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CN103408416B - 高纯度d-2-氯丙酰氯的合成方法 - Google Patents

高纯度d-2-氯丙酰氯的合成方法 Download PDF

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CN103408416B CN201310385621.1A CN201310385621A CN103408416B CN 103408416 B CN103408416 B CN 103408416B CN 201310385621 A CN201310385621 A CN 201310385621A CN 103408416 B CN103408416 B CN 103408416B
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sulfur oxychloride
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李家全
马崇雷
郑庚修
王光政
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SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.
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Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法。采用了L-乳酸甲酯氯代—水解—氯酰化的路线，步骤依次包括：（1）合成D-2-氯丙酸甲酯：采用L-乳酸甲酯和氯化亚砜为原料，吡啶为催化剂；将氯化亚砜滴加到L-乳酸甲酯和吡啶的混合溶液中，真空搅拌，升温至55～90℃下反应1～5h，降温至25～35℃，抽气，洗涤，分离；（2）合成D-2-氯丙酸：将2-氯丙酸甲酯在氢氧化钠溶液作用下水解，氯仿萃取；（3）合成D-2-氯丙酰氯：将氯化亚砜滴加到D-2氯丙酸和催化剂的混合溶液中，升温至70～80℃反应3～5h，真空精馏得产品。该工艺路线原料易得、合成步骤简单、安全可靠，生产中产生的废气易处理，适合工业化生产。

Description

高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度有机合成中间体D-2-氯丙酰氯的合成方法。
背景技术
氯丙酰氯是合成氨基酸衍生物-丙谷二肽的重要中间体，主要用于人体保健行业，是人体含量最丰富的氨基酸-谷氨酰胺的理想替代品。相对于谷氨酰胺，丙谷二肽的溶解度是谷氨酰胺的20倍，在储存和加热灭菌中也很稳定，可直接制备成输液制剂用于临床，健康人体长期静脉注射滴注丙谷二肽没有任何副作用及不良反应，不影响正常的肾功能。在公知技术中，现有的D-2氯丙酰氯的合成方法是使用食品级L-乳酸和氯化亚砜在催化剂作用下一锅煮法得到D-2氯丙酰氯，此方法产生副产物量多，产品和副产物不易分离，产生的大量高聚物无法循环使用，因而不适合化工厂经济循环使用，而且最后D-2-氯丙酰氯纯度不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料简单易得，物料经济循环，收率高，纯度高的D-2-氯丙酰氯合成方法。
所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，采用了L-乳酸甲酯氯代—水解—氯酰化的路线，步骤依次包括：
（1）合成D-2-氯丙酸甲酯
将氯化亚砜滴加到L-乳酸甲酯和吡啶的混合溶液中，真空搅拌，升温至55～90℃下反应1～5h，降温至25～35℃，抽气，洗涤，分离；
（2）合成D-2-氯丙酸
将2-氯丙酸甲酯在氢氧化钠溶液作用下水解，氯仿萃取；
（3）合成D-2-氯丙酰氯
将氯化亚砜滴加到D-2-氯丙酸和催化剂的混合溶液中，升温至70～80℃反应3～5h，真空精馏得产品；
其中：
步骤（1）中L-乳酸甲酯、吡啶、氯化亚砜的质量比为1∶0.005～0.015∶1.2～1.8；真空搅拌温度为-10～0℃，真空搅拌时间为1～5h；氯丙酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比1∶1～2，水解温度为0～10℃，水解时间为1～4h；氯化亚砜滴加温度为-10～0℃，滴加时间为1～3h；合成D-2氯丙酰氯选用的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三乙胺中的一种；步骤（3）D-2-氯丙酸、氯化亚砜和催化剂的重量比为1∶1.2～1.4∶0.005～0.015。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、所选反应体系温度容易达到，不涉及高温高压，对设备要求低，操作更安全。
2、L-乳酸甲酯氯代反应结束后，采用拉真空保温，防止下步水解反应产生大量的盐，水解反应更彻底。
3、使用了催化剂，提高了D-2-氯丙酰氯的反应收率和纯度。
4、有机溶剂可以循环使用，减少了溶剂的用量，而且产生的废气易处理，是一条安全环保的绿色工艺路线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的范围并不受实施例的任何限制。
实施例1
步骤a、合成D-2-氯丙酸甲酯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入L-乳酸甲酯110g和吡啶1.5g，冰盐浴降温至-7℃，滴加氯化亚砜140g，控制体系温度0℃以下，2h滴加完毕，冰盐浴下拉真空搅拌1h，后升温至80℃，回流4h，待反应液降至35℃，减压抽去气体SOCl2、SO2等气体，待气体基本抽完，加入30g自来水水洗10min，分得氯丙酸甲酯128g，收率99.2%，纯度99.6%。
步骤b、合成D-2-氯丙酸
带有搅拌的反应瓶中，加入氯丙酸甲酯120g，10℃以下滴加228g质量分数20%的氢氧化钠溶液，2h滴加完毕，10℃以下保温1h，加入氯仿200ml，浓盐酸酸化至pH=1，用氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸至液相90℃不出馏分后，开大真空（-0.095MPa以上），收集90～100℃馏分，收率82.5%，纯度98.5%。
步骤c、合成D-2-氯丙酰氯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入D-2氯丙酸100g，催化剂N,N-二甲基甲酰胺0.5g，降至-5℃，滴加氯化亚砜120g，-7℃反应3h，滴加完毕继续反应2h，后升温至75℃回流5h，停止反应，冷却至30℃，减压精馏收集30～35℃馏分，真空-0.095MPa以上。收率82.2%，纯度99.4%。
实施例2
步骤a、合成D-2-氯丙酸甲酯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入L-乳酸甲酯150g和吡啶1.5g，冰盐浴降温至-2℃，滴加氯化亚砜190g，控制体系温度0℃以下，3h滴加完毕，冰盐浴下拉真空搅拌2h，后升温至60℃，回流5h，待反应液降至35℃，减压抽去气体SOCl2、SO2等气体，待气体基本抽完，加入30g自来水水洗10min，分得氯丙酸甲酯174.6g，收率99.2%，纯度99.4%。
步骤b、合成D-2-氯丙酸
带有搅拌的反应瓶中，加入氯丙酸甲酯135g，5℃以下滴加400g质量分数20%的氢氧化钠溶液，2h滴加完毕，5℃以下保温3h，加入氯仿200ml，浓盐酸酸化至pH=1.5，用氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸至液相90℃不出馏分后，开大真空（-0.095MPa以上），收集90～100℃馏分，收率80%，纯度98.6%。
步骤c、合成D-2-氯丙酰氯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入D-2氯丙酸100g，催化剂N,N-二甲基乙酰胺0.5g降至-2℃，滴加氯化亚砜140g，-7℃反应4h，滴加完毕继续反应1h，后升温至75℃回流3h，停止反应，冷却至30℃，减压精馏收集30～35℃馏分，真空-0.095MPa以上。收率81.6%，纯度99.2%。
实施例3
步骤a、合成D-2-氯丙酸甲酯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入L-乳酸甲酯150g和吡啶1.5g，冰盐浴降温至-10℃，滴加氯化亚砜190g，控制体系温度0℃以下，3h滴加完毕，冰盐浴下拉真空搅拌2h，后升温至55℃，回流5h，待反应液降至35℃，减压抽去气体SOCl2、SO2等气体，待气体基本抽完，加入30g自来水水洗10min，分得氯丙酸甲酯174.6g，收率99.2%，纯度99.4%。
步骤b、合成D-2-氯丙酸
带有搅拌的反应瓶中，加入氯丙酸甲酯135g，5℃以下滴加270g质量分数20%的氢氧化钠溶液，2h滴加完毕，5℃以下保温3h，加入氯仿200ml，浓盐酸酸化至pH=1.5，用氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸至液相90℃不出馏分后，开大真空（-0.095MPa以上），收集90～100℃馏分，收率80%，纯度98.6%。
步骤c、合成D-2-氯丙酰氯
干燥的带有搅拌和冷凝的反应瓶中加入D-2氯丙酸100g，催化剂三乙胺0.5g，降至-10℃，滴加氯化亚砜133g，-10℃反应4h，滴加完毕继续反应1h，后升温至75℃回流3h，停止反应，冷却至30℃，减压精馏收集30～35℃馏分，真空-0.095MPa以上。收率81.6%，纯度99.2%。

Claims (5)

1.一种高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
(1)合成D-2-氯丙酸甲酯
将氯化亚砜滴加到L-乳酸甲酯和吡啶的混合溶液中，真空搅拌，升温至55～90℃下反应1～5h，降温至25～35℃，抽气，洗涤，分离；
(2)合成D-2-氯丙酸
将2-氯丙酸甲酯在氢氧化钠溶液作用下水解，氯仿萃取；
(3)合成D-2-氯丙酰氯
将氯化亚砜滴加到D-2-氯丙酸和催化剂的混合溶液中，升温至70～80℃反应3～5h，真空精馏得产品；
真空搅拌的温度为-10～0℃，真空搅拌时间为1～5h；
氯化亚砜滴加的温度为-10～0℃，滴加时间为1～3h。
2.根据权利要求1所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中L-乳酸甲酯、吡啶和氯化亚砜的质量比为1∶0.005～0.015∶1.2～1.8。
3.根据权利要求1所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，其特征在于，2-氯丙酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1∶1～2，水解温度为0～10℃，水解时间为1～4h。
4.根据权利要求1所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三乙胺中的一种。
5.根据权利要求4所述的高纯度D-2-氯丙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中D-2-氯丙酸、氯化亚砜和催化剂的质量比为1∶1.2～1.4∶0.005～0.015。
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