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CN105592848A - 高剂量普利多匹定用于治疗亨廷顿舞蹈症的用途 - Google Patents

高剂量普利多匹定用于治疗亨廷顿舞蹈症的用途 Download PDF

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CN105592848A
CN105592848A CN201480035525.7A CN201480035525A CN105592848A CN 105592848 A CN105592848 A CN 105592848A CN 201480035525 A CN201480035525 A CN 201480035525A CN 105592848 A CN105592848 A CN 105592848A
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CN
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patient
uhdrs
treatment
day
huntington chorea
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Pending
Application number
CN201480035525.7A
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English (en)
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梅拉夫·巴森
伊莱·埃亚勒
埃丝特·卢卡西维茨·哈加伊
安娜·克里斯蒂娜·斯韦恩斯多特泰格威肯伯格
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Teva Pharmaceuticals International GmbH
Original Assignee
Teva Pharmaceuticals International GmbH
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Publication date
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Publication of CN105592848A publication Critical patent/CN105592848A/zh
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Abstract

本发明提供了一种治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。本发明还提供了一种治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定盐酸盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。

Description

高剂量普利多匹定用于治疗亨廷顿舞蹈症的用途
本申请要求2013年6月21日提交的美国临时申请第61/837,928号申请和2013年9月13日提交的美国临时申请第61/877,832号申请的优先权，其全部内容在此通过引用的方式并入本文。
在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。参考部分中引用的出版物的公开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明日期之前的现有技术的状态。
背景技术
亨廷顿舞蹈症
亨廷顿舞蹈症(HD)是具有常染色体显性遗传模型的致命性神经退行性疾病。该疾病与运动、行为和认知症状三者结合有关。运动障碍是该疾病的定义特征，其中舞蹈症为最明显的运动症状。虽然对诊断有用，但舞蹈症是疾病严重度的不良标记。事实上，失能和疾病严重度与不良运动特征最相关，该不良运动特征为例如精细运动技能障碍、运动迟缓和粗大运动协调能力，包括言语困难、步态和姿势功能障碍(Mahant2003)。
多巴胺被广泛认为是一种重要的神经递质，其可以调节大脑功能的几个方面，包括运动功能(Nieoullon2003)。许多神经和精神病状中已显示多巴胺能信号中断(Zhan2011,Dunlop2007)，且有大量临床和临床前证据表明多巴胺功能在HD中也受到损害(Kung2007,Huot2007)。
已指定了许多药物来改善与HD相关的运动和情绪问题；然而，不同药物在HD中的有用性的科学证据很少(Mestre2009CD006455,Mestre2009CD006456)。只有一种药物，四苯喹嗪(tetrabenazine)，其降低多巴胺有效性和传递，是专门注册用于治疗HD患者以用于管理舞蹈症。没有注册的药物可用于多方面运动症状的管理。因此，对于研发改善HD症状的药物存在显著的医学需要，但这一需要未得到满足。
普利多匹定
普利多匹定(Pridopidine)(4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶(4-[3-methanesulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine))(原名ACR16)是正在研发中的来自新型药物制剂多匹定(dopidine)的药物，认为其具有多巴胺能稳定性能。多巴胺能稳定剂是根据多巴胺能活性的初始水平可促进和抵消中枢神经系统(CNS)中多巴胺依赖性功能的化合物。多巴胺能稳定剂抑制由如安非他明(amphetamine)的兴奋剂引起的过度活跃行为。相反，在多巴胺功能水平较低时，多巴胺能稳定剂促进行为活性。因此，预期普利多匹定通过由普利多匹定的多巴胺传输介导性来发挥对HD相关运动症状的主要作用(Ponten2010)。
发明概要
本发明提供了治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
本发明进一步提供了治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定盐酸盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
附图简要说明
参考附图进一步说明本发明。
图1：实施例1的整体研究示意图。
图2：实施例2的整体研究示意图。
发明详述
本发明提供了治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，每天向患者施用135mg、180mg或225mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，单位剂量的药物组合物含有90mg或112.5mg的普利多匹定。在另一个实施方案中，单位剂量的药物组合物含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
本发明进一步提供了治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定盐酸盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
在本发明方法的一个实施方案中，每天施用药物组合物两次。
在本发明方法的一个实施方案中，每次施用时施用相同剂量的药物组合物。
在本发明方法的一个实施方案中，施用药物组合物至少12周。在本发明方法的另一个实施方案中，施用药物组合物至少26周。
在本发明方法的一个实施方案中，治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。在一个实施方案中，该一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
在一个实施方案中，该一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能量表(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试(Stroopwordreadingtest)、简化蒙特利尔认知评估(abbreviatedMontrealcognitiveassessment，MoCA)量表，连线B测试评估(TrailMakingTestBassessment)或问题行为评估简表(ProblemBehaviorsAssessment-Shortform，PBA-s)。在另一个实施方案中，该一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
在本发明方法的一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
在本发明方法的一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
在本发明方法的一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍(Dystonia)评分测量。
在本发明方法的一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
在本发明方法的一个实施方案中，患者至少是21岁。在本发明方法的另一个实施方案中，患者小于30岁。
在一个实施方案中，该方法进一步包括确定患者是否为至少21岁的步骤，如果患者为至少21岁周期性经口向患者施用药物组合物。在另一个实施方案中，该方法进一步包括确定患者是否为小于30岁的步骤，如果患者小于30岁周期性经口向患者施用药物组合物。
在一个实施方案中，该方法进一步包括确定患者是否为至少21岁且小于30岁的步骤，如果患者为至少21岁且小于30岁周期性经口向患者施用药物组合物。
在本发明方法的一个实施方案中，患者在开始治疗前的UHDRS-TMS评分≥25。
在本发明方法的一个实施方案中，患者在开始治疗前的UHDRS-IS低于90％。
在本发明方法的一个实施方案中，患者在亨廷顿基因(Huntingtingene)中具有≥36CAG重复。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含112.5mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐是普利多匹定盐酸盐。在另一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐是普利多匹定氢溴酸盐。
在一个实施方案中，该药物组合物包括硅化微晶纤维素和硬脂酸镁作为赋形剂。
本发明进一步提供用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中周期性经口向患者施用该药物组合物使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，单位剂量的药物组合物含有90mg或112.5mg的普利多匹定。
本发明进一步提供了包含用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的普利多匹定盐酸盐的药物组合物，其中周期性经口向患者施用该药物组合物使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
在另一个实施方案中，每天向患者施用135mg、180mg或225mg。
在另一个实施方案中，单位剂量的药物组合物含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，每天施用药物组合物两次。
在一个实施方案中，每次施用时施用相同剂量的药物组合物。
在一个实施方案中，正式施用药物组合物至少12周。在另一个实施方案中，正式施用药物组合物至少26周。
在一个实施方案中，治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。
在一个实施方案中，该一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
在一个实施方案中，该一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能评分(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估(MoCA)量表，连线B测试评估或问题行为评估简表(PBA-s)。在另一个实施方案中，该一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分测量。
在一个实施方案中，药物组合物施用于至少是21岁的患者。在另一个实施方案中，药物组合物施用于小于30岁的患者。
在一个实施方案中，药物组合物施用于在开始治疗前UHDRS-TMS评分≥25的患者。
在一个实施方案中，药物组合物施用于在开始治疗前UHDRS-IS低于90％的患者。
在一个实施方案中，药物组合物施用于在亨廷顿基因中具有≥36CAG重复的患者。
本发明进一步提供一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物中的用途，其中药物被配制用于周期性经口向患者施用，使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，药物被配制用于周期性经口向患者施用，使得每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，药物被配制为含有90mg或112.5mg的普利多匹定。
本发明进一步提供一定量的普利多匹定盐酸盐在制备用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物中的用途，其中药物被配制用于周期性经口向患者施用，使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，药物被配制用于周期性经口向患者施用，使得每天向患者施用135mg、180mg或225mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，药物被配制为含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
在一个实施方案中，药物被配制用于每天施用两次。
在一个实施方案中，治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。
在一个实施方案中，该一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
在一个实施方案中，该一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能评分(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估(MoCA)量表，连线B测试评估或问题行为评估简表(PBA-s)。在另一个实施方案中，该一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
在一个实施方案中，治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分测量。
在一个实施方案中，药物被配制用于施用至至少是21岁的患者。在另一个实施方案中，药物被配制为用于施用至小于30岁的患者。
在一个实施方案中，药物被配制用于施用至在开始治疗前UHDRS-TMS评分≥25的患者。
在一个实施方案中，药物被配制用于施用至在开始治疗前UHDRS-IS低于90％的患者。
在一个实施方案中，药物被配制用于施用至在亨廷顿基因中具有≥36CAG重复的患者。
上述实施方案的组合也在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
用于本发明的活性化合物可以任何适用于预期施用的形式提供。合适的形式包括药学上(即生理学上)可接受的盐和本发明化合物的前药(predrug/prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于：无毒性无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、恩波酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐(mandelate)、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯对磺酸盐等。这样的盐可通过本领域熟知且描述的步骤形成。
药物组合物
虽然用于本发明的化合物可以原始化合物的形式施用，但优选在药物组合物中引入活性成分(任选地以生理学上可接受的盐的形式)以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它惯用药物助剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药物上可接受的载体和任选地本领域已知和使用的其它治疗性和/或预防性成分。所述载体必须在与制剂中的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
本发明的药物组合物可通过任何适用于所需疗法的便利途径施用。施用的较优途径包括口服施用特别是以片剂、胶囊、糖衣药丸(dragé)、粉剂或液体形式，以及肠胃外施用特别是经皮、皮下、肌肉内或静脉内注射。本发明的药物组合物可由本领域技术人员通过使用适用于所需制剂的标准方法和常规技术制备。当需要时，可使用适于提供活性成分持续释放的组合物。
关于制剂和施用的进一步细节可见于最新版的Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(MaackPublishingCo.,Easton,PA)中。
如本文所用，作为有效达到终点的量的“有效的”意思是当以本发明的方式使用时，与合理的效益/风险比相应的足以产生指示的治疗反应而无过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的组分的数量。例如，有效治疗运动障碍的量。特定的有效量随诸如以下因素而变化：待治疗的具体症状、患者的身体状况、待治疗的哺乳动物类型、治疗的持续时间、并行疗法(若有的话)的性质，和所用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构。
如本文所用，以毫克测量的普利多匹定的量是指制剂中存在的普利多匹定(4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)的毫克数，无论制剂是何种形式。例如，含有“90mg普利多匹定”的单位剂量意指制剂中普利多匹定的量是90mg，无论制剂是何种形式。因此，当以盐的形式例如普利多匹定盐酸盐时，由于盐的存在，提供90mg普利多匹定所需的盐形式的重量将大于90mg。
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”包括例如减少症状、诱导病症和/或疾病的抑制、消退或停滞。如本文所用，个体中疾病发展和疾病并发症的“抑制”意指预防或减少个体中疾病发展和/或疾病并发症。
术语的缩写和定义列表
本申请全文中使用以下的缩写：
AE：不良事件；ALT：丙氨酸转氨酶；AR：自回归；mRNA：调节活性的细胞骨架相关蛋白质信使核糖核酸；ARH：异质自回归；AST：天冬氨酸转氨酶；AUC：浓度-时间曲线下的面积；Bid：每天两次；BL＝基线；CAB：认知评估集合；CAG：胞嘧啶-腺苷-鸟嘌呤；CDMS：临床资料管理系统；CFR：美国联邦法规(CodeofFederalRegulations)；CGI-C：临床整体印象变化；CGI-S：临床整体印象严重度；CI：置信区间；CIBIC-P：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入；CIBIS：基于临床医生问诊的严重度变化；CIOMS：国际医学科学组织理事会(CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences)；Cmax：观察到的最大血浆药物浓度；CNS：中枢神经系统；CRF：案例报道形式；CRO：合同研究组织(contractresearchorganization)；CS：化合物对称性；CSH：异质化合物对称性；C-SSRS：哥伦比亚自杀严重度评定量表；CYP：细胞色素P450；DSM-IVTR：诊断和统计指南-第四版文本修改(DiagnosticandStatisticalManual-FourthEditionTextRevision)；ECG：心电图；EM：强代谢者(extensivemetabolizers)；EU：欧盟；FA：功能性评估；FAS：全分析集合(fullanalysisset)；FDA：美国食品药品监督管理局；Freq：轻拍频率(tappingfrequency)；GCP：良好临床实践(GoodClinicalPractice)；GFV-C：静态阶段中的握力变化(gripforcevariabilityinthestaticphase)；GGT：γ-谷酰胺转酞酶；HART：亨廷顿舞蹈症ACR16随机试验；HCG：人类绒毛膜促性腺激素；HD：亨廷顿舞蹈症；HD-QoL＝亨廷顿舞蹈症生活质量；ICH：国际协调会(InternationalConferenceonHarmonisation)；IEC：独立伦理委员会；IOI：发病间间隔(interonsetinterval)；IPI：峰间间隔；IRB：机构审查委员会(InstitutionalReviewBoard)；IRT：交互式响应技术(interactiveresponsetechnology)；IS：独立评分；ITI：轻拍间间隔(intertapinterval)；ITT：治疗意图(intent-to-treat)；LSO：当地安全办公室；MAD：多重递增剂量(multipleascendingdose)；MedDRA：国际医学用语词典(MedicalDictionaryforRegulatoryActivities)；MermaiHD：亨廷顿舞蹈症的多国欧洲多中心ACR16研究；ML：最大可能性；mMS：修正的运动评分；MoCA：蒙特利尔认知评估；MS：多发性硬化症；MSWS-12：多发性硬化症行走量表；MTD：最大耐受剂量；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；NOAEL：未观察到副作用水平；PBA-s：问题行为评估简表；PD：药效学；PDS：身体失能评分；PK：药动学；PM：不良代谢者；PPT：身体性能测试；Qd：每天一次；Q-Motor：定量运动；QoL：生活质量；QTcF：弗雷德里希校正的QT间隔(Fridericia-correctedQTinterval)；RBC：红血球；REML：受限最大可能性；SAE：严重不良事件；SD：标准偏差；SDMT：符号数字转换测试；SOC：系统器官类(systemorganclass)；SOP：标准操作程序；SUSAR：疑似意外的严重不良事件；t1/2：半衰期；TC＝电话问诊；TD：拍打持续时间；TF：拍打力；TFC：总体功能性能力；TMS：总体功能评分；TUG：计时起立行走；UHDRS：统一亨廷顿舞蹈症评定量表；ULN：正常范围的上限；US：美国；WBC：白血球；WHO：世界卫生组织；WHO：药物世界卫生组织(WHO)药物辞典；ΔHR：来自心跳速率基线的变化；ΔQTcF：来自QTcF基线的变化；ΔΔHR：安慰剂校正的来自心跳速率基线的变化；安慰剂对照研究-亨廷顿舞蹈症；ΔΔQTcF：安慰剂校正的来自QTcF基线的变化。
临床研究
已用普利多匹定完成16项临床研究，包括健康个体的8项研究(其中1项研究也包括精神分裂症患者)、帕金森氏病患者的1项研究、精神分裂症患者的2项研究(包括以上提到的研究)和亨廷顿舞蹈症的6项研究(包括1项非盲扩展(open-labelextension)研究)。另外，欧洲正在进行HD患者中普利多匹定的同情使用程序，且美国(US)和加拿大正在进行非盲长期安全性研究。截止2013年5月1日，已有853名HD患者参加普利多匹定的临床研究，其中621名患者接受每天20-90mg剂量的普利多匹定。
已进行三项研究HD患者中普利多匹定有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床研究。研究ACR16C007探究了58名患者中每天一次(qd)44mg普利多匹定的有效性。随后，设计“亨廷顿舞蹈症ACR16随机试验”(HART)研究(ACR16C009)，以探究在12周的治疗期间227名患者在3种不同日剂量(每天两次[bid]10、22.5和45mg)下观察的普利多匹定的剂量反应。同时，“亨廷顿舞蹈症的多国欧洲多中心ACR16”(MermaiHD)研究(ACR16C008)研究了437名患者在26周的治疗期内每天一次和每天两次给予的45mg剂量的有效性和安全性。
HART研究(ACR16C009)证明了普利多匹定在治疗HD运动症状中的剂量依赖性功效，使用来自统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)的修正的运动评分(mMS)和整体运动评分(TMS)测量。在HART和MermaiHD(ACR16C008)研究中，存在45mg每天两次剂量对mMS的作用达不到预先规定的显著性标准的趋势。然而，在HART和MermaiHD研究中均发现了对TMS的统计学上的重大发现。所发现的运动作用符合所认知的普利多匹定的作用模型。UHDRS-TMS及其分量表已用于HD中研究的其它化合物的临床研究。对UHDRS-TMS的2.8-3点的作用(来自MermaiHD[ACR16C008]和HART[ACR16C009]研究中的34-43点跨越治疗组的基线)与四苯喹嗪TETRA-HD(其是FDA唯一认可用于亨廷顿舞蹈症相关症状(特别是舞蹈病)的治疗)的关键研究中观察到的效应量(effectsize)相当。另外，其与目标为减少HD相关的运动症状的症状的药物的其它主要研究(即RID-HD和TREND-HD研究)中预期的效应量相当：
四苯喹嗪(103,004/TETRA-HD)(食品药品监督管理局(FDA)唯一认可用于HD相关症状(特别是舞蹈病)的治疗)的关键研究显示了对UHDRS-TMS(p＝0.075，基线上45-47点)的3.3点的范围更显著的改进。由使用四苯喹嗪治疗诱导的改善可完全归因于舞蹈病的改善，且没有观察到对其它运动部分的显著作用。该研究致力于检测整体舞蹈病评分(其构成了对TMS的舞蹈病项目)中的2.7点提高和对其它UHDRS-TMS项目的中性功效(HuntingtonStudyGroup2006)。
利鲁唑(riluzole)的RID-HD研究致力于相同的效应量(对整体舞蹈病评分的2.8点)(HuntingtonStudyGroup2003)。
乙基-二十碳五烯酸的RID-HD研究用作其主要终点，UHDRS-TMS的修正版本(TMS-4，包括舞蹈病、肌张力障碍和眼追踪)。该研究致力于检测2.7-3.2的效应量(取决于胞嘧啶-腺苷-鸟嘌呤[CAG]重复长度)(HuntingtonStudyGroup2008)。
在用普利多匹定的安慰剂对照的研究(ACR16C007、MermaiHD[ACR16C008]和HART[ACR16C009])中，最常报道的HD患者的不良事件(AE)是情绪低落、腹泻、恶心、鼻咽炎和亨廷顿舞蹈症。普利多匹定通常耐受性好，具有类似于安慰剂的AE概况。除脉搏率和催乳素血浆含量暂时升高外，没有观察到生命特征和/或实验参数的临床上显著的改变或倾向。心电图(Electrocardiogram)评估(包括心脏复极评估)表明，在HD患者中普利多匹定对ECG没有临床上显著的影响。总的来说，安慰剂组(58.6％和5.2％)和组合活性组(61.2％和4.9％)之间的AE和严重不良事件(SAE)的频率相似。安慰剂组和活性组之间的中断率(8.2％和9.2％)也相似。四名患者具有致命结果的AE；2名患者用安慰剂治疗，2名患者用普利多匹定治疗。用普利多匹定治疗的患者中的致命事件经评估与研究药物无关。
在2个非盲扩展研究中(完成的ACR16C008-OLP和正在进行的ACR16C015-开放HART)检验长期安全性。通常，非盲扩展中的安全性概况与前述使用普利多匹定进行的随机安慰剂对照研究中发现的安全性概况相似。迄今(2013年6月)，在MermaiHD和HART研究的非盲扩展中已经报道了5例致命结果。认为发生在用普利多匹定治疗的患者中的死亡与普利多匹定无关(蜘蛛网膜下出血、尿脓毒病、自杀已遂、吸入性肺炎、未知起因死亡和心肌梗塞)。
临床药理学研究
口服施用后，普利多匹定具有相对快速和几乎完全的吸收，其中个别最大浓度(Cmax)值在给药0.5-4小时(1.25-2小时的中值)之间出现。食物摄入量对普利多匹定的吸收程度没有影响。
吸收后，普利多匹定通过尿排泄部分清除和通过肝脏代谢(主要通过细胞色素P450[CYP]2D6途径)部分清除，其中稳定状态下的平均半衰期(t1/2)约是10小时。在强代谢者(EM)中，普利多匹定由CYP2D6代谢为1种主要代谢物(TV-45065，以前称为ACR30)；来自其它酶途径的贡献似乎并不明显。相反，不良代谢者(PM)依赖于肾排泄作为其主要清除途径。
在专用PK研究中，在单个一天两次给药之后，PM中的Cmax和AUC分别比EM的Cmax和AUC高约1.6倍和2.8倍。然而，在稳定状态下，Cmax和AUC的差异均降至1.3倍。群体PK模型证明，由于Em中CYP2D6的自动抑制，稳定状态下Em和PM的清除率彼此接近，但仍显著不同(体重60kg的一般EM或PM个体中为9.22L/h或6.30L/h)。由于CYP2D6的自动抑制，多重剂量下代谢部分减少，肾脏消除成为比多态(polymorphic)CYP2D6代谢更重要的消除途径。稳定状态下普利多匹定的肾脏清除率为90-116mL/min(分钟)，其与肾小球过滤速率完全对应。
在专用PK研究中，在单个一天两次给药之后，PM中的Cmax和AUC分别比EM的Cmax和AUC高约1.6倍和2.8倍。然而，在稳定状态下，Cmax和AUC的差异均降至1.3倍。
群体PK模型证明，由于EM中CYP2D6的自动抑制，稳定状态下EM和PM的清除率彼此接近，但仍显著不同(体重60kg的一般EM或PM个体中为9.22L/h或6.30L/h)。由于CYP2D6的自动抑制，多重剂量下代谢部分减少，肾脏消除成为比多态(polymorphic)CYP2D6代谢更重要的消除途径。稳定状态下普利多匹定的肾脏清除率为90-116mL/min，其与肾小球过滤速率完全对应。
在多重递增剂量(MAD)研究(ACR16C018)中，研究了36名健康个体中9天内每天两次45-90mg普利多匹定的耐受性及安全性。在45mg和67.5mg每天两次剂量组中普利多匹定的安全性概况与更大型临床研究中观察到的相似。总的来说，最常报道的AE属于系统器官类(SOCs)神经系统疾病、肠胃疾病和精神疾病。仅在90mg每天两次剂量水平下报道精神症状和病症，例如恶梦、攻击性、情绪抑郁、焦虑和异常梦境，且认为均与治疗有关。眩晕发生频率随普利多匹定的剂量而显著增加(90和67.5mg每天两次的个体中分别为50％和35％，相对于45mg每天两次和安慰剂组分别为11％和14％)。认为在多重递增剂量(MAD)研究中，90mg每天两次剂量是最大耐受剂量(MTD)。
已在健康个体中观察到普利多匹定对临床上关注的QT间隔持续时间的作用。ACR16C018研究的结果表明剂量依赖性弗雷德里希校正的QT间隔(QTcF)延长，在研究药物上午施用1小时后观察到，在第9天于90mg每天两次剂量组中，QTcF(ΔΔQTcF)自基线的平均安慰剂校正变化高达24.8毫秒，对应于Cmax时间。
在健康个体中，45、67.5和90mg每天两次的多重给药之后，浓度时间曲线(AUC)下的面积与Cmax的剂量比例显而易见。对于更高剂量没有有效的信息，然而由于稳定状态下经口吸收饱和度的低可能性(平均98％的绝对生物利用度)和主要消除途径的低可能性(未改变药物的被动肾脏排泄)，预期线性药动学(PK)。
在患有轻度至中度肾损伤的健康志愿者的研究中，轻度肾损伤不影响普利多匹定的稳态药动学；然而，患有中度肾损伤的个体在稳态下与匹配的健康个体相比具有更高的AUC和Cmax值。没有进行在患有肝损伤的患者中的研究，且PM代表肝损伤的最差案例情形。
普利多匹定是CYP2D6底物，因此可预期用抑制CYP2D6的药物进行PK相互作用，但不超过从PM预期的PK相互作用。普利多匹定也是强的CYP2D6抑制剂，且因此预期由共同施用CYP2D6底物进行的药物-药物相互作用。
药物和剂量
MermaiHD(ACR16C008)和HART(ACR16C009)的研究表明，45mg每天两次剂量的普利多匹定与UHDRS-TMS(相对于安慰剂约3点)及运动领域单项评分的提高相关，其中没有加重疾病的其它领域(认知、行为和功能性能力)。然而，没有显示普利多匹定对运动症状的影响的大小对患者具有临床显著性，如由所评估的功能性和整体测量所测定。总的来说，在HD患者中，普利多匹定在所探索的高达45mg每天两次剂量下通常是安全的和可耐受的。
应注意，在MAD研究(ACR16C018)中，除可能是临床关注的问题的QT延长以外，90mg每天两次的剂量与更频繁的AE(尤其是眩晕和精神事件)相关。精神事件包括恶梦、攻击性、情绪抑郁、焦虑和异常梦境。在MAD研究中没有施用112.5mg的剂量。
耐受性和不良事件
在MAD研究(ACR16C018)中，在36名健康个体中研究了45-90mg每天两次持续9天的普利多匹定的耐受性和安全性。45和67.5mg每天两次剂量组中普利多匹定的安全概况与在更大的临床研究中观察到的相似。总的来说，最频繁报道的AE在SOC神经系统疾病、胃肠疾病和精神疾病范围内。大部分AE被视为轻度。在MAD研究，认为90mg每天两次的剂量是MTD。
实施例1：II阶段、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，评估每天 两次给药45mg、67.5mg、90mg和112.5mg普利多匹定与安慰剂相比对 于亨廷顿舞蹈症患者中症状疗法的安全性和功效
研究目的和目标
本研究评估与安慰剂相比，4种剂量水平(45、67.5、90和112.5mg每天两次)的普利多匹定在12周治疗后对HD患者运动功能的改善的效果和剂量反应。研究使用UHDRS-TMS评估45-112.5mg每天两次的普利多匹定在12周治疗后对HD患者运动障碍的功效和剂量反应。
研究也评估用普利多匹定治疗12周对不同功能性量表的影响和剂量反应，所述不同功能性量表包括：
-基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)
-身体失能评分(PDS)
-UHDRS功能性评估(FA)
其它次要目标如下：
-评估在12周治疗期间HD患者中一系列普利多匹定剂量的安全性和耐受性
-探索研究群体中普利多匹定的PK
-研究暴露于普利多匹定和结果测量之间的关系(例如，临床功效和毒性参数)
研究设计
一般设计和研究概要
此为多中心、多国、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，用于比较每天两次45、67.5、90和112.5mg的普利多匹定与安慰剂在治疗HD运动障碍中的功效和安全性。
患者均等随机(1:1:1:1:1)每天两次接受45、67.5、90或112.5mg普利多匹定或安慰剂持续12周，包括4周的渐进滴定期。
在多达2周期间内筛选患者以确定他们是否符合参与研究的条件。筛选期包括综合医疗和精神病史、哥伦比亚自杀严重度评定量表(C-SSRS)的等级、先前药物记录、全面身体和神经检查、生命特征的测量、一般临床实验室测试(血液学、生物化学、尿分析)、血清妊娠测试(若为有生育潜力的女性)和单一12导联心电图。根据临床特征和在亨廷顿基因中≥36CAG重复的存在建立HD的诊断。评估UHDRS-TMS和UHDRS-IS。另外，为了在测量基线性能之前使参与者预暴露于测试(并通过该方法降低实践效果)，在筛选时进行定量运动(Q-Motor)和认知评估集合(简单CAB)测试(符号数字转换测试[SDMT]、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估[MoCA]量表，连线B测试评估)。符合条件的患者随机接受活性药物或安慰剂，并根据随机分配的治疗组，在最初4周期间从22.5mg每天两次普利多匹定滴定至45、67.5、90或112.5mg每天两次的最终剂量，如下详述。
滴定期间(第0-27天)，进行2次现场问诊：第0天(基线)和第14天。在第6天和第20天进行额外电话问诊。
在基线问诊时，在研究药物的首次给药之前，由独立评定者进行基于临床医生问诊的印象变化(CIBIC)评定，同时研究者评估临床整体印象变化(CGI-C)、计时起立行走(TUG)测试、身体失能评分(PDS)、身体性能测试(PPT)、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-IS、UHDRS总功能性能力(TFC)、简单CAB和问题行为评估简表(PBA-s)。患者填写多发性硬化症行走量表(MSWS-12)和HD-生活质量测定量表(HD-QoL)，并进行Q-Motor评估。应在其它量表之前评估CIBIS、UHDRS-TMS、UHDRS-TFC和PDS。在首次给药之前和给药后1-2小时重复三次进行用于测定普利多匹定及其主要代谢物(TV-45065，原名ACR30)含量的12导联心电图记录和PK取样。ECG测量后收集PK样品。
在第6天和第20天进行电话问诊以询问AE和联合药物，并在第二天增加周剂量。在第14天现场问诊期间，在施用研究药物之前，重复进行12导联心电图三次，采集血液样品用于PK取样和电解质监测，如果观察到低钾血，则中断施用直至确定正常的电解质值并保持7天。除关于AE和联合药物的询问以外，也评估生命特征。施用后1-2小时重复进行额外的12导联心电图三次，随后收集PK样品。
在全剂量治疗期间(第28-84天)，在第28、42、56和84天(或提早结束时)共进行4次现场问诊并在第35天进行电话问诊。在第35天的电话问诊期间，进行关于AE和联合药物的询问。在每次现场问诊时，评估安全性变量，包括给药前和给药后1-2小时现场重复三次进行ECG评估(ECG可选在第56天进行)，和临床实验室评估。此外，在第28、42和84天首次给药之前、给药后1-2小时在现场进行PK取样用于测定普利多匹定和TV-45065的含量，并在离开现场前的第42和84天也进行PK取样。当联合ECG时，ECG记录后收集PK样品。
根据研究者判断，在下午给药后1-2小时对患者现场进行额外的12导联心电图评估，所述患者在上午给药后显示自基线增加，其QTcF值>50毫秒。为安全起见，包括可选的下午ECG测量，因为研究药物的浓度在下午可能比在上午高。
在第28、56和84天，除安全性评估外，由独立的评定者评定CIBIC-Plus，同时研究者评估UHDRS-TMS、PDS、临床整体印象变化(CGI-C)、TUG、PPT、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、简单CAB和PBA-s。患者填写MSWS-12和HD-QoL量表，并进行Q-Motor评估。
完成所有表格问诊的患者在最后一次问诊时(第84天)进行最终程序和评估。在完成评估期间之前退出研究的患者在其最后一次问诊时进行第84天的程序和评估。
在研究药物最后给药后2周进行随访问诊用于安全性评估，包括重复三次的ECG评估(可选的)和PK取样。该次问诊时也评估UHDRS-TMS和Q-Motor。
研究概要示于图1中。
主要和次要变量和终点
在UHDRS-TMS(定义为所有UHDRS运动领域等级的总和)中，该研究的主要功效变量和终点在第12周自基线的变化。
次要功能性功效变量和终点
该研究的次要功能性功效变量和终点如下所示：
-与基线相比，第12周的CIBIC-Plus整体评分(由独立研究者评定)
-第12周PDS评分中自基线的变化
-第12周UHDRS-FA中自基线的变化
其它功能性功效变量和终点
该研究的其它功能性功效变量和终点如下所示：
-与基线相比，第12周的CGI-C(由研究者和患者评定)
-第12周UHDRS-TFC中自基线的变化
-第12周UHDRS-IS中自基线的变化
探索性/其它功效变量和终点
该研究的探索性/其它功效变量和终点如下所示：
整体/功能性量表：
-第12周HD-QoL中自基线的变化
-第12周MSWS-12中自基线的变化
-第12周PPT中自基线的变化
TMS分项评分
-第12周手部动作评分(定义为UHDRS领域手指轻拍、手掌向下
-手掌向上和鲁利亚测试(luria)[连续握拳-伸手-翻掌测试(fist-hand-palmtest)的总和])中自基线的变化
-第12周步态和平衡评分(定义为UHDRS领域步态、足尖足跟衔接行走(tandemwalking)和后徙拉力测试(retropulsionpulltest)的总和)中自基线的变化
-第12周UHDRS-mMS(定义为UHDRS领域构音障碍、舌部突起、手指轻拍、手掌向下-手掌向上和鲁利亚测试、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走、后徙拉力测试的总和)中自基线的变化
-反应者百分比，反应者定义为第12周自基线的TMS变化≤0的患者
其它运动评估
-第12周包括手指运动测试(digitomotography)(快速食指轻拍)、轮替运动测试(dysdiadochomotography)(内转/外翻手轻拍)、手部运动测试(manumotography)和舞蹈运动测试(mhoreomotography)(握力和舞蹈病分析)以及脚运动测试(pedomotography)(快速脚轻拍)的Q-Motor测量中自基线的变化
-第12周TUG测量中自基线的变化
认知/精神评估
-第12周简单CAB中自基线的变化：SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估量表和连线B测试评估
-第12周PBA-s中自基线的变化
研究药物和剂量
如下所述和如表1所概括施用研究药物(普利多匹定和匹配的安慰剂)。
研究药物和剂量
普利多匹定(如普利多匹定盐酸盐)以2号规格含有45mg普利多匹定的白色硬明胶胶囊和以4号规格含有22.5mg普利多匹定的白色硬明胶胶囊提供。
第1-4周：滴定期
患者随机分配至每天两次45mg的普利多匹定治疗组中
-患者每天两次接受1个22.5mg普利多匹定的胶囊、1个22.5mg安慰剂的胶囊和1个45mg安慰剂的胶囊(22.5mg每天两次，总日剂量为45mg的普利多匹定)
患者随机分配至每天两次67.5mg的普利多匹定治疗组中
-第1周和第2周：患者每天两次接受1个22.5mg普利多匹定的胶囊、1个22.5mg安慰剂的胶囊和1个45mg安慰剂的胶囊(22.5mg每天两次，总日剂量为45mg的普利多匹定)
-第3周和第4周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定的胶囊和2个22.5mg安慰剂的胶囊(45mg每天两次，总日剂量为90mg的普利多匹定)
表1：给药剂量(每天两次施用胶囊以提供总日剂量)
TDD＝总日剂量
患者随机分配至每天两次90mg普利多匹定的治疗组中。
-第1周：患者每天两次接受1个22.5mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg安慰剂胶囊和1个45mg安慰剂胶囊(22.5mg每天两次，总日剂量为45mg普利多匹定)
-第2周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定胶囊和2个22.5mg安慰剂胶囊(45mg每天两次，总日剂量为90mg普利多匹定)
-第3周和第4周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg普利多匹定胶囊和1个22.5mg安慰剂胶囊(67.5mg每天两次，总日剂量为135mg普利多匹定)
患者随机分配至每天两次112.5mg普利多匹定的治疗组中
-第1周：患者每天两次接受1个22.5mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg安慰剂胶囊和1个45mg安慰剂胶囊(22.5mg每天两次，总日剂量为45mg普利多匹定)
-第2周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定胶囊和2个22.5mg安慰剂胶囊(45mg每天两次，总日剂量为90mg普利多匹定)
-第3周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg普利多匹定胶囊和1个22.5mg安慰剂胶囊(67.5mg每天两次，总日剂量为135mg普利多匹定)
-第4周：患者每天两次接受1个45mg普利多匹定胶囊和2个22.5mg普利多匹定胶囊(90mg每天两次，总日剂量为180mg普利多匹定)
第5-12周：全剂量期
患者随机分配至每天两次45mg普利多匹定的治疗组中，接受1个45mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg安慰剂胶囊和1个45mg普利多匹定胶囊(总日剂量为90mg普利多匹定)
患者随机分配至每天两次67.5mg普利多匹定的治疗组中，接受1个45mg普利多匹定胶囊、1个22.5mg普利多匹定胶囊和1个45mg安慰剂胶囊(总日剂量为135mg普利多匹定)
患者随机分配至每天两次90mg普利多匹定的治疗组中，接受2个45mg普利多匹定胶囊和1个22.5mg安慰剂胶囊(总日剂量为180mg普利多匹定)
患者随机分配至每天两次112.5mg普利多匹定的治疗组中，接受2个45mg普利多匹定胶囊和1个22.5mg普利多匹定胶囊(总日剂量为225mg普利多匹定)
其它研究药物和剂量
安慰剂以白色硬明胶胶囊存在，匹配22.5mg或45mg普利多匹定胶囊，但不含活性成分，只有赋形剂(硅化微晶纤维素和硬脂酸镁)。
患者随机分配至安慰剂组，在整个研究期间每天两次接受3个胶囊，即上午3个胶囊和下午(上午给药后7-10小时)3个胶囊。最终问诊(第84天/提前结束)时不存在下午给药。
第1-4周：滴定期
患者随机分配至安慰剂组，每天两次接受2个22.5mg安慰剂胶囊和1个45mg安慰剂胶囊。
第5-12周：全剂量期
患者随机分配至安慰剂组，每天两次接受2个45mg安慰剂胶囊和1个22.5mg安慰剂胶囊。
研究程序和评估及其时序概述于表2中。
表2说明
a在随机分配患者前，筛选时符合参与/排除标准，并在第0天评估
b仅电解质
c筛选时进行血清妊娠试验，后续时间点进行尿妊娠试验
d进行单一ECG。如果在筛选时有QTcF间隔延长的证据(定义为QTcF间隔>450毫秒(男性)或>470毫秒(女性)，则ECG重复进行两次，3次筛选测量的平均值用于测定患者是否适合参与研究。
e在给药前和给药后1-2小时重复进行ECG三次。当联合PK取样时，在收集PK样品前记录ECG。根据研究者判断，对在上午施用后显示QTcF值(>50毫秒)自基线升高的患者在下午给药后1-2小时现场进行额外的12导联ECG评估。
f根据研究者判断，如果临床情形证明需要额外的ECG，例如先前曾发作过无QT延长的低钾血症的患者，则可选地在第56天进行ECG。
g在随访问诊时可选地进行ECG，但应对先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的所有患者进行。
h包括CAG分析、细胞色素P4502D6状态、先天性QT间期延长综合征(仅在施用研究药物后经历QT间期延长导致研究中断的患者中评估)或任何其它与普利多匹定反应或亨廷顿舞蹈症相关的基因分析
i优先评估
j包括手指运动测试(快速食指轻拍)、轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)、手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)以及脚运动测试(快速脚轻拍)
k包括符号数字转换测试、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估量表、连线B测试评估
l在基线问诊和第14天和第28天时，在第一次给药前和给药后1-2小时，现场收集用于测定普利多匹定和TV-45065代谢物水平的样品。在第42天和第84天，在第一次给药前、给药后1-2小时的现场和离开现场前收集样品。在随访问诊时，收集1份PK样品。在SAE情况下，为了收集最接近SAE时间的样品，应额外PK取样。
m在整个研究期间，每一名患者每天两次(bid)接受3个胶囊，即，上午3个和下午(上午施用后7-10小时)3个。提前结束问诊时不施用研究药物。现场问诊时，在研究点进行上午施用。
用于筛选和登记的程序(问诊0)
筛选问诊(问诊0)在基线问诊前不超过2周进行。筛选问诊时进行以下程序：
-在进行任何其它研究相关程序前获得书面知情同意书
-审查参与和排除标准
-审查医学和精神病史
-审查药物史
-收集人口统计信息
-临床实验室测试(血液学、生物化学、尿分析)
-仅对有生育潜能的女性进行血清妊娠测试
-生命特征测量
-12导联ECG(单一)；如果有筛选时QTcF间隔延长的证据(定义为QTcF间隔>450毫秒)，则ECG重复两次，且使用3次筛选测量的平均值确定患者是否适合参与研究。
-全面身体和神经检查(包括身高和体重)
-C-SSRS(基线版本)
-UHDRS-TMS和UHDRS-IS
-Q-Motor评估
-简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA估量表和连线B测试评估)
-收集用于潜在基因分析的血液样品
-告知患者研究限制和符合性要求
基线问诊程序(问诊1)
当进行基线评估时，在筛选时符合参与/排除标准的患者继续进行问诊1。在现场给药前在基线进行以下程序：
-审查参与和排除标准
-生命特征测量
-有关AE的询问
-有关联合药物的询问
-临床实验室测试(血液学、生物化学、尿分析)；必须在给药前获得电解质结果
-重复三次进行12导联ECG
-C-SSRS(自最后一次问诊版本)
-UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS
-CGI-S
-CIBIS，由独立评定者完成
-PDS
-TUG测试
-PPT
-HD-QoL
-MSWS-12
-Q-Motor评估
-简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA估量表和连线B测试评估)
-PBA-s
-获得用于血浆药物分析的4ml血液样品
-分配研究药物(在钾水平在正常范围内的条件下在研究点进行首次给药)
-研究符合性评估
现场首次给药后在基线进行以下程序：
1)重复三次进行12导联ECG(给药后1-2小时)
2)获得用于血浆药物分析的4ml血液样品(给药后1-2小时)；在ECG记录之后，但尽可能接近ECG记录来收集样品。
研究药物治疗期间的程序
滴定期(第0-4周)
在第1周和第3周(第6天和第20天)电话问诊
在第6天和第20天电话问诊患者以通过AE评估和联合药物应用来评估对研究药物的耐受性，并允许周剂量在第二天(如果适用)进行的滴定期间(见上文)增加
第3周-第14天(问诊2)
在第3周第14天(±3天)问诊(问诊2)时进行以下程序/评估：
给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(仅电解质)；必须在给药前获得电解质结果
-全面身体和神经检查(包括体重)
-重复三次进行12导联ECG
-生命特征测量
-获得用于血浆药物分析的4ml血液样品(在ECG记录之后，但尽可能接近ECG记录来收集样品)
-收集/分配研究药物
-研究符合性评估
-研究药物施用的上午剂量(钾水平为正常范围内的条件)
给药后：
-重复三次进行12导联ECG(给药后1-2小时)
-给药后1-2小时获得用于血浆药物分析的4ml血液样品；在ECG记录之后，但尽可能接近ECG记录来收集PK样品
全剂量期(第5-12周)
第5、7和9周-第28、42和56天(问诊3、4和5)
在第5、7和9周时第28(±4天)、42(±5天)和56(±5天)天问诊(问诊3、4和5)时进行以下程序/评估：
给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(血液学、包括电解质的生物化学、尿分析)
-仅对有生育能力的女性进行尿液妊娠测试(仅第28和56天)
-全面身体和神经检查(包括体重)
-重复三次进行12导联ECG(注：根据研究者判断，在存在证明额外ECG的临床情形，如先前发作过低血钾症而无QT间隔延长的患者时，在56天可选地进行ECG)
-生命特征测量
-C-SSRS(自最后一次问诊版本)
-仅在第28天和第42天：获得4ml血液样品用于血浆药物分析(尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后)
-收集/分配研究药物(仅在第28天和第56天)
-研究符合性评估
-上午施用研究药物剂量(钾水平在正常范围内的条件)
-
给药后：
-重复三次进行12导联ECG(剂量施用后1-2小时)(注：根据研究者判断，在存在证明额外ECG的临床情形，如先前发作过低血钾症而无QT间隔延长的患者时，在56天可选地进行ECG)
-仅第28天和第42天：剂量施用后1-2小时获得4ml样品用于血浆药物分析；尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后来收集PK样品。
-仅第42天：离开研究点之前获得4ml样品用于血浆药物分析
另外，在仅第28和56天(问诊3和5)，通过优先评估的UHDRS-TMS、CIBIC-Plus、UHDRS-TFC和PDS进行以下功效程序/评估：CIBIC-Plus、PDS、PPT、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG测试、HD-QoL、MSWS-12、Q-Motor评估、简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA评估和连线测试B)和PBA-s。
在第6周(第35天)进行电话问诊
在第35天(±3天)通过电话问诊患者以通过AE和联合药物使用的评估来评估对研究药物的耐受性。
第12周-第84天(问诊6)或提前结束
在第12周(问诊6)第84天(±7天)或在提前结束问诊时进行以下程序/评估：
给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(血液学、包括电解质的生物化学、尿分析)
-仅对有生育能力的女性进行尿液妊娠测试
-全面身体和神经检查(包括体重)
-重复三次进行12导联ECG
-生命特征测量
-C-SSRS(自最后一次问诊版本)
-获得4ml血液样品用于血浆药物分析(尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后)
-研究符合性评估
-上午施用研究药物剂量(钾水平在正常范围内的条件)(如果提早结束问诊则不施用研究药物)
给药后：
-重复三次进行12导联ECG(给药后1-2小时)
-获得4ml样品用于血浆药物分析(在研究点给药后1-2小时，在离开研究点之前(尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后))
-收集研究药物
在第84天(问诊6)，用优先评估的UHDRS-TMS、CIBIC-Plus、UHDRS-TFC和PDS进行以下功效程序/评估：CIBIC-Plus、PDS、PPT、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG测试、HD-QoL、MSWS-12、Q-Motor评估、简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA评估和连线测试B)和PBA-s。在第84天/提早结束时没有下午给药。
随访问诊
在最后施用研究药物后2周(第98天，±7天)进行随访问诊。进行以下程序/评估：AE询问、联合药物审查、临床实验室测试(血液学、生物化学、尿分析)、仅对有生育能力的女性进行尿液妊娠测试、全面身体和神经检查(包括体重)、可选地重复三次进行12导联ECG(应对所有先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的患者进行)、生命特征测量、UHDRS-TMS、Q-Motor评估和获得4ml血液样品用于ECG收集后的血浆药物分析。
研究药物治疗/中断后的程序
按照双盲治疗协议参加研究至少12周的患者被认为完成了研究。
对于完成研究或提前退出的患者，在第12周/提前结束问诊(问诊6)时进行最终评估。对于最后一次施用研究药物7天内没有进行最终问诊的患者，不进行功效评估。
非预定问诊
在研究期间，在患者请求或研究者认为需要的任何时间进行非预定问诊。非预定问诊的日期和原因以及获得的任何其它数据(例如AE、联合药物和治疗，和程序或测试的结果)记录在CRF上。在SAE的情况下，在最接近于SAE的时间收集额外的PK样品。
研究群体
研究群体由年龄≥21岁和体重≥50kg的男性或女性患者组成，其中用HD临床特征的识别获得并用亨廷顿基因中≥36CAG重复的存在确认HD诊断。另外，患者具有：1)在筛选问诊时，UHDRS-TMS上共≥25点；和2)在筛选问诊时，UHDRS独立评分(IS)<90％。患者是能走动的且有移动到临床问诊的能力。
患者参与标准
仅当符合所有以下标准时患者才可参与研究：
a.基于临床特征和亨廷顿基因中≥36CAG重复的存在的HD诊断
b.年龄≥21岁的男性或女性，且在18岁之后HD发作
c.具有生育能力的女性必须在整个研究期间采用适当的避孕，包括随访期。适当避孕定义为有效和可接受的避孕方法的一贯措施(基于激素的、子宫内避孕器或双屏障避孕，即避孕套和隔膜、隔膜和杀精子凝胶或泡沫)。禁欲是可接受的避孕方法。在整个研究期间，男性必须与他们的伴侣(如上所定义)服从采用适当的避孕。
d.体重≥50kg
e.在筛选问诊时，UHDRS-TMS上共≥25点
f.筛选问诊时UHDRS-IS评分低于90％
g.在筛选问诊时，进行任何研究相关程序之前能够并且愿意提供书面知情同意书
h.在筛选问诊时，愿意提供血液样品用于基因分析(包括CAG分析、CYP2D6状态、在研究药物施用后具有QT间期延长的患者中的先天性QT间期延长综合征或任何其它与普利多匹定反应或HD相关的基因分析)。
i.愿意且能够服用口服药物并能遵守研究特定程序
j.能走动的、可以移动至研究中心且由研究者判断在研究期间能够继续移动
k.护理人员、通知者或家庭成员在评估CIBIC-Plus和HD-QoL的研究问诊时陪伴患者的可用性和意愿
l.对于使用抗精神病药、抗抑郁药物或其它治疗精神病的药物的患者，药物剂量在筛选前必须保持恒定至少6周且在研究期间必须保持恒定。
患者排除标准
如果患者符合任何以下标准，则将其排除，不参与此次研究：
a.在筛选或基线问诊时QTcF间期延长(定义为QTcF间期男性>450毫秒或女性>470毫秒)。如果存在在筛选时自初始(单一)测量QTcF间期延长的证据，则重复ECG两次，且使用3次筛选测量的平均值确定患者是否适合参与研究。
b.筛选问诊时具有临床上严重心脏病的患者。
c.具有QT间期延长综合征史或与该病状相关的第一程度的患者
d.具有癫痫史或至少5年内有过癫痫的患者
e.患有其它严重医学疾病(包括但不限于不受控高血压、呼吸疾病包括哮喘的严重形式、肝脏疾病、肾脏疾病、AIDS、精神不稳定或其它神经病症)，根据研究者意见，这些疾病可使患者在参与研究时处于风险中或可能影响研究结果或影响患者参与研究的能力
f.在筛选问诊时，血清钾、镁和/或钙水平超出中心实验室的参考范围的患者
g.接受(筛选前至少6周内)已证明具有QT间期延长的药物的患者或在研究过程中需要这种药物的患者，例如但不限于未认可的抗精神病药物、三环抗忧郁药和/或I类抗心律失常药物
h.接受(筛选前至少6周内)由CYP2D6代谢且具有降低癫痫发作阈潜力的药物的患者
i.筛选时肌酐清除率<60ml/min，使用科克罗夫特-高尔特等式(Cockcroft-Gaultequation)计算
j.根据研究者意见，影响患者对研究适应性或如果患者参与研究将他/她置于风险中的任何临床上显著、异常的筛选实验室结果
k.现行酒精和/或药物滥用(筛选前6个月内)，如由用于药物滥用的诊断和统计手册-第四版文本修订(DiagnosticandStatisticalManual–FourthEditionTextRevision；DSM-IVTR)标准所定义的
l.具有主动自杀想法的患者，如根据C-SSRS由最严重自杀想法评分为4(具有一定行动意图但无具体计划的主动自杀想法)或5(具有具体计划和意图的主动自杀想法)测量
m.具有已知颅内风险或中风或出血史的患者
n.妊娠或哺乳期女性
o.已知对研究药物或安慰剂的任何成分(普利多匹定、硅化微晶纤维素、硬脂酸镁)过敏
p.先前已暴露于普利多匹定
q.在研究筛选的6周内用四苯喹嗪治疗
r.在筛选的6周内用任何试验用药物治疗，或计划在研究期间参与另一项评估任何试验用药物的临床研究的患者
退出标准和程序
每一名患者可在任何时间自由退出研究药物。如果存在间发疾病、AE、妊娠或其它有关患者健康或幸福的原因或缺乏合作时，则每一名研究者也有权使患者退出研究药物。
如果在施用研究药物后患者决定退出，或如果研究者决定使患者退出，则尽全力完成并报道所有观察结果直至退出时间。在患者退出时进行完整的最终评估并且提供患者退出或被要求退出研究的说明。
不对参与但未完成研究的患者进行替换。
患者的治疗
施用的研究药物
基线问诊后，患者随机分配至4个普利多匹定组中的1个组，或分配至安慰剂组。每天口服(与水一起)施用6个胶囊：上午3个胶囊和下午(上午施用后7-10小时)3个胶囊。在进食或未进食时服用胶囊。滴定后，患者在研究期间保持其随机剂量。
每个药物包装含有3个独特标记的瓶子，其含有研究药物并提供给患者使其在家或在研究中心在与研究问诊一致时服用。
优先和联合疗法或药物
研究期间不被禁止的药物根据研究者判断是允许的。尽可能地，患者继续服用登记时指定的药物，避免剂量改变和新药物的引入，除非研究者认为需要最佳病人照护。
仅在中断普利多匹定后一周(即，一周清除)施用未认可的CYP2D6基质，以使酶恢复。
如果患者在研究的随机阶段期间接受禁止的治疗，则鼓励他/她继续研究并根据研究问诊时间表完成研究问诊；但也可能需要患者退出研究治疗。如果患者拒绝进一步问诊，则尽可能进行第12周(第84天)/提前结束的评估(至少尝试获取关于AE和联合药物的信息)。
在筛选问诊后的每次临床问诊时，研究者询问患者自前一次问诊，他们是否服用任何药物(除研究药物外)，包括非处方药物、维生素或草本或营养补充剂。
准许的药物
对于服用允许的抗精神病药物、抗抑郁药物、抗心律失常药或其它药物的患者，在筛选前药物的剂量必须保持恒定至少6周，并在研究期间保持恒定。
允许的抗精神病药物是奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、胺砜噻吨(thiothixene)、醋奋乃静(acetophenazine)、三氟普马嗪(triflupromazine)、洛沙平(loxapine)、泰必利(tiapride)、氯普噻吨(chlorprothixene)和溴哌利多(bromperidol)。在剂量减低时，阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)和奋乃静(perphenazine)获准许。
允许的抗抑郁药物是万拉法新(venlafaxine)、帕罗西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、舍曲林(sertraline)、奥米莫尔(omipramol)(奥匹哌醇(opipramol))、布替林(butriptyline)、米安色林(mianserin)、吗氯贝胺(moclobemide)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、丁螺环酮(buspiron)、丁氨苯丙酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)和二苯西平(dibenzepin)。在剂量减低时，氯氟沙明(Fluvoxamine)、曲米帕明(trimipramine)和米氮平(mirtazapine)获准许。
在剂量减低时，麦西拉汀(Mexalatine)和妥卡尼(tocainide)是获准许的抗心律失常药物。
允许的降低癫痫发作阈的药物是氯丙胺丁酸(baclofen)、丁氨苯丙酮、环丙沙星(ciprofloxacin)、环孢霉素(cyclosporine)、异烟肼(isoniazid)、林丹(lindane)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲硝哒唑(metronidazole)、青霉素(penicillins)、茶碱(theophylline)、金刚烷胺(amantadine)、吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美普他酚(meptazinol)和哌替啶(pethidine)。
禁止的药物
抗精神病药物
在筛选(问诊0)的6周内和研究期间禁止齐拉西酮(Ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、氯哌啶醇(haloperidol)、美索哒嗪(mesoridazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、哌咪清(pimozide)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、帕潘立酮(paliperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)/三氟拉嗪(trifluroperazine)、三氟噻吨(flupentixol)、苯哌利多(benperidol)、氨磺必利(amisulpride)和舒必利(sulpiride)。
抗抑郁药物：
在筛选(问诊0)的6周内和研究期间禁止锂、三环/四环抗抑郁剂曲唑酮(trazodone)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、马普替林(maprotiline)、多赛平(doxepin)、绿丙咪嗪(clomipramine)、普罗替林(protriptyline)和阿莫沙平(amoxapine)，以及血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)和氟西汀(fluoxetine)。
抗心律失常药物
在筛选(问诊0)的6周内和研究期间禁止丙吡胺(Disopyramide)、普鲁卡因酰胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、氟卡尼(flecainide)、丙胺苯丙酮(propafenone)、胺碘酮(amiodarone)、多非利特(dofetilide)、依布利特(ibutilide)和索他洛尔(sotalol)。
降低癫痫发作阈的药物
在筛选(问诊0)的6周内和研究期间禁止马普替林、地匹哌酮(dipipanone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、美沙酮(methadone)、氧可酮(oxycodone)、阿片全碱(papaveretum)、戊唑辛(pentazocine)和曲马多(tramadol)。
其它禁止药物
由于QT间期延长作用或由CYP2D6代谢为活性代谢物，在筛选(问诊0)的6周内和研究期间禁止以下药物：阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、戊烷脒(pentamidine)、司帕沙星(sparfloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、氯喹宁(chloroquine)、卤泛曲林(halofantrine)、苄普地尔(bepridil)、西沙必利(cisapride)、多潘立酮(domperidone)、氟哌利多(droperidol)、左旋美沙酮(levomethadyl)、美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、反氨苯环醇(tramadol)、七氟烷(sevoflurane)和他莫昔芬(tamoxifene)。
所测试的总血量
从每一名患者收集的血液的估计总量详细说明于表3中。
表3：从每一名患者收集的总血量
评估类型 收集的样品数 每份样品的体积 评估总体积
药动学 13 4mL 52mL
血清化学 8 10.5mL 84mL
血液学 7 3mL 21mL
CAG测试 1 4mL 4mL
CYP2D6基因分型 1 6mL 6mL
总计 167mL
CAG＝胞嘧啶-腺苷-鸟嘌呤；CYP2D6＝细胞色素P4502D6
功效评估
除非另有说明，以下部分中详述的功效评估在第0天(问诊0，基线)、第28天(问诊3)、第56天(问诊5)和第84天(问诊6)进行。在随访问诊时也进行UHDRS-TMS和Q-Motor评估。
主要功效变量和终点
主要功效变量和终点是第12周时UHDRS-TMS(定义为所有UHDRS运动领域等级的总和)中自基线的变化。
UHDRS包括HD相关特征的广泛评估(HuntingtonStudyGroup1996)。其是研发以提供HD的临床特征和过程的一致评估的研究工具。
UHDRS的TMS成分包括来自UHDRS的15个项目的31个评估，其中每一项评估在5点量表中评定为0(正常)-4(最大异常)。
次要功效变量和终点
基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入
在基线(第0天)使用CIBIS量表且在随后时间点使用CIBIC-Plus量表测量第12周时HD中的整体变化。开发、验证CIBIC-Plus(ADCS-CGIC版本)，且其通常用于阿尔茨海默症(Alzheimer’sDisease)中抗痴呆药的研究(Joffres2000)。
独立评定者(其在研究中的唯一作用是进行这些整体评估)在研究药物开始之前评估患者整体疾病严重度。该评估称为CIBIS，其根据7点李克特量表(7-pointLikertscale)将患者评定为极严重HD至无HD症状。在其中进行评估的每一次后续问诊(第5、9和12周)时，由相同的独立评定者进行CIBIC-Plus，但不知道研究期间其它的终点评估或患者经历的AE(以免将CIBIS评定混淆为功效测量或使研究无效)。不允许独立评定者与治疗医生讨论患者的医疗状况。相反，独立评定者只考虑通过问诊患者和照料者得到的对患者的认知、功能性和行为性能的观察。然后评定者将这些发现与基线评估对比。根据7点量表评定自基线变化的整体印象(CIBIC-Plus)：1＝显著改善，2＝中度改善，3＝极小改善，4＝无变化，5＝极小恶化，6＝中度恶化，7＝显著恶化；所有评估都相对于基线。较高的评分表明整体功能恶化。HD中，照料者输入的内容对整体评估尤其重要，因为先前研究已证明患者对其缺陷具有有限的意识和认知。
身体失能量表
在研究期间，PDS被用作失能的量度。根据量表将患者评分为10(“需要完全护理的固定姿态-胃切开术、导管插入”)至100(“正常、无明显疾病”)(Myers1991)。
UHDRS功能性评估
UHDRS的FA量表评估日常生活中25项任务的功能性(例如，“患者可否在他/她习惯工作中从事有偿雇佣？”)。用“是”或“否”回答每一个问题。
其它功能性效果变量和终点
其它功效变量和终点描述于以下部分中。
严重性和变化的临床整体印象
在基线(第0天)评估CGI-S，且在所有随后时间点(第28、56和84天)使用CGI-S以评估自基线的变化。
最初CGI-S量表被设计以评估有精神障碍患者的治疗反应(Guy1976)，但现在广泛用于多种疾病。根据7点量表(1＝正常，完全无疾病，至7＝属于最严重疾病患者)由研究者评定疾病严重性。评估基于研究者判断，由全面、半结构化患者/照料者问诊支持。CGI-C量表适时测量具体时间点的患者临床状态的变化，使用7点测量，范围为1(极大改善)至7(极大恶化)，其中4分表示无变化。
UHDRS总体功能性能力
UHDRS的TFC量表评估与失能相关的5个功能性领域(职业、经济、家务琐事、日常生活活动和护理水平)。
UHDRS独立量表
UHDRS的独立量表是分级量表，其中患者的独立程度以百分比给出，从10％(管饲，完全床上护理)至100％(不需要特殊护理)。评分终点必须为0或5(例如，10％、15％、20％等)。筛选时UHDRS-IS评分>90％的患者不适合研究。
探索性/其它功效变量
整体/功能性量表
亨廷顿舞蹈症生活质量
HD-QoL是测量健康相关的生活质量的标准工具(Hocaoglu2012)。其是设计用于HD的经验证的疾病特异性量度，并可提供整体健康相关的生活质量的概括评分，以及关于几个离散量表的评分。HD-QoL是用于伴随HD的人，包括具有患HD风险的人，亨廷顿基因经测试为阳性但没有症状的人，以及用于在疾病早期至晚期的病人。HD-QoL可在整个HD过程中使用。
多发性硬化症行走量表
最初开发MSWS-12以测量多发性硬化症(MS)对行走的影响。然而，由于其它失能神经病状影响人行走能力，其适于成为行走和移动性的通用量度。其包含描述MS对行走的影响的12个项目，这些项目由对30名MS患者的问诊、专家意见和文献综述产生(Hobart2003)。
身体性能测试
PPT量化患者在体力任务中的表现(Reuben1990,Hocaoglu2012)。其是测量患者对功能性任务的表现的标准化的9项测试。患者有2次机会完成9个项目中的每一项，且在需要站立姿势的任务(第6-9项)中允许使用辅助器具。在评分期间考虑患者完成项目的速度和准确性。测试的最高评分是36，较高的评分指示较好的表现。
整体运动评分的分项评分
UHDRS手部运动评分
手部运动评分定义为UHDRS领域手指轻拍、手掌向下-手掌向上和鲁利亚测试(连续握拳-伸手-翻掌测试)的总和。
UHDRS步态和平衡评分
步态和平衡评分定义为UHDRS领域步态、足尖足跟衔接行和后徙拉力测试的总和。
UHDRS修正的运动评分
UHDRS-mMS定义为来自UHDRS-TMS的以下领域的总和：构音障碍、舌部突起、手指轻拍、手掌向下-手掌向上和鲁利亚测试、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走和后徙拉力测试。
反应者的TMS比例
反应者的百分比，反应者定义为第12周的自基线TMS变化≤0的患者。
其它运动评估
定量的运动评估
仅在可以利用进行评估所需的装置的位置进行Q-Motor评估，且在此情况下，仅在能够进行评估的患者中进行。
使用不同的Q-Motor评估可客观地评估运动缺陷。所有的Q-Motor评估基于在多中心临床研究的所有阶段和位置应用预先校准的和温度控制的力传感器和具有高敏感度和两次试验(test-retest)可靠性的3维位置传感器。因此，Q-Motor评估的目的是降低分类临床等级量表、内部评定者和相互评定者变化性和量表(例如UHDRS-TMS)中观察到的安慰剂作用的有限敏感度。另外，Q-Motor评估包括临床研究中非计划运动副作用的目标监控。
选择以下部分详述的任务用于本研究。使用基于安全网络的平台进行数据传输，允许连续集中数据监控和质量控制。如SAP中所述盲式和自动进行数据分析。
手指运动测试(快速食指轻拍)
患者将手放在扶手(handrest)上，其中食指放置在力传感器上。试运行后开始记录。指示患者在2个听觉线索之间尽可能快地手指轻拍。轻拍开始定义为超过最大基线水平上升0.05N的力。当再次达到最大基线水平之前降低至0.05N时轻拍结束。轻拍期间(TD)、相互开始间隔(IOI)、相互峰间隔(IPI)和相互轻拍间隔(ITI)的持续时间和可变性是快速轻拍的探索性结果量度。另外，计算峰轻拍力(TF)的可变性作为变化系数，且测定轻拍频率(Freq)，即在开始第一次轻拍和最后一次轻拍之间的轻拍次数除以两者之间的时间。每只手进行5次试验10秒的持续时间。
轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)
该任务评估当进行重复内转/外翻动作的手在手掌和手背表面之间交替进行时的手轻拍的规律性。与快速轻拍任务相似，记录手轻拍的力度和持续时间。音调提示评估的开始和结束。每只手进行5次试验10秒的持续时间。
手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)
该任务评估拇指和食指之间精确夹持的等距握力的协调。在夹持开始、物体运输和静态保持阶段期间评估握力。指示患者在拇指和食指之间精确夹持中抓住和举起装有力传感器和3维位置传感器的装置并保持其稳定在邻近10cm高的标记处。记录握力和物体的3维位置和方向。在第一次提示音后8秒开始的15秒期间，计算稳定阶段中的平均等距握力和握力变化(表示为变化系数＝标准偏差[SD]/平均值×100)(GFV-C)。每只手进行5次试验20秒的持续时间。计算“位置指标”和“方向指标”来评估舞蹈病。通过提示音示意评估开始和结束。
脚运动测试(快速脚轻拍)
患者将脚放在脚装置上，使拇趾球放置在力传感器上。试运行后开始记录。指示患者在2个听觉线索之间尽可能快地用脚轻拍。轻拍开始定义为超过最大基线水平上升0.05N的力。当再次达到最大基线水平之前降低至0.05N时轻拍结束。TD、IOI、IPI和ITI的持续时间和可变性是快速轻拍的探索性结果量度。另外，计算峰TF的变化性作为变化系数，并测定轻拍频率，即在开始第一次轻拍和最后一次轻拍之间的轻拍次数除以两者之间的时间。每只脚进行5次试验10秒的持续时间。
计时起立和行走测试
TUG是用于评价人移动性的简单测试，需要静态和动态平衡。人从椅子上站立、行走3米、转身、走回椅子并坐下需要时间。在测试期间，期望其穿常规鞋袜并使用通常需要的任何移动辅助物。TUG测试通常用于老年人群，因为其易于实施且大部分老人通常可完成。该测试是快速的，不需要特殊的设备和训练，且易于包括作为常规医学检查的一部分(Podsiadlo1991)。已建议TUG测试与UHDRS结合用于HD临床研究(Rao1991)。
认知评估集合
以下部分描述作为简单CAB的一部分的测试。
符号数字转换测试
SDMT是纸/笔测试，其需要患者观察将特定符号和数字1-9配对的密钥，并接着观察一系列符号且填入相对应的缺失数字。
斯特鲁普字词阅读测试
斯特鲁普干扰测试测量患者集中注意力和排除干扰的能力(Stroop1935)。测试由3个项目组成：即颜色矩形(红色、绿色或蓝色)、阅读黑色中书写的彩色字词，及命名不一致的彩色字词的墨水的颜色。每项测试包含卡片上呈现的100个刺激物。测试根据45秒内作出的正确反应次数来评分。
蒙特利尔认知评估量表(Partial)
MoCA是随手可得的纸笔测试，设计其用于轻度认知障碍的筛选(Bezdicek2013)。它包括视觉空间和执行功能、记忆力、注意力、语言、抽象化、延迟回忆(可选的)和方向的评估。对于该研究，使用简化版本的MoCA，即部分的MoCA(包括评估的3个分项-记忆力、语言和流畅性)。
连线测试A和B
在连线测试中，A部分观察分散显示的环形数字，并需要以递增、依序次序通过追踪穿过每一个数字的线来“连接各点”。除了患者需要在字母和数字之间交替(A-1-B-2-C-3，等)外，连线测试B部分是类似的(Bowie2006)。测试A仅作为训练的一部分。
问题行为评估简表
由于HD中精神症状的显著性，建议在任何需要行为评估的所有HD研究中使用PBA-s形式作为用于HD中最常见精神症状的全面筛选(Craufurd2001,Kingma2008)。PBA-s还包括与自杀行为(HD中的具体问题)有关的问题。PBA-s基于与HUDRS行为问题相同的核心行为症状集合，其先前用作大部分HD研究中的整体精神量度。PBA-s在施用和评分方面具有更详细的问题和更具体的指导。
PBA-s是简单的半结构化问诊，其涵盖HD中最常见的行为和精神表现。问诊不限于单一构想，而是涵盖与HD有关的广泛症状领域，包含11个项目：情绪低落、自杀想法、焦虑、烦躁、生气/攻击性行为、缺失动力、持续思考或行为、强迫性行为、偏执型思考、幻觉、迷失方向的行为提示。根据详细的评分标准由5点量表评分每个症状的严重性，该标准大致对应于以下：0＝“完全没有”，1＝轻微，2＝轻度，3＝中度(扰乱每天活动)和4＝严重或无法忍受。也由如下的5点量表评定每个症状的频率：0＝无症状，1＝少于一周一次，2＝一周至少一次，3＝大部分天数(多达且包括每天的某部分)和4＝所有天，每天。将严重性和频率评分相乘得到每个症状的整体“PAB评分”。
安全性评估
不良事件
不良事件的定义
不良事件(AE)是在施用医药产品的患者中发生的任何不幸的医疗事故，无论与该治疗是否具有因果关系。
在该研究中，应记录临床研究患者签署知情同意书之后发生的任何AE并报道为AE。
因此，AE可以是在研究过程期间发展或恶化严重度的任何不良或非计划的生理特征、症状或实验室参数，或所研究的疾病或任何并发症的显著恶化，无论考虑是否与研究药物相关。新的病状或先已存在的病状的恶化被视为AE。
在研究开始前存在的并在研究期间没有恶化的稳定的慢性疾病(例如关节炎)不被视为AE。
所研究的疾病的恶化用UHDRS量表和CAB测量，并只有在表现或结果比从特定患者中的普通疾病病程通常所预期的更严重时才记录为AE。
因此，AE可包括以下中的任何一种：
-间发性疾病
-身体损伤
-可能与联合药物相关的事件
-所研究疾病的症状或其它先已存在的病状的显著恶化(性质、严重性或频率的变化)。(注：应将记录为先已存在的、为间歇性症状(如头痛)和研究期间发生的病状记录为AE。)
-药物相互作用
-在诊断程序期间或在研究的任何清除阶段期间发生的事件
-导致患者从研究中退出的、与临床征兆或症状或SAE相关的、或需要医学治疗或进一步诊断检查的、或研究者认为临床上显著的实验室或诊断测试异常情况。注：筛选问诊时排除患者参与研究或接受研究治疗的异常实验室测试结果不被视为AE，但进行评估以监测来自不符合筛选标准的患者的数据。
-伴随高胆红素血(定义为天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)≥正常范围上限(ULN)的3倍，以及胆红素≥ULN的2倍或国际标准化比率>1.5)的可能的药物引起的肝损伤或Hy法律事件的所有事件需要立即停止研究治疗并报道为SAE。Hy法律事件定义为如下：
■药物引起肝细胞损伤，通常由与(非肝毒素)对照药剂或安慰剂相比ALT或AST的ULN更频繁地升高3倍或超过3倍来显示。
■在显示这样的转氨酶升高的患者中，经常伴有转氨酶显著超过3×ULN，一些患者也显示血清总胆红素升高至>2×ULN，没有胆汁阻塞的初始发现(血清碱性磷酸酶活性>2×ULN)。
■未发现可解释转氨酶升高和血清总胆红素组合的其它原因，例如甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，先前存在或急性肝病或可以引起观察的损伤的另一种药物。
严重不良事件
严重不良事件的定义
SAE是在导致任何以下结果或行为的任何剂量下发生的SE：
1)死亡，
2)威胁生命的AE(即当事件发生时患者处于立即死亡的风险中)；不包括曾以更严重的形式发生可能引起死亡的事件
3)住院病人住院或目前的住院期延长意指需要准许住院和/或住院期延长以治疗AE，或其作为事件的结果发生。预定用于选择的程序或用于治疗在参与研究期间未恶化的先前存在的病状的住院不视为SAE。
4)持久的或显著的失能或无能力(指进行日常生活功能的能力的巨大破坏)
5)先天性异常/天生缺陷
6)重要医疗事件，其不会引起死亡、威胁生命或需要住院，但可能使患者陷入危险并可能需要医疗干预以预防该定义中列举的结果之一。这样的事件的实例是在急诊室或在家强化治疗过敏性支气管痉挛；不引起住院的血质不调或抽搐；或药物依赖性或药物滥用的发生。注：致病因子通过药品的任何疑似传递视为重要医疗事件。
不符合上列的任何严重性标准的AE视为不严重AE。
由于不良事件退出
任何经历AE的患者可根据研究者判断在任何时间退出研究。如果患者完全或部分因为AE而退出，则获得血液样品用于测量研究药物浓度。
根据研究者判断监测患者(例如，直至事件解决或稳定，直至患者接受专业健康护理或直至确定与研究药物或研究方法无关的原因)。研究者必须尽快通知医学监测者所有视为由于AE而退出的患者。在请求时必须提供额外报道。
耐受性
根据未能完成研究的患者的数目(％)和由于AE未能完成研究的患者的数目(％)评估耐受性。
妊娠
在研究期间或在研究完成14天内发生的所有妊娠(参与研究的女性和参与研究的男性的伴侣的妊娠)均报道为SAE。
在研究期间妊娠的任何患者均退出。监测妊娠的所有患者(或患者的伴侣)直至分娩或妊娠结束。如果妊娠至足月，则将结果(达到8周龄婴儿的健康)汇报给负责人，包括自发或自愿结束妊娠、出生详情以及存在或不存在天生缺陷、先天异常或母体和新生儿并发症。视需要将任何妊娠并发症视为AE或SAE。
如果妊娠未至足月，采取以下行为之一：对于自然流产，视为SAE；对于发育异常引起的人工流产，视为SAE；和/或对于不是发育异常引起的人工流产，不视为SAE。
临床实验室测试
所有在参考范围外的临床实验室结果由研究者解释为属于以下类别之一：
1)异常但非临床显著恶化
2)异常且是临床显著恶化
记录并监测具有自基线结果显著恶化(根据医学判断)的实验室测试结果。AE包含实验室或诊断测试异常(一旦由两次测试(test-retest)确认)，其导致患者退出研究、暂时或永久停止研究药物治疗或医学治疗或进一步诊断检查。
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2，只有电解质)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天或提前结束(问诊6)时以及在随访问诊时进行临床实验室测试(包括电解质、血液学和尿分析的血清化学)。
如以下列举进行具体实验室检测。
血清化学
进行如下血清化学检测：
钙、磷、钠、镁、钾、氯化物、碳酸氢盐或二氧化碳、葡萄糖、血尿素氮、肌酸酐、胆固醇、尿酸、ALT、AST、乳酸脱氢酶、γ-谷胺酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶(肌酸磷酸激酶升高情况下，应测量MB部分)、总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素和催乳激素。
血液学
进行如下血液学检测：
血红蛋白、血球容积、红血球(RBC)计数、血小板计数、白血球(WBC)计数和分类计数、中性粒细胞绝对计数、淋巴细胞绝对计数、血嗜酸粒细胞绝对计数、单核细胞绝对计数、嗜碱细胞绝对计数和非典型淋巴细胞绝对计数。
尿分析
尿分析包括如下检测：
蛋白质、葡萄糖、酮、血液(血红蛋白)、pH、比重、白血球酯酶、微观物、细菌、RBC、WBC、管状物和晶体。
妊娠检测
在筛选时对所有处于生育年龄的女性进行人体绒毛膜促性腺激素(HCG)血清测试(问诊0)。在第28天(问诊3)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)或提前结束时，在随访问诊时和在临床指定情况下的任何其它时间对所有处于生育年龄的女性进行HCG尿检。
生命特征
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)或提前结束时以及在随访问诊时测量生命特征。生命特征包括以下：脉搏、血压、体温。
在测量脉搏和血压之前，患者必须处于适当位置且静止至少5分钟。适当情况下，该测量在抽血用于临床实验室评估之前进行。每次测量给定患者的生命特征时应使用相同组。对于任何异常生命特征结果，应尽快重复测量。由研究者判断为自基线值发生临床上显著改变(恶化)的任何生命特征值视为AE并进行监测。
心电描记法
在筛选(问诊0)时进行单一静止12导联ECG。如果在筛选时存在QTcF间期延长(定义为QTcF间期>450毫秒(男性)或>470毫秒(女性))的证据，则再重复ECG两次，并将3次筛选测量的平均值用于确定患者是否适于参与研究。
在基线(问诊1)、第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第84天(问诊6)或提前结束时的现场给药之前和现场给药后1-2小时重复三次进行ECG。根据研究者判断，也可在第56天(问诊5)临床情形证实额外ECG(例如先前发作过低钾血症而无QT间期延长的患者)时进行12导联ECG。
根据研究者判断，对上午给药后显示QTcF值自基线升高(>50毫秒)的患者，应该在下午给药后1-2小时进行额外12导联ECG评估。比较机器产生的上午ECG的QTcF值和中心ECG供应商报道的基线QTcF值；如果变化>50毫秒则进行下午ECG评估。出于安全原因，应包括该可选的下午ECG测量，因为在下午的研究药物浓度可能高于在上午的研究药物浓度。
仅对先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的患者也在随访问诊时重复三次进行ECG。
在适当情况下，应该在生命特征测量和抽血用于临床实验室或PK评估之前进行ECG测量。
在中心ECG供应商的合格医师负责解释ECG。然而，应该在现场立即评估每次ECG以检测潜在临床问题的任何QTcF延长并允许给药。与基线值相比，由研究者或来自中心ECG供应商的合格医师判断为临床显著变化(恶化)的任何ECG结果视为AE，记录在源文件上并转录于CRF，且如前所述进行监测。
身体和神经检查
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)或提前结束时和在随访问诊时进行身体和神经检查，包括体重。与基线值相比，由研究者判断为临床显著变化(恶化)的任何身体或神经检查结果视为AE，并进行监测。
体重仅在筛选问诊时测量。
其它安全性测量和变量
联合治疗或药物
在整个研究中监测联合治疗或药物使用。
哥伦比亚自杀严重度评定量表
C-SSRS用于评定患者自杀想法的程度，评分范围是“没有自杀想法”至“具有特定计划和意图的主动自杀想法”(Posner2011)。在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天或提前结束(问诊6)时完成C-SSRS。具有主动自杀想法的患者(如由筛选问诊时C-SSRS的评分为4或5所测量)，不适合该研究。
药动学和药物基因组学的评估
药动学变量
主要PK测量是普利多匹定血浆浓度的测定。浓度也并入普利多匹定群体PK模型并计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。
血液取样和处理
在以下问诊时，在研究药物施用之前，在上午通过静脉穿刺或留置导管收集血液样品(每个4ml)用于血浆浓度测定：
滴定期：
-第0天(基线)-给药前和给药后1-2小时
-第14天-给药前和给药后1-2小时
全治疗剂量期：
-第28天-给药前和给药后1-2小时
-第42天-给药前和给药后1-2小时，和离开研究点之前
-第84天-给药前和给药后1-2小时，和离开研究点之前
-随访问诊
自每名患者抽取共13份样品用于PK分析。在SAE情况下，目的是在可能的最接近SAE的时间收集额外的PK样品。每一份PK样品的日期和时间以及在任何收集的PK样品之前的最后一次药物施用的日期和时间记录于源文件并转录至CRF。当在血液收集同时安排ECG评估时，在血液收集前进行ECG。
将样品收集于含有乙二胺四乙酸钾的管中。收集后，立即在45分钟内将样品在约4℃下冷却并在1500×g下离心15分钟。然后将血浆转移至2个聚丙烯管中(第一等分份(A组)和备份(B组))，并在-20℃以下储存直至生物分析。
样品分析
使用适用于普利多匹定及其代谢物TV-45065(先前称为ACR30)的适当的经验证的方法分析样品。血浆中普利多匹定和TV-45065的定量的下限分别约是1.6-1.8ng/mL和1.5-1.9ng/mL。可进行已测样品再分析(Incurredsamplereanalysis)。
药物基因组学变量
在筛选问诊时收集血液样品(6mL)用于潜在基因分析。分析包括CAG重复、CYP2D6状态和遗传性长QT综合征(仅在导致研究中断的研究药物施用后经历QT延长的患者中评估)或任何其它与普利多匹定反应或HD有关的基因分析。
在周围环境中自收集72小时内将药物基因组学样品送至实验室。如果在24小时内不进行DNA提取，则应将样品在-70℃下储存直至进行DNA提取。DNA提取后，将样品储存在-20℃或在-70℃下。
统计学
研究设计和随机化
此为评估HD患者中普利多匹定治疗的功效和安全性的双盲、随机、安慰剂对照、平行组的研究。患者随机分配至接受45、67.5、90或112.5mg剂量每天两次的普利多匹定治疗，或以1:1:1:1:1比例匹配的安慰剂。
样本大小和能量考虑因素
与安慰剂相比，每组约50名患者使80％能量能够在活性普利多匹定组的TMS中的自基线的变化中检测4.5点或更大的有益效果，假设SD为7.8(如由MermaiHD(ACR16C008)研究估计)且I型误差(error)为5％。
分析组/群体
意向治疗群体
意向治疗群体(ITT)包括所有随机患者。该群体中，根据患者随机分配的治疗来分配治疗，不考虑其实际接受的治疗。
安全性群体
安全性群体包括接受至少1剂量研究药物的所有随机患者。该群体中，根据患者实际接受的治疗来分配治疗，不考虑其随机分配的治疗。
药动学群体
PK群体包括接受至少1剂量研究药物且具有用于预期PK分析的足够血浆浓度结果的所有随机患者。将患者分配至实际接受的治疗，不考虑治疗分配。
全分析组(FAS)
全分析组(FAS)包括ITT群体中接受至少1剂量研究药物且具有至少1次基线后功效评估的所有患者。
完成者分析组
完成者分析组包括ITT群体中完成研究的所有患者。
数据处理规则
对于所有变量，只有从患者观察到的数据用于统计分析。重复的测量模型用于在双盲治疗结束时估计治疗效果。
研究群体
除非另有说明，ITT群体用于所有研究群体总结。总结由治疗组呈现并用于所有患者。安全性群体用于安全性变量。FAS用于功效变量。也在完成者分析组中分析主要功效变量。
患者分配
使用描述性统计学总结来自筛选的患者的数据、经过筛选但未经过治疗的患者、安全性群体和FAS中的患者、完成该研究的患者和从研究中退出的患者。也使用描述性统计学，通过退出原因总结来自从研究中退出的患者的数据。
人口统计和基线特征
检查患者人口统计和基线特征以评估治疗组的相似性，并使用描述性统计学总结。对于连续变量，提供描述性统计学(数目、平均值、SD、标准偏差、中值、最小值和最大值)。对于类别变量，提供患者计数和百分比。如果需要呈现缺失数据的类别。
功效分析
主要功效变量
该研究的主要功效变量是在第12周时UHDRS-TMS中自基线的变化。
次要功能性功效变量
-与基线相比，第12周时的CIBIC-Plus整体评分(由独立研究者评定)
-第12周时PDS评分中自基线的变化
-第12周时UHDRS-FA中自基线的变化
其它功能性功效变量
-与基线相比，第12周时的CGI-C(由研究者和患者评定)
-第12周时UHDRS-TFC中自基线的变化
-第12周时UHDRS-IS中自基线的变化
探索性/其它变量
整体/功能性量表：
-第12周时HD-QoL中自基线的变化
-第12周时MSWS-12中自基线的变化
-第12周时PPT中自基线的变化
TMS分项评分：
-第12周时手部动作评分中自基线的变化
-第12周时步态和平衡评分中自基线的变化
-第12周时UHDRS-mMS中自基线的变化
-定义为第12周时TMS自基线变化≤0的反应者百分比
其它运动评估：
-第12周时Q-Motor测量中自基线的变化
-第12周时TUG测试中自基线的变化
认知/精神评估：
-第12周时简单CAB中自基线的变化
-第12周时PBA-s中自基线的变化
计划的分析方法
FAS用于所有功效分析。总结由治疗组呈现。
主要功效分析
使用重复测量模型(RepeatedMeasuresmodel)(使用REPEATED子命令的MIXED方法)分析TMS中自基线的变化。该模型包含以下固定效果：实验中通过治疗相互作用的分类周、中心、使用或不使用安定药和基线TMS评分。使用用于患者内重复观察的非结构化协方差矩阵。在模型不聚合的情况下，使用最大相似性(ML)估计方法而非默认约束最大相似法(REML)。如果模型仍不聚合，则根据以下顺序使用较少参数的更简单的协方差结构：异质自回归(1)(ARH(1))、异质化合物对称(CSH)、自回归(1)(AR(1))和化合物对称(CS)。第12周问诊时，在活性治疗组和安慰剂组之间比较TMS中自基线变化的平均值。
次要功能性功效变量分析
除了模型中包括基线处的功效终点评估而非基线TMS外，以与主要功效终点相同的方法分析次要功效终点。对于CIBIC-Plus，模型中包含基线处的CIBIS而非基线TMS。
其它功能性功效变量分析
除了模型中包括基线处的功效终点评估，而非基线TMS外，以与主要功效终点相同的方法分析其它功能性功效变量分析。对于CGI-C，模型中包含基线处的CGI-S而非基线TMS。
探索性/其它功效分析
除了模型中包括基线处的功效终点评估而非基线TMS外，以与主要功效终点相同的方法分析探索性/其它功效分析。
药动学/药效学分析
开发PK/PD模型以描述暴露和UHDRS-TMS之间的关系。该模型由以下要素组成：(i)与UHDRS-TMS相关的结构功能、普利多匹定暴露(剂量、AUC)和时间；(ii)表征模型参数中患者间变化性的不同分量；(iii)表征其余变化性的不同分量。模型评估和选择基于标准模型诊断学、拟合优度标准和基于仿真的评估(后预测检查)。尝试将类似PK/PD模型用于次要功效终点。
小中心合并
根据地理区域合并具有小数目患者的中心。合并后的中心变量在包括中心的所有统计模型中用作协变量。
多重比较和多重性
使用用于治疗组和多重次要终点之间的多重比较的霍赫伯格步进法(Hochberg’sStep-Upmethod)将I型实验误差保持在5％水平。首先，霍赫伯格法用于进行4种活性剂量和安慰剂的4个比较。接着，使用霍赫伯格法继续测试任何统计学上显著剂量的3个次要终点。
安全性变量和分析
安全性变量
在整个研究中通过评估AE和以下额外的安全性变量来评估普利多匹定治疗的整体安全性和耐受性：
-临床实验室测试
-生命特征
-12导联ECG
安全性分析
使用国际医学用语词典(MedDRA)编码所有的AE。在每个优选时期或SOC类别中进行安全性分析时每个患者只计数一次。对所有AE(整体和通过严重性)、由研究者决定与研究治疗相关的AE(即合理的可能性)(定义为相关关系或缺失关系)(整体和通过严重性)、严重AE和引起从研究中退出的AE提供总结。总结由治疗组提供并用于所有患者。呈现引起退出的SAE和AE的患者列表。
描述性总结实验室和生命特征测量数据的变化。将所有值与预定界限比较以鉴定潜在临床上显著的变化或值，并将这些值列出。
使用描述性统计学通过治疗类别总结联合药物的使用。联合药物包含在患者用研究药物治疗的同时服用的所有药物。
对于连续变量，对每个时间点的实际值和自基线变化提供描述性统计学(n、平均值、SD、标准偏差、中值、最小值和最大值)。对于类别变量，提供患者数量和百分比。也提供SAE的描述性总结、由于AE退出的患者和基于预定标准的潜在临床上显著的异常值(临床实验室或生命特征)。
药动学分析
通过描述性统计学，由普利多匹定剂量并也由CYP2D6代谢状态呈现关于普利多匹定和主要代谢物TV-45065的血浆浓度数据。
将浓度也并入普利多匹定群体PK模型中并计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。进行Cmax/AUC和功效与安全性量度之间的相关性。也进行其它探索性分析和额外的协变量分析。
结果
观察以每天两次67.5mg、90mg和112.5mg施用普利多匹定12周后的TMS中统计学上自基线的显著性变化。或者，观察在其协议预先规定的运动领域分项评分中统计学上自基线的显著性变化。这些变化表明，以规定剂量施用普利多匹定可成功治疗患有HD的患者中的运动损伤。也观察次要功效变量和终点和本文所描述的其它功能性变量和终点的自基线变化，表明以规定剂量施用的普利多匹定可治疗患有HD的患者中的运动、精神、功能或认知损伤。
实施例2：II阶段、剂量探索、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究， 评估每天两次给药45mg、67.5mg、90mg和112.5mg普利多匹定相比安 慰剂用于亨廷顿舞蹈症患者中症状疗法的安全性和功效
治疗26周后，本研究使用统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)评估每天两次(bid)67.5-112.5mg的普利多匹定对HD患者中运动损伤的功效。研究也评估用每天两次67.5-112.5mg的普利多匹定治疗26周对身体性能测试(PPT)的影响。研究也(i)评价了26周治疗期内HD患者中普利多匹定剂量范围的安全性和耐受性，(ii)探索了研究群体中普利多匹定的药动学(PK)，和(iii)调查了暴露于普利多匹定和结果量度(例如临床功效和毒性参数)之间的关系。
研究设计
一般设计和研究概要
此为多中心、多国、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，用于比较每天两次45、67.5、90和112.5mg的普利多匹定与安慰剂在治疗HD运动障碍中的功效和安全性。45mg的剂量水平未正式包含于功效分析中。总共约300名患者参加(每个治疗组中60名患者)。
如实施例1中，患者均等随机分配。如实施例1中筛选患者。
滴定期间(第0-27天)，有2次现场问诊：第0天(基线)和第14天。在第6天和第20天进行额外的电话问诊。在基线问诊时，方法与实施例1的方法相同，除(i)研究者评估PPT和(ii)在其它评分前评价UHDRS-TMS和PPT外。
在第6天和第20天进行电话问诊，以询问AE和联合药物，并在第二天增加周剂量。在第14天现场问诊期间，在研究药物给药之前，采集血液用于电解质监测；如果观察到低钾血，则中断给药直至确认正常的电解质值并保持7天。除关于AE和联合药物的询问以外，也评估生命特征。在第14天下午研究药物给药后1-2小时重复进行12导联心电图三次，随后收集PK样品。
在全治疗剂量期间(第28-182天)在第28、42、56、84、112、140和182天(或提早结束时)共进行7次现场问诊并在第35天进行电话问诊。除在第182天仅上午施用剂量外，将在全剂量期间的问诊和程序安排在下午给药附近。在第35天的电话问诊期间，进行关于AE和联合药物的询问。在每次现场问诊时，评估安全性变量，包括给药前和给药后1-2小时现场重复三次进行ECG评估(ECG可选地在第56天进行)，和临床实验室评估。在第28、42和112天(下午给药前或下午给药后1-2小时)，在第84和140天(下午给药后1-2小时)和在第182天(上午给药前)进行PK取样用于测定普利多匹定和TV-45065的含量。当联合ECG时，ECG记录后收集PK样品。
在第28、56、84、112、140和182天，除安全性评估外，由独立的评定者评定CIBIC-Plus，同时研究者评估UHDRS-TMS、PDS、PDS、临床整体印象变化(CGIC)、TUG、PPT、UHDRSFA、UHDRSTFC、UHDRSIS、简单CAB和PBA-s。患者填写MSWS-12和HD-QoL量表，并进行Q-Motor评估。在其它量表之前评价PPT和UHDRS-TMS和PPT。
完成所有表格问诊的患者在最后一次问诊时(第182天)进行最终程序和评估。在完成评估期间之前退出研究的患者在其最后一次问诊时进行第112天的程序和评估。
在最后施用研究药物后2周进行随访问诊用于安全性评估，包括重复三次进行的ECG评估(可选的)和PK取样。该次问诊时也评估UHDRS-TMS和Q-Motor。完成该研究的患者可能有机会进入开放的标签扩展研究(openlabelextensionstudy)。
实施例2的研究概要示于图2中。
主要和次要变量和终点
在UHDRSTMS(定义为所有UHDRS运动领域等级的总和)中，该研究的主要功效变量和终点在第26周自基线的变化。在PPT中，该研究的次要功效变量和终点在第26周自基线的变化。
其它功效变量和终点
该研究的其它功效变量和终点如下所示：
整体功能量表：
-与基线相比，第26周的CIBIC-Plus整体评分(由独立研究者评定)
-第26周PDS中自基线的变化
-第26周UHDRSFA中自基线的变化
-与基线相比，第26周的CGIC(由研究者和患者评定)
-第26周UHDRS-TFC中自基线的变化
-第26周UHDRSIS中自基线的变化
整体/功能量表：
-第26周HDQoL中自基线的变化
-第26周MSWS12中自基线的变化
TMS分项评分：
-第26周手部动作评分(定义为UHDRS领域手指轻拍、手掌向下-手掌向上和鲁利亚测试[连续握拳-伸手-翻掌测试的总和])中自基线的变化
-第26周步态和平衡评分(定义为UHDRS领域步态、足尖足跟衔接行走和后徙拉力测试的总和)中自基线的变化
-第26周UHDRS-mMS(定义为UHDRS领域构音障碍、舌部突起、手指轻拍、手掌向下-手掌向上、鲁利亚测试、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走、后徙拉力测试的总和)中自基线的变化
-第26周UHDRS舞蹈病中自基线的变化
-第26周UHDRS肌张力障碍中自基线的变化
-反应者，定义为第26周UHDRSTMS自基线的变化≤0的患者
其它运动评估：
-第26周包括手指运动测试(快速食指轻拍)、轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)、手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)以及脚运动测试(快速脚轻拍)的Q-Motor测量中自基线的变化
-第26周TUG测量中自基线的变化
认知/精神评估：
-第26周简单CAB中自基线的变化：SDMT、情感识别、连线测试评估、HVLT-R、3Hz下的节奏敲击(PacedTapping)、OTS
-第26周PBA-s中自基线的变化
安全性变量和终点
安全性变量和终点包括以下内容：
-整个研究中的AE
-整个研究中QTcF和其它ECG参数自基线的变化
-整个研究中的临床安全实验室(临床化学、血液学和尿分析)
-整个研究中C-SSRS自基线的变化
-整个研究中的生命特征
耐受性变量和终点
耐受性变量和终点包含以下内容：
-未能完成研究的患者的数目(％)
-由于AE未能完成研究的患者的数目(％)
药动学变量和终点
主要PK测量是普利多匹定血浆浓度的测定。浓度也并入普利多匹定群体PK模型并计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。
随机化和盲法(Blinding)
使用动态随机化通过交互式应答技术(IRT)进行随机化，以平衡中心内的和使用或不使用安定药的治疗组。将患者均等地分配至研究的5个治疗组中(4个活性治疗组和安慰剂，分配比例为1:1:1:1:1)。普利多匹定胶囊规格在22.5mg和45mg剂量之间不同，因此根据治疗组提供两种不同规格的安慰剂胶囊，以维持盲法。为了保持每个研究期间的盲法，所有治疗包的包装外观相同。研究者、负责人和任何参与患者评估、监测、分析和数据管理的人员(不包括指定的临床供应链的人员)，对患者分配是不知情的，直至用于分析的数据库被锁定和治疗分配被透露。
研究药物和剂量
如下所述施用研究药物(普利多匹定和匹配的安慰剂)，总结于表4中。
试验用药品和剂量
如实施例1所述提供普利多匹定，滴定期方法与实施例1相同。全剂量期与实施例1相同，不同的是用第4周(仅第28天)至第26周代替第5-12周。实施例2中的其它研究药物和剂量与实施例1中相同。
患者参与的持续时间
对于每个患者，普利多匹定的持续时间达30周，由2周的筛选期、26周随机双盲治疗期(包括4周滴定和22周全剂量期)和最后一次研究药物给药后的2周随访期。研究的总持续时间约为15个月。
研究程序
研究程序和评估以及它们的时序总结于表5中。
表4：剂量施用(每天两次施用胶囊以给出总日剂量)
TDD＝总日剂量；a.除第28天外，b.仅第28天
表5说明
a.在随机分配患者之前，在第0天筛选和审查时应符合参与/排除标准
b.仅电解质
c.在筛选时血清妊娠测试(若需要同时进行尿测试以确认)；后续时间点时的尿液妊娠测试。应检查两次血清妊娠测试的不确定读数并且若需要患者咨询妇科医生。
d.筛选时进行单一ECG。如果在筛选时存在QTcF间期延长(定义为QTcF间期>450毫秒)的证据，则再重复ECG两次，并将3次筛选测量的平均值用于确定患者是否适于参与研究。
e.基线问诊时，通过3次ECG(彼此在10-20分钟内，每次重复三次进行，共9份记录)平均数决定给药前QTcF。在首次给药后1-2小时重复三次进行给药前ECG。在研究点首次给药前和首次给药后1-2小时收集PK样品。当联合ECG时，在ECG记录后收集PK样品。
f.在下午给药前和下午给药后1-2小时重复三次进行ECG。
g.根据研究者判断，可选地在第56天临床情形(例如先前发作过低钾血症而无QT间期延长的患者)证实额外ECG时进行ECG。
h.在第182天，最后一次研究(上午)给药之前收集重复三次进行的ECG和PK样品。
i.在随访问诊时可选地进行ECG，但应对所有先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的患者进行。
j.包括CAG分析、细胞色素P4502D6状态、遗传性长QT综合征(仅在导致研究中断的研究药物给药后经历QT延长的患者中评估)或任何其它与普利多匹定反应或HD有关的基因分析
k.优先评估
l.包括手指运动测试(快速食指轻拍)、轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)、手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)以及脚运动测试(快速脚轻拍)
m.包括符号数字转换测试、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估量表和连线B测试评估
n.在第14、84和140天，下午给药后1-2小时收集PK样品。当联合ECG时，在ECG记录后收集PK样品。
o.在第28、42和112天，下午给药后1-2小时收集PK样品。当联合ECG时，在ECG记录后收集PK样品。
p.在随访问诊时，收集1份PK样品。在SAE情况下，PK样品应旨在于在最接近SAE的时间进行收集。当联合ECG时，在ECG记录后收集PK样品。
q.仅收集。
r.在整个研究期间，每名患者(bid)接受3个胶囊每天两次，即上午3个胶囊和下午(上午施用后7-10小时)3个胶囊。在提前结束问诊时不施用研究药物。在现场问诊时，在研究点服用下午剂量。
除用程序“收集血液样品用于CAG分析、CYP2D6代谢状态、遗传性长QT综合征(用于测定在研究药物施用后经历QT延长的患者)或任何其它与普利多匹定反应或HD有关的潜在基因分析”替代程序“收集血液样品用于潜在基因分析”外，筛选和参与(问诊0)的程序与实施例1中的相同。
除在现场给药前进行额外程序和应在其它量表前评估UHDRS-TMS和PPT外，基线问诊(问诊1)的程序与实施例1中的相同：
-重复三次进行12导联ECG(在仰卧休息至少5分钟后进行)，通过3次ECG(彼此在10-20分钟内，每次重复三次进行，共9份记录)平均数确定给药前QTcF；和
-在其它量表之前评估CIBIS、UHDRS-TMS、UHDRSTFC和PDS。
此外，根据基线评估结果不符合研究参与标准且未参与研究的患者不考虑进行再次筛选。根据其在筛选时的UHDRSTMS和UHDRS-IS结果视为研究可接受的患者，根据其基线时的UHDRSTMS和UHDRS-IS结果不排除参与研究。
除12导联ECG重复三次进行(给药后1-2小时)(在仰卧休息至少5分钟后进行)外，现场首次给药后基线问诊(问诊1)的程序与实施例1中的相同。
研究药物治疗期间的程序
滴定期(第0-4周)
在第1周和第3周(第6天和第20天)电话问诊
患者在第6天和第20天接受电话问诊以通过对AE和联合药物使用的评估来评估对研究药物的耐受性，并允许在第二天(如适用)进行滴定期间周剂量的增加(见上文)。
第2周-第14天(问诊2)
在第2周第14天(±3天)问诊(问诊2)时进行以下程序/评估：
给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(仅电解质)；必须在给药前获得电解质结果
-全面身体和神经检查(包括体重)
-生命特征测量
-收集/分配研究药物
-研究符合性评估
给药后：
-重复三次进行12导联ECG(给药后1-2小时)(在仰卧休息至少5分钟后进行)
-给药后1-2小时获得用于血浆药物分析的4ml血液样品；在ECG记录之后，但尽可能接近ECG记录来收集PK样品
全剂量期(第4-26周)
第4、6、8、12、16和20周-第28、42、56、84、112和140天(问诊3-8)
在第4、6、8、12、16和20周(问诊3-8)时第28(±4天)、42(±5天)、56(±5天)、84(±7天)、112(±7天)和140(±7天)天连同下午给药时进行以下程序/评估：
下午给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(血液学、包括电解质的生物化学、尿分析)
仅在第28天、第56天、第84天、第112天和第140天：仅对有生育能力的女性进行尿液妊娠测试
-全面身体和神经检查(包括体重)
-重复三次进行12导联ECG(在仰卧休息至少5分钟后进行)(注：根据研究者判断，在存在证明额外ECG的临床情形，如先前发作过低血钾症而无QT间隔延长的患者时，在56天可选地进行ECG)
-生命特征测量
-C-SSRS(自最后一次问诊版本)
仅在第28天、第42天和第112天：获得4ml血液样品用于血浆药物分析(尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后)
仅在第28天、第56天、第84天、第112天和第140天：收集/分配研究药物
-研究符合性评估
下午给药后：
-重复三次进行12导联ECG(剂量给药后1-2小时)(在仰卧休息至少5分钟后进行)(注：ECG可选根据研究者判断在第56天，在存在证明额外ECG的临床情形，如先前发作过低血钾症而无QT间隔延长的患者时进行)
-仅第28天、第42天、第84天、第112天和第140天：剂量给药后1-2小时获得4ml样品用于血浆药物分析；尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后收集PK样品。
另外，仅在第28天、第56天、第84天、第112天和第140天，在下午给药前或在下午给药后(将评估时间记录在CRF中)，用优先评估的UHDRS-TMS和PPT进行以下功效程序/评估：UHDRS-TMS、PPT、CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG测试、HD-QoL、MSWS-12、Q-Motor评估、简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA评估和连线测试B)和PBA-s。
在第5周(第35天)进行电话问诊
在第35天(±3天)通过电话问诊患者以通过AE和联合药物使用的评估来评估对研究药物的耐受性。
第26周-第182天(问诊9)或提前结束
在第26周(问诊9)第182天(±7天)或在提前结束问诊时进行以下程序/评估：
给药前：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(血液学、包括电解质的生物化学、尿分析)
-仅对有生育能力的女性的尿液妊娠测试
-全面身体和神经检查(包括体重)
-重复三次进行12导联ECG(在仰卧休息至少5分钟后进行)
-生命特征测量
-C-SSRS(自最后一次问诊版本)
-获得4ml血液样品用于血浆药物分析(尽可能接近ECG记录，但在ECG记录之后)
-研究符合性评估
-上午研究药物剂量给药(钾水平在正常范围内的条件)(注：如果提早结束问诊则不施用研究药物)
给药后：
-收集剩余的研究药物
在第182天(问诊9)，在下午给药前或在下午给药后(将评估时间记录在CRF中时)，用优先评估的UHDRS-TMS和PPT进行以下功效程序/评估：UHDRS-TMS、PPT、CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG测试、HD-QoL、MSWS-12、Q-Motor评估、简单CAB测试(SDMT、斯特鲁普字词阅读测试、简化MoCA评估和连线测试B)和PBA-s。
在第84天/提早结束时没有下午给药。
随访问诊
在研究药物最后给药后2周(第98天，±7天)进行随访问诊。进行以下程序/评估：
-AE询问
-联合药物审查
-临床实验室测试(血液学、生物化学、尿分析)
-仅对有生育能力的女性的尿液妊娠测试
-全面身体和神经检查(包括体重)
-可选地重复三次进行12导联ECG(在仰卧休息至少5分钟后进行)，应对所有先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的患者进行
-生命特征测量
-UHDRS-TMS
-Q-Motor评估
-获得4ml血液样品用于ECG收集后的血浆药物分析
研究药物治疗/中断后的程序
认为按照双盲治疗协议参加研究至少26周的患者完成了研究。
对于完成研究或提前退出的患者，在第26周/提前结束问诊(问诊9)时进行最终评估。对研究药物于最后一次给药7天内没有进行最终问诊的患者，不进行功效评估。
患者的选择和退出
整个筛选过程中记录参与/排除标准，研究者在随机化之前记录参与/排除标准的审查。在基线问诊时患者继续符合参与/排除标准。如果基线时患者不再符合参与/排除标准，则个体不适合研究。直至随机化后才知道基线实验室值；如果发现基线实验室值使患者不适合研究，则研究点与医学监测者对其审查。
实施例2中的患者参与标准、患者排除标准和退出标准和程序与实施例1中的相同。
然而，实施例2的标准增加以下内容：
-“在筛选问诊时患有临床上显著心脏病的患者”定义如下：(i)严重心脏事件(例如，心肌梗塞)、心绞痛或在随机化之前的12周内症状>纽约心脏病协会分类(NewYorkHeartAssociationclassification)2级的充血性心力衰竭发作，或根据研究者意见增加室性心律失常风险的心脏疾病的发生，(ii)症状性或需要治疗的心律不齐(多灶性室性早搏(multifocalprematureventricularcontractions)、二联律、三联律、室速(ventriculartachycardia))病史(不良事件等级3的常用术语标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsGrade3))，治疗无效的症状性或不受控的心房颤动，或非症状性持续室速，(iii)存在左束支传导阻滞。
-科克罗夫特-高尔特方程定义为(140年龄)×体重(kg)×[0.85若为女性]/72×血清肌酐酸(mg/dL)
实施例2遵循实施例1的患者/研究药物施用部分的治疗。
实施例2遵循实施例1的关于(i)先前和联合治疗或药物，(ii)准许药物和(iii)禁止药物的部分或程序。然而，此外，根据研究者判断，如果在研究期间需要改变抗精神病药物的使用或剂量，则记录在CRF中并与医学监测者讨论。而且，丁氨苯丙酮是可能施用于研究患者的抗抑郁药物。尽管预期丁氨苯丙酮和普利多匹定之间不存在PK相互作用，但在以高达450mg/天的剂量治疗的约0.4％(4/1000)的患者中，丁氨苯丙酮与癫痫相关。该癫痫的发生率可能超出其它市售抗抑郁药多达4倍(Wellbutrinlabel)。由丁氨苯丙酮得到的临床经验的回顾分析表明，如果丁氨苯丙酮的总日剂量不超出450mg，每天分3次施用日剂量(每一单次不超过150mg)，且剂量的增加率非常缓慢，则可使癫痫风险最小化。
总血液体积
从每名患者收集的血液估计总体积详述于表6中。
表6：从每名患者收集的血液体积
评估类型 收集的样品数 每个样品的体积 用于评估的总体积
药动学 13 4mL 52mL
血清化学 11 10.5mL 115.5mL
血液学 9 3mL 27mL
药理学分析 1 10mL 10mL
总计 204.5mL
CAG＝胞嘧啶-腺苷-鸟嘌呤；CYP2D6＝细胞色素P4502D6
功效评估
除非另有说明，以下部分中详述的功效评估在第0天(问诊0，基线)、第28天(问诊3)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)和第182(问诊9)天进行。除第0天外，在下午给药前或下午给药后进行功效评估，其中评估时间记录于CRF中。在随访问诊时也进行UHDRS-TMS和Q-Motor评估。
实施例2的主要功效变量和终点与实施例1中的相同。
次要功效变量和终点
身体性能测试
PPT描述于实施例1中。该研究的次要功效分析变量是在第26周PPT中自基线的变化。
其它功能性效果变量和终点
其它功效变量和终点描述于以下部分中。
基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入
第26周时HD中的总变化如实施例1所述进行测量。
在进行评估的每一次随后问诊(问诊3、5、6、7、8和9)时，如实施例1所述进行CIBIC-Plus。然而，为了本研究的目的，建议照料者每周护理患者至少2-3次且每次至少3小时，并由研究者判断照料者的适合性。在可能的情况下，在整个研究中由同一个人充当一名患者的照料者。如果该情况不可能，则在整个研究中一名患者优选有不超过2名照料者。
身体失能量表
如实施例1所述，在研究期间使用PDS。
UHDRS功能性评估
与实施例1相同，UHDRS的FA量表评估功能性。
临床整体严重性和变化印象
在基线(问诊0)时评估CGI-S，在所有随后时间点(问诊3、5、6、7、8和9)使用CGI-C以评估自基线的变化。CGI-S和CGI-C描述于实施例1中。
UHDRS总功能性能力
UHDRS的TFC量表评估与失能(职业、经济、家务琐事、日常生活活动和护理水平)相关的5个功能性领域。
UHDRS独立量表
UHDRS的独立量表描述于实施例1中。
整体/功能性量表
亨廷顿舞蹈症生活质量
HD-QoL描述于实施例1中。
多发性硬化症行走量表
MSWS-12描述于实施例1中。
整体运动评分的分项评分
UHDRS手部运动评分
手部运动评分描述于实施例1中。
UHDRS步态和平衡评分
步态和平衡评分描述于实施例1中。
UHDRS修正的运动评分
UHDRS-mMS定义为来自UHDRS-TMS的以下领域的总和：构音障碍、舌部突起、手指轻拍、手掌向下-手掌向上、鲁利亚测试、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走和后徙拉力测试。
UHDRS-舞蹈病
在UHDRS中，根据以下项目中的每一项从0(不存在)至4(显著/延长)评分最大舞蹈病：面部、嘴部、躯体、右上肢、左上肢、右下肢和左下肢。最大舞蹈病是所有评分的总和。
UHDRS-肌张力障碍
在UHDRS中，根据以下项目中的每一项从0(不存在)至4(显著/延长)评分最大肌张力障碍：躯体、右上肢、左上肢、右下肢和左下肢。最大肌张力障碍是所有评分的总和。
反应者的TMS比例
反应者百分比，反应者定义为第26周TMS自基线的变化≤0的患者。
其它运动评估
定量的运动评估
Q-Motor评估描述于实施例1中。
手指运动测试(快速食指轻拍)
手指运动测试(快速食指轻拍)评估描述于实施例1中。
轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)
轮替运动测试(内转/外翻手轻拍)评估描述于实施例1中。
手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)
该任务描述于实施例1中。
脚运动测试(快速脚轻拍)
该任务描述于实施例1中。
计时起立和行走测试
TUG描述于实施例1中。
认知评估集合
以下部分描述作为简单CAB的一部分的测试。
符号数字转换测试
SDMT是精神运动速度(psychomotorspeed)和工作记忆(workingmemory)的纸/笔测试。患者观察含有符号-数字配对的纸张顶部的“密钥”。纸张的剩余部分显示成排的符号，且参加者有90秒以书写与每个符号匹配的相对应的数字。
情感识别
使用描绘6种基本情绪或自然表情的照片的电脑演示来检查情绪的表情的情感识别。要求参与者通过选择字词恐惧、厌恶、开心、悲伤、惊讶、生气和自然来指出每张照片表达的情绪(每种情绪10次刺激)。
连线测试A和B
在连线测试中，A部分描述于实施例1中。试验A仅作为训练的一部分。
霍普金斯言语学习测试，修订版
HVLT-R提供了言语学习和记忆力(识别和回忆)的简单评估。其易于实施和评分，甚至对显著受损的个体也良好耐受。其用途已由脑部障碍群体(例如，阿尔茨海默症、HD、失忆症)验证为言语学习和记忆力的量度。每种形式由12个名词(目标)组成，其中从3种语义范畴中的每一个抽取出4个词。6种形式中的语义范畴不同，但这些形式在其心理特性方面非常相似。原评分衍生出全面回忆、延迟回忆、保留(％，保存)和识别辨别指数(RecognitionDiscriminationIndex)。HVLT-R具有高的两次测试可靠性，且已很好地建立其构想、同步和辨别有效性。
节奏敲击测试
在节奏敲击测试中评估精神运动功能。参与者以3.0Hz在拇指之间交替轻敲左和右鼠标按键。其首先收听在所需轻敲速率下呈现的音调，然后开始按此音调轻敲。在随音调轻敲11次后，不再继续音调重复，参与者尝试继续随其速率轻敲直至试验结束(再轻敲31次)。
剑桥一触式长袜测试(OneTouchStockingsofCambridge)(OTS)
OTS是空间规划任务，其提供额叶功能量度。OTS是剑桥长袜测试任务中的变量，且对工作记忆提出更高的要求，因为参与者必须想象解决方案。与剑桥长袜测试一样，向参与者显示含有3个彩色球的2个显示器。以易于感知为保持于悬挂在横杆上的长袜或短袜中的彩色球的堆叠方式呈现显示器。该配置使所涉及的3维概念对参与者显而易见，且与口头指示配合。
沿屏幕底部有一排编号的盒子。测试管理者首次向参与者演示如何使用较低显示器中的球复制较高显示器中的模型，并完成1个演示问题，其中解决方案需要1次移动。然后参与者必须完成3个其它问题，每个问题需要2次移动、3次移动和4次移动。接着，向参与者展示其它问题，且其脑中必须计算出这些问题的解决方案需要多少次移动，然后触控屏幕底部的合适的盒子以指示其反应。
问题行为评估简表
使用连线测试评估视觉注意力和任务转换，连线测试由标准纸张上的25个环组成。对于试验A，需要参与者尽可能快地以递增编号次序连接含有数字的环。对于试验B，参与者尽可能快地以递增次序在数字和字母之间交替地连接含有数字和字母的环(例如，1、A、2、B、3、C等)。试验A仅作为训练的一部分。
安全性评估
该实施例(实施例2)中，由合格的研究人员通过评估以下内容来评估安全性：报道的AE、临床实验室测试结果、生命特征测量、ECG结果、身体和神经检查结果(包括体重)和联合药物使用。
研究期间，独立安全委员会在2种场合评论累积安全数据：第一次评估在来自每个治疗组(即，共50名患者)的10名患者参与6周后进行。第二次评估在来自每个治疗组(即，共100名患者)的20名患者参与6周后进行。
安全委员会由具有相关治疗领域专业知识的独立医师(即，至少一位心脏病学家和一位神经学家)和其他相关专家，例如统计学家和PK专家组成。出于安全原因，其有权建议1个或更多个治疗组中断。
不良事件和由于不良事件退出
参见实施例1中的不良事件部分和由于不良事件退出部分。
临床实验室测试
除以下时间表外，如实施例1临床实验室测试部分所述进行所有临床实验室测试。
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2，仅电解质)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)、第182(问诊9)或提前结束时和在随访问诊时进行临床实验室测试(包括电解质的血清化学、血液学和尿分析)。
妊娠试验
在筛选时对所有处于生育年龄的女性进行人类绒毛膜促性腺激素(HCG)血清测试。在第28天(问诊3)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)、第182天(问诊9)或提前结束时，在随访问诊时和在临床指定情况下的任何其它时间对所有处于生育年龄的女性进行HCG尿检。应检查两次血清妊娠试验的不确定读数并且若需要患者咨询妇科医生。研究期间妊娠的任何患者退出。
生命特征
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)、第182天(问诊9)或提前结束时以及在随访问诊时测量生命特征。生命特征包括以下内容：脉搏、血压、体温，且随后是描述于实施例1中的程序。
心电描记法
在筛选(问诊0)时仰卧休息至少5分钟后进行单一静止12导联ECG。如果在筛选时存在QTcF间期延长(定义为QTcF间期>450毫秒)的证据，则再重复ECG两次，并将3次筛选测量的平均值用于确定患者是否适于参与研究。
基线问诊时，通过3次ECG(彼此在10-20分钟内，每次重复三次进行，共9份记录)平均数确定给药前的QTcF。在首次给药后1-2小时重复三次进行给药前ECG。
在第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)、第182天(问诊9)或提前结束时的现场给药之前和现场给药后1-2小时重复三次进行ECG，在上午给药前重复三次进行ECG。根据研究者判断，也可在第56天(问诊5)临床情形(例如先前发作过低钾血症而无QT间期延长的患者)证实额外ECG时进行12导联ECG测量。
仅对先前观察到心脏问题和/或QTc自基线变化的患者也在随访问诊时重复三次进行ECG。
在每次ECG测量前，患者处于仰卧姿态并休息至少5分钟。在适当情况下，应该在生命特征测量和抽血用于临床实验室或PK评估之前进行ECG测量。
在中心ECG供应商的合格医师负责解释ECG。然而，应该在现场立即评估每次ECG以检测潜在临床问题的任何QTcF延长并允许给药。用于参与研究的筛选EGG的评价可在当地进行，即不需要来自中心ECG供应商对参与的说明。与基线值相比，由研究者或来自中心ECG供应商的合格医师判断为临床显著变化(恶化)的任何ECG结果视为AE，记录在源文件上并转录于CRF，并进行监测。
身体和神经检查
在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第14天(问诊2)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)、第182天(问诊9)或提前结束时和在随访问诊时进行身体和神经检查，包括体重。与基线值相比，由研究者判断为临床显著变化(恶化)的任何身体或神经检查结果视为AE，并进行监测。
体重仅在筛选问诊时测量。
其它安全性测量和变量
在整个研究中监测联合治疗或药物使用。
哥伦比亚自杀严重度评定量表(C-SSRS)
C-SSRS用于评定患者自杀想法的程度，评分范围是“没有自杀想法”至“具有特定计划和意图的主动自杀想法”(Posner2011)。在筛选(问诊0)、基线(问诊1)、第28天(问诊3)、第42天(问诊4)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)和第182天(问诊9)或提前结束时完成C-SSRS。具有主动自杀想法的患者(如由筛选问诊时C-SSRS的评分为4或5所测量)，不适合该研究。
药动学和药物基因组学的评估
药动学变量描述于实施例1中。
血液取样和处理
在以下问诊时，在研究药物给药之前，在上午通过静脉穿刺或留置导管收集血液样品(每个4ml)用于血浆浓度测定：
滴定期
-第0天(基线)-首次给药前和首次给药后1-2小时
-第14天-下午给药后1-2小时
全治疗剂量期
-第28天-下午给药前和下午给药后1-2小时
-第42天-下午给药前和下午给药后1-2小时
-第84天-下午给药后1-2小时
-第112天-下午给药前和下午给药后1-2小时
-第140天-下午给药后1-2小时
-第182天-上午给药前
-随访问诊
从每名患者抽取共13份样品用于PK分析。
在SAE情况下，在可能的最接近SAE的时间收集额外的PK样品。
每一份PK样品的日期和时间以及在任何收集的PK样品之前的最后一次药物施用的日期和时间记录于源文件并转录至CRF。在CRF的相应页面上仅评论来自预定血液取样时间点的主要偏差(>5％)。
当在血液收集同时安排ECG评估时，在血液收集前进行ECG。
将样品收集于含有乙二胺四乙酸钾的管中。收集后，立即在45分钟内将样品在约4℃下冷却并在1500×g下离心15分钟。然后将血浆转移至2个聚丙烯管中(第一等分份(A组)和备份(B组))，并在-20℃以下储存直至生物分析。
样品分析
如实施例1所述对样品进行分析。
药物基因组学变量
在筛选问诊时将血液样品(10mL)收集于2个乙二胺四乙酸二钾(K2EDTA)的塑料瓶中用于基因分析。分析包括CAG重复、CYP2D6状态和遗传性长QT综合征(仅在导致研究中断的研究药物给药后经历QT延长的患者中评估)、或任何其它与普利多匹定反应或HD有关的基因分析。不使用来自筛选样品的CAG重复的分析以评估对研究的合格性，其使用历史数据评估。
在周围环境中在收集72小时内将药物基因组学样品送至实验室。如果在24小时内不进行DNA提取，则应将样品储存在-70℃下直至进行DNA提取。DNA提取后，将样品储存在-20℃或在-70℃下。
功效分析总结
主要功效变量
该研究的主要功效变量是第26周UHDRS-TMS中自基线的变化。
次要功能性功效变量
该研究的次要功效变量是第26周PPT中自基线的变化。
其它功效变量
整体功能量表：
-与基线相比，第26周时的CIBIC-Plus整体评分(由独立研究者评定)
-第26周时PDS评分中自基线的变化
-第26周时UHDRS-FA中自基线的变化
-与基线相比，第26周时的CGI-C(由研究者和患者评定)
-第26周时UHDRS-TFC中自基线的变化
-第26周时UHDRS-IS中自基线的变化
整体/功能量表：
-第26周时HD-QoL中自基线的变化
-第26周时MSWS-12中自基线的变化
TMS分项评分：
-第26周时手部动作评分中自基线的变化
-第26周时步态和平衡评分中自基线的变化
-第26周时UHDRS-mMS中自基线的变化
-第26周时UHDRS-舞蹈病中自基线的变化
-第26周时UHDRS-肌张力障碍中自基线的变化
-反应者，定义为第12周时TMS自基线变化≤0的患者
其它运动评估：
-第26周时Q-Motor测量中自基线的变化
-第26周时TUG测试中自基线的变化
认知/精神评估：
-第26周时简单CAB中自基线的变化
-第26周时PBA-s中自基线的变化
主要功效分析
与安慰剂比较的每天两次45mg普利多匹定的普利多匹定剂量组是传统普利多匹定研究(ACR16C008(MermaiHD)和ACR16C009(HART))的桥接比较，其中每天两次45mg的普利多匹定剂量为最大剂量。
另外，由于安全问题中断的任何治疗组没有正式测试功效，因此未控制I型误差。
使用重复测量模型(使用REPEATED子命令的MIXED方法)分析UHDRS-TMS中自基线的变化。该模式包含以下固定效果：研究中通过治疗相互作用的分类周、中心、使用或不使用安定药和基线TMS评分。使用用于患者内重复观察的非结构化协方差矩阵。在模型不聚合的情况下，使用最大相似性(ML)估计方法而非默认约束最大相似法(REML)。如果模型仍不聚合，则根据以下顺序使用较少参数的更简单的协方差结构：异质自回归(1)(ARH(1))、异质化合物对称(CSH)、自回归(1)(AR(1))和化合物对称(CS)。第26周问诊时，在活性治疗组(来自：由于安全问题没有中断的每天两次67.5、90或112.5mg的组)和安慰剂组之间比较UHDRS-TMS中自基线变化的平均值。
敏感度分析
根据以下内容进行敏感度分析以评估UHDRS-TMS中观察到的效果是否是由舞蹈病UHDRS-TMS分项评分、肌张力障碍UHDRS-TMS分项评分或不自主运动(舞蹈症+肌张力障碍)UHDRS-TMS分项评分驱动的：
计算三个变量：
-除舞蹈病项目外，UHDRS-TMS项目总和中从基线至第26周的变化
-除肌张力障碍项目外，UHDRS-TMS项目总和中从基线至第26周的变化
-除舞蹈病和肌张力障碍项目外，UHDRS-TMS项目总和中从基线至第26周的变化
除模型中包含基线处的变量评估而非基线UHDRS-TMS外，以与主要功效终点相同的方式分析这些变量。
次要变量分析
在5％的α水平(alphalevel)下，继续测试在主要分析中观察到的任何统计学上显著的剂量的次要终点。
使用重复测量模型(使用REPEATED子命令的MIXED方法)分析PPT中自基线的变化。该模型包含以下固定效果：实验中通过治疗相互作用的分类周、中心、使用或不使用安定药和基线TMS评分。使用用于患者内重复观察的非结构化协方差矩阵。在模型不聚合的情况下，使用最大相似性(ML)估计方法替代默认约束最大相似法(REML)。如果模型仍不聚合，则根据以下顺序使用较少参数的更简单的协方差结构：异质自回归(1)(ARH(1))、异质化合物对称(CSH)、自回归(1)(AR(1))和化合物对称(CS)。第26周问诊时，在活性治疗组和安慰剂组之间比较PPT中自基线变化的估计平均值。
其它功效变量分析
使用逻辑回归分析(LOGISTIC程序)比较活性组和安慰剂组之间反应者的几率，由国家使用具有以下效果的STRATE子命令分层：治疗组、使用或不使用安慰剂和基线UHDRS-TMS评分。
除模型中包含基线处的变量评估而非基线UHDRS-TMS外，以与主要功效终点相同的方式分析其它功效终点。
对于CIBIC-Plus，模型中包含基线处的CIBIS评分而非基线CIBIS-TMS。
对于CGI-C，模型中包含基线处的CGI-S而非基线TMS。
暴露反应分析
进行Cmax/AUC与功效和安全性测量之间的关联。
小中心合并
合并具有较小数目患者的中心。合并后的中心变量在包括中心的所有统计模型中用作协变量。
多重比较和多重性
使用用于治疗组之间多重比较的霍赫伯格步进法，结合主要功效终点和次要功效终点之间的层次法，将I型实验误差保持在5％水平。
与安慰剂比较的每天两次45mg的普利多匹定剂量组是传统普利多匹定研究(ACR16C008(MermaiHD)和ACR16C009(HART))的桥接比较，其中每天两次45mg的普利多匹定剂量为最大剂量。因此，在每天两次67.5、90和112.5mg的研究中仅进行3种多重剂量的最大值与安慰剂的比较并控制I型误差。首先，霍赫伯格法用于进行3种(或更少)活性剂量和安慰剂的比较。接着，使用霍赫伯格法，在5％的α水平下继续测试任何统计学上显著的剂量的次要终点。
另外，由于安全问题中断的任何治疗组没有正式测试功效，因此未控制I型误差。
安全性变量和分析
安全性变量
在整个研究中通过评估AE和以下额外的安全性变量来评估普利多匹定质量的整体安全性和耐受性：
-临床实验室测试
-生命特征
-12导联ECG
-C-SSRS
安全性分析
使用国际医学用语词典(MedDRA)编码所有的AE。在每个优选时期或SOC类别中进行安全性分析时每个患者只计数一次。对所有AE(整体和通过严重性)、由研究者决定与研究治疗相关的AE(即合理的可能性)(定义为相关关系或缺失关系)(整体和通过严重性)、严重AE和引起从研究中退出的AE提供总结。总结由治疗组提供且用于所有患者。呈现引起退出的SAE和AE的患者列表。
描述性总结实验室和生命特征测量数据的变化。将所有值与预定界限比较以鉴定潜在临床上显著的变化或值，并将这些值列出。
使用描述性统计学通过治疗类别总结联合药物的使用。联合药物包含在患者用研究药物治疗的同时服用的所有药物。
对于连续变量，对每个时间点的实际值和自基线变化提供描述性统计学(n、平均值、SD、标准偏差、中值、最小值和最大值)。对于类别变量，提供患者数量和百分比。也提供SAE的描述性总结、由于AE退出的患者和基于预定标准的潜在临床上显著的异常值(临床实验室或生命特征)。
如果在研究期间有任何患者死亡，则提供死亡列表，并在临床研究报告中包含的患者叙述中讨论所有相关信息。
药动学分析
通过描述性统计学，由普利多匹定剂量并也由CYP2D6代谢状态呈现关于普利多匹定和主要代谢物TV-45065的血浆浓度数据。将浓度也并入普利多匹定群体PK模型中并计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。
结果
观察以每天两次67.5mg、90mg和112.5mg施用普利多匹定26周后的UHDRS-TMS中统计学上自基线的显著性变化。或者，在其协议预先规定的运动领域分项评分中观察统计学上自基线的显著性变化。这些变化表明，以规定剂量施用普利多匹定可成功治疗患有HD的患者中的运动损伤。也观察次要功效变量和终点和本文所描述的其它功能性变量和终点的自基线变化，表明以规定剂量施用的普利多匹定可治疗患有HD的患者中的运动、精神、功能或认知损伤。
实施例3：II阶段、剂量探索、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究， 评估每天两次给药45mg、67.5mg、90mg和112.5mg普利多匹定相比安 慰剂用于亨廷顿舞蹈症患者中症状疗法的安全性和功效
除以下所述外，实施例3与实施例2相同。如果在实施例2中的程序和下列程序存在任何冲突(descripenacy)，则实施例3遵循以下程序。
使用修正的身体性能测试(mPPT)而非身体性能测试(PPT)。使用Walk-12量表而非多发性硬化症行走量表(MSWS)。
(至少)在基线问诊和问诊9(第182天)时进行EQ5D或EQ5D-5L评估。
在第28、56、84、112、140和182天，评估UHDRS-TMS和mPPT。
在第28、84和182天，除安全性评估和UHDRS-TMS和mPPT外，评定CIBIC-Plus和PDS、CGI-C、TUG测试、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS和PBA-s。在进行其它量表之前优选评估UHDRS-TMS和mPPT。患者完成Walk-12并进行Q-Motor评估。在第140天也进行UHDRS-FA、UHDRS-TFC和UHDRS-IS。仅在第84和182天进行CAB。仅在第182天完成HD-QoL和EQ5D量表。
表5所列的程序和实施例2的相关部分与实施例3的区别如下：在以下问诊时进行PBA-s、CIBIC-Plus、PDS、CGI-C、MSWSWalk-12和TUG测试：基线(V1)、第4周(V3)、第12周(V6)和第26周/提前结束(V9)。在基线(V1)和第26周/提前结束(V9)时进行HD-QoL量表。在基线(V1)和第26周/提前结束(V9)时进行EQ5D-5L量表。在筛选(V0)、基线(V1)、第4周(V3)、第12周(V6)和第26周/提前结束(V9)时进行Q-motor评估并随访。在以下问诊时进行认知评估集合：筛选(V0)、基线(V1)、第12周(V6)和第26周/提前结束(V9)。
在第28、56、84、112和140天，或在下午给药前或在下午给药后，优先进行以下功效程序/评估(并记录评估的时间)：UHDRS-TM和mPPT。除UHDRS-TM和mPPT外，仅在第28和84天，或在下午给药前或在下午给药后(优先评估UHDRS-TM和mPPT)进行以下功效程序/评估(并记录评估的时间)：CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS(在第140天也进行UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS)、CGI-C、TUG测试、Walk-12、Q-Motor评估和PBA-s。此外。仅在第84天进行CAB测试(SDMT、情感识别、连线测试、HVLT-R、3Hz下的节奏敲击、OTS)。
禁欲仅在其是个体的优选和通常的生活方式时是可接受的避孕方法。周期性禁欲(日历、症状基础体温(symptothermal)、排卵后方法)、退出(体外射精)和哺乳闭经法(LAM)是不可接受的避孕方法。
在第0天(问诊0，基线)、第28天(问诊3)、第56天(问诊5)、第84天(问诊6)、第112天(问诊7)、第140天(问诊8)和第182天(问诊9)进行主要和次要功效评估(UHDRS-TM和mPPT)。仅在第0天(问诊0，基线)、第28天(问诊3)、第84天(问诊6)和第182天(问诊9)进行探索性功效评估；除仅在第0天(问诊0，基线)、第84天(问诊6)和第182天(问诊9)进行的CAB外，在第140天也进行UHDRSFA、UHDRSTFC、UHDRSIS。除第0天外，在下午给药前或下午给药后进行功效评估，并记录评估的时间。在其它探索性功效终点之前优先评估UHDRS-TM和mPPT。在随访问诊时也进行UHDRS-TM和Q-Motor评估。
该研究的次要功效分析变量是第26周mPPT中自基线的变化(Brown2000)。
mPPT量化患者在体力任务中的表现(Brown2000)。其是测量患者对功能性任务的表现的标准化9项测试。在需要站立姿势的任务(第6-9项)中允许使用辅助器具。在评分期间考虑患者完成项目的速度和准确性。测试的最高评分是36，较高的评分指示较好的表现。
多发性硬化症行走量表(MSWS-12)适于成为行走和移动性的通用量度，并改名为Walk-12。
1990年引入EQ-5D3等级版本(EQ-5D-3L)(EuroQolGroup1990)。其主要由EQ-5D描述体系和EQ视觉模拟评分(EQVAS)组成。EQ-5D-3L描述体系包括以下5个维度：移动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/沮丧。在研究5L时，保持原始EQ-5D-3L的5维结构，但根据由EuroQol组进行的定性和定量研究，将每个维度的等级扩大至5个等级。每个维度的标签是：无问题、轻微问题、中度问题、严重问题和不能/极严重问题。EQ-VAS仍然是EQ-5D-5L的必不可少的部分，但经调整使其对使用者更友好。要求反应者通过在针对5个维度中每一个的最合适陈述的盒子中标记(或放置十字物)来指示其健康状况。EQVAS在垂直、视觉模拟评分上记录反应者的自我评定健康，其中终点标记为“最佳可想象健康状况”和“最差可想象健康状况”。该信息可用作健康结果的定量量度，如个别反应者判断。应注意，数字1-3没有算术属性且不应用作主要评分。如果需要，患者可在照料者/信息提供者帮助下完成EQ5D。
可进行或可不进行CAB评估。
关于HVLT-R，衍生出原评分用于学习试验1-3(即全面回忆)和试验4(例如延迟回忆试验)。
如果陈述和/或结果比由特定患者中疾病的普通病程正常预期严重得多时，将HD的新症状或先前存在的症状的恶化记录为AE。
对FUAS群体关于UHDRS-TMS中自基线的变化进行额外敏感度分析，包括研究药物施用后测量的功效观察。
在第26周/提前结束时，使用协方差分析(ANCOVA)模型分析HD-QoL和EQ5D-5L中自基线的变化。该模型包含以下固定效果：治疗、中心、使用或不使用安定药和基线HD-QoL或EQ5D-5L评分。将末次观察推进法(LOCF)用于提前结束个体的这些终点。
结果
观察以每天两次67.5mg、90mg和112.5mg施用普利多匹定26周后UHDRS-TMS中统计学上自基线的显著性变化。或者，在其协议预先规定的运动领域分项评分中观察统计学上自基线的显著性变化。这些变化表明，以规定剂量施用普利多匹定可成功治疗患有HD的患者中的运动损伤。还观察了次要功效变量和终点和本文所描述的其它功能性变量和终点的自基线的变化，表明以规定剂量施用普利多匹定可治疗患有HD的患者中的运动、精神、功能或认知损伤。
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Claims (72)

1.一种治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中单位剂量的药物组合物含有90mg或112.5mg的普利多匹定。
4.一种治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的方法，其包括周期性经口向患者施用含有普利多匹定盐酸盐的药物组合物，使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
5.根据权利要求4所述的方法，其中每天向患者施用135mg、180mg或225mg的普利多匹定。
6.根据权利要求4-5任一项所述的方法，其中单位剂量的药物组合物含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中每天施用所述药物组合物两次。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中每次施用时施用相同剂量的药物组合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物至少12周。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物至少26周。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
13.根据权利要求11-12任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能量表(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、连线B测试评估或问题行为评估简表(PBA-s)。
14.根据权利要求11-12任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
15.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
16.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
17.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
18.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍(Dystonia)评分测量。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述患者至少是21岁。
20.根据权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述患者至少是30岁。
21.根据权利要求1-18任一项所述的方法，进一步包括确定患者是否为至少21岁的步骤，如果患者为至少21岁周期性经口向患者施用所述药物组合物。
22.根据权利要求1-18任一项所述的方法，进一步包括确定患者是否为至少30岁的步骤，如果患者为至少30岁周期性经口向患者施用所述药物组合物。
23.根据权利要求1-18任一项所述的方法，进一步包括确定患者是否为至少21岁且小于30岁的步骤，如果患者为至少21岁且小于30岁周期性经口向患者施用所述药物组合物。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述患者在开始治疗前的UHDRS-TMS评分≥25。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中所述患者在开始治疗前的UHDRS-IS低于90％。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中所述患者在亨廷顿基因中具有≥36CAG重复。
27.一种药物组合物，其包含112.5mg的普利多匹定或其药学上可接受的盐及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述普利多匹定或其药学上可接受的盐是普利多匹定盐酸盐。
29.根据权利要求27-28任一项所述的药物组合物，其包括硅化微晶纤维素和硬脂酸镁作为赋形剂。
30.用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中周期性经口向患者施用所述药物组合物使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
31.根据权利要求30所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。
32.根据权利要求30-31任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中单位剂量的药物组合物含有90mg或112.5mg的普利多匹定。
33.用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的包含普利多匹定盐酸盐的药物组合物，其中周期性经口向患者施用所述药物组合物使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
34.根据权利要求33所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中每天向患者施用135mg、180mg或225mg的普利多匹定。
35.根据权利要求33-34任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中单位剂量的药物组合物含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
36.根据权利要求30-35任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中每天施用所述药物组合物两次。
37.根据权利要求30-36任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中每次施用时施用相同剂量的所述药物组合物。
38.根据权利要求30-37任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中正式施用所述药物组合物至少12周。
39.根据权利要求30-38任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中正式施用所述药物组合物至少26周。
40.根据权利要求30-39任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。
41.根据权利要求40所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
42.根据权利要求40-41任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能评分(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、连线B测试评估或问题行为评估简表(PBA-s)。
43.根据权利要求40-41任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
44.根据权利要求30-39任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
45.根据权利要求30-39任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
46.根据权利要求30-39任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
47.根据权利要求30-39任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分测量。
48.根据权利要求30-47任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述药物组合物施用至至少是21岁的患者。
49.根据权利要求30-48任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述药物组合物施用至小于30岁的患者。
50.根据权利要求30-49任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述药物组合物施用至在开始治疗前UHDRS-TMS评分≥25的患者。
51.根据权利要求30-50任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述药物组合物施用至在开始治疗前UHDRS-IS低于90％的患者。
52.根据权利要求30-52任一项所述的用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物组合物，其中所述药物组合物施用至在亨廷顿基因中具有≥36CAG重复的患者。
53.一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物中的用途，其中所述药物被配制用于周期性经口向患者施用使得每天向患者施用大于135mg的普利多匹定。
54.根据权利要求53所述的用途，其中所述药物被配制用于周期性经口向患者施用使得每天向患者施用180mg或225mg的普利多匹定。
55.根据权利要求53-54任一项所述的用途，其中所述药物被配制为含有90mg或112.5mg的普利多匹定。
56.一定量的普利多匹定盐酸盐在制备用于治疗患有亨廷顿舞蹈症的人类患者的药物中的用途，其中所述药物被配制用于周期性经口向患者施用使得每天向患者施用大于90mg的普利多匹定。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述药物被配制用于周期性经口向患者施用使得每天向患者施用135mg、180mg或225mg的普利多匹定。
58.根据权利要求56-57任一项所述的用途，其中所述药物被配制为含有67.5mg、90mg或112.5mg的普利多匹定。
59.根据权利要求53-58任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于每天施用两次。
60.根据权利要求53-59任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少亨廷顿舞蹈症的一种或多种症状。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述一种或多种症状选自下组：抑郁、焦虑、运动功能障碍、认知障碍、身体症状、精神症状、情绪症状、行为症状、患者功能性能力障碍和寿命缩短。
62.根据权利要求60-61任一项所述的用途，其中所述一种或多种症状由以下测量：基于临床医生问诊的印象变化加照料者输入(CIBIC-Plus)、身体失能评分(PDS)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)功能性评估(FA)、临床整体印象变化(CGI-C)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)总功能性能力(TFC)、统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)独立评分(IS)、HD-生活质量测定量表(HD-QoL)、多发性硬化症行走量表(MSWS-12)、身体性能测试(PPT)、手部动作评分、步态和平衡评分、定量运动(Q-Motor)评估、计时起立行走(TUG)评估、认知评估集合(CAB)、符号数字转换测试(SDMT)、斯特鲁普字词阅读测试、简化蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、连线B测试评估或问题行为评估简表(PBA-s)。
63.根据权利要求60-61任一项所述的用途，其中所述一种或多种症状由EQ5D-5L、Walk-12或修正的身体性能测试(mPPT)测量。
64.根据权利要求53-59任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)整体运动评分(TMS)测量。
65.根据权利要求53-59任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)修正的运动评分(mMS)测量。
66.根据权利要求53-59任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-舞蹈病评分测量。
67.根据权利要求53-59任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少患者运动障碍症状，其由统一亨廷顿舞蹈症评定量表(UHDRS)-肌张力障碍评分测量。
68.根据权利要求53-67任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于施用至至少是21岁的患者。
69.根据权利要求53-68任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于施用至小于30岁的患者。
70.根据权利要求53-69任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于施用至在开始治疗前UHDRS-TMS评分≥25的患者。
71.根据权利要求53-70任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于施用至在开始治疗前UHDRS-IS低于90％的患者。
72.根据权利要求53-71任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于施用至在亨廷顿基因中具有≥36CAG重复的患者。
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