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CN105934430B - 制备1‑烷基‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1h‑吡唑‑4‑甲醛和1‑烷基‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1h‑吡唑‑4‑甲酸酯的方法 - Google Patents

制备1‑烷基‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1h‑吡唑‑4‑甲醛和1‑烷基‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1h‑吡唑‑4‑甲酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由式(I)的1‑烷基‑3‑氯二氟甲基‑5‑氟‑1H‑吡唑‑4‑甲醛或其酯开始，通过还原脱卤而制备式(I)的1‑烷基‑3‑二氟甲基‑5‑氟‑1H‑吡唑‑4‑甲醛或其酯的新方法。

Description

制备1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛和1-烷基-3- 二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸酯的方法
本发明涉及一种由式(II)的1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯开始，通过还原脱卤而制备式(I)的1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯的新方法，
其中R1是C1-C6-烷基，R是H或C1-C6-烷氧基。
1-烷基-3-卤代烷基-5-氟吡唑甲醛及其酯是用于制备植物保护活性成分(特别是SDHI杀真菌剂)的重要的结构单元(building block)。
截至目前，通常由二氟甲基乙酰乙酸酯开始，通过多步转化而制备1-烷基-3--二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛(WO 2011061205)：
用于该转化的起始材料，即二氟乙酰乙酸乙酯，是相当不稳定的化合物，其难以纯化且在储存的过程中失去品质。这造成难以使用该化合物，特别是难以在工业规模上使用。
转化带有CF2H基团的吡唑化合物也是一项具有挑战性的工作，因为该基团在酸性条件下相当不稳定并且容易释放会损坏反应容器的氟化物(特别是在工业规模上)。
由WO 2012/010692已知通过3-氯二氟甲基吡唑羧酸酯的还原来制备1-烷基-3-氟烷基吡唑-羧酸的酯的方法。然而，5位带有卤素原子或4位带有醛官能团的吡唑上可发生CF2Cl-基团的还原脱卤而不对所述5位的卤素原子或4位的醛官能团产生不想要的影响，这既不是已知的，也不是可预期的。相反，技术人员所预期的是，醛基也会至少部分地反应，和/或5位的氟原子也会至少部分地反应，如WO 2013/171134和WO 2004/063165所示出或启示的。事实上，WO 2013/171134示出5-氯-1-烷基-3-二氟甲基甲醛的5位的卤素原子的还原消除，并且WO 2004/063165记载了N-芳基-3-甲基-5-氯吡唑-甲醛中的氯原子的消除。
现已出人意料地发现，在本发明的条件下，可以选择性地从式(IIa)的1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或式(IIb)的1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸酯中的氯二氟甲基中去除卤素原子，而不会影响或还原5位的氟原子，不会还原4位的甲醛或甲酸酯基团并且不会破坏吡唑环。
还出人意料地发现，5-氟-1-烷基-3-氯二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛及其酯的还原脱卤可选择性地且以高的收率获得1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛及其酯。
现已发现，式(I)的1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯
其中R1是C1-C6-烷基，R是H或C1-C6-烷氧基，
可通过催化氢化并任选地在碱存在下，
将式(II)的5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛及其酯进行反应而获得，
其中R和R1如上所述。
现已发现，式(Ia)的1-烷基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛或式(Ib)的1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸酯
其中R1是C1-C6-烷基，R2是C1-C6-烷氧基，
可通过催化氢化并任选地在碱存在下，
分别将式(IIa)的5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或式(IIb)的1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸酯进行反应而获得，
其中R1、R2具有上述含义。
本发明的方法可通过下式的方案进行说明：
其中R1是C1-C6-烷基，R2是C1-C6-烷氧基。
基团R1优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基，特别优选甲基或乙基，甚至更优选甲基。
非常特别优选地，将5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)或其酯、和5-氟-1-乙基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-2)或其酯用作起始材料。
反应在氢的存在下进行。可使用纯氢气或氢气与惰性气体(如氮气或氩气)的混合物(最高达1∶1)。反应在1bar-50bar，优选在1bar-20bar，特别优选在2bar-15bar的压力下进行。
为清除在反应过程中形成的氯化氢，任选地加入碱。作为所加入的碱，可使用无机碱或有机碱，所述无机碱例如为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一钠、磷酸二钠或磷酸三钠或磷酸三钾、氢氧化钠、或氢氧化钾，所述有机碱例如为三乙胺、三丁胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)、吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、或二氮杂双环辛烷(DABCO)。优选使用三乙胺。加入0.5-20摩尔当量，优选0.5-5摩尔当量，特别优选1-5摩尔当量的碱，基于底物计。
在还原通式(II)的化合物的催化氢化中，可将任何氢化催化剂用作催化剂。合适的催化剂包括在任何常规无机载体上的任选一种或多种来自周期表的8-10族的金属。实例包括贵金属催化剂，如钌催化剂、钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂、雷尼(Raney)镍催化剂和雷尼钴以及林德拉(Lindlar)催化剂。不过，除这些非均相催化剂以外，使用均相催化剂(例如威尔金森(Wilkinson)催化剂)也可进行氢化。相关催化剂可以以经负载的形式使用，例如负载在碳(炭或活性炭)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙、或二氧化钛上。此类催化剂本身是本领域技术人员已知的。特别优选的是负载在碳酸钙上的钯催化剂。催化剂可以以经水润湿的形式或干燥的形式使用。优选地，将所用的催化剂重复用于多次转化。在本发明的方法中，使用的催化剂的浓度为约0.01至约30重量％，基于所使用的式(II)的卤代-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛计。优选地，使用的催化剂的浓度为约0.1至约5重量％。
在本发明的方法中，有利地是，还原在至少一种添加剂的存在下进行。常规的添加剂为NH4OAc、乙酸钠、MgF2、NH4F、AlF3、K2CO3、硼砂。特别是K2CO3、NH4Cl、NH4F、CsF或硼砂。
依据反应物的反应性，反应时间最高可达20小时，但当转化完成时也可以提早终止反应。优选的反应时间是3-10小时。
反应在溶剂的存在下进行。合适的溶剂为：醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、甲基四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、庚烷、戊烷或石油醚。特别优选的是使用甲醇、乙醇、DMSO、二甲基乙酰胺、DMF或NMP。
式(IIa)的5-氟-1-烷基-3-氯二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛可通过已知的方法制备(参见J.Het.Chem.1990，27，243；WO 2006/018725 A1；WO 2011/061205 A1；B.Hamper等人.Journal of Organic Chemistry V.57，N21，5680-5686；WO 2011061205；WO2013171134和WO2011131615)。
可根据以下方案进行化合物的制备。
其中R1和R3独立地为C1-C6-烷基。
制备实施例
实施例1
1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛
在高压釜中加入溶解在150ml THF中的10g 5-氯-3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和10g三乙胺和500mg钯碳酸钙(palladium on calcium carbonate)(5％的钯)。用氮气吹扫高压釜并将其加压至15bar氢气。在90℃下，将高压釜中的反应混合物搅拌6h。将催化剂过滤后，在减压下去除溶剂，获得固体形式的产物，并通过从混合物异丙醇/水中结晶而纯化。产量为7g，熔点为68-69℃。
实施例2
在高压釜中加入溶解在150ml THF中的10g5-氯-3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和10g CsF和400mg Pd(OH)2/C(150mg的Pd(OH)2)。用氮气吹扫高压釜并将其加压至15bar氢气。在90℃下，将高压釜中的反应混合物搅拌6h。将催化剂过滤后，在减压下去除溶剂，获得固体形式的产物，并通过从混合物异丙醇/水中结晶而纯化。产量为7g，熔点为68-69℃。
实施例3
1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在高压釜中加入在100ml THF中的10.5g 1-甲基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸酯、6g碳酸钾、和150mg在碳载体上的Pd(OH)2。用氮气吹扫高压釜并将其加压至15bar氢气。在100℃下，将高压釜中的反应混合物搅拌6h。将催化剂过滤后，在减压下去除溶剂，获得固体形式的产物并经混合物异丙醇/水结晶而纯化。产量为7.2g。

Claims (7)

1.制备式(I)的1-烷基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯的方法，
其中R1是C1-C6-烷基，R是H或C1-C6-烷氧基，
所述方法的特征在于
通过催化氢化，
将式(II)的5-氟-1-烷基-3-氯二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛或其酯进行反应，
其中R和R1如上所述。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或戊基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R1是甲基或乙基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R1是甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述催化氢化在碱的存在下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一钠、磷酸二钠或磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三丁胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)、吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶或二氮杂双环辛烷(DABCO)。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
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