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CN106365972A - 一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法 - Google Patents

一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法 Download PDF

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CN106365972A
CN106365972A CN201510437703.5A CN201510437703A CN106365972A CN 106365972 A CN106365972 A CN 106365972A CN 201510437703 A CN201510437703 A CN 201510437703A CN 106365972 A CN106365972 A CN 106365972A
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徐卫国
项文勤
杨汪松
金杭丹
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Zhejiang Lantian Environmental Protection Hi Tech Co Ltd
Sinochem Lantian Co Ltd
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Zhejiang Lantian Environmental Protection Hi Tech Co Ltd
Sinochem Lantian Co Ltd
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Abstract

本发明为一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，公开了一种在无水甲磺酸存在下，含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与其发生酯交换脱羰反应得到1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。本发明提供的方法工艺简单、反应收率高、安全性好、易于实现工业化生产。

Description

一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氟脂肪酮的制备方法，特别是涉及一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法。
背景技术
1,1,1-三氟-2-丁酮是一种含氟脂肪酮，可用来合成呼吸系统药物(WO2004108720、Org.Process.Res.Dev.,2012,16(2):214-219、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20(24):7440-7443)、神经系统药物(WO2010026214、US20110082137、WO2013066736)、激素类药物(WO2005085185、WO2006138347)、蛋白激酶抑制药物(WO2006070202、US20060111440)以及杀虫剂(WO2008143332)、除草剂(JP2011195490)。
对于1,1,1-三氟-2-丁酮的制备，现有技术通过格氏反应进行，有以下报道：
1995年，华中理工大学的龚跃法等人(化学试剂,1995,17(5):313-313)报道了一种以三氟乙酸为原料制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。在干燥的三颈瓶中加入50mL无水四氢呋喃，0.lmol金属锂，然后滴加0.10mol三氟乙酸，待锂基本消失后，水浴冷却，依次加入0.12mol金属镁屑和0.12mol溴乙烷，回流0.25h。反应完毕后，反应混合物用稀盐酸水溶液酸化，然后用乙醚萃取，得到目标产物1,1,1-三氟-2-丁酮，收率为55％。
2008年，PCT专利申请WO2008143332报道了一种以三氟乙酸乙酯为原料制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。在-78℃冷却下，向由18.4g溴乙烷、4.3g镁和150mL乙醚制备的乙基溴化镁的乙醚溶液中滴加20g三氟乙酸乙酯，将混合物在此温度下搅拌1h，然后升温至室温，向反应混合物中加入10％盐酸，用乙醚萃取有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤，得到1,1,1-三氟-2-丁酮的乙醚溶液。目标产物1,1,1-三氟-2-丁酮的收率较低。
2011年，日本专利JP2011190216报道了一种以三氟乙酸乙酯为原料制备1,1,1-三氟-2-丁酮的改进方法。12g镁加入至50mL环戊基甲醚中，滴加55g溴乙烷的环戊基甲醚(100mL)溶液，滴加时间1.5h，保持体系温度在10～20℃，等反应停止放热，冷却至0℃，滴加73g三氟乙酸乙酯的环戊基甲醚(50mL)溶液，滴加时间为2.5h，维持体系温度0～10℃。待反应停止放热，滴加100mL水，再加入5mol/L盐酸100mL，萃取有机相，经精馏后得到产品1,1,1-三氟-2-丁酮，收率为55％。
2013年，中国专利CN103224447报道了一种以三氟乙酸钠为原料制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。将三氟乙酸钠lmol，镁屑1.1mol，溶剂2-甲基四氢吠喃lmol加入到反应器中，加热到40℃后，向瓶内以5mL/min的速度滴加溴乙烷1.19mol(90mL)和2-甲基四氢呋喃6mo1的混合液，控制反应温度在40℃，滴加完毕，升温至50℃，反应2h，冷却至室温后以3.5mol/L的盐酸溶液酸化，萃取有机相，精馏提纯得到1,1,1-三氟-2-丁酮，收率为67％。
2013年，RSC Advances,2013,3(25):9820-9828报道了一种以三氟乙酸酐为原料制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。107.2g(1.1mol)N,O-二甲基羟胺盐酸盐溶于400mL二氯甲烷中，0℃下，加入210g(1.0mol)三氟乙酸酐和174g(2.2mol)吡啶，搅拌1h，以冰水稀释，3M盐酸水洗，二氯甲烷萃取，干燥后浓缩后得到2,2,2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，纯度为90％，收率为80％。取3g(90％纯度，0.017mol)2,2,2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，溶于30mL四氢呋喃中，于0℃下滴加0.5M的溴乙烷的格氏试剂四氢呋喃溶液，0℃下反应30min，室温下搅拌过夜，以氯化铵水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到1,1,1-三氟-2-丁酮，收率为70％。
综上所述，现有的制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法存在安全风险高、溶剂用量大、产物收率低等问题，难以实现工业化生产。因此，有希望开发一种新的制备1,1,1-三氟-2-丁酮的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、反应收率高、安全性好、易于实现工业化生产的制备1,1,1-三氟-2-丁酮方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于在无水甲磺酸存在下，含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与其发生酯交换脱羰反应得到1,1,1-三氟-2-丁酮。
本发明提供的制备方法中，使用的含氟脂肪酸为本领域常用的含氟脂肪酸。从实施效果考虑，优选的是，所述含氟脂肪酸为C1～C9的含氟脂肪酸。进一步优选的是，所述含氟脂肪酸为C1～C5的含氟脂肪酸。特别优选的是，所述含氟脂肪酸选自三氟乙酸、二氟乙酸、三氟丙酸或五氟丙酸。
本发明提供的制备方法中，先将2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸配制成混合物，再与无水甲磺酸进行反应。所述含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物中，优选的是，2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与含氟脂肪酸的摩尔比为1:1～1.4。进一步优选的是，2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与含氟脂肪酸的摩尔比为1:1～1.2。
本发明提供的制备方法中，原则上2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸的任何比例均可以进行反应。从实施效果考虑，优选的是，所述2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸的摩尔比为1:2～0.2。进一步优选的是，所述2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸的摩尔比为1:1～0.5。
本发明提供的制备方法中，原则上能够促使2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸发生酯交换脱羰反应的温度均可以用于本发明。优选的是，反应温度为110～150℃。
本发明提供的制备方法中，原则上能够促使2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸发生酯交换脱羰反应的压力均可以用于本发明。优选的是，反应压力为常压。
本发明同时还提供一种联产制备1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯的方法。
本发明提供的制备方法中，含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与无水甲磺酸发生酯交换脱羰反应得到含1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯的混合物。所述含1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯的混合物经精馏后可以分别得到1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯。作为示例，当含氟脂肪酸为三氟乙酸时，精馏后分别得到1,1,1-三氟-2-丁酮和三氟乙酸乙酯；当含氟脂肪酸为五氟丙酸时，精馏后分别得到1,1,1-三氟-2-丁酮和五氟丙酸乙酯。精馏时，优选的是，所述精馏的回流比为1～5:1。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
在500mL配有精馏柱、磁力搅拌和温度计的玻璃反应釜中加入0.6mol的无水甲磺酸，开动搅拌，于内温120℃下，连续滴加1.0mol 2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和1.0mol三氟乙酸组成的混合物，滴加时间为3h，以回流比为1:1精馏方式分别采出产品1,1,1-三氟-2-丁酮和三氟乙酸乙酯。得到含量99.2％的1,1,1-三氟-2-丁酮120g，收率为95.2％。得到含量99.9％的三氟乙酸乙酯132g，收率为93.0％。
实施例2
在500mL配有精馏柱、磁力搅拌和温度计的玻璃反应釜中加入0.8mol的无水甲磺酸，开动搅拌，于内温130℃下，连续滴加1.0mol 2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和1.0mol二氟乙酸组成的混合物，滴加时间为4h，以回流比为2:1精馏方式采出产品1,1,1-三氟-2-丁酮和二氟乙酸乙酯。得到含量99.0％的1,1,1-三氟-2-丁酮115g，收率为91.3％。得到含量99.2％的二氟乙酸乙酯112g，收率为90.3％。
实施例3
在500mL配有精馏柱、磁力搅拌和温度计的玻璃反应釜中加入1.0mol的无水甲磺酸，开动搅拌，于内温140℃下，连续滴加1.0mol 2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和1.05mol三氟丙酸组成的混合物，滴加时间为5h，以回流比为3:1精馏方式采出产品1,1,1-三氟-2-丁酮和三氟丙酸乙酯。得到含量99.2％的1,1,1-三氟-2-丁酮118g，收率为93.7％。得到含量99.6％的三氟丙酸乙酯140g，收率为89.7％。
实施例4
在500mL配有精馏柱、磁力搅拌和温度计的玻璃反应釜中加入1.0mol的无水甲磺酸，开动搅拌，于内温150℃下，连续滴加1.0mol 2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和1.1mol五氟丙酸组成的混合物，滴加时间为8h，以回流比为4:1精馏方式采出产品1,1,1-三氟-2-丁酮和五氟丙酸乙酯。得到含量99.0％的1,1,1-三氟-2-丁酮113g，收率为89.7％。得到含量99.1％的五氟丙酸乙酯152g，收率为92.7％。

Claims (9)

1.一种1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于在无水甲磺酸存在下，含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与其发生酯交换脱羰反应得到1,1,1-三氟-2-丁酮。
2.按照权利要求1所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述含氟脂肪酸为C1～C9的含氟脂肪酸，2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与含氟脂肪酸的摩尔比为1:1～1.4。
3.按照权利要求2所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述含氟脂肪酸为C1～C5的含氟脂肪酸，2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与含氟脂肪酸的摩尔比为1:1～1.2。
4.按照权利要求3所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述含氟脂肪酸选自三氟乙酸、二氟乙酸、三氟丙酸或五氟丙酸。
5.按照权利要求1所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸的摩尔比为1:2～0.2。
6.按照权利要求5所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯与无水甲磺酸的摩尔比为1:1～0.5。
7.按照权利要求1所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于反应温度为110～150℃。
8.按照权利要求1所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与无水甲磺酸发生酯交换脱羰反应得到含1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯的混合物，经精馏后得到1,1,1-三氟-2-丁酮，所述精馏的回流比为1～5:1。
9.按照权利要求8所述的1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，其特征在于所述含2-甲基三氟乙酰乙酸乙酯和含氟脂肪酸的混合物与无水甲磺酸发生酯交换脱羰反应得到含1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯的混合物，经精馏后分别得到1,1,1-三氟-2-丁酮和含氟脂肪酸乙酯。
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