CN101479287A - 作为用于治疗糖尿病的sglt2抑制剂的(1s)-1,5-脱水-l-c-(3-((苯基)甲基)苯基)-d-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I的化合物的物理晶体结构式II，其中R¹、R²、R^2a、R³和R⁴如本文所定义，尤其是式I。含有化合物I或II的结构的药物组合物，它们的制备方法，其制备中所用的中间体，和使用这类结构治疗疾病如糖尿病的方法。

Description

作为用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂的(1S)-1，5-脱水-L-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物

发明领域

本发明涉及SGLT2抑制剂的游离酸多晶型晶体结构、其药物组合物、制备这类晶体结构的方法和用其治疗失调症如糖尿病的方法。

发明背景

全球大约1亿人口患有II型糖尿病(NIDDM)，其以由过度肝葡萄糖生成和外周胰岛素抵抗引起的高血糖为特征，其根源迄今未知。持续控制糖尿病患者的血浆葡萄糖水平可以抵消糖尿病并发症的发展和在晚期疾病中观察到的β细胞衰竭。

血浆葡萄糖在肾中通常在肾小球中过滤，并积极地在近端小管中再吸收。肾中90％的葡萄糖再吸收发生在肾皮质近端小管的早期S1片段的上皮细胞中。SGLT2，一种主要在肾近端小管的早期S1片段中表达的含有14个跨膜片段的672氨基酸蛋白质，可能是负责这种再吸收的主要转运子。底物特异性、钠依赖性和SGLT2的局部化与之前在人皮质肾近端小管中表征的高容量、低亲合力、钠依赖性葡萄糖转运子的性质一致。此外，杂交体耗竭研究暗示SGLT2作为近端小管的S1片段中主要的Na⁺/葡萄糖共转运子，因为对大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸抑制了在来自大鼠肾皮质的mRNA中编码的几乎所有Na依赖性葡萄糖转运活性。在人类中，已经将SGLT2中的突变与肾性糖尿的家族性形式联系在一起，从而进一步证实SGLT2在肾葡萄糖再吸收中的主要作用。在这类患者中，肾形态和肾功能在其它方面是正常的。SGLT2的抑制预计在糖尿病患者中经由增强的葡萄糖排泄来降低血浆葡萄糖水平。

在糖尿病患者中，SGLT2的选择性抑制可以在没有显著胃肠道副作用的情况下通过增强尿中的葡萄糖排泄来使血浆葡萄糖正常化，由此改进胰岛素敏感性和延迟糖尿病并发症的发展。

发明概述

本发明的一个方面涉及式I的化合物的晶体结构

含有化合物I的晶体结构的药物组合物，包括

(S)-丙二醇((S)-PG)结构Ia，其是形式SC-3

化合物Ia

(R)-丙二醇((R)-PG)结构Ib，其是形式SD-3

化合物Ib；

乙醇或二水合单乙醇结构Ic，其是形式SA-1

化合物Ic；

乙二醇结构Id，其是形式SB-1

和

乙二醇结构Ie，其是形式SB-2

制备这类晶体结构的方法；

与L-脯氨酸的1:2结晶络合物结构Ih，其是形式3

化合物Ih；

与L-脯氨酸的1:1结晶络合物结构Ii，其是形式6

化合物Ii；

与L-脯氨酸的1:1结晶络合物的半水合物结构Ij，其是形式H.5-2

和

化合物Ij

与L-苯丙氨酸的1:1结晶络合物结构Ik，其是形式2

化合物Ik  ；和

使用如本文定义的化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合物Ii、化合物Ij和化合物Ik和化合物II的晶体结构治疗糖尿病和相关疾病的方法。

非晶固体形式的式I的化合物公开在美国专利No.6,515,117中，其公开内容全文经此引用并入本文。

此外，在本发明的另一方面中，也提供了具有下列结构的结晶化合物If

(也称作“1，4-丁炔-二醇溶剂合物”或“丁炔-二醇溶剂合物”)；和

制备这类晶体结构和使用这类晶体结构制备结晶化合物Ia(S)-PG的方法。

在本发明的再一方面中，也提供了具有下列结构的结晶化合物Ig

也称作“二甲醇溶剂合物”，和制备该二甲醇溶剂合物Ig和使用Ig制备结晶化合物Ia(S)-PG的方法。

二甲醇溶剂合物Ig和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If可用作本发明的式I的结晶化合物制备中的中间体。

在本发明的又一方面中，提供了结构Ia的结晶化合物(S)-PG(SC-3形式)的制备方法

化合物Ia

其包括下列步骤：提供具有下列结构的化合物A(如2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075，实施例17至20中所述制备)

化合物A，

用醇溶剂如甲醇或乙醇，和水性碱如氢氧化钠，和水，如果必要，在惰性气氛和升高的温度下处理化合物A，如果必要，加入酸如盐酸以中和反应混合物，从而形成具有下列结构的化合物I

化合物I，

并用有机溶剂如甲基叔丁基醚、乙酸烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯)和(S)-丙二醇处理含有化合物I的反应混合物，任选在混合物中加入(S)-PG化合物Ia(SC-3)的晶种，从而形成(S)-PG化合物Ia(SC-3形式)。

在本发明的再一方面中，提供了制备结构Ib的结晶化合物(R)-PG(SD-3形式)的方法

(R)-丙二醇

其类似于上述制备(S)-PG(SC-3形式)Ia的方法，只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。

在本发明的再一方面中，提供了制备化合物Ia的新型方法

其包括下列步骤：通过用还原剂(如三乙基甲硅烷基氢化物)和活化基团(其是路易斯酸，如BF₃·Et₂O或BF₃·2CH₃COOH，优选为BF₃·2CH₃COOH)和有机溶剂(如CH₃CN)和外加的水处理化合物B(如2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075，实施例17中所述制备)或结晶溶剂合物如二甲醇溶剂合物Ig或1，4-丁炔-二醇溶剂合物(If)，还原具有下列结构的化合物B以除去甲氧基

分离出结构I的化合物

并在溶剂如叔丁基甲醚存在下，任选在含有化合物Ia((S)-PG)的晶种的情况下，用(S)-丙二醇处理化合物I，以形成化合物Ia((S)-PG)的晶体浆料，并分离出化合物Ia((S)-PG)。

本发明的上述方法是一锅法操作，其使中间体的生成最小化，从而改进最终结晶化合物Ia的收率和优先性。

也被称作化合物I的(S)-丙二醇溶剂合物的结晶化合物Ia是新型结晶结构并且是本发明的一部分。

式B的化合物(无定形形式)公开在2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075中，其公开内容全文经此引用并入本文。

在本发明的另一方面中，提供了制备具有结构Ic的单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH结构)形式SA-1的方法

其包括将化合物I溶解在乙醇中并将该溶液冷却至-20℃以形成式Ic形式SA-1的晶体的步骤。

化合物I可以通过将化合物A溶解在乙醇中来制备，这优选加热至沸腾实现，从而形成油状产物，该产物是化合物I。

在本发明的再一实施方案中，提供了形成式Id的二水合乙二醇结构的方法

其包括下列步骤：将化合物I优选在加热下溶解在乙二醇水溶液中，

任选地，在冷却后，向上述溶液中加入(S)-丙二醇晶体形式SC-3(Ia)的晶种，并回收二水合乙二醇形式SB-1(Id)的晶体。

在本发明的另一实施方案中，提供了形成二水合乙二醇结构形式SB-2的方法

其包括下列步骤：

将化合物I优选在加热下溶解在乙二醇水溶液中；

任选地，在冷却后，向上述溶液中加入单-EtOH-二水合物晶体形式SA-1(Ic)的晶种；并

回收二水合乙二醇形式SB-2(Ie)的晶体。

在本发明的再一实施方案中，提供了制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的方法

其包括下列步骤：将基础化合物B

溶解在乙酸烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯)或醇(如异丙醇或丁醇)或水中，向化合物B的溶液中加入2-丁炔-1，4-二醇，加热所得混合物直至二醇溶解，冷却该混合物，并回收1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。当溶剂合物If在乙酸烷基酯中结晶时，可以使用甲苯或庚烷作为抗溶剂(antisolvent)。

可以分离出1，4-丁炔-二醇溶剂合物If并用于在如下所述的连续法或分批法中制备化合物I或化合物Ia。

此外，在本发明的另一方面中，提供了制备结晶二甲醇溶剂合物Ig的方法

其中用甲醇处理基础化合物B

以形成结晶二甲醇溶剂合物Ig。

再进一步根据本发明，提供了制备结晶二甲醇溶剂合物Ig的方法，其中将基础化合物B溶解在甲醇/甲苯混合物或甲醇/甲苯/庚烷混合物或甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷基酯混合物中，同时用二甲醇溶剂合物Ig的晶种引晶(seeding)。

可以使用二甲醇溶剂合物Ig和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If制备本文所述的结晶化合物Ia。

在本发明的又一方面中，提供了制备结构Ih(形式3)的与L-脯氨酸的结晶1:2络合物的方法

化合物Ih

其包括下列步骤：提供具有下列结构的化合物I

化合物I，

形成L-脯氨酸在水和醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中的加热到大约70至大约95℃的溶液，在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中用加热的L-脯氨酸溶液(含有化合物I的两倍摩尔数的L-脯氨酸)处理化合物I，并将所得溶液冷却至大约室温以形成化合物Ih。

在本发明的再一方面中，提供了制备结构Ii(形式6)的与L脯氨酸的结晶化合物1:1络合物的方法

化合物Ii

其包括下列步骤：提供化合物I，用L-脯氨酸在醇/水溶剂如乙醇/水中的沸腾溶液处理化合物I在醇溶剂如乙醇或甲醇中的溶液(使用多达L-脯氨酸的大约5倍的化合物I)，并将所得混合物冷却(例如冷却到大约-10至大约-25℃)以形成化合物Ii。

在本发明的再一方面中，提供了制备结构Ij(形式H.5-2)的与L-脯氨酸的1:1络合物的结晶半水合物的方法，其具有下列结构

化合物Ij

该方法包括下列步骤：提供与L-脯氨酸的1:1络合物(结构Ii，形式6)的晶种，将晶种Ii，形式6与L-脯氨酸和化合物I在醇/水溶剂中的冷却(-10至-25℃)溶液混合，并将所得混合物在大约-10至-25℃下冷却以形成半水合物结构Ij(形式H.5-2)。

在本发明的又一方面中，提供了制备与L-苯丙氨酸的1:1结晶络合物结构Ik形式2的方法

化合物Ik

其包括下列步骤：形成L-苯丙氨酸在水中的在大约75至大约85℃下加热的溶液，将L-苯丙氨酸溶液与化合物I混合，将所得溶液加热至大约75至大约85℃，并使所得溶液冷却至室温以形成化合物Ik。

本发明的另一方面涉及式II的化合物的晶体结构

其也称作(S)-丙二醇((S)-PG)结晶结构II，其中：

R¹、R²和R^2a独立地为氢、OH、OR⁵、烷基、-OCHF₂、-OCF₃、-SR^5a或卤素；

R³和R⁴独立地为氢、OH、OR^5b、烷基、链烯基、炔基、环烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CONR⁶R^6a、-CO₂R^5c、-CO₂H、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5d)R^6d、-CN、-NHCOR^5e、-NHSO₂R^5f、-NHSO₂芳基、-SR^5g、-SOR^5h、-SO₂R⁵ⁱ、-SO₂芳基或环中可能含有1或4个杂原子(其是N、O、S、SO和/或SO₂)的5、6或7元杂环，或R³和R⁴和与它们相连的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或环中可能含有1至4个杂原子的杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h和R⁵ⁱ独立地为烷基；且

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c和R^5d独立地为氢、烷基、芳基、烷芳基或环烷基，或R⁶和R^6a和与它们相连的氮一起形成环中可能含有1至4个杂原子的增环的5、6或7元杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂。

此外，根据本发明，还提供了含有化合物II的晶体结构的药物组合物和制备这类晶体结构II的方法。

本发明的再一方面涉及式III的化合物的晶体结构

其也称作(R)-丙二醇((R)-PG)结晶结构III，其中

R¹、R²和R^2a独立地为氢、OH、OR⁵、烷基、-OCHF₂、-OCF₃、-SR^5a或卤素；

R³和R⁴独立地为氢、OH、OR^5b、烷基、链烯基、炔基、环烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、  卤素、-CONR⁶R^6a、-CO₂R^5c、-CO₂H、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5d)R^6d、-CN、-NHCOR^5e、  -NHSO₂R^5f、-NHSO₂芳基、-SR^5g、-SOR^5h、-SO₂R⁵ⁱ、-SO₂芳基、或环中可能含有1至4个杂原子(其是N、O、S、SO和/或SO₂)的5、6或7元杂环，或R³和R⁴和与它们相连的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或环中可能含有1至4个杂原子的杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h和R⁵ⁱ独立地为烷基；且

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c和R^5d独立地为氢、烷基、芳基、烷芳基或环烷基，或R⁶和R^6a和与它们相连的氮一起形成环中可能含有1至4个杂原子的增环的5、6或7元杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂。

此外，根据本发明，还提供了含有化合物III的晶体结构的药物组合物和制备这类晶体结构III的方法。

在本发明的又一方面中，提供了制备结构II的结晶化合物(S)-PG的方法，包括下列步骤：提供化合物C(包括其中R³或R⁴为链烯基或炔基，所有这些都可以使用如2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075，实施例17至20中所述的程序制备)，其具有下列结构

化合物C，

其中R¹、R²、R^2a、R³和R⁴如上所述；

用醇溶剂如甲醇，和水性碱如氢氧化钠，和水，如果必要，在惰性气氛和升高的温度下处理化合物C以形成具有下列结构的化合物D

化合物D，

并用有机溶剂如甲基叔丁基醚、乙酸烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯)和(S)-丙二醇处理含有化合物D的反应混合物，任选在混合物中加入(S)-PG化合物II的晶种，从而形成(S)-PG化合物II。

在本发明的再一方面中，提供了制备结构III的结晶化合物(R)-PG的方法

其类似于上述制备(S)-PG II的方法，只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。

在本发明的再一方面中，提供了制备化合物II的新型方法

其包括下列步骤：通过用还原剂(如三乙基甲硅烷基氢化物)和活化基团(其是路易斯酸，如BF₃·Et₂O)和有机溶剂(如CH₃CN)和水处理化合物E，还原具有下列结构的化合物E

(如2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075中所公开)以除去甲氧基，分离出结构D的化合物，并在溶剂如叔丁基甲醚存在下，任选在含有化合物II((S)-PG)的晶种的情况下，用(S)-丙二醇处理化合物D，以形成化合物II((S)-PG)的晶体浆料，并分离出化合物II((S)-PG)。

本发明的上述方法是一锅法操作，其使中间体的生成最小化。

附图简述

参照下述附图阐述本发明。

图1显示了(S)-PG结晶结构Ia，SC-3形式的计算(在25℃下模拟)和观察(在室温下实验)的粉末X-射线衍射图。

图2显示了(R)-PG结晶结构Ib的观察(在室温下实验)的粉末X-射线衍射图。

图3显示了(S)-PG结晶结构Ia SC-3形式的¹³C NMR CPMAS谱。

图4显示了(R)-PG结晶结构Ib的¹³C NMR CPMAS谱。

图5显示了(S)-PG结晶结构Ia，SC-3形式的热重分析(TGA)曲线。

图6显示了(R)-PG结晶结构Ib，SD-3形式的热重分析(TGA)曲线。

图7显示了形式Ia，SC-3形式的化合物的(S)-PG结晶结构的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图8显示了(R)-PG结晶结构Ib的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图9显示了1，4-丁炔-二醇溶剂合物结晶结构If的观察的(在室温下实验)粉末X-射线衍射图。

图10显示了二甲醇溶剂合物结晶结构Ig的观察的(在室温下实验)粉末X-射线衍射图。

图11显示了1，4-丁炔-二醇溶剂合物结晶结构If的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图12显示了Ib的二甲醇溶剂合物结晶结构的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图13显示了1:2 L-脯氨酸络合物结晶结构Ih，形式3，N-1的计算(在-40℃下模拟)、混合(在室温下)和观察(在室温下实验)的粉末X-射线衍射图。

图14显示了1:1 L-L-脯氨酸络合物结晶结构Ii，形式6，N-1的计算(在-40℃下模拟)、混合(在室温下)和观察(在室温下实验)的粉末X-射线衍射图。

图15显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij，形式H.5-2的计算(在-40℃下模拟)、混合(在室温下)和观察(在室温下实验)的粉末X-射线衍射图。

图16显示了1:2 L-脯氨酸络合物结晶结构Ih，形式3，N-1的热重分析(TGA)曲线。

图17显示了1:1 L-脯氨酸络合物结晶结构Ii，形式6，N-1的热重分析(TGA)曲线。

图18显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij，形式H.5-2的热重分析(TGA)曲线。

图19显示了1:2 L-脯氨酸络合物结晶结构Ih，形式3，N-1的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图20显示了1:1 L-脯氨酸结晶络合物结构Ii，形式6，N-1的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图21显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij，形式H.5-2的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图22是连续反应装置的示意图。

发明详述

本发明至少部分提供了化合物I的结晶结构作为新型材料。

本文所用的术语“可药用”是指在合理医疗判断的范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在某些优选实施方案中，本发明的化合物I的结晶结构为基本纯净形式。本文所用的术语“基本纯净”是指纯度大于大约90％，包括例如大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％、大约99％和大约100％的化合物。

化合物以不同晶体结构存在的能力被称作多晶型现象。本文所用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度和类似性质。根据它们的温度-稳定性关系，两种多晶型物可以是单变性或对映异构性的。对于单变性体系，在温度变化时，两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反，在对映异构性体系中，存在一个过渡温度，在此两种相的稳定性调换((Theory and Origin of Polymorphism in“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”(1999)ISBN：)-8247-0237)。

本发明的结晶结构的样品可以以基本纯净的相均一性提供，意味着存在主导量的单一结晶结构和任选次要量的一种或多种其它结晶结构。样品中多于一种的本发明的结晶结构的存在可以通过如粉末X-射线衍射(PXRD)或固态核磁共振能谱法(SSNMR)之类的技术测定。例如，在实验测得的PXRD图(观察的)与模拟的PXRD图(计算的)的比较中，额外峰的存在可以表明样品中多于一种的结晶结构。模拟PXRD可以由单晶X-射线数据计算(参看Smith，D.K.，“A FORTRANProgram for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns，”LawrenceRadiation Laboratory，Livermore，California，UCRL-7196，1963年4月；也参看Yin.S.，Scaringe，R.P.，DiMarco，J.，Galella，M.和Gougoutas，J.Z.，American Pharmaceutical Review，2003，6，2，80)。优选地，该结晶结构具有如在实验测得的PXRD图中由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的为总峰面积的小于10％，优选小于5％，更优选小于2％所示的基本纯净的相均一性。最优选的是在实验测得的PXRD图中由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的小于总峰面积的1％的具有基本纯净的相均一性的本发明的结晶结构。

本文所述的本发明的各种结晶结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术彼此区分。这类技术包括但不限于，固态核磁共振(SSNMR)光谱法、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析法(TGA)。

晶体结构的制备

本发明的结晶结构可以通过各种方法制备，包括，例如，从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶、和射流喷雾。结晶结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术包括，例如，溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入抗溶剂(反萃溶剂)。可以使用高生产量的结晶技术制备结晶结构，包括多晶型物。

药物晶体，包括多晶型物，药物晶体的制备方法和表征公开在Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer，和J.G.Stowell，第2版，SSCI，West Lafayette，Indiana，1999中。

可以在任何结晶混合物中加入晶种以促进结晶。如技术人员清楚的那样，使用引晶作为控制特定结晶结构生长的方式或作为控制结晶产物的粒度分布的方式。相应地，如“Programmed cooling of batchcrystallizers，”J.W.Mullin和J.Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26，369-377中所述，所需晶种量的计算取决于可得晶种的尺寸和平均产物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的晶种以有效控制该批中晶体的生长。小尺寸晶种可以通过较大晶体的筛分、研磨或微粉化或通过溶液的微结晶产生。应该注意，晶体的研磨或微粉化不能造成所需晶体结构的结晶度的任何改变(即变成无定形或变成另一多晶型)。

本文所用的术语“室温”或“RT”是指20至25℃(68-77℉)的环境温度。

一般而言，在如下所述制备结晶化合物Ia时，使用溶剂以便能够形成结晶化合物Ia，优选具有如下所述的堆密度。

根据方案I中所示的下列套筒(telescoped)反应制备本发明的结构Ia(S-PG)SC-3的结晶化合物。

方案I

如方案I中所示，化合物B或If或Ig(统称为化合物B)，其中无定形固体或结晶固体形式的化合物B(If或Ig)用还原剂，如甲硅烷基氢化物，优选烷基甲硅烷基氢化物，更优选三乙基硅烷(或三乙基甲硅烷基氢化物)在活化基团(其是路易斯酸，如BCl₃·Me₂S、BBr₃、BF₃OEt₂、BCl₃、或BF₃·2CH₃COOH，优选BF₃OEt₂或BF₃·2CH₃COOH)和有机溶剂(如CH₃CN、CH₃CN/甲苯或CH₃CN/二氯甲烷)、二氯甲烷或水存在下，在大约-15至大约25℃，优选大约5至大约10℃的温度下处理以还原化合物B并形成相应的基础化合物I

将其从反应混合物中分离并用(S)-丙二醇((S)-PG)和如上列出的有机溶剂如乙酸烷基酯，优选乙酸异丙酯，或叔丁基甲醚(MTBE)和任选化合物((S)-PG)Ia的晶种(晶种Ia:化合物B的摩尔比为大约0.1至大约10％，优选大约0.5％至大约3％)处理，以形成化合物((S)-PG)Ia的晶体浆料，并从该晶体浆料中分离出结晶化合物((S)-PG)Ia。

在进行上述方案I的套筒(telescoped)反应时，所用甲硅烷基还原剂与化合物B的摩尔比为大约1.2:1至大约4.5:1，优选大约2:1至大约4:1，而所用活化基团(路易斯酸)与甲硅烷基还原剂的摩尔比为大约1.2:1至大约4.5:1，优选大约2:1至大约4:1。所用(S)-丙二醇((S)-PG)与化合物B的摩尔比为大约0.9:1至大约1.5:1，优选大约0.98:1至大约1.2:1；所用水与(S)-PG的摩尔比为大约0.95:1至大约5:1，优选大约0.99:1至大约2:1。

本发明的结构Ia((S)-PG)形式SC-3的结晶化合物也可以根据下列反应方案II制备。

方案II

其中将化合物A用醇溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇)、水和水性碱(如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，优选NaOH)优选在惰性气氛，如氮气下，在大约50至大约85℃，优选大约60至大约80℃的升高的温度下处理以形成化合物I。

所用水性碱与化合物A的摩尔比为大约3.5:1至大约5.5:1，优选大约3:1至大约5:1。

将含有化合物I的反应混合物用有机溶剂，如甲基-丁醚(MTBE)或如上所述的乙酸烷基酯，优选乙酸异丙酯，或MTBE处理以分离出化合物I，将其用(S)-丙二醇处理以形成含有结晶产物Ia(S)-PG，形式SC-3的稠浆。任选地，向反应混合物中加入化合物((S)-PG)Ia的晶种。使用传统程序从该浆料中分离结晶化合物Ia，例如用有机溶剂，如环己烷、异辛烷或甲基环己烷，优选环己烷处理化合物Ia的浆料，并回收结晶化合物Ia。

在进行化合物Ia的形成时，所用(S)-PG与化合物I的摩尔比为大约0.9:1至大约1.5:1，优选大约0.98:1至大约1.2:1。

如上所示，化合物I的(R)-丙二醇溶剂合物Ib可以以与相应的(S)-丙二醇溶剂合物Ia类似的方式制备，只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。

本发明的制备单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH/结构)形式SA-1(化合物Ic)的方法如下列方案III中所示。

方案III

其中通过加热至沸腾然后以大约1:1至大约3:1，优选大约1.5:1至大约2.5:1的与乙醇的体积比加入水，将化合物A溶解在乙醇中。加入乙醇并将该混合物冷却至大约-10℃至大约-30℃，优选大约-15℃至大约-25℃的温度。化合物Ic作为单-EtOH-二水合物的晶体回收。

本发明的制备二水合乙二醇结构形式SB-1和形式SB-2(分别为化合物Id和Ie)的方法如下进行。

如下制备化合物Id形式SB-1：通过在大约35至大约55℃，优选大约40至大约50℃的温度下加热大约1.5至大约2小时，优选大约0.30分钟至大约1小时，将化合物A溶解在乙二醇水溶液(水:乙二醇为大约1:1至大约0.4:1，优选大约0.7:1至大约0.5:1)中。将该混合物冷却至大约10至大约22℃，优选大约14至大约16℃的温度，并以与化合物A大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％的摩尔比加入单-EtOH-二水合物晶体Ic的晶种或二水合乙二醇晶体形式SB-1 Id的晶种以形成二水合乙二醇晶体形式SB-1 Id。

根据本发明，二水合乙二醇晶体形式SB-2 Ie如下形成：通过在大约35至大约55℃，优选大约40至大约50℃的温度下加热大约1.5至大约2小时，优选大约0.30分钟至大约1小时，将化合物A溶解在乙二醇水溶液(水:乙二醇为大约1:1至大约0.4:1，优选大约0.7:1至大约0.5:1)中。将该混合物冷却至大约10至大约30℃，优选大约20至大约25℃的温度，并以与化合物A大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％的摩尔比加入二水合乙二醇晶体形式SB-2 Ie的晶种以形成二水合乙二醇晶体形式SB-2 Ie。

本发明的制备化合物B的结晶形式，即If的方法根据下列方案IV进行。

根据下列反应方案IV制备本发明的结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If。

方案IV

其中将非晶化合物B(其可以如2003年12月23日提交的美国专利申请系列号No.10/745,075或美国专利No.6,515,117中所述制备)，优选以基本纯净形式(例如50至100％纯净)与甲苯/乙酸烷基酯(如乙酸乙酯)混合并将该混合物加热至大约50至大约70℃，优选大约55至大约65℃的温度，加入2-丁炔-1，4-二醇并如上所述加热直至二醇溶解，加入化合物If的晶种，并将该混合物冷却以形成化合物If的晶体。

在制备结晶化合物If的另一方法中，将化合物B在大约50至大约70℃，优选大约55至大约65℃的升高温度下溶解在乙酸烷基酯(如乙酸丁酯)或乙酸烷基酯/庚烷(0.5:1至1.5:1)混合物中，加入1，4-丁炔-二醇，并将该混合物冷却至室温以形成化合物If的晶体。

在一个优选实施方案中，化合物If从化合物B和甲苯/乙酸烷基酯(优选乙酸乙酯)的混合物中结晶，该混合物含有大约1:1至大约19:1，优选大约4:1至大约9:1的甲苯比乙酸烷基酯体积比。该甲苯/乙酸烷基酯混合物包括足够的甲苯以提供大约40:1至大约90:1，优选大约60:1至大约80:1的与化合物B的摩尔比，以便能够形成1，4-丁炔-二醇溶剂合物If。

使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％的量的化合物If的晶种，可以更容易地实现用于形成1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的结晶。

在另一优选实施方案中，化合物If(其可以纯化或未纯化)从化合物B和乙酸烷基酯/庚烷(优选乙酸丁酯/甲苯)的混合物中结晶，任选用结晶化合物If的晶种引晶，使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％的If晶种。所用乙酸烷基酯与庚烷的体积比为大约0.5:1至大约2:1，优选大约1:1至大约1:1.5。

结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If也可以在如方案IVA中所示的连续法中制备。

溶剂合物If的合成包括使用化合物E和化合物D的两个连续步骤：(1)化合物E锂化以产生锂化中间体G，和(2)锂化中间体G与化合物D偶联。

方案IVA

现在参看图22，显示了示意性工艺流程图(与美国专利No.7,164,015中公开的类似，其经此引用并入本文)。在此实施方案中，如方案IVA中所示的制备化合物If的整个方法在非低温条件下进行。将具有适于Li和卤素交换的基团的芳族反应物E储存在室温下的第一容器1中。将锂试剂Q加入也在室温下的第二容器2中。将芳族反应物E和锂试剂Q从容器1和2分别经由泵3和4转移到第一带护套的静态混合器5中。在第一混合器5中通过冷却器6将产生锂化阴离子物类的反应的温度调节在大约-30℃至大约20℃。

将由此形成的锂化阴离子物类G直接从第一混合器5沿传统输送管道19加入第二静态混合器22。将羰基取代的反应物D加入在室温下的第三容器20并经由泵21转移通过冷却器26，在此将其冷却至大约-10至大约-30℃，然后通向第二带护套的静态混合器22。在第二混合器22中通过冷却器23调节产生糖苷产物H的反应。

发生在苷化条件下的进一步加工，其中将H加入传统反应器25，在此将其在醇溶剂，优选MSA/MeOH或HCl/MeOH中用酸处理以形成H’(脱甲硅烷化半缩酮)，将其进一步转化成糖苷B。进一步附加后处理和反萃和在甲苯/EtOAc中用2-丁炔-1，4-二醇(J)结晶会产生结晶产物If。反应器25可以在任何后继反应过程中保持在室温或其它非低温下。

所用锂试剂合意地为有机锂试剂。合适的有机锂试剂包括n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi。其它是本领域普通技术人员显而易见的。

在反应完成后，所需产物If可以根据有机化学领域公知的技术(例如沉淀、溶剂萃取、重结晶和色谱法)分离和提纯。脱保护的化合物If可以本身是有用的中间体或最终产物。化合物If可以使用本领域普通技术人员已知的方法进一步反应以获得其可药用的酸加成盐或碱盐。

温度和反应时间是方案IVA中所示的连续工艺设计中的两个重要参数：锂化可以从-30℃(或更低)到20℃(或更高)，优选从大约-17℃至大约-10℃连续运行，反应时间为几分钟至几秒。对于后继偶联反应，在混合器中将锂化衍生物G的流体与化合物D流体(第三进料)进一步混合。如果需要额外反应时间以便完成，可以随后将混合流送往流动反应器。偶联反应可以在从-30℃至-10℃(或更高)，优选大约-30℃至大约-20℃的更高温度下连续运行，反应时间为几分钟至几秒。随后将偶联流送往分批反应器以如本文所述进一步反应。在连续加工下，与按比例(on scale)低温分批反应器相比，锂化和偶联反应都可以采用更小流动反应器在有效温度控制下充分集成和在更高温度下运行。

上述方法中连续锂化的操作温度可以高达20℃(不限于此)，优选-17至-10℃，同时产生>95 RAP的所需锂化中间体G。

在偶联反应中，在-20℃至-30℃下来自上述方法的偶联产物优选为70-79 RAP。

化合物If可用于如方案IVB中所示制备结晶中间体A。

方案IVB

中间体A的制备

参看方案IVB，将固体化合物If、固体DMAP、液体乙腈和液体乙酸酐加热至大约70至大约85℃的温度并保持至反应完成。

将该批冷却(例如5℃)。向反应混合物中加入三乙基硅烷和三氟化硼乙酸络合物或其它路易斯酸(如参照方案I所述)。在反应完成后，加入丙酮或其它溶剂。将该批升温(例如大约20至大约30℃)并保持至三乙基硅烷消耗。加入NH₄OAc水溶液并将该批混合，使其沉降直至形成上方和下方相。通过在极小搅动下蒸馏掉乙腈，降低富集的上方相中产物的批体积。在升高的温度(>60℃)下加入SDA3A乙醇。

通过冷却或在引晶(化合物If的5重量％，湿研磨、氮射流研磨或前一批的)下冷却，结晶出产物A。

产物以湿或干滤饼形式从SDA3A乙醇中重结晶。

根据下列反应方案V制备本发明的结晶二甲醇溶剂合物Ig。

方案V

其中将非晶化合物B(其可以如2003年12月23日提交的美国专利申请系列号No.10/745,075或美国专利No.6,515,117中所述制备)，优选以基本纯净形式(50至100％纯净)在搅拌下溶解在甲醇、甲醇/甲苯混合物或甲醇/甲苯/庚烷混合物、甲醇/甲基叔丁基醚(MTBE)/庚烷混合物、或甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷基酯混合物中以形成含结晶二甲醇溶剂合物Ig的白色浆料。可以使用传统程序，如过滤从该浆料中回收结晶二甲醇溶剂合物Ig。

上述方法可以在室温下进行，尽管也可以使用高达大约20-25℃的升高的温度以增强结晶。

在一个优选实施方案中，化合物Ig从甲醇/甲苯的混合物中结晶，该混合物含有大约6:1至大约1:1，优选大约3:1至大约5:1的甲醇比甲苯体积比。该甲醇/甲苯混合物包括足够的甲醇以提供大约80:1至大约10:1，优选大约40:1至大约20:1的与化合物B的摩尔比，以便能够形成二甲醇溶剂合物Ig。

使用原料化合物B重量的大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％的量的化合物Ig的晶种，可以更容易地实现用于形成二甲醇溶剂合物Ig的结晶。

在另一优选实施方案中，化合物Ig(其可以纯化或未纯化)从甲醇/甲苯/庚烷的混合物中结晶，用结晶化合物Ig的晶种引晶，使用基于原料化合物B重量的大约0.1至大约10％，优选大约0.5至大约3％。所用甲醇与甲苯的体积比为大约1:0.5至大约1:6，优选大约1:1.5至大约1:2.5，且庚烷:甲苯体积比为大约2:1至大约0.5:1，优选大约1.3:1至大约0.5:1。

根据下列反应方案VI制备本发明的结晶络合物1:2 L-脯氨酸Ih。

方案VI

其中将L-脯氨酸在水中的溶液加热至大约70至大约90℃并加入醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇，优选异丙醇。向上述L-脯氨酸溶液(将其搅拌)中加入化合物I的溶液，其中所用化合物I与L-脯氨酸的摩尔比为大约0.5:1。将该溶液缓慢冷却至室温，在此期间形成固体。过滤溶液以除去固体，将其用醇溶剂洗涤。将固体干燥并以白色固体形式回收，其是1:2 L-脯氨酸结晶络合物Ih，形式3，N-1。

根据下列反应方案VII制备本发明的结晶1:1 L-脯氨酸络合物Ii。

方案VII

将L-脯氨酸在乙醇/水中的溶液加热至沸腾，并加入化合物I在乙醇或其它醇溶剂中的溶液。将所得溶液从-10冷却至-25℃，此时形成固体，该固体是与L-脯氨酸的1:1结晶络合物Ii，其使用传统程序回收。在进行上述制备1:1 L-脯氨酸络合物Ii的程序时，所用L-脯氨酸与化合物I的摩尔比为大约1:4至大约1:6。

根据下列反应方案VIII制备本发明的结晶L-脯氨酸半水合物络合物Ij。

方案VIII

其中将L-脯氨酸和化合物I(4.34克，10毫摩尔)在乙醇/水中的溶液加热至70℃以产生清澈溶液。将所得溶液从-20冷却至-25℃，并加入与L-脯氨酸的1:1络合物的晶种。在-20℃下3天后，过滤收集固体，并将滤饼用冷(-20℃)乙醇洗涤。所得固体悬浮并使用传统程序作为白色结晶固体Ij，H0.5-2回收。

根据下列反应方案IX制备本发明的结晶L-苯丙氨酸络合物Ik。

方案IX

将L-苯丙氨酸在加热下溶解在水中。将所得溶液过滤并添加到含有化合物I的乙醇(或其它醇)溶液中。将所得溶液在70至90℃下加热并使其缓慢冷却至室温(在55℃下观察到晶体形成)。对溶液施以传统回收程序。L-苯丙氨酸络合物Ik作为被识别为化合物I与L-Phe的1:1络合物的白色固体回收。

提供下列实施例以进一步详细描述本发明。这些实施例阐述了目前考虑的进行本发明的最佳方式，旨在例证而非限制本发明。

式I的化合物的制备大致描述在美国专利6,414,126中并具体描述在美国专利5,515,117的方案1和实施例1中。美国专利6,414,126和美国专利5,515,117全文经此引用并入本文。可以作为溶剂合物(例如水合物)结晶式(I)的化合物的稳定形式。

实施例

结晶结构的制备

实施例1

(S)-丙二醇((S)-PG)结构-形式SC-3-式Ia的制备

化合物A可以如美国专利6,515,117的实施例1，第E部分中所述制备。

在配有热电偶和氮气入口的10升玻璃反应器中装入MeOH(1.25升)、去离子水(3.6升)，然后50％NaOH水溶液(205.9毫升，3.899摩尔)。将量筒中的残留NaOH溶液与水(94毫升)一起转移到反应器中。加入化合物A(503.11克，0.872摩尔)并将该混合物搅拌和经1.5小时加热至～68℃。在1小时后，将循环浴温从80降至70℃；内部温度变成65℃。在总共3小时后，HPLC¹表明反应完成，化合物I AP～99.5。在混合物冷却至25℃后，加入乙酸异丙酯(2.5升)。将该混合物搅拌10分钟，然后分离水层(pH＝12.5)，并将有机层用水(1升)洗涤。在此洗涤过程中，用浓HCl(5.0毫升)将该双相体系的pH值调节至6.0，然后分离水层。²将有机层收集在单独容器中。将反应器用水(2升)、MeOH(2升)洗涤并用氮气吹扫。将化合物B的湿溶液再装入反应器中并引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03克，0.872摩尔)。任选地，可以在此阶段加入(S)-PG Ia的晶种。即刻结晶产生稠浆。在搅拌1小时后，经10分钟迅速加入环己烷(2.5升)并继续搅拌21小时。产物通过滤纸(Whatman #5，Buchner漏斗24”直径)过滤。过滤迅速并且花费大约15分钟。滤饼用MTBE/环己烷(2 x 1L)的混合物(1:1)洗涤，并在抽吸下干燥0.5小时。将固体转移到pyrex托盘上并在炉中在25-30℃下在真空(25mm Hg)下干燥2天，直至通过KF的水分析相当于单水合物(3.6重量％)。获得雪白色固体状的(S)-PG产物Ia(0.425千克，收率97％)，HPLC³ AP 99.7。

晶种可以通过将化合物I溶解在溶剂如MTBE中并用(S)-丙二醇处理所得溶液来制备，并在不使用引晶的情况下如上所述继续操作。

¹HPLC：柱：YMC ODS-A(C-18)S3，4.6 x 50mm。溶剂A：0.2％aq.H₃PO₄。溶剂B：90％ CH₃CN/10％H₂O，初始％B＝0，最终％B＝100梯度时间8分钟；保持时间3分钟。积分终止时间11.0分钟。流速2.5毫升/分钟。UV波长220nm。

²进行分相前的中和以防止产物被NaOH污染。无中和时制成的(S)-PG结构略微碱性。[在水中声处理的悬浮液的pH8.3(～20毫克/毫升)]。

³HPLC方法：流动相A：在H₂O中的0.05％ TFA。流动相B：在CAN中的0.05％ TFA。柱：YMC Hydrosphere 4.6 x 150(3μ)。梯度：经过45分钟30-90％B，保持5分钟；恢复30％B，再平衡10分钟。波长：220nm。注射体积：10μl。温度：环境温度

实施例1A

(S)-丙二醇((S)-PG)结构-形式SC-3-式Ia

程序

将20克化合物A在环境温度和压力下装入反应器。向反应器中加入30毫升甲醇和49.75毫升3N NaOH并将反应混合物加热至80℃或回流，并保持大约2-3小时以使反应完成<0.5 AP。将该批冷却至20℃并用浓HCl或1N乙酸中和至pH6.0-7.5(需要～1mL/gm输入)。

萃取

将产物从反应混合物萃入100毫升乙酸异丙酯中，分离出水相，将有机相用水洗涤直至电导率<10mS(～4mL/gm输入)。分离出水相。

结晶

将2.8克(1.05eq)(S)-(+)-1，2丙二醇添加到反应混合物中。将该批料用0.1克化合物I晶种引晶。加入160毫升环己烷并将该批料冷却至室温到5℃。在分离前，使该批料在室温到5℃下搅拌至少1小时。

分离和干燥

各批分离出的滤饼用50/50体积的乙酸异丙酯/环己烷混合物洗涤。滤饼在真空炉中在全真空下在30℃下干燥。(当KF＝3.6％-4.1％时，滤饼干燥)。

收率＝84％(未校正)

典型纯度＝99.81 AP

典型PG含量＝15.1-15.8％，通过GC

实施例2

(R)-丙二醇结构-Ib的制备

(R)-丙二醇Ib

使用与上文对(S)-丙二醇结构Ia(实施例1)所述相同的方法制备(R)-丙二醇结构，只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。

实施例3

单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH结构)-形式SA-1-式Ic的制备

通过加热至沸腾，将化合物A(1.0克)溶解在EtOH(3.0毫升)中，并将该溶液用水(7毫升)稀释。加入1毫升EtOH，并将该混合物分成三份以在20℃、5℃和-20℃下结晶。在冷却到-10至-20℃后，形成晶体，其具有M.P.40-41℃。

实施例4和5

乙二醇结构形式SB-1和SB-2的制备-分别为制剂Id和Ie

乙二醇

为了获得二水合乙二醇晶体形式SB-1 Id的多晶型，通过在45℃下加热30分钟，将化合物A(0.5克)溶解在乙二醇水溶液(0.3毫升水:0.5毫升乙二醇)中。当冷却到室温，加入SB-1(10mg)的晶种。将反应混合物搅拌16小时，以提供白色结晶固体。过滤晶体，用水洗涤并干燥。为了获得二水合乙二醇晶种形式SB-1 Id的多晶型，将化合物A溶解在乙二醇水溶液中。加入(S)-丙二醇晶体形式SC-3 Ia以获得二水合乙二醇晶体形式SB-1 Id(实施例4)。将这些晶体过滤并用过量水洗涤。

为了获得二水合乙二醇晶体形式SB-2 Ie的多晶型(实施例5)，通过加热将化合物A溶解在乙二醇水溶液中。在冷却后，加入单-EtOH-二水合物晶体形式SA-1，Ic的晶种以获得二水合乙二醇晶体形式SB-2Ie(实施例5)。将这些晶体过滤并用过量水洗涤。

形式SB-1和SB-2的¹H NMR：¹H NMR(400MHz，DMSO)1.29(t，3H，J＝6.98Hz，-CH3)3.15(m，4H，)，3.33(bs，6H，-CH2)，3.42(m，3H)，3.6(bdd，J＝11.4Hz，1H)，3.9(bm，5H，H-1，-2CH₂)，4.43(t，1H，J＝7.4Hz，OH)，4.86(d，1H，J＝2.4，OH)，4.95(q，1H，-OH)，6.82(d，2H，J＝11.47Hz，Ar-H)，7.8(d，2H，J＝11.4Hz，Ar-H)，7.22(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝11.4Hz，Ar-H)，7.35(t，2H，J＝10.96，Ar-H)；¹³CNMR(400MHz，DMSO)δ 12.49，59.16，60.61，60.69，68.10，72.51，76.11，78.51，79.02，112.09，125.16，126.47，127.38，128.61，129.02，129.73，135.62，137.48，154.70。

实施例6

(S)-PG溶剂合物形式SC-3 Ia的制备

在8-10℃的批料温度下，在氮气氛下，向乙腈(12毫升)中加入二乙基醚合三氟化硼(2.3毫升，18.4毫摩尔)和水(0.82毫升，4.6毫摩尔)。在将上述混合物放置大约1小时后，加入三乙基硅烷(3毫升，18.4毫摩尔)。将所得混合物放置大约1小时，然后加入在10毫升乙腈中的化合物B(如实施例17中所述制备)。该批料保持在5至10℃下。如HPLC确定的反应完全后，将反应混合物用乙酸铵水溶液(24毫升；85克)在200毫升水中猝灭。分相并将富含产物的有机相在硫酸钠上干燥。减压浓缩富含产物的有机相。

将水(13毫克，0.7毫摩尔，基于0.3克粗制化合物B输入量)、(S)-丙二醇(56毫克，0.7毫摩尔)、叔丁基甲基醚(5毫升，～17毫升/克化合物B输入量)、化合物Ia晶种(～20毫克)混合并放置1小时以形成晶体浆料。加入环己烷(10毫升，33毫升/克化合物B(输入))。过滤分离结晶产物(Ia)(4-5％)并在真空中在20-25℃下干燥。

实施例7

结晶MeOH溶剂合物Ig的制备

通过将纯化合物B溶解在甲醇中并在室温下搅拌，获得甲醇溶剂合物Ig的晶体。几天后形成白色浆料，并且据发现是结晶甲醇溶剂合物Ig。

由此形成的结晶的二-MeOH溶剂合物Ig可以代替化合物B用于如实施例6中所述制备结晶化合物Ia。

实施例8

在80/20甲醇/甲苯中使用晶种由未纯化的化合物B制备结晶二-MeOH溶剂合物Ig

将6克化合物B(HPLC AP大约80％)溶解在15毫升80/20甲醇/甲苯中。

加入化合物Ig晶体的晶种(原料化合物B的大约1％)，并将该混合物冷却以形成含晶体的浆料。

在分离前将该浆料搅拌6小时。

湿滤饼据发现是结晶的甲醇溶剂合物If，但如果敞开几小时，会损失结晶性。

实施例9

在甲醇/甲苯/庚烷中使用晶种由未纯化的化合物B制备结晶的二-MeOH溶剂合物Ig

将2.5克化合物B(91.5％)添加到带有磁搅拌棒的闪烁管中。

加入4毫升甲苯以溶解化合物Ia。

加入2毫升甲醇。接着加入化合物Ig晶体的晶种(大约1％)。

经30分钟加入4毫升庚烷并将该混合物搅拌12小时。在布氏漏斗上分离湿滤饼。湿滤饼据发现是结晶的甲醇溶剂合物Ig。将其在真空下在30℃下干燥。所得粉末丧失结晶性。

收率＝1.7克＝74.5％  (校正的)。晶体的特征XRD图：图10。

由此形成的结晶MeOH溶剂合物Ig可以代替化合物B用于如实施例6中所述制备结晶化合物Ia。

实施例10

在甲苯/乙酸乙酯中使用晶种由化合物B制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If

1，4-丁炔-二醇溶剂合物可以在乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯)、醇(例如异丙醇、丁醇)或甚至水中结晶。在乙酸烷基酯中结晶时，甲苯和庚烷充当抗溶剂。

将50克(90.3重量％)化合物B溶解在675毫升甲苯中。将该溶液加热至60℃并加入75毫升乙酸乙酯。加入1.5当量2-丁炔-1，4-二醇(＝13.3克)并将该混合物保持在60℃直至丁炔二醇溶解。将该溶液冷却至55℃并加入1，4-丁炔-二醇化合物If的0.1％晶种(50毫克)。将该混合物在55℃下保持1小时。化合物If开始结晶。将该混合物经6小时冷却至25℃。在分离前将所得浆料搅拌3小时(母液浓度<3毫克/毫升)，过滤并用180毫升甲苯+20毫升乙酸乙酯洗涤，在真空下在45℃下干燥以产生1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。

HPLC AP＝99.5％。效能(Potency)＝80.7重量％(对于1:1溶剂合物，预期效能(potency)＝83.6％)。收率＝95％。

实施例11

在乙酸丁酯/庚烷由化合物B制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If

将0.5克化合物B(91重量％)在60℃下溶解在3.5毫升乙酸丁酯+3.5毫升庚烷中。加入1.5当量2-丁炔-1，4-二醇并将该混合物冷却至室温。将所得浆料搅拌12小时，过滤并用1毫升1:1乙酸丁酯:庚烷洗涤，并在真空下在50℃下干燥以产生1，4-丁炔-二醇溶剂合物If晶体。效能＝85.1％。收率＝90％。

可以使用1，4-丁炔-二醇溶剂合物If代替化合物B并使用路易斯酸BF₃·2CH₃COOH代替BF₃OEt₂以形成结晶化合物Ia。

实施例12

与L-脯氨酸的1:2结晶络合物-结构Ih，形式3的制备

将L-脯氨酸(11.5克，100毫摩尔)在10毫升水中的溶液加热至80℃并加入100毫升异丙醇。向L-脯氨酸的迅速搅拌的溶液中加入化合物I(21.4克，50毫摩尔)在100毫升异丙醇中的室温溶液。形成固体，并将该溶液缓慢冷却至室温。过滤溶液并将所得固体用异丙醇然后己烷洗涤。固体在真空炉下干燥以产生30.4克含有与L-脯氨酸的1:2结晶络合物(结构Ih，形式3)形式的化合物I的白色固体。

实施例13

与L-脯氨酸的1:1结晶络合物-结构Ii，形式6的制备

将L-脯氨酸(0.23克，0.2毫摩尔)在1.1毫升90％乙醇/水中的溶液简短加热至沸腾，并加入化合物I(0.4克，1毫摩尔)在4毫升乙醇中的溶液。将所得溶液冷却至-20℃ 2小时，在此期间形成固体。将溶液在室温下储存2天。将容器离心并除去上清液。剩余固体在1毫升MTBE中洗涤，并将固体在真空下干燥以产生0.025克含有与L-脯氨酸的1:1结晶络合物(结构Ii，形式6)形式的化合物I的白色固体。

实施例14

L-脯氨酸化合物I半水合物的结晶形式H.5-2-结构Ij的制备

将L-脯氨酸(0.23克，2毫摩尔)和化合物I(4.34克，10毫摩尔)在31毫升97％乙醇/水中的溶液简短加热至70℃以产生清澈溶液。将所得溶液冷却至-20℃并加入化合物I与L-脯氨酸的1:1络合物结构Ii形式6的晶种。在-20℃下3天后，过滤收集固体，并将滤饼用冷(-20℃)乙醇洗涤。将所得固体悬浮在5毫升庚烷中，然后过滤并用庚烷洗涤以产生0.3克白色固体。在溶剂缓慢蒸发并略微加热/冷却的同时，该材料(0.02克)进一步从20/1 EtOH/H₂O中结晶以生长更大的X-射线品质晶体，该晶体对于每晶胞的与L-脯氨酸的1:1络合物(结构Ij形式H.5-2)，含有4分子化合物I、4分子L-脯氨酸和2分子水的比率。

实施例15

与L-苯丙氨酸的1:1结晶络合物-结构Ik，形式2的制备

将L-苯丙氨酸(424毫克，2.56毫摩尔)在80℃下溶解在6毫升水中。将所得溶液过滤并添加到含有1克化合物I(2.36毫摩尔)的乙醇溶液(6.5毫升)中。将所得溶液加热至80℃并使其缓慢冷却至室温(最先在55℃下观察到晶体生长)。将该溶液储存在4℃。将该溶液过滤，并将晶体用20％水/乙醇洗涤以产生L-Phe:化合物I的络合物。这种材料进一步从如上所述的10毫升50％水/乙醇中重结晶以产生910毫克白色固体，其通过¹H NMR积分测定为是化合物I与L-Phe(64％)的1:1.3络合物结构Ik，形式2。

实施例16

经由连续锂化和偶联反应制备化合物If

使用与方案IVA和图22中所示类似的反应方案。

设置锂化反应器5(带护套的静态混合器5)用的-30℃冷却器。

设置偶联反应器22(带护套的静态混合器22)用的-30℃冷却器和用于化合物D/甲苯进料的预冷换热器(图22中未显示)。

连续锂化

将E/THF/甲苯(2.74毫升/分钟)和Q，即在己烷中的n-BuLi(0.41毫升/分钟)的两种进料混合并通过带护套的静态混合器5(-30℃)合并。

在泵送D/甲苯进料之前，将甲苯(2.96毫升/分钟)作为补充流送入该系统以保持在6.1毫升/分钟下恒定的总流速。

在锂化静态混合器5的出口收集样品以用于HPLC分析。在(a)偶联反应开始之前和(b)在将反应混合物收集到MSA-MeOH反应器中之后，取出样品。

连续偶联反应

将D/甲苯进料(2.96毫升/分钟)在与锂化流混合之前经由换热器预冷却。

将两个流体即G和D混合并合并通过带护套的静态混合器22(-24℃至-30℃)。

反应流体呈现黄色。

在混合器22的出口收集样品以用于HPLC分析。在收集到MSA-MeOH反应器25中之前和之后，取出样品。

甲基苷化

将偶联反应流24在搅拌下加入<-10℃的含有MSA和甲醇或HCl/MeOH的500毫升反应器25。

在收集完成后，将反应混合物在搅拌下在<-10℃下再保持1小时。

将反应混合物加热至35℃。反应被视为完成(大约6小时)直至HPLC分析表明脱甲硅烷化半缩酮H′RAP<0.3％。将反应冷却至室温(20℃)且反应混合物放置16小时以形成化合物B。

If的晶体的形成

B在甲苯/EtOAc中用2-丁炔-1，4-二醇(J)结晶以产生If的晶体。

实施例17

中间体A的制备

将固体化合物If(50.0克)、固体DMAP(1.2克)、液体乙腈(450毫升)和液体乙酸酐(63毫升)装入250毫升烧瓶反应器。

将该批料(77℃)加热并保持至反应完全。

将该批料冷却(5℃)。

将三乙基硅烷(72毫升)和三氟化硼乙酸络合物(63毫升)装入反应器。

在反应完成后，加入丙酮(36毫升)。

将该批料(21℃)升温并保持至三乙基硅烷消耗。

加入NH₄OAc水溶液(33wt％，450毫升)并将该批料混合，使其沉降直至形成上方和下方相。

通过在极小搅动下蒸馏掉乙腈，降低富集的上方相中产物的批体积。在升高的温度(>60℃)下加入乙醇SDA3A(1升)。

通过冷却或在引晶(化合物If的5重量％，湿研磨、氮射流研磨或前一批的)下冷却，结晶出产物。产物通常以>75％收率分离。

产物以湿或干滤饼形式从乙醇SDA3A中重结晶。

晶体结构表征

与下述和本文要求保护的晶体结构对等的晶体结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常见变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。

相应地，本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下在本发明内作出各种修改和变动。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的基础上，本发明的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。申请人期望该说明书和实施例被视为示例性的，而非限制其范围。

X-射线粉末衍射

本领域普通技术人员会认识到，粉末x-射线衍射图可以在测量误差下获得，该测量误差取决于所用测量条件。特别地，通常已知的是，X-射线粉末衍射图中的强度可能随所用材料条件波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件而变，并相应地，确切强度不应该被计入考虑。另外，传统的粉末X-射线粉末衍射图的衍射角的测量误差通常为大约5％或更低，且这种测量误差度应该被视为属于上述衍射角。因此，要理解的是，本发明的晶体结构不限于提供与本文公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线衍射图的晶体结构。提供与附图中公开的那些基本相同的粉末X-射线衍射图的任何晶体结构都落在本发明的范围内。确定X-射线粉末衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。

(S)-PG(形式SC-3)Ia、(R)-PG Ib、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig、1:1 L-脯氨酸络合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2 L-脯氨酸络合物Ih和1:1 L-脯氨酸络合物Ii结构

将大约200毫克装入Philips粉末X-射线衍射(PXRD)样品支座。将样品转移到Philips MPD装置(45 KV，40mA，Cu Kα₁)中。在室温下在2至322-θ范围内收集数据(连续扫描模式，扫描速率0.03度/sec.，自动发散和抗散射狭缝，接收狭缝：0.2mm，样品旋转器：ON)。

(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)结构的粉末X-射线衍射图分别显示在图1和2中。1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的粉末X-射线衍射图分别显示在图9和10中。1:2 L-脯氨酸络合物Ih、1:1 L-脯氨酸络合物Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物络合物Ij结构的粉末X-射线衍射图分别显示在图13、14和15中。(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1:1 L-脯氨酸络合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2 L-脯氨酸络合物Ih和1:1 L-脯氨酸络合物Ii结构的所选衍射峰位置(2θ±0.2度)显示在下表1中。在RT下的特性衍射峰位置(2θ±0.1度)基于用带有旋转毛细管的衍射计(CuKα)收集的高品质图，其中2θ用National Institute of Standards andTechnology方法和本领域技术人员已知的其它合适的标准校准。但是，相对强度可能随晶体大小和形状而变。

表1

所选PXRD峰(2θ±0.2°)

 

(S)-PG(Ia)	(R)-PG(Ib)	H.5-2，1:1 L-脯氨酸(半水合物)(Ij)	N-1，1:2 L-脯氨酸(Ih)	N-11:1 L-脯氨酸(Ii)
					3.8	3.9	3.9	3.3	3.9
7.6	8.0	8.8	6.5	9.5
					8.1	8.7	15.5	8.6	15.4
8.7	15.3	15.8	15.7	15.7
					15.2	15.6	16.5	16.4	15.9
15.7	17.2	17.8	17.2	17.5
					17.1	19.2	19.4	18.9	18.7
18.9	19.9	19.7	19.8	19.7
					20.1	20.3	20.8	20.2	20.3

固态核磁共振

(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的结构通过固态NMR技术表征。

所有固态C-13 NMR测量都用Bruker DSX-400，400MHz NMR光谱仪进行。使用高功率质子去耦和TPPM脉冲序列和震荡(ramp)振幅交叉极化(RAMP-CP)以及魔角旋转(MAS)在大约12kHz下获得高分辨率谱(A.E.Bennett等人，J.Chem.Phys.，1995，103，6951；G.Metz，X.Wu和S.O.Smith，J.Magn.Reson.A，.1994，110，219-227)。各实验使用装入罐设计氧化锆转子的大约70毫克样品。在高频共振设为38.56ppm的情况下，将化学位移(δ)参照外部金刚烷(W.L.Earl和D.L.VanderHart，J.Magn.Reson.，1982，48，35-54)。

结构(S)-PG和(R)-PG的所得¹³C NMR CPMAS谱分别显示在图3和4中。

(S)-PG和(R)-PG的固态碳谱的主共振峰列在下表1A和表2中，且1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的分别列在下表2A和2B中。表现出基本类似的¹³C NMR峰位置(其中“基本类似”是指无量纲值的10至15％)的结晶结构被视为落在本发明的范围内(即与下示结构对等)。

表1A

(S)-丙二醇溶剂合物Ia的质子NMR峰位置

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.00(d，3H，J＝6.25Hz，PG-CH₃)，1.29(t，3H，J＝6.98Hz，-CH₂CH ₃)，3.0-3.30(m，4H，H2，H3，H4，H-5)，3.43(m，1H，H-6a)，3.53(m，1H)，3.69(bdd，H，J＝4.4Hz，H-6b)，3.9-4.1(m，5H，H-1，-CH₂，-CH₂)，4.38(d，1H，J＝4.5Hz，OH)，4.44(dt，2H，J＝2.2Hz，J＝5.7Hz)，4.82(d，1H，J＝5.7Hz，-OH)，4.94和4.95(2d，2H，2-OH)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.22(dd，1H，J＝1.97Hz，8.25Hz，Ar-H)，7.31(bd，1H，1.9Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)。

表2

相对于TMS(四甲基硅烷)的SSNMR峰位置/δ(以ppm为单位)

 

(S)-PG	(R)-PG
		δ/ppm	δ/ppm
16.217.639.360.963.369.876.978.779.4113.8123.6129.3130.5132.0135.7139.1158.0	15.817.639.060.963.267.469.777.379.279.8113.3123.6129.0130.4132.0135.6139.2157.9

对于400MHz光谱仪，这些数据严格有效。

表2A

1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的质子NMR峰位置

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.33(t，3H，J＝7.1Hz，-CH₃)，2.90(s，2H，-CH₂)，3.39(s，9H，-OCH₃)，3.4-3.65(m，3H)，3.81(bm，2H)，3.91(q，2H，J＝7.1Hz，-CH₂)，3.97(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.25(s，2H，Ar-H)，7.34(s，1H，Ar-H)；¹³C(CDCl₃)14，78，38.43，49.14，50.57，61.84，63.34，69.98，72.53，74.63，100.95，114.36，(2)，126.64，129.19，129.59，129.71，131.38，134.30，136.61，138.50，157.27。M.P.103.08℃。

表2B

二甲醇溶剂合物Ig的质子NMR峰位置

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.26(t，3H，J＝7.1Hz，-CH₃)，2.38-2.54(m，1H)，2.5(s，2H，-CH₂)，3.2(m，1H)，3.35(m，3H，-OCH₃)，3.16-3.39(m，1H，H-6)，3.41-3.42(m，1H，H-6)，3.9(q，2H，J＝7.2Hz，CH₂)，4.05(d，4H，-CH₂)，4.52(t，1H)，4.75(m，2H)，4.95(d，2H)，5.23(t，2H)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)7.4(s，2H，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)；¹³C(CDCl₃)14.69，48.28，49.02，60.81，62.84，70.05，74.02，76.81，83.97，100.64，114.23，127.40，128.2，129.44，131.2，131.4，132.45，137.38，138.57，156.84。对C₂₆H₃₃ClO₉计算的分析值：计算C 59.48，H6.34，Cl 6.75；实测C 59.35，H5.97，Cl 6.19。

热重分析

热重分析(TGA)实验在TA Instruments^TM型号Q500中进行。将样品(大约10-30毫克)装在预先称皮重的铂盘中。通过仪器精确测量样品重量并记录至千分之一毫克(a thousand of a milligram)。将该炉用氮气以100毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。

(S)-PG Ia和(R)-PG Ib结构的TGA曲线分别显示在图5和6中。重量损失相当于每摩尔被分析的结构1摩尔水和1摩尔丙二醇。

1:2 L-脯氨酸络合物Ih、1:1 L-脯氨酸络合物Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物络合物Ij结构的TGA曲线分别显示在图16、17和18中。重量损失相当于每摩尔被分析的结构1摩尔水和1摩尔L-脯氨酸。

差示扫描量热法

通过差示扫描量热法(DSC)研究(S)-PG Ia、(R)-PG Ib、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If、二甲醇溶剂合物Ig、1:2 L-脯氨酸Ih、1:1 L-脯氨酸Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物Ij结构的固态热性能。(S)-PG Ia和(R)-PG Ib结构的DSC曲线分别显示在图7和8中。1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig结构的DSC曲线分别显示在图11和12中。1:2 L-脯氨酸络合物Ih、1:1 L-脯氨酸络合物Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物Ij结构的DSC曲线分别显示在图19、20和21中。

差示扫描量热法(DSC)实验在TA Instruments^TM模型Q1000中进行。将样品(大约2-6毫克)在铝盘中称重并精确记录至百分之一毫克，并转移到DSC中。将该仪器用氮气以50毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。在吸热峰朝下的情况下绘图。

但是，本领域技术人员会注意到，在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。

单晶X-射线分析

获得(S)-PG Ia结构、和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If、二甲醇溶剂合物Ig、1:2 L-脯氨酸Ih、1:1 L-脯氨酸Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物Ij结构的单晶并通过x-射线衍射研究。

在Bruker-Nonius¹ CAD4连续衍射计上收集数据。通过25个高角度反射的实验衍射计设置的最小二乘方分析获得晶胞参数。使用Cu Kα辐射(

)在恒定温度下用

可变扫描技术测量强度，并仅对Lorentz-极化因数校正。在扫描极限值下收集背景计数，持续一半扫描时间。或者，在Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系统上使用CuKα辐射(

)收集单晶数据。测得的强度数据的标定(indexing)和加工用HKL2000软件包²在Collect程序组上进行。³

¹BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711 USA

当指出时，晶体在数据收集过程中在Oxford低温系统⁴的冷流中冷却。

通过直接方法解析结构，并基于观察到的反射使用经过极小局部修改的SDP⁵软件包或晶体学包(crystallographic package)MAXUS⁶精修。

将推导出的原子参数(坐标和温度因数)通过全矩阵最小二乘方精修。在精修中最小化的函数是∑_W(|F_O|-|F_C|)²。R是指∑||F_O|-|F_C||/∑|F_O|，而R_W＝[∑_W(|F_O|-|F_C|)²/∑_W|F_O|²]^1/2，其中w是基于强度观察值中的误差的适当加权函数。在所有精修阶段检查差值图。氢在具有各向同性温度因数的理想化位置引入，但不改变氢参数。

(S)-PG结构Ia形式SC-3的晶胞参数列在下表3中。本文所用的晶胞参数“分子/每晶胞”是指晶胞中的化合物分子数。

表3

(S)-PG(Ia)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>2∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

²Otwinowski，Z.& Minor，W.(1997)in Macromolecular Crystallography.eds.Carter，W.C.Jr &Sweet，R.M.(Academic，NY)，Vol.276，pp.307-326

³Collect Data collection and processing user interface：Collect：Dala collection software，R.Hooft，Nonius B.V.，1998

⁴Oxford Cryosystems Cryostream cooler：J.Cosier and A.M.Glazer，J.Appl.Cryst.，1986，19，105

⁵SDP，Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716Scattering factors，including f′and f″.in the SDP software were taken from the”International Tablesfor Crystallography”，Kynoch Press，Birmingham，England，1974；Vol.IV，Tables 2.2A and 2.3.1

⁶maXus solution and refinement software suite：S.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N.Stewart，K.Shankland.maXus：a computer program for the solution and refinement of crystalstructures from diffraction data.

下表4列出(S)-PG Ia结构在25℃下的位置参数。

表4

(S)-PG在T＝25℃下的位置参数

 

原子	X	Y	Z
				CL	0.7313	0.4674	-0.2101
O5	0.8119	0.5766	-0.0701
				O4	0.7202	0.5458	0.0056
O3	0.5115	0.3666	-0.0246
				O6	0.9646	0.2671	-0.0316
O2	0.4895	0.5889	-0.0811
				C2	0.6024	0.5045	-0.0697
C12	0.7946	0.4228	-0.1261
				C5	0.8198	0.6301	-0.0398
O17	0.1633	0.2154	-0.2179
				C8	0.6391	0.7665	-0.1320
C6	0.9425	0.5628	-0.0299
				C3	0.5984	0.5441	-0.0373
C1	0.7059	0.6639	-0.0829
				C7	0.7147	0.6097	-0.1148
C4	0.7190	0.4796	-0.0240
				C10	0.7203	0.5412	-0.1732
C17	0.2586	0.3689	-0.2079
				C19	0.4171	0.6835	-0.2198
C11	0.7959	0.3822	-0.1562
				C9	0.6397	0.7259	-0.1622
C13	0.5535	0.8771	-0.1822
				C14	0.4508	0.6852	-0.1907
C15	0.3841	0.5376	-0.1712
				C16	0.2861	0.3765	-0.1788
C20	0.1012	0.0595	-0.1979
				C18	0.3232	0.5239	-0.2279
C21	0.0030	-0.0944	-0.2137

 

原子	X	Y	Z
				O89	0.3708	0.0977	-0.0854
O88	0.1294	0.2019	-0.0742
				C88	0.1652	-0.0245	-0.0920
C89	0.2791	0.0335	-0.1051
				C87	0.0645	-0.1005	-0.1124
O99	0.2722	0.4482	-0.0319
				H21	0.6171	0.2877	-0.0753
H121	0.8544	0.3092	-0.1123
				H51	0.7993	0.8404	-0.0347
H81	0.5805	0.9176	-0.1225
				H61	0.9563	0.6296	-0.0070
H62	1.0096	0.6774	-0.0422
				H31	0.5776	0.7529	-0.0321
H11	0.6920	0.8863	-0.0793
				H41	0.7271	0.2607	-0.0265
H191	0.4656	0.8069	-0.2353
				H111	0.8552	0.2316	-0.1658
H131	0.5284	1.0619	-0.1717
				H132	0.6093	0.9308	-0.2010
H151	0.4086	0.5437	-0.1488
				H161	0.2335	0.2640	-0.1632
H201	0.1483	-0.1065	-0.1854
				H202	0.0535	0.1811	-0.1804
H181	0.2987	0.5193	-0.2503
				H211	-0.0606	-0.2245	-0.2014
H212	-0.0562	0.0572	-0.2256
				H213	0.0387	-0.2305	-0.2306
H2	0.4362	0.4237	-0.0836
				H3	0.4297	0.4310	-0.0299
H4	0.7387	0.3750	0.0172
				H6	0.9827	0.1877	-0.0122
H881	0.1809	-0.2154	-0.0792
				H891	0.2662	0.2151	-0.1200
H892	0.3059	-0.1396	-0.1196
				H871	0.0875	-0.2595	-0.1270
H872	-0.0137	-0.1453	-0.1008
				H873	0.0462	0.0938	-0.1255
H89	0.4203	-0.0719	-0.0817
				H88	0.0653	0.1382	-0.0608
H991	0.2473	0.6301	-0.0234
				H992	0.2108	0.3906	-0.0463

单-乙醇二水合物(乙醇或EtOH结构)形式SA-1，式Ic的晶胞参数列在下表5中。

表5

乙醇SA-1(Ic)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>3∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表6列出形式SA-1(单-乙醇-二水合物)，Ic在-50℃下的位置参数。

表6

形式SA-1在T＝-50℃下的分级(fractional)原子坐标

 

原子	X	Y	Z
				CL	0.7673	0.0854	-0.4142
O2	0.8652	0.6413	-0.1468
				O5	0.8652	0.6413	-0.1468
O6	1.0613	0.9910	-0.0876
				C2	0.6634	0.5087	-0.1420
O3	0.5964	0.4528	-0.0442
				C1	0.7531	0.6504	-0.1782
O17	0.1965	-0.2110	-0.3797
				O4	0.7928	0.7549	0.0061
C7	0.7605	0.5175	-0.2375
				C3	0.6679	0.6209	-0.0790
C14	0.4816	0.3213	-0.3866
				C10	0.7629	0.2551	-0.3461
C13	0.5827	0.5268	-0.3868
				C8	0.6801	0.5902	-0.2843
C9	0.6770	0.4593	-0.3397
				C6	0.9968	0.7646	-0.0652
C12	0.8423	0.3089	-0.2459
				C4	0.7906	0.6184	-0.0498
C5	0.8704	0.7698	-0.0896
				C15	0.4335	0.2531	-0.3337

 

原子	X	Y	Z
				C11	0.8449	0.1815	-0.3008
C17	0.2911	-0.0396	-0.3851
				C20	0.141	-0.3384	-0.4319
C19	0.4321	0.2052	-0.4377
				C18	0.3377	0.0255	-0.4384
C16	0.3405	0.0751	-0.3330
				C21	0.0431	-0.5128	-0.4132
O98	0.3643	0.6071	-0.0516
				O88	0.2324	-0.2097	-0.1501
C89	0.1155	-0.3014	-0.2376
				C88	0.2065	-0.4150	-0.1969
O99	0.4409	0.0604	-0.1784
				H21	0.6816	0.2833	-0.1387
H11	0.7283	0.8620	-01.864
				H31	0.6356	0.8307	-0.0805
H131	0.6184	0.5131	-0.4303
				H132	0.5505	0.7308	-0.3806
H81	0.6182	0.7524	-0.2770
				H61	1.0365	0.5668	-0.0787
H62	1.0037	0.7711	-0.0175
				H121	0.9040	0.2455	-0.2092
H41	0.8196	0.4009	-0.0436
				H51	0.8385	0.9826	-0.0936
H151	0.4692	0.3444	-0.2915
				H111	0.9111	0.0214	-0.3081
H201	0.1146	-0.1875	-0.4650
				H202	0.2075	-0.4764	-0.4514
H191	0.4703	0.2491	-0.4794
				H181	0.3000	-0.0606	-0.4802
H161	0.3071	0.0128	-0.2910
				H3	0.5153	0.5297	-0.0473
H2	0.5091	0.3623	-0.1752
				H211	-0.0028	-0.6153	-0.4507
H212	0.0724	-0.6675	-0.3807
				H213	-0.0204	-0.3772	-0.3928
H6	1.1241	0.9168	-0.1118
				H4	0.8466	0.6527	0.0359
H981	0.3836	0.7445	-0.0185
				H982	0.3063	0.4696	-0.0382
H891	0.0626	-0.4601	-0.2593
				H892	0.0592	-0.1642	-0.2133
H893	0.1534	-0.1727	-0.2709
				H881	0.2834	-0.4603	-0.2200
H882	0.1765	-0.6100	-0.1783
				H88	0.2806	-0.2965	-0.1158

 

原子	X	Y	Z
				H991	0.3630	-0.0141	-0.1685
H992	0.4889	-0.1137	-0.1762

乙二醇形式SB-1，式Id的晶胞参数列在下表7中。

表7

EG-SB-1(Id)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>3∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表8列出形式SB-1(乙二醇)Id在-50℃下的位置参数。

表8

形式SB-1在T＝-50℃下的分级(fractional)原子坐标

 

原子	X	Y	Z
				CL	0.7590	0.0820	-0.4198
O5	0.8631	0.5990	-0.1537
				O17	0.1901	-0.1911	-0.3791
C13	0.5791	0.5319	-0.3885
				O3	0.5941	0.4849	-0.0439
C11	0.8381	0.1410	-0.3059
				O4	0.7851	0.8250	-0.0026
C10	0.7531	0.2610	-0.3514
				O2	0.5470	0.4971	-0.1739
C18	0.3341	0.0390	-0.4399
				C14	0.4851	0.3559	-0.3849
C1	0.7451	0.6551	-0.1789
				C12	0.8281	0.2849	-0.2539

 

原子	X	Y	Z
				C5	0.8711	0.7820	-0.0959
C19	0.4311	0.2230	-0.4349
				C17	0.2810	-0.0380	-0.3919
C4	0.7791	0.6341	-0.0569
				C7	0.7530	0.4769	-0.2399
C8	0.6751	0.5781	-0.2889
				C9	0.6671	0.4150	-0.3429
C2	0.6601	0.4859	-0.1429
				C15	0.4250	0.2791	-0.3379
C20	0.1391	-0.3181	-0.4309
				C21	0.0331	-0.4761	-0.4109
C3	0.6660	0.6460	-0.0839
				C16	0.3341	0.1049	-0.3399
O6	1.0280	0.4331	-0.0685
				O98	0.3689	0.6530	-0.0551
O99	0.4310	0.0080	-0.1639
				C6	0.9880	0.6960	-0.0759
O88	0.1661	-0.7610	-0.1669
				O89	0.0461	-0.2291	-0.2249
C88	0.1970	-0.5606	-0.1946
				C89	0.1423	-0.4698	-0.2450
H89	-0.0093	-0.1368	-0.2011
				H88	0.0999	-0.9161	-0.1930
H2	0.5081	0.3212	-0.1695
				H3	0.5158	0.5512	-0.0479
H6	1.0592	0.3693	-0.1043
				H981	0.3142	0.5218	-0.0410
H982	0.3908	0.7860	-0.0248
				H991	0.4708	-0.1672	-0.1673
H992	0.3887	0.0065	-0.1290
				H41	0.8040	0.4214	-0.0458
H31	0.6366	0.8606	-0.0878
				H51	0.8478	0.9977	-0.1052
H21	0.6886	0.2707	-0.1389
				H11	0.7300	0.8758	-0.1869
H61	1.0435	0.7903	-0.1069
				H62	1.0031	0.7943	-0.0335
H81	0.6253	0.7679	-0.2848
				H111	0.8971	-0.0296	-0.3127
H121	0.8920	0.2316	-0.2193
				H151	0.4529	0.3653	-0.2956
H161	0.2954	0.0652	-0.2987
				H181	0.3033	-0.0383	-0.4826
H191	0.4696	0.2685	-0.4759
				H201	0.1135	-0.1601	-0.4631

 

原子	X	Y	Z
				H202	0.1990	-0.4618	-0.4495
H211	-0.0104	-0.5787	-0.4482
				H212	0.0603	-0.6313	-0.3784
H213	-0.0253	-0.3295	-0.3920
				H891	0.0986	-0.6418	-0.2678
H892	0.2033	-0.3761	-0.2733
				H881	0.2163	-0.3858	-0.1655
H882	0.2762	-0.6665	-0.2039
				H131	0.6119	0.5248	-0.4319
H132	0.5566	0.7453	-0.3781

乙二醇形式SB-2，式Ie的晶胞参数列在下表9中。

表9

EG-SB-2(Ie)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>3∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表10列出形式SB-2(乙二醇)Id在-50℃下的位置参数。

表10

形式SB-2在T＝-50℃下的分级(fractional)原子坐标

 

原子	X	Y	Z
				CL	0.7374	0.5149	-0.2111
O1	0.8133	0.9822	-0.0746
				O2	0.5013	0.9285	-0.0845
O4	0.7289	1.0601	0.0035
				O3	0.5256	0.8247	-0.0225

 

原子	X	Y	Z
				C13	0.5550	0.9627	-0.1935
O6	0.9728	0.7735	-0.0353
				C4	0.7265	0.9455	-0.0262
C3	0.6074	0.9836	-0.0396
				C8	0.6428	0.9915	-0.1422
C5	0.8145	1.0938	-0.0449
				C2	0.6104	0.8706	-0.0710
C1	0.7042	1.0158	-0.0896
				O17	0.1616	0.2406	-0.1894
C10	0.7254	0.6663	-0.1761
				C14	0.4505	0.7632	0.1926
C12	0.7921	0.6786	-0.1254
				C7	0.7155	0.8961	-0.1199
C17	0.2595	0.4115	-0.1926
				C9	0.6431	0.8746	-0.1706
C11	0.7977	0.5663	-0.1538
				C18	0.3043	0.4904	-0.2191
C6	0.9384	1.0646	-0.0348
				C21	0.0106	-0.0544	-0.2044
C15	0.4002	0.6700	-0.1674
				C16	0.3062	0.5028	-0.1664
C19	0.4048	0.6705	-0.2196
				C20	0.1094	0.1211	-0.2133
O89	0.1914	0.1344	-0.0851
				O88	0.0643	-0.3997	-0.0870
C88	0.0717	-0.2076	-0.1097
				C89	0.1793	-0.0404	-0.1104
O98	0.2861	-0.0622	-0.0315
				O99	0.3991	0.4406	-0.0899
H131	0.5987	0.9339	-0.2163
				H132	0.5342	1.1796	-0.1916
H41	0.7470	0.7230	-0.0250
				H31	0.5865	1.2077	-0.0378
H81	0.5800	1.1634	-0.1366
				H51	0.7979	1.3174	-0.0455
H21	0.6251	0.6488	-0.0697
				H11	0.6844	1.2377	-0.0920
H121	0.8481	0.5958	-0.1080
				H111	0.8591	0.3889	-0.1576
H181	0.2593	0.4179	-0.2399
				H151	0.4420	0.7303	-0.1453
H161	0.2700	0.4433	-0.1446
				H191	0.4500	0.7270	-0.2410
H61	0.9486	1.1532	-0.0124
				H62	0.9940	1.1868	-0.0502

 

原子	X	Y	Z
				H201	0.0802	0.2769	-0.2296
H202	0.1742	-0.0142	-0.2253
				H211	-0.0281	-0.1580	-0.2236
H212	0.0418	-0.2183	-0.1889
				H213	-0.0522	0.0728	-0.1931
H2	0.4568	0.7450	-0.0867
				H3	0.4455	0.9047	-00257
H6	0.9900	0.7115	-0.0140
				H4	0.7487	0.9051	0.0180
H891	0.1791	0.0911	-0.1307
				H892	0.2524	-0.1815	-0.1307
H881	0.0688	-0.3227	-0.1317
				H882	-0.0006	-0.0646	-0.1095
H89	0.1389	0.3052	-0.0871
				H88	0.0278	-0.3039	-0.0685
H981	0.2546	-0.0138	-0.0523
				H991	0.3186	0.3564	-0.0924
H992	0.4542	0.2696	-0.0893

1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞参数列在下表11中。

表11

1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>2∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表12列出1，4-丁炔-二醇溶剂合物If在25℃下的位置参数。

表12

1，4-丁炔-二醇溶剂合物If在T＝25℃下的分级(fractional)原子坐标的表

 

原子	X	Y	Z
				CL1	0.4766	0.0404	0.0954
O1	0.4009	0.0489	0.4240
				O2	0.2487	0.0360	0.2866
O3	0.3361	0.3116	0.3700
				O4	0.2980	-0.0335	0.5564
C1	0.4341	-0.0386	0.2933
				C2	0.2694	-0.0045	0.4212
C3	0.3808	0.0618	0.4929
				O5	0.2184	-0.1421	0.4159
O6	0.1438	0.7685	0.0893
				C4	0.3553	0.1186	0.3597
C5	0.4405	0.0690	0.1713
				C6	0.4608	-0.0547	0.2314
C7	0.2958	-0.0113	0.3508
				C8	0.3662	0.2182	0.2312
C9	0.3737	0.3483	0.1029
				O7	0.4545	-0.2052	0.5425
C10	0.3205	-0.0595	0.4899
				C11	0.1993	0.4901	0.0635
C12	0.3137	0.4646	0.1010
				C13	0.3863	0.0987	0.2935
C14	0.3927	0.2100	0.1692
				C15	0.4368	-0.0055	0.5534
C16	0.2546	0.3872	0.0663
				C17	0.2011	0.6771	0.0960
C18	0.3867	0.4541	0.3863
				C19	0.3147	0.6507	0.1327
C20	0.2589	0.7579	0.1310
				C21	0.0758	1.0412	0.0907
C22	0.1428	0.9704	0.1110
				O8	0.1617	0.3320	0.3009
C23	0.0884	0.7849	0.2826
				C24	0.1613	0.4969	0.2531
C25	0.1208	0.6569	0.2679
				C26	0.0508	0.9415	0.3041
O9？*	0.0699	1.0883	0.3388
				O10*	0.0921	0.9885	0.3889
H1	0.4482	-0.1199	0.3347
				H2	0.2539	0.1293	0.4275
H3	0.3717	0.2007	0.5020
				H4	0.4923	-0.1485	0.2306

 

原子	X	Y	Z
				H5	0.3090	-0.1481	0.3449
H6	0.3335	0.3078	0.2311
				H7	0.4083	0.4406	0.1034
H8	03681	0.2711	0.0573
				H9	0.3310	-0.1996	0.4860
H10	0.1605	0.4349	0.0399
				H11	0.4728	0.0808	0.5536
H12	0.4259	0.0056	0.6018
				H13	0.2525	0.2624	0.0444
H14	0.4194	0.4073	0.4272
				H15	0.3705	0.5779	0.3998
H16	0.4041	0.4724	0.3430
				H17	0.3536	0.7062	0.1557
H18	0.2607	0.8821	0.1533
				H19	0.0586	1.0179	0.0384
H20	0.0746	1.1804	0.1009
				H21	0.0510	0.9710	0.1197
H22	0.1691	1.0491	0.0855
				H23	0.1594	0.9831	0.1645
H24	0.2242	0.1281	0.2970
				H25	0.1826	-0.0801	0.4013
H26	0.2934	0.0916	0.5641
				H27	0.4478	-0.2782	0.5791
H28	0.1742	0.3703	0.3468
				H30	0.0208	0.9935	0.2512
H31	0.0199	0.8683	0.3354
				H32	0.2091	0.5518	0.2594
H33	0.1436	0.4493	0.1953

^*由于晶体结构中2-丁炔-1，4-二醇溶剂的无序，原子占有率为0.5。

下表13列出二甲醇溶剂合物Ig的晶胞参数。

表13

二甲醇溶剂合物Ig的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>2∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表14列出二甲醇溶剂合物Ig在-50℃下的位置参数。

表14

二甲醇溶剂合物Ig在T＝-50℃下的分级(fractional)原子坐标的表

 

原子	X	Y	Z
				CL1	0.4845	0.0519	0.0975
O1	0.3999	0.0334	0.4222
				O2	0.2438	0.0327	0.2837
O3	0.2919	-0.0365	0.5534
				O4	0.2111	-0.1509	0.4115
O5	0.1409	0.7749	0.0877
				O6	0.3348	0.2998	0.3692
C1	0.3785	0.0495	0.4912
				O7	0.4528	-0.2193	0.5428
C2	0.4372	-0.0463	0.2932
				C3	0.3958	0.2046	0.1690
C4	0.3540	0.1054	0.3588
				C5	0.2917	-0.0207	0.3471
C6	0.2638	-0.0141	0.4180
				C7	0.4666	-0.0556	0.2324
C8	0.4348	-0.0197	0.5521
				C9	0.3871	0.0889	0.2923
C10	0.3148	0.4622	0.1014
				C11	0.3669	0.2102	0.2310
C12	0.1971	0.4955	0.0616
				C13	0.3756	0.3437	0.1035
C14	0.3159	-0.0680	0.4873

 

原子	X	Y	Z
				C15	0.2003	0.6811	0.0949
C16	0.2533	0.3883	0.0643
				C17	0.4459	0.0675	0.1722
C18	0.3162	0.6471	0.1342
				C19	0.2592	0.7551	0.1318
C20	0.3858	0.4414	0.3857
				C21	0.0747	1.0555	0.0906
C22	0.1419	0.9708	0.1140
				O8	0.1606	0.3410	0.3030
C23	0.1681	0.4908	0.2528
				O9？*	0.0905	1.0537	0.3488
C24	0.0506	0.9411	0.3047
				O10*	0.0871	0.9637	0.3888
H1	0.3698	0.1882	0.5000
				H2	0.4508	-0.1297	0.3339
H3	0.3403	-0.1573	0.3401
				H4	0.2477	0.1190	0.4240
H5	0.5002	-0.1450	0.2324
				H6	0.4724	0.0642	0.5527
H7	0.4230	-0.0062	0.6000
				H8	0.3330	0.2987	0.2309
H9	0.1568	0.4439	0.0375
				H10	0.4115	0.4344	0.1041
H11	0.3694	0.2681	0.0576
				H12	0.3262	-0.2083	0.4845
H13	0.2507	0.2654	0.0414
				H14	0.3563	0.7000	0.1585
H15	0.2614	0.8773	0.1551
				H16	0.4247	0.3814	0.4147
H17	0.3726	0.5474	0.4136
				H18	0.3943	0.4912	0.3398
H19	0.0589	1.0375	0.0377
				H20	0.0760	1.1934	0.1022
H21	0.0460	0.9899	0.1168
				H22	0.1725	1.0486	0.0933
H23	0.1560	0.9729	0.1681
				H24	0.2910	0.0922	0.5653
H25	0.1707	-0.0975	0.3970
				H26	0.4393	-0.3086	0.5727
H27	0.2166	0.1321	0.2895
				H28	0.1613	0.6164	0.2738
H29	0.1368	0.4726	0.2064
				H30	0.2119	0.4855	0.2441
H31	0.1761	0.3807	0.3503
				H32*	0.1139	1.1530	0.3322

 

原子	X	Y	Z
				H33*	0.0293	0.8376	0.3371
H34*	0.0122	1.0286	0.2705
				H35*	0.0765	0.8620	0.2691
H36？*	0.0718	0.8698	0.4154
				H37？*	0.0679	1.0520	0.2715
H38？*	0.0601	0.7968	0.2848
				H39？*	-0.0015	0.9590	0.2996

^*由于晶体结构中甲醇溶剂的无序，原子占有率为0.5。

1:2 L-脯氨酸络合物形式3，式Ih的晶胞参数列在下表15中。

表15

1:2 L-脯氨酸络合物(Ih)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>3∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表15A列出1:2 L-脯氨酸络合物(Ih)在T＝-60℃的净形式N-1的位置参数。

表15A

化合物Ih与L-脯氨酸的1:2的络合物(形式N-1)的分级(fractional)原子坐标的表

 

原子	X	Y	Z
				C11	0.8511	0.3142	0.4683
O2	0.1890	0.4635	0.4796
				O3	0.7564	0.4104	0.2284
O4	0.4729	0.5010	0.2885
				O5	0.4376	0.6313	0.2067
O6	0.8989	0.3300	0.1500
				C7	0.2926	0.3792	0.4153
C8	0.6818	0.2711	0.3799
				C9	0.5724	0.5066	0.2584
C10	0.7120	0.3675	0.3085
				C11	0.6191	0.5325	0.1740
O12	0.5675	0.5324	0.1226
				C13	0.8659	0.4113	0.3834
C14	0.6573	0.3919	0.2567
				C15	0.7888	0.3318	0.4049
C16	0.3975	0.3524	0.4995
				C17	0.5114	0.5240	0.2053
C18	0.7053	0.4187	0.1784
				C19	0.2907	0.3910	0.4630
C20	0.4894	0.2664	0.4264
				C21	0.4996	0.2842	0.4793
C22	0.8273	0.4301	0.3341
				C23	0.2056	0.4854	0.5344
C24	0.8279	0.4316	0.1519
				C25	0.3898	0.3142	0.3967
C26	0.5990	0.1967	0.4055
				C27	0.6395	0.2861	0.3305
C28	0.0776	0.5599	0.5411
				C129	0.8615	0.7651	0.4622
O30	0.4735	1.0020	0.2917
				O31	0.4387	1.1337	0.2094
O32	0.7479	0.9028	0.2288
				O33	0.8902	0.8251	0.1497
C34	0.8261	0.9016	0.3336
				C35	0.6485	0.8878	0.2580
O36	0.5610	1.0347	0.1249
				C37	0.6759	0.7507	0.3797
C38	0.5079	1.0262	0.2062
				C39	0.4780	0.7554	0.4220
C40	0.6312	0.7804	0.3315
				O41	0.1584	0.9450	0.4656

 

原子	X	Y	Z
				C42	0.7041	0.8583	0.3076
C43	0.3624	0.6994	0.4359
				C44	0.8678	0.8769	0.3809
C45	0.5696	1.0064	0.2602
				C46	0.6975	0.9154	0.1787
C47	0.3635	0.9472	0.4341
				C48	0.6156	1.0330	0.1758
C49	0.2666	0.7602	0.4513
				C50	0.2689	0.8865	0.4494
C51	0.4642	0.8736	0.4176
				C52	0.8214	0.9316	0.1526
C53	0.5864	0.6836	0.4051
				C54	0.7948	0.8027	0.4039
C55	0.1465	1.0758	0.4752
				C56	0.2078	1.0792	0.5264
C73	0.7131	0.5906	0.5918
				C74	0.6549	0.5814	0.5389
C175	0.0092	0.3008	0.6072
				O76	0.1209	0.5563	0.8403
O77	0.3970	0.6243	0.7788
				C78	0.2253	0.5273	0.8121
C79	0.3613	0.6922	0.8623
				C80	0.1934	0.3303	0.6884
C81	0.1674	0.4723	0.7614
				C82	0.2412	0.3835	0.7390
C83	-0.0019	0.4492	0.6892
				O84	0.4278	0.7982	0.8605
O85	-0.0213	0.5180	0.9192
				C86	0.0441	0.5055	0.7380
O87	0.7087	0.4793	0.6025
				C88	0.1729	0.5956	0.8909
C89	0.4982	0.4992	0.6339
				C90	0.5097	0.2528	0.6324
C91	0.3008	0.6402	0.8083
				C92	0.3983	0.4301	0.6518
O93	0.3078	0.7393	0.9449
				C94	0.2809	0.2490	0.6650
C95	0.3930	0.3137	0.6470
				C96	0.0746	0.3688	0.6663
C97	0.6122	0.3067	0.6180
				C98	0.2545	0.7117	0.8934
C99	0.6095	0.4314	0.6189
				C100	0.0478	0.6254	0.9173
C110	0.0184	0.8459	0.6019
				O102	0.3952	1.1247	0.7804

 

原子	X	Y	Z
				O103	0.1147	1.0661	0.8415
O104	0.6781	0.9872	0.5898
				O105	0.4317	1.2935	0.8633
C106	0.5806	0.9279	0.6059
				C107	0.4768	0.8827	0.6738
C108	0.1859	0.8490	0.6890
				C109	0.5840	0.9396	0.6532
C110	0.3778	0.8134	0.5924
				C111	0.2988	1.1454	0.8102
O112	0.3053	1.2394	0.9473
				O113	-0.0298	1.0236	0.9198
C114	0.1616	0.9797	0.7616
				C115	0.4712	0.8729	0.5711
C116	0.1655	1.0994	0.8923
				C117	0.2173	1.0311	0.8129
C118	0.2502	1.2127	0.8951
				C119	0.3763	0.8179	0.6434
C120	0.0002	0.9826	0.6866
				C121	0.6693	0.9881	0.5388
C122	0.2312	0.8864	0.7377
				C123	0.3605	1.1913	0.8637
C124	0.0428	1.0292	0.7357
				C125	0.7936	1.0536	0.5306
C126	0.0458	1.1266	0.9182
				C127	0.0732	0.8975	0.6629
C128	0.2697	0.7610	0.6655
				O129	0.1176	0.8835	0.2145
N130	0.2152	0.6016	0.2596
				C131	0.1172	0.6843	0.2345
O132	0.2914	0.8241	0.2651
				C133	0.1853	0.8095	0.2384
C134	0.1980	0.6021	0.3121
				C135	0.0814	0.6857	0.3187
C136	0.0075	0.6839	0.2657
				O137	0.5811	0.9560	0.8015
O138	0.7490	1.0434	0.8543
				C139	0.7527	0.8332	0.8327
C140	0.6889	0.9523	0.8297
				N141	0.6668	0.7335	0.8097
C142	0.6961	0.7064	0.7572
				C143	0.8711	0.8236	0.8064
C144	0.8046	0.7903	0.7522
				O145	0.2901	0.3199	0.2689
N146	0.2077	0.0992	0.2607
				C147	0.1849	0.3081	0.2401

 

原子	X	Y	Z
				O148	0.1224	0.3825	0.2158
C149	0.1134	0.1822	0.2345
				C150	-0.0001	0.1822	0.2639
C151	0.1765	0.0951	0.3122
				C152	0.0624	0.1788	0.3149
C153	0.7503	0.3375	0.8345
				O154	0.7509	0.5453	0.8549
O155	0.5797	0.4581	0.8039
				N156	0.6576	0.2389	0.8101
C157	0.6884	0.4556	0.8306
				C158	0.8656	0.3215	0.8057
C159	0.7926	0.2957	0.7527
				C160	0.6813	0.2179	0.7580
O57	0.2706	0.6596	0.1242
				O58	0.4116	0.7306	0.0823
N59	0.2962	0.9340	0.0695
				C60	0.3243	0.7268	0.1018
C61	0.2366	0.8510	0.0985
				C62	0.2021	0.9562	0.0266
C63	0.0946	0.8269	0.0685
				C64	0.0736	0.9268	0.0393
O65	0.2708	0.1591	0.1241
				O66	0.4177	0.2319	0.0834
N67	0.2949	0.4330	0.0684
				C68	0.2341	0.3504	0.0971
C69	0.3311	0.2307	0.1033
				C70	0.0690	0.4256	0.0394
C71	0.1944	0.4576	0.0266
				C72	0.0916	0.3239	0.0659
C161	0.5540	0.4526	0.9706
				O162	0.4543	0.4603	0.9840
O163	0.6026	0.3671	0.9467
				N164	0.5722	0.6674	0.9975
C165	0.7962	0.6796	1.0284
				C166	0.7705	0.5623	1.0029
C167	0.6633	0.7048	1.0426
				C168	0.6369	0.5668	0.9718
N169	0.5736	1.1664	0.9988
				C170	0.6413	1.0706	0.9734
C171	0.6566	1.2036	1.0440
				C172	0.7913	1.1762	1.0303
C173	0.7728	1.0572	1.0049
				O174	0.5984	0.8670	0.9446
O175	0.4528	0.9612	0.9826
				C176	0.5532	0.9542	0.9687

 

原子	X	Y	Z
				H104	0.4098	0.4245	0.2757
H1	0.5933	0.3154	0.2391
				H11	0.6757	0.6123	0.1863
H25	0.3866	0.3009	0.3571
				H7	0.2181	0.4202	0.3906
H16	0.4003	0.3732	0.5389
				H21	0.5801	0.2482	0.5031
H231	0.2065	0.4036	0.5514
				H230	0.2944	0.5361	0.5495
H260	0.5550	0.1248	0.3793
				H261	0.6617	0.1611	0.4357
H22	0.8817	0.4891	0.3161
				H27	0.5549	0.2379	0.3095
H13	0.9521	0.4556	0.4051
				H24B	0.8905	0.5029	0.1720
H24A	0.7945	0.4527	0.1146
				H18	0.6455	0.3409	0.1637
H9	0.6364	0.5818	0.2730
				H17	0.4471	0.4497	0.1897
H6O	0.9902	0.3430	0.1754
				H5O	0.3733	0.6344	0.1718
H12	0.5145	0.6132	0.1167
				H730	0.4058	0.9277	0.2777
H35	0.5824	0.8169	0.2387
				H34	0.8870	0.9544	0.3141
H48	0.6718	1.1140	0.1882
				H43	0.3564	0.6038	0.4332
H49	0.1884	0.7171	0.4650
				H51	0.5357	0.9155	0.4000
H47	0.3640	1.0426	0.4342
				H550	0.2010	1.1248	0.4533
H551	0.0459	1.1049	0.4708
				H53A	0.5434	0.6098	0.3796
H53B	0.6443	0.6506	0.4370
				H44	0.9590	0.9156	0.4010
H40	0.5387	0.7432	0.3119
				H46	0.6347	0.8402	0.1631
H45	0.6370	1.0795	0.2743
				H52B	0.8851	1.0006	0.1739
H52A	0.7895	0.9562	0.1157
				H38	0.4415	0.9538	0.1901
H33O	0.9838	0.8359	0.1739
				H36	0.5133	1.1183	0.1197
H31	0.3740	1.1406	0.1748
				H78	0.2893	0.4626	0.8307

 

原子	X	Y	Z
				H91	0.2300	0.7037	0.7933
H79	0.4290	0.6296	0.8786
				H73A	0.8131	0.6240	0.5975
H73B	0.6558	0.6475	0.6139
				H97	0.6926	0.2563	0.6062
H90	0.5135	0.1579	0.6334
				H92	0.3254	0.4776	0.6699
H89	0.4904	0.5936	0.6319
				H94B	0.3235	0.1904	0.6915
H94A	0.2237	0.1976	0.6335
				H83	-0.0976	0.4703	0.6701
H86	-0.0138	0.5707	0.7560
				H82	0.3324	0.3549	0.7591
H98	0.1908	0.7806	0.8796
				H88	0.2352	0.5280	0.9067
H100	-0.0156	0.6845	0.8964
				H101	0.0795	0.6672	0.9544
H77O	0.4635	0.5569	0.7921
				H84O	0.4937	0.8202	0.8949
H93O	0.3569	0.8249	0.9503
				H85O	-0.1149	0.5173	0.8950
H117	0.2800	0.9658	0.8316
				H123	0.4233	1.1238	0.8797
H111	0.2317	1.2108	0.7948
				H228	0.3143	0.7048	0.6931
H128	0.2074	0.7050	0.6363
				H12A	0.6658	0.8985	0.5209
H12B	0.5824	1.0343	0.5241
				H915	0.4621	0.8772	0.5316
H909	0.6624	0.9895	0.6775
				H107	0.4780	0.8924	0.7134
H910	0.3024	0.7608	0.5678
				H124	-0.0101	1.0987	0.7537
H120	-0.0905	1.0129	0.6667
				H122	0.3164	0.8472	0.7576
H116	0.2250	1.0292	0.9073
				H926	-0.0153	1.1891	0.8983
H826	0.0798	1.1653	0.9557
				H118	0.1903	1.2849	0.8822
H902	0.4593	1.0560	0.7941
				H105	0.4954	1.3127	0.8984
H112	0.3566	1.3240	0.9528
				H113	-0.1207	1.0256	0.8942
H130	0.0880	0.6513	0.1960
				H930	0.1989	0.5128	0.2411

 

原子	X	Y	Z
				H131	0.3065	0.6289	0.2579
H936	-0.0527	0.7614	0.2616
				H137	-0.0535	0.6049	0.2555
H136	0.0202	0.6522	0.3427
				H935	0.1160	0.7743	0.3334
H134	0.1753	0.5137	0.3200
				H135	0.2861	0.6352	0.3365
H944	0.9296	0.9035	0.8114
				H143	0.9361	0.7508	0.8190
H244	0.8750	0.7504	0.7303
				H144	0.7682	0.8708	0.7360
H139	0.7802	0.8212	0.8719
				H742	0.7271	0.6158	0.7513
H842	0.6099	0.7203	0.7306
				H541	0.6871	0.6572	0.8300
H641	0.5726	0.7555	0.8089
				H952	0.0994	0.2669	0.3315
H252	-0.0039	0.1476	0.3381
				H150	-0.0603	0.2607	0.2596
H250	-0.0651	0.1042	0.2518
				H151	0.1486	0.0063	0.3177
H152	0.2600	0.1251	0.3397
				H460	0.1968	0.0115	0.2409
H461	0.3000	0.1287	0.2626
				H149	0.0881	0.1498	0.1958
H161	0.7059	0.1256	0.7481
				H160	0.5948	0.2388	0.7319
H159	0.7564	0.3753	0.7372
				H259	0.8547	0.2500	0.7286
H153	0.7784	0.3252	0.8732
				H958	0.9256	0.4012	0.8101
H959	0.9261	0.2481	0.8168
				H957	0.6775	0.1597	0.8286
H956	0.5646	0.2627	0.8110
				H620	0.2066	1.0481	0.0198
H62	0.2205	0.9003	-0.0057
				H640	0.0377	1.0016	0.0607
H64	0.0037	0.9030	0.0061
				H63	0.0897	0.7441	0.0449
H630	0.0231	0.8249	0.0931
				H61	0.2352	0.8932	0.1354
H590	0.3226	1.0165	0.0923
				H59	0.3766	0.8979	0.0586
H68	0.2264	0.3961	0.1333
				H710	0.1967	0.5506	0.0213

 

原子	X	Y	Z
				H71	0.2110	0.4051	-0.0068
H700	0.0336	0.4977	0.0623
				H70	-0.0021	0.4046	0.0062
H72	0.0901	0.2437	0.0409
				H720	0.0195	0.3163	0.0900
H670	0.3256	0.5143	0.0915
				H67	0.3726	0.3954	0.0559
H666	0.8439	0.5395	0.9797
				H766	0.7706	0.4978	1.0292
H665	0.8720	0.6797	1.0604
				H765	0.8229	0.7417	1.0042
H767	0.6538	0.7982	1.0537
				H667	0.6468	0.6543	1.0723
H168	0.6429	0.5849	0.9344
				H664	0.4798	0.6384	1.0063
H764	0.5568	0.7339	0.9761
				H170	0.6545	1.0931	0.9372
H673	0.7695	0.9914	1.0304
				H773	0.8485	1.0349	0.9826
H672	0.8184	1.2380	1.0061
				H772	0.8655	1.1783	1.0629
H671	0.6469	1.2971	1.0548
				H771	0.6369	1.1536	1.0734
H669	0.5570	1.2393	0.9763
				H769	0.4876	1.1366	1.0054

1:1 L-脯氨酸络合物净形式N-1(形式6)，式Ii的晶胞参数列在下表16中。

表16

1:1 L-脯氨酸络合物(Ii)的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>3∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表16A列出1:1 L-脯氨酸络合物(Ii)净形式N-1在T＝-40℃下的位置参数。

表16A

与L-脯氨酸的化合物Ii 1:1络合物的分级(fractional)原子坐标的表

 

原子	X	Y	Z
				C11	0.4598	-0.1973	0.4564
C1	0.5901	-0.2370	0.3766
				C2	0.4455	-0.0618	0.3755
C3	0.4764	-0.1649	0.4212
				C4	0.5631	-0.2563	0.4083
C5	0.5270	-0.1401	0.3597
				C6	0.4236	-0.0847	0.4052
C7	0.3350	0.0181	0.4193
				C8	0.4043	0.1572	0.4619
C9	0.4038	0.1366	0.4305
				C10	0.4700	0.2275	0.4154
O1	0.5531	-0.2303	0.3104
				C11	0.6684	-0.0473	0.3232
C12	0.6871	-0.1530	0.2745
				O2	0.6765	0.0755	0.3403
C13	0.5634	-0.2137	0.2780
				C14	0.5532	-0.1047	0.3260
C15	0.6982	-0.0231	0.2901
				C16	0.5401	-0.3394	0.2628
O3	0.7021	-0.1304	0.2442
				O4	0.8064	0.0378	0.2896

 

原子	X	Y	Z
				O5	0.5831	0.4559	0.4668
C17	0.5134	0.3474	0.4583
				C18	0.6039	0.5020	0.4977
C19	0.6740	0.6076	0.4990
				O6	0.6178	-0.4307	0.2703
C20	0.4646	0.2450	0.4744
				C21	0.5212	0.3364	0.4270
C12	-0.1014	-0.2193	0.4531
				O7	0.0403	-0.2096	0.3126
C22	0.0502	-0.0977	0.3307
				C23	-0.0026	-0.1191	0.3614
C24	0.1707	-0.0312	0.3288
				C25	0.0641	-0.1848	0.2832
C26	0.1903	-0.1171	0.2772
				C27	0.0159	-0.2652	0.4010
C28	0.0413	-0.3076	0.2646
				O8	0.1732	0.0766	0.3473
C29	0.0527	-0.2262	0.3719
				C30	-0.0488	-0.1911	0.4174
O9	0.2066	-0.1046	0.2477
				C31	-0.1057	-0.0845	0.4057
C32	-0.0805	-0.0464	0.3769
				C33	-0.1758	0.0315	0.4210
C34	-0.0962	0.3657	0.4497
				C35	0.0119	0.1514	0.4289
C36	-0.1670	0.2596	0.4419
				O10	0.0892	0.4864	0.4561
C37	0.0235	0.3777	0.4487
				C38	0.0796	0.2657	0.4373
C39	0.2088	0.4743	0.4694
				C40	0.2378	0.6027	0.4670
C41	-0.1056	0.1472	0.4292
				O11	0.3103	0.0473	0.2955
C42	0.1927	-0.0117	0.2972
				O12	0.1209	-0.4060	0.2699
C43	-0.1355	0.5267	0.3371
				C44	-0.1317	0.4102	0.3168
N1	-0.2217	0.3229	0.3311
				C45	-0.1578	0.4809	0.3661
C46	-0.2328	0.3526	0.3628
				O13	0.0687	0.4002	0.3090
O14	-0.0027	0.2411	0.3344
				C47	-0.0235	0.3422	0.3215
C48	0.3738	0.4173	0.3220
				C49	0.3666	0.5397	0.3405

 

原子	X	Y	Z
				C50	0.3232	0.5141	0.3706
O15	0.5678	0.3983	0.3126
				O16	0.4793	0.2316	0.3356
N2	0.2751	0.3408	0.3341
				C51	0.2568	0.3858	0.3637
C52	0.4900	0.3392	0.3227
				C53	0.1894	0.5037	0.4979
H1	0.2977	-0.0348	0.4380
				H2	0.5158	0.5126	0.5088
H3	0.6427	0.4151	0.5106
				H4	0.4640	0.2425	0.4980
H5	0.3557	0.0952	0.4743
				H6	0.4028	0.0143	0.3656
H7	0.4846	-0.0412	0.3172
				H8	0.7354	-0.1139	0.3309
H9	0.6383	0.0438	0.2803
				H10	0.7509	-0.2206	0.2829
H11	0.4937	-0.1547	0.2692
				H12	0.4535	-0.3750	0.2689
H13	0.5440	-0.3256	0.2395
				H14	0.5987	0.1273	0.3371
H15	0.5850	-0.4862	0.2863
				H16	0.2740	0.0426	0.4038
H17	0.7825	-0.0885	0.2400
				H18	0.8274	0.0552	0.2680
H19	0.4902	0.2088	0.3946
				H20	0.5540	0.4072	0.4143
H21	0.6504	-0.2925	0.3665
				H22	0.6030	-0.3278	0.4194
H23	0.2586	-0.1789	0.2863
				H24	0.1267	0.0606	0.2892
H25	0.2335	-0.1001	0.3377
				H26	0.0060	-0.0175	0.3198
H27	-0.0022	-0.1194	0.2737
				H28	-0.0459	-0.3511	0.2701
H29	0.0431	-0.2942	0.2411
				H30	0.1118	-0.2782	0.3606
H31	-0.1170	0.0351	0.3696
				H32	0.0467	-0.3485	0.4096
H33	-0.2543	0.2691	0.4432
				H34	-0.1353	0.4445	0.4589
H35	0.0544	0.0664	0.4241
				H36	0.1640	0.2598	0.4365
H37	-0.2417	0.0673	0.4058
				H38	-0.2171	0.0017	0.4412

 

原子	X	Y	Z
				H39	0.2698	-0.0400	0.2435
H40	0.3320	0.0534	0.2734
				H41	0.1058	0.1381	0.3420
H42	0.0874	-0.4719	0.2852
				H43	-0.1506	0.4388	0.2950
H44	-0.0541	0.5810	0.3377
				H45	-0.2055	0.5941	0.3310
H46	-0.0797	0.4553	0.3782
				H47	-0.2106	0.5460	0.3796
H48	-0.3210	0.3680	0.3662
				H49	-0.1958	0.2728	0.3734
H50	-0.2972	0.3381	0.3195
				H51	-0.1983	0.2279	0.3269
H52	0.3544	0.4339	0.2980
				H53	0.2791	0.3273	0.3822
H54	0.1634	0.4233	0.3683
				H55	0.4032	0.5053	0.3835
H56	0.2799	0.6038	0.3764
				H57	0.4555	0.5795	0.3393
H58	0.3097	0.6065	0.3283
				H59	0.2013	0.3456	0.3219
H60	0.2977	0.2420	0.3345

1:1 L-脯氨酸半水合物络合物H.5-2 Ij的晶胞参数列在下表17中。

表17

与L-脯氨酸的化合物I络合物半水合物形式H.5-2的晶胞数据

T＝晶体学数据的温度(℃)

Z’＝药物分子数/不对称单元

V_m＝V(晶胞)/(Z药物分子/晶胞)

R＝残留指数(I>2∑(I))

D_calc＝晶体密度计算值

SG＝空间群

下表18列出1:1 L-脯氨酸半水合物形式H.5-2 Ij的位置参数。

表18

与L-脯氨酸的化合物Ij 1:1络合物半水合物形式H.5-2在T＝-40℃下的分级原子坐标的表

 

原子	X	Y	Z
				CL1	-0.3207	0.2999	0.1007
O2	-0.0812	0.4445	0.3860
				O3	0.1266	0.3986	0.5119
O4	0.0226	0.1123	0.3131
				O5	0.1988	0.2024	0.4116
C6	-0.0400	0.4518	0.4471
				C7	0.0829	0.3978	0.4505
C8	0.0836	0.2539	0.4134
				O9	0.0185	0.6897	0.4693
C10	0.0320	0.2460	0.3495
				C11	-0.1475	0.3075	0.2867
C12	-0.0536	0.5937	0.4833
				C13	-0.2858	0.1976	0.1996
O14	-0.1314	-0.4139	0.0970
				C15	-0.0913	0.3083	0.3494
C16	-0.2316	0.2099	0.2582
				C17	-0.1691	0.4011	0.2002
C18	-0.1786	-0.0508	0.1507
				C19	-0.3006	-0.0480	0.1494
C20	-0.3629	-0.1768	0.1287
				C21	-0.1830	-0.2916	0.1133
C22	-0.1179	0.4052	0.2576
				C23	-0.1249	-0.1696	0.1325
C24	-0.2541	0.3000	0.1727
				C25	-0.3658	0.0787	0.1687
C26	-0.3038	-0.2938	0.1114
				C27	-0.0150	-0.4216	0.0824
C28	-0.0248	-0.4143	0.0214
				CL29	0.6985	0.3144	0.9332
O30	0.9914	0.4113	0.6104

 

原子	X	Y	Z
				O31	0.7834	0.1123	0.6447
O32	0.8541	0.4766	0.7040
				C33	0.7408	0.2570	0.7376
O34	0.9142	0.1720	0.5162
				O35	0.7084	-0.1271	0.5485
C36	0.7611	0.2500	0.6736
				O37	0.8359	0.9717	0.9453
C38	0.7967	0.0998	0.5824
				C39	0.8661	0.3408	0.6732
C40	0.8113	-0.0517	0.5552
				C41	0.6608	0.3487	0.7637
C42	0.8842	0.3295	0.6081
				C43	0.7928	0.2013	0.8324
C44	0.6478	0.3693	0.8244
				C45	0.9041	0.1825	0.5787
C46	0.7116	0.2945	0.8580
				C47	0.7693	0.8565	0.9247
C48	0.6523	0.6699	0.9393
				C49	0.6372	0.6130	0.8784
C50	0.6886	0.6798	0.8418
				C51	0.8079	0.1861	0.7731
C52	0.7539	0.8018	0.8657
				C53	0.7171	0.7906	0.9638
C54	0.8594	1.0293	1.0095
				C55	0.5690	0.4784	0.8512
C56	0.9344	1.1572	1.0187
				CL57	0.1318	0.2860	0.9213
O58	0.2325	0.1474	0.6392
				O59	0.3774	0.4788	0.7078
O60	0.3769	0.1826	0.5107
				O61	0.5074	0.3673	0.6076
C62	0.2155	0.2845	0.7366
				C63	0.2440	0.2856	0.6735
C64	0.2590	0.1866	0.7641
				C65	0.3642	0.3439	0.6737
C66	0.1310	0.6369	0.8752
				C67	0.3659	0.1865	0.5718
C68	0.2203	-0.0149	0.5444
				C69	0.2495	0.6414	0.8737
C70	0.2339	0.1891	0.8206
				C71	0.2440	0.1366	0.5760
C72	0.2691	0.8826	0.9099
				C73	0.3878	0.3310	0.6097
C74	0.0797	0.7646	0.8952
				C75	0.1225	0.3883	0.8232

 

原子	X	Y	Z
				O76	0.0935	-0.0372	0.5272
C77	0.1466	0.3834	0.7646
				C78	0.1643	0.2886	0.8500
C79	0.3160	0.7598	0.8907
				O80	0.3243	1.0074	0.9263
C81	0.0564	0.5089	0.8537
				C82	0.1501	0.8831	0.9123
C83	0.4517	1.0168	0.9429
				C84	0.4736	1.0085	1.0039
CL85	0.2353	0.2852	0.0943
				O86	0.4643	0.4578	0.3847
O87	0.6924	0.1640	0.4142
				C88	0.4307	0.3235	0.3510
O89	0.6471	0.3804	0.5135
				C90	0.5401	0.2370	0.3503
O91	0.4314	0.6909	0.4760
				C92	0.5025	0.4655	0.4471
C93	0.3782	0.3234	0.2879
				O94	0.3688	-0.3850	0.0770
C95	0.2412	0.2163	0.2011
				O96	0.5177	0.1054	0.3143
C97	0.5871	0.2380	0.4145
				C98	0.5309	0.6092	0.4771
C99	0.6100	0.3805	0.4525
				C100	0.3806	0.3946	0.1963
C101	0.2856	0.2342	0.2611
				C102	0.3122	-0.2671	0.0968
C103	0.1491	0.1041	0.1716
				C104	0.2436	-0.2032	0.0581
C105	0.2886	0.3016	0.1694
				C106	0.3259	-0.2129	0.1566
C107	0.4243	0.4052	0.2556
				C108	0.1916	-0.0835	0.0830
C109	0.3595	-0.4411	0.0145
				C110	0.2039	-0.0262	0.1455
C111	0.2741	-0.0939	0.1807
				C112	0.4263	-0.5693	0.0039
O113	0.6465	0.6039	0.6797
				O114	0.7349	0.7473	0.6386
N115	0.4575	0.7439	0.6955
				C116	0.6529	0.7073	0.6592
C117	0.5581	0.9376	0.6856
				C118	0.4708	0.8468	0.7558
C119	0.5406	0.7887	0.6584
				C120	0.5558	0.9548	0.7523

 

原子	X	Y	Z
				O121	0.1830	0.6331	0.6898
O122	0.2453	0.7852	0.6450
				N123	-0.0372	0.6985	0.6789
C124	0.0468	0.7797	0.6565
				C125	0.0382	0.9228	0.6945
C126	0.1683	0.7269	0.6638
				C127	0.0337	0.8955	0.7569
C128	-0.0365	0.7591	0.7436
				N129	-0.3701	-0.1217	0.3442
C130	-0.1562	-0.1273	0.3652
				O131	-0.1554	-0.0439	0.3345
O132	-0.0663	-0.1700	0.3912
				C133	-0.2876	-0.3360	0.3362
C134	-0.2710	-0.1891	0.3727
				C135	-0.3924	-0.1926	0.2793
C136	-0.3216	-0.3192	0.2720
				O137	0.4232	-0.1933	0.3831
O138	0.3366	-0.0501	0.3332
				C139	0.2187	-0.2024	0.3678
N140	0.1226	-0.1310	0.3394
				C141	0.3337	-0.1410	0.3604
C142	0.1992	-0.3502	0.3341
				C143	0.1599	-0.3386	0.2693
C144	0.0885	-0.2109	0.2771
				O145	0.2926	0.5997	0.5452
O146	0.5342	-0.0128	0.4878
				H150	-0.0975	0.3899	0.4641
H151	0.1418	0.4590	0.4337
				H152	0.0313	0.1936	0.4337
H154	0.0862	0.3044	0.3298
				H155	-0.1430	0.6195	0.4745
H156	-0.0310	0.5943	0.5295
				H157	-0.1495	0.2477	0.3663
H158	-0.2539	0.1367	0.2824
				H159	-0.1435	0.4768	0.1772
H160	-0.1255	0.0440	0.1660
				H161	-0.4573	-0.1862	0.1271
H162	-0.0551	0.4859	0.2809
				H163	-0.0294	-0.1642	0.1321
H164	-0.4249	0.0580	0.1988
				H165	-0.4172	0.0974	0.1293
H166	-0.3545	-0.3888	0.0944
				H167	0.0443	-0.3425	0.1127
H168	0.0247	-0.5195	0.0867
				H169	0.0584	-0.4150	0.0027

 

原子	X	Y	Z
				H170	-0.0829	-0.4910	-0.0091
H171	-0.0634	-0.3139	0.0169
				H176	0.6840	0.2850	0.6494
H177	0.7179	0.1342	0.5591
				H178	0.9431	0.3006	0.6953
H179	0.8770	-0.0884	0.5846
				H180	0.8408	-0.0648	0.5117
H181	0.6098	0.4044	0.7359
				H182	0.8091	0.3693	0.5861
H183	0.8427	0.1385	0.8583
				H184	0.9803	0.1446	0.6000
H185	0.6091	0.6187	0.9683
				H186	0.6794	0.6399	0.7942
H187	0.8728	0.1192	0.7530
				H188	0.7902	0.8541	0.8361
H189	0.7271	0.8353	1.0122
				H190	0.7735	1.0569	1.0277
H191	0.8986	0.9597	1.0334
				H192	0.5005	0.4927	0.8176
H193	0.5288	0.4505	0.8873
				H194	0.9545	1.2094	1.0658
H195	1.0166	1.1315	1.0008
				H196	0.8915	1.2288	0.9952
H200	0.1797	0.3464	0.6531
				H201	0.3128	0.1093	0.7423
H202	0.4283	0.2823	0.6914
				H203	0.4309	0.1186	0.5873
H204	0.2676	-0.0437	0.5075
				H205	0.2503	-0.0734	0.5778
H206	0.2938	0.5478	0.8573
				H207	0.2667	0.1115	0.8435
H208	0.1813	0.2008	0.5579
				H209	0.3311	0.3978	0.5902
H210	-0.0167	0.7728	0.8951
				H212	0.1131	0.4619	0.7424
H213	0.4107	0.7527	0.8914
				H214	0.0235	0.4869	0.8923
H215	-0.0164	0.5268	0.8227
				H216	0.1131	0.9807	0.9295
H217	0.5000	0.9375	0.9142
				H218	0.4930	1.1146	0.9386
H219	0.5658	1.0153	1.0225
				H220	0.4299	1.0899	1.0326
H221	0.4370	0.9127	1.0082
				H223	0.3659	0.2811	0.3724

 

原子	X	Y	Z
				H225	0.6059	0.2835	0.3311
H227	0.4295	0.4306	0.4673
				H229	0.5247	0.1893	0.4346
H230	0.5953	0.6489	0.4536
				H231	0.5686	0.6221	0.5232
H232	0.6812	0.4246	0.4357
				H233	0.4161	0.4554	0.1692
H234	0.2450	0.1769	0.2870
				H235	0.0958	0.0890	0.2045
H236	0.0943	0.1338	0.1355
				H237	0.2331	-0.2409	0.0101
H238	0.3791	-0.2651	0.1858
				H239	0.4960	0.4787	0.2767
H240	0.1390	-0.0325	0.0529
				H241	0.2692	-0.4672	-0.0046
H242	0.3958	-0.3734	-0.0080
				H243	0.2899	-0.0523	0.2290
H244	0.4221	-0.6177	-0.0443
				H245	0.5184	-0.5490	0.0216
H246	0.3917	-0.6427	0.0251
				H248	0.4793	0.6449	0.7024
H249	0.6424	0.9714	0.6756
				H250	0.4899	0.9910	0.6668
H251	0.3871	0.8958	0.7636
				H252	0.4974	0.8010	0.7924
H253	0.4998	0.7712	0.6119
				H254	0.6437	0.9322	0.7755
H255	0.5346	1.0526	0.7757
				H257	-0.1244	0.7021	0.6547
H258	0.0245	0.7713	0.6086
				H259	0.1125	0.9882	0.6931
H260	-0.0412	0.9702	0.6791
				H261	0.1221	0.8814	0.7786
H262	-0.0061	0.9737	0.7872
				H263	-0.1266	0.7806	0.7533
H264	0.0003	0.6937	0.7698
				H265	-0.4482	-0.1282	0.3648
H267	-0.2055	-0.3921	0.3406
				H268	-0.3541	-0.3919	0.3515
H269	-0.2776	-0.1726	0.4197
				H270	-0.4835	-0.2219	0.2664
H271	-0.3651	-0.1301	0.2520
				H272	-0.2450	-0.3036	0.2505
H273	-0.3737	-0.4037	0.2429
				H275	0.2126	-0.1876	0.4150

 

原子	X	Y	Z
				H276	0.0471	-0.1254	0.3631
H277	0.2819	-0.4071	0.3370
				H278	0.1354	-0.4038	0.3515
H279	0.2344	-0.3225	0.2459
				H280	0.1069	-0.4219	0.2420
H281	-0.0019	-0.2405	0.2681
				H282	0.1098	-0.1545	0.2449
H4O	-0.0494	0.0591	0.3246
				H5O	0.2411	0.2106	0.4570
H3O	0.1948	0.4772	0.5288
				H9O	-0.0304	0.7367	0.4370
H91O	0.4288	0.7378	0.4387
				H89O	0.5701	0.3737	0.5359
H87O	0.7447	0.1972	0.4579
				H96O	0.4441	0.0598	0.3281
H32O	0.7685	0.5088	0.6888
				H30	1.0223	0.3832	0.5666
H34	0.9788	0.0971	0.5019
				H35O	0.7109	-0.1813	0.5836
H60O	0.4380	0.1072	0.4941
				H61	0.5322	0.4602	0.6402
H59O	0.2991	0.5325	0.6984
				H76	0.0757	-0.1438	0.5063
H29N	-0.3483	-0.0232	0.3484
				H40N	0.1520	-0.0373	0.3393
H15N	0.3746	0.7405	0.6748
				H23N	-0.0113	0.6018	0.6728
H946	0.4919	-0.0828	0.4471
				H1W	0.2742	0.6734	0.5848
H846	0.6016	-0.0665	0.5089
				H2W	0.3486	0.6479	0.5212

效用和联合

A.效用

本发明的化合物拥有作为在哺乳动物的肠和肾中发现的钠依赖性葡萄糖转运子的抑制剂的活性。优选地，本发明的化合物是肾SGLT2活性的选择性抑制剂，因此可用于治疗与SGLT2活性相关的疾病或失调症。

相应地，本发明的化合物可施用于哺乳动物，优选人类，以治疗各种症状和失调症，包括但不限于，治疗或延迟糖尿病(包括I型和II型、糖耐量减低、胰岛素抵抗和糖尿病并发症，如肾病、视网膜病、神经病和白内障)、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的升高的血浓度、高脂血、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织局部缺血、动脉粥样硬化和高血压的进展或发作。本发明的化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血浓度。

此外，可以使用本发明的化合物治疗如Johannsson，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中详述的统称为“X综合征”或代谢综合征的症状、疾病和紊乱。

结晶化合物(S)-PG(SC-3)(Ia)、(R)-PG(SD-3)(Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)1:2 L-脯氨酸络合物形式3(Ih)、1:1 L-脯氨酸络合物形式6(Ii)、1:1 L-脯氨酸半水合物络合物形式H.5-2(Ij)和1:1.3 L-苯丙氨酸络合物形式2(Ik)可以以如美国专利No.6,515,117中公开的剂型和剂量给药，其公开内容全文经此引用并入本文。

B.联合

本发明在其范围内包括包含单独或与药物载体或稀释剂组合的治疗有效量的式I的化合物，包括(S)-PG(形式SC-3，Ia)、(R)-PG(形式SD-3，Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)、1:2 L-脯氨酸络合物形式3(Ih)、1:1 L-脯氨酸络合物形式6(Ii)、1:1 L-脯氨酸半水合物络合物形式H.5-2(Ij)和1:1.3 L-苯丙氨酸络合物形式2(Ik)作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明的化合物可用作独立治疗，或与一种或多种其它治疗剂联用。

适合与本发明的化合物联用的其它“治疗剂”包括，但不限于，前述失调症的治疗中可用的已知治疗剂，包括：抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药和食欲抑制剂。

适合与本发明的化合物联用的抗糖尿病药的实例包括双胍类(例如，二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或米格列醇)、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)、格列奈类(例如，瑞格列奈)、磺酰脲(例如，格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列甲嗪)、双胍/格列本脲组合(例如，

)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂、胰高血糖素-类肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂、和二肽酰肽酶IV(DPP4)抑制剂。

据信，式I的化合物与至少一种或多种其它抗糖尿病药的联用提供的抗高血糖效果大于这些药剂各自单独可能实现的效果，并且大于这些药剂产生的联合加成抗高血糖效果。

其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubishi’s MCC-555(公开在美国专利No.5,594,016中)、Glaxo-Wellcome’s faraglitazar(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722、Pfizer)或达格列酮(CP-86325、Pfizer、isaglitazone(MIT/J&J)、reglitazar(JTT-501)(JPNT/P&U)、利格列酮(R-119702)(Sankyo/WL)、liraglutide(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)、或(Z)-1，4-双-4-[(3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440、Yamanouchi)。

PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPARα/γ双激动剂的实例包括muraglitazar、peliglitazar、tesaglitazar AR-HO39242 Astra/Zeneca、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人，“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liverof Zucker Fatty Rats”，Diabetes 47，1841-1847(1998)、WO 01/21602和美国专利6,653,314中公开的那些，其公开内容经此引用并入本文，使用其中列出的剂量，在此优选使用被标作优选的化合物。

合适的P2抑制剂包括1999年9月7日提交的美国申请系列号No.09/391,053和2000年3月6日提交的美国申请系列号No.09/519,079中公开的那些，使用这里列出的剂量。

合适的DPP4抑制剂包括WO 99/38501、WO 99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的那些、如Hughes等人.，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Yamada等人.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公开))、如Ashworth等人.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第6卷，No.22，第1163-1166页和第2745-2748页(1996)公开的2-氰基pyrrolidides和4-氰基pyrrolidides，美国申请系列号No.10/899,641、WO 01/68603和美国专利6,395,767中公开的化合物，使用如上述参考文献中列出的剂量。

其它合适的格列奈类包括那格列萘(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

适合与本发明的化合物联用的抗高血糖药的实例包括胰高血糖素-类肽-1(GLP-1)，如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如美国专利No.5,614,492中所公开)、以及艾塞那肽(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、liraglutide(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)和WO 03/033671中公开的化合物。

适合与本发明的化合物联用的降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆汁酸共转运子抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸螯合剂、胆固醇酯转运蛋白(例如，CETP抑制剂，如torcetrapib(CP-529414、Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))、PPAR激动剂(如上所述)和/或烟酸及其衍生物。

可以如上所述使用的MTP抑制剂包括美国专利No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国专利No.5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983和美国专利No.5,962,440中公开的那些。

可以与一种或多种式I的化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括如美国专利No.3,983,140中所公开的美伐他汀和相关化合物、如美国专利No.4,231,938中所公开的洛伐他汀(mevinolin)和相关化合物、如美国专利No.4,346,227中所公开的普伐他汀和相关化合物、如美国专利Nos.4,448,784和4,450,171中所公开的辛伐他汀和相关化合物。本文可用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于，如美国专利No.5,354,772中公开的氟伐他汀、如美国专利Nos.5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀、如美国专利Nos.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、如美国专利No.5,011,930中公开的atavastatin(Nissan/Sankyo’s nisvastatin(NK-104))、如美国专利No.5,260,440中公开的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))、和如美国专利No.5,753,675中公开的相关他汀类化合物、如美国专利No.4,613,610中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物、如PCT申请WO 86/03488中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物、如美国专利No.4,647,576中公开的6-[2-(取代吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物、Searle’s SC-45355(一种3取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐、如PCT申请WO 86/07054中公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物、如法国专利No.2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、如欧洲专利申请No.0221025中公开的2，3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物、如美国专利No.4,686,237中公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物、如美国专利No.4,499,289中公开的八氢化萘、如欧洲专利申请No.0142146 A2中公开的mevinolin(洛伐他汀)的酮基类似物和如美国专利No.5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。

优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。

此外，可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物，如GB 2205837中公开的那些，适合与本发明的化合物联用。

本文适用的鲨烯合酶抑制剂包括但不限于，如美国专利No.5,712,396中公开的α-膦基-磺酸酯，Biller等人.，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，第1869-1871页公开的那些，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯，以及例如如美国专利No.4,871,721和4,924,024中和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的其它已知的鲨烯合酶抑制剂。

此外，本文适用的其它鲨烯合酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等人，J.Med.Chem.，1977，20，243-249公开的萜类焦磷酸酯、如Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293公开的二磷酸法呢基酯类似物A和presqualene焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等人.，J.A.C.S.，1987，109，5544报道的氧膦基膦酸酯，和Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，第16，17，40-43，48-51页，Summary报道的环丙烷。

可以与式I的化合物联用的纤维酸衍生物包括如美国专利No.3,674,836中公开的非诺贝特、吉非罗齐、氯苯丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特和类似物、普罗布考和相关化合物，普罗布考和吉非罗齐是优选的，胆汁酸螯合剂，如消胆胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(

)、以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥利司他(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC、Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、p-氨基水杨酸、阿司匹林、如美国专利No.4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、如美国专利No.4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和ionenes，和其它已知的血清胆固醇降低剂。

可以与式I的化合物联用的ACAT抑制剂包括在Drugs of theFuture 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“The ACAT inhibitor，Cl-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters(ACAT抑制剂，Cl-1011有效地预防和阻遏仓鼠中主动脉脂纹区)”，Nicolosi等人.，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein(FCE 27677的药理学属性：具有通过选择性抑制含ApoB100的脂蛋白的肝分泌来介导的有力降血脂活性的新型ACAT抑制剂)”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：abioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor(RP 73163：生物可用的烷基亚磺酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂)”，Smith，C.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT inhibitor：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals(ACAT抑制剂：在实验动物中降血脂和抗动脉粥样硬化活性的生理学机制)”，Krause等人，编者：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitor：potential anti-atherosclerotic agents(ACAT抑制剂，潜在的抗动脉粥样硬化药)”，Sliskovic等人.，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase (ACAT) ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitorwith lipid-regulating activity.Inhibitor of acyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity(作为降胆固醇药的酰基-CoA：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂。6.具有脂质-调节活性的第一水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。7.一系列具有增强的降胆固醇活性的取代N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的开发)”，Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62中公开的那些或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。

降血脂药可以是LD2受体活性上调剂，如1(3H)-异苯并呋喃酮、3-(13-羟基-10-氧代十四烷基)-5，7-二甲氧基-(MD-700，TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和胆甾烷-3-醇，4-(2-丙烯基)-(3a，4a，5a)-(LY295427，Eli Lilly)。

适合与本发明的化合物联用的胆固醇吸收抑制剂的实例包括SCH48461(Schering-Plough)、以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些。

适合与本发明的化合物联用的回肠Na⁺/胆汁酸共转运子抑制剂的实例包括如Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的化合物。

可以与式I的化合物联用的脂肪氧合酶抑制剂包括15-脂肪氧合酶(15-LO)抑制剂，如WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、WO 96/38144中公开的异噻唑啉酮、和如Sendobry等人“Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties(用缺乏显著抗氧化性质的高度选择性15-脂肪氧合酶抑制剂减轻兔子的饮食诱发动脉粥样硬化)”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，和Cornicelli等人，“15-lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease(15-脂肪氧合酶及其抑制：血管病的新型治疗靶)”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20公开的15-LO抑制剂。

适合与本发明的化合物联用的抗高血压药的实例包括β肾上腺素阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫卓、异搏定、心痛定、阿洛地平和mybefradil)、利尿剂(例如，氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸tricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、布美他尼、triamtrenene、氨氯吡唑、安体舒通)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依拉普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)，AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如，sitaxsentan、atrsentan和美国专利Nos.5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉和gemopatrilat)，和硝酸盐。

适合与本发明的化合物联用的抗肥胖药的实例包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β药、5HT2C激动剂(如Arena APD-356)；MCHR1拮抗剂，如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节剂、阿立新拮抗剂、CCK激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、11-β-HSD-1抑制剂、adinopectin受体调节剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、睫状神经营养因子(CNTF，如Regeneron产的

)、BDNF(脑源性神经营养因子)、来普汀和来普汀受体调节剂、大麻素-1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))，和/或食欲抑制剂。

可以任选与本发明的化合物联用的β3肾上腺素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或如美国专利Nos.5,541,204，5,770,615，5,491,134，5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的β3激动剂。

可以任选与本发明的化合物联用的脂肪酶抑制剂的实例包括奥利斯特或ATL-962(Alizyme)。

可以任选与本发明的化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(或5-羟色胺受体激动剂)可以是BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)。

可以任选与本发明的化合物联用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体配体，如WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中公开的那些。

可以任选与本发明的化合物联用的单胺再摄取抑制剂包括芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋安非他明、苯丁胺、苯基丙醇胺或马吲哚。

可以任选与本发明的化合物联用的食欲抑制剂包括托吡酯(Johnson & Johnson)、右旋安非他明、苯丁胺、苯基丙醇胺或马吲哚。

上述专利和专利申请经此引用并入本文。

上述其它治疗剂在与本发明的化合物联用时，可以例如以Physicians’Desk Reference中指示的量、如上列专利中指示的量或如本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。

Claims (56)

1.式I的化合物的结晶结构

2.根据权利要求1的结晶结构，包含选自(S)-PG(形式SC-3)、(R)-PG(形式SD-3)、EtOH(形式SA-1)、乙二醇(EG)结构(形式SB-1)和乙二醇(EG)结构(形式SB-2)、1:2 L-脯氨酸结构(形式3)、1:1 L-脯氨酸结构(形式6)、1:1 L-脯氨酸半水合物结构(形式H.5-2)和1:1 L-苯丙氨酸结构(形式2)的结构。

3.权利要求2的结晶结构，其中各所述结构为基本纯净形式。

4.式I的化合物的结晶结构

为其丙二醇溶剂合物形式。

5.结构(形式SC-3)Ia的(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂合物

6.根据权利要求5的结晶结构(S)-PG(形式SC-3)，其特征在于下列一项或多项：

a)晶胞参数基本等于下列：

晶胞大小：

α＝90度

β＝90度

γ＝90度

空间群＝P2₁2₁2₁

分子/不对称单元＝1

其中所述结晶结构的测量在室温下进行且其特征在于分级原子坐标基本如表4中所列；

b)粉末x-射线衍射图在室温下包含选自3.8±0.1、7.6±0.1、8.1±0.1、8.7±0.1、15.2±0.1、15.7.4±0.1、17.1±0.1、18.9±0.1和20.1±0.1的2θ值(

)；

c)固态¹³C NMR光谱具有在400MHz光谱仪上相对于在0的TMS测得的在16.2、17.6、39.3、60.9、63.3、69.8、76.9、78.7、79.4、113.8、123.6、129.3、130.5、132.0、135.7、139.1和158.0ppm的基本类似的峰位置；

d)差示扫描量热热分析图在大约50℃至78℃的范围内具有吸热或如图7中所示；

e)从大约室温到大约240℃具有大约18.7％重量损失或如图5中所示的热重分析曲线；或

f)具有如表1A中所列的基本类似的峰位置的质子NMR。

7.根据权利要求5的结晶结构(R)-PG(形式SD-3)，具有式1b

8.根据权利要求2的结晶结构(R)-PG，其特征在于下列一项或多项：

a)粉末x-射线衍射图在室温下包含选自3.9±0.1、8.0±0.1、8.7±0.1、15.3±0.1、15.6±0.1、17.2±0.1、19.2±0.1、19.9±0.1和20.3±0.1的2θ值(

)；

b)固态¹³C NMR光谱具有在400MHz光谱仪上相对于在0的TMS测得的在15.8、17.6、39.0、60.9、63.2、67.4、69.7、77.3、79.2、79.8、113.3、123.6、129.0、130.4、132.0、135.6、139.2和157.9ppm的基本类似的峰位置；

c)差示扫描量热热分析图在大约43℃至60℃的范围内具有吸热或如图8中所示；或

d)从大约室温到大约235℃具有大约18.7％重量损失或如图6中所示的热重分析曲线。

9.根据权利要求2的结晶结构EtOH(形式SA-1)，其特征在于一项或多项晶胞参数基本等于下列：

晶胞大小：

α＝-度

β＝94.58(1)度

γ＝-度

空间群＝P2₁

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在-50℃进行且其特征在于分级原子坐标基本如表6中所列。

10.根据权利要求2的结晶结构EG(形式SB-1)，其特征在于一项或多项晶胞参数基本等于下列：

固态¹³C NMR光谱具有在400MHz光谱仪上相对于在0的TMS测得的在12.49、59.16、60.61、60.69、68.10、72.51、76.11、78.51、79.02、112.09、125.16、126.47、127.38、128.61、129.02、129.73、135.62、137.48和154.70ppm的基本类似的峰位置：

晶胞大小：

α＝-度

β＝93.38(9)度

γ＝-度

空间群P2₁

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在-50℃进行且其特征在于分级原子坐标基本如表8中所列。

11.根据权利要求2的结晶结构EG(SB-2)，其特征在于一项或多项晶胞参数基本等于下列：

晶胞大小：

α＝-度

β＝-度

γ＝-度

空间群P2₁2₁2₁

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在室温下进行且其特征在于分级原子坐标基本如表10中所列。

12.根据权利要求2的结晶结构1:2 L-脯氨酸络合物Ih形式3，其特征在于下列一项或多项：

晶胞大小(在-60℃下)：

α＝95.94度

β＝99.22度

γ＝90度

空间群＝P₁

分子/不对称单元4

其特征在于分级原子坐标如表15A中所列；

a)粉末x-射线衍射图在室温下包含选自3.3±0.1、6.5±0.1、8.6±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、19.8±0.1和20.3±0.1的2θ值(

)；

b)差示扫描量热热分析图具有185℃的吸热或如图19中所示；或

c)直至150℃具有可忽略的重量损失或如图16中所示的热重分析曲线。

13.根据权利要求2的结晶结构1:1 L-脯氨酸络合物Ii形式6，其特征在于下列一项或多项：

晶胞大小(在-40℃下)：

α＝90度

β＝90度

γ＝90度

空间群＝P2₁2₁2₁

分子/不对称单元2

其特征在于分级原子坐标如表16A中所列；

a)粉末x-射线衍射图在室温下包含选自3.9±0.1、9.5±0.1、15.4±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、19.7±0.1和20.3±0.1的2θ值(

)；

b)差示扫描量热法热分析图具有在大约167℃下的吸热或如图20中所示；或

c)从大约室温到150℃具有可忽略的重量损失或如图17中所示的热重分析曲线。

14.根据权利要求2的结晶结构1:1 L-脯氨酸半水合物络合物Ij形式H.5-2，其特征在于下列一项或多项：

晶胞大小(在-40℃下)：

α＝103.96度

β＝97.16度

γ＝90.25度

空间群＝P₁

分子/不对称单元4

其特征在于分级原子坐标如表18中所列；

a)粉末x-射线衍射图在室温下包含选自3.9±0.1、8.8±0.1、15.5±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1和20.8±0.1的2θ值(

)；

b)差示扫描量热法热分析图具有在大约25℃至125℃的吸热或如图21中所示；或

c)从大约室温到大约125℃具有大约1.7％重量损失或如图18中所示的热重分析曲线。

15.如权利要求2所述的结晶结构，其是1:1 L-苯丙氨酸(L-Phe)络合物Ik形式2。

16.包含有效量的如权利要求1所述的式I的化合物的晶体结构和可药用载体或稀释剂的药物组合物。

17.包含治疗有效量的如权利要求5所述的(S)-PG晶体结构和可药用载体或稀释剂的药物组合物。

18.根据权利要求16的药物组合物，其中所述晶体结构选自：

和

19.根据权利要求16的药物组合物，其中所述结晶结构是基本纯净形式。

20.包含有效量的根据权利要求4的晶体结构以及一种或多种选自抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、抗动脉粥样硬化药和降脂药的治疗剂的药物组合物。

21.治疗糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延迟伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压，或用于提高哺乳动物的高密度脂蛋白水平的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求4的结晶结构。

22.制备如权利要求5所述的式Ia的化合物的方法，

包括：

使式A的化合物

在有机溶剂中与碱和(S)-丙二醇反应，任选添加(S)-PG化合物Ia的晶种，以产生式Ia的化合物。

23.根据权利要求22的方法，其中在反应混合物中加入(S)-PG化合物Ia的晶种以便能够形成结晶化合物Ia。

24.制备如权利要求5所述的式Ia的化合物的方法，

包括：

使式A的化合物

在有机溶剂中与碱和(S)-丙二醇反应，任选添加(S)-PG化合物Ia的晶种，以产生式Ia的化合物。

25.制备如权利要求2所述的式Ib的化合物的方法，

包括：

使式A的化合物

在有机溶剂中与碱和(R)-丙二醇反应，任选添加(R)-PG化合物Ib的晶种，以产生式Ib的化合物。

26.制备如权利要求5所述的结晶化合物Ia的方法，包括使具有下列结构的化合物B

与还原剂在活化基团存在下反应以形成具有下列结构的化合物I

使化合物I与(S)-丙二醇在有机溶剂存在下，任选在向反应混合物中加入化合物Ia的晶种的情况下反应以形成结晶化合物Ia

27.如权利要求26所述的方法，其中还原剂是烷基甲硅烷基氢化物且活化基团是路易斯酸。

28.如权利要求26所述的方法，其中还原剂是三乙基硅烷，活化基团是BF₃OEt₂或BF₃·2CH₃OOH。

29.制备如权利要求2所述的式Ia的化合物的方法

包括使具有下列结构的化合物If

与乙酸酐在二甲基氨基吡啶CH₃CN存在下反应以形成

使上述化合物与还原剂在活化基团和CH₃CN存在下反应以形成具有下列结构的化合物I

使上述化合物与碱然后与(S)-丙二醇在有机溶剂存在下，任选在向反应混合物中加入化合物Ia的晶种的情况下反应以形成结晶化合物Ia

30.如权利要求29所述的方法，其中还原剂是烷基甲硅烷基氢化物且活化基团是路易斯酸。

31.如权利要求29所述的方法，其中还原剂是三乙基硅烷，活化基团是BF₃OEt₂或BF₃·2CH₃OOH。

32.如权利要求2所述的晶体结构

或

33.式If的1，4-丁炔-二醇溶剂合物的结晶结构

34.如权利要求33所述的结晶结构，其特征在于一项或多项晶胞参数基本等于下列：

晶胞大小：

α＝-度

β＝102.96(1)度

γ＝-度

空间群C2

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在25℃进行且其特征在于分级原子坐标基本如表12中所列，

或

晶胞大小：

α＝-度

β＝102.924(7)度

γ＝-度

空间群C2

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在-50℃进行，或质子NMR具有与表2A中所列基本类似的峰位置。

35.二甲醇溶剂合物结构Ig的化合物的晶体结构

其特征在于一项或多项晶胞参数基本等于下列：

晶胞大小：

α＝-度

β＝102.91(2)度

γ＝-度

空间群C2

分子/不对称单元1

其中所述结晶结构的测量在-50℃进行且其特征在于分级原子坐标基本如表14中所列，或质子NMR具有与表2B中所列基本类似的峰位置。

36.制备如权利要求2所述的式Ic的结晶结构的方法

其包括

a)提供具有下列结构的化合物I

和

b)将化合物I溶解在乙醇中，同时冷却到大约-10至大约-30℃以形成结晶化合物Ic。

37.如权利要求34所述的方法，包括下列步骤：通过加热至沸腾将具有下列结构的化合物A

化合物A

溶解在水性醇和水性碱中以形成化合物I，随后用酸中和以形成化合物Ic。

38.制备如权利要求2所述的乙二醇结构形式SB-1，Id的方法

其包括

将具有下列结构的化合物I

化合物I

溶解在含水乙二醇中以形成溶液，并加入式Ia(S)-丙二醇晶体形式SC-3的晶种

以形成乙二醇结构形式SB-1，Id的晶体。

39.制备如权利要求2所述的乙二醇结构Ie形式SB-2的方法

其包括

将具有下列结构的化合物I

化合物I

溶解在含水乙二醇溶液中以形成溶液，并加入式Ic晶体(形式SA-1)的晶种

或二水合乙二醇晶体形式SB-1Id以形成乙二醇结构(形式SB-2)，Ie的晶体。

40.制备如权利要求33所述的结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物化合物If的方法

其包括

a)将具有下列结构的化合物B

与甲苯和乙酸乙酯混合；

b)将该混合物在大约50至大约70℃的温度下加热；

c)加入1，4-丁炔-二醇；

d)加热该混合物直至二醇溶解；

e)向该溶液中加入化合物If的晶种；和

f)冷却该混合物以形成化合物If的晶体。

41.制备二甲醇溶剂合物Ig的方法

其包括

a)用

甲醇、

甲醇和甲苯的混合物，或

甲醇、甲苯和庚烷的混合物，或甲醇、MTBE和庚烷的混合物，

处理具有下列结构的化合物B

化合物B

以形成溶液；

b)任选向该溶液中加入式Ig二甲醇溶剂合物的晶种；和

c)形成二甲醇溶剂合物Ig的晶体。

42.式II的化合物的结晶结构

其是(S)-丙二醇溶剂合物或(R)-丙二醇溶剂合物或其混合物，

其中

R¹、R²和R^2a独立地为氢、OH、OR⁵、烷基、-OCHF₂、-OCF₃、-SR^5a或卤素；

R³和R⁴独立地为氢、OH、OR^5b、烷基、链烯、炔、环烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CONR⁶R^6a、-CO₂R^5c、-CO₂H、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5d)R^6d、-CN、-NHCOR^5e、-NHSO₂R^5f、-NHSO₂芳基、-SR^5g、-SOR^5h、-SO₂R⁵ⁱ、-SO₂芳基，或环中可能含有1或4个杂原子，其是N、O、S、SO和/或SO₂，的5、6或7元杂环，或R³和R⁴和与它们相连的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或环中可能含有1至4个杂原子的杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h和R⁵ⁱ独立地为烷基、链烯或炔；且

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c和R^5d独立地为氢、烷基、芳基、烷芳基或环烷基，或R⁶和R^6a和与它们相连的氮一起形成环中可能含有1至4个杂原子的增环的5、6或7元杂环，该杂原子是N、O、S、SO和/或SO₂。

43.如权利要求42所述的结晶结构，其是(S)-丙二醇溶剂合物。

44.制备如权利要求42所述的式II的化合物或其相应的(R)-PG溶剂合物(III)的方法

包括：

使式C的化合物

在有机溶剂中与碱和(S)-丙二醇或(R)-丙二醇反应，任选添加(S)-PG化合物II或相应的(R)-PG化合物III的晶种，并在使用式II晶种时回收(S)-PG溶剂合物式II的化合物的晶体，或在使用式III晶种时回收式III的(R)-PG溶剂合物的晶体。

45.权利要求44的方法，其中丙二醇是(S)-丙二醇且形成的化合物具有结构II

46.制备如权利要求44所述的结晶化合物II的方法，其包括使具有下列结构的化合物E

与还原剂在活化基团存在下反应以形成具有下列结构的化合物D

和

化合物D

使化合物D与(S)-丙二醇在有机溶剂存在下，任选在向反应混合物中加入化合物II的晶种的情况下反应以形成结晶化合物II

47.如权利要求46所述的方法，其中还原剂是烷基甲硅烷基氢化物且活化基团是路易斯酸。

48.制备如权利要求2所述的结构Ih(形式3)的与L-脯氨酸的结晶化合物1:2络合物的方法

化合物Ih

其包括下列步骤：

a)提供具有下列结构的化合物I

化合物I；

b)制备L-脯氨酸在水中的加热到大约70至大约90℃的溶液；

c)在醇溶剂中用含有化合物I的两倍摩尔数的L-脯氨酸的L-脯氨酸在水和醇溶剂中的溶液处理化合物I；和

d)将所得溶液冷却至大约室温以形成化合物Ih。

49.制备如权利要求2所述的结构Ii(形式6)的与L脯氨酸的结晶化合物1:1络合物的方法

化合物Ii

其包括下列步骤：

a)提供具有下列结构的化合物I

化合物I；

b)使用多达L-脯氨酸的大约5倍的化合物I，用L-脯氨酸在醇/水溶剂中的沸腾溶液处理化合物I在醇溶剂中的溶液，和

c)将所得混合物冷却以形成化合物Ii。

50.制备如权利要求2所述的结构Ij(形式H.5-2)的与L-脯氨酸的1:1络合物的结晶半水合物的方法，其具有下列结构

化合物Ij

该方法包括下列步骤：

a)提供与L-脯氨酸的1:1络合物Ii的晶种

化合物Ii

(结构Ii，形式6)；

b)将晶种Ii，形式6与L-脯氨酸和化合物I在醇/水溶剂中的冷却溶液混合；和

c)将所得混合物冷却以形成半水合物结构Ij(形式H.5-2)。

51.制备如权利要求2所述的与L-苯丙氨酸的1:1.3结晶络合物结构Ik形式2的方法

化合物Ik

其包括下列步骤：

a)形成L-苯丙氨酸在水中的在大约75至大约85℃下加热的溶液；

b)将L-苯丙氨酸溶液与具有下列结构的化合物I混合

化合物I；

c)将所得溶液加热至大约75至大约85℃；和

d)使所得溶液冷却至室温以形成化合物Ik。

52.使用非低温法制备具有下列结构的化合物的方法

其在连续法中包含下列步骤：

a)使用锂试剂在非低温下将具有下列结构的芳族反应物E锂化

以形成具有下列结构的锂化阴离子G

b)在非低温下使上述锂化阴离子物类G与具有下列结构的羰基取代的反应物D偶联

以形成具有下列结构的糖苷H

c)用酸处理步骤b)中制成的糖苷H以形成脱甲硅烷化的半缩醛H′

将其转化成化合物B

和

d)用2-丁炔-1，4-二醇J在甲苯/EtOAc中处理来自步骤c)的化合物B以形成化合物If的晶体。

53.根据权利要求52的方法，其中所述锂化步骤在大约-30℃至大约20℃的温度下进行。

54.根据权利要求52的方法，其中所述锂化步骤在大约-17℃至大约-10℃的温度下进行。

55.根据权利要求54的方法，其中所述锂试剂选自n-BuLi、s-BuLi和t-BuLi。

56.根据权利要求52的方法，其中所述偶联步骤在大约-30℃至大约-10℃的温度下进行。

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