CN107141238A - 一种马西替坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马西替坦中间体正丙胺基磺酰胺的制备方法,包括：以正丙胺和磺酰氯为起始原料，三乙胺为缚酸剂，通过两步反应制备正丙胺基磺酰胺粗品，经过后处理蒸馏得到所述正丙胺基磺酰胺。本发明制备方法使用价廉易得的原料，各步反应操作简单，反应步骤和反应时间短，易于纯化，收率高，成本低，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种马西替坦中间体(即正丙胺基磺酰胺)的制备方法。
背景技术
马西替坦(macitentan)是由瑞士Actelion Pharm研发的一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂。2013年10月被FDA批准用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病。其商品名为Opsumit，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。商品自上市以来，其有效性、安全性和耐受性均表现良好，市场前景看好。其结构式如下：
正丙胺基磺酰胺是合成马西替坦的关键中间体，原研专利WO2002053557报道了马西替坦的合成方法，其中，正丙胺基磺酰胺的合成路线如下：
专利WO2009139340、WO2015004265报道了另一条合成正丙胺基磺酰胺的路线，具体如下：
上述专利合成路线均是采用氯磺酰异氰酸酯为起始原料，经过胺基保护、氨解、脱保护而制得。氯磺酰异氰酸酯原料久置易变质，后续纯化困难；同时反应步骤相对长，导致收率低，生产成本高。
发明内容
鉴于现有合成工艺的不足，本发明的目的是提供一种新的，原料低廉易得，步骤短，易纯化，易工业化生产的马西替坦中间体的制备方法，所述的马西替坦中间体是指正丙胺基磺酰胺。
具体说来，发明人提供如下的技术方案：
本发明所述的马西替坦中间体(即正丙胺基磺酰胺)的结构式如式V所示，它由式I化合物(即磺酰氯)与式II化合物(即正丙胺)经过缩合反应制得式III化合物(即正丙胺基磺酰氯)、再经过氨解反应制得式V化合物(即正丙胺基磺酰胺)，具体反应路线如下所示：
一种马西替坦中间体的制备方法，所述的马西替坦中间体即正丙胺基磺酰胺，结构如式V所示，所述的制备方法包括：
(1)式Ⅰ化合物二氯化砜在缚酸剂的作用下，和式Ⅱ化合物正丙胺发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物正丙胺基磺酰氯：
(2)式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物氨气，发生氨解反应，得到式Ⅴ化合物正丙胺基磺酰胺。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(1)中，反应温度为-10～10℃，反应时间为2-4小时，反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，更优选为二氯甲烷；缚酸剂选自三乙胺或吡啶，更优选为三乙胺。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(1)中，原辅料的摩尔比为：式I化合物：式II化合物：缚酸剂＝1：0.9～1.1：0.9～1.1。
步骤(1)中，作为优选，式Ⅱ化合物与缚酸剂混合后，滴加入式I化合物的溶液中进行反应，采用该投料方式，可以有效地防止得到双缩合产物，作为进一步的优选，滴加时间为40～60分钟。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中，反应温度为10～30℃，反应时间为1-2小时，反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中，得到的马西替坦中间体粗品采用蒸馏得到纯品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：起始原料价廉易得，各步反应操作简单，反应步骤和反应时间短，易于纯化，收率高，成本低，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当指出，以下实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于下述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司)；MS仪器为Thermo Lcq Fleet 2(美国热电公司)。气相色谱为Aglient6890N(美国安捷伦科技有限公司)。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入135g式I化合物(1mol)，加入250ml二氯甲烷，搅拌降温至-10℃，慢慢滴加式II化合物59.1g(1mol)和三乙胺101.2g的混合液，控制滴加时间约60分钟，滴加完毕，控温在10℃下搅拌约3小时，毕。将反应液减压浓缩，得到155g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入上步所得式III化合物155g，加入300ml二氯甲烷，搅拌，控温在20℃左右，慢慢通入氨气约1小时，毕，将反应液减压浓缩，得到132.5g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到122.8g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率88.8％(以式I化合物计)。GC纯度为99.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例2
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入135g式I化合物，加入250ml二氯甲烷，搅拌降温至0℃，慢慢滴加式II化合物59.1g和吡啶79.1g的混合液，控制滴加时间约60分钟，滴加完毕，控温在10℃下搅拌约2小时，毕。将反应液减压浓缩，得到150g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入上步所得式III化合物150g，加入300ml二氯甲烷，搅拌，控温在10℃左右，慢慢通入氨气约2小时，毕，将反应液减压浓缩，得到128g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到119g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率86.1％(以式I化合物计)。GC纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例3
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入135g式I化合物，加入250ml二氯甲烷，搅拌降温至10℃，慢慢滴加式II化合物59.1g和三乙胺101.2g的混合液，控制滴加时间约60分钟，滴加完毕，控温在10℃下搅拌约2小时，毕。将反应液减压浓缩，得到146g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入上步所得式III化合物146g，加入300ml二氯甲烷，搅拌，控温在30℃左右，慢慢通入氨气约1小时，毕，将反应液减压浓缩，得到123g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到116.2g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率84.1％(以式I化合物计)。GC纯度为99.2％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例4
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的三口反应瓶中投入100g式I化合物，75g三乙胺，加入190ml二氯甲烷，搅拌降温至-10℃，加入式II化合物43.8g，控温在10℃下搅拌约3小时。将反应液减压浓缩，得到114.5g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的三口反应瓶中投入上步所得式III化合物114.5g，加入220ml二氯甲烷，搅拌，控温在20℃左右，慢慢通入氨气约1小时，毕，将反应液减压浓缩，得到98.2g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到55.6g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率54％(以式I化合物计)。GC纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例5
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中加入式II化合物35g，60g三乙胺，加入150ml二氯甲烷，搅拌降温至-10℃，投入80g式I化合物，控温在10℃下搅拌约3小时。将反应液减压浓缩，得到91.5g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入上步所得式III化合物91.5g，加入170ml二氯甲烷，搅拌，控温在20℃左右，慢慢通入氨气约1小时，毕，将反应液减压浓缩，得到78.6g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到35.8g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率43％(以式I化合物计)。GC纯度为99.4％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例4的结果表明加料方式会对反应结果产生很大的影响，当将缚酸剂预先与I混合后，再加入化合物II，反应收率明显降低；此外，将缚酸剂预先与II混合后，再加入化合物I，反应收率也明显降低。
实施例6
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入85g式I化合物，加入三乙胺63.8g和160ml二氯甲烷，搅拌降温至10℃，慢慢滴加式II化合物37.2g，控制滴加时间约45分钟，滴加完毕，控温在10℃下搅拌约2小时，毕。将反应液减压浓缩，得到92g式III化合物，可直接用于下一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的合成
在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入上步所得式III化合物92g，加入190ml二氯甲烷，搅拌，控温在30℃左右，慢慢通入氨气约1小时，毕，将反应液减压浓缩，得到77.5g式V化合物粗品。
得到的粗品化合物经过蒸馏，得到54.6g式V化合物，为无色透明的液体。两步总摩尔收率62.7％(以式I化合物计)。GC纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.92(s,3H),3.21–2.99(m,2H),1.76–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:138-139(MH)。GC：HP-5，30m x 0.25mm x 0.25μm(60℃-325℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
Claims (7)
1.一种马西替坦中间体的制备方法，所述的马西替坦中间体为正丙胺基磺酰胺，其特征在于，包括下列步骤：
(1)式Ⅰ化合物磺酰氯在缚酸剂的作用下，和式Ⅱ化合物正丙胺发生缩合反应，得到式Ⅲ化合物正丙胺基磺酰氯：
(2)式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物氨气，发生氨解反应，得到式Ⅴ化合物正丙胺基磺酰胺；
2.如权利要求1所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-10～10℃，反应时间为2-4小时；反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；缚酸剂选自三乙胺或吡啶。
3.如权利要求1所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中原辅料的摩尔比为：式Ⅰ化合物：式Ⅱ化合物：缚酸剂＝1：0.9～1.1：0.9～1.1。
4.如权利要求1所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物与缚酸剂混合后，滴加入式I化合物的溶液中进行反应。
5.如权利要求4所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，滴加时间为40～60分钟。
6.如权利要求1所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为10～30℃，反应时间为1-2小时，反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
7.如权利要求1或6所述的马西替坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中得到的马西替坦中间体粗品采用蒸馏的方式纯化。
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