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CN105712948A - 苯并噻唑化合物及其药学上的应用 - Google Patents

苯并噻唑化合物及其药学上的应用 Download PDF

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CN105712948A
CN105712948A CN201610177497.3A CN201610177497A CN105712948A CN 105712948 A CN105712948 A CN 105712948A CN 201610177497 A CN201610177497 A CN 201610177497A CN 105712948 A CN105712948 A CN 105712948A
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CN
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alkyl
carbocyclic ring
heterocycle
aryl
heteroaryl
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Pending
Application number
CN201610177497.3A
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English (en)
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迈克尔·L.·米切尔
保罗·A.·罗瑟尔
徐连宏
杨宏
赖安·麦克法登
克里姆·巴宝戈鲁
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本发明提供了如本文所述的式I的化合物：

Description

苯并噻唑化合物及其药学上的应用
本申请是申请日为2012年4月20日、申请号为201280029211.7，以及发明名称为“苯并噻唑化合物及其药学上的应用”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本专利申请要求2011年4月21提交的美国申请序号61/477922的优先权，在此将其引入作为参考。
背景技术
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染与相关疾病是全世界范围的一个重要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的3个酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然药物靶向逆转录酶和蛋白酶广泛使用而且已经显示有效，尤其是当联合使用时，但是毒性和耐药菌株的发展已经限制了它们的用处(Palella,etalN.Engl.J.Med.(1998)338:853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001)。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。还需要针对病毒生活周期中的改变位点的药剂，包括靶向晶状体上皮源性生长因子(LEDGF/p75)与HIV-1整合酶的相互作用的药剂。
发明内容
本发明提供了用于治疗HIV感染的化合物和方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种本发明的化合物，其是式I的化合物：
其中：
G1是S，G2是N，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或者
G1是N，G2是S，与G1连接的虚键是双键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是单键；或者
G1是S，G2是NR6，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键而且R5是氧(例如，波浪键-R5是“＝O”)；
R1是R1a或R1b；
R2是R2a或R2b；
R3是R3a或R3b；
R3’是R3a’或R3b’；
R4是R4a或R4b；
R5是R5a或R5b；
R6是R6a或R6b；
R1a选自：
a)卤素；
b)R11,-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地都用一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-O-(C1-C6)烷基-Z13,-S-(C1-C6)烷基-Z13,-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)个Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任何螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成碳环或杂环，其中碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z2取代，和任选地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基，和-X(C3-C7)碳环，其中每个-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基独立地被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，而且其中X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团的部分，各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中(C1-C6)烷基，作为基团的部分，各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
R2a选自：
a)卤基；
b)R11，C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，环烷基，芳基和杂环以及杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10，和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中每个R10独立地选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环，杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-O-(C1-C6)烷基-Z13,-S-(C1-C6)烷基-Z13,-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或–(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任何(C1-C6)烷基，-(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或作为基团的部分，任选地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任何螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C6)碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基和-X杂环，其中每个芳基，杂芳基和杂环，单独或作为基团的部分，独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基，作为基团的部分，独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
或者R1和R2与和它们连接的原子一起形成5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环，其中5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
或者R1和R2与和它们连接的原子一起形成5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环，其中5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环各自独立地被一个或多个(例如，1，2或3)Z7或Z8基团取代，或者其中当两个Z7基团位于相同的原子上时，两个Z7基团与和它们连接的原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或者4，5或6元杂环；
R3a是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)选自(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，卤基，oxo和–CN的基团取代；和
R3a’是H；
R3b是-(C3-C7)碳环，芳基，杂芳基，杂环，-(C1-C6)烷基OH，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)烷基-NRaRb，-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRaRb，-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，(C3-C7)碳环，杂芳基或杂环，单独或作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
R3b’是H，(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或
R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与和它们连接的碳一起任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R4a选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基，杂环和杂芳基aryl任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)基团取代，所述每个基团独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH,-O(C1-C6)烷基，-SH,-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺旋杂环或桥接杂环，其中螺旋杂环或桥接杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；
d)芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环或桥接杂环，其中芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环和桥接杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R4和R3与和它们连接的多个原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与和它们连接的原子任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和R3b’是H或(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基；
R5a选自：
a)卤素；
b)R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环，其中芳基，杂芳基，杂环，独立或作为基团的部分，各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
h)硝基和氰基；
i)芳基，杂芳基和杂环，其中每个芳基，杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
和
j)氧；
R6a选自：
a)R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基芳基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-O-(C1-C6)烷基-Z13，-S-(C1-C6)烷基-Z13，-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-Z14，-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1,–(C1-C6)卤代烷基-Z3，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基，单独或作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z2基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个例如，1，2，3，4或5)Z3基团和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环，其中每个芳基，杂芳基和杂环，独立或作为基团的部分，独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中每个(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中任意(C1-C6)烷基，作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
每个X独立选自O，-C(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-(C1-C6)烷基O-，-(C1-C6)烷基C(O)-，-(C1-C6)烷基C(O)O-，-(C1-C6)烷基S-，-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立选自卤素，-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基,-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，–S(O)aryl,-S(O)碳环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z2独立选自-NO2，-CN，螺旋杂环，桥接杂环，螺旋双环碳环，桥接双环碳环，NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立选自-NO2，-CN，-OH，氧(-oxo)，＝NORa，硫代,芳基，-杂环，杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb,-NRaC(O)Rb,-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立选自卤素，-(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-(C1-C6)卤代烷基，-NO2，-CN，-OH，氧，＝NORa，硫代，-芳基，-杂环，-杂芳基，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb，-NRaC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立选自-NO2，-CN，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-NRaSO2(C1-C6)烷基，-NRaSO2(C2-C6)烯基，-NRaSO2(C2-C6)炔基，-NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂环，-NRaC(O)烷基，-NRaC(O)烯基，-NRaC(O)炔基，-NRaC(O)(C3-C7)碳环，-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环，-NRaC(O)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)杂环，-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z6独立选自-NO2，-CN，-NRaRa，NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)卤代烷基,-S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2NRcRd，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中Z6的任意芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-O(C1-C6)烷基，-CN或-(C1-C6)烷基取代；
每个Z7独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C1-C6)烷基-Z12，-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烯基OH，-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)炔基-OH，-(C1-C6)卤代烷基-Z12，-(C1-C6)卤代烷基OH，-(C3-C7)碳环-Z12，-(C3-C7)碳环OH，-(C3-C7)卤代碳环，-(C1-C6)烷基NRcRd，-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra,芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基-Z12，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基,-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O(C1-C6)烷基NRcRd，-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基-Z12，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基NRcRd，-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd,-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2芳基,-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基NRcRd，-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-SO2NRcRd，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd，-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，杂芳基，杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z8独立选自-NO2或–CN；
每个Z10独立选自
i)卤素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基,(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其芳基，杂环和杂芳基任选被卤、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立选自-NO2，＝NORa，硫代，芳基，杂环，杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRa，-NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立选自-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z14独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd,-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z15独立选自芳基，杂芳基，杂环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环，其中每个芳基，杂芳基，杂环独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z16基团取代和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代，而且其中任意-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
每个Z16独立选自-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S烷基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，–S(O)芳基，-S(O)碳环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，(C1-C6)烷基，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，杂芳基，杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Ra独立为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，OH或氰基取代；
每个Rb独立为(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂环，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，OH或氰基取代；或者Rc和Rd与和它们连接的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与和它们连接的氮一起任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，OH或氰基取代；
每个Re独立选自-ORa，(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中每个(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；(C2-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C2-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和芳基，杂环和杂芳基，其中每个芳基，杂环和杂芳基独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代；
每个Rf独立选自-Rg，-ORa，-(C1-C6)烷基-Z6，-SO2Rg，-C(O)Rg，C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立选自(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
或其盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于在哺乳动物(例如人类)中治疗(例如预防，调节或抑制)HIV病毒增殖，治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法，包括给药式I的化合物或其药学上可接受的盐给该哺乳动物。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物(例如人类)中的HIV感染的方法，包括给药式I的化合物或其药学上可接受的盐给该哺乳动物。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物(例如，人类)HIV感染的方法，包括给需要其的哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量一种或多种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
本发明还提供了一种用于医学治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，用于治疗(例如预防，调节或抑制)哺乳动物(例如人类)的HIV病毒或AIDS的增殖或者延缓哺乳动物(例如人类)AIDS或ARC症状的发作)。
本发明还提供了一种用于医学治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，用于治疗(例如预防，调节或抑制)哺乳动物(例如人类)的HIV感染)。
本发明还提供了一种用于制造药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐，该药物用于治疗(例如，用于治疗(例如预防，调节或抑制)哺乳动物(例如人类)的HIV病毒或AIDS的增殖或者延缓哺乳动物(例如人类)的AIDS或ARC症状的发作)。
本发明还提供了一种用于预防或治疗(例如预防，调节或抑制)HIV病毒或AIDS的增殖，或者用于延缓AIDS或ARC症状发作的治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于制造治疗哺乳动物(例如人类)的HIV感染的药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于预防或治疗哺乳动物(例如人类)的HIV感染的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了这里公开的方法和中间体，其用于制备式I的化合物或其盐。
具体实施方式
定义
除非另有说明，本文使用的下列术语和短语具有以下含义。
当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
“烷基”为含正、仲或叔原子的烃。例如，烷基可以具有1到20个碳原子(即(C1-C20)烷基)、1到10个碳原子(即(C1-C10)烷基)，1到8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1到6个碳原子(即(C1-C6)烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me,-CH3)，乙基(Et,-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr,i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指饱和的、支链或直链烃基，其具有2个一价根心(radicalcenters)，其通过从亲本烷烃的相同或两个不同的碳原子除去两个氢原子而获得。例如，烷基可以具有1到10个碳原子(即(C1-C10)烷基)、1到6个碳原子(即(C1-C6)烷基)或者1到3个碳原子(即(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)，1,1-乙基(-CH(CH3)-)，1,2-乙基(-CH2CH2-)，1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)，1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)，1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等等。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”指氟，氯，溴和碘。
本文使用的术语“卤代烷基”指本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤取代基取代。例如，(C1-C6)卤代烷基指其中一个或多个氢原子已经被卤取代基取代的(C1-C6)卤代烷基。这个范围包括烷基上具有一个卤取代基以完成烷基的卤化。
本文使用的“芳基”指单个芳香环或双环或多环。例如，芳基可以具有6到20个碳原子，6到14个碳原子，或者6到12个碳原子。芳基包括苯基或者具有9到14个原子的邻-稠合双环或多环基团，其中至少一个环是芳香族的(例如，与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。这种双环或多环可以任选在双环或多环的任何碳环部分上被一个或多个(例如，1，2或3)氧基取代。应当理解，如上文定义的，双环或多环基团的连接点可以位于环的任何位置，包括环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括，但不限于，苯基，茚基，萘基，1,2,3,4-四氢化萘，蒽，等等。
“芳烷基”指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被本文描述的芳基取代(也即，芳烷基-部分)。“芳烷基”的芳基典型为1到6个碳原子(也即，芳基(C1-C6)烷基)。芳烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯乙-1-基，1-苯丙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，等等。
本文使用的术语“杂芳基”指单个芳香环或多稠环。该术语包括环中大约1到6碳原子和大约1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的单个芳香环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，只要环是芳香的。这种环包括，但不限于，吡啶基，嘧啶基，恶唑基或呋喃基。该术语还包括多稠环系统(例如，包括2或3个环的环系统)，其中杂芳基，如上面所定义的，可以与一个或多个(例如，萘)，碳环(例如，5,6,7,8–四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多稠环。这种多稠环可以任选在稠环的碳环部分上被一个或多个(例如，1，2或3)氧基取代。应当理解，如上文定义的，杂芳基多稠环的连接点可以位于环的任何位置，包括环的杂芳基，芳基或碳环部分。示例性的杂芳基包括，但不限于，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基，噻吩基，吲哚基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，呋喃基，恶二唑，噻二唑，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，吲唑基，喹喔啉基，喹唑啉基，5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基，苯并咪唑和硫茚基。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指单个饱和或部分不饱和的环或多稠环。该术语包括单个饱和或部分不饱和的环(例如，3，4，5，6或7元环)，其环中有大约1到6碳原子和大约1到3个选自氧，氮和硫的杂原子。环可以被一个或多个(例如，1，2或3)氧基，而且硫和氮原子也可以它们的氧化形式存在。这种环包括，但不限于，氮杂环，四氢呋喃或哌啶基。该术语还包括多稠环系统(例如，包括2或3个环的环系统)，其中杂环基(如上面所定义的)可以与带有一个或两个杂环(例如，十氢萘啶基)，杂芳基(例如，1,2,3,4–四氢萘啶基)，碳环(例如，十氢喹啉基)或芳基的两个相邻的原子连接(稠杂环)。应当理解，如上文定义的，杂芳基多稠环的连接点可以位于环的任何位置，包括环的杂环，杂芳基，芳基或碳环部分。示例性的杂环包括，但不限于，氮杂环丙烯基，氮杂环，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃，二氢恶唑，四氢吡喃，四氢噻喃，1,2,3,4–四氢喹啉基，氧氮杂萘基，二氢恶唑基，苯并二氢吡喃基，1,2–二氢吡啶基，2,3–二氢苯并呋喃基，1,3–苯并二氧戊环基和1,4–苯并二氧六环基。
本文使用的术语“桥接杂环”指如本文定义的4，5，6，7或8元杂环，其在4，5，6，7或8元杂环的两个非相邻原子处与本文定义的一个或多个(例如，1或2，3，4，5或6元)杂环或(C3-C7)碳环连接。这种桥接杂环包括双环和三环系统(例如，2–氮杂双环[2.2.1]庚烷和4–氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷)。
本文使用的术语“螺旋杂环”指如本文定义的3，4，5，6，7或8元杂环，其与具有如本文定义的一个或多个(例如，1或2，3，4，5，6元)杂环或(C3-C7)碳环的3，4，5，6，7或8元杂环的一个或多个(例如，1或2)单个原子连接。这种螺旋杂环包括双环和三环系统(例如，1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基)。
本文使用的“大杂环”指饱和或部分不饱和的8，9，10，11或12元环，该环中包括大约5到11个碳原子和大约1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，其任选在大杂环的两个相邻原子处与一个或多个(例如，1，2或3)芳基，碳环，杂芳基或杂环稠合。大杂环可以被一个或多个(例如，1，2或3)氧基取代，而且硫和氮原子也可以它们的氧化形式存在。
“杂芳基烷基”指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被本文描述的杂芳基取代(也即，杂芳基-烷基-部分)。“杂芳烷基”的烷基一般为1到6个碳原子(也即，杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于，杂芳基-CH2-，杂芳基-CH(CH3)-，杂芳基-CH2CH2-，2-(杂芳基)乙烷-1-基，等等，其中“杂芳基”部分包括上述的任何杂芳基。本领域技术人员也应当理解，杂芳基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂芳基烷基的烷基部分连接，附带条件是得到的基团是化学上稳定的。杂芳基烷基的例子包括，举例来说，而且非限制性的，5元含硫，氧和/或氮杂芳基如噻唑甲基，2–噻唑基乙烷-1-基，咪唑基甲基，恶唑基甲基，噻二唑甲基，等等，6元含硫，氧和/或氮杂芳基如吡啶甲基，吡啶甲基，嘧啶甲基，吡嗪甲基，等等。
“杂环烷基”指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被本文描述的杂环基取代(也即，杂环基-烷基-部分)。“杂环烷基”的烷基一般为1到6个碳原子(也即，杂环基(C1-C6)烷基)。典型的杂环烷基包括，但不限于，杂环基-CH2-，杂环基-CH(CH3)-，杂环基-CH2CH2-，2-(杂环基)乙烷-1-基，等等，其中“杂环基”部分包括上述的任何杂环基。本领域技术人员也应当理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环烷基的烷基部分连接，附带条件是得到的基团是化学上稳定的。杂环烷基的例子包括，举例来说而且非限制性的，5元含硫，氧和/或氮杂环如四氢呋喃甲基和吡啶甲基，等等，和6-元含硫，氧和/或氮杂环如哌啶甲基，哌嗪甲基，吗啉甲基，等等。
术语“碳环”或“碳环基”指饱和(也即，环烷基)或部分不饱和的(例如，环烯基，环烷二烯基，等等)环，其具有3到7碳原子作为单环或多环系统。在一个实施方案中，碳环是包括3-6环碳的单环(也即，(C3-C6)碳环)。碳环包括作为双环的具有7到12个碳原子的多环碳环，和作为多环的高达20个碳原子的多环碳环，只要多环碳环的最大单环是7个碳原子。术语“螺旋双环碳环”指碳环双环系统，其中双环系统的环与单个碳原子(例如，螺戊烷，螺[4,5]癸烷，螺[4,5]癸烷，等等)连接。术语“稠合双环碳环”指碳环双环系统，其中双环系统的环与2个相邻碳原子连接如作为双环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]系统，或者与9或10环原子连接，排列作为双环[5,6]或[6,6]系统(例如，十氢萘，3,3-二甲基-1-氯丁烷(norsabinane)，降蒈烯)。术语“桥接双环碳环”指碳环双环系统，其中双环系统的环与2个非相邻的碳(例如，降茨烷，双环[2.2.2]辛烷，等等)连接。“碳环”或“碳环基”任选被一个或多个(例如，1,2或3)氧基取代。单环碳环的非限制性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基,1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基,1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
本文使用的术语“卤代碳环”指如这里定义的碳环，其中一个或多个氢原子各自被卤代取代基取代。例如，(C3-C7)卤代碳环是(C3-C7)碳环，其中一个或多个氢原子已经被卤代取代基取代。这个范围包括碳环基团上的1个卤代取代基以完成碳环基团的卤化。
本文使用的术语“大碳环”指包括8到12个碳原子的饱和或部分饱和的8，9，10，11或12元环，其任选在大碳环的2个相邻原子处与一个或多个(例如，1，2或3)芳基，碳环，杂芳基或杂环稠合。大碳环可以被一个或多个(例如，1,2或3)氧基取代。
“碳环烷基”指本文定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被本文描述的碳环基取代(也即，碳环基-烷基-部分)。“碳环烷基”的烷基一般为1到6个碳原子(也即，碳环基(C1-C6)烷基)。典型的碳环烷基包括，但不限于碳环基-CH2-，碳环基-CH(CH3)-，碳环基-CH2CH2-，2-(碳环基)乙烷-1-基，等等，其中“碳环基”部分包括上述的任何碳环基。
应当理解，当一个变量被取代时，例如，如短语“(C1-C6)烷基，单独或者作为基团的部分，优选被取代”所描述的，该短语意思指当变量(C1-C6)烷基单独时，它可以被取代，而且当变量“(C1-C6)烷基”作为大基团的部分时它也可以被取代，大基团为例如芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环基。同样地，当陈述时，其他的变量(例如，(C1-C6)烯基，(C1-C6)炔基，芳基，杂芳基，杂环等)也可以“单独或者作为基团的部分”被取代。
应当理解，与2个化学基团连接的式I的某些变量可以位于任意方位。因此，对于式I(例如，O，-C(O)-，-C(O)O-,，S-，-S(O)-，-SO2-，-(C1-C6)烷基O-，-(C1-C6)烷基C(O)-，-(C1-C6)烷基C(O)O-，-(C1-C6)烷基S-，-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-)的X基团，不对称的X的某些值可以位于任意方位。例如，相对于其连接的基团，-C(O)O-可以位于-C(O)O-或-OC(O)-。
应当理解，包括在式I的化合物的核内的氮可以氧化形式存在。例如，式I的G1或G2的噻唑氮可以是N-氧化物。因此，本发明包括式I的化合物(如本发明的概述中定义的)或其盐或N-氧化物。
本领域技术人员将认识到，应当选择式I的化合物的取代基和其他部分，以提供足够稳定以提供药学上可用的化合物的化合物，该药学上可用的化合物可以配制成可以接受地稳定药物组合物。具有这种稳定性的式I的化合物认为属于本发明的范围内。
修饰语“大约”与含量一起使用时，是指包含的设定值，其具有通过上下文规定的含义(例如，包括与测定特定含量相关的误差程度)。
术语“手性”指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心或轴，而且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法如电泳和色谱法下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
本发明的某些化合物可以阻转异构体存在。例如，已经发现对于式I的R4位置的某些取代基，存在阻转异构体，其在下面的式中通过星号标记。
在星号位置的源于阻转异构体的手征是本发明某些化合物的特征。因此，本发明包括本发明化合物的所有阻转异构体，包括阻转异构体的混合物，而且较好的作为阻转异构体中富含的混合物以及单个阻转异构体，该混合物或化合物具有本文描述的有用性质。
在一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少50％的单一阻转异构体。在一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少60％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少70％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少80％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少90％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少95％的单一阻转异构体。在一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳处的R4取代基立体化学是(R)立体化学。在另一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳处的R4取代基立体化学是(S)立体化学。
对于本发明的某些化合物，带有下式中通过星号标记的式I的R3取代基的碳立体化学是本发明的另一个方面。
在一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳立体化学是(S)立体化学。在另一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳立体化学是(R)立体化学。
在一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少50％的立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少60％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少70％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少80％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少90％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少95％的单一立体异构体。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指它涉及疾病或不适的程度，包括预防疾病或不适发生，抑制疾病或不适，消除疾病或不适，和/或减轻疾病或不适的一种或多种症状。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；和Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首(D和L)或(R和S)被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或1表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构体种类的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前体药物部分和化学的保护基。
“保护基”指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体性质的化合物的部分。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域公知的。参见，例如，ProtectiveGroupsin OrganicChemistry,TheodoraW.Greene,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，以辅助期望的化学反应的效率，例如，以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性之外，化合物官能团的保护会改变其他物理性质，例如，极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其他性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶促降解或隔离的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前体药物。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前体药物，由此前体药物在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前体药物可以比母体药物更有效地吸收，前体药物可以具有比母体药物更大的体内效力。在化学中间体的情况下在体外，或者在前体药物的情况下在体内，除去保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物例如乙醇是生理学上可接受的并不特别重要，尽管如果产物是药学上无害时，通常更期望这样。
保护基是有效的，通常已知的和常用的，而且任选用于防止合成过程也即途径或方法期间与被保护基的副反应，以制备本发明的化合物。在很大程度上决定于要保护的基团，当这样做的时候，化学保护基“PG”的性质将取决于待防止的反应的化学作用(例如，酸、碱、氧化、还原或其他条件)和计划的合成方向。PG不需要是，而一般不是相同的，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将用于保护官能团如羧基，羟基，硫或氨基，并因此防止副反应或另外促进合成效率。去保护以产生游离的去保护基团的顺序，取决于计划的合成方向和进行的反应条件，而且可以由技术人员决定的任何顺序发生。
可以对本发明化合物的不同官能团进行保护。例如，用于–OH基团(无论羟基，羧酸，膦酸或其他的功能)的保护基包括“醚或酯形成基团”。“醚或酯形成基团”能在本文所述的合成方案起化合物保护基的作用。然而，一些羟基和硫保护基既不是醚也不是酯形成基团，本领域技术人员应当理解，其包括酰胺，如下所述。
ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991,ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中描述了很大量的羟基保护基和酰胺形成基团以及相应的化学裂解反应。也参见Kocienski,PhilipJ.；Protecting Groups(GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994)，以其全部内容引入这里作为参考。尤其是第1章，ProtectingGroups:AnOverview，第1-20页，第2章，HydroxylProtectingGroups,第21-94页，第3章，DiolProtectingGroups，第95-117页，第4章，CarboxylProtectingGroups，第118-154页，第5章，CarbonylProtectingGroups，第155-184页。对于羧酸，膦酸，膦酸酯，磺酸的保护基，对于酸类的其他保护基参见Greene，如下所述。
立体异构体
本发明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明的化合物因此可包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体，非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋的和非对映的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。大多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管可只描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，而且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
盐和水合物
本发明的化合物的药学上可接受的盐的实例包括源自适当的碱的盐，所述碱例如碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基的药学上可接受的盐包括，例如，有机羧酸如醋酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟基乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸的盐；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p–甲苯磺酸的盐；无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NX4+(其中X独立选自H或C1-C4烷基)的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐一般是药学上可接受的，也即它们是源自生理学上可接受的酸或碱的盐。但是，发现也可以使用不是药学上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化式I的化合物或本发明的另一个化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
一般通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备金属盐。以这种方式制备的金属盐的实例是包含Li+，Na+和K+的盐。可以通过添加适当的金属化合物从可溶性较高的盐沉淀可溶性较低的金属盐。
另外，可以由添加某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸的酸到碱性中心，一般为胺，或者到酸性基团中生成盐。最后，应当理解，如水合物中，本文的组合物包括以它们的未电离的以及两性离子形式的本发明的化合物，和化学计量的水含量的组合。
带有一个或多个氨基酸的母体化合物的盐也包括在本发明的范围内。任何天然的或非天然的氨基酸都是合适的，特别是发现作为蛋白质组分的天然存在的氨基酸，尽管氨基酸一般是带有碱性或酸性基团侧链的氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者带有中性基团侧链的氨基酸如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
本发明实施方案中的下列特定基团、取代基和范围值都只为了例示；它们不排除其他的限定值或基团和取代基的限定范围内的其他值。
同位素
本领域技术人员应当理解，本发明还包括要求的带有一种或多种同位素的任何化合物，其在任何或所有原子上以超过天然存在的同位素比例富集，同位素例如，但不限于，氘(2H或D)。作为一个非限制性例子，-CH3基团可以被-CD3取代。
式I的化合物
一种特定组的式I的化合物是式Ia的化合物或其盐：
另一种特定组的式I的化合物是式Ib的化合物或其盐：
另一种特定组的式I的化合物是式Ic的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式Ic’的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式Id的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式Id’的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式Ie的化合物或其盐：
另一种特定组的式I的化合物是式Ie’的化合物或其盐：
另一种特定组的式I的化合物是式If的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式If’的化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是式Ig的化合物或其盐：
其中：
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧(例如，(波浪键)-R5”是“＝O”)。
另一种特定组的式I的化合物是式Ig’的化合物：
其中：
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧(例如，(波浪键)-R5”是“＝O”)。
另一种特定组的式I的化合物是式Ih的化合物：
其中：
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧(例如，(波浪键)-R5”是“＝O”)。
另一种特定组的式I的化合物是式Ih’的化合物：
其中
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧(例如，(波浪键)-R5”是“＝O”)。
另一种特定组的式I的化合物是式Ii的化合物或其盐：
其中：
G1是S；G2是N；与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键；或
G1是N；G2是S；与G1连接的虚键是双键，与G2连接的虚键是单键。
另一种特定组的式I的化合物是式Ij的化合物或其盐：
本发明的下列特定实施方案(例如，实施方案)和特定值是式I的化合物的实施方案和值，包括式I的亚式的所有化合物(例如，式Ia,Ib,Ic,Ic’,Id,Id’,Ie,Ie,’If,If’,Ig,Ig’,Ih,Ih’和Ia100-Ia145的化合物)。
一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4或R5中的至少一个选自R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4或R5中的至少2个选自R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4或R5中的至少3个选自R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4或R5中的至少4个选自R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4或R5中的至少5个选自R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R1,R2,R3,R3’,R4和R5是R1b,R2b,R3b,R3b’,R4b或R5b。
R1的特定值是H。
R1的另一个特定值是H或卤素。
R1的另一个特定值是H或F。
R3’的另一个特定值是H。
R3的另一个特定值是R3b。
R3b的另一个特定值是-OC(CH3)2CH2OH，-OC(CH3)2CH2OH，-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH2，-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-N(CH3)2或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH(苯基)。
R3b的另一个特定值是-(C1-C6)烷基OH或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NRcRd。
R3的另一个特定值是R3a.
R3a的一个特定值是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基任选被选自的-O(C1-C6)烷基，卤素和-CN一个或多个基团取代。
R3a的另一个特定值是-OC(CH3)。
R3’的一个特定值是R3b’。
R3b’的一个特定值是(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R3’的一个特定值是R3a’。
R3a’的一个特定值是H。
R3的一个特定值是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基任选被选自的-O(C1-C6)烷基，卤素，氧和-CN一个或多个基团取代。
R3的一个特定值是-OC(CH3)3。
一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中式I的化合物是式Ih的化合物：
其中：
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧。
一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成一个(C3-C7)碳环或杂环；其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳另一个起形成一个(C3-C7)碳环或4，5或6元杂环；其中(C3-C6)碳环或4，5或6元杂环任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成一个(C4-C6)碳环或者5或6元杂环；其中(C4-C6)碳环或者5或6元杂环任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成一个5或6元杂环；其中5或6元杂环任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成四氢吡喃或四氢呋喃，所述四氢吡喃或四氢呋喃任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成：
其各自任选被一个或多个Z1基团取代；而且其中“*”表示与式I的化合物的碳的连接点。
R4的一个特定值是R4b。
R4b的一个特定值是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基各自任选被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值是：
任选被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值是(C3-C7)碳环；其中(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；或者其中2个Z1基团与它们连接的原子或多个原子任选形成一个(C3-C6)碳环或5-6元杂环。
R4b的另一个特定值是：
其各自任选被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值是芳基，杂环或杂芳基；其中芳基，杂环或杂芳基各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值是：
R4的另一个特定值是R4a。
R4a的一个特定值是：
R4a的另一个特定值是：
R4a的另一个特定值是：
R4的一个特定值选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)基团取代，所述基团各自独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；和
b)芳基，杂芳基，螺旋，稠合或桥接杂环；其中芳基，杂芳基，螺旋，稠合或桥接杂环各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
R4的另一个特定值选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)基团取代，所述基团各自独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；和
b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
R4的另一个特定值选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)基团取代，所述基团各自独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代。
R4的另一个特定值是：
R4的另一个特定值是：
一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4和R3与和它们连接的原子一起形成一个大杂环或大碳环，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与和它们连接的原子一起任选被一个或多个Z1基团取代；而且R3’是H，(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
另一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4和R3与和它们连接的原子一起形成一个大杂环或大碳环，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与和它们连接的原子一起任选被一个或多个Z1基团取代；而且R3’是H。
另一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4和R3与和它们连接的原子一起形成另外与Z基团稠合的大杂环或大碳环。
其中
Z是芳基，杂芳基或(C3-C6)碳环；
n3是2,3或4；
W1和W2各自独立为O，NH或CH2；和
其中“*”表示大杂环或大碳环与式I的化合物连接的R4点，“**”表示大杂环或大碳环与式I的化合物连接的R3点；而且其中大杂环或大碳环任选被一个或多个Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4和R3与和它们连接的原子一起形成大杂环：
其中
n1是3或4；n2是2，3或4；n3是2，3或4；W是O，NH或N(C1-C4)烷基；和其中“*”表示大杂环与式I的化合物连接的R4点，和“**”表示大杂环与式I的化合物连接的R3点；而且其中大杂环或大碳环任选被一个或多个Z1基团取代。
R2的一个特定值是R2b。
R2的另一个特定值是R2a。
R2a的一个特定值是H，卤素或-CH3。
R2a的另一个特定值是Cl。
R2的一个特定值是卤素，H或(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是卤素，H或-CH3。
R2的另一个特定值是H或-CH3.
R2的另一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是-CH3.
R5的另一个特定值是R5a。
R5a的另一个特定值是H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-R11，-C(＝O)-R11，-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，杂环或杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个Z11基团取代。
R5a的另一个特定值是H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-C(＝O)-R11，-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10或杂环。
R5a的另一个特定值是H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)烷基-R11。
R11的一个特定值是芳基。
R11的另一个特定值是碳环或芳基。
R11的另一个特定值是碳环。
R5a的另一个特定值是-N(R9)R10。
R9的一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R10的一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R9的另一个特定值是H，(C1-C6)烷基或-C(＝O)-R11。
R10的另一个特定值是H，(C1-C6)烷基或-C(＝O)-R11。
Z9的一个值是“每个Z9”独立选自-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基。
R5a的一个特定值是：
R5a的另一个特定值是：
R5的一个特定值是R5b。
R5b的另一个特定值是-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环。
R5b的另一个特定值是：
R5的一个特定值是H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-C(＝O)-R11，-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，杂环或-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环。
R5的一个特定值是：
R5的另一个特定值是：
R5的另一个特定值是：
R5的一个特定值选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11,-O-R11,-S-R11,-S(O)-R11,-SO2-R11,-(C1-C6)烷基-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11,-(C1-C6)烷基-O-R11,-(C1-C6)烷基-S-R11,-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H,(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)-N(R9)R10,-C(＝O)-N(R9)R10,-O-C(＝O)-N(R9)R10,-SO2-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
d)-NReRf,-C(O)NReRf,-OC(O)NReRf,-SO2NReRf,-(C1-C6)烷基-NReRf,-(C1-C6)alkylC(O)-NReRf,-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
e)氧。
R5的另一个特定值选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11和-O-R11；其中每个R11独立选自H,(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中任意芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
d)-NReRf和-C(O)NReRf；和
e)氧。
R5的另一个特定值选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11和-O-R11；其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
d)-NReRf和-C(O)NReRf。
R5的另一个特定值选自：
a)H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，杂环，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11和-O-R11，其中杂环任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代，和其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
d)-NReRf和-C(O)NReRf。
R5的另一个特定值选自：
一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R5是氧，R6选自R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代。
另一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R5是氧，R6选自：
一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
c)螺旋杂环或桥接杂环，其中螺旋杂环或桥接杂环，任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
d)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
另一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；其中2个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起形成一个(C3-C7)碳环或杂环；和
c)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
另一个特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本发明的化合物，其是式I的化合物：
其中：
G1是S；G2是N；与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键；或
G1是N；G2是S；与G1连接的虚键是双键，与G2连接的虚键是单键。
R1是R1a或R1b；
R2是R2a或R2b；
R3是R3a或R3b；
R3’是R3a’或R3b’；
R4是R4a或R4b；
R5是R5a或R5b；
R1a选自：
a)卤素；
b)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11,-O-R11,-S-R11,-S(O)-R11,-SO2-R11,-(C1-C6)烷基-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11,-(C1-C6)烷基-O-R11,-(C1-C6)烷基-S-R11,-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10,-C(＝O)-N(R9)R10,-O-C(＝O)-N(R9)R10,-SO2-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-O-(C1-C6)烷基-Z13，-S-(C1-C6)烷基-Z13，-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd,-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或–卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个碳环或杂环，其中碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；而且其中-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基和-(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环；其中芳基，杂芳基，杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
R2a选自：
a)卤素；
b)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11,-O-R11,-S-R11,-S(O)-R11,-SO2-R11,-(C1-C6)烷基-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11,-(C1-C6)烷基-O-R11,-(C1-C6)烷基-S-R11,-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10,-C(＝O)-N(R9)R10,-O-C(＝O)-N(R9)R10,-SO2-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-O-(C1-C6)烷基-Z13,-S-(C1-C6)烷基-Z13,-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-aryl,-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-aryl,-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或–卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C6)碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；而且其中(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环；其中芳基，杂芳基，杂环各自被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
R3a是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基；其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳基任选被选自(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，卤素，氧和-CN的一个或多个(例如，1，2或3)基团取代；和
R3a’是H；
R3b是-(C3-C7)碳环，芳基，杂芳基，杂环，-(C1-C6)烷基OH，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)烷基-NRaRb，-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRaRb，-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2杂芳基或-SO2杂环；其中R3b的任意(C1-C6)烷基，芳基，(C3-C7)碳环，杂芳基或杂环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
R3b’是H，(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或
R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成一个杂环或(C3-C7)碳环，该R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与和它们连接的碳一起任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
R4a选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)基团取代，所述基团各自独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2,-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基各自任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；其中2个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；和
c)螺旋杂环或桥接杂环；其中螺旋杂环或桥接杂环任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；或其中2个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；和
d)芳基，杂芳基，螺旋，稠合或桥接杂环；其中芳基，杂芳基或螺旋，稠合或桥接杂环各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；或
R4和R3与和它们连接的原子一起形成一个大杂环或大碳环，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与和它们连接的原子一起任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；而且R3’是H或(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基。
R5a选自：
a)卤素；
b)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11,-O-R11,-S-R11,-S(O)-R11,-SO2-R11,-(C1-C6)烷基-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11,-(C1-C6)烷基-O-R11,-(C1-C6)烷基-S-R11,-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10,-C(＝O)-N(R9)R10,-O-C(＝O)-N(R9)R10,-SO2-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或–卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；而且其中(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z4基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环；其中芳基，杂芳基，杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z6基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
或者R1和R2与和它们连接的原子一起形成5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环；其中5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环各自独立地被一个或多个(例如，1，2或3)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团位于相同的原子上时，两个Z7基团与和它们连接的原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或者4，5或6元杂环；
X独立选自O，-C(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-(C1-C6)烷基O-，-(C1-C6)烷基C(O)-，-(C1-C6)烷基C(O)O-，-(C1-C6)烷基S-，-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立选自卤素，-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基,-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，–S(O)芳基,-S(O)碳环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z2独立选自-NO2，-CN，螺旋杂环，桥接杂环，螺旋双环碳环，桥接双环碳环，NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立选自-NO2，-CN，-OH，氧，＝NORa，硫代,芳基，杂环，-杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O卤代(C3-C7)碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb,-NRaC(O)Rb,-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立选自卤素，-(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-卤代(C1-C6)烷基，-NO2，-CN，-OH，oxo，＝NORa，硫代，-芳基，-杂环，-杂芳基，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb，-NRaC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立选自-NO2，-CN，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-NRaSO2(C1-C6)烷基，-NRaSO2(C2-C6)烯基，-NRaSO2(C2-C6)炔基，-NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂环，-NRaC(O)烷基，-NRaC(O)烯基，-NRaC(O)炔基，-NRaC(O)(C3-C7)碳环，-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环，-NRaC(O)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)杂环，-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z6独立选自-NO2，-CN，-NRaRa，NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O卤代(C1-C6)烷基,-S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)卤代(C1-C6)烷基,-SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2卤代(C1-C6)烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2NRcRd，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基。
每个Z7独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C1-C6)烷基-Z12，-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烯基OH，-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)炔基-OH，-(C1-C6)卤代烷基-Z12，-(C1-C6)卤代烷基OH，-(C3-C7)碳环-Z12，-(C3-C7)碳环OH，-(C3-C7)卤代碳环，-(C1-C6)烷基NRcRd，-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra,芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基-Z12，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基,-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O(C1-C6)烷基NRcRd，-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基-Z12，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基NRcRd，-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd,-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2aryl,-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基NRcRd，-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-SO2NRcRd，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd，-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代。
每个Z8独立选自-NO2或–CN；
每个Z9独立选自-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立选自
i)卤素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基任选被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其芳基，杂环和杂芳基任选被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立选自-NO2，＝NORa，硫代，芳基，杂环，杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)碳环，-O卤代(C3-C7)碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S卤代(C3-C7)碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)卤代(C3-C7)碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRa，-NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立选自-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z14独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd,-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Ra独立为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)卤素，OH或氰基取代；
每个Rb独立为(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，任选被卤素，OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂环，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，任选被卤素，OH和氰基取代；或者Rc和Rd与和它们连接的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与和它们连接的氮一起任选被卤素，OH和氰基取代；
每个Re独立选自-ORa，(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中每个(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环独立被一个或多个Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；(C2-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，其中任意卤代烷基，烯基或炔基任选被一个或多个Z1基团取代；芳基，杂环或杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基独立被一个或多个Z5基团取代；
每个Rf独立选自-Rg，-ORa，-(C1-C6)烷基-Z6，-SO2Rg，-C(O)Rg，C(O)ORg或-C(O)NReRg；和
每个Rg独立选自(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环或杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环或杂芳基任选被一个或多个Z1基团取代；
或其盐。
在一个实施方案中，式I的化合物选自：
及其盐。
在一个实施方案中，式I的化合物选自：
及其盐。
在一个实施方案中，式I的化合物选自：
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自：
及其盐。
一般合成方案
提供方案1，2，3，4，5，6和7作为本发明进一步的实施方案并示例一般方法，其用于制备式I的化合物而且可用于制备另外的式I的化合物。
方案1
方案2
通过如方案1中所列用于把1C转变成1M的方法，可以把苯并噻唑中间体2B转变为终化合物2C。
方案3
通过如方案1中所列用于把1C转变成1D和把1F转变成1M的方法，可以把苯并噻唑中间体3E转变为终化合物2C。
方案4
通过如方案1所述用于把1C转变成1D和把1F转变成1M的方法，可以把苯并噻唑中间体4A转变成终化合物4B，其中HNRR表示HNR9R10，HNReRf或杂环(当R和R与和它们连接的氮一起形成一个环)。
方案5
方案6
通过如方案1中所列用于把1C转变成1M的方法，可以把苯并噻唑啉中间体4S转变为终化合物4T。
方案7
通过如方案1中所列用于把1C转变成1M的方法，可以把苯并噻唑啉中间体4V转变为终化合物4W。
R5的一个特定值选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
和
R3’是H。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的一个特定值选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
和
R3’是H。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值是芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
R3’是H。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值选自：
a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代
和
R3’是H。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
其中每个Z10独立选自：
i)卤素，氧，硫，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
R3’是H；
每个Z10独立选自：
i)卤素，氧，硫，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；
每个Z10独立选自：
i)卤素，氧，硫，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
另一种特定组的式I的化合物是这样的化合物，其中：
R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3是-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立选自：
i)卤素，氧，硫，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
R5的另一个特定值是：
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物选自下列式的化合物：Ia100-Ia145(例如，化合物Ia100,Ia101,Ia102,Ia103,Ia104,Ia105,Ia106,Ia107,Ia108,Ia109,Ia110,Ia111,Ia112,Ia113,Ia114,Ia115,Ia116,Ia117,Ia118,Ia119,Ia120,Ia121,Ia122,Ia123,Ia124,Ia125,Ia126,Ia127,Ia128,Ia129,Ia130,Ia131,Ia132,Ia133,Ia134,Ia135,Ia136,Ia137,Ia138,Ia139,Ia140,Ia141,Ia142,Ia143,Ia144,Ia145)：
及其盐。
在一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是–OtBu；和
R4是：
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基，R3’是H；R3是–OtBu；和
R4是：
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基，R3’是H；R3是–OtBu；和
R4是：
及其盐。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是–OtBu；和
R4是：
及其盐。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中R3’是H；R3是-O(C1-C6)烷基，带有R3(-O(C1-C6)烷基)基团的碳立体化学是(S)。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中R3’是H；R3是-O(C1-C6)烷基，带有R3(-O(C1-C6)烷基)基团的碳立体化学是(R)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物选自：
及其盐。
前体药物
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物的前体药物。本文使用的术语“前体药物”指当给药给生物系统产生本发明化合物时的任何化合物，该本发明化合物抑制HIV的复制(“活性抑制化合物”)。由于∶(i)自发化学反应，(ii)酶催化的化学反应，(iii)光解作用和/或(iv)新陈代谢化学反应的结果，可以从前体药物形成该化合物。
“前体药物部分”指代谢期间，通过水解，酶促切割或通过一些其他的程序，在细胞内部系统地从活性抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard,Hans,“DesignandApplicationofProdrugs”inATextbookofDrugDesignandDevelopment(1991),P.Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191)。能酶促激活与本发明的前体药物化合物相关的机制的酶包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶和磷酸酶。前体药物部分可以用来增强溶解度，吸收和亲油性以优化药物传递，生物利用率和功效。前体药物部分可包括活性代谢产物或药物本身。
示例性的前体药物部分包括水解作用敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R99和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR99，其中R99是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72:24；以及美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756，首先将酰氧基烷基酯用作前体药物策略用于羧酸类，然后用于磷酸酯和膦酸酯。接着，酰氧基烷基酯用于传递磷酸通过细胞膜和增强口服生物利用率。酰氧基烷基酯的密切变体，烷氧羰基酯(碳酸盐)，作为本发明组合的化合物中的前体药物部分，也可以增强口服生物利用率。示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性的碳酸酰氧基甲基前体药物部分是特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
报道了磷基团的芳基酯尤其是苯酯增强口服生物利用率(DeLombaertetal.(1994)J.Med.Chem.37:498)。还已经描述了包含位于磷酸酯邻位的羧酸酯的苯酯(KhamneiandTorrence,(1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。报道了苄基酯能产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可促进水解。通过例如酯酶，氧化酶等酶的作用，带有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物可产生酚类化合物，所述酶依次在苄C-O键处进行切割以产生磷酸和醌的甲基化物中间体。Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.II2345；GlazierWO91/19721描述了这类前体药物的实例。还已经描述了其他的苄前体药物，其包含与苄亚甲基连接的含羧酸酯基团(GlazierWO91/19721)。报道了含硫前体药物克用于膦酸酯药物的细胞内传递。这些前酯包含乙硫基，其中硫醇基或者用酰基酯化，或者与另一个硫醇基结合形成二硫化物。二硫化物的脱酯作用或还原产生游离的硫代中间体，其接着分解成磷酸和环硫化物(Puechetal.(1993)AntiviralRes.,22:155-174；Benzariaetal.(1996)J.Med.Chem.39:4958)。
联合治疗
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗HIV感染的方法，包括对需要治疗的患者使用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量的一种或多种适于治疗HIV感染的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和联合至少一种另外的治疗剂以及药学上可接受的载体。例如，用于与本发明化合物联合的治疗剂可以是任何抗HIV药剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐，联合至少一种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和联合至少一种选自以下的另外的治疗剂：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，其选自：氨普那韦(amprenavir),阿扎那韦(atazanavir),呋山那韦(fosamprenavir),英地那韦(indinavir),洛匹那韦(lopinavir),利托纳韦(ritonavir),奈芬纳韦(nelfinavir),沙奎那韦(saquinavir),替拉那韦(tipranavir),brecanavir,地瑞拉韦(darunavir),TMC-126,TMC-114,mozenavir(DMP-450),JE-2147(AG1776),L-756423,RO0334649,KNI-272,DPC-681,DPC-684,GW640385X,DG17,PPL-100,DG35和AG1859；
(2)逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，其选自：卡普韦林(capravirine),乙米韦林(emivirine),delaviridine,依法韦仑(efavirenz),奈韦拉平(nevirapine),(+)calanolideA,依曲韦林(etravirine),GW5634,DPC-083,DPC-961,DPC-963,MIV-150和TMC-120,rilpivirene,BILR355BS,VRX840773,UK-453061和RDEA806；
(3)逆转录酶的HIV核苷抑制剂，其选自：齐多夫定(zidovudine),恩曲他滨(emtricitabine),去羟肌苷(didanosine),司他夫定(stavudine),扎昔他宾(zalcitabine),拉米夫定(lamivudine),阿巴卡韦(abacavir),氨多索韦(amdoxovir),艾夫他滨(elvucitabine),阿洛夫定(alovudine),MIV-210,±-FTC,D-d4FC,恩曲他滨(emtricitabine),phosphazide,福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil),apricitibine(AVX754),氨多索韦(amdoxovir),KP-1461和磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(以前的HDP99.0003)；
(4)逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，其选自：去羟肌苷加(tenofovir),延胡索酸泰诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate),GS-7340(GileadSciences),阿德福韦(adefovir),阿德福韦二匹伏酯(adefovirdipivoxil),CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；
(5)HIV整合酶抑制剂，其选自：姜黄，姜黄的衍生物，二咖啡因酒石酸，二咖啡因酒石酸的衍生物，3,5-二咖啡酰奎尼酸，3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸的衍生物，咖啡酸苯乙基酯，咖啡酸苯乙基酯的衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物，槲皮素，槲皮素的衍生物，S-1360，AR-177，L-870812和L-870810，雷特格韦(raltegravir)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，BA011和dolutegravir；
(6)gp41抑制剂，其选自：恩夫韦肽(enfuvirtide)，西夫韦肽(sifuvirtide)，FB006M和TRI-1144；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH氧化酶抑制剂免疫素；
(11)CCR5抑制剂，其选自阿拉韦罗(aplaviroc),vicriviroc,马拉韦罗(maraviroc),PRO-140,INCB15050,PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)用于治疗HIV的其他药物，其选自：BAS-100,SPI-452,REP9,SP-01A,TNX-355,DES6,ODN-93,ODN-112,VGV-1,PA-457(bevirimat),HRG214,VGX-410,KD-247,AMZ0026,CYT99007A-221HIV,DEBIO-025,BAY50-4798,MDX010(ipilimumab),PBS119,ALG889和PA-1050040(PA-040)。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和联合2，3，4或更多种另外的治疗剂。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，联合2，3，4或更多种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物种类。2，3，4或更多种另外的治疗剂可以是选自相同种类的治疗剂的不同治疗剂，或者可以是选自不同种类的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种联合药物制剂，其包括：
a)本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其药学上可接受的盐；和
b)适于治疗HIV感染的至少一种另外的活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种联合药物制剂，其包括：
a)本发明的化合物(例如，式I的化合物)或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物。
把本发明的任意化合物与一种或多种其他的活性治疗剂，以单位剂型同时或连续联合给药给患者也是可能的。联合治疗可以同时或连续的方式执行。当连续给药时，可以在两次或多次给药中给药该组合。
同时给药本发明的化合物与一种或多种其他的活性治疗剂也是可能的。共同给药本发明的化合物与一种或多种其他的活性治疗剂，一般指同时或连续给药本发明的化合物与一种或多种其他的活性治疗剂，以致治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种其他的活性治疗剂都存在于患者的体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给药单位剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种其他的活性治疗剂数秒、数分钟或数小时内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在数秒或数分钟内给药单位剂量的一种或多种其他的活性治疗剂。或者，可以首先给药单位剂量的一种或多种其他的治疗剂，接着在数秒或数分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况下，首先给药单位剂量的本发明的化合物，在数小时的一段时间以后(例如，1-12小时)，接着给药单位剂量的一种或多种其他的活性治疗剂可能是合乎需要的。在其它情况下，首先给药单位剂量的一种或多种其他的活性治疗，在数小时的一段时间以后(例如，1-12小时)，接着给药单位剂量的本发明的化合物可能是合乎需要的。
联合治疗可提供“增效作用”和“协调作用”，也即，当活性组分一起使用时，获得的效果大于分开使用化合物时产生的效果的总和。当活性组分(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或传递；(2)以单独的制剂交替给药或平行传递；或(3)通过一些其他的方式时，可获得协同作用。当在交替治疗中传递时，连续给药或传递化合物时，例如，在单独的片剂，丸剂或胶囊中，或者通过单独注射器中的不同注射时，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，连续也即顺序地给药有效剂量的每种活性组分，但是在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性组分被一起给药。
仍然在另一个实施方案中，本申请提供了一种用于治疗HIV感染的方法，其包括给需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物。
仍然在另一实施方案中，本申请提供了一种用于治疗HIV感染的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，其选自：氨普那韦,阿扎那韦,呋山那韦,英地那韦,洛匹那韦,利托纳韦,奈芬纳韦,沙奎那韦,替拉那韦,brecanavir,地瑞拉韦,TMC-126,TMC-114,mozenavir(DMP-450),JE-2147(AG1776),L-756423,RO0334649,KNI-272,DPC-681,DPC-684,GW640385X,DG17,PPL-100,DG35和AG1859；
(2)逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，其选自：卡普韦林,乙米韦林,delaviridine,依法韦仑,奈韦拉平,(+)calanolideA,依曲韦林,GW5634,DPC-083,DPC-961,DPC-963,MIV-150和TMC-120,rilpivirene,BILR355BS,VRX840773,UK-453061和RDEA806；
(3)逆转录酶的HIV核苷抑制剂，其选自：齐多夫定,恩曲他滨,去羟肌苷,司他夫定,扎昔他宾,拉米夫定,阿巴卡韦,氨多索韦,艾夫他滨,阿洛夫定,MIV-210,±-FTC,D-d4FC,恩曲他滨,phosphazide,福齐夫定替酯,apricitibine(AVX754),氨多索韦,KP-1461和磷夫定酯(以前的HDP99.0003)；
(4)逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，其选自：去羟肌苷加,延胡索酸泰诺福韦酯,GS-7340(GileadSciences),阿德福韦,阿德福韦二匹伏酯,CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；
(5)HIV整合酶抑制剂，其选自：姜黄，姜黄的衍生物，二咖啡因酒石酸，二咖啡因酒石酸的衍生物，3,5-二咖啡酰奎尼酸，3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸的衍生物，咖啡酸苯乙基酯，咖啡酸苯乙基酯的衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物，槲皮素，槲皮素的衍生物，S-1360，AR-177，L-870812和L-870810，雷特格韦，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，BA011和dolutegravir；
(6)gp41抑制剂，其选自恩夫韦肽，西夫韦肽，FB006M和TRI-1144；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂免疫素；
(11)CCR5抑制剂，其选自阿拉韦罗，vicriviroc，马拉韦罗,PRO-140,INCB15050,PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；
(12)用于治疗HIV的其他药物，其选自BAS-100,SPI-452,REP9,SP-01A,TNX-355,DES6,ODN-93,ODN-112,VGV-1,PA-457(bevirimat),HRG214,VGX-410,KD-247,AMZ0026,CYT99007A-221HIV,DEBIO-025,BAY50-4798,MDX010(ipilimumab),PBS119,ALG889和PA-1050040(PA-040)。
药物制剂
用常规载体和赋形剂配制本发明的化合物，将按照常规实践选择这些常规载体和赋形剂。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式传递时，它通常是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如HandbookofPharmaceuticalExcipients(1986)中所述的。赋形剂包括抗坏血酸和其他的抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等等。制剂的pH范围为大约3到大约11，但是通常为大约7到10。
尽管可以将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分。所述载体必须是"可接受的"，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以常规地将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者，且然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为巨丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂的活性成分，诸如粉末或颗粒制备压制片(compressedtablets)。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片(moldedtablets)。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制该片剂以提供活性成分从中缓慢或受控地释放。
就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤施用而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性成分，范围在0.1％-20％以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w的活性组分。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇，丁1,3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。外用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域的吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括60，80，高级烷基C16-18-醇(cetostearylalcohol)，苄醇，肉豆蔻醇，单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链，一或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含本发明一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂，药片，锭剂，水或油混悬剂，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素，微晶纤维素，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土，或者制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，诸如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制油混悬剂，诸如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，诸如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和调味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，诸如在1,3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于给药的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质包含例如可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500μm的粒度(包括0.1到500粒度范围的颗粒大小，并以0.5、1，30粒度，35粒度等递增)，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含诸如本领域公知的合适的载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它常规试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与为此的兽用载体。
兽用载体为用于给药组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服，胃肠外或通过任意其它所需途径给药这些兽用组合物。
本发明的化合物配制成用于提供受控释放活性成分，以实现更低频率剂量给药或改善该活性成分的药代动力学或毒性性质。因此，本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物的组合物，其配置用于持续释放或受控释放。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性、化合物是否预防使用(更低剂量)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、外用(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药
可以使用如下所述的A测验测定本发明化合物的抗病毒特性。
A测验：MT4细胞中的抗病毒分析
为了利用MT-4细胞进行抗病毒分析，添加0.4μL189X测验浓度的在DMSO中3倍连续稀释的化合物到40μL细胞生长培养基中(RPMI1640，10％FBS，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)，其处于384孔分析平板的每个孔中(10倍浓缩)，一式四份。
1mL2x10e6MT-4细胞的等分式样用25μL(MT4)细胞生长培养基(模拟感染的)或HIV-IIIb浓缩ABI原液的新鲜1:250稀释液(0.004m.o.i.用于MT4细胞)37℃分别预感染1和3小时。将感染和未感染细胞在细胞生长培养基中稀释，并且将35uL2000(用于MT4)细胞添加到分析平板的每个孔中。
分析平板然后再孵育器中37℃孵育。孵育5天以后，添加25μl2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(catalog#G7573,PromegaBiosciences,Inc.,Madison,WI)到分析平板的每个孔中。通过室温孵育2-3min进行细胞分析，然后使用Envision读数仪(PerkinElmer)读取化学发光(chemiluminescence)。
如下表所述，在该分析(测验A)中本发明化合物证实了抗病毒活性。因此，本发明化合物可用于治疗HIV病毒的增殖，治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作。
在某些实施方案中，化合物证实了EC50<50μM。在某些实施方案中，化合物证实了EC50<30μM。在某些实施方案中，化合物证实了EC50<10μM。在某些实施方案中，化合物证实了EC50<1μM。
观察到的特异性药理学反应可根据和依赖于选择的特定活性化合物，或者是否存在药学载体，以及制剂的类型和应用的给药模式而改变，而且结果中的这种预期的变化或差异是根据本发明的实践所考虑到的。
参考各种特定和优选的实施方案和技术已经对本发明进行了描述。但是，应当理解，可以进行许多改变和修饰且保留在本发明的精神和范围内。
现在将通过下面的非限制实施例对本发明进行解释说明。
实施例1：叔-丁氧基-[7-氯-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-6-基]-乙酸的制备(5L)：
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(5L):根据WO99/52850，通过把高碘酸(11.4g,50.0mmol)和三氧化铬(23mg,1.2mol％)溶解于湿乙腈(0.75％H2O)中到体积为114mL，来制备高碘酸/三氧化铬的原液。于0℃把该原液(0.090mL)添加到(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(5K)(5mg,0.013mmol)溶于湿乙腈(1.0mL,0.75％H2O)中的溶液中。于0℃搅拌反应混合物0.5小时。然后添加更多的原液(0.2ml)，并于0℃搅拌反应混合物1h。过滤反应混合物，并通过反相HPLC(Gemini,10to95％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。冻干产物已提供白色粉末。1H-NMR:300MHz,(CD3OD)δ:9.06(s,1H),7.78(s,1H),7.57-7.42(m,4H),5.16(s,1H),2.52(s,3H),0.86(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值(calc’dfor)C20H20ClNO3S:390.0(M+H+)；实测值(Found):390.1(M+H+)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(5K)的制备
第1步
6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(5A)的制备：0℃添加KSCN到4-甲氧基-3-甲基苯胺(1.05g,7.66mmol)溶于乙酸(30ml)的溶液中，同时剧烈搅拌(heavystirring)。然后室温搅拌反应混合物45min。反应物冷却到0℃，并逐滴添加溴。反应物室温搅拌过夜。收集沉淀，通过乙酸、二氯甲烷、极微的水洗涤，并高真空下干燥，提供如棕黄色固体的产物。LCMS-ESI+:分析计算值C9H10N2OS:195.0(M+H+)；实测值:195.1(M+H+)。
第2步
6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(5B)的制备:0℃添加溶于极微量水中的NaNO2(2.2g,32mmol)到6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(5A)溶于H3PO4(5mL)的溶液中。0℃搅拌反应混合物20min。然后把反应混合物转移到冰冷的次磷酸(50％，5ml)中，缓慢加温到室温，并室温搅拌直到气体放出停止。添加固体Na2CO3中和反应，而且混合物通过乙酸乙酯进行提取。通过MgSO4对有机相进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)。LCMS-ESI+:分析计算值C9H9NOS:180.0(M+H+)；实测值:180.1(M+H+).
第3步：
5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(5C)的制备：0℃添加三溴化硼(1M溶于二氯甲烷，1.8ml)到6-甲氧基-5-苯并[d]噻唑(5B)(160mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的悬浮液中。0℃搅拌反应混合物2h。通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用二氯甲烷和痕量甲醇提取。通过MgSO4对有机层进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)。LCMS-ESI+:分析计算值C8H7NOS:166.0(M+H+)；实测值:166.2(M+H+).
第4步
7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(5D)的制备：缓慢添加溴(40mL)到5-甲基苯并[d]噻唑-6醇(5C)(140mg，0.84mmol)溶于乙酸(5ml)的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物1h。收集沉淀，用乙酸，水洗涤，并在高真空下干燥。LCMS-ESI+:分析计算值C8H6BrNOS:244.0(M+H+)；实测值:244.1(M+H+).
第5步
7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(5E)的制备：7-溴代-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(5D)(90mg，0.37mmol)，4-氯苯硼酸(86mg，0.55mmol)，Pd(PPh3)4(40mg,0.037mmol)，K2CO3(153mg,1.11mmol)溶于1,2-乙二醇二甲醚(1ml)/H2O(0.5ml)中的反应混合物于110℃微波加热10min。然后用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。通过MgSO4对有机层进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。LCMS-ESI+:分析计算值C14H10ClNOS:276.0(M+H+)；实测值:276.2(M+H+).
第6步
7-(4-氯苯)-5-甲基-6-乙烯基苯并[d]噻唑(5G)的制备：0℃添加三氟甲烷磺酸酯(130mL，0.80mmol)到7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(5E)(107mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(3mL)/吡啶(1mL)的溶液中。0℃搅拌反应混合物1h。然后通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用乙酸乙酯提取。通过MgSO4对有机层进行干燥，过滤，浓缩，提供7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基三氟甲烷磺酸酯(5F)，其用于下一步骤，不需要进行纯化。
把来自上述反应的7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基三氟甲烷磺酸酯(5F)溶解于DMF中(3ml)。添加三丁基乙烯基锡(130mL)，PdCl2(PPh3)2(27mg,0.039mmol)和LiCl(49mg,1.17mmol)。120℃微波搅拌反应混合物30min。通过乙酸乙酯对反应混合物进行稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯提取。通过MgSO4对有机层进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
LCMS-ESI+:分析计算值C16H20ClNS:286.0(M+H+)；实测值:286.1(M+H+).
第7步
(S)-1-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2-乙二醇(5H)的制备∶ADmix-α(1.5g)溶于叔-丁醇(5mL)/H2O(5mL)的双相混合物冷却到0℃，并添加7-(4-氯苯)-5-甲基-6-乙烯基苯并[d]噻唑(5G)(0.050g，0.175mmol)。0℃搅拌反应混合物过夜。0℃添加亚硫酸钠(1.5g)，然后加温到室温，并搅拌30min以提供白色混合物。用乙酸乙酯和H2O稀释混合物。用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0到100％乙酸乙酯/己烷)以提供产物。
LCMS-ESI+:分析计算值C16H14ClNO2S:320.0(M+H+)；实测值:320.1(M+H+).
第8步
(S)-2-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-特戊酸羟乙基酯(5I)的制备∶添加三甲基乙酰氯(0.010mL，0.081mmol)到(S)-1-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2-乙二醇(5H)(0.018g,0.056mmol)溶于吡啶(0.5mL)/二氯甲烷(1mL)的溶液中。室温搅拌反应混合物1h，添加另外的三甲基乙酰氯(0.020ml0.081mmol)，并在室温下保持过夜。添加更多的三甲基乙酰氯(0.030ml，0.242mmol)到混合物中，室温搅拌30min。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，0到50％乙酸乙酯/己烷)纯化。LCMS-ESI+:分析计算值C21H22ClNO3S:404.1(M+H+)；实测值:404.1(M+H+).
第9步
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-特戊酸乙酯(5J)的制备∶(S)-2-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-特戊酸羟乙基酯(5I)(0.016g，0.040mmol)和高氯酸，70％(6μl，0.1mmol)溶于醋酸特丁酯(1mL)的溶液室温搅拌2h。反应混合物用固体碳酸氢钠(0.05g)猝灭1h。添加饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，0到50％乙酸乙酯/己烷)纯化。LCMS-ESI+:分析计算值C25H30ClNO3S:460.2(M+H+)；实测值:460.2(M+H+).
第10步
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-乙醇(5K)的制备∶添加氢氧化钠(2M，0.1mL，0.2mmol)到(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙基酯(5J)(8mg，0.0174mmol)溶于甲醇(0.5mL)和THF(1mL)的溶液中，并室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将用乙酸乙酯反向萃取的水层以及合并的有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并通过快速柱色谱法(硅胶，0到50％乙酸乙酯/己烷)纯化。LCMS-ESI+:分析计算值C20H22ClNO2S:376.1(M+H+)；实测值:376.1(M+H+).
实施例2：2-环丙基-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(6B)的制备
第1步
添加环丙基硼酸(722mg，8.4mmol)，磷酸钾(2.3g，10.9mmol)，PdCl2dppf(294mg，0.40mmol)到2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(6A)(720mg，2.8mmol)溶于二氧杂环乙烷(10ml)的溶液中。混合物100℃反应过夜。反应混合物冷却到室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C12H13NOS:220.1(M+H+)；实测值:220.2(M+H+).
第2步
(2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(6A)的制备：缓慢添加溴化铜(II)(7.2g，32.2mmol)到t-亚硝酸丁酯(5.17ml，43.5mmol)溶于乙腈(50ml)的溶液中。室温搅拌反应混合物半小时。然后对反应混合物进行60℃油浴，并缓慢添加6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(5A)(4.2g,21.76mmol)。60搅拌反应混合物1h。反应物冷却到室温，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C9H8BrNOS:257.9(M+H+)；实测值:258.0(M+H+).
实施例3：(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯)-2,5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(7)的制备。
根据用于制备化合物6B的程序(除了用三甲基环三硼氧烷(trimethylboxine)代替环丙基硼酸)，从化合物6A合成化合物7，接着如实施例1所述，把化合物5B转变成化合物5L的程序。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.69(s,1H),7.65-7.51(m,4H),5.22(s,1H),2.76(s,3H),2.57(s,3H),0.94(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:404.1(M+H+)；实测值:404.1(M+H+).
实施例4：(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-(4-氯苯)-2-异丁基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(8J)和(S)-2-叔-丁氧基-2-(2-异丁基-5-甲基-7-苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(8K)的制备。
在一个H2压下，室温搅拌7-(4-氯苯)-5-甲基-2(2-甲丙基-1-烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(8E)(56mg，0.13mmol)，Pd/C(200mg)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物30min，其提供7-(4-氯苯)-2-异丁基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(8F)与2-异丁基-5-甲基-7-苯并[d]噻唑-6-醇(8G)的混合物。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩，并进行下一步，而不需要纯化。
通过如实施例1中所述用于把化合物5E转变为化合物5L的相同的步骤，把混合物转变成化合物8J与化合物8K的混合物。通过反相HPLC分离化合物8J与8K的混合物，提供纯的化合物。
化合物8J:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.72(s,1H),7.64-7.50(m,4H),5.22(s,1H),2.92(d,J＝3.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.01-0.99(m,6H),0.95(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:446.1(M+H+)；实测值:446.2(M+H+).
化合物8K:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.70(s,1H),7.64-7.50(m,5H),5.29(s,1H),2.92(d,J＝3.6Hz,2H),2.57(d,J＝0.4Hz,3H),2.17-2.13(m,1H),1.01-0.99(m,6H),0.92(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:412.1(M+H+)；实测值:412.2(M+H+).
7-(4-氯苯)-5-甲基-2-(2-甲丙基-1–烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(8E)的制备∶
第1步
7-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(8A)的制备。0℃添加NBS(550mg，3.07mmol)到6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(5A)(1.0g，5.15mmol)溶于H2SO4的溶液中。0℃搅拌反应混合物2h。然后把反应混合物倒入冰水中，通过50％KOH溶液中和到pH大约3。收集沉淀，通过水洗涤，并高真空干燥。LCMS-ESI+:分析计算值C9H9BrN2OS:273.0(M+H+)；实测值:273.0(M+H+).
第2步
7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(8B)的制备。7-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(8A)(1.72g，6.32mmol)，4-氯苯硼酸(1.2g，7.67mmol)，K2CO3(2.63g，18.9mmol)，Pd(PPh3)4(364mg，0.315mmol)溶于DME(8ml)与H2O(4ml)的混合物于110℃微波反应1h。然后添加4-氯苯硼酸(100mg，0.64mmol)，Pd(PPh3)4(100mg，0.086mmol)，并于110℃微波反应0.5h，120℃微波反应20min。反应混合物通过水洗涤，通过乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C15H13ClN2OS:305.0(M+H+)；实测值:305.1(M+H+).
第3步
2-溴-7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(8C)的制备。根据实施例2的用于制备化合物6A的程序，从8B合成化合物8C。LCMS-ESI+:分析计算值C15H11BrClNOS:367.9(M+H+)；实测值:368.0(M+H+).
第4步
7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基-2-(2-甲丙基-1–烯基)苯并[d]噻唑(8D)的制备。2-溴-7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(8C)(0.153g,0.417mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲丙基-1-烯基)-1,3,2–二氧杂硼烷(0.256ml，1.24mmol)，K3PO4(0.35g,1.66mmol),PdCl2(dppf)(45mg,0.062mmol)溶于DME(1ml)与H2O(0.5ml)中的混合物于120℃微波反应0.5h。反应混合物通过水洗涤，通过乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C19H18ClNOS:344.1(M+H+)；实测值:344.1(M+H+).
第5步
7-(4-氯苯)-5-甲基-2-(2-甲丙基-1–烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(8E)的制备。根据实施例1的用于制备化合物5C的程序，从8D合成化合物8E。LCMS-ESI+:分析计算值C19H16ClNOS:330.0(M+H+)；实测值:330.2(M+H+).
实施例5：混合物(9)的制备。
通过如实施例4中所述的把化合物8C转变成化合物8J的方法，从8C合成化合物9，除了三丁基乙烯基锡首先用于制备实施例1的化合物5G的程序的交叉耦合反应中。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.71(s,1H),7.65-7.51(m,4H),5.22(s,1H),3.11-3.07(m,2H),2.58(s,3H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),0.94(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:418.1(M+H+)；实测值:418.1(M+H+).
实施例6：化合物(10)的制备。
通过如实施例4中所述的用于把化合物8C转变为化合物8J的方法，从化合物8C合成化合物10，除了环丙基硼酸首先用于交叉耦合反应。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.63(s,1H),7.61-7.49(m,4H),5.20(s,1H),2.55(s,3H),2.41-2.36(m,1H),1.26-1.22(m,2H),1.14-1.10(m,2H),0.94(s,9H).
LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:430.1(M+H+)；实测值:430.1(M+H+).
实施例7：化合物12的制备。
根据如实施例4所述的用于从化合物8D制备化合物8J的程序，从化合物11合成化合物12。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.62-7.49(m,4H),7.34(s,1H),5.15(s,1H),3.27(s,6H),2.53(s,3H),0.94(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:433.1(M+H+)；实测值:433.1(M+H+).
6-甲氧基-N,N,5-三甲基苯并[d]噻唑-2-胺(11)的制备。添加溶于THF的二甲胺(2M，0.46ml，0.92mmol)到2-溴-7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(8C)(135mg，0.37mmol)溶于DMF(2ml)的溶液中。80℃搅拌反应混合物。反应完成以后，冷却反应物并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C17H17ClN2OS:333.1(M+H+)；实测值:333.1(M+H+).
实施例8：化合物14的制备。
根据如实施例4所述的用于从化合物8D制备化合物8J的程序，从化合物13合成化合物14。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.74(s,1H),7.62-7.50(m,4H),5.22(s,1H),2.58(s,3H),1.61-1.59(m,1H),1.03-1.01(m,2H),0.94(s,1H),0.91-0.88(m,2H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:454.1(M+H+)；实测值:454.1(M+H+).
获得化合物14b作为化合物14的副产物。
1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.99(s,1H),7.64-7.55(m,5H),5.26(s,1H),2.91(t,J＝3Hz,2H),2.70(m,2H),2.62(s,3H),0.95(s,9H).
LCMS-ESI+:分析计算值C25H24ClNO4S:470.1(M+H+)；实测值:470.1(M+H+).
2-(2-环丙基乙炔基)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(13)的制备。添加乙炔基环丙烷(0.09ml,1.2mmol)，CuI(10mg，0.052mmol)，Et3N(0.36ml，2.58mmol)和PdCl2(dppf)(19mg，0.026mmol)到2-溴-7-(4-氯苯)-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑(8C)(188mg，0.512mmol)溶于THF(3ml)的溶液中。60℃搅拌反应混合物2h。反应混合物通过水洗涤，通过乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。
LCMS-ESI+:分析计算值C20H16ClNOS:354.0(M+H+)；实测值:354.1(M+H+).
实施例9：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-环丙基-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(21)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环丙基-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(22)的制备。
通过如实施例1所述用于把化合物5J转变成化合物5L的方法，从化合物19制备化合物21和22。
化合物21:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.77(d,J＝3Hz,1H),7.87-7.80(m,3H),7.40(d,J＝4.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.72-4.68(m,2H),3.64(t,J＝6Hz,2H),2.73(s,3H),2.35-2.33(m,1H),1.23-1.20(m,2H),1.10-1.07(m,2H),0.90(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:489.1(M+H+)；实测值:489.1(M+H+)。
化合物22:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(d,J＝4Hz,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(d,J＝4Hz,1H),2.52(s,1H),4.66(t,J＝6Hz,2H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.37-2.31(m,1H),1.22-1.19(m,2H),1.08-1.06(m,2H),0.89(s,9H)。
LCMS-ESI+:分析计算值C21H18ClNO3:489.1(M+H+)；实测值:489.1(M+H+).
化合物19和化合物20的制备。
第1步
7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(6B)的制备。根据如实施例1所述的用于从化合物5B制备化合物5D的方法，从化合物6B制备化合物15。LCMS-ESI+:分析计算值C141H10BrNOS:284.0(M+H+)；实测值:284.2(M+H+).
第2步
7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基三氯甲烷磺酸酯(16)的制备。-78℃缓慢添加三氯甲烷磺酸酐(0.59ml，3.51mmol)到7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(15)(500mg，1.766mmol)溶于DCM(8ml)和2,6-lutine(2ml)的溶液中。允许温度2h缓慢升温到0℃。通过饱和NaHCO3溶液洗涤反应混合物，用DCM提取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。LCMS-ESI+:分析计算值C12H9BrF3NO3S2:415.9(M+H+)；实测值:415.9(M+H+).
第3步
7-溴-2-环丙基-5-甲基-6-乙烯基苯并[d]噻唑(17)的制备。添加三丁基乙烯基锡(0.43ml，1.47mmol)，LiCl(125mg，2.94mmol)和PdCl2(PPh3)2(70mg，0.096mmol)到7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基三氯甲烷磺酸(16)(410mg，0.988mmol)溶于DMF(4ml)的溶液中。反应混合物80℃反应过夜。冷却反应物，通过饱和NaHCO3溶液洗涤，通过乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。
LCMS-ESI+:分析计算值C13H12BrNS:294.0(M+H+)；实测值:294.1(M+H+).
第4步
(S)-2-(7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯的制备(18)。通过如实施例1所述的用于将化合物5G转变为化合物5J的方法，从化合物17制备化合物18。LCMS-ESI+:分析计算值C22H30BrN2O3S:468.1(M+H+)；实测值:468.2(M+H+).
第5步
(S)-2-叔-丁氧基-2-(2-环丙基--7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙基酯异构体(19和20)。添加2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基-硼酸(25mg，0.099mmol)，2NK2CO3溶液(0.11ml，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(6mg,0.005mmol)到(S)-2-(7-溴-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧乙酯(18)(23mg，0.047mmol)溶于DMA(2ml)的溶液中。反应混合物85℃反应2h。冷却反应物，通过饱和NaHCO3溶液洗涤，通过乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。分离两种异构体，并进行如上所述化学程序。LCMS-ESI+:分析计算值C33H38N2O4S:559.2(M+H+)；实测值:559.1(M+H+).
实施例10.：(S)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-丁氧基酸(35)和(S)-2-((R)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-丁氧基酸(36)的制备。
添加NaOH溶液(2M，～400μL)到34(23mg，0.043mmol)溶于THF(1mL)和MeOH(1mL)的溶液中。70℃加热反应混合物4h。用TFA使反应物的pH达到5，然后通过反相HPLC(MeCN/H2O，其包含0.1％TFA)纯化到提供6mg化合物35与10mg化合物36。
化合物35:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),5.13(s,1H),4.67-4.65(m,2H),4.17(t,J＝7.6Hz,4H),3.59-3.58(m,2H),2.66(s,3H),2.52-2.50(m,2H),0.88(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C28H29N3O4S:504.2(M+H+)；实测值:504.0(M+H+).
化合物36:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),5.18(s,1H),4.60-4.57(m,2H),4.27(t,J＝7.8Hz,4H),3.48-3.45(m,2H),2.61(s,3H),2.58-2.54(m,2H),0.80(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C28H29N3O4S:504.2(M+H+)；实测值:504.1(M+H+).
(2S)-乙基2-(2-(氮杂环丁烷-1基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酸丁氧基酯(34)的制备。
第1步
2-溴-甲基环己烷-1,3-二酮(24)的制备。5min内添加溴(19.4mL，378mmol)到5-甲基-1,3–环己二酮(23)(45.4g，360mmol)溶于乙酸(540mL)的溶液中。搅拌30min以后(用机械搅拌器)，对反应混合物进行过滤。固体保持在高真空下过夜，并用于随后的步骤，不需要进行进一步的纯化。
第2步
2-氨基-5-甲基-5,6–二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(25)的制备。添加乙酸钠(44.3g，540mmol)和硫脲(28.8g，378mmol)到24溶于乙酸(540mL)的溶液中。在100℃下用机械搅拌器搅拌反应混合物3h。真空部分浓缩反应混合物。添加乙酸乙酯(500mL)。用1MNaOH使混合物成为碱性，分离层。用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水层。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩，以提供49.3g的25，其可以使用而不需要另外的纯化。LCMS-ESI+:分析计算值C8H11N2OS:183.1(M+H+)；实测值:183.1(M+H+).
第3步
2-溴的-5-甲基-5,6–二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(26)的制备。0℃添加溴化铜(II)(79.2g，355mmol)，然后t-亚硝酸丁酯(46.8mL，355mmol)到25(53.9g，296mmol)溶于MeCN(600mL)的溶液中，同时机械搅拌。搅拌反应混合物，2h内从0℃升温到室温，然后部分浓缩。添加乙酸乙酯(400mL)和0.5MHCl。分层，有机层用盐溶液洗涤。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物吸附于～150g硅石上，然后通过带有40％乙酸乙酯/己烷的硅石填料，以提供58.3g的26。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:3.16(dd,1H.J＝18,4Hz),2.66(m,2H),2.47(m,1H),2.34(dd,1H,J＝16,12Hz),1.19(d,3H,J＝7Hz).LCMS-ESI+:分析计算值C8H9BrNOS:245.9(M+H+)；实测值:246.1(M+H+).
第4步
2-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-7-醇(27)的制备。添加NBS(5.61g，31.5mmol)和过氧化二苯酰(727mg，3.0mmol)到26(7.38g，30.0mmol)溶于CCl4(90mL)的溶液中。反应物在密封反应容器中90℃加热大约4h。然后添加溶于CH2Cl2(15mL)的DBU(6.73mL，45.0mmol)。混合物反流加热30min，然后添加1MHCl溶液。分离层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐溶液洗涤。有机层然后进行干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物吸附于～30g硅石上，然后通过带有40％乙酸乙酯/己烷的硅石填料，以提供5.2g的27。1H-NMR:400MHz,(CD3OH)δ:7.25(s,1H),6.69(s,1H),2.40(s,3H).LCMS-ESI+:分析计算值C8H7BrNOS:243.9(M+H+)；实测值:244.1(M+H+).
第5步
乙基2-(2-溴-羟基5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基醋酸盐(28)的制备。0℃添加三乙胺(2.45mL，16.8mmol)，然后四氯化钛溶于CH2Cl2的溶液(1.0M，16.8mL，16.8mmol)，到27(3.90g，16.0mmol)溶于CH2Cl2(80mL)的溶液中。15min以后，添加乙醛酸乙酯(50％，溶于甲苯，3.49mL，17.6mmol)。反应混合物搅拌2h，同时加温到室温。添加水(50mL)和饱和的酒石酸钾钠溶液(50mL)。大力搅拌混合物2h。分离层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析进行纯化以提供2.48g的28，回收～500mg的27。1H-NMR:400MHz,(CD3OH)δ:7.33(s,1H),5.69(s,1H),4.17(m,2H),2.50(s,3H),1.18(t,3H,J＝7Hz).LCMS-ESI+:分析计算值C12H13BrNO4S:346.0(M+H+)；实测值:346.1(M+H+).
第6步
乙基2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基醋酸盐(29)的制备。-78℃添加三乙胺(1.02mL，7.70mmol)，接着三氟甲烷磺酸酐(1.24mL，7.35mmol)到28(2.42g，7.00mmol)溶于CH2Cl2(30mL)的溶液中。15min以后，添加饱和NH4Cl。分离层。有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析纯化以提供2.17g的29。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.84(s,1H),5.67(s,1H),4.27(m,2H),2.50(s,3H),1.23(t,3H,J＝7Hz).LCMS-ESI+:分析计算值C13H12BrF3NO6S2:477.9(M+H+)；实测值:478.2(M+H+).
第7步
乙基2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2–乙醛酸酯(30)的制备。添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(9.61g，22.6mmol)到29(9.85g，20.6mmol)溶于CH2Cl2(100mL)的溶液中。30min以后，添加水(75mL)和饱和Na2S2O4溶液(75mL)。大力搅拌混合物30min。分离层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析纯化以提供8.32g的30。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.91(s,1H),4.40(q,2H,J＝7Hz),2.49(s,3H),1.39(t,3H,J＝7Hz).
LCMS-ESI+:分析计算值C13H10BrF3NO6S2:475.9(M+H+)；实测值:476.1(M+H+).
第8步
(S)-乙基2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基醋酸盐(31)的制备。添加2-甲基-CBS–恶唑硼烷(725mg，2.61mmol)到30(8.30g，17.4mmol)溶于甲苯(70mL)的溶液中。反应混合物然后冷却到-35℃，30min内通过添加漏斗添加儿茶酚硼烷(新蒸馏的)(1M，溶于甲苯，20.9mL，20.9mmol)的溶液。反应物搅拌20min，同时加温到-20℃。添加2M的Na2CO3溶液(50mL)。分离层，有机层用另外的Na2CO3溶液(3x25mL)洗涤。有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩以提供31，其具有与29匹配的分析数据。化合物用于下一步骤而不需要进一步地纯化。
第9步
(S)-乙基2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔的乙酸丁氧基酯(32)的制备。添加高氯酸(1.23mL，20.4mmol)到31(～17mmol)溶于叔-乙酸丁酯(70mL)的溶液中。3h以后，添加水(50mL)，分离层。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供7.22g的32和1.58g的31。1H-NMR:400MHz,(CD3OH)δ:7.82(s,1H),5.59(s,1H),4.08-4.25(m,2H),2.55(s,3H),1.20(s,9H),1.16(t,3H,J＝7Hz).LCMS-ESI+:分析计算值C17H20BrF3NO6S2:534.0(M+H+)；实测值:534.1(M+H+).
第10步
(S)-乙基2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(33)的制备。添加氮杂环丁烷(20mL)到32(50mg，0.094mmol)溶于THF(1mL)的溶液中。反应混合物70℃加热30min。添加饱和NH4Cl溶液(3mL)，分离层。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供38mg的33。LCMS-ESI+:分析计算值C20H25F3N2O6S2:511.1(M+H+)；实测值:511.0(M+H+).
第11步
(2s)-乙基2-(2-(氮杂环丁烷-1基)-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(34)的制备。添加2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基-硼酸盐酸(24mg，0.097mmol)，氯代(2–环己基膦基-2’,6’-二甲氧-1,1’-联苯)[2-(2–氨基乙苯基)]钯(Ⅱ)甲基-叔-丁醚加合物，[SPhosPalladacycle](5mg，0.0075mmol)和氟化铯(46mg，0.3mmmol)，到33(38mg，0.075mmol)溶于新蒸馏的DME(1mL)的溶液中。反应混合物于110℃微波加热45min。添加饱和NaHCO3溶液(3mL)，分离层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供21mg的34。LCMS-ESI+:分析计算值C30H33N3O4S:532.2(M+H+)；实测值:532.0(M+H+).
实施例11.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-氨甲酰基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(40)的制备。
从化合物39制备化合物40。添加三乙胺(2mL)和三氟乙酸酸酐(100mL)到化合物39A(200mg)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液中。3h以后，添加饱和NH4Cl溶液。分离层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。添加THF和MeOH的溶液(1:1，5mL)，接着添加NaOH溶液(2M，200mL)。45℃搅拌反应混合物6h。用1MHCl使混合物成酸性。粗混合物通过反相HPLC纯化，以提供10.8mg化合物40。
化合物40.1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.79(d,J＝5.2Hz,1H)；8.21(s,1H)；7.92(d,J＝8.0Hz,1H)；7.87(d,J＝6.0Hz,1H)；7.46(d,J＝8.0Hz,1H)；5.27(s,1H)；4.74-4.72(m,2H)；3.68(t,J＝6.0Hz,2H)；2.80(s,3H)；0.93(s,9H).
LCMS-ESI+:分析计算值C26H25N3O5S:492.1(M+H+)；实测值:492.1(M+H+).
化合物41是制备40的副产物。
LCMS-ESI+:分析计算值C26H24N2O6S:493.1(M+H+)；实测值:493.1(M+H+).
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-2-氨甲酰基-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸盐(39)的制备。
第1步
(S)-乙基6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2–氧乙基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-2-羧酸盐(37)的制备。添加三丁基(1–乙氧基乙烯基)氢化锡(867mg，2.40mmol)，碘化亚铜(38mg,0.20mmol)和Pd(PPh3)4(116mg，0.10mmol)到(S)-乙基-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁酯(32)(1.07g，2.00mmol)溶于DMF(10mL)的溶液中。45℃搅拌反应混合物2.5h。添加饱和NH4Cl溶液和乙酸乙酯。分离层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。添加甲醇和CH2Cl2(1:1，20mL)。混合物冷却到-78℃，并鼓吹臭氧(O3)通过溶液大约15min，直到反应混合物为蓝绿色。添加二甲基亚砜(1mL)，室温搅拌反应物20min。混合物真空浓缩，并通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供811mg的37。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3):δ8.06(s,1H),5.65(s,1H),4.56(q,J＝7Hz,2H),4.14(m,2H),2.59(s,3H),1.49(t,J＝7Hz,3H),1.21(s,9H),1.16(t,J＝7Hz,3H).
第2步
(S)-乙基6-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧乙基)-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-羧酸盐(38)的制备。添加2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基-硼酸(HCl盐，770mg，3.06mmol)和氯代(2–二环己基膦基-2’,6’-二甲氧-1,1’-联苯)[2-(2–氨基乙苯基)]钯(Ⅱ)甲基-叔-丁醚加合物，[SPhosPalladacycle](206mg，0.31mmol))，到37(807mg，1206.2063mmol)和CsF(1.02g，6.73mmol)溶于蒸馏的乙二醇二甲醚(15mL)的溶液中。在密封管中110℃加热反应混合物2h。反应物冷却到室温，添加饱和NaHCO3溶液。分离层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析进行纯化(增加乙酸乙酯w/5％MeOH到己烷)，以提供224mg的38和348mg不期望有的阻转异构体。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3):δ8.54(d,J＝4Hz,1H),8.04(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.29(d,J＝4Hz,1H),7.10(d,J＝8Hz,1H),5.18(s,1H),4.55(m,2H),4.41(q,J＝7Hz,2H),4.01(m,1H),3.88(m,1H),3.37(m,2H),2.77(s,3H),1.36(t,J＝7Hz,3H),1.00(t,J＝7Hz,3H),0.90(s,9H).
第3步
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-2-氨甲酰基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸盐(39)的制备。添加NH4OH(500mL)到38(224mg)溶于MeOH(mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，然后真空浓缩以提供220mg的39。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H29N3O5S:520.2(M+H+)；实测值:520.1,493.07(M+H+).
实施例⒓：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(42)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(43)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用二甲胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物42和43。
化合物42:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.76(d,J＝4.8Hz,1H)；7.82(d,J＝8.0Hz,1H)；7.73(d,J＝5.2Hz,1H)；7.50(s,1H)；7.35(d,J＝7.6Hz,1H)；5.14(s,1H)；4.67(m,2H)；3.61(t,J＝5.8Hz,2H)；3.13(s,6H)；2.66(s,3H)；0.89(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H30N3O4S:492.20(M+H+)；实测值:492.00,493.07(M+H+).
化合物43:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.67–4.55(m,2H),3.21(s,6H),2.62(s,3H),0.81(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H29N3O4S:492.20(M+H+)；实测值:491.98,492.96(M+H+).
化合物42A:LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C19H25F3N2O6S2:499.1(M+H+)；实测值:499.0(M+H+).
化合物42B:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.75(d,J＝1.8Hz,1H)；7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),4.94(s,1H),4.54(t,J＝5.6Hz,2H),4.00-4.03(m,2H),3.31-3.30(m,2H),3.08(s,6H),2.64(s,3H),1.25-1.27(m,3H),0.88(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H33N3O4S:520.2(M+H+)；实测值:520.0(M+H+).
实施例13.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(乙基(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(44)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用甲基乙胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物44。
化合物44:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.14(s,1H),4.67(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.52(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),3.12(s,3H),2.66(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H31N3O4S:506.21(M+H+)；实测值:506.05,507.00(M+H+).
实施例14.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-(二乙氨基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(45)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用二乙胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物45。
化合物45:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(s,1H),4.71(m,2H),3.66(s,6H),2.73(s,3H),1.95(s,4H),1.29(d,J＝5.9Hz,6H),0.90(s,8H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H34N3O4S:520.23(M+H+)；实测值:520.05,521.13(M+H+).
实施例15.：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(异丙基(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(46)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(异丙基(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(47)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用N-甲基-N-异丙胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物46和47。
化合物46:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.14(s,1H),4.67(t,J＝5.7Hz,2H),4.23–4.06(m,1H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.67(s,3H),1.23(t,J＝6.5Hz,6H),0.89(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H34N3O4S:520.23(M+H+)；实测值:519.95,521.00(M+H+).
化合物47:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.67–4.52(m,2H),4.11–4.00(m,1H),3.50–3.43(m,1H),3.08(s,5H),2.62(s,4H),1.26(d,J＝6.1Hz,6H),0.80(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H34N3O4S:520.23(M+H+)；实测值:520.05,521.08(M+H+).
实施例16a.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(48)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(49)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用N-甲基-N-异丙胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物48和49。
化合物48:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(s,1H),4.68(dd,J＝9.9,6.0Hz,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),3.27(m,2H),3.13(s,4H),2.66(s,3H),2.08(m,1H),0.89-0.87(m,15H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H36N3O4S:534.24(M+H+)；实测值:533.9(M+H+).
化合物49:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.69(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.62(m,Hz,2H),3.50(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.63(s,3H),2.21–2.04(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.83(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H36N3O4S:534.24(M+H+)；实测值:534.04,535.05(M+H+).
实施例16b.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(50)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(51)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用吡咯烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物50和51。
化合物50:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.76(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(s,1H),9.03–0.64(m,79H),4.70–4.60(m,2H),3.56(dd,J＝13.8,7.7Hz,6H),2.68(s,3H),2.10(t,J＝6.7Hz,4H),0.89(s,10H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O4S:518.21(M+H+)；实测值:517.99,518.97(M+H+).
化合物51:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.68–4.50(m,2H),3.57(s,3H),3.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,4H),2.14(t,J＝6.3Hz,4H),0.79(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O4S:518.21(M+H+)；实测值:518.07,519.07(M+H+).
实施例17：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(52)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(53)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用2,2-二氟氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物52和53。
化合物52:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),5.17(s,1H),4.76–4.64(m,2H),4.56–4.43(m,4H),3.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),0.91(s,9H).19FNMR(377MHz,CD3OD)δ-77.88(s).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H28F2N3O4S:540.18(M+H+)；实测值:539.96,540.96(M+H+).
化合物53:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝5.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.72–4.60(m,2H),4.56–4.42(m,4H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(s,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H28F2N3O4S:540.18(M+H+)；实测值:539.98,541.02(M+H+).
实施例18.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(54)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(55)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用2-甲氧基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物54和55。
化合物54:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),5.16(s,1H),4.73–4.64(m,2H),4.41(ddd,J＝9.9,6.2,3.4Hz,1H),4.31(td,J＝7.7,1.0Hz,2H),4.02–3.90(m,2H),3.62(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(s,4H),0.91(s,11H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O5S:534.21(M+H+)；实测值:533.95,534.97(M+H+).
化合物55:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝4.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.66–4.56(m,2H),4.42(m,1H),4.38–4.32(m,2H),4.08–4.01(m,2H),3.49(t,J＝6.0Hz,3H),2.61(s,3H),0.82(s,10H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O5S:534.21(M+H+)；实测值:534.03,535.08(M+H+).
实施例19.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(56)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用2-氟氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物56。
化合物56:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.79(d,J＝5.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),5.58–5.38(m,1H),5.16(s,1H),4.70(td,J＝5.9,3.1Hz,2H),4.49–4.35(m,2H),4.28–4.12(m,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(s,3H),0.91(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H29FN3O4S:522.19(M+H+)；实测值:521.97,523.02(M+H+).
实施例20a(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(57)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用2-甲基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物57。
化合物57:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:δ8.92(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.73(s,2H),4.48(s,2H),3.99(s,2H),3.68(s,2H),3.12(m,1H),2.73(s,3H),1.35(d,J＝5.6Hz,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O4S:518.21(M+H+)；实测值:518.09,519.12(M+H+).
实施例20b(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(3-甲磺酰)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(58)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用2-甲磺酰基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物58。
化合物58:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:1HNMR(400MHz,cd3od)δ8.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(t,J＝6.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.72(dd,J＝9.0,6.2Hz,2H),4.59–4.35(m,5H),3.01(s,3H),2.72(s,3H),0.92(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H32N3O6S:582.17(M+H+)；实测值:581.95,583.02(M+H+).
实施例21(S)-2-((S)-2-(((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)(甲基)氨基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-丁氧基酸(59)和(S)-2-((R)-2-(((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)(甲基)氨基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-丁氧基酸(60)的制备。根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用1-1,3-二氧戊环-2-基)-N-二甲胺代替杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物59和60。
化合物59:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.81(d,J＝6Hz,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.81(d,J＝6Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),5.15(s,1H),5.07(m,1H),4.69(m,2H),3.91(m,2H),3.82(m,2H),3.63(m,2H),3.30(s,3H),2.68(s,3H),0.89(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H33N3O6S:564.2(M+H+)；实测值:564.1(M+H+).
化合物60:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.70(d,J＝6Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝6Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),5.19(s,1H),5.07(m,1H),4.65(m,2H),3.92(m,2H),3.83(m,2H),3.53(m,2H),3.23(s,3H),2.63(s,3H),0.85(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H33N3O6S:564.2(M+H+)；实测值:564.1(M+H+).
实施例22(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(61)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(62)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物61和62。
化合物61:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.78(d,J＝6Hz,1H),7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),5.15(s,1H),4.67(m,2H),4.11(m,1H),3.94(s,1H),3.63(t,J＝6Hz,2H),3.47(m,2H),3.02(s,6H),2.66(s,3H),0.89(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H36N4O4S:549.3(M+H+)；实测值:549.0(M+H+).
化合物62:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.71(d,J＝6Hz,1H),8.13(d,J＝8Hz),7.70(d,J＝6Hz,2H),7.54(s,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),5.18(s,1H),4.66(m,2H),4.06(m,1H),3.98(s,1H),3.59(t,J＝6Hz,2H),3.47(m,2H),3.02(s,3H),3.00(s,3H),2.63(s,3H),0.89(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H36N4O4S:549.3(M+H+)；实测值:549.0(M+H+).
实施例23(2s)-2-(2-(苯甲基(甲基)氨基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-丁氧基酸(63)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用N-甲基-N-苄胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物63作为阻转异构体的混合物。
化合物63:LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C33H33N3O4S:568.2(M+H+)；实测值:568.1(M+H+).
实施例24.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-((2-(二甲氨基)-2-氧乙基)(甲基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(64)的制备。
根据实施例10中用于制备化合物35的程序(除了用N,N-二甲基-2-(甲氨基)乙酰胺代替氮杂环丁烷外)，从化合物32制备化合物64。
化合物64:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.72(d,J＝6Hz,1H),8.14(d,J＝8Hz),7.70(d,J＝6Hz,2H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),5.19(s,1H),4.66(m,2H),3.58(t,J＝6Hz,2H),3.42(s,2H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),2.94(s,3H),2.63(s,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C30H34N4O5S:563.2(M+H+)；实测值:563.1(M+H+).
实施例25(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-二甲基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(66)的制备。
化合物66:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.63(d,J＝4.4Hz,1H)；7.68(d,J＝8.0Hz,1H)；7.54(s,1H)；7.38(d,J＝4.8Hz,1H)；7.14(d,J＝7.6Hz,1H)；5.08(s,1H)；4.58-4.53(m,2H)；4.11(s,3H)；3.39(t,J＝6.0Hz,2H)；2.61(s,3H)；0.87(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C26H27N2O5S:479.16(M+H+)；实测值:479.00,480.02(M+H+).
第1步
2-溴-6-甲基-4-硝基苯三氟甲烷磺酸酯(65B)的制备。-70℃添加三乙胺(45.3mL，325mmol)，然后添加三氟甲烷磺酸酐(46.3mL，275mmol)到2-溴-6-甲基-4-硝酚(65A)(58.0g，250mmol)溶于CH2Cl2(500mL)的溶液中。20min以后，添加HCl的溶液(0.5M，500mL)。分离层。有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩。粗油通过SiO2和硅藻土的填料，其带有溶于己烷的10％乙酸乙酯，以提供90g的65B。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),2.58(s,3H).
第2步
1-溴-3-甲基-5-硝基-2-苯乙烷(65C)∶2-溴-6-甲基-4-硝基苯三氟甲烷磺酸酯(65B)(10.1g，27.7mmol)，三丁基乙烯基锡(8.18ml，27.7mmol)，LiCl(1.4g，33.2mmol)，PdCl2dppf(607mg，0.83mmol)溶于DMF(50mL)的反应混合物70℃反应3h。然后添加2NNaOH，并70℃搅拌5min。冷却反应混合物，通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯提取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供65C(1.9g，30％)。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.03(d,J＝1Hz,1H),6.71-6.64(dd,J＝18,12Hz,1H),5.77-5.74(d,J＝12Hz,1H),5.51-5.46(d,J＝18Hz,1H),2.48(s,3H).
第3步
(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-1,2-乙二醇(65D)的制备：1-溴-3-甲基-5-硝基-2-苯乙烷(65C)(12.3g，50.83mmol)，AD-mixα(71g)，MeSO2NH2(4.8g，50.8mmol)溶于t-丁醇/H2O(1:1)(200ml)的反应混合物0℃搅拌3天。添加Na2SO3(～6g)猝灭反应，室温搅拌40min。通过水洗涤反应混合物，通过乙酸乙酯提取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供6.96g的65D，回收2.3g的65C。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.25(d,J＝2Hz,1H),7.98(d,J＝2Hz,1H),5.55(m,1H),3.93(dd,J＝11,9Hz,1H),3.77(dd,J＝11,4Hz),2.66(s,3H).
第4步
(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-2-特戊酸羟乙基酯(65E)的制备：0℃添加吡啶(5mL)到(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-1,2-乙二醇(65D)(6.96g，25.22mmol)溶于DCM(100ml)的悬浮液中。0℃缓慢添加特戊酰氯化物(PivCl)到溶液中。0℃搅拌反应混合物5min，然后升温到室温，室温搅拌5h。通过饱和NaHCO3洗涤反应混合物，通过DCM萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱，提供9.13g的65E。采用产物，而没有充分表征。
第5步
(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65F)的制备：0℃缓慢添加HClO4(高氯酸)(5.45ml)到(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-2-特戊酸羟乙基酯(65E)溶于t-乙酸丁酯的溶液中，0℃搅拌5min，然后把反应混合物升温到室温并搅拌3h。混合物通过乙酸乙酯进行稀释，通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供65F(9g，85％)。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.23(d,J＝1Hz,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),5.58-5.54(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.16-4.12(m,1H),2.71(s,3H),1.154(s,9H),1.151(s,9H).
第6步
(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65H)的制备：添加Pt/C(1.5g)到(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(9g，21.63mmol)溶于EtOH(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的溶液中，带有H2气球。3h以后添加更多的Pt/C(500mg)。然后室温搅拌反应混合物另一个2h。反应混合物过滤通过硅藻土，浓缩以提供产物(S)-2-(4-氨基-2-溴-6-甲基苯基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65G)，并进行下一步骤而不进行纯化。0℃添加KSCN到(S)-2-(4-氨基-2-溴-6-甲基苯基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65G)(21.63mmol)溶于HOAc/THF(80ml，1:1)的溶液中。0℃搅拌反应混合物0.5h。然后缓慢添加Br2，0℃进行反应。通过添加饱和NaHSO3猝灭反应物，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱，提供65H(2.3g，24％，2个步骤)。
1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.15(s,1H),5.51(t,J＝7Hz,1H),4.28(m,1H),4.14(m,1H),2.62(s,3H),1.15(s,9H),1.10(s,9H).
LCMS-ESI+:分析计算值C19H27BrN2O4S:443.1(M+H+)；实测值:443.1(M+H+).
第7步
(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65I)的制备：(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65H)(100mg，0.226mmol)，t-亚硝酸丁酯(32μl，0.271mmol)，CuCl2(36mg，0.271mmol)溶于乙腈(1.5ml)的反应混合物室温进行反应。反应混合物通过乙酸乙酯进行稀释，通过水洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱，提供65I(90mg，86％)。
LCMS-ESI+:分析计算值C19H25ClBrNO3S:462.0(M+H+)；实测值:462.1(M+H+).
第8步
(S)-2-(7-溴-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65J)的制备∶(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65I)(90mg，0.195mmol)，溶于MeOH的NaOMe(25％wt，66μl)溶于MeOH(3ml)的反应混合物在密封的微波小瓶中于50℃加热20min。反应混合物通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供65J(70mg，79％)。
LCMS-ESI+:分析计算值C20H28BrNO4S:458.1(M+H+)；实测值:458.1(M+H+).
第9步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(65K)的制备：(S)-2-(7-溴-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65K)(70mg，0.153mmol)，2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(58mg，0.23mmol)，2NK2CO3(380ul)，Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)溶于DME(3ml)的反应混合物于90℃加热过夜。反应混合物通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供65K。
LCMS-ESI+:分析计算值C31H36N2O5S:549.2(M+H+)；实测值:549.0(M+H+).
第10步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(65K)(20mg，0.036mmol)，2NNaOH(360μl)溶于THF/MeOH(1:1,2ml)的混合物40℃搅拌过夜。然后反应混合物通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱，提供产物。
LCMS-ESI+:分析计算值C26H28N2O4S:465.2(M+H+)；实测值:465.7(M+H+).
第11步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(66)的制备∶0℃添加H6IO5/CrO3的原液(0.439mmol，500μl)到(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(11mg，0.024mmol)溶于湿乙腈(0.75％vH2O)的溶液中。反应完成以后，通过添加1.5MK2HPO4猝灭反应，通过乙酸乙酯萃取，通过NaHSO3/盐水(1:1)洗涤有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的20-80％乙酸乙酯进行洗脱，提供66(3.1mg)。
1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.63(d,J＝4.4Hz,1H)；7.68(d,J＝8.0Hz,1H)；7.54(s,1H)；7.38(d,J＝4.8Hz,1H)；7.14(d,J＝7.6Hz,1H)；5.08(s,1H)；4.58-4.53(m,2H)；4.11(s,3H)；3.39(t,J＝6.0Hz,2H)；2.61(s,3H)；0.87(s,9H)ppm.
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C26H27N2O5S:479.16(M+H+)；实测值:479.00,480.02(M+H+).
实施例26.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3–二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3,5-二甲基-2-氧-2,3–二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(68)的制备。
化合物68:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.66(d,J＝4.0Hz,1H)；7.69(d,J＝8.4Hz,1H)；7.29(d,J＝4.0Hz,1H)；7.16(d,J＝8.4Hz,1H)；6.97(s,1H)；4.94(s,1H)；4.59(dd,J1＝5.2Hz,J2＝9.6Hz,2H)；3.44(s,3H)；3.39(t,J＝5.6Hz,2H)；2.64(2,3H)；0.90(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C26H27N2O5S:479-.16(M+H+)；实测值:479.04,480.06(M+H+).
第1步
(S)-2-(2-(苄氧基)-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67A)的制备：添加NaH(415mg，10.38mmol)到BnOH中，室温搅拌0.5h。NaOBn溶液转入到烧瓶中，该烧瓶中装有(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(65I)(1.6g,3.46mmol)。反应混合物于60℃加热45min。反应混合物通过饱和NaHCO3洗涤，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，浓缩，蒸镏掉大部分NaOH。残余物通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯进行洗脱。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.52-7.24(m,6H),5.58(s,2H),5.57-5.45(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.18-4.12(m,1H),2.68(s,3H),1.07(s,18H).
第2步
(S)-2-(7-溴-2-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67B)的制备：(S)-2-(2-(苄氧基)-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67A)，Pd/C(800mg)溶于乙酸乙酯/乙醇(10ml，1:1)的混合物用H2气袋装入到烧瓶中，并室温搅拌1h。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-50％乙酸乙酯洗脱，提供67B(850mg)。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.99(s,1H),6.88(s,1H),5.45(t,J＝7Hz,4.26-4.22(m,1H),4.14-4.09(m,1H),2.62(s,3H),1.13(s,18H).
第3步
(S)-2-(7-溴-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67C)的制备：-78℃缓慢添加KOtBu(0.14ml，0.135mmol，1M，溶于THF)到(S)-2-(7-溴-2-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67B)(40mg，0.090mmol)溶于THF(1ml)的溶液中。15min以后，-78℃添加MeI(8.5μl，0.135mmol)，-78℃搅拌15min。然后反应物于室温反应3h。反应混合物通过饱和NaHCO3进行洗涤，通过乙酸乙酯萃取，通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱以提供67C(30mg，73％)。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:6.79(s,1H),5.49-5.45(m,1H),4.27-4.23(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.40(s,3H),2.66(s,3H),1.46(s,18H).
第4步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙基(67D)的制备：(S)-2-(7-溴-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67C)(20mg，0.044mmol)，2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(16.5mg，0.066mmol)，2NK2CO3(0.12ml，0.22mmol)，Pd(PPh3)4(5.0mg，0.0044mmol)溶于DME(1ml)的反应混合物在密封的微波小瓶中于120℃加热3h。反应混合物通过饱和NaHCO3进行洗涤，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-60％乙酸乙酯进行洗脱以提供产物(15mg，62％)。
LCMS-ESI+:分析计算值C31H36N2O5S:549.2(M+H+)；实测值:549.0(M+H+).
化合物68合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
实施例27.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(70)的制备。
化合物70:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.60(d,J＝4.8Hz,1H)；7.76(d,J＝7.6Hz,1H)；7.57(s,1H)；7.28-7.26(m,1H)；7.15(d,J＝8.0Hz,1H)；5.37-5.30(m,1H)；4.97(s,1H)；4.61-4.57(m,2H)；3.39(t,J＝6.2Hz,2H)；2.64(s,3H)；1.39(dd,J1＝6.4Hz,J2＝14Hz,6H)；0.91(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H31N2O5S:507.19(M+H+)；实测值:507.01,508.07(M+H+).
第1步
(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-氧-3-((2-(三甲基甲硅烷)乙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(69A)的制备：利用2-(三甲基甲硅烷)氯化乙氧基甲酯(SEMCl)代替碘甲烷，通过与实施例26中制备(S)-2-(7-溴-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-特戊酸丁氧基乙酯(67C)类似的方法从67B制备。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.05(s,1H)；5.53-5.49(s,1H),5.34(s,2H),4.32-4.27(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.66(t,J＝8Hz,2H),2.68(s,3H),1.19(s,18H),0.97-0.89(m,2H),0.00(s,9H).
第2步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(69B)的制备：通过与实施例26中从化合物67C制备67D类似的方法制备。
LCMS-ESI+:分析计算值C36H48N2O6SSi:665.3(M+H+)；实测值:664.9(M+H+).
第3步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(69C)∶(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3,5-二甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(69B)(250mg，0.376mmol)，TBAF(1M溶于THF，1.1ml，1.1mmol)溶于DME的反应混合物在密封的微波小瓶中于120℃加热3h。冷却反应混合物，通过饱和NaHCO3进行洗涤，通过乙酸乙酯提取，有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-100％乙酸乙酯进行洗脱以提供69C(30mg，15％)。
LCMS-ESI+:分析计算值C30H34N2O5S:535.2(M+H+)；实测值:535.0(M+H+).
第4步
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(69D)的制备∶(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(69C)(30mg，0.056mmol)，Ag2CO3(50％wt，硅藻土上，310mg，0.56mmol)，溴化异丙基酯(160μl，1.68mmol)溶于苯/DME(1:1,2ml)的反应混合物于70℃加热过夜。反应混合物通过饱和NaHCO3进行洗涤，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-60％乙酸乙酯进行洗脱以提供产物(15mg，46％)。
LCMS-ESI+:分析计算值C33H40N2O5S:577.3(M+H+)；实测值:577.0(M+H+).
化合物70合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
实施例28.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-3-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(71)的制备。
根据实施例26中用于制备化合物67C的程序从化合物69C制备化合物71(除了用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯代替碘甲烷)，而且化合物71合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
化合物71:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.72(s,1H)；7.76-7.73(m,2H)；7.50(t,J＝7.6Hz,1H)；7.42(t,J＝7.4Hz,1H)；7.33(t,J＝4.0Hz,1H)；7.2(d,J＝8.0Hz,1H)；7.13(d,J＝6.8Hz,1H)；6.72(s,1H)；5.34(s,1H)；4.95(s,1H)；4.65-4.60(m,2H)；3.42(t,J＝5.4Hz,2H)；2.52(2,3H)；0.88(s,9H).
19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-60.73.LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C33H30F3N2O4S:623.18(M+H+)；实测值:623.09,624.09(M+H+).
实施例29(S)-2-((S)-3-苄基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基(72)的制备。
根据实施例26中用于制备化合物67C的程序从化合物69C制备化合物72(除了用苄基溴代替碘甲烷)，而且化合物71合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
化合物72:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.67(d,J＝4.0Hz,1H)；7.70(d,J＝8.4Hz,1H)；7.37-7.36(m,4H)；7.34-7.29(m,2H)；7.16(d,J＝8.4Hz,1H)；6.92(s,1H)；5.21-5.01(dd,J1＝15.6Hz,J2＝79.6Hz,2H)；4.92(s,1H)；4.63-41.56(m,2H)；3.39(t,J＝5.8Hz,2H)；2.55(s,3H)；0.88(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C32H31N2O5S:555.19(M+H+)；实测值:555.08,556.12(M+H+).
实施例30(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(73)的制备。
根据实施例26中用于制备化合物67C的程序从化合物69C制备化合物73(除了用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替碘甲烷)，而且化合物71合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
化合物73:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.68(s,1H)；7.71(d,J＝7.6Hz,1H)；7.64(s,1H)；7.59(d,J＝6.4Hz,1H)；7.51-7.48(m,2H)；7.32(d,J＝3.2Hz,1H)；7.18(d,J＝7.6Hz,1H)；6.87(s,1H)；5.25-5.06(dd,J1＝16Hz,J2＝63.2Hz,2H)；4.94(s,1H)；4.65-4.59(m,2H)；3.43(t,J＝5.2Hz,1H)；2.56(s,3H)；0.88(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H29N3O4S:623.18(M+H+)；实测值:623.04,624.09(M+H+).
实施例31.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-氧-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(74)的制备。
根据实施例26中用于制备化合物67C的程序从化合物69C制备化合物74(除了用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替碘甲烷)，而且化合物71合成的残余物与实施例25中从化合物65K制备化合物66的类似。
化合物74:1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:8.67(d,J＝4.4Hz,1H)；7.70(d,J＝8.0Hz,1H)；7.63(d,J＝8.0Hz,1H)；7.46(d,J＝7.6Hz,1H)；7.31(d,J＝4.0Hz,1H)；6.86(s,1H)；5.25-5.07(dd,J1＝16,J2＝56.8Hz,2H)；4.93(s,1H)；4.63-4.58(m,2H)；3.40(t,J＝5.8Hz,2H)；2.56(s,3H)；0.88(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C33H30F3N2O5S:623.18(M+H+)；实测值:623.06,624.14(M+H+).
实施例32(S)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-4-氟-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(76)的制备。
化合物76:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.65(d,J＝4.4Hz,1H)；7.70(d,J＝7.6Hz,1H)；7.39(d,J＝4.4Hz,1H)；7.16(d,J＝7.6Hz,1H)；5.04(s,1H)；4.57(t,J＝6.0Hz,2H)；4.15-4.10(m,4H)；3.41(t,J＝6.0Hz,2H)；2.50-2.46(m,6H)；0.90(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C28H29FN3O4S:522.19(M+H+)；实测值:521.99,523.00(M+H+).
第1步
(S)-乙基-2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75A)的制备：缓慢添加TBAF(1.0M，溶于THF，4ml)到(S)-乙基-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(32)∶(500mg，0.938mmol)溶于THF(5ml)的溶液中。室温搅拌反应混合物1h。反应混合物通过H2O(20ml)和HOAc(200μl)的混合物进行洗涤，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过饱和NaHCO3洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱，提供75A(380mg)。LCMS-ESI+:分析计算值C16H20BrNO4S:402.0(M+H+)；实测值:401.9(M+H+).
第2步
(S)-乙基-2-(2-溴-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75B)的制备：(S)-乙基-2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75A)(380mg，0.948mmol)，氟试剂(Selectfluor)(1.9g，4.74mmol)溶于乙腈(7ml)的反应混合物于0℃反应5天。反应混合物通过1.5MKH2PO4进行洗涤，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱以提供75B(137mg，35％)。LCMS-ESI+:分析计算值C16H19FNO4S:420.0(M+H+)；实测值:420.1(M+H+).
第3步
(S)-乙基-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75C)的制备：通过与实施例10中制备(S)-乙基-2-(2-(氮杂环丁烷-1基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(33)类似的方法制备。LCMS-ESI+:分析计算值C19H25FN2O4S:397.2(M+H+)；实测值:397.0(M+H+).
第4步
(S)-乙基-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75D)的制备∶(S)-乙基-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔-乙酸丁氧基酯(75C)(50mg，0.126mmol)，N-苯基triflimite(90mg，0.252mmol)，Cs2CO3(82mg，0.126mmol)溶于THF(2ml)的反应混合物室温搅拌。反应完成以后，通过饱和NaHCO3洗涤反应物，通过乙酸乙酯萃取，有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，通过溶于己烷的0-40％乙酸乙酯进行洗脱，提供75D(50mg，75％)。LCMS-ESI+:分析计算值C20H24F4N2O6S2:529.1(M+H+)；实测值:529.0(M+H+).
化合物76合成的残余物与实施例10中从化合物33制备化合物35的类似。
实施例33.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-环戊烯基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(78)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环戊烯基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(79)的制备。
化合物78:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.78(d,J＝5.6Hz,1H)；7.99(s,1H)；7.90(d,J＝8.0Hz,1H)；7.85(d,J＝5.6Hz,1H)；7.43(d,J＝7.6Hz,1H)；6.58(s,1H)；5.23(s,1H)；4.72-4.69(m,2H)；3.66(t,J＝5.8Hz,2H)；2.85-2.83(m,2H):2.76(s,3H)；2.56(m,2H),2.07-2.02(m,2H)；0.941(s,9H).
化合物79:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.71(d,J＝5.2Hz,1H)；8.22(d,J＝8.0Hz,1H)；7.97(s,1H)；7.77(d,J＝6.0Hz,1H)；7.47(d,J＝8.0Hz,1H)；6.56(s,1H)；5.27(s,1H)；4.70(t,J＝6.0Hz,2H)；3.63(t,J＝6.2Hz,2H)；2.84-2.83(m,2H)；2.72(s,3H)；2.55-2.54(m,2H)；2.07-2.03(m,2H)；0.94(s,9H).
(S)-乙基-2-叔-丁氧基-2-(2-环戊烯基-5-甲基-7-(三氟甲磺酰)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸盐(77)的制备。添加碳酸钾(77mg，0.56mmol)，环戊烯基硼酸(25mg，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(11mg，0.0094mmol)，到32(100mg，0.19mmol)溶于甲苯(1mL)，乙醇(0.5mL)，水(0.5mL)的溶液中。反应混合物于90℃搅拌2h。反应物冷却到室温，并用水和乙酸乙酯稀释。分离层，干燥，过滤，并真空浓缩。原料通过柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供96mg的77。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.82(s,1H),6.72(m,1H),5.60(s,1H),4.17(m,1H),4.11(m,1H),2.92(m,2H),2.63(m,2H),2.53(s,3H),2.10(m,2H),1.17(s,9H),1.13(t,J＝7Hz,3H).
78和79合成的残余物按照与实施例10中从化合物33相同的途径。
实施例34.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-环戊基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(80)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环戊基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(81)的制备。
根据实施例4中用于从8E制备化合物8F的程序，从化合物78制备化合物80。
化合物80:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.77(d,J＝6.0Hz,1H)；7.96(s,1H)；7.88(d,J＝8.0Hz,1H)；7.83(d,J＝6.0Hz,1H)；7.42(d,J＝8.0Hz,1H)；5.23(s,1H)；4.73-4.69(m,2H)；3.67-3.64(m,2H)；3.53-3.44(m,1H)；2.75(s,1H)；2.17-2.14(m,2H)；1.81-1.71(m,6H)；0.90(s,9H).
根据实施例4中用于从8E制备化合物77的程序，从化合物79制备化合物81。
化合物81:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.67(d,J＝5.2Hz,1H)；8.15(d,J＝8.4Hz,1H)；7.90(s,1H)；7.68(d,J＝5.6Hz,1H)；7.41(d,J＝8.4Hz,1H)；5.27(s,1H)；4.69-4.65(m,2H)；4.67(t,J＝6.2Hz,2H)；3.59(t,J＝6.0Hz,2H)；3.50-3.42(m,1H)；2.71(s,3H)；2.16-2.13(m,2H)；1.78-1.70(m,6H)；0.90(s,9H).
实施例35.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-环丁基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(82)的制备。
根据实施例33中用于制备化合物77的程序，从化合物32制备化合物82，除了用环丁基溴化锌代替环戊烯基硼酸。
化合物82:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,1H),4.71(dt,J＝11.5,5.8Hz,2H),3.91(p,J＝8.3Hz,1H),3.67(t,J＝5.8Hz,3H),2.76(s,3H),2.50–2.40(m,2H),2.39–2.27(m,2H),2.19–2.05(m,1H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H31N2O4S:503.20(M+H+)；实测值:503.07,504.10(M+H+).
实施例36.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-异丁基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(83)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-异丁基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(84)的制备。
根据实施例33中用于制备化合物77的程序，从化合物32制备化合物83和84，除了用三丁基(2–甲基丙基-1–乙烯基)氢化锡代替环戊烯基硼酸。并且，根据实施例4中用于从8E制备8F的程序进行氢化。
化合物83:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),5.22(s,1H),4.69(m,2H),3.61(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(d,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H33N2O4S:505.22(M+H+)；实测值:505.06,506.06(M+H+).
化合物84:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.65(t,J＝6.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(d,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,4H),0.97(dd,J＝6.6,3.2Hz,7H),0.88(s,10H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H33N2O4S:505.22(M+H+)；实测值:505.01,506.07(M+H+).
实施例37.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-环丙基-7-(2,3-二氢吡喃[de]铬-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(85)的制备。
根据实施例9中用于制备化合物19和20的程序，从化合物18制备化合物85(除了用2,3-二氢苯并[de]铬-7-基硼酸代替2,3-二氢苯并[4,3,2-de]喹啉-7-基硼酸)。
化合物85:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.70(s,1H)；7.29-7.19(m,4H),6.95(d,J＝4Hz,1H),5.07(s,1H),4.48-4.45(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.64(s,3H),2.32-2.28(m,1H),1.20-1.18(m,2H),1.056-1.03(m,2H),0.96(s,9H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C29H29NO4S:488.2(M+H+)；实测值:488.1(M+H+).
实施例38.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(86)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-(5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-环丙基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(87)的制备。
根据实施例9中用于制备化合物19和20的程序，从化合物18制备化合物86和87(除了用5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]氮杂环丁烷-6-基硼酸代替2,3-二氢苯并[4,3,2-de]喹啉-7-基硼酸)。
化合物86:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.63(d,J＝0.4Hz,1H)；6.74(d,J＝4.2Hz,1H),6.44(d,J＝4.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.26(t,J＝4.6Hz,2H),3.51-3.49(m,2H),2.65(d,J＝0.4Hz,3H),2.40-2.36(m,1H),1.26-1.23(m,2H),1.13-1.11(m,2H),1.09(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C25H27ClN2O4S:487.1(M+H+)；实测值:487.1(M+H+).
化合物87:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:7.60(s,1H)；6.83-6.78(m,2H),5.27(s,1H),4.27-4.24(m,2H),3.51-3.48(m,2H),2.55(s,3H),2.40-2.36(m,1H),1.28-1.23(m,2H),1.13-1.12(m,2H),1.01(s,9H)..
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C25H27ClN2O4S:487.1(M+H+)；实测值:487.1(M+H+).
实施例39.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(88)的制备。
根据实施例33中用于制备化合物77的程序，从化合物32制备化合物88，除了用丙烯-2-基-(三正丁基)锡代替环戊烯基硼酸。并且，根据实施例4中用于从8E制备8F的程序进行氢化。
化合物88:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.70-4.61(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.72(s,3H),1.36(m,6H),0.90(s,9H).LCMS-ESI+:分析计算值C28H30N2O4S:491.2(M+H+)；实测值:491.4(M+H+).
实施例40.(S)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔戊氧基)乙酸(89)的制备。
化合物89:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(d,J＝0.6Hz,1H),4.69–4.62(m,2H),4.17(t,J＝7.7Hz,4H),3.61–3.55(m,2H),2.66(s,3H),2.58–2.42(m,2H),0.87(d,J＝2.9Hz,6H),0.59(t,J＝7.0Hz,3H).19FNMR(377MHz,CD3OD)δ-77.77.LCMS:分析计算值＝518.64,观察到:518.08
90的制备：31(740mg,1.55mmol)溶于乙酸叔戊酯(7.0mL)的浆液用70％水溶液处理。23℃添加HClO4(5μL)。反应变得浑浊，但是LCMS分析显示最小的转变。添加更多的70％HClO4水溶液(50μL)。2h小时以后，5分钟内逐滴添加反应物到饱和NaHCO3(20mL)水溶液。添加H2O(10mL)，体系用DCM(3x20mL)提取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并用己烷进行处理。再次对体系进行浓缩以除去一些残余的叔戊醇。残余物用PhH进行处理，并装载到12克“金”ISCO硅胶柱上。层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)提供90(134mg,16％产量)，同时提供一些回收的31。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.80(s,1H),5.49(s,1H),4.24-4.06(m,2H),2.57(s,3H),1.60-1.40(m,2H),1.17(s,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(s,3H),0.80(t,J＝7.0Hz,3H).19F-NMR:376MHz,(CDCl3)δ:–73.8
89合成的残余物接着进行与实施例10从化合物32相同的途径。
实施例41(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-2-(二氟甲基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(92)的制备。
化合物92:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝5.9Hz,1H),7.78–7.75(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),5.23(s,1H),4.66–4.61(m,2H),3.69(s,1H),3.64(s,2H),3.17–3.16(m,1H),3.13(dd,J＝4.1,2.4Hz,2H),2.75(s,3H),0.90(s,9H).
第1步
(S)-乙基-2-叔-丁氧基-2-(5-甲基-7-(三氟磺酰氧基)-2-乙烯基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸酯(91A)的制备:微波小瓶装有CuI(9.4mg,49μmol)，Pd(PPh3)4(29mg,25μmol)和32(250mg,0.494mmol)。密封小瓶并置于真空下。容器回填氩，并装填DMF(1.0mL)，接着乙烯基-(三-n-丁基)锡(173μL,0593mmol)。反应物于65℃搅拌1h，然后冷却到23℃。添加饱和NH4Cl溶液(40mL)，反应物然后用乙酸乙酯(2x20mL)进行萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。添加己烷，对浆液再次进行浓缩。残余物用PhH处理，并透过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)，其提供91A(173mg,77％重量)。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.80(s,1H),7.00(dd,J＝18.6,10.9Hz,1H),6.24(d,J＝18.6Hz,1H),5.82(d,J＝10.9Hz,1H),5.60(s,1H),4.24-4.06(m,2H),2.54(s,3H),1.22(s,9H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H).19F-NMR:376MHz,(CDCl3)δ:–73.8.
第2步
(S)-乙基-2-叔-丁氧基-2-(2-甲酰-5-甲基-7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸酯(91B)的制备:91A(170mg,0.353mmol)，DCM(5.0mL)和MeOH(5.0mL)的溶液冷却到-78℃，并用氧气灌注3min。然后使用臭氧发生器，氧气中的O3流鼓吹通过溶液5min。此后，反应物搅拌10min，然后用氧气净化2min以除去溶液中未反应的臭氧。同时反应物仍然保持在-78℃，添加二甲基硫醚，并允许反应物升温到0℃。30min以后，添加10％w/vNa2S2O3溶液(5mL)，反应物升温到23℃，并搅拌10min。反应物用H2O(20mL)进行稀释，并用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。添加更多的DCM，再次对反应物进行浓缩以除去残余的甲醇，提供91B(165mg,97％产量)。1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:10.04(s,1H),8.00(s,1H),5.60(s,1H),4.22-4.00(m,2H),2.51(s,3H),1.16(s,9H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H).19F-NMR:376MHz,(CDCl3)δ:–73.6.
第3步
(S)-乙基-2-叔-丁氧基-2-(2-(二氟甲基)-5-甲基-7-(三氟磺酰氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸酯(91C)的制备:(318mg,1.27mmol)溶于DCM(1.0mL)的溶液冷却到0℃，并用91B(123mg,0.254mmol)溶于DCM(1.5mL)的溶液进行处理。允许反应物升温到23℃。添加无水EtOH(5μL)以起始反应。1h以后，添加另外的(318mg,1.27mmol)。4h过去以后，就添加0.5MNaOH(5mL)溶液，反应物达到pH为～2。引入DCM(10mL)。逐滴添加1.0MNaOH(～5mL)溶液直到pH达到12。体系用DCM(3x10mL)提取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，并小心浓缩到体积为～3mL。体系变成悬浮液，然后对其进行过滤。滤液直接装填到12克“金”ISCO硅胶柱上。透过色谱法进行纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)，提供91C(67mg,52％重量)。
1H-NMR:400MHz,(CDCl3)δ:7.97(s,1H),6.92(t,JHF＝44.5Hz,1H),5.62(s,1H),4.24-4.08(m,2H),2.59(s,3H),1.27(s,9H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H).19F-NMR:376MHz,(CDCl3)δ:–73.7(3F),–110.6(app.dd,JFF＝4.0Hz,JHF＝44.5Hz,2F).
92合成的残余物接着进行与实施例10中从化合物33相同的途径。
实施例42(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙酸叔丁氧基酯(93)的制备。
化合物93:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:1HNMR(400MHz,cd3od)δ8.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.73(m,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(t,J＝10.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.68(m,4H),3.64–3.57(m,2H),2.71(s,3H),2.17(s,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H28N3O5S:506.17(M+H+)；实测值:506.02,507.03(M+H+).
化合物(S)-2-(2-乙酰胺基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-特戊酸叔丁氧基乙酯(94)的制备。添加吡啶、乙酸酐和痕量DMAP到65H溶于CH2Cl2的溶液中。在起始材料被LC-MS消耗以后，真空中对混合物进行浓缩，并透过柱色谱法进行纯化以提供94。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C21H29BrN2O4S:487.1(M+H+)；实测值:486.9(M+H+).
化合物93合成的剩余物与实施例25中从化合物65J制备化合物66的类似。
实施例43(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(95)的制备。
化合物95是40制备中的副产物。
化合物95:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:9.40(s,1H)；8.82(d,J＝6.0Hz,1H)；8.17(s,1H)；7.93(d,J＝8.0Hz,1H)；7.89(d,J＝6.0Hz,1H)；7.46(d,J＝8.0Hz,1H)；5.27(s,1H)；4.76-4.71(m,2H)；3.69(t,J＝6.0Hz,2H)；2.81(s,3H)；0.92(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C25H24N2O4S:449.2(M+H+)；实测值:449.1(M+H+).
实施例44(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(甲基氨甲酰基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(97)的制备。
化合物97:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.77(d,J＝6.0Hz,1H)；8.18-8.15(m,1H)；7.91(m,1H)；7.84(d,J＝5.2Hz,1H)；7.45(d,J＝8.4Hz,1H)；5.26(s,1H)；4.75-4.71(m,2H)；3.67(t,J＝6.0Hz,2H)；2.93(s,3H)；2.79(s,3H)；0.92(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C27H27N3O5S:506.2(M+H+)；实测值:506.0(M+H+).
第1步
(S)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧乙基)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-羧酸(96A)的制备:添加NaOH溶液到化合物38(40mg)溶于THF/MeOH(1:1,2mL)的溶液中。反应混合物搅拌1h。添加饱和的NH4Cl溶液，水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层进行干燥，过滤，并真空浓缩以提供95A。1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.63(d,J＝6Hz,1H),8.05(brs,1H),7.63(d,J＝8Hz,1H),7.46(d,J＝6Hz),7.21(d,J＝8Hz,1H),5.20(s,1H),4.58(m,2H),4.04(m,1H),3.91(m,1H),3.46(m,2H),2.76(s,3H),1.03(t,J＝7Hz,3H),0.89(s,9H).
第2步
添加羰基二咪唑(10mg)，然后甲胺(溶于MeOH的溶液，100L)到96A(15mg)溶于CH2Cl2(1mL)的溶液中。一旦通过LC-MS完成转变，浓缩溶液以提供粗96B。然后添加THF/MeOH(1:1,1mL)，接着添加NaOH溶液(2M,100L)。反应混合物于55-60℃搅拌4h。通过反相HPLC进行纯化，提供3.8mg的97。
实施例45(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(98)的制备。
根据实施例44中用于制备化合物97的程序(除了用2-苯乙胺代替甲胺)，从化合物96A制备化合物98。
化合物98:1H-NMR:400MHz,(CD3OD)δ:8.76(d,J＝6.0Hz,1H)；8.17(s,1H)；7.90(d,J＝8Hz,1H)；7.82(d,J＝6Hz,1H)；7.43(d,J＝8Hz,1H)；7.20(m,5H),5.26(s,1H)；4.71(m,2H)；3.64(t,J＝6Hz,2H)；2.91(t,J＝7Hz,2H),2.77(m,2H),2.72(s,3H),0.92(s,9H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C34H33N3O5S:596.2(M+H+)；实测值:596.1(M+H+).
实施例46(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(4-甲氧基苯氨甲酰基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(99)的制备。
根据实施例44中用于制备化合物97的程序(除了用4-甲氧基苯胺代替甲胺)，从化合物96A制备化合物99。
化合物99:LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+分析计算值C34H33N3O6S:612.2(M+H+)；实测值:612.1(M+H+).
实施例47
下面示例了代表性的药学剂型，其包含式I(‘化合物X’)，用于人类的治疗或预防性应用。
可通过药学领域熟知的常规程序获得上述制剂。
所有的出版物，专利和专利文献都引入这里作为参考，如同它们单独引入这里作为参考一样。已经参考了不同的特定和优选实施方案和技术对本发明进行了描述。但是，应当理解，可以进行很多改变和修饰，同时仍然保留在本发明的精神和范围内。

Claims (37)

1.式I的化合物：
其中：
G1是S，G2是N，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或者
G1是N，G2是S，与G1连接的虚键是双键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是单键；或者
G1是S，G2是NR6，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键而且R5是氧(例如，波浪键-R5是“＝O”；)；
R1是R1a或R1b；
R2是R2a或R2b；
R3是R3a或R3b；
R3’是R3a’或R3b’；
R4是R4a或R4b；
R5是R5a或R5b；
R6是R6a或R6b；
R1a选自：
a)卤素；
b)R11,-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地都用一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-O-(C1-C6)烷基-Z13,-S-(C1-C6)烷基-Z13,-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个碳环或杂环，其中碳环或杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2取代，和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基，和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立被一个或多个Z3基团和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团的部分，各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中(C1-C6)烷基，作为基团的部分，各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
R2a选自：
a)卤基；
b)R11，C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基和杂环以及杂芳基，其中芳基，杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10，和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中每个R10独立地选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环，杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基，-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-O-(C1-C6)烷基-Z13,-S-(C1-C6)烷基-Z13,-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-SO2-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-Z14,-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13,-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13,-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，–(C3-C7)碳环-Z1或–(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任何(C1-C6)烷基，-(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C6)碳环或杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团和任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基和-X杂环，其中每个芳基，杂芳基和杂环，单独或作为基团的部分，独立被一个或多个Z5基团和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基，作为基团的部分，独立被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
h)硝基和氰基；
或者R1和R2与和它们连接的原子一起形成一个5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环，其中5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
或者R1和R2与和它们连接的原子一起形成一个5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环，其中每个5或6元碳环或者4，5，6或7元杂环各自独立地被一个或多个Z7或Z8基团取代，或者其中当两个Z7基团位于相同的原子上时，两个Z7基团与和它们连接的原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或者4，5或6元杂环；
R3a是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂环，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C3-C7)环烷基，-O芳基，-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，卤基，氧和–CN的基团取代；和
R3a’是H；
R3b是-(C3-C7)碳环，芳基，杂芳基，杂环，-(C1-C6)烷基OH，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12，-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)烷基-NRaRb，-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRaRb，-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb，-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，(C3-C7)碳环，杂芳基或杂环，单独或作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；和
R3b’是H，(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或
R3b和R3b’与和它们连接的碳一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与和它们连接的碳一起任选被一个或多个Z1基团取代；
R4a选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述每个基团独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH,-O(C1-C6)烷基，-SH,-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地任选被一个或多个Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺旋杂环或桥接杂环，其中螺旋杂环或桥接杂环任选被一个或多个Z1基团取代，或者其中其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；和
d)芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环或桥接杂环，其中芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环和桥接杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；或
R4和R3与和它们连接的多个原子一起形成一个大杂环或大碳环，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与和它们连接的原子任选被一个或多个Z1基团取代；和R3b’是H或(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基；
R5a选自：
a)卤素；
b)R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R111，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10，-C(＝O)-N(R9)R10，-O-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环或桥接双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环，其中芳基，杂芳基，杂环，独立或作为基团的部分，各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
g)-NReRf，-C(O)NReRf，-OC(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
h)硝基和氰基；
i)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z15基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
j)氧；
R6a选自：
a)R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11，-O-R11，-S-R11，-S(O)-R11，-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11，-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11，-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
b)-C(＝O)-N(R9)R10，-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，而且每个R10独立选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基芳基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-O-(C1-C6)烷基-Z13，-S-(C1-C6)烷基-Z13，-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-Z14，-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13，-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1,–(C1-C6)卤代烷基-Z3，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基，单独或作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
b)螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环，其中任意螺旋双环碳环，稠合双环碳环和桥接双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与和它们连接的原子或多个原子一起任选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中-X(C2-C6)烯基，-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基，杂芳基，杂环，-X芳基，-X杂芳基和-X杂环，其中芳基，杂芳基和杂环，独立或作为基团的部分，各自独立被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf，-SO2NReRf，-(C1-C6)烷基-NReRf，-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf，-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中任意(C1-C6)烷基，作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
每个X独立选自O，-C(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-(C1-C6)烷基O-，-(C1-C6)烷基C(O)-，-(C1-C6)烷基C(O)O-，-(C1-C6)烷基S-，-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立选自卤素，-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基,-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，–S(O)aryl,-S(O)碳环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，-(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z2独立选自-NO2，-CN，螺旋杂环，桥接杂环，螺旋双环碳环，桥接双环碳环，NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立选自-NO2，-CN，-OH，氧，＝NORa，硫代,芳基，-杂环，杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb,-NRaC(O)Rb,-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立选自卤素，-(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环，-(C1-C6)卤代烷基，-NO2，-CN，-OH，oxo，＝NORa，硫代，-芳基，-杂环，-杂芳基，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRb，-NRaC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立选自-NO2，-CN，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-NRaSO2(C1-C6)烷基，-NRaSO2(C2-C6)烯基，-NRaSO2(C2-C6)炔基，-NRaSO2(C3-C7)碳环，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂环，-NRaC(O)烷基，-NRaC(O)烯基，-NRaC(O)炔基，-NRaC(O)(C3-C7)碳环，-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环，-NRaC(O)芳基，-NRaC(O)杂芳基，-NRaC(O)杂环，-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z6独立选自-NO2，-CN，-NRaRa，NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C1-C6)卤代烷基,-S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2NRcRd，-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2杂芳基，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中Z6的任意芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，-OH，-O(C1-C6)烷基，-CN或-(C1-C6)烷基取代；
每个Z7独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C1-C6)烷基-Z12，-(C2-C6)烯基-Z12，-(C2-C6)烯基OH，-(C2-C6)炔基-Z12，-(C2-C6)炔基-OH，-(C1-C6)卤代烷基-Z12，-(C1-C6)卤代烷基OH，-(C3-C7)碳环-Z12，-(C3-C7)碳环OH，-(C3-C7)卤代碳环，-(C1-C6)烷基NRcRd，-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra,芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基-Z12，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基,-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O(C1-C6)烷基NRcRd，-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基-Z12，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基,-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(C1-C6)烷基NRcRd，-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基,-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd,-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，–S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基,-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-SO2芳基,-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2(C1-C6)烷基NRcRd，-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra，-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-SO2NRcRd，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd，-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，杂芳基，杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z8独立选自-NO2或–CN；
每个Z10独立选自
i)卤素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基,(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，(C1-C6)卤代烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，杂环和杂芳基，其芳基，杂环和杂芳基任选被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立选自-NO2，＝NORa，硫代，芳基，杂环，杂芳基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂环，-O杂芳基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S芳基，-S杂环，-S杂芳基，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂环，-S(O)杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，SO2芳基，-SO2杂环，-SO2杂芳基，-NRaRa，-NRaC(O)Rb，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立选自-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C3-C7)卤代碳环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，–O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S芳基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-S(O)芳基，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z14独立选自-NO2，＝NORa，-CN，-(C3-C7)卤代碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd,-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，-杂芳基，-杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Z15独立选自芳基，杂芳基，杂环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂芳基，-O(C1-C6)烷基-杂环，其中芳基，杂芳基，杂环各自独立被一个或多个Z16基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，而且其中任意-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-O(C1-C6)烷基-芳基，-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环任选被一个或多个Z1基团取代；
每个Z16独立选自-NO2，-OH，＝NORa，-SH，-CN，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基，杂环，-O(C1-C6)烷基，-O(C2-C6)烯基，-O(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)卤代烷基，-O(C3-C7)碳环，-O(C3-C7)卤代碳环，-O芳基，-O杂芳基，-O杂环，-S(C1-C6)烷基，-S(C2-C6)烯基，-S(C2-C6)炔基，-S(C1-C6)卤代烷基，-S(C3-C7)碳环，-S(C3-C7)卤代碳环，–S烷基，-S杂芳基，-S杂环，-S(O)(C1-C6)烷基，-S(O)(C2-C6)烯基，-S(O)(C2-C6)炔基，-S(O)(C1-C6)卤代烷基，-S(O)(C3-C7)碳环，-S(O)(C3-C7)卤代碳环，-SO2(C1-C6)烷基，–S(O)芳基，-S(O)碳环，-S(O)杂芳基，-S(O)杂环，-SO2(C2-C6)烯基，-SO2(C2-C6)炔基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(C3-C7)碳环，-SO2(C3-C7)卤代碳环，–SO2芳基，-SO2杂芳基，-SO2杂环，-SO2NRcRd，-NRcRd，-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb，-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)卤代碳环，(C3-C7)碳环，(C3-C7)卤代碳环，芳基，杂芳基或杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，(C1-C6)烷基，-OH，-ORb，-CN，-NRaC(O)2Rb，杂芳基，杂环，-O杂芳基，-O杂环，-NH杂芳基，-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代；
每个Ra独立为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，OH或氰基取代；
每个Rb独立为(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，芳基，芳基(C1-C6)烷基-，杂环，杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C7)碳环，杂环，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个卤素，OH或氰基取代；或者Rc和Rd与和它们连接的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与和它们连接的氮一起任选被一个或多个卤素，OH或氰基取代；
每个Re独立选自-ORa，(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环各自独立被一个或多个Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；(C2-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C2-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基任选被一个或多个Z1基团取代；和芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自独立被一个或多个Z5基团取代；
每个Rf独立选自-Rg，-ORa，-(C1-C6)烷基-Z6，-SO2Rg，-C(O)Rg，C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立选自(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基，(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个Z1基团取代；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
G1是S，G2是N，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或者
G1是S，G2是NR6，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键而且R5是氧。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H或卤素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3’是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是式Ih的化合物或其盐：
其中：
G2是N，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或
G2是NR6，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键，而且R5是氧。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基任选被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基，卤素，氧和-CN的基团取代。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是-OC(CH3)3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；和
b)芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环或桥接杂环；其中芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环或桥接杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立选自地卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代；和
b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-OH，-O(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是：
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是：
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是卤素，H或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是卤素，H或-CH3。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11,-O-R11,-S-R11,-S(O)-R11,-SO2-R11,-(C1-C6)烷基-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11,-(C1-C6)烷基-O-R11,-(C1-C6)烷基-S-R11,-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立选自H,(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N(R9)R10,-C(＝O)-N(R9)R10,-O-C(＝O)-N(R9)R10,-SO2-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10,-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NRcRd，-NRaSO2O(C3-C7)碳环，-NRaSO2O芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-NReRf,-C(O)NReRf,-OC(O)NReRf,-SO2NReRf,-(C1-C6)烷基-NReRf,-(C1-C6)alkylC(O)-NReRf,-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；和
e)氧。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11和-O-R11；其中每个R11独立选自H,(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-NReRf和-C(O)NReRf；和
e)氧。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)-O-R11和-O-R11；其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf和-C(O)NReRf。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，杂环，-C(＝O)-R11，-C(＝O)-O-R11和-O-R11，其中杂环任选被一个或多个Z11基团取代，和其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N(R9)R10和-C(＝O)-N(R9)R10；其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个R10独立选自R11,-(C1-C6)烷基-R11,-SO2-R11,-C(＝O)-R11,-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基；
c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf和-C(O)NReRf。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是氧，R6选自R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是氧，R6选自：
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
及其盐。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1,2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
25.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1,2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
26.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；和
c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代；
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
其中每个Z10独立选自：
i)卤素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)卤代烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，其被–OH，-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基，其任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和
每个Z11独立选自Z10，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基，-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
27.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1,2或3)Z11基团取代；和
b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1,2,3,4或5)Z1基团取代。
28.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和
b)芳基和杂环，其中芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z1基团取代。
29.根据权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中Z16独立选自(C1-C6)卤代烷基，芳基，杂芳基，杂环和-O(C1-C6)烷基，其中Z16的任意芳基，杂芳基或杂环任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
30.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自：
31.权利要求1的化合物，其选自：
及其盐。
32.一种药物组合物，其包括如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
33.一种治疗哺乳动物中的HIV感染的方法，其包括给药如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐给该哺乳动物。
34.一种用于治疗哺乳动物HIV感染的方法，其包括给需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量一种或多种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
35.一种如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
36.如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗哺乳动物HIV感染的药物。
37.如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗哺乳动物HIV感染。
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