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WO2015087995A1 - シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2015087995A1
WO2015087995A1 PCT/JP2014/082944 JP2014082944W WO2015087995A1 WO 2015087995 A1 WO2015087995 A1 WO 2015087995A1 JP 2014082944 W JP2014082944 W JP 2014082944W WO 2015087995 A1 WO2015087995 A1 WO 2015087995A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
pyridin
compound
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/082944
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊雄 金子
雅巳 荒井
小林　英樹
達矢 西
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Publication of WO2015087995A1 publication Critical patent/WO2015087995A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazolopyridine derivative having a superior lecithin cholesterol acetyltransferase (hereinafter referred to as LCAT) activating action (preferably a reversible LCAT activating action) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • LCAT superior lecithin cholesterol acetyltransferase
  • cardiovascular diseases for example, heart disease, cerebrovascular disease, kidney disease, etc.
  • hypertension for example, hypertension, dyslipidemia, diabetes, etc.
  • Antihypertensive drugs, antilipidemia drugs, and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, dyslipidemia, and hyperglycemia, respectively.
  • ⁇ and ⁇ blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists are used as antihypertensive agents, and HMG-CoA reductase inhibitors, Insulin, sulfonylureas, metformin, glitazones, DPP4 inhibitors, and the like are used as antidiabetics such as ion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol, and fibrates.
  • These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels.
  • mortality due to heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease has not been greatly improved even by the use of these drugs, and development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis accompanied by thickening of the arterial wall, and the cause of the thickening is due to accumulation of oxidized low density lipoprotein (hereinafter referred to as LDL) cholesterol in macrophages in the arterial wall. It is the formation of plaque (Non-Patent Documents 1 and 2). This plaque inhibits blood flow and promotes thrombus formation.
  • LDL oxidized low density lipoprotein
  • Non-Patent Document 3 An increase in the concentration of LDL cholesterol in the blood and a decrease in the concentration of high-density lipoprotein (hereinafter referred to as HDL) cholesterol are both risk factors for coronary artery disease.
  • HDL high-density lipoprotein
  • Peripheral tissue cholesterol is extracted by HDL and esterified by LCAT on HDL to become cholesteryl ester.
  • Increased LCAT activity promotes the withdrawal of cholesterol from macrophages (for example, Non-Patent Documents 4 and 5). Therefore, it is considered that a drug that enhances LCAT activity is useful as a medicament for treating or preventing diseases such as dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Non-patent Document 6 examples of known drugs that enhance LCAT activity include peptide compounds (for example, Non-patent Document 6) and, as small molecules, for example, compounds described in Patent Document 1.
  • Patent Document 2 As the compound having a pyrazolopyridine skeleton, the compound described in Patent Document 2 is known. Patent Document 2 describes an anti-LPA receptor action, but does not describe an LCAT activation action.
  • the present inventors have conducted various synthetic studies aiming at obtaining new anti-arteriosclerotic drugs by having an excellent LCAT activation action and promoting cholesterol withdrawal directly from macrophages. As a result, the present inventors have found that a pyrazolopyridine derivative having a specific structure or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, and completed the present invention.
  • the present invention provides a pyrazolopyridine derivative having an excellent LCAT activating action (preferably a reversible LCAT activating action) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a medicament containing them.
  • R is a C 6-8 cycloalkyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group, or 4-7 which may be substituted with the same or different 1 to 2 substituents selected from the substituent group A.
  • a membered heterocyclyl group (the heteroatom on the heterocyclyl ring is one or two nitrogen atoms);
  • Substituent group A includes a C 1-6 alkyl group, a halogen atom, and an optionally substituted aryl group (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group) , Difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 cycloalkoxy group, phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 Alkyl) aminocarbonyl group
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is 1 or 2 nitrogen atoms, and further 1 nitrogen atom,
  • An oxygen atom or a sulfur atom may be contained, and the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkoxy group, a phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 alkyl And the same or different groups selected from the group consisting of amino groups.
  • R is an optionally substituted 4-piperidinyl group
  • at least one of the 2, 3, 5 and 6 positions of the piperidinyl group has a substituent.
  • R is a C 6-8 cycloalkyl group or a C 6-8 cycloalkenyl group, which may be substituted with the same or different one or two substituents selected from Substituent Group A1,
  • Group A1 includes a C 1-6 alkyl group, a halogen atom and an aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoro group) Methoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 cycloalkoxy group, phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxy
  • R is a cyclohexyl group substituted by one or two different substituents selected from the substituent group A2, and the substituent group A2 includes a C 1-4 alkyl group, a fluorine atom, chlorine An atom and a substituted aryl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, and a C 1-3 alkoxy group);
  • R is a cyclohexyl group substituted with one or two substituents selected from the same or different substituent group A3, and the substituent group A3 includes a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine atom,
  • R is a cyclohexyl group substituted by 1 to 2 substituents selected from the same or different substituent group A4, and the substituent group A4 includes a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine atom, A chlorine atom and a substituted phenyl group (the substituent is the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and a cyano group).
  • R is a 4-phenylcyclohexyl group
  • R is a 4- to 7-membered heterocyclyl group which may be substituted by the same or different 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A5 (the number of heteroatoms on the heterocyclyl ring is 1 or 2
  • the substituent group A5 includes a C 1-6 alkyl group and an optionally substituted heteroaryl group (the heteroaryl is a 5-membered or 6-membered ring).
  • the hetero atom of is one or two nitrogen atoms, and may further contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, C 3- 7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkoxy group, a phenyl group, C 2-7 an alkoxycarbonyl Boniru group, a benzyloxycarbonyl group, a di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 alkyl) the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of amino group.) Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), (8) R is a substituted heteroaryl group (the heteroaryl is a 5-membered or 6-membered ring.
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is one nitrogen atom, A nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom may be contained, and the substituent is a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 4 to 7-membered groups substituted with the same or different groups selected from the group consisting of a cyano group, a C 1-3 alkoxy group, a C 2-4 alkoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • R is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, thiadiazolyl group or thiazolyl group (the substituent is a chlorine atom, a fluorine atom, a C 1-3 alkyl group, a cyclopropyl group, 1 or 2 identical or different selected from the group consisting of trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-3 alkoxy group, C 2-4 alkoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group A 4- to 7-membered heterocyclyl group (the heteroatom on the heterocycl
  • the heterocyclyl may be further substituted with a methyl group).
  • R is a substituted pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group or pyridazinyl group (the substituent is selected from the group consisting of isopropyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, cyano group and isopropoxy group) 4-7 membered heterocyclyl groups substituted with the same or different 1 or 2 groups, wherein the heteroatom on the ring of the heterocyclyl is a nitrogen atom.
  • the heterocyclyl further comprises a methyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein (11) A 4- to 7-membered heterocyclyl group in which R is substituted with a substituted pyridyl group or pyrazinyl group (the substituent is a trifluoromethyl group) (the heteroatom on the heterocyclyl ring is 1 Or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the heterocyclyl may be further substituted with a methyl group), (12) 4-hydroxy-3- (4-phenylcyclohexyl) -4- (trifluoromethyl) -1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-one, 4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -3- ⁇ 1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl ⁇ -1,4,5,7-tetrahydro-6H- Pyr
  • Or therapeutic agent (19) A prophylactic agent for a disease caused by a decrease in the concentration of HDL cholesterol in blood, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Or therapeutic agent (20) an LCAT activator comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (21) A reversible LCAT activator comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (22) An anti-arteriosclerotic agent comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (23) A method for activating LCAT, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof, (24) A method for preventing or treating a disease, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to
  • Method, (26) For prevention or treatment of dyslipidemia, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Method, (27) By increasing the concentration of LDL cholesterol in blood, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for the prevention or treatment of the disease caused (28) By reducing the concentration of HDL cholesterol in blood, comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for the prevention or treatment of the disease caused (29) The compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for treating or preventing arteriosclerosis, (30) The compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for treating or preventing dyslipidemia, (31) The compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically thereof for use in a method for treating or preventing a disease caused by an increase in the concentration of LDL cholesterol in blood Acceptable salts, and (32) The compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically thereof for use in a method for treating or preventing a disease caused by a decrease in the concentration of HDL cholesterol in blood It is an acceptable salt.
  • Compound (I) of the present invention is a compound represented by formula (I) or a tautomer thereof.
  • the compound (I) containing any tautomer is represented by the structural formula of the formula (I) and the corresponding chemical name.
  • any isomer of the other tautomer (amide-imidic acid) of the compound (I) of the present invention is contained in the present compound (I).
  • the compound (I ) Is also represented by the structural formula represented by formula (I) and the corresponding chemical name.
  • the “C 6-8 cycloalkyl group” is a cyclic saturated hydrocarbon group having 6 to 8 carbon atoms such as cyclohexyl group, cycloheptyl group or cyclooctyl group, Is a cyclohexyl group.
  • the “C 6-8 cycloalkenyl group” is a cyclic hydrocarbon group having 6 to 8 carbon atoms having a double bond, such as a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group or a cyclooctenyl group. Yes, preferably a cyclohexenyl group.
  • the “4- to 7-membered heterocyclyl group (the heteroatom on the heterocyclyl ring is 1 or 2 nitrogen atoms)” means, for example, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrazolidinyl group , An imidazolidinyl group, a piperidinyl group, a tetrahydropyrazinyl group, a tetrahydropyrimidinyl group, a tetrahydropyridazinyl group, a hexahydroazepinyl group, or a tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridinyl group, and preferably A 4- to 7-membered heterocyclyl group (the heteroatom on the heterocyclyl ring is one nitrogen atom), and more preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, or
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, It may be an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, a pentyl group or a hexyl group, and is preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms ( C 1-3 alkyl group), more preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the “aryl group” is, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group, A cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl group) is preferable, and a cyclopropyl group is more preferable.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 1-6 alkyl group” is bonded.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group Alternatively, it may be a butoxy group, preferably an oxygen atom (C 1-3 alkoxy group) to which the “C 1-3 alkyl group” is bonded, and more preferably a methoxy group.
  • the “C 3-7 cycloalkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 3-7 cycloalkyl group” is bonded, and includes a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group.
  • the “C 2-7 alkoxycarbonyl group” is a carbonyl group to which the “C 1-6 alkoxy group” is bonded, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group. Or a butoxycarbonyl group, preferably a carbonyl group to which the “C 1-3 alkoxy group” is bonded (C 2-4 alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group. It is.
  • the “di (C 1-6 alkyl group) amino group” is an amino group to which two identical or different “C 1-6 alkyl groups” are bonded. Is a dimethylamino group.
  • the “di (C 1-6 alkyl group) aminocarbonyl group” is a carbonyl group to which the “di (C 1-6 alkyl group) amino group” is bonded. , A dimethylaminocarbonyl group.
  • a heteroaryl group (the heteroaryl is a 5- or 6-membered ring.
  • the hetero atom on the ring of the heteroaryl group is 1 or 2 nitrogen atoms; 1 nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom may be included.)
  • alkylsulfonyl group, thiadiazolyl or thiazolyl group even more preferably, pyridyl group, pyrimidyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group, particularly preferably a pyridyl group or a pyrazinyl group.
  • “pharmacologically acceptable salts” include, for example, hydrohalides such as hydrofluoric acid salts, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides; nitrates, perchlorates.
  • Inorganic salts such as sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfones such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Acid salts; organic acid salts such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and amino acid salts such as ornithate, glutamate, aspartate Can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb water and become a hydrate when left in the atmosphere, and such a hydrate is also included in the present invention. Is done.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be taken out from the solvent and become a solvate by leaving it in a solvent, and such a solvate is also encompassed in the present invention. Is done.
  • Compound (I) of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. Unless otherwise specified, in the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers.
  • Compound (I) of the present invention may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting the compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activating action, and is arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease (heart failure). , Including myocardial infarction, angina pectoris, cardiac ischemia, cardiovascular disorder and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (including diabetic vascular complications), lipid abnormalities It is useful as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for renal disease, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, or renal disease, particularly an anti-arteriosclerotic agent.
  • Production method 1 is a method for producing compound (I) of the present invention from compound (II).
  • R is as defined above, and R 1 represents a methyl group or an ethyl group.
  • Compound (II) includes compound (IIx) which is a tautomer.
  • compound (II) includes all isomers of tautomers. That is, the compound (II) includes all of the compound (II), the compound (IIx), and a mixture of the compound (II) and the compound (IIx) in an arbitrary ratio.
  • the compound represented by the compound name of compound (II) includes all of compound (II), compound (IIx), and a mixture of compound (II) and compound (IIx) in an arbitrary ratio.
  • This step is a step for producing compound (I) by condensing compound (III) with compound (II) by heating in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • Solvents used in this step include organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, or trifluoromethanesulfonic acid; diethyl ether, diisopropyl ether , Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or ethers such as tert-butyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2 Alcohols such as methoxyethanol, diethylene glycol or glycerol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or It is a
  • the reaction temperature in this step is usually 40 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 130 ° C., more preferably 60 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 15 minutes to 24 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Manufacturing method 2 The intermediate (II) of the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R is as defined above, R 2 is an alkoxy group or a chlorine atom, Ra is one or more amino groups (the amino group is a primary or secondary amino group, A cyclic amino group) or a group having an unsaturated bond and converted to R by Step 2-3.
  • This step is a step of producing compound (V) by reacting compound (IV) with acetonitrile using a base in an inert solvent when R 2 is an alkoxy group.
  • Solvents used in this step include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene; hexane Or a mixed solvent thereof, preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in this step is preferably an inorganic base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or n-butyllithium. It can be an organometallic base, more preferably sodium hydride or n-butyllithium.
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 100 ° C. to 0 ° C., and more preferably ⁇ 78 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 3 hours, and more preferably 15 minutes to 2 hours.
  • this step is a step of producing compound (V) by reacting compound (IV) with cyanoacetic acid using a base in an inert solvent when R 2 is a chlorine atom. is there.
  • Solvents used in this step include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene; hexane Or a mixed solvent thereof, preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in this step is preferably an inorganic base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or n-butyllithium. It can be an organometallic base, more preferably n-butyllithium.
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 100 ° C. to 0 ° C., and more preferably ⁇ 78 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 3 hours, and more preferably 15 minutes to 2 hours.
  • Compound (IV) which is a starting material for this step may be a commercially available product, or can be produced by esterification or acid chlorideation of a known benzoic acid compound by a conventional method.
  • Step 2-2 This step is a step for producing compound (II) by reacting compound (V) with a hydrazine compound in an inert solvent.
  • Solvents used in this step are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, more preferably ethanol.
  • the hydrazine compound used in this step is anhydrous hydrazine, hydrazine monohydrate, hydrazine hydrochloride, hydrazine acetate, hydrazine sulfate, hydrazine nitrate, hydrazine hydrobromide, hydrazine oxalate, or hydrazine phosphate.
  • Preferred is hydrazine monohydrate or hydrazine acetate.
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C. to 120 ° C., and more preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is preferably 10 minutes to 24 hours, and more preferably 1 hour to 5 hours.
  • Step 2-3 (I)
  • the compound (VI) is subjected to Buchwald-Hartwig reaction using a palladium catalyst in an inert solvent in the presence of a ligand and a base in addition to the palladium catalyst.
  • compound (IV) is produced by reacting with an arylating agent or heteroarylating agent.
  • the palladium catalyst, ligand, base and reaction conditions used in this step are not particularly limited as long as they are reagents and conditions usually used for the Buchwald-Hartwig reaction. R. Muci, S .; L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, 219, p. 131.
  • the solvent used in this step is an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl-methyl ether; or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene. And preferably toluene or dioxane, more preferably toluene.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably palladium (II) acetate or palladium (0) dibenzylideneacetone.
  • the ligand used in this step is preferably 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 2, 2′-bis (diphenylphosphanyl) 1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, more preferably 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, tri-tert-butylphosphine or 2,2′-bis (diphenylphosphanyl) 1,1′-binaphthyl.
  • the base used in this step is preferably sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium or tert-butoxy potassium, and more preferably tert-butoxy sodium.
  • the arylating or heteroarylating agent used in this step is a compound having the formula R b —Cl, the formula R b —Br or the formula R b —I, preferably the formula R b —Cl or the formula R b 1 -Br 2
  • R b is an aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group) , Trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 3-7 cycloalkoxy group, phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 alkyl) is the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of amino group.), or may be substituted
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is 1 or 2 nitrogen atoms, and further includes one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • the substituents are halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, cyano group, C 1-6 alkoxy group , C 3-7 cycloalkoxy group, a phenyl group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl Moto ⁇ busy (C 1-6 alkyl) group consisting of amino group 1 or 2 groups selected from the same or different.
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C. to 150 ° C., and more preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is preferably 30 minutes to 12 hours, and more preferably 1 hour to 4 hours.
  • Solvents used in this step are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or ethers such as tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone or hexamethylphosphorotriamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably nitriles It is sulfoxides, more preferably, acetonitrile, dimethyl sulfoxide.
  • the base used in this step is organic such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaminopyridine, or 2,6-lutidine. It can be a base and is preferably triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • the arylating or heteroarylating agent used in this step is a compound having the formula RF, formula R—Cl or formula R—Br, preferably having the formula RF or formula R—Cl.
  • a compound (R is as defined above).
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C to 200 ° C.
  • microwaves can be irradiated.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 120 hours, more preferably 10 minutes to 96 hours.
  • Solvents used in this step include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol , Tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or alcohols such as glycerin; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, or diethyl carbonate And preferably alcohols, more preferably methanol or ethanol.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dim
  • Examples of the catalyst used in this step include platinum oxide, palladium-carbon, or palladium hydroxide, and platinum oxide is preferable.
  • acetic acid As an additive for accelerating the reaction used in this step, acetic acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid can be mentioned, and hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction temperature in this step is preferably 10 ° C. to 50 ° C., and more preferably 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 hours to 10 days, more preferably 10 hours to 7 days.
  • Production method 3 is a method for producing compounds (Ib) and (Ic) of the present invention from compound (VII).
  • R b is as defined above, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and R C represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing cyclyl group. However, when R C is may 4-piperidinyl group which is substituted, at least one of 2, 3, 5 and 6 of the piperidinyl group having a substituent.
  • Compound (VII) can be produced, for example, according to the method described in Reference Example 8, 12, 13, 14, 22, 23, or 29.
  • Step 3-1 This step is a step of producing compound (Ib) by removing the Boc group in compound (VII).
  • reagents used for removing Boc in compound (VII) include P.I. G. Wuts, T.W. W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006, John Wiley & Sons, Inc. And the like which can remove Boc described in the above.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; an alkyl halide such as dichloromethane or chloroform; Esters such as toluene; aromatic hydrocarbons such as toluene; or a mixed solvent thereof, more preferably ethers or alkyl halides, and even more preferably 1,4- Dioxane.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • an alkyl halide such as dichloromethane or chloroform
  • Esters such as toluene
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • a mixed solvent thereof more preferably ethers or alkyl halides, and even more preferably 1,4- Dioxane.
  • the reagent used in this step is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (Ib) with an arylating agent or heteroarylating agent.
  • This step can be performed under the same conditions as in step 2-3 (ii).
  • Boc, R b , and R C are as defined above.
  • Step 4-1 This step is a step of producing compound (IIb) by removing the Boc group in compound (IIa).
  • This step can be performed under the same conditions as in step 3-1.
  • Step 4-2 This step is a step of producing compound (IIc) by reacting compound (IIb) with an arylating agent or heteroarylating agent.
  • This step can be performed under the same conditions as in step 3-2.
  • R d represents a 4- to 7-membered azacyclyl group having a cyclic amino group (an azacyclyl group is a heterocyclyl group, and a hetero atom forming the ring is a nitrogen atom).
  • Step 5-1 This step is a step for producing compound (IX) by condensing compound (VIII) and cyanoacetic acid or cyanoacetic acid ester in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • compound (IX) can be produced by using a condensing agent and reaction conditions that are usually used in an amidation reaction.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; Aromatic hydrocarbons; or a mixed solvent thereof, more preferably alcohols or ethers, and still more preferably ethanol or toluene.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • Aromatic hydrocarbons or a mixed solvent thereof, more preferably alcohols or ethers, and still more preferably ethanol or toluene.
  • the cyanoacetate used in this step is preferably ethyl cyanoacetate.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C to 120 ° C, more preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 1 to 24 hours, and more preferably 5 to 20 hours.
  • Step 5-2 This step is a step of producing compound (X) from compound (IX) using a thiocarbonylating reagent.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; an aromatic hydrocarbon such as toluene; or a mixture thereof. It is a solvent, more preferably ethers or aromatic hydrocarbons, and still more preferably tetrahydrofuran.
  • the thiocarbonylating reagent used in this step is a compound having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as hydrogen sulfide or Lawesson's reagent, preferably Lawesson. It is a reagent.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 1 hour to 10 hours, and more preferably 3 hours to 7 hours.
  • Step 5-3 This step is a step for producing compound (IId) by reacting compound (X) with a hydrazine compound in an inert solvent.
  • This step can be performed under the same conditions as in step 2-2.
  • the product of each of the above steps is a free compound or a salt thereof, after completion of the reaction, if necessary, a conventional method, for example, (1) a method of concentrating the reaction solution as it is, or (2) filtering insoluble matter such as a catalyst. (3) A method in which water and a solvent immiscible with water (for example, dichloroethane, diethyl ether, ethyl acetate, toluene, etc.) are added to the reaction solution, and the product is extracted (4) )
  • the crystallized or precipitated product can be isolated from the reaction mixture, such as by filtration.
  • the isolated product can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, various chromatographies and the like, if necessary.
  • the product of each step can be used in the next step without isolation or purification.
  • Compound (I) of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmacologically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, or various chromatography.
  • Various isomers can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer, such as by fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, or chromatography using a chiral column.
  • the diastereo mixture can be separated by fractional crystallization or various chromatographies.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • Examples of the administration form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include oral administration by tablet, granule, powder, capsule or syrup, or injection or suppository. Parenteral administration, and the like, and can be administered systemically or locally.
  • Examples of the oral pharmaceutical form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include tablets, pills, granules, powders, capsules, solutions, suspensions, emulsions, Examples include syrups and elixirs.
  • Examples of pharmaceutical forms for parenteral use include injections, ointments, gels, creams, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and suppositories. These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable, such as excipients, binders, diluents, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffering agents, or wetting agents.
  • the additive can be prepared according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.
  • the dosage of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows: symptoms, body weight, age, administration method of the administered person (warm-blooded animal, eg, human) Varies depending on etc.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). It is desirable to administer one to several times a day depending on the symptoms.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). Is preferably administered one to several times per day depending on the symptoms.
  • hexane represents n-hexane
  • THF represents tetrahydrofuran
  • DMF represents N, N′-dimethylformamide
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • IPA represents 2-propanol
  • DBU represents 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • N-Butyllithium (2.66M hexane solution, 10.4 mL, 27.7 mmol) was added dropwise to a solution of anhydrous acetonitrile (1.45 mL, 27.7 mmol) in anhydrous THF (80 mL) at ⁇ 78 ° C., and then at the same temperature. After stirring for 10 minutes, a solution of methyl 4-phenylcyclohexanecarboxylate (1.01 g, 4.76 mmol) prepared in Reference Example 1 in anhydrous THF (20 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. did.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 3-Phenylcyclohexanecarboxylic acid can be produced by a method described in WO2011 / 147772 using a racemic mixture of 3-phenylcyclohexanone instead of (R) -3-phenylcyclohexanone.
  • the aminopyrazole intermediate obtained in the above procedure was used in place of tert-butyl 3- (5-amino-1H-pyrazol-3-yl) azetidine-1-carboxylate.
  • the reaction is performed in the same manner as in the method, and the compound eluting first (hereinafter referred to as Compound A-1) (1.40 g, yield: 8%) and the compound eluting later (hereinafter referred to as Compound A-2) ) (1.16 g, yield: 7%).
  • a synthetic intermediate was obtained.
  • the aminopyrazole intermediate obtained in the above procedure was used in place of tert-butyl 3- (5-amino-1H-pyrazol-3-yl) azetidine-1-carboxylate.
  • the reaction was carried out in the same manner as in the above method to obtain a compound eluting first (hereinafter referred to as compound B-1) (5.8 g, yield: 14%) and a compound eluting later (6.0 g). .
  • the obtained solid was suspended in ethyl acetate, stirred at 60 ° C., and collected by filtration.
  • the suspension was further suspended in ethanol, stirred at 60 ° C., and collected by filtration to obtain the title compound (614 mg, yield: 67%).
  • Compound 30-1 Optical purity 99% or more (retention time: 4.5 minutes); Compound 30-2: Optical purity 99% or more (retention time: 8.4 minutes).
  • Compound 31-1 Optical purity 99% or more (retention time: 10.4 minutes); Compound 31-2: Optical purity 99% or more (retention time: 15.8 minutes).
  • Trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added to a dichloromethane (5 mL) solution of the compound (450 mg, 1.15 mmol) produced in Reference Example 13 at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was added dropwise to a mixed solvent of hexane (40 mL) and diethyl ether (150 mL) at 0 ° C., and the resulting solid was collected by filtration to obtain a synthetic intermediate.
  • Test Example 1 Measurement of LCAT activity (in vitro) A density gradient centrifugation was performed to obtain a fraction composed of HDL3 (1.125 ⁇ specific gravity ⁇ 1.210 g / mL) from plasma of a healthy person. The obtained fraction was dialyzed with phosphate buffered saline (pH 7.4) and used as an enzyme source and acceptor of LCAT. The test drug was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide.
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate was measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Samples to which no test drug was added were similarly processed and measured. Using the following equation, compared with no addition of test drug was calculated EC 50 values of LCAT activation. The results are shown in Table 1.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • Example 1 Table 1 ⁇ Test compound EC 50 ( ⁇ M) ⁇ Compound of Example 1 0.37 Compound of Example 2 0.26 Compound of Example 3 0.37 Compound of Example 4 1.10 Compound of Example 5 0.76 Compound of Example 6 0.14 Compound of Example 7 0.59 Compound of Example 8 0.75 Compound of Example 9 0.39 Compound of Example 10 1.76 Compound 11-1 of Example 11 0.33 Compound 11-2 of Example 11 0.30 Compound of Example 12 0.26 Compound 13-1 of Example 13 0.34 Compound 13-2 of Example 13 0.045 Compound 14-1 of Example 14 0.70 Compound 14-2 of Example 14 0.082 Compound of Example 15 0.028 Compound of Example 16 0.29 Compound of Example 17 0.050 Compound of Example 18 0.078 Compound of Example 19 0.23 Compound of Example 20 0.90 Compound of Example 21 0.21 Compound 22-1 of Example 22 0.43 Compound 22-2 of Example 22 0.66 Compound of Example 23 0.53 Compound of Example 24 0.25 Compound of Example 25 0.44 Compound of Example 26 0.22 Example 27 Compound 0.78
  • the compound of the present invention has an excellent LCAT activation action and is useful as a medicament for the treatment or prevention of diseases such as dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Test Example 2 Measurement of LCAT activity (plasma) Human, cynomolgus monkey or human LCAT transgenic mouse plasma is used as an enzyme source and acceptor for LCAT.
  • the test drug is prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide. [14C] cholesterol containing DTNB (Ielman's reagent, final concentration 0.5 mM), mercaptoethanol (final concentration 12.5 mM), and 0.6% bovine serum albumin was added to 5 ⁇ L of each plasma and 45 ⁇ L of PBS. Add the test drug at a concentration to make the total volume 80 ⁇ L. After incubating this mixture at 37 ° C.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • DTNB Ielman's reagent, final concentration 0.26 mM
  • mercaptoethanol final concentration 2 mM
  • bovine serum albumin 0.6% bovine serum albumin
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate is measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Compared with the LCAT activity before administration, the rate of change in LCAT activation at each time point is calculated.
  • Test Example 4 Cynomolgus monkey efficacy test
  • the test drug was propylene glycol (Sigma-Aldrich) -Tween 80 (Sigma-Aldrich) mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) It was dissolved in an aqueous methylcellulose solution and orally administered to cynomolgus monkeys for 1 or 7 days. Blood was collected before and after administration on the first or seventh day of administration to obtain plasma. Plasma cholesterol content was measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile was analyzed by HPLC (column: Lipopropak XL, manufactured by Tosoh Corporation). The contents of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol were calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • the increase rate (%) of HDL after a single administration of 10 mg / kg as compared to before administration was determined from AUC before administration and 24 hours after administration, and the results are shown in Table 2.
  • Test Example 5 Human LCAT transgenic mouse drug efficacy test The test drug was dissolved in polypropylene glycol-Tween 80 mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) methylcellulose aqueous solution, Human LCAT transgenic mice are orally administered for 1, 4 or 7 days. Blood is collected before and after administration on the first, fourth or seventh day of administration to obtain plasma. The cholesterol content in plasma is measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile is analyzed by HPLC (column: Lipopropak XL, Tosoh). The content of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol is calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • Formulation Example 1 Hard Capsule Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate. The unit capsule is manufactured by filling, and after washing, dried.
  • Formulation Example 3 Tablet According to conventional methods, 100 mg of the compound of Example 3, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch and 98.8 mg Manufactured using lactose.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, and in particular, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease.
  • arteriosclerosis arteriosclerotic heart disease
  • coronary heart disease including acute coronary syndrome, heart failure, myocardial infarction, angina, cardiac ischemia, cardiovascular disorders and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (peripheral arterial disease, Treatment of diabetic vascular complications), dyslipidemia, LCAT deficiency, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, diabetes, hypertension, metabolic syndrome, Alzheimer's disease, corneal opacity, or renal disease or It is useful as an active ingredient of prophylactic agents, particularly anti-arteriosclerotic agents.

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Abstract

　優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な式（Ｉ） ［式中、Ｒは、置換されてよい、Ｃ６－８シクロアルキル基、Ｃ６－８シクロアルケニル基又は４～７員ヘテロシクリル基である。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。

Description

シクロアルキル又はヘテロシクリルピラゾロピリジン誘導体
　本発明は、優れたレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ－ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
　循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
　血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。
　末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でＬＣＡＴによりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。
　ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。
　ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２に記載の化合物が知られている。特許文献２には抗ＬＰＡ受容体作用が記載されているが、ＬＣＡＴ活性化作用は記載されていない。
ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１－８０４頁 Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３－２０９６６頁 Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４－１２４１頁 Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５－１４４２頁 Ｙｖａｎ－Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２－１１３８頁 Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００－３０７頁
　現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
　本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
　すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒは、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい、Ｃ６－８シクロアルキル基、Ｃ６－８シクロアルケニル基又は４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。）であり、
置換基群Ａは、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、
置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。但し、Ｒが置換されてよい４－ピペリジニル基である場合、当該ピペリジニル基の２、３、５及び６位の少なくともいずれか１つは置換基を有する。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Ｒが、置換基群Ａ１から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい、Ｃ６－８シクロアルキル基又はＣ６－８シクロアルケニル基であり、置換基群Ａ１は、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子及び置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）Ｒが、置換基群Ａ２から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ２は、Ｃ１－４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒが、置換基群Ａ３から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）Ｒが、置換基群Ａ４から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）Ｒが、４－フェニルシクロヘキシル基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Ｒが、置換基群Ａ５から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。）であり、置換基群Ａ５は、Ｃ１－６アルキル基及び置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にＣ１－６アルキル基で置換されてよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ｒが、置換された、ピリジル基若しくはピラジニル基（当該置換基は、トリフルオロメチル基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）４－ヒドロキシ－３－（４－フェニルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル)－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　３－［１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－３－｛２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－３－｛３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－３－｛３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼパン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、
　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－３－｛（３Ｓ）－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－３－［（３Ｓ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
　（４Ｒ）－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、
　（４Ｒ）－３－｛（３Ｓ，４Ｓ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物、
（１６）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の予防剤若しくは治療剤、
（１７）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、脂質異常症の予防剤若しくは治療剤、
（１８）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
（１９）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
（２０）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＬＣＡＴ活性化剤、
（２１）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、可逆的ＬＣＡＴ活性化剤、
（２２）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、抗動脈硬化剤、
（２３）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（２４）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法、
（２５）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、動脈硬化症の予防若しくは治療のための方法、
（２６）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、脂質異常症の予防若しくは治療のための方法、
（２７）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法、
（２８）（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法、
（２９）動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３０）脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３１）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び、
（３２）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩である。
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その互変異性体である式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物の両方を含む。本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）の構造式、及び、それに対応する化学名で表す。また、本発明化合物（Ｉ）のその他の互変異性体（アミド－イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ６－８シクロアルキル基」は、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基のような炭素数６～８個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、シクロヘキシル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ６－８シクロアルケニル基」は、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基又はシクロオクテニル基のような、二重結合を有する炭素数６～８個の環状炭化水素基であり、好適には、シクロヘキセニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。）」は、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基又はテトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル基であり得、好適には、４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。）であり、より好適には、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－３アルキル基）であり、より好適には、メチル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基」は、例えば、フェニル基又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３～７個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３～６個の環状飽和炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基）であり、より好適には、シクロプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基又はシクロヘプチルオキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ３－７シクロアルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ３－７シクロアルコキシ基）であり、より好適には、シクロブトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ２－７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基又はブトキシカルボニル基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルコキシ基」が結合したカルボニル基（Ｃ２－４アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノ基」は、同一又は異なった２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合したアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノカルボニル基」は、前記「ジ（Ｃ１－６アルキル基）アミノ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）」は、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はチアジアゾリル基であり得、好適には、５員又は６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい。）であり、より好適には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基又はチアゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、特に好適には、ピリジル基又はピラジニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、リンゴ酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒から取り出して溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるため用量反応曲線
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
　製造法１
　製造法１は、化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　化合物（ＩＩ）には、互変異性体である化合物（ＩＩｘ）が存在する。本発明においては、化合物（ＩＩ）は互変異性体による異性体をもすべて包含する。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて含む。また、化合物（ＩＩ）の化合物名で表される化合物は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて包含する。
　（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
　本工程の反応温度は、通常、４０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃であり、より好適には、６０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、通常、５分間乃至７２時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
　製造法２
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ２はアルコキシ基、又は、塩素原子を示し、Ｒａは１個以上のアミノ基（当該アミノ基は、１級又は２級アミノ基であり、環状アミノ基を含む）又は、不飽和結合を有し、工程２－３によりＲに変換される基を示す。
　（工程２－１）
　（ｉ）本工程は、Ｒ２がアルコキシ基である場合、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基であり得、より好適には、水素化ナトリウム又はｎ－ブチルリチウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１００℃乃至０℃であり、より好適には、－７８℃乃至－４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至３時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、Ｒ２が塩素原子である場合、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてシアノ酢酸と反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基であり得、より好適には、ｎ－ブチルリチウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１００℃乃至０℃であり、より好適には、－７８℃乃至－４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至３時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
　本工程の出発物質である化合物（ＩＶ）は、市販のものを用いるか、又は、公知の安息酸化合物を常法によりエステル化、若しくは、酸クロリド化することにより製造することができる。
　（工程２－２）
　本工程は、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
　本工程に用いられるヒドラジン化合物は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン硝酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジンシュウ酸塩、又はヒドラジンリン酸塩などであり得、好適にはヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩である。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至１２０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間乃至５時間である。
　（工程２－３）
　（ｉ）本工程は、Ｒａがアミノ基を有する場合、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いたブッフバルト・ハートウィッグ反応により、パラジウム触媒の他にリガンド及び塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程で使用されるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常ブッフバルト・ハートウィッグ反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２１９巻，ｐ．１３１などに記載されている。
　本工程に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；又は、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類であり、好適には、トルエンまたはジオキサンであり、より好適には、トルエンである。
　本工程に用いられるパラジウム触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）ジベンジリデンアセトンである。
　本工程で用いられるリガンドは、好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルであり、より好適には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）１，１’－ビナフチルである。
　本工程で用いられる塩基は、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムであり、より好適には、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒｂ－Ｃｌ、式Ｒｂ－Ｂｒ又は式Ｒｂ－Ｉを有する化合物であり、好適には、式Ｒｂ－Ｃｌ又は式Ｒｂ－Ｂｒを有するである（Ｒｂは、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には２０℃乃至１５０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間であり、より好適には、１時間乃至４時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、Ｒａがアミノ基を有する場合、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、ニトリル類又はスルホキシド類であり、より好適には、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンである。
　本工程に用いられるアリール化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒ－Ｆ、式Ｒ－Ｃｌ又は式Ｒ－Ｂｒを有する化合物であり、好適には、式Ｒ－Ｆ又は式Ｒ－Ｃｌを有する化合物である（Ｒは前記と同意義を示す。）。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至２００℃である。
　本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１２０時間であり、より好適には１０分間乃至９６時間である。
　（ｉｉｉ）或いは、本工程は、Ｒａが不飽和結合を有する場合、化合物（ＶＩ）を、不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、水素添加反応により、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類が挙げられ、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノール、若しくはエタノールである。
　本工程に用いられる触媒としては、酸化白金、パラジウム－炭素、若しくは水酸化パラジウムなどが挙げられ、好適には、酸化白金である。
　本工程に用いられる反応を促進するための添加剤として、酢酸、塩酸、若しくは硫酸が挙げられ、好適には塩酸である。
　本工程の反応温度は、好適には、１０℃乃至５０℃であり、より好適には、２０℃乃至４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５時間乃至１０日間であり、より好適には１０時間乃至７日間である。
　製造法３
　製造法３は、化合物（ＶＩＩ）から、本発明の化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、Ｒｂは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、ＲＣは、４～７員含窒素シクリル基を示す。但し、ＲＣが置換されてよい４－ピペリジニル基である場合、当該ピペリジニル基の２、３、５及び６位の少なくともいずれか１つは置換基を有する。
　化合物（ＶＩＩ）は、例えば参考例８、１２、１３、１４、２２、２３又は２９に記載の方法に準じて製造することができる。
　（工程３－１）
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）におけるＢｏｃ基を除去することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
　化合物（ＶＩＩ）におけるＢｏｃの除去に使用される試薬としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載されているＢｏｃの除去が可能な試薬などが挙げられる。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、若しくはエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、若しくは１，４－ジオキサンのようなエーテル類；ジクロロメタン、若しくはクロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；酢酸エチルのようなエステル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、エーテル類、若しくはハロゲン化アルキル類であり、更により好適には、１，４－ジオキサンである。
　本工程に用いられる試薬は、好適には、塩酸、トリフルオロ酢酸であり、より好適には、塩酸である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１０分間から６時間である。
　（工程３－２）
　本工程は、化合物（Ｉｂ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－３の（ｉｉ）と同様の条件で行うことができる。
　製造法４
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）のうち、式（ＩＩｃ）で表される化合物は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、Ｂｏｃ、Ｒｂ、ＲＣは前記と同意義を示す。
　（工程４－１）
　本工程は、化合物（ＩＩａ）におけるＢｏｃ基を除去することにより、化合物（ＩＩｂ）を製造する工程である。
　本工程は、工程３－１と同様の条件で行うことができる。
　（工程４－２）
　本工程は、化合物（ＩＩｂ）を、アリール化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩｃ）を製造する工程である。
　本工程は、工程３－２と同様の条件で行うことができる。
　製造法５
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）のうち、式（ＩＩｄ）で表される化合物は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式中、Ｒｄは環状アミノ基を有する４～７員アザシクリル基（アザシクリル基とは、ヘテロシクリル基であって、当該環を形成する複素原子が窒素原子である基をいう。）を示す。
　（工程５－１）
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）とシアノ酢酸、若しくはシアノ酢酸エステルを、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、縮合させることより、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
　本工程でシアノ酢酸を用いた場合、通常アミド化反応で使用される縮合剤や反応条件を用いることにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
　本工程でシアノ酢酸エステルを用いた場合、本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、若しくはエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、若しくは１，４－ジオキサンのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、アルコール類又はエーテル類であり、更により好適には、エタノール、又はトルエンである。
　本工程に用いられるシアノ酢酸エステルは、好適には、シアノ酢酸エチルである。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１２０℃であり、より好適には、２０℃乃至１００℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、１時間乃至２４時間であり、より好適には、５時間から２０時間である。
　（工程５－２）
　本工程は、化合物（ＩＸ）を、チオカルボニル化試薬を用いて、化合物（Ｘ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、若しくはエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、若しくは１，４－ジオキサンのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、更により好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程に用いられるチオカルボニル化試薬は、硫化水素、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬のような１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ化合物であり、好適には、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、２０℃乃至６０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、１時間乃至１０時間であり、より好適には、３時間から７時間である。
　（工程５－３）
　本工程は、化合物（Ｘ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩｄ）を製造する工程である。
　本工程は、工程２－２と同様の条件で行うことができる。
　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
 
　以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンは、ｎ－ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを示し、ＩＰＡは、２－プロパノールを示し、ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを示す。
　（参考例１）４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸（３．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化メチル（１．２０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応液に水を加えて、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－８５／１５（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２．４８ｇ、収率：７７％）を得た。
　３：２ジアステレオマー混合物：
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.17 (5H, m), 3.69 (9/5H, s), 3.67 (6/5H, s), 2.56-1.88 (2H, m), 1.65-1.42 (8H, m)。
　（参考例２）３－（４－フェニルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　無水アセトニトリル（１．４５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液、１０．４ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した後、同温度で１０分間攪拌した後、参考例１で製造された４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０－７０／３０－５０／５０－３０／７０（グラジェント）］で精製し、合成中間体を得た。
　上記操作で得られた合成中間体のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．５０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下７時間３０分攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、標記化合物（２．２８ｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, brs), 7.35-7.17 (5H, m), 5.23 (1H, s), 4.39 (2H, brs), 2.73-2.54 (1H, m), 2.07-1.81 (4H, m), 1.64-1.18 (5H, m)。
　（参考例３）３－（シクロヘキサ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、（２．０８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．３５ｇ、収率：９４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 5.68 (2H, s), 5.20 (1H, s), 4.36 (2H, brs), 2.73-2.61 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.12-2.00 (3H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.60-1.48 (1H, m)。
　（参考例４）３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　シクロオクタンカルボン酸（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（パスツールピペット５滴）を加え、塩化オキサリル（０．７０ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて３０分間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、粗生成物を得た。
　シアノ酢酸（７６０ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、及び、２，２’－ビピリジル（３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴下し２０分間攪拌した。更に同温度にて、上記操作にて得られた粗生成物の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間２０分間攪拌した。反応液の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－８０／２０（グラジェント）］で精製し、合成中間体を得た。
　得られた合成中間体のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４０ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２．５時間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（３７０ｍｇ、収率：３０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.01 (1H, brs), 5.16 (1H, s), 4.35 (2H, brs), 2.74-2.64 (1H, m), 1.82-1.37 (14H, m)。
　（参考例５）３－（３－フェニルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　３－フェニルシクロヘキサンカルボン酸は、（Ｒ）－３－フェニルシクロヘキサノン代わりに、３－フェニルシクロヘキサノンのラセミ体混合物を用いて、ＷＯ２０１１／１４７７７２号パンフレットに記載された方法により製造できる。
　シクロオクタンカルボン酸の代わりに、３－フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１．７０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.09 (1H, brs), 7.31-7.13 (5H, m), 5.19 (1H, s), 4.40 (2H, brs), 2.68-2.57 (2H, m), 1.99-1.76 (4H, m), 1.61-1.25 (4H, m)。
　（参考例６）３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２．２０ｇ、収率：定量的）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 5.16 (1H, s), 4.41 (2H, brs), 2.59 (1H, t, J=10Hz), 2.06-1.79 (6H, m), 1.60-1.49 (2H, m)。
　（参考例７）３－（２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　２－メチルシクロヘキサンカルボン酸（４．６０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、加熱還流下、５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去して、エチルエステル化合物（５．１５ｇ）を得た。
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、上記操作にて得られたエチルエステル化合物（２．００ｇ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１６ｍｇ、収率：９％）を得た。
　MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+。
　（参考例８）３－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＷＯ２０１１／１４０４８８号パンフレットに記載された化合物、５５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（６８６μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（５６３ｍｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 10.58 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.09-3.93 (5H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 1.40 (9H, s)。
　（参考例９）１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ピロリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（３３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－６０／４０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（４８９ｍｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.38 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.38 (1H, d, J=9Hz), 3.79-3.76 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.33 (2H, q, J=7Hz)。
　（参考例１０）３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、参考例９にて製造した１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸メチル（４８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８９ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.40-8.39 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.39 (1H, d, J=9Hz), 5.50 (1H, s), 3.92 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz), 3.75-3.46 (6H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m)。
　（参考例１１）３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（８９９ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、アミノピラゾール中間体を得た。
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（９７５ｍｇ、収率：９８％）を得た。
　MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+。
　（参考例１２）化合物Ａ－１、及び、化合物Ａ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピロリジンカルボン酸メチル（１０．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、アミノピラゾール中間体を得た。
　３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、参考例８に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物Ａ－１とする）（１．４０ｇ、収率：８％）、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物Ａ－２とする）（１．１６ｇ、収率：７％）を得た。
　化合物Ａ－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (1H, s), 10.58 (1H, s), 6.83 (1H, s), 3.71-3.49 (3H, m), 3.32-3.14 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=17Hz), 2.72 (1H, d, J=17Hz), 2.08-2.06 (2H, m), 1.41-1.40 (9H, m)。
　化合物Ａ－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (1H, s), 10.56 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.71-3.44 (3H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.91 (1H, d, J=16Hz), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.19-2.06 (2H, m), 1.41-1.40 (9H, m)。
　（参考例１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例１２にて製造された化合物Ａ－１（１．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、目的化合物（５６０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／分]を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：６．２分）。
　（参考例１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　参考例１２にて製造された化合物Ａ－２（１．１６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９１／９、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、目的化合物（４１０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／分]を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．０分）。
　（参考例１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例１４にて製造された化合物（８６．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）に、塩酸（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、アセトニトリルを加えて共沸し、目的化合物（７２．０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
　MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+。
　（参考例１６）３－｛ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　ピロリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩の代わりに、ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸エチル塩酸塩（ＣＡＳ番号：１７４４５６－７７－０、５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、合成中間体を得た。
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、上記操作にて得られた合成中間体を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６３４ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.38-8.37 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 5.11 (1H, brs), 4.36 (1H, brs), 3.82 (2H, d, J=10Hz), 3.54-3.50 (2H, m), 1.96 (2H, brs)。
　（参考例１７）ｃｉｓ－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２－クロロ－６－メチルピリジン－４－カルボン酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、第５３巻、第７６８２－７６９８頁に記載された化合物、７．３９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の塩化水素－メタノール（５～１０％、１５０ｍＬ）溶液に、酸化白金（１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。更に、酸化白金（１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去して、ピペリジン中間体（８．７９ｇ）を得た。
　上記操作にて得られたピペリジン中間体（２．４１ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＢＵ（４．１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－８５／１５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－８５／１５（グラジェント）］で精製して、標記化合物（９０２ｍｇ、収率：２４%）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 4.45 (1H, td, J=13Hz, 7Hz), 4.19 (1H, dq, J=14Hz, 3Hz), 3.73 (3H, s), 3.30-3.23 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 2.17-1.99 (3H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.15 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例１８）３－｛ｃｉｓ－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、参考例１７にて製造されたｃｉｓ－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（０．９７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（７８８ｍｇ、収率：７５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.37-8.36 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 5.48 (1H, s), 4.33-4.21 (2H, m), 3.33-3.23 (1H, m), 2.85-2.76 (1H, m), 2.26-2.11 (2H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例１９）３－（２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（文献Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２年、第５２巻、第１３７－１５０頁に記載された化合物、３．５８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）と濃塩酸（５ｍＬ）溶液に、酸化白金（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で、６日間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）を用いてろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７５／２５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７５／２５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５－７０／３０（グラジェント）］で精製して、合成中間体を得た。
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、上記操作にて得られた合成中間体を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４５ｍｇ、収率：１．１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.28 (1H, brs), 7.71 (2H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 5.23 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 4.03-4.01 (2H, m), 3.17-3.06 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m)。
　（参考例２０）１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ピペリジン－３－カルボン酸エチル（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、及び、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌し、室温で一晩放置した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－８５／１５（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．９７ｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, brs), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.16-4.09 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=13Hz, 10Hz), 3.18-3.12 (1H, m), 2.60-2.48 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.63-1.53 (1H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例２１）３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、参考例２０にて製造された１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（１．９７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．５４ｇ、収率：７６％）
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.39 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, s), 4.18 (1H, dd, J=13Hz, 4Hz), 3.88 (1H, td, J=9Hz, 4Hz), 3.65 (1H, dd, J=14Hz, 8Hz), 3.31-3.24 (1H, m), 2.96-2.90 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.69-1.57 (1H, m)。
　（参考例２２）化合物Ｂ－１、及び、化合物Ｂ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピペリジンカルボン酸エチル（２６．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、アミノピラゾール中間体を得た。
　３－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、参考例８に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物Ｂ－１とする）（５．８ｇ、収率：１４％）、及び、後に溶出する化合物（６．０ｇ）をそれぞれ得た。
　上記操作で後に溶出する化合物（４００ｍｇ）を、更に、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、化合物Ｂ－２（１３０ｍｇ、収率：５％）を得た。
　化合物Ｂ－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (1H, s), 10.53 (1H, s), 6.78 (1H, brs), 4.20-4.07 (1H, m), 4.05-3.95 (1H, m), 3.12-2.43 (5H, m), 1.86-1.60 (3H, m), 1.49-1.26 (10H, m)。
　化合物Ｂ－２：
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％ｅｅ以上（保持時間：５．９分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (1H, s), 10.54 (1H, s), 6.74 (1H, s), 4.10-3.93 (2H, m), 3.13-2.99 (1H, m), 2.96-2.56 (4H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.77-1.61 (2H, m), 1.43-1.29 (10H, m)。
　（参考例２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例２２にて製造された化合物Ｂ－１（１．５ｇ）を、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、目的化合物（６００ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％ｅｅ以上（保持時間：７．５分）。
　（参考例２４）ｃｉｓ－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ピペリジン－３－カルボン酸エチルの代わりに、ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、第５３巻、第７６８２－７６９８頁に記載された化合物、５１５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２０に記載された方法を室温で同様に反応を行い、標記化合物（８０５ｍｇ、収率：８５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.37-8.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 4.24-4.02 (4H, m), 3.35 (1H, dd, J=13Hz, 3Hz), 3.24-3.16 (1H, m), 2.73-2.69 (1H, m), 2.38-2.28 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.85-1.79 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２５）３－｛ｃｉｓ－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、参考例２４にて製造されたｃｉｓ－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７１５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６７７ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 5.48 (1H, s), 4.43-4.34 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=13Hz, 3Hz), 3.21-3.10 (1H, m), 3.08-3.00 (1H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.00-1.83 (2H, m), 0.82 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２６）ｃｉｓ－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ｃｉｓ－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、第５３巻、第７６８２－７６９８頁に記載された化合物、１．５２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ)、及び、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２．１８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５７ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（１．０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、及び、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（１．０Ｍトルエン溶液、０．７１ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．５８ｇ、収率：５７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04-7.00 (2H, m), 6.90-6.85 (2H, m), 6.40 (1H, t, J=75Hz), 4.22-4.12 (2H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.37-3.33 (1H, m), 2.98-2.93 (1H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.06 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２７）３－｛ｃｉｓ－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、参考例２６にて製造されたｃｉｓ－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル（１．５７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４８ｇ、収率：９２％)を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (1H, brs), 7.05-6.93 (4H, m), 7.02 (1H, t, J=75Hz), 5.22 (1H, s), 4.43 (2H, brs), 3.58-3.51 (1H, m), 3.40-3.34 (1H, m), 2.95-2.90 (1H, m), 2.84-2.75 (2H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.80-1.72 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２８）３－オキソ－３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（６１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）に、シアノ酢酸エチル（３３０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間、８０℃で３時間、更に、１００℃で２１時間攪拌した。反応混合物は、減圧下にて、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（５２０ｍｇ、収率：６６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 3.83 (2H, dd, J=6Hz, 4Hz), 3.78 (2H, dd, J=7Hz, 4Hz), 3.67 (2H, dd, J=7Hz, 4Hz), 3.62 (2H, dd, J=6Hz, 4Hz), 3.55 (2H, s)。
　（参考例２９）アゼパン－１,４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５２３ｍｇ、収率：９９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.68-3.67 (3H, m), 3.59-3.44 (2H, m), 3.41-3.19 (2H, m), 2.50-2.42 (1H, m), 2.12-1.75 (4H, m), 1.70-1.57 (2H, m), 1.46-1.46 (9H, m)。
（参考例３０）３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼパン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、参考例２９にて製造されたアゼパン－１,４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル（５２３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、アミノピラゾール中間体を得た。
　（３Ｓ）－３－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、参考例１５に記載された方法と同様に反応を行った。
　得られた残渣のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３００ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、及び、ＤＢＵ（２．５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９６／４（グラジェント）］で精製して、標記化合物（４７５ｍｇ、収率：７２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.38 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 5.43 (1H, s), 4.00-3.93 (1H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 3.64-3.55 (4H, m), 2.73 (1H, tdd, J=11Hz, 4Hz, 2Hz), 2.25-2.18 (1H, m), 2.12-2.00 (2H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.68-1.58 (1H, m)。
　（実施例１）３－シクロヘキシル－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　３－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（２５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて、３．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０－２０／８０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１２８ｍｇ、収率：２８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.45 (1H, s), 6.61 (1H, s), 3.00-2.91 (1H, m), 2.86 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.88-1.64 (5H, m), 1.55-1.39 (2H, m), 1.33-1.16 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+。
　（実施例２）３－シクロヘプチル－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　３－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－シクロヘプチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４１ｍｇ、収率：３５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, s), 10.44 (1H, s), 6.61 (1H, s), 3.17-3.09 (1H, m), 2.86 (1H, d, J=16Hz), 2.70 (1H, d, J=17Hz), 1.89-1.34 (12H, m)；
　MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+。
　（実施例３）３－シクロオクチル－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　３－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４にて製造された３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９２／８（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－１０／９０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２０９ｍｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, s), 10.45 (1H, s), 6.61 (1H, s), 2.88 (1H, d, J=16Hz), 2.69 (1H, d, J=16Hz), 1.81-1.44 (15H, m)；
　MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+。
　（実施例４）３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４２ｍｇ、収率：３５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (1H, s), 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, s), 2.93-2.86 (1H, m), 2.87 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=17Hz), 1.95-1.74 (4H, m), 1.56-1.41 (2H, m), 1.06-0.96 (3H, m), 0.85 (9H, s)；
　MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+。
　（実施例５）３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１ｍｇ、収率：２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.03 (1H, s), 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, s), 3.10 (1H, t, J=7Hz), 2.85 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 2.34-2.27 (1H, m), 2.11 (1H, s), 1.71-1.41 (5H, m), 1.28-1.11 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+。
　（実施例６）４－ヒドロキシ－３－（４－フェニルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２にて製造された３－（４－フェニルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５６ｍｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (1/2H, s), 12.24 (1/2H, s), 10.50 (1/2H, s), 10.48 (1/2H, s), 7.34-7.14 (5H, m), 6.68 (1/2H, s), 6.65 (1/2H, s), 3.16 (1/2H, t, J=11Hz), 3.07 (1/2H, t, J=12Hz), 2.92-2.83 (1H, m), 2.74-2.67 (1H, m), 2.65-2.52 (2H, m), 2.03-1.34 (7H, m)；
　MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+。
　（実施例７）３－（シクロヘキサ－３－エン－１－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３にて製造された３－（シクロヘキサ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８４ｍｇ、収率：３０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1/2H, s), 12.23 (1/2H, s), 10.51 (1H, s), 6.69 (1H, s), 5.72 (2H, s), 3.22-3.12 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=16Hz), 2.71 (1H, d, J=16Hz), 2.34-2.04 (4H, m), 1.92-1.67 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+。
　（実施例８）４－ヒドロキシ－３－（３－フェニルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５にて製造された３－（３－フェニルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１９０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.32-7.27 (2H, m), 7.22 (2H, d, J=8Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 6.66 (1H, s), 3.16 (1H, t, J=12Hz), 2.86 (1H, d, J=16Hz), 2.70 (1H, d, J=17Hz), 2.62 (1H, t, J=10Hz), 2.03-1.65 (6H, m), 1.62-1.36 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+。
　（実施例９）３－（４－ブチルシクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－ブチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（５９５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して得られた化合物を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.46 (1H, s), 6.62 (1H, s), 2.94-2.88 (1H, m), 2.86 (1H, d, J=17Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.89-1.67 (4H, m), 1.56-1.42 (2H, m), 1.30-1.14 (8H, m), 0.97-0.84 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+。
　（実施例１０）３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６にて製造された３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．５１ｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 10.50 (1H, s), 6.73 (1H, s), 3.10 (1H, t, J=12Hz), 2.88 (1H, d, J=17Hz), 2.71 (1H, d, J=17Hz), 2.14-2.03 (2H, m), 1.98-1.71 (6H, m)；
　MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+。
　（実施例１１）４－ヒドロキシ－３－（２－メチルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例７にて製造される３－（２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（３５５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて、３時間攪拌した。減圧下にて、反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５－２５／７５（グラジェント）］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物１１－１とする）（４５ｍｇ、収率：１２％）、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物１１－２とする）（３９ｍｇ、収率：１０％）をそれぞれ得た。
　化合物１１－１：
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.03 (1H, s), 10.47 (1H, s), 6.59 (1H, s), 3.22-3.13 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.69 (1H, d, J=17Hz), 2.28-2.14 (1H, m), 1.95-1.62 (2H, m), 1.60-1.11 (6H, m), 0.77 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+。
　化合物１１－２：
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (1H, s), 10.45 (1H, s), 6.64 (1H, s), 3.35-3.26 (1H, m), 2.84 (1H, d, J=16Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 2.11-2.01 (1H, m), 1.94-1.66 (2H, m), 1.63-1.35 (5H, m), 1.33-1.19 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+。
　（実施例１２）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼチジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例８にて製造された３－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩酸（４Ｎ　１，４－ジオキサン溶液、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、更に、６０℃で２時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出物をろ取して、アゼチジン中間体を得た。
　得られたアゼチジン中間体のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（６０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び、ジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２５ｍｇ、収率：１４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.60 (1H, s), 8.42 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.87 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 4.35 (3H, s), 4.21 (1H, s), 4.09 (1H, s), 2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.74 (1H, d, J=17Hz)；
　MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。
　（実施例１３）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１０にて製造した３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（７６３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、先に溶出する化合物（以下、化合物１３－１とする）（１７３ｍｇ、収率：２４％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物１３－２とする）（１７０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
　化合物１３－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.41-8.39 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.88 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 4.04-3.71 (3H, m), 3.52-3.39 (2H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.31-2.18 (2H, m);
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　化合物１３－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.47 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.41-8.40 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.87 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 3.92-3.72 (3H, m), 3.51-3.40 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.40-2.32 (1H, m), 2.30-2.18 (1H, m);
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例１４）３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル)－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１１にて製造された３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９７５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物１４－１とする）（２２１ｍｇ、収率：１６％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物１４－２とする）（２２０ｍｇ、収率：１６％）を得た。
　化合物１４－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.41-8.40 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2Hz), 6.85 (1H, s), 4.13-4.09 (1H, m), 3.89-3.72 (4H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.24-2.15 (2H, m);
　MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+。
　化合物１４－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.42-8.40 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2Hz), 6.87 (1H, s), 4.00-3.96 (1H, m), 3.88-3.75 (4H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.33-2.18 (2H, m);
　MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+。
　（実施例１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例１５にて製造された化合物（７２．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、および、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．０μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０－０／１００（グラジェント）］で精製した。得られた粗精製物を少量のメタノールで溶かした後、水を加え、析出物をろ取して、目的化合物（７９．８ｍｇ、収率：８３％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．０分）；
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　３－［４－ヒドロキシ－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考例１３にて製造された化合物（８６．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（６９．８ｍｇ、収率：７３％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．３分）；
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（６０．８ｍｇ、収率：８１％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．３分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.42-8.40 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2Hz), 6.87 (1H, s), 4.00-3.96 (1H, m), 3.88-3.75 (4H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.33-2.17 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+。
　（実施例１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、３，５－ジクロロ－２－フルオロピリジン（２９．２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（５０．７ｍｇ、収率：７３％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：５．０分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=2Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 6.85 (1H, s), 3.81-3.67 (5H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.30-2.13 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。
　（実施例１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３２．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（４６．５ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：４．２分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.71-8.68 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=5Hz), 6.86 (1H, s), 3.98-3.77 (3H, m), 3.57-3.44 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.39-2.18 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+。
　（実施例２０）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１６にて製造された３－｛ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６３１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載された方法と同様に反応を行った。反応液を室温に冷却した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、６０℃で撹拌し、ろ取した。さらにエタノールに懸濁させ、６０℃で撹拌し、ろ取して、標記化合物（６１４ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (1H, s), 10.54 (1H, s), 8.40-8.39 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.75 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 3.84-3.75 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m), 2.85 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.37-2.33 (1H, m), 2.15-2.11 (1H, m), 1.95 (1H, t, J=4Hz);
　MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。
　（実施例２１）４－ヒドロキシ－３－｛２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１８にて製造された３－｛ｃｉｓ－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７８８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５１０ｍｇ、収率：４５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (0.5H, s), 12.34 (0.5H, s), 10.51 (1H, s), 8.39-8.36 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 6.70 (0.5H, s), 6.67 (0.5H, s), 4.35 (1H, td, J=14Hz, 7Hz), 4.21-4.09 (1H, m), 3.36-3.23 (1H, m), 3.13-3.01 (1H, m), 2.87 (1H, d, J=16Hz), 2.69 (1H, d, J=16Hz), 2.21-1.82 (3H, m), 1.79-1.65 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=6Hz)；
　MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。
　（実施例２２）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　３－（２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２１にて製造された３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物２２－１とする）（５４ｍｇ、収率：７％）、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物２２－２とする）（２７ｍｇ，収率：４％）をそれぞれ得た。
　化合物２２－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.41-8.38 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.99 (1H, d, J=9Hz), 6.85 (1H, s), 4.61 (1H, d, J=13Hz), 4.49 (1H, d, J=11Hz), 3.21-3.11 (1H, m), 3.04 (1H, t, J=12Hz), 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.85 (1H, t, J=12Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 1.93-1.76 (3H, m), 1.54-1.39 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　化合物２２－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.40-8.37 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.90 (1H, d, J=9Hz), 6.72 (1H, s), 4.53 (1H, d, J=12Hz), 4.44 (1H, d, J=9Hz), 3.16-3.09 (2H, m), 2.93-2.83 (2H, m), 2.71 (1H, d, J=16Hz), 2.07-1.97 (1H, m), 1.88-1.75 (2H, m), 1.54-1.40 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例２３にて製造された化合物（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で塩酸（４Ｎ　１，４－ジオキサン溶液、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過により得られた固体をヘキサンで洗浄して、ピペリジン中間体（５８０ｍｇ）を得た。
　４－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン塩酸塩代わりに、上記操作にて得られたピペリジン中間体（１６４ｍｇ）を用いて、実施例１５に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、目的化合物（１１８ｍｇ、収率：５５％）
を得た。
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例２３にて製造された化合物の代わりに、参考例２２にて製造された化合物Ｂ－２（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（１１ｍｇ、収率：８％）を得た。
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１４４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（９４ｍｇ、収率：２１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5Hz), 7.02 (1H, d, J=5Hz), 6.77 (1H, s), 4.88-4.70 (2H, m), 3.24-2.82 (4H, m), 2.71 (1H, d, J=16Hz), 1.94-1.74 (3H, m), 1.54-1.39 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１３６ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（４３ｍｇ、収率：１０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.42 (1H, s), 6.93 (1H, s), 4.64 (1H, d, J=13Hz), 4.54 (1H, d, J=11Hz), 3.24-3.07 (2H, m), 3.00-2.87 (2H, m), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.00-1.80 (3H, m), 1.58-1.43 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１６５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（２０１ｍｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO‐d6) δ: 12.45 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5Hz), 6.99 (1H, d, J=5Hz), 6.70 (1H, s), 4.76 (2H, d, J=11Hz), 3.20-3.03 (2H, m), 2.95-2.84 (2H, m), 2.71 (1H, d, J=16Hz), 2.06-1.97 (1H, m), 1.91-1.77 (2H, m), 1.52-1.34 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１５０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（２７２ｍｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 10.56 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.39 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.63-4.46 (2H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 3.04-2.85 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.60-1.44 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例２９）４－ヒドロキシ－３－｛３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　３－（２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２５にて製造された３－｛ｃｉｓ－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物２９－１とする）（５５．１ｍｇ、収率：１７％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物２９－２とする）（４５．３ｍｇ、収率：１４％）を得た。
　化合物２９－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.38-8.36 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.99 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, s), 4.63 (1H, d, J=13Hz), 4.35 (1H, d, J=13Hz), 3.44 (1H, dt, J=13Hz, 4Hz), 3.19-3.15 (1H, m), 2.97-2.90 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.37-2.29 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 0.70 (3H, d, J=7Hz);
　MS (ESI) m/z: 464 [M+H]。
　化合物２９－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, s), 10.50 (1H, s), 8.38-8.37 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.99 (1H, d, J=9Hz), 6.78 (1H, s), 4.59 (1H, d, J=13Hz), 4.35 (1H, d, J=13Hz), 3.57 (1H, dt, J=13Hz, 4Hz), 3.22-3.17 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.73 (1H, d, J=16Hz), 2.20-2.07 (2H, m), 1.63-1.56 (1H, m), 0.77 (3H, d, J=7Hz);
　MS (ESI) m/z: 464 [M+H]。
　（実施例３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例２９にて製造された化合物２９－１（１９２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をヘキサン－ＩＰＡ（１／１）混合溶液に溶解し、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１０ｍＬ／分］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物３０－１とする）（６４ｍｇ、収率：３３％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物３０－２とする）（５５ｍｇ、収率：２９％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　化合物３０－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：４．５分）；
　化合物３０－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：８．４分）。
　（実施例３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例２９にて製造された化合物２９－２（１８５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のヘキサン－ＩＰＡ（１／１）混合溶液に溶解し、フラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ　ＩＡ（３０ｍｍ　i．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１０ｍＬ／分］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物３１－１とする）（６８ｍｇ、収率：３７％）、及び、次に溶出する化合物（以下、化合物３１－２とする）（５８ｍｇ、収率：３１％）をそれぞれ得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０、流速：１．０ｍＬ／分]を用いて測定した。
　化合物３１－１：
　光学純度９９％以上（保持時間：１０．４分）；
　化合物３１－２：
　光学純度９９％以上（保持時間：１５．８分）。
　（実施例３２）３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及びそのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　３－（２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２７にて製造された３－｛ｃｉｓ－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．４７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１に記載された方法と同様に反応を行い、先に溶出する化合物（以下、化合物３２－１とする）（３９０ｍｇ、収率：１９％)、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物３２－２とする）（３７３ｍｇ、収率：１８％）をそれぞれ得た。
　化合物３２－１：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 10.51 (1H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=75Hz), 6.99-6.94 (2H, m), 6.68 (1H, s), 3.71-3.65 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=16Hz), 2.86-2.81 (1H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.36-2.21 (2H, m), 1.59-1.53 (1H, m), 0.89 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+。
　化合物３２－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (1H, s), 10.47 (1H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=75Hz), 6.99-6.94 (2H, m), 6.71 (1H, s), 3.68-3.62 (1H, m), 3.55-3.50 (1H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 2.88-2.82 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.64-1.58 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+。
　（実施例３３）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例２８にて製造した３－オキソ－３－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝プロパンニトリル（５２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した後、減圧下、反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０－１０／９０（グラジェント）］で精製して、チオアミド中間体を得た。
　上記操作にて得られたチオアミド中間体のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、７時間攪拌した。反応液は、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９８／２－８５／１５（グラジェント）］で精製して、アミノピラゾール中間体を得た。
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１０ｍｇ、収率：１．３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (1H, s), 10.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 6.86 (1H, s), 3.78-3.66 (4H, m), 3.38-3.24 (4H, m), 2.82 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。
　（実施例３４）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼパン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　３－シクロオクチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３０にて製造された３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼパン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３１１ｍｇ、収率：４６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.16-12.15 (m, 1H), 10.48 (1H, s), 8.41-8.40 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.79 (1H, d, J=9Hz), 6.67-6.65 (1H, m), 4.14-3.93 (1H, m), 3.78-3.61 (2H, m), 3.47-3.41 (2H, m), 3.19-3.09 (1H, m), 2.89-2.84 (1H, m), 2.71-2.66 (1H, m), 2.09-1.55 (6H, m);
　MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。
　（実施例３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例１３にて製造された化合物（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をヘキサン（４０ｍＬ）、及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の混合溶媒に０℃で滴下し、生じた固体をろ取して、合成中間体を得た。
　得られた合成中間体のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、及び水を加えて分液し、有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）、（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－８０／２０（グラジェント）］で精製し、目的化合物（８５ｍｇ、収率：５３％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９８％以上（保持時間：７．２分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 10.60 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.10 (1H, s), 6.91 (1H, s), 4.08-3.83 (3H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.74 (1H, d, J=16Hz), 2.37-2.15 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+。
　（実施例３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３５に記載された方法と同様に反応を行い、目的化合物（１００ｍｇ、収率：６２％）を得た。
　光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＡ（４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。
　光学純度９９％以上（保持時間：６．１分）；
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (1H, s), 10.60 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.12 (1H, s), 6.89 (1H, s), 3.94-3.82 (3H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.75 (1H, d, J=16Hz), 2.45-2.18 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+。
 
　（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000086
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　表１
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　　　　ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　０．３７
実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　０．２６
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　０．３７
実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　１．１０
実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　０．７６
実施例６の化合物　　　　　　　　　　　　０．１４
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　０．５９
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　０．７５
実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　０．３９
実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　１．７６
実施例１１の化合物１１－１　　　　　　　０．３３
実施例１１の化合物１１－２　　　　　　　０．３０
実施例１２の化合物　　　　　　　　　　　０．２６
実施例１３の化合物１３－１　　　　　　　０．３４
実施例１３の化合物１３－２　　　　　　　０．０４５
実施例１４の化合物１４－１　　　　　　　０．７０
実施例１４の化合物１４－２　　　　　　　０．０８２
実施例１５の化合物　　　　　　　　　　　０．０２８
実施例１６の化合物　　　　　　　　　　　０．２９
実施例１７の化合物　　　　　　　　　　　０．０５０
実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　０．０７８
実施例１９の化合物　　　　　　　　　　　０．２３
実施例２０の化合物　　　　　　　　　　　０．９０
実施例２１の化合物　　　　　　　　　　　０．２１
実施例２２の化合物２２－１　　　　　　　０．４３
実施例２２の化合物２２－２　　　　　　　０．６６
実施例２３の化合物　　　　　　　　　　　０．５３
実施例２４の化合物　　　　　　　　　　　０．２５
実施例２５の化合物　　　　　　　　　　　０．４４
実施例２６の化合物　　　　　　　　　　　０．２２
実施例２７の化合物　　　　　　　　　　　０．７８
実施例２８の化合物　　　　　　　　　　　０．３７
実施例２９の化合物２９－１　　　　　　　０．０１８
実施例２９の化合物２９－２　　　　　　　０．０１１
実施例３０の化合物３０－１　　　　　　　０．０１６
実施例３０の化合物３０－２　　　　　　　１．４６
実施例３１の化合物３１－１　　　　　　　０．００６
実施例３１の化合物３１－２　　　　　　　１．４８
実施例３２の化合物３２－１　　　　　　　０．０４２
実施例３２の化合物３２－２　　　　　　　０．００４
実施例３３の化合物　　　　　　　　　　　０．４２
実施例３４の化合物　　　　　　　　　　　０．１１
実施例３５の化合物　　　　　　　　　　　０．６６
実施例３６の化合物　　　　　　　　　　　０．０４１
――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
　（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
　ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用する。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製する。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとする。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定する。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000087
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ　ｖｉｖｏ）
　被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定する。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとする。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出する。
　（試験例４）カニクイサル薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）－Ｔｗｅｅｎ　８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与した。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求め、その結果を表２に示す。
　表２
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　１回投与後のＨＤＬの上昇率
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１７の化合物　　　　　　　　２８７
――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ－Ｔｗｅｅｎ　８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与する。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得る。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定する。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析する。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出する。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。

　（製剤例１）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト－ス、５０ｍｇのセルロ－ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例２）ソフトカプセル剤
　消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ－ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）錠剤
　常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ－ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト－スを用いて製造する。
　なお、所望により、剤皮を塗布する。
　（製剤例４）懸濁剤
　５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト－ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
　（製剤例５）注射剤　１．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。

Claims (32)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒは、置換基群Ａから選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい、Ｃ６－８シクロアルキル基、Ｃ６－８シクロアルケニル基又は４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。）であり、
    置換基群Ａは、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）、又は、
    置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である。但し、Ｒが置換されてよい４－ピペリジニル基である場合、当該ピペリジニル基の２、３、５及び６位の少なくともいずれか１つは置換基を有する。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒが、置換基群Ａ１から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい、Ｃ６－８シクロアルキル基又はＣ６－８シクロアルケニル基であり、置換基群Ａ１は、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子及び置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１乃至３個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒが、置換基群Ａ２から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ２は、Ｃ１－４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたアリール基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及びＣ１－３アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒが、置換基群Ａ３から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒが、置換基群Ａ４から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されたシクロヘキシル基であり、置換基群Ａ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フッ素原子、塩素原子及び置換されたフェニル基（当該置換基は、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒが、４－フェニルシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒが、置換基群Ａ５から選ばれる同一又は異なった１～２個の置換基により置換されてよい４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。）であり、置換基群Ａ５は、Ｃ１－６アルキル基及び置換されてよいヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１又は２個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、フェニル基、Ｃ２－７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよく、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１若しくは２個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にＣ１－６アルキル基で置換されてよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジアゾリル基若しくはチアゾリル基（当該置換基は、塩素原子、フッ素原子、Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒが、置換された、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基若しくはピリダジニル基（当該置換基は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｒが、置換された、ピリジル基若しくはピラジニル基（当該置換基は、トリフルオロメチル基である。）で置換された４～７員ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリルの環上の複素原子は１個の窒素原子である。当該ヘテロシクリルは、更にメチル基で置換されてよい。）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　４－ヒドロキシ－３－（４－フェニルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル)－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－｛１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－［１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－｛２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－｛３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－｛３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－｛１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アゼパン－４－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、
    　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－３－｛（３Ｓ）－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－３－［（３Ｓ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピロリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛（３Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　（４Ｒ）－３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、
    　（４Ｒ）－３－｛（３Ｓ，４Ｓ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチルピペリジン－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物。
  16. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症の予防剤若しくは治療剤。
  17. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、脂質異常症の予防剤若しくは治療剤。
  18. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
  19. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
  20. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＬＣＡＴ活性化剤。
  21. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、可逆的ＬＣＡＴ活性化剤。
  22. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、抗動脈硬化剤。
  23. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
  24. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法。
  25. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、動脈硬化症の予防若しくは治療のための方法。
  26. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、脂質異常症の予防若しくは治療のための方法。
  27. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法。
  28. 　請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための方法。
  29. 　動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  30. 　脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  31. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  32. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
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