CN106146446A - 达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及达格列净半水合物及其晶型C，与现有技术相比，所述达格列净半水合物及其晶型C在水或含水体系中的稳定性高，更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂。本发明还涉及所述达格列净半水合物晶型C的制备方法。

Description

达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及达格列净半水合物及其晶型，以及制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin,商品名:Farxiga)是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，通过使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。达格列净由阿斯利康和百时美施贵宝联合研发，该药物于2012年11月12日获欧盟委员会批准用于治疗该药获准用于治疗成人2型糖尿病，也是SGLT2类药物中全球首个获批准的药物。美国食品药品监管局(FDA)于2012年1月以可能导致乳腺癌和膀胱癌的安全问题为由拒绝批准，2013年12月外部专家小组建议批准，认为其益处远高于安全风险，在2014年1月8日被FDA批准。剂型为黄色双凸薄膜包衣片，有5mg和10mg两种规格，5mg为圆形，10mg为菱形，有效成分为达格列净(S)-丙二醇一水合物。

达格列净的IUPAC系统标准名为：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇；英文名为Dapagliflozin；分子式为C₂₁H₂₅ClO₆；分子量为408.87；化学结构式如下所示：

专利文献WO2003/099836A1和US6515117B2公开了达格列净及其合成、纯化方法，获得了无定型玻璃状灰白色固体的达格列净。此无定型物含有较多的有机溶剂残留，不能作为药用形式的药物。

专利文献WO2008/002824A1和CN101479287A公开了几种可选择的达格列净的固体形式，例如包含有机醇类的溶剂化物例如(S)-丙二醇溶剂化物水合物，或者与氨基酸例如脯氨酸和苯丙氨酸的共晶。文献中涉及的溶剂化物，其溶剂都掺入在晶格中，需要获得适合药物制备的纯的晶态的达格列净。

专利文献WO2008/116179A1涉及包含达格列净和(S)-丙二醇的速效药物组合物，其原料价格较昂贵。

专利文献WO2013/079501A1和CN103958491A公开了晶体达格列净水合物A和达格列净水合物晶型B，其中晶型A为二水合物，晶型B未说明水分子比例。

本发明人对上述文献公开的达格列净无定型物及达格列净水合物晶型A、达格列净水合物晶型B、达格列净(S)-丙二醇一水合物进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的达格列净无定型易吸湿成油状物或转变为其他水合物晶态；已知的达格列净水合物晶型A和达格列净水合物晶型B，制备时需加入多元醇，且制备时间较长，已知的达格列净(S)-丙二醇一水合物，使用的(S)-丙二醇价格昂贵；已知的达格列净水合物晶型A、达格列净水合物晶型B和达格列净(S)-丙二醇一水合物在水中稳定性竞争试验中均不能维持其原有结晶形态；

因此，本领域仍需要开发一种廉价、易于制备且在水中稳定性好的结晶形式的达格列净。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的提供了一种廉价、易于制备且在水中稳定性好的的达格列净半水合物。同时，本发明还涉及所述达格列净半水合物及其晶型的制备方法。

根据本发明的目的，本发明提供达格列净半水合物，其结构式如下所示：

所述的达格列净半水合物的热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重1.8％，约合每分子水合物含半分子水。

所述的达格列净半水合物的制备方法如下：将达格列净与含水体系混合，搅拌，过滤，干燥，得到半水合物。

本发明提供新型的达格列净半水合物与已知的达格列净无定型、达格列净水合物，以及达格列净(S)-丙二醇一水合物相比，具有一种或多种有益的性质，例如：较佳的结晶形态，不易发生多晶型转化，低吸湿性，低残留溶剂等。

根据本发明的目的，本发明提供一种所述达格列净半水合物的晶型C(在本发明中简称为“半水合物晶型C”)，其结构式如下所示：

使用Cu-Kα辐射，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°和19.7±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°和31.8±0.2°。

在本发明更优选的一个实施方案中，所述达格列净半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述半水合物晶型C的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射图。

所述半水合物晶型C的热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重1.8％，约合每分子水合物含半分子水。

所述半水合物晶型C的制备方法，采用下述方法中的任意一种：

(1)在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含达格列净的悬浮液体系，其中所述有机溶剂选自C₁～C₈醇、C₃～C₈酮、C₃～C₈酯、C₃～C₈醚、C₅～C₈烷烃、C₁～C₈取代烷烃、C₆～C₁₂芳香烃、乙腈或其混合溶剂，将所得的悬浮液体系搅拌析晶，干燥，得到所述达格列净半水合物晶型C。

所述C₁～C₈醇包括但不限于甲醇、异丙醇、丁醇、戊醇；所述C₃～C₈酮包括但不限于丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮；所述C₃～C₈酯包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；所述C₃～C₈醚包括但不限于甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、异丙醚；所述C₅～C₈烷烃包括但不限于甲基环己烷、环己烷、正庚烷、正己烷、石油醚；所述C₁～C₈取代烷烃包括但不限于二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷；所述C₆～C₁₂芳香烃包括但不限于甲苯、二甲苯。

优选地，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、1,4-二氧六环、乙腈、甲基环己烷、环己烷、正庚烷或甲苯。

所述水与有机溶剂的混合溶剂中水与有机溶剂的体积比可为任意比，所得水与有机溶剂的混合溶剂可为均相溶剂，也可为非均相溶剂。优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量至少为2％，更优选至少为20％。

优选地，所述达格列净已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～1000倍，更优选为2～300倍。

优选地，所述的操作温度为-10℃～40℃，更优选为室温。

优选地，所述制备方法(1)的搅拌析晶时间为0.5小时～7天，更优选为1小时～2天。

上述制备方法(1)采用搅拌结晶的方法。具体操作例如：将含达格列净的悬浮液置于反应瓶中，于操作温度下搅拌析晶。

(2)在水中形成(S)-丙二醇一水合物悬浮溶液，优选地向所述的悬浮溶液中加入达格列净半水合物晶型C晶型，搅拌析晶，干燥，得到所述达格列净半水合物晶型C。

优选地，所述达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为4～80倍，更优选为25～80倍。

优选地，所述达格列净半水合物晶型C晶种的用量为(S)-丙二醇一水合物重量的0.5％～20％，更优选为1％～5％。

优选地，所述的操作温度为-10℃～40℃，更优选为室温。

优选地，所述制备方法(2)的搅拌析晶时间为20分钟～24小时，更优选为0.5小时～5小时。

上述制备方法(2)采用了搅拌结晶的方法。具体操作例如：将达格列净(S)-丙二醇一水合物的悬浮液置于反应瓶中，同时加入晶种，搅拌析晶。

达格列净半水合物晶型C的上述制备方法(2)中，所述达格列净半水合物晶型C的晶种，其制备方法例如：将达格列净与水、乙腈混合溶液形成悬浮液体系，搅拌析晶，过滤，干燥，得到达格列净半水合物晶型C。

达格列净半水合物晶型C的上述制备方法(1)～(2)中，所述“搅拌”采用本领域的常规技术完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选为300～900转/分钟；

达格列净半水合物晶型C的上述制备方法(1)～(2)中，采用本领域的常规技术对析晶得到的达格列净半水合物晶型C进行过滤。所述“过滤”一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。

达格列净半水合物晶型C的上述制备方法(1)～(2)中，采用干燥得到达格列净半水合物晶型C。所述“干燥”是指在空气中于室温下在30％～70％相对湿度下干燥；干燥时间一般为0.5小时～4小时。

达格列净半水合物晶型C的上述制备方法(1)～(2)中，所述“室温”是指10～30℃。

本发明的达格列净半水合物晶型C具有以下有益性质：

①制备方法简单，所用溶剂廉价。

②室温下，将本发明的达格列净半水合物晶型C、已知的达格列净、达格列净二水合物晶型A、达格列净水合物晶型B及达格列净(S)-丙二醇一水合物与水混合，进行在水中的稳定性竞争实验，结果表明：已知的达格列净、达格列净二水合物晶型A、达格列净水合物晶型B及达格列净(S)-丙二醇一水合物经实验均不能维持其原有的结晶形态，而本发明的达格列净半水合物晶型C经长时间实验均保持其晶型不变，说明本发明的达格列净半水合物晶型C在水中或含水体系中具有更好的稳定性，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂。

本发明半水合物晶型C的制备方法中，起始原料中含有的达格列净可来自于已知的达格列净油状物或无定型物、达格列净二水合物A、达格列净水合物B及达格列净(S)-丙二醇一水合物。它们均可以根据专利文献(例如WO2003/099836A1和US6515117B2、WO2013/079501A1和CN103958491A、WO2008/002824A1和CN101479287A)公开的制备方法制备得到，这些专利文献通过引用的方式并入到本申请中。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均在本发明的范畴内。

根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的含本发明的达格列净半水合物晶型C，以及至少一种药学上可接受的赋形剂载体。所述药物组合物还可以包含达格列净油状物或无定型物、达格列净二水合物A、达格列净水合物B及达格列净(S)-丙二醇一水合物。任选地，所述药物组合物包含一种或多种其它的药物活性成分，例如包括但不限于其他的抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂、降血脂剂等。

所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，可口服或肠胃外施用。适于口服给药的药物制剂，例如固体口服制剂包括片剂、包衣剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂等，或液体口服制剂包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳液剂等，所述混悬剂中本发明达格列净半水合物晶型C。适于肠胃外给药的药物制剂，例如静脉滴注制剂，肌肉或皮下注射制剂，经直肠给药的栓剂，经鼻内给药的吸入制剂，或局部给药的透皮贴剂形式。配方可制成适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放的形式。

所述药物组合物中药学上可接受的载体可采用各种形式。固体口服给药的情况下，合适的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酰醇富马酸钠等；助流剂，例如滑石粉、胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；可用的其他药学上可接受的赋形剂包括成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等；任选地，对片剂涂覆包衣层，包衣层中适合的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，抗粘着剂例如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。液体口服给药的情况下，合适的载体包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适于水性混悬剂的载体包括合成胶或天然胶(例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶)。胃肠外给药的情况下，合适的载体通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液；水或非水的无菌溶液剂、注射剂可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种载体必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明达格列净半水合物晶型C与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。液体制剂可以通过溶解、分散、乳化等工艺来制备。

特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。

特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，例如达格列净晶型C在口服混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式。本领域技术人员公知的是，口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。

本发明的达格列净半水合物晶型C对血糖具有显著的控制作用，作为SGLT2的抑制剂，可用于治疗和/或预防人类的与SGLT2相关的疾病或紊乱。特别是根据本发明的目的，本发明提供了本发明的达格列净晶型C在制备治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变)、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X症候群(syndrome X)、动脉粥样硬化症或高血压的药物中的用途。

根据本发明的目的，本发明提供一种治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变)、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X症候群(syndrome X)、动脉粥样硬化症或高血压的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的达格列净半水合物、达格列净半水合物晶型C，或者含有本发明达格列净半水合物或达格列净半水合物晶型C的前述药物组合物。

附图说明

图1为制备例1达格列净无定型物的XRPD图。

图2为制备例3达格列净二水合物晶型A的XRPD图。

图3为制备例4达格列净水合物晶型B的XRPD图。

图4为制备例5达格列净(S)-丙二醇一水合物的XRPD图。

图5为本发明达格列净半水合物晶型C的XRPD图。

图6为本发明达格列净半水合物晶型C的TGA图。

图7为本发明达格列净半水合物晶型C的IR图。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的K X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是Diffrac Plus XRPDCommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2秒/步。除非特别说明，样品在检测前均未研磨。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/分钟的升温速度在40mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃。

红外光谱分析(IR)数据采自于BrukerTensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS，通常采用ATR设备，在600-4000cm^-1范围内采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm^-1。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。

实施例中的温度如无特别说明均为室温，约15℃～30℃。

实施例中混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。

实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器，40kHz功率下进行5分钟。

制备例1(制备已知的达格列净无定型物)

已知的达格列净无定型物可根据专利文献US6515117B2描述的方法制备得到或根据下述方法制备得到。

取40毫克达格列净油状物，加入400微升二氯甲烷溶解，室温旋干，得到白色泡沫状达格列净无定型物。

制备例2(制备已知的达格列净无定型物)

取500毫克达格列净油状物，加入5毫升二氯甲烷溶解，室温旋干，得到部分油状物部分泡沫状固体混合。加入5毫升正庚烷，室温搅拌4小时后，减压过滤，滤饼室温真空干燥24小时，即得达格列净无定型物。

XRPD图见图1，显示为无定型物。

制备例3(制备已知的达格列净二水合物晶型A)

已知的达格列净二水合物晶型A可根据专利文献CN103958491A实施例3描述的方法或根据下述方法制备得到。

具体制备方法为：取50毫克制备例2制备的无定型达格列净悬浮于3毫升水中，并加热至80℃。向该混合物中加入20毫克木糖醇在0.5毫升水中的溶液，形成乳液，将其以每小时2℃的速度冷却至5℃。在该温度下，将该混合物搅拌大约20小时或者直到可以通过光学显微镜检测到晶体。结晶后，将该混悬液过滤，并将固体产物在空气中于室温下在约50％相对湿度下干燥约1小时，得到达格列净二水合物晶型A。

XRPD图见图2，显示为与专利文献WO2013/079501A1和CN103958491A公开的达格列净二水合物晶型A一致。

制备例4(制备已知的达格列净水合物晶型B)

已知的达格列净水合物晶型B可根据专利文献CN103958491A实施例6描述的方法或根据下述方法制备得到。

具体制备方法为：取100毫克制备例2制备的无定型达格列净悬浮于6毫升水中，并加热至80℃。形成乳液，冷却至室温，并随后在水浴中暴露超声条件下两分钟，加入制备例3中所述的晶种。随后将该混悬液进一步冷却至5℃，并搅拌两天或者直到可以通过光学显微镜检测到晶体。结晶后，将该混悬液过滤，并将固体产物在31％相对湿度下储存约24小时，得到达格列净水合物晶型B。

XRPD图见图3，显示为与专利文献WO2013/079501A1和CN103958491A公开的达格列净水合物晶型B一致。

制备例5(制备已知的达格列净(S)-丙二醇一水合物)

已知的达格列净(S)-丙二醇一水合物可根据专利文献CN101479287A实施例1描述的方法或根据下述方法制备得到。

具体制备方法为：取1.5克达格列净油状物，加15毫升二氯甲烷溶解，室温旋干得到白色油状物，室温下加入5毫升正庚烷，100毫克水，180毫克S-丙二醇搅拌至少1小时后，将该混悬液过滤，并将固体产物在30℃真空干燥约24小时，得到达格列净(S)-丙二醇一水合物。

XRPD图见图4，显示为与专利文献WO2008/002824A1和CN101479287A公开的达格列净(S)-丙二醇一水合物一致。

实施例1(制备达格列净半水合物晶型C的晶种)

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和0.5毫升水与乙腈混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为97.5％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到8毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.3％。

其XRPD图如图5。

其TGA图如图6。

其IR图如图7。

实施例2

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入50毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2毫升水与乙腈混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为95.2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的80倍)，室温搅拌1小时，过滤，干燥，得到7毫克达格列净半水合物晶型C，收率为68.5％。

实施例3

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和0.5毫升水与甲醇混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为97.5％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为10℃下其在上述混合溶剂中溶解度的10倍)，10℃下搅拌1天，过滤，干燥，得到8毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.3％。

实施例4

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和0.5毫升水与异丙醇混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为97.5％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其上述混合溶剂中溶解度的100倍)，室温搅拌2天，过滤，干燥，得到8毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.3％。

实施例5

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2毫升水与正丙醇混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为20％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到17毫克达格列净半水合物晶型C，收率为83.2％。

实施例6

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与正丁醇混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的5倍)，室温搅拌7天，过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为9.8％。

实施例7

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入50毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2毫升水与正辛醇混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为98％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的1000倍)，室温搅拌7天，过滤，干燥，得到42毫克达格列净半水合物晶型C，收率为82.2％。

实施例8

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入50毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2毫升水与丙酮混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为97.5％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到43毫克达格列净半水合物晶型C，收率为84.1％。

实施例9

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2.5毫升水与丁酮混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为40℃下其在上述混合溶剂中溶解度的60倍)，40℃搅拌2小时，降温至室温过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为19.6％。

实施例10

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与4-甲基-2-戊酮混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的20倍)，室温搅拌5天，过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为19.6％。

实施例11

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水、乙酸乙酯及正庚烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的200倍)，室温搅拌0.5小时，过滤，干燥，得到3毫克达格列净半水合物晶型C，收率为29.4％。

实施例12

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与乙酸丁酯混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的80倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为19.6％。

实施例13

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与醋酸异丙酯混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为-10℃下其在上述混合溶剂中溶解度的2倍)，-10℃搅拌4天，过滤，干燥，得到6毫克达格列净半水合物晶型C，收率为29.4％。

实施例14

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水、甲基叔丁基醚及正庚烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的200倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到3毫克达格列净半水合物晶型C，收率为29.4％。

实施例15

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1.5毫升水与异丙醚混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为99％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，室温搅拌4小时，过滤，干燥，得到12毫克达格列净半水合物晶型C，收率为58.7％。

实施例16

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和0.8毫升水与四氢呋喃混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为75％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的80倍)，室温搅拌7天，过滤，干燥，得到7毫克达格列净半水合物晶型C，收率为68.5％。

实施例17

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与石油醚混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为5℃下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，5℃搅拌3天，过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为19.6％。

实施例18

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1毫升水与1,4-二氧六环混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为95％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的500倍)，室温搅拌1天，过滤，干燥，得到15毫克达格列净半水合物晶型C，收率为73.4％。

实施例19

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1毫升水与甲基环己烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为98％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的300倍)，室温搅拌1天，过滤，干燥，得到16毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.3％。

实施例20

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例2制备的达格列净无定型物和2.5毫升水与甲苯混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为40℃下其在上述混合溶剂中溶解度的100倍)，40℃搅拌5小时，冷却至室温过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为19.6％。

实施例21

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入30毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1.5毫升水与二甲苯混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为99％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的200倍)，室温搅拌1天，过滤，干燥，得到18毫克达格列净半水合物晶型C，收率为58.7％。

实施例22

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和3毫升水与氯仿混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的3倍)，室温搅拌2天，过滤，干燥，得到2毫克达格列净半水合物晶型C，收率为9.8％。

实施例23

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和4毫升水与二氯甲烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为2％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的1.1倍)，室温搅拌7天，过滤，干燥，得到3毫克达格列净半水合物晶型C，收率为14.7％。

实施例24

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入30毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1.5毫升水与正己烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为98％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的300倍)，室温搅拌7天，过滤，干燥，得到20毫克达格列净半水合物晶型C，收率为65.2％。

实施例25

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入20毫克制备例2制备的达格列净无定型物和1毫升水与环己烷混合溶剂(混合溶剂中水的体积含量为98％)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净无定型物的用量为室温下其在上述混合溶剂中溶解度的500倍)，室温搅拌6小时，过滤，干燥，得到15毫克达格列净半水合物晶型C，收率为73.4％。

实施例26

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例3制备的达格列净二水合物晶型A和0.5毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净二水合物晶型A的用量为室温下其在水中溶解度的100倍)，室温搅拌1天，过滤，干燥，得到8毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.4％。

实施例27

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例4制备的达格列净水合物晶型B和0.5毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净水合物晶型B的用量为室温下其在水中溶解度的100倍)，室温搅拌1天，过滤，干燥，得到8毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.4％。

实施例28

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为4倍)，加入2毫克实施例1制备的达格列净半水合物晶型C晶种(晶种量为达格列净(S)-丙二醇一水合物重量的20％)，室温搅拌20分钟，过滤，干燥，得到5毫克达格列净半水合物晶型C，收率为60.2％。

实施例29

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入10毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和0.4毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为25倍)，40℃搅拌0.5小时，冷却至室温过滤，干燥，得到7毫克达格列净半水合物晶型C，收率为84.3％。

实施例30

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入100毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为33.3倍)，-10℃搅拌24小时，过滤，干燥，得到65毫克达格列净半水合物晶型C，收率为78.3％。

实施例31

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入100毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为40倍)，超声15分钟得到白色混悬液，加入1毫克实施例1制备的达格列净半水合物晶型C晶种(晶种量为达格列净(S)-丙二醇一水合物重量的1％)，室温搅拌2小时，过滤，干燥，得到73毫克达格列净半水合物晶型C，收率为88.0％。

实施例32

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入100毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为33.3倍)，加入5毫克达格列净半水合物晶型C(晶种量为达格列净(S)-丙二醇一水合物重量的5％)，室温搅拌2小时，过滤，干燥，得到76毫克达格列净半水合物晶型C，收率为91.6％。

实施例33

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入210毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为70倍)，加入1毫克实施例1制备的达格列净半水合物晶型C晶种(晶种量为达格列净(S)-丙二醇一水合物重量的0.5％)，室温搅拌5小时，过滤，干燥，得到186毫克达格列净半水合物晶型C，收率为88.6％。

实施例34

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入200毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为80倍)，室温搅拌8小时，过滤，干燥，得到144毫克达格列净半水合物晶型C，收率为86.7％。

实施例35

室温下，于10毫升玻璃小瓶内加入400毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和5毫升水，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为80倍)，室温搅拌5小时，过滤，干燥，得到303毫克达格列净半水合物晶型C，收率为91.3％。

实施例36

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入16毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和0.5毫升混合溶液(水：S-丙二醇＝70：1)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为31.5倍)，室温搅拌24小时，过滤，干燥，得到10毫克达格列净半水合物晶型C，收率为75.3％。

实施例37

室温下，于5毫升玻璃小瓶内加入18毫克制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物和0.5毫升混合溶液(水：S-丙二醇＝90：1)，超声15分钟得到白色混悬液(该混悬液中达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为35.6倍)，室温搅拌24小时，过滤，干燥，得到12毫克达格列净半水合物晶型C，收率为80.3％。

实施例2～37制备的样品与实施例1制备的晶种样品具有相同或相似的XRPD图、TGA和图IR图(未示出)。说明实施例2～37样品与实施例1的晶种样品是相同的晶型。

实施例38片剂的制备

制备以本发明达达格列净半水合物晶型C作为药物活性成分的片剂，每片含10毫克的达格列净。片剂配方如下：

本发明达格列净半水合物晶型C：10.2毫克/片

一水乳糖：45.0毫克/片

微晶纤维素：29.0mg/p

羟丙基纤维素：6.0毫克/片

交联羧甲基纤维素钠：5.0毫克/片

硬脂酸镁：5.0毫克/片

总计：100.2毫克/片

制备方法如下：

1)将处方量达格列净、一水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在混合机中混合均匀后，加入含处方量羟丙基纤维素的水溶液适量，制备湿颗粒；

2)湿颗粒在烘箱中干燥至水分在7％以下，整粒，再向整粒后干颗粒中加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药成分，确定片重，压片。

实施例39片剂的制备

制备以本发明达达格列净半水合物晶型C作为药物活性成分的片剂，每片含5毫克的达格列净。片剂配方如下：

本发明达格列净半水合物晶型C：5.1毫克/片

一水乳糖：120.0毫克/片

微晶纤维素：58.0mg/p

羟丙基纤维素：12.0毫克/片

交联羧甲基纤维素钠：9.0毫克/片

硬脂酸镁：10.0毫克/片

总计：214.1毫克/片

制备方法同实施例38。

实施例40包衣片的制备

将实施例38制备的片剂(素片)，通过高效包衣机用氧化铁黄1.4毫克、聚乙二醇3.5毫克、滑石粉1.05毫克和二氧化钛1.05毫克混合制备的包衣粉(每片的用量)进行包衣即可；将实施例39制备的片剂(素片)，通过高效包衣机用氧化铁黄1.4毫克、聚乙二醇3.8毫克、滑石粉0.9毫克和二氧化钛0.9毫克混合制备的包衣粉(每片的用量)进行包衣即可。

实施例41混悬剂的制备

制备以本发明达格列净半水合物晶型C作为药物活性成分的口服混悬剂，规格为每瓶50毫升,含102.2毫克达格列净半水合物晶型C(相当于100毫克达格列净)。

口服混悬剂的配方如下：

本发明达格列净半水合物晶型C:2.04克(相当于2克达格列净)

微晶纤维素(Avicel CL 611NF)：3.5g

黄原胶：3克

交联聚维酮：2克

吐温-80：0.4g

甘油：6g

尼泊金甲酯：0.5克

柠檬酸：0.4克

单糖浆：150毫升

橙香精：1毫升

水：加水至1000毫升

口服混悬剂的制备步骤如下：

将处方量单糖浆、甘油、吐温-80加水至450毫升搅拌使溶解；再加入处方量交联聚维酮、黄原胶搅拌使其分散均匀；再加入处方量微晶纤维素、尼泊金甲酯、柠檬酸、橙香精混匀；再加入处方量达格列净；最终加水至1000毫升后，以均质机分散均匀，按每瓶50毫升装量灌装，即得。

对比例1

针对本发明达格列净半水合物晶型C与已知的达格列净无定型物、达格列净二水合物晶型A、达格列净水合物晶型B及达格列净(S)-丙二醇一水合物与水混合，进行在水中的稳定性竞争实验。

稳定性竞争实验的实验条件是：室温下，取等量(10毫克)的本发明的达格列净半水合物晶型C、制备例2制备的达格列净无定型物、制备例3制备的达格列净二水合物晶型A、制备例4制备的达格列净水合物B及制备例5制备的达格列净(S)-丙二醇一水合物，置于2毫升水中，混合形成混悬液，室温下搅拌数天后，进行XRPD表征。

稳定性竞争实验的结果是：1天后混悬液的XRPD图谱显示为本发明的达格列净半水合物晶型C，9天后混悬液的XRPD图谱仍显示为本发明的达格列净半水合物晶型C。

稳定性竞争实验的结果说明：本发明的达格列净半水合物晶型C比已知的达格列净无定型物、达格列净二水合物晶型A、达格列净水合物晶型B及达格列净(S)-丙二醇一水合物在水中或含水体系中更稳定。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.结构式如下所示的达格列净的半水合物：

2.根据权利要求1所述的达格列净半水合物，其特征在于，所述达格列净半水合物为达格列净半水合物晶型C，其以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°和19.7±0.2°。

3.根据权利要求2所述的达格列净半水合物晶型C，其特征在于，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°和31.8±0.2°。

4.根据权利要求3所述的达格列净半水合物晶型C，其特征在于，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：

5.权利要求2～4中任一项所述达格列净半水合物晶型C的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：

(1)将达格列净的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达格列净半水合物晶型C，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自C₁～C₈醇、C₃～C₈酮、C₃～C₈酯、C₃～C₈醚、C₅～C₈烷烃、C₁～C₈取代烷烃、C₆～C₁₂芳香烃、乙腈或其混合溶剂；

优选地，所述达格列净的已知晶型为达格列净的二水合物晶型A和水合物晶型B；

优选地，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、1,4-二氧六环、乙腈、甲基环己烷、环己烷、正庚烷或甲苯；

优选地，所述达格列净已知晶型或无定形物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～1000倍，更优选为2～300倍；

优选地，所述的操作温度为-10℃～40℃，更优选为室温；

优选地，所述水与有机溶剂的混合物中水的体积含量至少为2％，更优选至少为20％；

优选地，所述搅拌析晶时间为0.5小时～7天，更优选为1小时～2天；

(2)在水中形成达格列净(S)-丙二醇一水合物的悬浮液，优选地向悬浮液中加入达格列净半水合物晶型C晶种，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达格列净半水合物晶型C；

优选地，所述达格列净(S)-丙二醇一水合物与水的质量比为4～80倍，更优选为25～80倍；

优选地，所述达格列净半水合物晶型C晶种的用量为达格列净(S)-丙二醇一水合物重量的0.5％～20％，更优选为1％～5％；

优选地，所述的操作温度为-10℃～40℃，更优选为室温；

优选地，所述制备方法(2)搅拌析晶的时间为20分钟～24小时，更优选为0.5小时～5小时。

6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的权利要求1所述的达格列净的半水合物或权利要求2～4中任一项所述的达格列净的半水合物晶型C，以及至少一种药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自适合口服给药的片剂、包衣剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳液剂，或者适合肠胃外给药的静脉滴注制剂或注射剂；优选地，所述药物组合物选自适合口服给药的片剂、包衣剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或混悬剂。

8.权利要求1所述的达格列净半水合物或权利要求2～4中任一项所述的达格列净的半水合物晶型C，在制备治疗和/或预防糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X症候群、动脉粥状硬化症或高血压的药物中的用途。

9.一种治疗和/或预防糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三脂血症、X症候群、动脉粥状硬化症或高血压的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的选自权利要求1所述的达格列净的半水合物、权利要求2～4中任一项所述的达格列净的半水合物晶型C或权利要求6或7所述的药物组合物。