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CN106478522A - 一种马西替坦杂质标准品的制备方法 - Google Patents

一种马西替坦杂质标准品的制备方法 Download PDF

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CN106478522A CN201610887687.4A CN201610887687A CN106478522A CN 106478522 A CN106478522 A CN 106478522A CN 201610887687 A CN201610887687 A CN 201610887687A CN 106478522 A CN106478522 A CN 106478522A
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吴标
唐胜国
谭红春
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马西替坦杂质标准品的制备方法，是以5‑(4‑溴苯基)‑4,6‑二氯嘧啶为原料，分别与N‑丙基磺酰胺、乙二醇缩合制得1,2‑二[[N‑[5‑(4‑溴苯基)]‑N'‑丙基磺酰胺‑6‑氧代]嘧啶基]乙基二醚粗品，粗品经精制而得纯品，纯品采用常规的分析手段标定含量。本发明提供的杂质制备方法工艺简捷、制备周期短，经标定的产品含量大于99.0％。本发明提供的马西替坦杂质可作为杂质标准品，应用于马西替坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

Description

一种马西替坦杂质标准品的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种马西替坦杂质标准品1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，临床用于治疗肺动脉高压(PAH，WHO分级Ⅰ)，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。
马西替坦化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是继波生坦、安立生坦上市的第3个内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆(Actelion)制药公司研发。2013年11月，爱可泰隆制药公司生产的马西替坦片(10mg，商品名Opsumit)在美国首次上市，用于治疗肺动脉高压，2014年以相同的适应症相继在欧盟、加拿大、澳大利亚等国家和地区上市，至2015年上市国家继续扩展至日本、韩国等亚洲国家。目前，已在全球30多个国家和地区上市。
马西替坦合成方法在文献(Martin H.Bolli et al.Journal of MedicinalChemistry 2013,55,7849-7861.)及专利US2004/0077670A1中已公开，根据该路线合成马西替坦会产生二聚体杂质：1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚，其结构如式(I)所示。专利CN201510926610.9报道该杂质的产生与反应原料“乙二醇”分子中均有两个活性等同的反应位点(羟基)有关，且该杂质产生于马西替坦合成的前一步反应，引入马西替坦的风险高。同时，专利CN201510926624.0报道在250-270nm测得的该杂质紫外响应值明显弱于马西替坦，响应因子仅0.77，在马西替坦有关物质检测过程中不易检出，漏检风险大。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制马西替坦产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制马西替坦原料及其片剂质量有着重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种马西替坦杂质标准品的制备方法，即1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚标准品的制备方法。本方法具有原料易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定产品的含量高。
本发明马西替坦杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：
(1)缩合
依次将N-丙基磺酰胺、钠氢投入N,N-二甲基甲酰胺中，于10-15℃搅拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，先于20-25℃搅拌反应8h，再于35-40℃搅拌反应1-2h，随后降温至10-15℃，投入乙二醇和对甲苯磺酰氯，升温至85-95℃继续搅拌反应8-10h，降温至0-10℃，加入10wt％柠檬酸水溶液析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，干燥得杂质粗品。
步骤(1)中N-丙基磺酰胺与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:5-8ml；N-丙基磺酰胺与钠氢的摩尔比为1:1.5-2；N-丙基磺酰胺与5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶的摩尔比为1:1；5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与乙二醇的摩尔比为1:0.4-0.5；乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2-2.5；N-丙基磺酰胺与10wt％柠檬酸水溶液的质量体积比为1g:10-20ml。
步骤(1)中干燥条件为40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥6-8h。
(2)精制
将杂质粗品投入乙酸乙酯中，75-85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加甲醇析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集固体，干燥得马西替坦杂质纯品——即1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚，为白色粉末。
步骤(2)中杂质粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1g:3-5ml；杂质粗品与析晶时所加甲醇的质量体积比为1g:10-15ml。
步骤(2)中干燥条件为40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥6-8h。
本发明制备路线如下：
本发明制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：
HPLC法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(如：Agilent C18；250×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈-水-甲酸(80∶20∶0.1)
样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相A)
检测波长：260nm
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：
色谱纯度＝主峰含量％/100％
按上述方法，标定本发明制得的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚含量，标定含量均大于99.0％。
本发明的有益效果是：本发明的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚制备工艺简捷、合成周期短，所用原料易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
本发明的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。
采用本发明方法制备的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于马西替坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制马西替坦原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
四、附图说明
图1是实施例1中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9952。
图2是实施例2中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9950。
图3是实施例3中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯度检测色谱图。从图3可以看出，色谱纯度为0.9945。
五、具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
1、向250ml三口反应瓶中依次投入N,N-二甲基甲酰胺50ml、N-丙基磺酰胺10g(72.4mmol)、钠氢2.6g(108.3mmol)，于10-15℃搅拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶22g(72.4mmol)，先于20-25℃搅拌反应8h，再于35-40℃搅拌反应1h，降温至10-15℃，投入乙二醇2.2g(35.4mmol)和对甲苯磺酰氯13.5g(70.8mmol)，升温至85-95℃，继续搅拌反应8h，降温至0-10℃，加入10wt％柠檬酸水溶液析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥6h，得杂质粗品21.3g，收率75.2％。
2、向21.3g杂质粗品中加入乙酸乙酯70ml，75-85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加甲醇250ml析晶，过滤，滤饼用甲醇适量洗涤，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥6h，得1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯品16.2g，收率76.1％。
元素分析为C28H32Br2N8O6S2
分析项目 C(％) H(％) N(％)
理论值 42.01 4.03 14.00
实测值 42.06 3.98 14.03
TOF-MS[M+H]+：801.09(Mol Wt：800.54)
IR(KBr)ν(cm-1)：3411，3282，2966，2877，2937，1573，1441，1395，1343，1174，1072，829，559
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.80(s,2H,NH)，8.44(s,2H,NH)，7.54(s,2H,Ar-H)，7.24(s,2H,Ar-H)，7.01(s,4H,Ar-H)，4.56(s,4H,CH2)，2.81(m,4H,CH2)，1.44(m,4H,CH2)，0.81(t,6H,CH3)
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：166.1(2C)，156.8(2C)，156.2(2C)，132.8(2C)，131.8(4C)，130.0(2C)，121.8(4C)，105.2(2C)，64.8(2C)，45.1(2C)，22.4(2C)，11.7(2C)
含量标定结果：
实施例2：
1、向250ml三口反应瓶中依次投入N,N-二甲基甲酰胺80ml、N-丙基磺酰胺10g(72.4mmol)、钠氢5g(208.3mmol)，于10-15℃搅拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶22g(72.4mmol)，先于20-25℃搅拌反应8h，再于35-40℃搅拌反应2h，降温至10-15℃，投入乙二醇2.2g(35.4mmol)和对甲苯磺酰氯16.8g(88.1mmol)，升温至85-95℃，继续搅拌反应10h，降温至0-10℃，加入10wt％柠檬酸水溶液析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥8h，得杂质粗品22.2g，收率78.3％。
2、向21.3g杂质粗品中加入乙酸乙酯100ml，75-85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加甲醇300ml析晶，过滤，滤饼用甲醇适量洗涤，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥8h，得1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯品15.8g，收率74.2％。
含量标定结果：
实施例3：
1、向1L三口反应瓶中依次投入N,N-二甲基甲酰胺500ml、N-丙基磺酰胺100g(724mmol)、钠氢26g(1083mmol)，于10-15℃搅拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶220g(724mmol)，先于20-25℃搅拌反应8h，再于35-40℃搅拌反应1h，降温至10-15℃，投入乙二醇22.3g(35.9mmol)和对甲苯磺酰氯137g(71.9mmol)，升温至85-95℃，继续搅拌反应9h，降温至0-10℃，加入10wt％柠檬酸水溶液析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥8h，得杂质粗品212.5g，收率73.9％。
2、向212.5g杂质粗品中加入乙酸乙酯700ml，75-85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加甲醇3000ml析晶，过滤，滤饼用甲醇适量洗涤，收集固体，于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥8h，得1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚纯品162.6g，收率76.5％。
含量标定结果：
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

Claims (6)

1.一种马西替坦杂质标准品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)缩合
依次将N-丙基磺酰胺、钠氢投入N,N-二甲基甲酰胺中，于10-15℃搅拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，先于20-25℃搅拌反应8h，再于35-40℃搅拌反应1-2h，随后降温至10-15℃，投入乙二醇和对甲苯磺酰氯，升温至85-95℃继续搅拌反应8-10h，降温至0-10℃，加入10wt％柠檬酸水溶液析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，干燥得杂质粗品；
(2)精制
将杂质粗品投入乙酸乙酯中，75-85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加甲醇析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集固体，干燥得马西替坦杂质纯品，为白色粉末。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中N-丙基磺酰胺与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:5-8ml；N-丙基磺酰胺与10wt％柠檬酸水溶液的质量体积比为1g:10-20ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中N-丙基磺酰胺与钠氢的摩尔比为1:1.5-2；N-丙基磺酰胺与5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶的摩尔比为1:1；5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与乙二醇的摩尔比为1:0.4-0.5；乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2-2.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中干燥条件为40-50℃减压干燥6-8h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中杂质粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1g:3-5ml；杂质粗品与析晶时所加甲醇的质量体积比为1g:10-15ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中干燥条件为40-50℃减压干燥6-8h。
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