棕色固体残余物，将其用乙酸缓慢淬灭。将混合物用10％MeOH:二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酸(中间体28，0.70g，产率63％)。m/z 278.28[M+2]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.41(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.52(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.71(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.33(s,3H)ppm。
实施例93-中间体29的制备
中间体29的合成遵循以下通用程序1。
向5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酸(中间体28，3.2g，11.6mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(40mL)中的冷却溶液(0℃)中逐滴添加草酰氯(1.50mL，17.4mmol，1.5当量)。向其中添加无水DMF(0.2mL)，并且使反应混合物缓慢达到环境温度，然后搅拌12小时。在通过TLC和LC-MS监测到完成后，将混合物冷却回0℃，并且逐滴添加无水MeOH(10.0mL)并搅拌10-15分钟。将反应混合物减压浓缩，获得白色固体残余物，将其用饱和碳酸氢钠缓慢淬灭并过滤，得到所需产物5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体29，3.0g，产率89.2％)。m/z 292.28[M+2]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.88(m,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.72-4.59(m,2H),3.96(s,3H),3.87-3.78(m,2H),3.48(s,3H)ppm。
实施例94-中间体30的制备
中间体30的合成遵循以下通用程序2。
经60分钟的时期向乙腈(1.3mL，23.45mmol，1.7当量)于无水THF(75mL)中的冷却溶液(-78℃)中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，9.4mL，23.45mmol，1.7当量)。此后将反应物再搅拌60分钟。然后向其中添加5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体29，4.0g，13.8mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液，并且将溶液再搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用(60-120目尺寸)硅胶并用含0-40％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-氧代丙腈(中间体30，3.8g，产率92％)。m/z 299.19；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-7.98(m,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.71-4.40(m,2H),4.22(s,2H),3.97-3.73(m,2H),3.50(s,3H)ppm。
实施例95-化合物64的制备
化合物64的合成遵循以下通用程序3。
向5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-氧代丙腈(中间体30，8.0g，27mmol，1.0当量)于异丙醇(125mL)和乙酸(0.8mL，13.4mmol，0.5当量)中的溶液中逐滴添加单水合肼(0.8g，40.5mmol，1.5当量)。将反应物在65℃下搅拌5小时。在完成(通过TLC和LC-MS监测)后，减压浓缩反应混合物。通过使用硅胶(60-120目)并用5％MeOH:二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物3-(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物64，8.0g，产率94.7％)。m/z 314.92；1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.22(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,3H),6.45(t,J＝11.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.39(dd,J＝15.4,10.6Hz,2H),3.48-3.50(m,2H),3.14(s,3H)ppm。
实施例96-化合物65的制备
化合物65的合成遵循以下通用程序17：
向装有3-(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.6mmol)的圆底烧瓶中添加浓盐酸(5mL)。将混合物在120℃下加热6小时。在真空下蒸发过量的HCl-水并且用碳酸氢钠溶液淬灭粗物质。用乙酸乙酯(3次)萃取反应混合物。合并的有机物质经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用(60-120目尺寸)硅胶并用纯甲醇作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮(化合物65，0.220g，产率48.9％)。m/z 255.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,2H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),5.98(s,1H),5.20(s,2H)ppm。
实施例97-化合物66的制备
化合物66的合成遵循以下通用程序4：
向3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物65，0.200g，0.78mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的冷却溶液(0-10℃)中逐滴添加乙酸(0.046g，0.78mmol，1.0当量)。向其中逐滴添加5-氯噻吩-2-甲醛(0.137g，0.93mmol，1.2当量)，并且将混合物在室温下再搅拌30-45分钟。经15分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(0.073g，1.17mmol，1.5当量)。将反应物搅拌3小时。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶并用含10-100％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物3-溴-6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物66，0.250g，产率82.7％)。m/z387.08[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),7.47(s,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),6.25(s,1H),5.85(s,1H),4.33(d,J＝6.1Hz,2H)ppm。
实施例98-化合物67的制备
化合物67的合成遵循以下通用程序6：
向呋喃-3-甲酸(0.0014g，0.121mmol，1当量)于THF(2mL)中的无水冷却溶液(0℃)中添加EDCI.HCl(0.027g，0.14mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(0.036g，0.36mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟，然后向其中添加羟基苯并三唑(HOBt，3.2mg，0.024mmol，0.2当量)，接着添加3-溴-6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物66，0.05g，0.121mmol，1.0当量)。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压蒸发后，通过使用水-乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物3-溴-6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-(呋喃-3-羰基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物67，6.4mg，产率12.9％)。m/z 481.42[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35-12.25(m,1H),9.39(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.13-7.02(m,2H),6.98(d,J＝3.8Hz,1H),6.82-6.74(m,1H),6.26(s,1H),4.53(d,J＝6.5Hz,2H)ppm。
实施例99-中间体31的制备
中间体31的合成遵循以下通用程序1：
向6-羟基烟酸(25.0g，179mmol，1.0当量)于甲醇(375mL)中的冷却溶液(0℃)中逐滴添加亚硫酰氯(107g，899mmol，5.0当量)。将反应混合物在回流下加热12小时。在完成后，将反应混合物冷却回室温，然后减压浓缩。将残余物用甲醇稀释并在真空下浓缩。将残余物用己烷和乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，获得白色固体化合物(中间体31，27.51g，产率91.9％)。m/z[M+H]+154.2。1H NMR(DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),6.37(d,J＝9.6Hz,1H),3.77(s,3H)ppm。
实施例100-中间体32的制备
中间体32的合成遵循以下通用程序2。
经60分钟的时期向乙腈(8.2mL，156mmol，1.2当量)于四氢呋喃(300mL)中的冷却溶液(-78℃)中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，62.7mL，156mmol，1.2当量)，此后将反应物再搅拌60分钟。向其中逐份添加6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(中间体31，20.0g，130mmol，1.0当量)，并且将反应混合物在-78℃下再维持3小时。在完成后，将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层，获得粗产物，将其悬浮在甲醇中并在室温下搅拌30分钟。通过抽吸过滤固体并在高真空下干燥，得到所需中间体32(11.5g，产率58％)。m/z 162.74[M+H]+。
实施例101-化合物68的制备
化合物68的合成遵循以下通用程序3。
向3-氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)丙腈(中间体32，20.0g，123mmol，1.0当量)于异丙醇(600mL)中的溶液中添加乙酸(22.2mL)。向其中逐滴添加单水合肼(7.40mL，148mmol，1.2当量)。然后将反应混合物在85℃下搅拌5小时。在完成后，减压浓缩反应混合物。通过使用中性硅胶(60-120目)并用含10-25％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(化合物68，13.25g，产率61％)。m/z[M+H]+176.9 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,2H),7.75(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(d,J＝9.5Hz,1H),5.58(s,1H),4.82(s,2H)ppm。
实施例102-化合物69的制备
化合物69的合成遵循以下通用程序4：
向5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物68，56.7mmol)于甲醇(100mL)中的冷却溶液(10-15℃)中逐滴添加乙酸(11.2mL)。向其中逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(9.15g，62.4mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在室温下再搅拌45分钟。然后经45分钟的时期逐份添加氰基硼氢化钠(5.35g，85.1mmol，1.5当量)并且将混合物搅拌2小时。反应完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含10-12％甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物69，7.3g，产率42.7％)。m/z[M+H]+307.00 1H NMR(DMSO-d6)δ11.77(s,2H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(s,1H),6.96-6.90(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),5.95(s,1H),5.75(s,1H),4.33(d,J＝6.3Hz,2H)ppm。
实施例103-化合物70的制备
化合物70的合成遵循以下通用程序6：
向噻吩-3-甲酸(0.602g，1.2当量，4.71mmol)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的冷却溶液(0-5℃)中添加EDCI.HCl(0.903g，1.2当量，4.71mmol)和DIPEA(0.606g，1.2当量，4.71mmol)。在0-5℃下搅拌30分钟后，向混合物中添加化合物69(1.2g，1.0当量，3.9mmol)和HOBt(0.105g，0.2当量，0.784mmol)，并且将混合物在室温下搅拌14小时。通过LCMS监测反应。在完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在0.05％三乙胺存在下使用硅胶(100-200目)并用含20-25％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物70，0.98g，产率＝60.1％)。m/z 417.23[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),9.13-9.01(m,1H),7.98(ddd,J＝19.9,11.5,4.8Hz,3H),7.82(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.67(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.07(d,J＝3.7Hz,1H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.53(d,J＝6.3Hz,2H)ppm。
实施例104-化合物71的制备
化合物71的合成遵循以下通用程序6：
向特戊酸(0.395g，1.2当量，3.9mmol)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的冷却溶液(0-5℃)中添加EDCI.HCl(0.749g，1.2当量，3.9mmol)和DIPEA(0.842g，2.0当量，6.5mmol)。在搅拌30分钟后，向反应混合物中添加化合物69(1.0g，1.0当量，3.3mmol)，接着添加HOBt(0.119g，0.2当量，0.784mmol)。将反应物在室温下搅拌14小时。通过LCMS监测反应。在完成后，将混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在0.05％三乙胺存在下使用硅胶(100-200目)并用含25-30％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物71，0.8g，产率＝62.8％)。m/z 391.28[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),7.94-7.71(m,3H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),6.97(d,J＝3.8Hz,1H),6.45(d,J＝9.7Hz,1H),5.95(s,1H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),1.45(s,9H)ppm。
实施例105-化合物72的制备
化合物72的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物71(0.4g，1.0当量，1.03mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.839g，2.5当量，2.6mmol)，接着添加4-氯乙酰基吗啉(0.252g，1.2当量，1.54摩尔)。将反应混合物室温下搅拌12小时。在完成(通过TLC和LCMS监测)后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶并用含60-65％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物72，0.065g，产率＝12.7％)。m/z 518.31[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.98-7.81(m,2H),6.99(dd,J＝7.5,3.8Hz,2H),6.52(d,J＝9.4Hz,1H),5.79(s,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.59(d,J＝5.2Hz,4H),3.46(s,2H),1.47(s,9H)ppm。
实施例106-中间体33的制备
中间体33的合成遵循以下通用程序1。
向市售6-羟基吡啶甲酸(20.0g，143mmol，1.0当量)于甲醇(200mL)中的室温溶液中缓慢添加亚硫酰氯(84.89g，710mmol，5.0当量)。将反应混合物加热至回流过夜。在完成后，减压浓缩反应混合物。将残余物用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到所需化合物6-羟基吡啶甲酸甲酯(中间体33，20.0g，产率90％)。m/z[M+1]+154.15。
实施例107-中间体34的制备
中间体34的合成遵循以下通用程序2。
经60分钟的时期向乙腈(4.01g，98mmol，1.5当量)于四氢呋喃(150mL)中的干燥(N2气流)和冷却溶液(-78℃)中逐滴添加nBuLi(2.5M于己烷中，39.2mL，98mmol，1.5当量)。此后将反应物再搅拌60分钟。向反应混合物中逐份添加6-羟基吡啶甲酸甲酯(中间体33，10.0g，65.4mmol，1.0当量)并且将温度在-78℃下维持3小时。通过LCMS监测反应进程。在完成后，用乙酸乙酯淬灭反应物质并减压浓缩混合物。将残余物在二乙醚中湿磨并在减压下干燥，获得所需产物3-氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙腈(中间体34)，其原样用于下一步骤(6.0g，产率56.3％)。m/z[M+1]+163.07。
实施例108-化合物73的制备
化合物73的合成遵循以下通用程序3。
向3-氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙腈(中间体34，10.0g，61mmol，1.0当量)于异丙醇(300mL)中的溶液中添加乙酸(3.7mL，61mmol，1.0当量)，接着逐滴添加单水合肼(3.37g，67mmol，1.1当量)。然后将反应物在80℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应进程。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。通过使用硅胶(100-200目)并用含5％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物73，1.0g，产率62.1％)。m/z[M+1]+177.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),11.06(s,1H),7.44(s,1H),6.57(s,1H),6.25(s,1H),5.91(s,1H),5.19(s,2H)ppm。
实施例109-化合物74的制备
化合物74的合成遵循以下通用程序4：
向6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物73，1.0g，5.7mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的冷却溶液(10-15℃)中添加乙酸(0.34g，5.7mmol，1.0当量)，接着逐份添加5-氯噻吩-2-甲醛(0.915g，6.3mmol，1.1当量)。使反应物在室温下搅拌2-3小时。然后经15分钟的时期向反应混合物中逐份添加氰基硼氢化钠(0.078g，12.5mmol，2.0当量)。然后将反应物在室温下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物稀释在冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用硅胶(60-120目)并用含60％乙酸乙酯的己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物74，0.2g，产率9.1％)。m/Z 307.1[M+1]H+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.58(s,1H),7.47(s,1H),6.94(t,J＝9.7Hz,2H),6.59(s,1H),6.28(s,3H),4.34(d,J＝6.1Hz,2H)ppm。
实施例110-化合物75的制备
化合物75的合成遵循以下通用程序6：
向特戊酸(0.25g，2.4mmol，1.5当量)于DMF(5mL)中的冷却溶液(0℃)中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，0.47g，2.5mmol，1.5当量)、羟基苯并三唑(HOBt，0.043g，0.33mmol，0.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.231g，1.8mmol，1.1当量)。使反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后向其中添加6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物74，0.5g，1.6mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用二氧化硅(100-200二氧化硅)并用含60％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物75，0.124g，产率：19.9％)；m/z[M+1]+391.24 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.01(dd,J＝14.3,3.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.12(s,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H)ppm。
实施例111-化合物76的制备
化合物76的合成遵循以下通用程序8的程序。
向6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物75，0.07g，1.0当量，0.18mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.146g，2.5当量，4.5mmol)。将反应物搅拌10分钟，接着添加4-氯乙酰基吗啉(0.44g，1.5当量，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应。在完成后，将反应物质在搅拌下倒在冰冷的水上并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在0.05％三甲胺存在下使用(60-120)目硅胶并用含60％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物76，0.054g，产率：58.7％)；m/z 518.39[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(s,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,1H),5.11(s,2H),4.52(d,J＝5.5Hz,2H),3.62(s,2H),3.53(s,4H),3.39(s,2H),1.49(s,9H)ppm。
实施例112-化合物77的制备
化合物77的合成遵循以下通用程序8的程序：
向6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物75，0.309g，2.5当量，9.5mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的无水溶液中添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.93g，1.5当量，0.6mmol)，接着添加碳酸铯并在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应物质在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在0.05％三甲胺存在下使用(60-120)目硅胶并用含10-20％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物77，0.0272g，产率：14.6％)。m/z＝482.51[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.90-7.73(m,3H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.24(m,1H),7.07-6.83(m,3H),5.91(s,1H),5.51(s,2H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),1.48(s,9H)ppm。
实施例113-化合物78的制备
化合物78的合成遵循以下通用程序14：
向6-溴-4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物58，0.2g，0.51mmol，1.0当量)和苯基硼酸(0.063g，0.51mmol，1.0当量)于二噁烷:水(5:1，10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.215g，1.5mmol，3.0当量)。将反应混合物在氮气下脱气30分钟，并且向其中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，0.037g，0.05mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌5-6小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用中性硅胶(100-200目)并用含4-5％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物78，0.12g，产率60％)。m/z 383.15.05[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.41(s,1H),11.82(s,1H),7.82(s,2H),7.50(d,J＝6.5Hz,3H),6.95(dd,J＝16.0,12.4Hz,3H),6.65(s,1H),6.16(s,2H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H)ppm。
实施例114-化合物79的制备
化合物79的合成遵循以下通用程序6：
向噻吩-3-甲酸(0.040g，0.31mmol，1.2当量)于THF:乙腈(1:1；5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.1mL，0.78mmol，3当量)，然后添加六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU，0.148g，0.39mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向其中添加4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-6-苯基吡啶-2(1H)-酮(化合物78，0.2g，0.51mmol，1.0当量)并持续搅拌12小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(25mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的所需产物(化合物79，30mg，产率：33％)。m/z 493.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.43(d,J＝132.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.36-8.03(m,3H),7.78(d,J＝24.4Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,3H),7.30-6.67(m,3H),6.40(s,1H),6.16(d,J＝37.6Hz,1H),4.40(d,J＝6.2Hz,2H)ppm。
实施例115-化合物80的制备
化合物80的合成遵循以下通用程序14：
向6-溴-4-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物58，300mg，0.77mmol，1.0当量)于二噁烷和水(2.0mL:1.0mL)的溶液中添加碳酸钾(K2CO3，215mg，1.5毫摩尔，2.0当量)，接着添加3-吡啶硼酸(0.161g，1.3mmol，1.7当量)。将反应混合物用氮气流脱气15分钟。然后向反应中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，56mg，0.07mmol，0.1当量)，并且将反应物在80℃下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应并且在完成后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的Combi-flash色谱法纯化残余物，获得所需产物(化合物80，60mg，产率20％)。m/z 384.41[M-H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.47-12.28(m,1H),8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.53(s,1H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),6.30-6.15(m,1H),6.10-5.98(m,1H),4.37(d,J＝6.7Hz,2H)ppm。
实施例116-化合物81的制备
化合物81的合成遵循以下通用程序6：
向2-糠酸(40mg，0.14mmol，1.5当量)于THF(4mL)中的冷却溶液(0℃)中添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，26mg，0.2mmol，2当量)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，50mg，0.15mmol，1.5当量)。将反应物搅拌30分钟。添加化合物80(40mg，0.15mmol，1当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过LC-MS监测反应。在完成后，将反应混合物用冷水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过使用水:乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，获得所需产物(化合物81，5mg，产率：12.5％)。m/z 478.57[M-H]+1H NMR(DMSO-d6)δ12.51-12.20(m,1H),9.10(s,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝3.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.26(s,2H),7.05-6.94(m,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.83(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),4.10(s,2H)ppm。
实施例117-化合物82的制备
化合物82的合成遵循以下通用程序14：
向5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23，600mg，1.03mmol，1.0当量)于二噁烷(2mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(K2CO3，286mg，2.0mmol，2.0当量)。向反应混合物中添加吡啶-3-硼酸(190mg，1.5mmol，1.5当量)并通过氮气鼓泡脱气15分钟。然后向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，0.1mmol，0.1当量)并且将反应物在80℃下搅拌12小时。通过LC-MS监测产物形成，并且在完成时将反应混合物冷却降至室温。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的Combi-flash色谱法纯化残余物，获得所需产物(化合物82，130mg，产率：21.7％)。m/z 384.56[M-H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.39(s,1H),11.91(s,1H),8.91(s,1H),8.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.49-7.46(m,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.88(d,J＝3.7Hz,1H),6.34(s,1H),5.90(s,1H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H)ppm。
实施例118-化合物83的制备
化合物83的合成遵循以下通用程序6：
向2-甲氧基苯甲酸(120mg，0.46mmol，1.5当量)于THF(4.0mL)中的冷却溶液(0℃)中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，89mg，0.46mmol，1.5当量)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，80mg，0.62mmol，2当量)。在0℃下再搅拌30分钟后，添加5-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮(化合物82，120mg，0.31mmol，1当量)和羟基苯并三唑(HOBt，63mg，0.46mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过LC-MS证实反应完成后，将反应混合物用冷水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过使用水:乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物(化合物83，0.038g，产率：25％)。m/z 518.68[M-H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.32-12.20(m,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,2H),7.77(s,1H),7.59-7.31(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝15.4Hz,3H),6.27(s,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,3H)ppm。
实施例119-化合物84的制备
化合物84的合成遵循以下通用程序21的程序：
通用程序21
将化合物18(0.070g，1.0当量)于MeOH/HCl(1％，20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，减压蒸发挥发物，通过制备型HPLC纯化，得到化合物84(0.0182g，产率：33％)。m/z 398.1[M]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,2H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),6.05(s,2H),5.12(s,2H),4.35(d,J＝6.2Hz,2H)ppm。
实施例120-化合物85的制备
化合物85的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物9(0.11g，1.0当量，0.28mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.178g，2.5当量，0.55mmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.09g，2.0当量，0.55mmol)并且将反应物在室温下再搅拌14小时。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物化合物85(0.018g，产率：13.3％)。m/z 492.1[M]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.60(s,1H),8.50(d,J＝3.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.09(s,2H),7.00-6.92(m,2H),6.88(d,J＝6.6Hz,1H),6.26(s,1H),5.18(s,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H)ppm。
实施例121-化合物86的制备
化合物86的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物13(0.2g，1.0当量，513毫摩尔)于DMF(10mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(0.416g，2.5当量，1.28毫摩尔)。搅拌30分钟后，在室温下添加(3-氯甲基)吡啶盐酸盐(0.126g，1.2当量，0.76mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌3小时。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在0.05％三甲胺存在下使用60-120目硅胶并用含30-35％乙酸乙酯的正己烷洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物化合物86(0.105g，产率：39％)。m/z 482.41[M]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.95(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.07(d,J＝3.7Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝6.5Hz,1H),6.14(s,1H),5.14(d,J＝16.4Hz,2H),4.47(d,J＝6.4Hz,2H),1.46(s,9H)ppm。
实施例122-化合物87的制备
化合物87的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物9(0.5g，1.0当量，1.25mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(1.0g，2.5当量，3.1mmol)。在室温下搅拌15分钟后，添加4-(2-氯乙基)吗啉(0.349g，1.5当量，1.88mmol)并且将反应物在室温下搅拌12小时。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物87(0.08g，产率：12％)。m/z[M+H]+514.33 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(d,J＝0.7Hz,1H),7.96(t,J＝6.3Hz,1H),7.90(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(t,J＝3.1Hz,2H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.81(d,J＝6.9Hz,1H),6.25(s,1H),4.55(d,J＝6.3Hz,2H),4.04(d,J＝5.6Hz,2H),3.55(s,4H),2.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.43(s,4H)ppm。
实施例123-化合物88的制备
化合物88的合成遵循以下通用程序8的程序。
向化合物17(0.8g，1.0当量，1.92mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(1.246g，2.0当量，3.8毫摩尔)。在室温下搅拌反应15分钟后，添加4-(2-氯乙基)吗啉(0.428g，1.5当量，2.9mmol)并且将反应物在室温下再搅拌48小时。通过TLC和LCMS监测反应。在完成后，将反应物质在搅拌下倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物88(0.035g，产率：4.2％)。m/z[M+H]+530.58 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.87(s,1H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.02(s,2H),3.54(s,4H),2.57(s,2H),2.43(s,4H)ppm。
实施例124-化合物89的制备
化合物89的合成遵循以下通用程序6：
在氮气下向噻吩-3-甲酸(0.15g，1.2mmol，1.5当量)于THF(25mL)中的冷溶液(0℃)中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，0.224g，1.2mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.2mL，1.29mmol，1.1当量)。搅拌30分钟后，添加羟基苯并三唑(HOBt，0.021g，0.156mmol，0.2当量)和5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23，0.3g，0.78mmol，1.0当量)。在(通过LC-MS监测)完成后，将反应混合物倒入水(20mL)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，然后减压蒸发。通过使用水-乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-(噻吩-3-羰基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物89，0.1g，产率：25.8％)。m/z 497.13[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.06(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.33(s,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H)ppm。
实施例125-化合物90的制备
化合物90的合成遵循以下通用程序6：
在氮气下向特戊酸(0.278g，2.5mmol，1.2当量)于THF(30mL)中的冷却溶液(0℃)中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，0.477g，2.5mmol，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.32g，2.5mmol，1.2当量)。搅拌30分钟后，添加羟基苯并三唑(HOBt，0.063g，0.41mmol，0.2当量)和5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23，0.8g，2.1mmol，1.0当量)。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用水-乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物90，0.45g，产率：48.3％)。m/z 471.46[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(s,2H),6.96(dd,J＝13.5,3.7Hz,2H),6.20(s,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H)ppm。
实施例126-化合物91的制备
化合物91的合成遵循以下通用程序8的程序。
在室温下向化合物90(0.2g，0.41mmol，1.0当量)于DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.334g，1.02mmol，2.5当量)和4-(氯乙酰基)吗啉(0.101g，0.62mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌12小时。在完成(通过TLC监测)后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压蒸发。通过使用乙酸乙酯-己烷作为流动相的柱色谱法纯化残余物，得到所需产物5-溴-3-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物91，0.075g，产率：30.6％)。m/z 598.40[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.04(m,2H),7.81(s,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),6.17(s,1H),4.91(s,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.66(s,2H),3.59(s,2H),3.54(s,2H),3.45(s,2H),1.48(s,9H)ppm。
实施例127-化合物92的制备
化合物92的合成遵循以下通用程序14：
向3-溴-6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物66，0.120g，0.31mmol，1.0当量)于二噁烷:水(4:1；15mL)中的搅拌溶液中添加乙烯基硼酸频哪醇酯(0.071g，0.47mmol，1.5当量)，接着添加碳酸钾(K2CO3，0.127g，0.93mmol，3当量)。将反应混合物脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，0.0226g，0.03mmol，0.1当量)。再次将反应混合物脱气10分钟，然后在100℃下加热2小时。在完成(通过LC-MS监测)后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用60-120目尺寸硅胶并用含0-20％乙酸乙酯的正己烷作为流动相洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到纯的所需产物6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(化合物92，0.090g，产率：86.9％)。m/z 333.4[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),11.12(s,1H),7.63(s,1H),6.95(s,2H),6.81-6.59(m,2H),6.37(d,J＝41.2Hz,2H),6.12(d,J＝17.9Hz,2H),5.24(d,J＝10.8Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H)ppm。
实施例128-化合物93的制备
化合物93的合成遵循以下通用程序6的程序：
在氮气下向特戊酸(0.011g，0.11mmol，1.2当量)于THF(5mL)中的冷却溶液(0℃)中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，0.021g，0.11mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(0.028g，0.27mmol，3.0当量)。搅拌30分钟后，添加羟基苯并三唑(HOBt，0.0024g，0.018mmol，0.2当量)和6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(化合物92)。通过LC-MS监测反应。在完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过使用水-乙腈作为流动相的制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物6-(5-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-新戊酰基-1H-吡唑-3-基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(化合物93，0.005g，产率13.3％)。m/z 416.51[M]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),8.19(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.16-6.82(m,4H),6.53(s,1H),6.27(s,1H),4.46(d,J＝6.1Hz,2H),1.46(s,9H)ppm。
根据本公开的示例性凝血酶抑制化合物和激肽释放酶抑制化合物是根据实施例1-128中的任一者制备的并列于表B(附录A)中。
上述各种方法和技术提供了实施本申请的多种方式。当然，应当理解，所述的所有目的或优点未必可根据本文所述的任何具体实施方案来实现。因此，例如，本领域技术人员将认识到，可以实现或优化如本文所教导的一个优点或一组优点的方式来执行所述方法，而不必实现如本文所教导或建议的其它目的或优点。本文提及了多种替代方案。应理解，一些优选实施方案特定地包括一个、另一个或几个特征，而其它特定地排除一个、另一个或几个特征，而另一些通过包括一个、另一个或几个有利特征来减轻特定特征。
此外，本领域技术人员将认识到来自不同实施方案的各种特征的适用性。类似地，本领域的普通技术人员可以各种组合使用上述的各种要素、特征和步骤以及每个这样的要素、特征或步骤的其它已知等同物来执行根据本文所述原理的方法。在各种要素、特征和步骤中，一些将在各种实施方案中被具体包括而其它被明确排除。
虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本申请，但是本领域技术人员将理解，本申请的实施方案超出具体公开的实施方案，延伸到其它替代实施方案和/或使用以及其修改和等同物。
在一些实施方案中，用于描述和要求保护本申请的某些实施方案的表示成分量、性质如分子量、反应条件等的数字应理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据通过特定实施方案寻求获得的所需性质而变化。在一些实施方案中，数字参数应根据报道的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来理解。尽管阐述本申请的一些实施方案的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值是尽可能精确地报道的。
在一些实施方案中，在描述本申请的特定实施方案的上下文中(特别是在以下权利要求的某些权利要求的上下文中)使用的术语“一”和“所述”和类似提及可以被解释为涵盖单数和复数。本文中数值范围的叙述仅仅意在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入本说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以任何合适的次序进行。关于本文中的某些实施方案提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本申请，而不对所要求保护的申请范围构成限制。本说明书中的语言不应被解释为指示对于本申请的实践必要的任何未要求保护的要素。
本文描述了本申请的优选实施方案，包括本发明人已知的用于执行本申请的最佳模式。在阅读前面的描述之后，那些优选实施方案的变化对于本领域的普通技术人员将变得显而易见。预期本领域技术人员可以适当地采用这样的变化，并且可以不同于本文具体描述的方式实施本申请。因此，本申请的许多实施方案包括如适用法律所允许的在所附权利要求中叙述的主题物的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本申请包括上述要素以其所有可能变型的任何组合。
本文引用的所有专利、专利申请、专利申请出版物和其它材料，例如文章、书籍、说明书、出版物、文献、事物和/或类似内容，特此出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，除了与之相关的任何起诉文件历史，与本文件不一致或相冲突的任何内容，或者可能对现在或以后与本文件相关联的权利要求的最宽范围具有限制性影响的任何内容。举例来说，如果与任何所并入材料相关联的术语的描述、定义和/或使用和与本文件相关联的术语的描述、定义和/或使用之间存在任何不一致或冲突，则应以本文件中的术语的描述、定义和/或使用为准。
最后，应理解，本文公开申请的实施方案是本申请的实施方案的原理的说明。可以采用的其它修改可以在本申请的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导利用本申请的实施方案的替代配置。因此，本申请的实施方案不限于精确地显示和描述的那些。
附录A
表B

Claims (34)

1.一种包含被取代或未被取代的吡啶酮环连接到被取代或未被取代的吡唑环的化合物，其具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药；
其中
L1是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-O-或-NR6-；
L2和L4独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、-S-、-SO-或-SO2-；
L3和L5独立地是一键、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、或-O-；
R1是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
R2和R4独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
R3和R5独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；并且
R6是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
其条件是如果所述化合物具有根据如下式(IIa)的结构，则L3不是一键或R3不是氢：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中L2是一键，并且R2是氢。
4.根据权利要求2所述的式(IIIa)、式(IVa)或式(Va)中的任一者的化合物，其中L3是一键，并且R3是氢。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中L4是一键并且R4是氢。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中L5是一键，并且R5是氢。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中L2是-C(O)-，并且R2是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基是苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、苯基-3-甲酸、苯基-3-甲酰胺、3-(羟基甲基)苯基、苯基-4-甲酸、苯基-4-甲酰胺、4-(羟基甲基)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基或1,3-噁唑-5-基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是叔丁基、1,1-二甲基-2-羟基-乙基、1,1-二甲基-2-甲氧基-乙基或1,1-二甲基-2-环丙氧基-乙基。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中L1是键、-S-、-O-、-NR6-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的亚杂烷基，并且R1是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、或被取代或未被取代的杂环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻吩基或5-氯-噻吩-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或5-氯-1,3-噻唑-2-基。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中L4是一键或被取代或未被取代的亚烷基，并且R4是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的稠环芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
16.根据权利要求2所述的化合物，其中L4是被取代或未被取代的亚烷基，并且R4是被取代或未被取代的杂环烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述杂环烷基是吗啉基、氧杂环己烷基或氧杂环丁烷基。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中L4是一键，并且R4是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
19.根据权利要求2所述的化合物，其中L3是键，并且R3是卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述烷基或杂烷基是甲基或氰基。
22.根据权利要求1至21中的任一项所述的化合物，其中L5是键，并且R5是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
23.根据权利要求1至22中的任一项所述的化合物，其如表A中所示。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中的任一项所述的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
25.一种用于治疗受试者中的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用可有效治疗或预防所述疾病或病症的量的根据权利要求1至23中的任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或病症是血栓形成病症或激肽释放酶相关病症。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述血栓形成病症是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、心源性血栓栓塞、弥漫性血管内凝血或血凝块血栓。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物通过抑制凝血酶起作用。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述激肽释放酶相关病症是血栓形成性疾病、纤维蛋白溶解疾病、一种类型的癌症、炎性病状、皮肤病状或眼科疾病。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述眼科疾病是糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述类型的癌症是宫颈癌、睾丸癌或非小细胞肺腺癌。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述炎性病状是败血症、炎性肠病、全身性炎症反应综合征或类风湿性关节炎。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物通过抑制血浆激肽释放酶起作用。
34.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或病症是纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化、疼痛或癌症。
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