TW201529069A - 高劑量普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）於治療亨汀頓舞蹈症的用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種治療罹患亨汀頓舞蹈症(Huntington's disease)之人類患者的方法，其包含向患者週期性經口投與包含普多比啶(pridopidine)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，使得每天向患者投與超過90mg普多比啶。

Description

高劑量普多比啶(PRIDOPIDINE)於治療亨汀頓舞蹈症的用途

本申請案主張2013年6月21日申請之美國臨時申請案第61/837,928號及2013年9月13日申請之美國臨時申請案第61/877,832之權利，其全部內容在此以引用的方式併入本文中。

貫穿本申請案，藉由第一作者及公開年份提及各個公開案。此等公開案之全部引用呈現在緊接申請專利範圍前之參考文獻部分中。在參考文獻部分中所引用之公開案的揭示內容在此以全文引用的方式併入本申請案中，以便較充分地描述截至本文所述之發明的目前先進技術。

亨汀頓舞蹈症(Huntington's disease)

亨汀頓舞蹈症(HD)為具有常染色體顯性遺傳模式之致死性神經退化性病症。疾病與運動、行為及認知症狀之三合物相關聯。運動失調為疾病之定義特性，其中舞蹈症為最明顯的運動症狀。儘管適用於診斷，但舞蹈症為疾病嚴重程度之不良標記。實情為，失能及疾病嚴重程度與不良運動特性相關性最大，該等不良運動特性為諸如小肌肉運動技能受損、動作遲緩及運動協調技能低下，包括語言障礙、步態及體態功能不全(Mahant 2003)。

多巴胺被廣泛視為重要的神經傳遞素，其調節大腦功能之若干 態樣，包括運動功能(Nieoullon 2003)。多種神經及精神病狀中已顯示多巴胺激導性信號傳導受破壞(Zhan 2011、Dunlop 2007)且存在大量臨床及臨床前證據表明多巴胺激導性功能在HD中亦受損(Kung 2007、Huot 2007)。

已指定多種藥劑用於改善與HD相關之運動及情感問題；然而，多種藥物在HD中之有效性之科學證據並不佳(Mestre 2009 CD006455、Mestre 2009 CD006456)。僅1種藥物，四苯納嗪(tetrabenazine)，其降低多巴胺可得性及滲透性，特定地註冊用於治療HD患者以用於管理舞蹈症。尚無任何註冊藥物可用於管理多面性運動症狀。因此，存在顯著尚未符合的研發用於改善HD症狀之藥劑的醫學需要。

普多比啶(pridopidine)

普多比啶(4-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-丙基-哌啶)(先前稱為ACR16)為正在研發中的來自新型醫藥劑哆吡啶(dopidine)之藥物，認為其具有多巴胺激導性穩定屬性。多巴胺激導性穩定劑為可視多巴胺激導性活性之初始含量而促進及抵消中樞神經系統(CNS)中之多巴胺依賴性功能的化合物。多巴胺激導性穩定劑抑制由諸如安非他明(amphetamine)之刺激劑誘導之活性過度行為。相反，在低多巴胺功能水準下，多巴胺穩定劑促進行為活性。因此，預期普多比啶經由普多比啶之多巴胺傳輸調節性來發揮對HD相關運動症狀之主要作用(Ponten 2010)。

本發明提供治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的方法，其包含週期性經口投與患者包含普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，使得每天投與患者超過135mg普多比啶。

本發明亦提供治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的方法，其包 含週期性經口投與患者包含普多比啶鹽酸鹽之醫藥組合物，使得每天投與患者超過90mg普多比啶。

藉由參考隨附圖式來進一步說明本發明。

圖1：實例1之整體研究示意圖。

圖2：實例2之整體研究示意圖。

本發明提供治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的方法，其包含週期性經口投與患者包含普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，使得每天投與患者超過135mg普多比啶。

在一個實施例中，每天投與患者180mg或225mg普多比啶。在另一個實施例中，每天投與患者135mg、180mg或225mg普多比啶。

在一個實施例中，單位劑量之醫藥組合物包含90mg或112.5mg普多比啶。在另一個實施例中，單位劑量之醫藥組合物包含67.5mg、90mg或112.5mg普多比啶。

本發明亦提供治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的方法，其包含週期性經口投與患者包含普多比啶鹽酸鹽之醫藥組合物，使得每天投與患者超過90mg普多比啶。

在本發明之方法之一個實施例中，每天投與醫藥組合物兩次。

在本發明之方法之一個實施例中，在每次投藥時投與相同量之醫藥組合物。

在本發明之方法之一個實施例中，投與醫藥組合物持續至少12週。在本發明之方法之另一個實施例中，投與醫藥組合物持續至少26週。

在本發明之方法之一個實施例中，該治療包括減少亨汀頓舞蹈症之一或多種症狀。在一個實施例中，該一或多種症狀係選自由以下 組成之群：抑鬱、焦慮、運動功能障礙、認知障礙、物理症狀、精神症狀、情感症狀、行為症狀、患者功能性能力損傷及壽命縮短。

在一個實施例中，藉由以下手段量測該一或多種症狀：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員之訊息(CIBIC-Plus)、身體失能評分(PDS)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)功能性評估(FA)、臨床整體改變作用(CGI-C)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)總體功能性能力(TFC)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)獨立性評分(IS)、HD-生活品質量表(HD-QoL)、多發性硬化行走量表(MSWS-12)、身體性能測試(PPT)、手部運動評分、步態及平衡評分、定量運動(Q-Motor)評估、計時起走(TUG)評估、認知評估集合(CAB)、符號數字轉換測試(SDMT)、斯特魯字詞閱讀測試(Stroop word reading test)、簡化蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment；MoCA)評分，連線B測試評估或問題行為評估簡表(Problem Behaviors Assessment-Short form；PBA-s)。在另一個實施例中，該一或多種係藉由EQ5D-5L、Walk-12或改良身體性能測試(mPPT)量測。

在本發明之方法之一個實施例中，該治療包括降低患者運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)量測。

在本發明之方法之一個實施例中，該治療包括降低患者運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-舞蹈症評分量測。

在本發明之方法之一個實施例中，其中該治療包括降低患者運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)肌肉張力障礙(Dystonia)評分量測。

在本發明之方法之一個實施例中，該治療包括降低患者運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)改良運動評分 (mMS)量測。

在本發明之方法之一個實施例中，患者年齡為至少21歲。在本發明之方法之另一個實施例中，患者年齡小於30歲。

在一個實施例中，該等方法進一步包含測定患者年齡是否為至少21歲之步驟，及在患者年齡為至少21歲之情況下週期性經口投與患者醫藥組合物。在另一個實施例中，該等方法進一步包括測定患者年齡是否小於30歲之步驟，及在年齡小於30歲之情況下週期性經口投與患者醫藥組合物。

在一個實施例中，該等方法進一步包含測定患者年齡是否為至少21歲且小於30歲，及在患者年齡為至少21歲且小於30歲之情況下週期性經口投與患者醫藥組合物。

在本發明之方法之一個實施例中，患者在開始治療之前UHDRS-評分25。

在本發明之方法之一個實施例中，患者在開始治療之前UHDRS-IS低於90%。

在本發明之方法之一個實施例中，患者在亨廷頓基因(Huntingtin gene)中具有36個CAG重複。

本發明亦提供醫藥組合物，其包含112.5mg普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種佐劑、賦形劑、載劑及/或稀釋劑。

在一個實施例中，普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽為普多比啶鹽酸鹽。在另一個實施例中，普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽為普多比啶氫溴酸鹽。

在一個實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素及硬脂酸鎂作為賦形劑。

本發明亦提供包含普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其係用於治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者，其中週期性經口 投與患者醫藥組合物使得每天投與患者超過135mg普多比啶。

在一個實施例中，每天投與患者180mg或225mg普多比啶。

在一個實施例中，單位劑量之醫藥組合物包含90mg或112.5mg普多比啶。

本發明亦提供包含普多比啶鹽酸鹽之醫藥組合物，其係用於治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者，其中週期性經口投與患者醫藥組合物使得每天投與患者超過90mg普多比啶。

在一個實施例中，每天投與患者135mg、180mg或225mg普多比啶。

在另一個實施例中，單位劑量之醫藥組合物包含67.5mg、90mg或112.5mg普多比啶。

在一個實施例中，每天投與醫藥組合物兩次。

在一個實施例中，在每次投藥時投與相等量之醫藥組合物。

在一個實施例中，正式投與醫藥組合物持續至少12週。在另一個實施例中，正式投與醫藥組合物持續至少26週。

在一個實施例中，該治療包括減少亨汀頓舞蹈症之一或多種症狀。

在一個實施例中，該一或多種症狀係選自由以下組成之群：抑鬱、焦慮、運動功能障礙、認知障礙、物理症狀、精神症狀、情感症狀、行為症狀、患者功能性能力損傷及壽命縮短。

在一個實施例中，藉由以下手段量測該一或多種症狀：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員之訊息(CIBIC-Plus)、身體失能評分(PDS)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)功能性評估(FA)、臨床整體印象變化(CGI-C)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)總體功能性能力(TFC)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)獨立性評分(IS)、HD-生活品質量表(HD-QoL)、多發性硬化行走量表(MSWS- 12)、身體性能測試(PPT)、手部運動評分、步態及平衡評分、定量運動(Q-Motor)評估、計時起走(TUG)評估、認知評估集合(CAB)、符號數字轉換測試(SDMT)、斯特魯字詞閱讀測試、簡化蒙特利爾認知評估(MoCA)評分，連線B測試評估或問題行為評估簡表(PBA-s)。在另一個實施例中，該一或多種係藉由EQ5D-5L、Walk-12或改良之身體性能測試(mPPT)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)改良運動評分(mMS)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-舞蹈症評分量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-肌肉張力障礙評分。

在一個實施例中，向年齡為至少21歲之患者投與醫藥組合物。在另一個實施例中，向年齡小於30歲之患者投與醫藥組合物。

在一個實施例中，向在開始治療之前UHDRS-TMS評分25之患者投與醫藥組合物。

在一個實施例中，向在開始治療之前UHDRS-IS小於90%之患者投與醫藥組合物。

在一個實施例中，向在亨汀頓基因中具有36個CAG重複之患者投與醫藥組合物。

本發明亦提供一定量之普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的藥劑，其中該藥劑經調配以用於向患者週期性經口投藥使得每天投與患者超過135mg普多比啶。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向患者週期性經口投藥，使得每天投與患者180mg或225mg普多比啶。

在一個實施例中，藥劑經調配以含有90mg或112.5mg普多比啶。

本發明亦提供一定量之普多比啶鹽酸鹽之用途，其係用於製備用以治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的藥劑，其中該藥劑經調配以用於向患者週期性經口投藥，使得每天投與患者超過90mg普多比啶。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向患者週期性經口投藥，使得每天投與患者135mg、180mg或225mg普多比啶。

在一個實施例中，藥劑經調配以含有67.5mg、90mg或112.5mg普多比啶。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於每天投藥兩次。

在一個實施例中，該治療包括減少亨汀頓舞蹈症之一或多種症狀。

在一個實施例中，該一或多種症狀係選自由以下組成之群：抑鬱、焦慮、運動功能障礙、認知障礙、物理症狀、精神症狀、情感症狀、行為症狀、患者功能性能力損傷及壽命縮短。

在一個實施例中，藉由以下手段測量該一或多種症狀：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員訊息(CIBIC-Plus)、身體失能評分(PDS)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)功能性評估(FA)、臨床整體印象變化(CGI-C)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)總體功能性能力(TFC)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)獨立性評分(IS)、HD-生活品質量表(HD-QoL)、多發性硬化行走量表(MSWS-12)、身體性能測試(PPT)、手部運動評分、步態及平衡評分、定量運動(Q-Motor)評估、計時起走(TUG)評估、認知評估集合(CAB)、符號 數字轉換測試(SDMT)、斯特魯字詞閱讀測試(Stroop word reading test)、簡化蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment；MoCA)評分，連線B測試評估或問題行為評估簡表(Problem Behaviors Assessment-Short form；PBA-s)。在另一個實施例中，該一或多種係藉由EQ5D-5L、Walk-12或改良之身體性能測試(mPPT)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)改良運動評分(mMS)量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-舞蹈症評分量測。

在一個實施例中，該治療包括減少患者之運動障礙症狀，其係由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-肌肉張力障礙評分。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向年齡為至少21歲之患者投藥。在另一個實施例中，藥劑經調配以用於向年齡小於30歲之患者投藥。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向在開始治療之前UHDRS-TMS評分25之患者投藥。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向在開始治療之前UHDRS-IS小於90%之患者投藥。

在一個實施例中，藥劑經調配以用於向在亨汀頓基因中具有36個CAG重複之患者投藥。

上述實施例之組合亦屬於本發明之範疇內。

醫藥學上可接受之鹽

根據本發明使用之活性化合物可以任何適用於所欲投藥之形式提供。合適的形式包括醫藥學上(亦即生理學上)可接受之鹽，及本發 明化合物之前藥(predrug/prodrug)形式。

醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括(但不限於)無毒性無機及有機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、恩波酸鹽(embonate)、庚酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯對磺酸鹽及其類似物。該等鹽可由此項技術中熟知且描述之程序形成。

醫藥組合物

儘管根據本發明使用之化合物可以原始化合物的形式投與，但較佳在醫藥組合物中引入活性成分(視情況呈生理學上可接受之鹽形式)以及一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩衝劑、稀釋劑及/或其他習用醫藥助劑。

在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物以及一或多種醫藥學上可接受載劑，且因此視需要包含此項技術中已知及使用的其他治療性及/或預防性成分。載劑必須在與調配物中之其他成分相容且對其接受者無害的意義上為「可接受」的。

本發明之醫藥組合物可由任何適用於所需療法之便利途徑投與。較佳投藥途徑包含經口投藥，尤其以錠劑、膠囊、糖衣藥丸、散劑或液體形式，及非經腸投藥，尤其以經皮、皮下、肌肉內或靜脈內注射形式。本發明之醫藥組合物可由熟習此項技術者藉由使用適用於所需調配物之標準方法及習知技術製造。在需要時，可使用適於提供活性成分之持續釋放的組合物。

關於調配物及投藥之技術的其他細節可見於最新版本的 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.,Easton,PA)中。

如本文所用，作為有效達成終點之量的「有效」意謂當以本發明方式使用時，與合理的效益/風險比相匹配之在無過度不良副作用(諸如毒性、刺激或過敏性反應)的情況下足以得到指示治療反應之組分的數量。舉例而言，可有效治療運動障礙之量。特定的有效量將隨諸如以下因素而變化：待治療之特定病症、患者之身體狀況、待治療之哺乳動物的類型、治療持續時間、並行療法(若存在)之性質及所用特定調配物以及化合物或其衍生物之結構。

如本文所使用，普多比啶之量(如以毫克量測)係指製劑中普多比啶(4-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-丙基-哌啶)之毫克數，與製劑之形式無關。舉例而言，含有「90mg普多比啶」之單位劑量意謂製劑中普多比啶之量為90mg，與製劑形式無關。因此，當呈鹽，例如普多比啶鹽酸鹽形式時，由於以鹽形式存在，提供90mg普多比啶之劑量所需的鹽形式的重量將超過90mg。

如本文所使用，「治療」涵蓋例如減少症狀、誘導病症及/或疾病之抑制、消退或停滯。如本文所使用，「抑制」個體中疾病發展或疾病併發症意謂預防或減少個體中疾病發展及/或疾病併發症。

術語之縮寫及定義之清單

遍及本申請案使用以下縮寫：AE：不良事件；ALT：丙胺酸轉胺酶；AR：自回歸；Arc mRNA：活性調節之細胞骨架相關蛋白質信使核糖核酸；ARH：異質性自回歸；AST：天冬胺酸轉胺酶；AUC：濃度-時間曲線下面積；Bid：每天兩次；BL=基線；CAB：認知評估集合；CAG：胞嘧啶-腺苷-鳥嘌呤；CDMS：臨床資料管理系統；CFR：美國聯邦法規(Code of Federal Regulations)；CGI-C：臨床總體印象變化；CGI-S：臨床總 體嚴重程度印象；CI：信賴區間；CIBIC-Plus：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員訊息；CIBIS：基於臨床醫師問診之嚴重程度印象；CIOMS：國際醫學科學組織理事會(Council for International Organizations of Medical Sciences)；Cmax：觀測到的最大血漿藥物濃度；CNS：中樞神經系統；CRF：案例報導形式；合同研究組織(contract research organization)；CS：化合物對稱性；CSH：異質化合物對稱性；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；CYP：細胞色素P450；DSM-IV TR：診斷及統計手動-第四版文本修改(Diagnostic and Statistical Manual-Fourth Edition Text Revision)；ECG：心電圖；EM：強代謝者(extensive metabolizers)；EU：歐盟(European Union)；FA：功能性評估；FAS：完全分析設定；FDA：美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration)；Freq：輕拍頻率；GCP：良好臨床練習；GFV-C：靜態階段中之握力變化；GGT：γ-麩胺醯基轉肽酶；HART：亨汀頓舞蹈症ACR16隨機試驗；HCG：人絨膜促性腺激素；HD：亨汀頓舞蹈症；HD-QoL=亨汀頓舞蹈症生活品質；ICH：國際醫藥法規協和會(International Conference on Harmonisation)；IEC：獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee)；IOI：發病間間隔；IPI：峰間間隔；IRB：機構審查委員(Institutional Review Board)；IRT：交互式響應技術(interactive response technology)；IS：獨立性評分；ITI：輕拍間間隔；ITT：治療意圖；LSO：當地安全辦公室；MAD：多重遞增劑量；MedDRA：國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)；MermaiHD：亨汀頓舞蹈症之多國歐洲多中心ACR16研究；ML：最大可能性；mMS：改良運動評分；蒙特利爾認知評估；MS：多發性硬化；MSWS-12：多發性硬化行走量表；MTD：最大耐受劑量；NMDA：N-甲基-D-天冬胺酸；NOAEL：未觀測到副作用程度；PBA- s：問題行為評估簡表；PD：藥效學；PDS：身體失能評分；PK：藥物代謝動力學；PM：不良代謝者；PPT：身體性能測試；Qd：每天一次；Q-Motor：定量運動；QoL：生活品質；QTcF：弗雷德里希校正之QT間隔(Fridericia-corrected QT interval)；RBC：紅血球；REML：受限最大可能性；SAE：嚴重不良事件；SD：標準偏差；SDMT：符號數字轉換測試；SOC：系統器官類；SOP：標準操作程序；SUSAR：疑似意外的嚴重不良反應；t½：半衰期；TC=電話呼叫；TD：輕拍持續時間；TF：輕拍力；TFC：總體功能性能力；TMS：整體運動評分；TUG：計時起走；UHDRS：統一亨汀頓舞蹈症評定量表；ULN：普通區間之上限；US：美國；WBC：白血球；WHO：世界衛生組織(World Health Organization)；WHO：世界衛生組織(WHO)藥物辭典；△HR：心跳速率自基線之變化；△QTcF：QTcF自基線之變化；△△HR：安慰劑校正之心跳速率自基線之變化；安慰劑對照研究-亨汀頓舞蹈症；△△QTcF：安慰劑校正之QTcF自基線之變化

臨床研究

已用普多比啶完成十六(16)項臨床研究，包含健康個體中之8項研究(其中1項研究亦包括精神分裂症患者)、帕金森氏疾病(Parkinson's disease)患者中之1項研究、精神分裂症患者中之2項研究(包括上述研究)及HD患者中之6項研究(包括1項開放標記擴展研究)。此外，歐洲正在進行HD患者中普多比啶之同情使用程式，且美國(US)及加拿大(Canada)正在進行開放標記、長期安全性研究。截止至2013年5月1日，已有853名HD患者患者參加普多比啶之臨床研究，其中621名患者接收每天20至90mg劑量範圍內之普多比啶。

已進行三項研究HD患者中普多比啶之功效及安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行群體臨床研究，研究ACR16C007探索58名患 者中每天一次(qd)44mg普多比啶之功效。接著，設計「亨汀頓舞蹈症ACR16隨機試驗」(HART)研究(ACR16C009)以探索12週治療期間227名患者中在3種不同日劑量(每天兩次[bid]10、22.5及45mg)下觀察之普多比啶之劑量反應。同時，「亨汀頓舞蹈症之多國歐洲多中心ACR16研究」(MermaiHD)研究(ACR16C008)已研究437名患者中26週治療期間每天一次及每天兩次提供之45mg劑量之功效及安全性。

HART研究(ACR16C009)顯示普多比啶在治療HD中之運動症狀時的劑量依賴性功效，使用來自統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)之改良運動評分(mMS)及整體運動評分(TMS)量測。在HART及MermaiHD(ACR16C008)研究中，45mg每天兩次劑量對mMS之作用具有達不到預先指定之顯著性標準的趨勢。然而，在HART及MermaiHD研究中發現對TMS之統計顯著結果。所發現的運動作用符合所認知的普多比啶之作用模式。UHDRS-TMS及其分量表已用於在HD中研究之其他化合物之臨床研究中。對UHDRS-TMS之2.8至3點之作用(來自MermaiHD[ACR16C008]及HART[ACR16C009]研究中34至43點跨越治療群之基線)與在四苯納嗪TETRA-HD(其為唯一的FDA批准用於亨汀頓舞蹈症相關症狀(具體而言，舞蹈症)之關鍵研究中觀測到的作用程度類似。此外，其與目標為與HD相關之運動症狀之症狀緩解之其他大型藥劑研究(亦即RID-HD及TREND-HD研究)中預期的作用程度類似：四苯納嗪(103,004/TETRA-HD)(食品與藥物管理局(FDA)唯一認可用於HD相關症狀(具體而言，舞蹈症)之治療)之關鍵研究展示對UHDRS-TMS之3.3點之範圍更顯著的改良(p=0.075；基線處45至47點)。由四苯納嗪治療引起之改良可完全歸因於舞蹈症之改良且未觀測到對其他運動組分之顯著作用。研究致力於檢測整體舞蹈症評分(其構成TMS上之舞蹈症項目)之2.7點改良及對其他UHDRS-項目之中 和作用(Huntington Study Group 2006)。

利魯唑(riluzole)之RID-HD研究致力於相同作用程度(整體舞蹈症評分之2.8點)(Huntington Study Group 2003)。

乙基-二十碳五烯酸之TREND-HD研究用作其主要終點，UHDRS-TMS之改良版本(TMS-4，涵蓋舞蹈症、肌肉張力障礙及眼追蹤)。研究致力於檢測2.7至3.2之作用程度(取決於胞嘧啶-腺苷-鳥嘌呤[CAG]重複長度)(Huntington Study Group 2008)。

在用普多比啶進行之安慰劑對照研究(ACR16C007，MermaiHD[ACR16C008]及HART[ACR16C009])中，HD患者中最通常報導之不良事件(AE)為情緒低落、腹瀉、噁心、鼻咽炎及亨廷頓氏舞蹈症。普多比啶通常耐受性更佳，且AE概況與安慰劑類似。除脈搏率及促乳素血漿含量暫時升高外，未觀測到生命體徵及/或實驗室參數之臨床顯著變化或傾向。心電圖(ECG)評估(包括心肌複極評估)表明在HD患者中，普多比啶對ECG無臨床顯著作用。總體而言，安慰劑群(58.6%及5.2%)與組合活性群(61.2%及4.9%)之間的AE及嚴重不良事件(SAE)之發生頻率類似。安慰劑群與活性群之間的中斷率亦類似(8.2%及9.2%)。四名患者具有致死性結果之AE；2名患者用安慰劑治療，且2名患者用普多比啶治療。用普多比啶治療之患者中之致死性事件經評估與研究藥物無關。

已在2項開放標記擴展研究(已經完成的ACR16C008-OLP及正在進行中的ACR16C015-開放性HART)中檢驗長期安全性。通常，開放標記擴展中之安全性概況與在用普多比啶進行之前述隨機安慰劑對照研究中發現的安全性概況類似。迄今(2013年6月)，已在MermaiHD及HART研究之開放標記擴展中報導5例致死性結果。認為用普多比啶治療之患者中發生的死亡與普多比啶無關(蛛網膜下出血、尿路性敗血症、自殺已遂、吸入性肺炎、未知起因之死亡及心肌梗塞)。

臨床藥理學研究

普多比啶在經口投藥之後具有相對快速及幾乎完全吸收，其中個別最大濃度(Cmax)值在給藥後具有0.5至4小時之間(1.25至2小時之中值)出現。食物攝入對普多比啶之吸收程度無影響。

在吸收之後，普多比啶由泌尿排泄部分清除且由肝臟代謝部分清除(主要經由細胞色素P450[CYP]2D6路徑)，其中穩態下之平均半衰期(t½)為約10小時。在強代謝者(EM)中，普多比啶由CYP2D6代謝成1種主要代謝物(TV-45065，先前稱為ACR30)；其他酶促路徑之貢獻似乎並不顯著。相反，代謝不良者(PM)依賴於腎臟排泄作為其主要清除路徑。

在專用PK研究中，在單一天兩次給藥之後，與EMs相比，PMs中之Cmax及AUC分別高約1.6及2.8倍。然而，在穩態下，Cmax及AUC之差異降低至1.3倍。群體PK模型證明，由於Ems中CYP2D6之自動抑制，EMs及PMs中之清除率在穩態下彼此接近，但仍顯著不同(體重60kg之典型EM或PM個體中為9.22L/h或6.30L/h)。由於CYP2D6之自動抑制，在多重劑量下代謝部分降低，且腎臟清除變成比多晶型CYP2D6代謝為更重要的清除途徑。在穩態下，普多比啶之腎臟清除率在90至116mL/min範圍內，其與腎小球濾過率完全對應。

在專用PK研究中，在單一天兩次給藥之後，與EMs相比，PMs中之Cmax及AUC分別高1.6倍及2.8倍。然而，在穩態下，Cmax及AUC之差異降低至1.3倍。

群體PK模型證明，由於EMs中CYP2D6之自動抑制，EMs及PMs中之清除率在穩態下彼此接近，但仍顯著不同(在體重60kg之典型EM或PM個體中為9.22L/h或6.30L/h)(Exploratory Population 2012)。由於CYP2D6之自動抑制，在多重劑量下代謝部分降低，且腎臟清除變成比多晶型CYP2D6代謝為更重要的清除途徑。在穩態下，普多比啶 之腎臟清除率在90至116mL/min範圍內，其與腎小球濾過率完全對應。

在多重遞增劑量(MAD)研究(ACR16C018)中，在36名健康個體中研究歷時9天每天兩次投與45至90mg普多比啶之耐受性及安全性。在45及67.5mg每天兩次劑量群中普多比啶之安全概況與在更大型臨床研究中觀測到的類似。總體而言，最常報導之AEs屬於系統器官類(SOCs)神經系統病症、胃腸病症及精神病症。僅在90mg每天兩次劑量下報導精神症狀及病徵，諸如夢魘、攻擊性、情緒抑鬱、焦慮及異常夢境，且認為均與治療有關。眩暈發生頻率隨普多比啶劑量而顯著增加(在90及67.5mg每天兩次組中分別為50%及35%，相對於45mg每天兩次及安慰劑組中分別為11%及14%)。認為90mg每天兩次劑量係多重遞增劑量(MAD)研究中之最大耐受劑量(MTD)。

已在健康個體中觀測普多比啶對臨床上關注之QT間隔持續時間之作用。ACR16C018研究之結果表明劑量依賴性、弗雷德里希校正之QT間隔(QTcF)延長，其中在QTcF(△△QTcF)中，在第9天於90mg每天兩次劑量群中自基線之平均安慰劑校正變化高達24.8毫秒，在研究藥物早晨給藥之後1小時觀測，對應於Cmax時間。

在健康個體中45、67.5及90mg每天兩次之多重給藥之後，濃度時間曲線下面積(AUC)及Cmax之劑量比例顯而易見。未獲得更高劑量之資訊，然而穩態下經口吸收飽和度之低機率(平均98%絕對生物可用性)及主要清除途徑之低機率(未改變之藥物之被動腎臟排泄)，預期線性藥物動力學(PK)。

在患有輕度至中度腎損傷之健康志願者之研究中，輕度腎損傷未影響普多比啶之穩態藥物動力學；然而，患有中度腎損傷之個體在穩態下與匹配健康個體相比具有更高的AUC及Cmax值。尚未進行患有肝損傷之患者中的研究，且PM代表肝損傷之最差案例情形。

普多比啶為CYP2D6受質且因此可預期由抑制CYP2D6之藥物進行PK相互作用，但不超過由PM預期之程度。普多比啶亦為強CYP2D6抑制劑，且因此預期在共同投與CYP2D6受質情況下之藥物-藥物相互作用。

藥物及劑量

研究MermaiHD(ACR16C008)及HART(ACR16C009)表明45mg每天兩次劑量之普多比啶與UHDRS-TMS之改良(與安慰劑相比約3點)且與運動領域分量表相關，且未加重疾病之其他領域(認知、行為及功能性能力)。然而，未證實普多比啶對運動症狀之作用之量值對患者具有臨床顯著性，如由所評估之功能性及整體量測所量測。總體而言，普多比啶在HD患者中在所探索之高達45mg每天兩次之劑量下通常為安全及可耐受的。

應注意，在MAD研究(ACR16C018)中，除可能關注的QT延長以外，90mg每天兩次之劑量與更頻繁的AE(尤其眩暈及精神事件)相關。精神事件包括夢魘、攻擊性、情緒抑鬱、焦慮及異常夢境。在MAD研究中未投與112.5mg之劑量。

耐受性及不良事件

在MAD研究(ACR16C018)中，在36名健康個體中研究45至90mg每天兩次持續9天之普多比啶之耐受性及安全性。45及67.5mg每天兩次劑量群中普多比啶之安全概況與在更大型臨床研究中觀測到的類似。總體而言，最頻繁報導之AE屬於SOC神經系統病症、胃腸道病症及精神病症範圍內。大部分AE視為輕度的。在MAD研究中，90mg每天兩次劑量視為MTD。

實例1：II階段、隨機、平行群、雙盲、安慰劑對照研究，評估每天兩次投與45mg、67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶與安慰劑相比用於亨汀頓舞蹈症患者中症狀治療之安全性及功效 研究目的及目標

本研究評估與安慰劑相比，在12週治療之後，4種普多比啶劑量水準(45、67.5、90及112.5mg每天兩次)對HD患者之運動功能之改良的作用及劑量反應。研究使用UHDRS-TMS評估45至112.5mg每天兩次投藥之普多比啶在12週治療之後對HD患者之運動障礙之功效及劑量反應。

研究亦評估用普多比啶進行之12週治療對不同功能性量表之作用及劑量反應，包括：

- 基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員訊息(CIBIC-Plus)

- 身體失能評分(PDS)

- UHDRS功能性評估(FA)

其他次要目標如下：

- 評估在12週治療期間，HD患者中多種普多比啶劑量之安全性及耐受性

- 探索研究群體中普多比啶之PK

- 研究暴露於普多比啶與結果量測(例如臨床功效及毒性參數)之間的關係

研究設計 一般設計及研究概要

此為多中心、多國、隨機、平行群、雙盲、安慰劑對照研究，其係用於比較45、67.5、90及112.5mg每天兩次投藥之普多比啶與安慰劑在治療HD中之運動障礙中的功效及安全性。

患者同等隨機(1：1：1：1：1)每天兩次接收45、67.5、90或112.5mg普多比啶或安慰劑持續12週，包括4週漸進滴定期。

在長達2週期間內篩選患者以確定其是否符合參與研究之條件。篩選期包括全面醫療及精神病史、哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 (C-SSRS)之等級、先前藥物記錄、全面物理及神經檢查、生命體徵量測、典型臨床實驗室測試(血液學、生物化學、尿分析)、血清驗孕測試(若為由生育潛力之雌性)及單一12導聯心電圖。基於臨床特徵及亨汀頓基因中存在36個CAG重複來建立HD診斷。評估UHDRS-TMS及UHDRS-IS。此外，為了在測量基線效能之前使參與者預先暴露於測試(且藉此降低實踐作用)，在篩選時投與定量運動(Q-運動)及認知評估集合(簡單CAB)測試(符號數字轉換測試[SDMT]、斯特魯普字詞閱讀測試，簡稱為認知評估[MoCA]評分及連線測試B)。符合條件的患者隨機接收活性藥物或安慰劑且如下詳述，根據其隨機分配之治療組在最初4週期間自22.5mg每天兩次普多比啶滴定至45、67.5、90或112.5mg每天兩次之最終劑量。

在滴定期間(第0天至第27天)，進行2次現場問診：第0天(基線)及第14天。在第6天及第20天進行額外電話問診。

在基線問診時，在研究藥物之首次給藥之前，由獨立評定者進行基於臨床醫師問診之嚴重程度印象(CIBIS)評定，同時研究者評估嚴重程度之臨床整體印象(CGI-S)、計時起走(TUG)測試、PDS、身體性能測試(PPT)、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-IS、UHDRS總體功能性能力(TFC)、簡單CAB及問題行為評估簡表(PBA-s)。患者填寫多發性硬化行走量表(MSWS-12)及HD-生活品質量表(HD-QoL)，且進行Q-運動評估。應在另一個量表之前評估CIBIS、UHDRS-TMS、UHDRS-TFC及PDS。在首次給藥之前及在投藥之後1至2小時，進行用於測定普多比啶及其主要代謝物(TV-45065，先前稱為ACR30)之含量的一式三份12導聯ECG記錄及PK取樣。在ECG量測之後收集PK樣品。

在第6天及第20天進行電話問診以調查關於AE及伴隨藥物，且在第二天增加週劑量。在第14天的現場問診期間，在投與研究藥物之 前，重複進行12導聯ECG三次且採集血液樣品以用於PK取樣及電解質監測；若觀測到血鉀過低，則中斷給藥直至確認正常電解質值且保持7天。除關於AE及伴隨藥物的調查以外，亦評估生命體徵。在投藥之後1至2小時，重複進行額外12導聯ECG三次，接著採集PK樣品。

在整個治療給藥期間(第28天至第84天)，在第28、42、56及84天(或在提早結束當天)進行總共4次現場問診且在第35天進行電話問診。在第35天的電話問診期間，進行關於AE及伴隨藥物的調查。在每次現場問診時，評估安全性變數，包括給藥前及給藥後1至2小時現場進行一式三份ECG評估(ECG視情況在第56天進行)，及臨床實驗室評估。此外，在第28、42及84天在首次給藥之前、給藥後1至2小時在現場進行用於測定普多比啶含量之PK取樣及TV-45065，且在第42天及第84天在離開現場之前亦進行PK取樣及TV-45065。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

根據研究者判斷，在下午給藥之後1至2小時對患者現場進行額外的12導聯ECG評估，該等患者在早晨給藥之後展示QTcF值>50毫秒之自基線之升高。出於安全原因包括此視情況選用之下午ECG量測，因為與早晨相比，下午研究藥物之濃度可能更高。

在第28、56及84天，除安全性評估以外，由獨立評定者對CIBIC-Plus進行評定，同時研究者評估UHDRS-TMS、PDS、臨床整體印象變化(CGI-C)、TUG、PPT、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、簡單CAB及PBA-s。患者填寫MSWS-12及HD-QoL量表且進行Q-運動評估。

完成所有預定問診之患者在最後一次問診(第84天)時進行最終程序及評估。在完成評估期間之前退出研究之患者在其最後一次問診時進行第84天程序及評估。

在研究藥物之最後一次給藥後的第2週進行追蹤問診以用於安全 性評估，包括一式三份ECG評估(視情況選用)及PK樣品。在此問診時，亦評估UHDRS-TMS及Q-運動。

研究概要呈現於圖1中。

主要及次要變數及終點

此研究之主要功效變數及終點在UHDRS-TMS中在第12週自基線(定義為所有UHDRS運動域等級之總和)發生變化。

次要功能性功效變數及終點

用於此研究之次要功能性功效變數及終點如下：

- 與基線相比，第12週時的CIBIC-Plus整體評分(由獨立研究者評定)

- 第12週時，PDS評分自基線之變化

- 第12週時，UHDRS-FA中自基線之變化

其他功能性功效變數及終點

用於此研究之其他功能性功效變數及終點如下：

- 與基線相比，第12週時的CGI-C(由研究者及患者評定)

- 第12週時，UHDRS-TFC中自基線之變化

- 第12週時，UHDRS-IS中自基線之變化

探索性/其他功效變數及終點

用於此研究之探索性/其他功效變數及終點如下：

整體/功能性量表：

- 第12週時，HD-QoL中自基線之變化

- 第12週時，MSWS-12中自基線之變化

- 第12週時，PPT中自基線之變化

TMS分項分數：

- 第12週時，手部運動評分(定義為UHDRS區域手指輕拍、手掌向下-手掌向上及魯利亞測試(luria)[連續握拳-伸手-翻掌測試(fist hand palm test)])自基線之變化

- 第12週時，步態及平衡評分(定義為UHDRS區域步態、足尖貼足跟銜接行走(tandem walking)及後拉測試之總和)自基線之變化

- 第12週時。UHDRS-mMS(定義為UHDRS區域發音困難、舌部突起、手指輕拍、手掌向下-手掌向上、魯利亞測試、僵硬、動作遲緩、步態、足尖貼足跟銜接行走、後拉測試之總和)自基線之變化

- 反應者百分比定義為在第12週時，自基線之TMS變化0之患者

其他運動評估：

- 第12週時，包括手指運動測試(快速食指輕拍)、輪替運動測試(內轉/外翻手輕拍)、手部運動測試及舞蹈運動測試(握力及舞蹈症分析)以及腳運動測試(快速腳輕拍)之Q運動量測中自基線之變化

- 第12週時，TUG測試中自基線之變化

認知/精神評估：

- 第12週時，簡單CAB中自基線之變化：SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA評估及連線測試B

- 第12週時，PBA-s中自基線之變化

研究藥物及劑量

如下文所述且如表1中所概述投與研究藥物(普多比啶及匹配安慰劑)。

研究性產物及劑量

普多比啶(如普多比啶鹽酸鹽)係以含有45mg普多比啶之2號尺寸白色硬明膠膠囊及含有22.5mg普多比啶之4號尺寸白色硬明膠膠囊形式提供。

第1週至第4週：滴定期 患者隨機分配至普多比啶45mg每天兩次治療組中

- 患者每天兩次接收1個22.5mg普多比啶膠囊、1個22.5mg安慰 劑膠囊及1個45mg安慰劑膠囊(22.5mg每天兩次，總日劑量為45mg普多比啶)

患者隨機分配至普多比啶67.5mg每天兩次治療組中

- 第1週及第2週：患者每天兩次接收1個22.5mg普多比啶膠囊、1個22.5mg安慰劑膠囊及1個45mg安慰劑(22.5mg每天兩次，總日劑量為45mg普多比啶)

- 第3週及第4週：患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊及2個22.5mg安慰劑膠囊(45mg每天兩次，總日劑量為90mg普多比啶)

TDD=總日劑量

患者隨機分配至普多比啶90mg每天兩次治療組中

- 第1週：患者每天兩次接收1個22.5mg普多比啶膠囊、1個22.5mg安慰劑膠囊及1個45mg安慰劑膠囊(22.5mg每天兩次，總日劑量為45mg普多比啶)

- 第2週：患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊及2個22.5 mg安慰劑膠囊(45mg每天兩次，總日劑量為90mg普多比啶)

- 第3週及第4週：患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊、1個22.5mg普多比啶膠囊及1個22.5mg安慰劑膠囊(67.5mg每天兩次，總日劑量為135mg普多比啶)

患者隨機分配至普多比啶112.5mg每天兩次治療組中

- 第1週：患者每天兩次接收1個22.5mg普多比啶膠囊、1個22.5mg安慰劑膠囊及1個45mg安慰劑膠囊(22.5mg每天兩次，總日劑量為45mg普多比啶)

- 第2週：患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊及2個22.5mg安慰劑膠囊(45mg每天兩次，總日劑量為90mg普多比啶)

- 第3週：患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊、1個22.5mg普多比啶膠囊及1個22.5mg安慰劑膠囊(67.5mg每天兩次，總日劑量為135mg普多比啶)

- 第4週：患者接收1個45mg普多比啶膠囊及2個22.5mg普多比啶膠囊(90mg每天兩次，總日劑量為180mg普多比啶)

第5週至第12週：完整給藥期

隨機分配至普多比啶45mg每天兩次治療組之患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊、1個22.5mg安慰劑膠囊及1個45mg安慰劑膠囊(總日劑量為90mg)。

隨機分配至普多比啶67.5mg每天兩次治療組之患者每天兩次接收1個45mg普多比啶膠囊、1個22.5mg普多比啶膠囊及1個45mg安慰劑膠囊(總日劑量為135mg)。

隨機分配至普多比啶90mg每天兩次治療組之患者每天兩次接收2個45mg普多比啶膠囊及1個22.5mg安慰劑膠囊(總日劑量為180mg)。

隨機分配至普多比啶112.5mg每天兩次治療組之患者每天兩次接 收2個45mg普多比啶膠囊及1個22.5mg普多比啶膠囊(總日劑量為225mg)。

其他研究藥物及劑量

安慰劑以白色硬明膠膠囊形式呈現，其匹配22.5mg或45mg普多比啶膠囊，但不含活性成分，僅含賦形劑(矽化微晶纖維素及硬脂酸鎂)。

在整個研究期間，隨機分配至安慰劑組之患者每天兩次接收3個膠囊，亦即早晨3個膠囊及下午(早晨給藥後7至10小時)3個膠囊。最終問診時不存在下午給藥(第84天/提前結束時)。

第1週至第4週：滴定期

隨機分配至安慰劑組之患者每天兩次接收2個22.5mg安慰劑膠囊及1個45mg安慰劑膠囊。

第5週至第12週：完整給藥期

隨機分配至安慰劑組之患者每天兩次接收2個45mg安慰劑膠囊及1個22.5mg安慰劑膠囊。

研究程序及評估以及其時序概述於表2中。

表2圖例

a 在隨機分配患者之前，在第0天之篩檢及評估時應符合參與/排除準則

b 僅電解質

c 篩檢時之血清驗孕測試；後續時間點時之尿液懷孕測試

d 進行單一ECG。若存在證據顯示篩檢時QTcF間隔延長(定義為QTcF間隔>450msec(男性)或>470msec(女性))，則ECG重複進行兩次，且使用3次篩檢量測之平均值，以確定患者是否適於參與研究。

e 在給藥前及給藥後1至2小時重複進行ECG三次。當伴隨PK取樣時，在收集PK樣品之前記錄ECG。應根據研究者判斷，對在早晨給藥後顯示QTcF值自基線升高(>50毫秒)之患者在下午給藥之後1至2小時現場進行額外的12導聯ECG評估。

f 在第56天，根據研究者判斷，若臨床情形證明需要額外ECG時，例如先前曾發作無QT延長之血鉀過低之患者可視情況進行ECG

g 視情況在追蹤問診時進行ECG，但應對所有先前曾觀測到心臟問題及/或離開基線之QTc變化的患者進行

h 包括CAG分析、細胞色素P450 2D6狀況、先天性長QT症候群(僅在投與研究藥物後經歷QT延長從而引起研究中斷之患者中評估)或任何其他與普多比啶反應或亨汀頓舞蹈症有關的基因分析

i 優先權評估

j 包括手指運動測試(快速食指輕拍)、輪替運動測試(內轉/外翻手輕拍)、手部運動測試及舞蹈運動測試(握力及舞蹈症分析)以及腳運動測試(快速腳輕拍)

k 包括符號數字轉換測試、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化蒙特利爾認知評估評定及連線測試B

l 在基線問診以及第14天及第28天時，在第一次給藥之前及在研 究點投藥後1至2小時收集用於測定普多比啶及TV-代謝物含量之樣品。在第42天及第84天，在第一次給藥之前、在研究點投藥後1至2小時及在離開研究點之前收集樣品。當伴隨進行ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。在追蹤問診時，收集1份PK樣品。在SAE情況下，為了收集最接近SAE之時間之樣本，應額外PK取樣。

m 在整個研究期間，每名患者每天兩次(bid)接收3個膠囊，亦即早晨3個膠囊及下午(在早晨給藥之後7至10小時)3個膠囊。在提前結束問診時不投與研究藥物。在現場問診時，在研究點進行早晨給藥。

用於篩檢及登記之程序(問診0)

篩檢問診(問診0)在基線問診之前不超過2週進行。在篩檢問診時進行以下程序：

- 在進行任何其他研究相關程序之前獲得書面知情同意書

- 審查參與/排除準則

- 審查醫學及精神病史

- 審查藥物史

- 收集人口統計資訊

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學、尿分析)

- 僅用於具有懷孕能力之女性的血清驗孕

- 生命體徵量測

- 12導聯ECG(單一)；若存在證據表明篩檢時QTcF間隔延長(定義為QTcF間隔>450msec)，則ECG重複兩次，且使用3次篩檢量測之平均值確定患者是否適於參與研究。

- 完全物理及神經檢查(包括身高及體重)

- C-SSRS(基線版本)

- UHDRS-TMS及UHDRS-IS

- Q-運動評估

- 簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA評估及連線測試B)

- 收集用於潛在基因分析之血液樣品

- 告知患者研究限制及順應性需求

用於基線問診(問診1)之程序

當進行基線評估時，在篩檢(問診0)時符合參與/排除準則之患者繼續進行問診1。在現場給藥之前，在基線進行以下程序：

- 審查參與/排除準則

- 生命體徵量測

- 關於AE之詢問

- 關於伴隨藥物之詢問

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學(包括電解質)、尿分析)；必須可在給藥之前獲得電解質之結果

- 12導聯ECG，一式三份

- C-SSRS(自最後一次問診版本)

- UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS

- CGI-S

- CIBIS，由獨立評估員完成

- PDS

- TUG測試

- PPT

- HD-QoL

- MSWS-12

- Q-運動評估

- 簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA評估及連線測試B)

- PBA-s

- 獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法

- 分配研究藥物(在鉀含量屬於普通範圍內之條件下在研究點進行首次給藥)

- 評估研究順應性

在研究點投與首次劑量之後，在基線進行以下程序：1)12導聯ECG，一式三份(投藥之後1至2小時)；2)獲得4血液樣品用於血漿藥物分析法(在投藥之後1至2小時)；在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄地收集樣品。

研究藥物治療期間之程序 滴定期(第0週至第4週)

在第1週及第3週(第6天及第20天)進行電話問診

在第6天及第20天對患者進行電話問診，以經由評估AE及伴隨藥物利用來評估研究藥物之耐受性，及允許滴定期間(參見上文)在第二天進行之每週劑量增加(若適用)

第3週-第14天(問診2)

在第3週、第14天(±3天)問診(問診2)時進行以下程序/評估：

給藥前：

- AE詢問

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(僅電解質)；必須可在給藥之前獲得電解質之結果

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 12導聯ECG，一式三份

- 生命體徵量測

- 獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法(在ECG記錄之後，但 儘可能接近ECG記錄)

- 收集/分配研究藥物

- 研究順應性審查

- 研究藥物投藥之早晨劑量(鉀含量屬於普通範圍內之條件)

給藥後：

- 12導聯ECG，一式三份(在投藥之後1至2小時)

- 獲得4血液樣品用於血漿藥物分析法(在投藥之後1至2小時)；在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄地收集PK樣品。

完整給藥期(第5週至第12週)

第5週、第7週及第9週-第28天、第42天及第56天(問診3、4及5)

在第5週、第7週及第9週時第28天(±4天)、第42天(±5天)及第56天(±5天)(問診3、4及5)進行以下程序/評估：

給藥前：

- AE詢問

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學包括電解質)、尿分析)

- 僅用於具有懷孕能力之女性的尿液懷孕測試(僅第28天及第56天)

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 12導聯ECG，一式三份(註釋：視情況在第56天進行ECG，根據研究者判斷在存在證明額外ECG之臨床情形時進行，例如具有無QT延長之血鉀過低之先前發作之患者)

- 生命體徵量測

- C-SSRS(自最後一次問診版本)

- 僅第28天及第42天：獲得4血液樣品用於血漿藥物分析法(在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄)

- 收集/分配研究藥物(僅第28天及第56天)

- 研究順應性審查

- 早晨研究藥物投藥(鉀含量屬於普通範圍內之條件)

給藥後：

- 12導聯ECG，一式三份(在投藥之後1至2小時)(註釋：視情況在第56天進行ECG，根據研究者判斷在存在證明額外ECG之臨床情形時進行，例如具有無QT延長之血鉀過低之先前發作之患者)

- 僅第28天及第42天：在投藥之後1至2小時獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法；在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄地收集PK樣品。

- 僅第42天：在離開研究點之前獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法

此外，僅在第28天及第56天(問診3及5)藉由優先評估UHDRS-TMS、CIBIC-Plus、UHDRS-TFC及PDS來進行以下功效程序/評估：CIBIC-Plus、PDS、PPT、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG測試、HD-QoL、MSWS-12、Q-運動評估、簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA評估及連線測試B)，及PBA-s。

在第6週(第35天)進行電話問診：在第35天(±3天)對患者進行電話問診以經由評估AE及伴隨藥物利用率來評估研究藥物之耐受性。

第12週-第84天(問診6)或提前結束

在第12週第84天(±7天)(問診6)或在提前結束問診時進行以下程序/評估：

給藥前：

- AE詢問

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學包括電解質)、尿分析)

- 僅用於具有懷孕能力之女性的尿液懷孕測試

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 12導聯ECG，一式三份

- 生命體徵量測

- C-SSRS(自最後一次問診版本)

- 獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法(在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄)

- 研究順應性審查

- 早晨研究藥物投藥(鉀含量屬於普通範圍內之條件)(註釋：若為提前結束問診，則未投與研究藥物)

給藥後：

- 12導聯ECG，一式三份(在投藥之後1至2小時)

- 獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法(在研究點在投藥之後1至2小時且在離開研究點之前[在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄])

- 收集研究藥物

在第84天(問診6)藉由優先評估UHDRS-TMS、CIBIC-Plus、UHDRS-TFC及PDS來進行以下功效程序/評估：CIBIC-Plus、PDS、PPT、UHDRS-TMS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG測試、HD-QoL、MSWS-12、Q-運動評估、簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA評估及連線測試B)，及PBA。在第84天/提前結束時未進行下午給藥

追蹤問診

在研究藥物之最後給藥之後2週(第98天，±7天)進行追蹤問診。 進行以下程序/評估：AE詢問、伴隨藥物審查、臨床實驗室測試(血液學、生物化學、尿分析)、僅用於具有懷孕能力之女性的尿液懷孕測試、完全物理及神經檢查(包括體重)、視情況選用之12導聯ECG(一式三份，應對所有具有先前觀測之心肌問題及/或自基線之QTc變化的患者進行)、生命體徵量測、UHDRS-TMS、Q-運動評估，及在ECG收集之後獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法

在研究藥物治療/中斷之後的程序

認為符合協定，參與至少12週雙盲治療研究之患者完成研究。

對於完成研究或提前退出之患者，在第12週/提前結束問診(問診6)時進行最終評估。對於在研究藥物之最後一次給藥之後7天內未進行最終問診之患者，未進行功效評估。

非預定問診

在研究期間，在患者請求或研究者認為需要的任何時間進行非預定問診。非預定問診之日期及原因以及任何其他所得資料(例如AE、伴隨藥物及治療，以及程序或測試之結果)記錄於CRF上。在SAE情況下，在最接近SAE的時間收集額外PK樣品。

研究群體

研究群體由年齡21歲且體重50kg之男性及女性患者組成，其中藉由HD臨床特徵之鑑別獲得且藉由亨汀頓基因中存在36個CAG重複確認HD診斷。應在患者年齡>18歲時診斷HD。此外，患者具有：1)在篩檢問診時在UHDRS-TMS上總共25點，及2)在篩檢問診時UHDRS獨立性評分(IS)<90%。患者能夠走動且具有移動至臨床問診點之能力。

患者參與準則：

僅當符合所有以下準則時，患者方可參與研究：

a. 基於臨床特徵及亨汀頓基因中存在36個CAG重複之HD之診 斷

b. 男性或女性年齡21歲，且在18歲之後具有HD發作。

c. 具有懷孕能力之女性必須在整個研究期間(包括追蹤期間)順應於使用適當避孕措施。適當出生控制定義為有效及認可的避孕方法之一致實施(基於荷爾蒙、子宮內裝置或雙重障壁式避孕，亦即避孕套及隔膜、隔膜及殺精子膠或發泡體)。禁慾為可接受之避孕方法。男性必須順應於在整個研究期間與其伴侶使用充分避孕措施(如上文所定義)。

d. 體重50kg

e. 在篩選問診時，UHDRS-TMS上總共25點

f. 在篩選問診時UHDRS-IS評分小於90%。

g. 在篩選問診時，在進行任何研究相關程序之前能夠且願意提供書面知情同意書。

h. 在篩選問診時願意提供用於基因分析(包括CAG分析、CYP2D6狀況、在研究藥物投藥後具有QT延長之患者中之先天性長QT症候群或任何其他與普多比啶反應或HD有關的基因分析)之血液樣品。

i. 願意且能夠服用口服藥物且能夠遵守研究特定程序。

j. 能夠走動，能夠移動至研究中心，且由研究者判定在研究期間能夠繼續移動

k. 護理人員、報告者或家庭成員在評估CIBIC-Plus及HD-QoL之研究問診時陪伴臨床患者之可能性及意願。

l. 對於使用抗精神病藥、抗抑鬱劑或其他藥物之患者，在篩選之前，藥物之給藥必須保持恆定達至少6週，且必須在研究期間保持恆定。

患者排除準則

若患者符合任何以下準則，則將其排除出參與此研究：

a. 篩選或基線問診時QTcF間隔延長(定義為QTcF間隔>450msec(男性)或>470msec(女性))。若存在證據表明QTcF間隔在篩選時自初始(單一)量測延長，則ECG重複兩次，且使用3次篩選量測之平均值確定患者是否適於參與研究。

b. 在篩選問診時患有臨床嚴重心臟病之患者。

c. 具有長QT症候群病史或與此病狀有關之第一程度之患者

d. 在最近5年內具有癲癇症或癲癇病史之患者

e. 患有其他嚴重醫學疾病(包括(但不限於)不受控高血壓、呼吸疾病(包括哮喘之嚴重形式)、肝病、腎病、AIDS、精神不穩定或其他神經病症)，根據研究者意見，該等疾病在患者參與研究時使其處於風險中或可能影響研究結果或影響患者參與研究之能力

f. 在篩選問診時，血清鉀、鎂及/或鈣含量超出中心實驗室參考範圍之患者

g. 接收(在篩選開始之前6週內)已證實可延長QT間隔之藥物或可能在研究過程期間需要該等藥物之患者，諸如(但不限於)未經認可之抗精神病藥物、三環抗抑鬱劑及/或I類抗心律不整藥

h. 接收(在篩選開始之前6週內)由CYP2D6代謝且具有降低癲癇臨限之潛力的藥物之患者

i. 在篩選時肌酐清除率<60mL/min，使用科克羅夫特-高爾特方程(Cockcroft-Gault equation)計算

j. 根據研究者意見，任何引起影響患者對研究之適合性或在患者參與研究時使患者處於患者中的臨床上顯著、異常、篩選實驗室結果

k. 現行酒精及/或藥物濫用(篩選開始之前6個月內)，如由用於物質濫用之診斷及統計手冊-第四版文本修訂(Diagnostic and Statistical Manual-Fourth Edition Text Revision；DSM-IV TR)標準定義

l. 具有主動自殺觀念之患者，如根據C-SSRS藉由最嚴重自殺觀念評分為4(具有一定行動意圖，但無具體計劃之主動自殺觀念)或5(具有具體計劃及意圖之主動自殺觀念)

m. 具有已知顱內風險或中風或出血病史之患者

n. 懷孕或哺乳期女性

o. 已知對研究藥物或安慰劑之任何成分(普多比啶、矽化微晶纖維素、硬脂酸鎂)過敏

p. 先前已曝露於普多比啶

q. 在研究篩選開始前6週內經四苯納嗪治療

r. 在篩選開始前6週內經任何研究性產品治療或計劃在研究期間參與另一項評估任何研究性產品之臨床研究的患者。

退出準則及程序

每一名患者均可在任何時間自由退出藥物研究。若存在間發性疾病、AE、懷孕或其他與患者健康或幸福有關之原因或缺乏合作，則每位研究者亦具有使患者退出藥物研究之權力。

若患者決定在研究藥物投藥之後退出，或若研究者決定使患者退出，則盡全部努力完成及報導所有觀測結果直至退出時間。進行患者退出時之完整最終評估且提供患者為何退出或被要求退出研究之說明。

不對參與但並未完成研究之患者進行替換。

患者之治療 投與之研究藥物

在基線問診後，患者隨機分配至4個普多比啶治療組中之1個組或分配至安慰劑治療組。每天經口(與水一起)投與六個膠囊；早晨3個膠囊及下午3個膠囊(在早晨給藥之後7至10小時)。在進食或未進食 情況下服用膠囊。在滴定後，患者在研究期間保持其隨機劑量。

每個藥物封裝含有3個獨特標記之瓶子，其含有研究藥物且提供用於供患者在家或在研究中心在與研究問診一致時服用。

先前及伴隨療法或藥物

根據研究者判斷允許在研究期間未禁止之藥物。在可能的範圍內，患者繼續服用在登記時指定之藥物；除非研究者認為係最佳患者護理所需，否則避免新藥物之劑量更改及引入。

僅在普多比啶中斷之後1週(亦即1週清除)投與未認可之CYP2D6受質，以便允許酶恢復。

若患者在研究之隨機階段期間接受禁止的治療，則鼓勵其繼續研究且根據研究問診時程完成研究問診；然而，可能需要患者退出研究治療。若患者拒絕進行進一步問診，則儘可能進行第12週(第84天)/提前結束時之評估(至少嘗試獲得關於AE及伴隨藥物之資訊)。

在篩選問診之後的每次臨床問診時，研究者詢問患者自前一次問診之後是否服用任何藥物(除研究藥物以外)，包括非處方藥物、維生素或草本或營養補充劑。

獲准許藥物

對於使用抗精神病藥、抗抑鬱劑或其他藥物之患者，在篩選之前，藥物之給藥必須保持恆定達至少6週，且必須在研究期間保持恆定。

獲准許之抗精神病藥物為奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、胺碸噻噸(thiothixene)、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine)、洛沙平(loxapine)、泰必利(tiapride)、氯丙硫葸(chlorprothixene)及溴哌利多(bromperidol)。在劑量降低情況下，阿立哌唑(Aripiprazole)、利培酮(risperidone)及奮乃靜(perphenazine)獲准許。

獲准許的抗抑鬱劑藥物為文拉法辛(venlafaxine)、帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、舍曲林(sertraline)、奧米莫耳(omipramol)(奧匹哌醇(opipramol))、布替林(butriptyline)、米安色林(mianserin)、嗎氯貝胺(moclobemide)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、丁螺環酮(buspiron)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)及二苯西平(dibenzepin)。在劑量降低情況下，氟伏沙明(Fluvoxamine)、曲米帕明(trimipramine)及米氮平(mirtazapine)獲准許。

在劑量降低情況下，麥西拉汀(Mexalatine)及妥卡尼(tocainide)為獲准許的抗心律失常藥物。

獲准許的降低癲癇臨限之藥物為氯苯胺丁酸(baclofen)、安非他酮(bupropion)、環丙沙星(ciprofloxacin)、環孢靈(cyclosporine)、異菸肼(isoniazid)、靈丹(lindane)、哌甲酯(methylphenidate)、甲硝噠唑(metronidazole)、青黴素(penicillins)、茶鹼(theophylline)、金剛胺(amantadine)、嗎啡鹼(morphine)、丁基原啡因(buprenorphine)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美普他酚(meptazinol)及哌替啶(pethidine)。

禁止藥物 抗精神病藥物

在篩選(問診0)開始前6週內及在研究期間禁止齊拉西酮(Ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、美索噠嗪(mesoridazine)、硫利達嗪(thioridazine)、哌迷清(pimozide)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、帕潘立酮(paliperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)/三氟拉嗪(trifluroperazine)、氟哌噻噸(flupentixol)、苯哌利多(benperidol)、胺 磺必利(amisulpride)及舒必利(sulpiride)。

抗抑鬱藥物：

在篩選(問診0)開始前6週內及在研究期間禁止鋰、三環/四環抗抑鬱劑曲唑酮(trazodone)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、麥普替林(maprotiline)、多塞平(doxepin)、氯米帕明(clomipramine)、普羅替林(protriptyline)及阿莫沙平(amoxapine)，以及血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑西他普蘭(citalopram)、草酸依西普蘭(escitalopram)及氟西汀(fluoxetine)。

抗心律失常藥物

在篩選(問診0)開始前6週內及在研究期間禁止丙吡胺(Disopyramide)、普魯卡因胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、氟卡尼(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、胺碘酮(amiodarone)、多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibutilide)及索他洛爾(sotalol)。

降低癲癇臨限之藥物

在篩選(問診0)開始前6週內及在研究期間禁止麥普替林(Maprotiline)、地匹哌酮(dipipanone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、美沙酮(methadone)、羥考酮(oxycodone)、阿片全鹼(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)及曲馬多(tramadol)。

其他禁止藥物

由於QT延長作用或由CYP2D6代謝成活性代謝物，在篩選(問診0)開始前6週內及在研究期間禁止以下藥物：阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、阿奇黴素(azithromycin)、紅黴素(erythromycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、潘他米丁(pentamidine)、司帕沙星(sparfloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、氯奎寧(chloroquine)、鹵泛曲林(halofantrine)、苄普地爾(bepridil)、西沙必 利(cisapride)、多潘立酮(domperidone)、氟哌啶(droperidol)、左旋美沙酮(levomethadyl)、美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、曲馬多(tramadol)、喜保福寧(sevoflurane)及他莫昔芬(tamoxifene)。

所測試之總血液體積

估計之自每一位患者收集之血液之總體積詳細說明於表3中。

CAG=胞嘧啶-腺苷-鳥嘌呤；CYP2D6=細胞色素P450 2D6

功效評估

除非另有說明，否則以下章節中詳細說明之功效評估係在第0天(問診0，基線)、第28天(問診3)、第56天(問診5)及第84天(問診6)進行。亦在追蹤問診時進行UHDRS-TMS及Q-運動評估。

主要功效變數和終點

主要功效變數及終點為第12週時，UHDRS-TMS中自基線之變化(定義為所有UHDRS運動領域分級之總和)。

UHDRS包含與HD相關之特徵之廣泛評估(Huntington Study Group 1996)。其為研發用於提供HD之臨床特徵及過程之一致評估之研究工具。

UHDRS之TMS組分包含來自UHDRS之15個項目的31項評估，其中每一項評估在5點量表中評定為0(普通)至4(最大異常)。

次要功效變數及終點 基於印象變化加護理者訊息之臨床問診

在基線(第0天)時使用CIBIS量表且在後續時間點時使用CIBIC-Plus量表量測第12週時HD中之整體變化。研發、驗證CIBIC-Plus(ADCS-CGIC版本)，且通常用於阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)中抗癡呆藥物之研究。

獨立評定員(其在研究中之唯一作用為進行此等整體評估)在開始投與研究藥物之前評估患者整體疾病嚴重度。此評估(稱為CIBIS)藉由7點李克特量表(7-point Likert scale)將患者評定為極嚴重HD至無HD症狀。在其中進行評估之每一次後續問診(第5週、第9週及第12週)時，由相同獨立評定員投與CIBIC-Plus，但不包括對研究期間其他終點評估或患者經歷之AE之瞭解(以免將CIBIC評定混淆成功效量測或非盲型研究)。獨立評定員不允許與治療醫師討論患者之醫學病狀。實情為，獨立評定員獨立考慮經由問診患者及護理人員獲得之患者的認知、功能及行為效能之觀測結果。接著，評定員比較該等結果與基線評估。藉由7點量表評定自基線變化之整體印象(CIBIC-Plus)：1=顯著改良；2=中度改良；3=極小改良；4=無變化；5=極小惡化；6=中度惡化；7=顯著惡化；所有評估均相對於基線而言。較高評分表明整體功能之惡化。在HD中，包含護理人員訊息對於整體評估而言特別重要，因為先前研究表明患者對其缺陷之意識及認知具有侷限性。

物理失能量表

在研究期間，使用PDS作為失能之量測。藉由量表將患者評定為10(「需要完全護理之固定姿勢-胃切開術、導管插入術」)至100(「正常；無明顯疾病」)(Myers 1991)。

UHDRS功能評估

UHDRS之FA量表評估日常生活中25項任務之功能性(例如「患者是否可在其習慣工作中從事於有償雇用？」)。對每個問題回答「是」或「否」。

其他功能性功效變數及終點

其他功效變數及終點描述於下文中。

嚴重度及變化之臨床整體印象

在基線(第0天)評估CGI-S且在所有後續時間點(第28天、第56天及第84天)使用CGI-C分析自基線之變化。

CGI-S量表係初始經設計以評估精神病症患者中之治療反應(Guy 1976)，但現在廣泛用於多種疾病。由研究者藉由7點量表(1=正常、完全無疾病至7=屬於最嚴重疾病患者)評定疾病嚴重度。評估係基於研究者判斷，由全面、半結構化、患者/護理者問診支持。CGI-C量表量測特定時間點時患者臨床狀況之變化，其使用7點量表，範圍為1(極大改良)至7(極大惡化)，其中評分為4表示無變化。

UHDRS總體功能性能力

UHDRS之TFC量表評估與失能相關之5項功能領域(職業、經濟、家務勞動、日常生活活動及護理程度)。

UHDRS獨立性量表

UHDRS之獨立性量表為分級量表，其中患者獨立性程度係以百分比給出，自10%(管飼，完全床上護理)至100%(無需特別護理)。評分終點為0或5(例如10%、15%、20%等)。在篩選問診時UHDRS-IS評分>90%之患者不符合研究條件。

探索性/其他功效變數 整體/功能性量表 亨汀頓舞蹈症生活品質

HD-QoL為用於量測健康相關生活品質之標準化工具(Hocaoglu 2012)。其為經設計用於HD之經驗證之疾病特定量測，且可提供整體健康相關生活品質之概述評分，以及關於若干離散量表之評分。HD-QoL係用於患有HD之活人；此包括具有罹患HD風險之人類；亨汀頓 基因經測試陽性為陽性，但無症狀之人類；且亦在疾病早期至晚期用於人類。HD-QoL可在整個HD過程中使用。

多發性硬化行走量表

MSWS-12係最初經研發以量測多發性硬化(MS)對行走之影響。然而，由於其他失能神經病狀影響人類步行能力，其適於變為行走及移動性之通用量測。其含有12個描述MS對行走之影響的項目，其係來自30名MS患者問診、專家意見及文獻綜述(Hobart 2003)。

身體性能測試

PPT量化患者在物理任務中之效能(Reuben 1990，Hocaoglu 2012)。其為標準化9項目測試，其量測患者在功能性任務中之效能。患者具有2次完成9個項目中之每一項的機會，且在需要站立位置之任務(項目6至9)中允許使用輔助裝置。在評定期間考慮患者完成項目之速度及精確性。測試之最大評分為36，其中更高的得分表明更高的效能。

整體運動評分之分項分數 UHDRS手部運動評分

手部運動評分定義為UHDRS領域手指輕拍、手掌內轉-手掌外翻及魯利亞測試(連續握拳-伸手-翻掌測試)。

UHDRS步態及平衡評分

步態及平衡評分定義為UHDRS領域步態、足尖貼足跟銜接行走及後拉測試之總和。

UHDRS改良運動評分

UHDRS-mMS定義為來自UHDRS-TMS之跟隨領域之總和：發音困難、舌部突起、手指輕拍、手掌內轉-手掌外翻、魯利亞測試、僵硬、動作遲緩、步態、足尖貼足跟銜接行走及後拉測試。

反應者之TMS比例

反應者之百分比定義為在第12週時自基線之TMS變化0之患者。

其他運動評估 定量運動評估

僅在連接至執行評估所需的裝置之位點進行Q-運動評估，且在此情況下僅在能夠進行評估之患者中進行。

可使用不同Q-運動評估客觀地評估運動缺陷。所有Q-運動評估均係基於在多中心臨床研究中之所有階段及位點應用預先校準及溫度控制力轉換器及具有極高敏感性及測試-再測試安全性之3維位置感測器。因此，Q-運動量測旨在降低類別臨床分級量表、內部評定員及相互評定員變化性以及量表(諸如UHDRS-TMS)中觀測到的安慰劑作用之有限敏感性。此外，Q-運動評估可用於臨床研究中非所欲運動副作用之目標監測。

選擇以下章節中詳細描述之任務用於當前研究。使用基於安全網路之平台進行資料傳送，該平台持續集中資料監測及品質控制。如SAP中所描述以盲式及自動進行資料分析。

手指運動測試(Digitomotography)(快速食指輕拍)

患者將其手部放在手部放置處上，其中其食指放置在力轉換器上。在實踐運行之後開始記錄。要求患者在2次聽力提示之間儘可能快地手指輕拍。輕拍開始定義為超過最大基線位準0.05N之力上升。當在再次達到最大基線位準之前降低至0.05N時，輕拍結束。輕拍持續時間(TD)、相互開始間隔(IOI)、相互峰間隔(IPI)及相互輕拍間隔(ITI)之持續時間及變化為快速輕拍之探索結果量測。此外，計算峰輕拍力(TF)之變化性作為變異係數，且測定輕拍頻率(Freq)，亦即開始第一次輕拍與最後一次輕拍之間的輕拍次數除以兩者之間的時間。每隻手進行5次10秒持續時間之試驗。

輪替運動測試(Dysdiadochomotography)(內轉/外翻手輕拍)

此任務評估在手進行重複內轉/外翻動作時手掌與手背表面之間交替進行之手輕拍之規律性。與快速輕拍任務類似地記錄手輕拍之力度及持續時間。音調提示評估之開始及終止。每隻手進行5次10秒持續時間之試驗。

手部運動測試(Manumotography)及舞蹈運動測試(Choreomotography)(握力及舞蹈症分析)

此任務評估拇指與食指之間精確夾持之等距握力之協調。在夾持開始、物件傳遞期間及在靜態固持階段中評估握力。指示患者在拇指與食指之間精確夾持中抓握及提舉裝有力轉換器及3維位置感測器之器件且保持其穩定在鄰近10cm高的標記處。記錄握力以及物件之3維位置及定向。在第一提示音之後8秒開始，在15秒期間計算靜態階段中之平均等距握力及握力變化(表示為變異係數=標準偏差[SD]/平均值×100)(GFV-C)。每隻手進行5次20秒持續時間之試驗。計算「位置指標」及「定向指標」來評估舞蹈症。藉由提示音通知評估開始及終止。

腳運動測試(Pedomotography)(快速腳輕拍)(Speeded Foot Tapping)

患者將腳放置在腳器件上使得拇趾球放置於力轉換器上。在實踐運行之後開始記錄。指示患者在2次聲音提示之間儘可能快地用腳輕拍。輕拍之開始定義為力升高超過最大基線位準0.05N。在再達到最大基線位準之前，當力降至0.05N時，輕拍結束。TD、IOI、IPI及ITI之持續時間及變化為快速輕拍之探索結果量測。此外，計算峰TF之變化作為變異係數，且測定輕拍頻率，亦即第一次輕拍開始與最後一次輕拍之間的輕拍次數除以兩者之間的時間。每隻腳進行5次10秒持續時間之試驗。

計時起走(Timed Up and Go)測試

TUG為用於評估個人移動性之簡單測試且需要靜態及動態平衡。其使用個人自椅子站起，行走3公尺，轉身，往回走至椅子且坐下花費之時間。在測試期間，期望個人穿常規鞋襪且使用通常需要的任何移動輔助物。TUG通常用於老人群，因為其易於實施且通常可由大部分老人完成。該測試係快速，無需特殊設備或訓練，且易於包括作為常規醫學檢查之一部分(Podsiadlo 1991)。已建議TUG測試與UHDRS結合用於HD之臨床研究(Rao 1991)。

認知評估集合

以下章節描述作為簡單CAB之一部分的測試。

符號數字轉換測試

SDMT為紙/筆測試，其要求患者觀察將特定符號與數字1至9配對之密鑰，且接著觀察一系列符號且填入相對應的缺失數字。

斯特魯普字詞閱讀測試

斯特魯普干擾測試量測患者集中注意力及排除干擾之能力(Stroop 1935)。測試由3個項目組成；命名彩色矩形(紅色、綠色或藍色)、閱讀黑色中書寫之彩色字詞，及命名不一致的彩色字詞之墨水的顏色。每項測試包含卡片上呈現的100個刺激物。測試係根據45秒內做出的正確反應次數來評分。

蒙特利爾認知評估量表(部分)

MoCA為自由可用紙筆測試，其經設計作為用於輕度認知障礙之篩選法(Bezdicek 2013)。其包括視覺空間及功能、記憶力、注意力、語言、抽象化、延緩回憶(視情況進行)及定向之評估。對於此研究，使用MoCA之簡化版本，亦即部分MoCA(包括3個分項-評估記憶力、語言及流暢性)

連線測試A及B

在連線測試中，部分A，患者觀察環形數字之分散呈現且需要藉 由追蹤以遞增、依序次序穿過每一個數字之線來「連接各點」。除了患者需要在字母與數字之間切換(A-1-B-2-C-3等)以外，連線測試，部分B係類似的(Bowie 2006)。試驗A僅用作訓練之一部分。

問題行為評估簡表

由於HD中精神症狀之顯著性，建議在所有對行為評估具有任何需要的HD研究中使用PBA-s形式作為用於HD中最常見精神症狀之全面篩檢(Craufurd 2001，Kingma 2008)。PBA-s亦包括與自殺行為(HD中之特定問題)有關之問題。PBA-s係基於與UHDRS行為問題相同之核心行為症狀集合，其先前用作大部分HD研究中之整體精神量測。PBA-s在投藥及評分方面具有更詳細的問題及更特定的指導。

PBA-s為簡單的半結構化問診，其涵蓋HD中之最常見的行為及精神表現。問診不限於單一構築體，但實際上涵蓋與HD有關的廣泛症狀領域，包含11個項目：情緒低落、自殺觀念、焦慮、煩躁、生氣/攻擊性行為、缺失動力、持續思考或行為、強迫性行為、偏執型思考、幻覺、迷失方向之行為提示。藉由5點量表根據詳細評分準則評定每種症狀之嚴重度，該準則大體上對應於以下：0=「完全不存在」；1=輕微；2=輕度；3=中度(破壞每日活動)及4=嚴重或無法忍受。亦藉由如下5點量表對每種症狀之出現頻率進行評分：0=無症狀；1=每週少於一次；2=每週至少一次；3=大部分天數(多達且包括每天數次)；及4=所有第天，每天。將嚴重度分數與頻率分數相乘以產生每種症狀之整體「PBA分數」。

安全性評估 不良事件 不良事件之定義

不良事件(AE)為接受醫藥學產品投藥之患者中的任何不適當的醫療事件，與其是否與此治療具有引發關係無關。

在此項研究中，應記錄任何在臨床研究患者簽署知情同意書之後發生的AE妾報導為AE。

因此，AE可為任何在研究過程期間嚴重度增加或惡化之不良或非所欲生理體征、症狀或實驗室參數，或所研究之疾病或任何併發疾病之顯著惡化，無論考慮是否與研究藥物有關。新的病狀或先前存在之病狀的惡化可視為AE。

在研究開始之前便存在且未在研究期間惡化之穩定慢性病狀(諸如關節炎)不視為AE。

所研究之疾病之惡化係藉由UHDRS量表及CAB量測，且應僅在表現及/或結果比通常在特定患者中之普通疾病病程所預期嚴重得多時才記錄為AE。

因此，AE可包括以下中之任何事件：

- 間發性疾病

- 實體損傷

- 可能與伴隨藥物有關之事件

- 所研究之疾病或其他先前存在之病狀(注意：應將記錄為先前存在之間歇性症狀性[例如頭痛]及在研究期間產生之病狀記錄為AE)之症狀的顯著惡化(性質、嚴重度或發生率變化)

- 藥物相互作用

- 在診斷程序期間或在研究之任何清除階段期間發生之事件

- 引起患者自研究退出、與臨床症狀及症狀或SAE相關、或需要醫學治療或進一步診斷處理、或研究者認為臨床上顯著之實驗室或診斷測試異常。注意：篩選問診時排除患者參與研究或接收研究治療之異常實驗室測試結果不視為AE，但進行評估以監測來自不符合篩選準則之患者的資料。

- 伴隨高膽紅素血症(定義為天冬胺酸轉胺酶[AST]或丙胺酸轉胺 酶[交替]普通範圍[ULN]之上限之3倍，加膽紅素2倍ULN或國際標準化比率>1.5)可能藥物誘導之肝損傷或Hy法律事件之所有事件需要立即停止研究治療且報導為SAE。Hy法律事件定義如下：

￭藥物引起之肝細胞損傷，通常由與(非肝毒性)對照藥劑或安慰劑相比ALT或AST之ULN更頻繁地升高3倍或超過3倍展示。

￭在展示該類轉胺酶升高之患者中，常常伴有胺基轉移酶顯著超過3×ULN，部分患者亦展示血清總膽紅素升高至>2×ULN，未初始發現膽汁鬱積(血清鹼性磷酸酶活性>2×ULN)。

￭未發現其他可解釋轉胺酶及血清總膽紅素升高之組合的原因，諸如A型肝炎病毒、B型肝炎病毒或C型肝炎病毒、先前存在或急性肝病，或另一種能夠引起所觀測之損害的藥物。

嚴重不良事件 嚴重不良事件之定義

SAE為在任何劑量下發生之引起任何以下結果或作用之AE：

1)死亡，

2)危及生命的AE(亦即患者在事件發生時處於立即死亡風險中)；不包括曾經以更嚴重形式發生的可能引起死亡之事件

3)住院或住院期延長意謂准許住院及/或需要延長住院時間以治療AE，或其作為事件結果發生。預定用於任選程序或用於治療未在參與研究期間惡化之先前存在之病狀的住院不視為SAE。

4)持久性或顯著功能障礙或失能(指進行正常生活功能之能力的實質性損壞)

5)先天性異常/出生缺陷

6)重要醫學事件，其不會引起死亡、危及生命或需要住院，但可能使患者陷入危險及可能需要醫學干預以預防此定義中列舉之結果之一。該等事件之實例為過敏性支氣管痙攣之急診室或家庭緊急治 療；不引起住院之血惡液質或抽搐；或藥物依賴性或藥物濫用之發展。注意：感染性藥劑經由藥品之任何疑似滲透均視為重要醫學事件。

不符合以上列舉之任何嚴重性準則之AE是為不嚴重AE

由於不良事件退出

任何經歷AE之患者可根據研究者判斷在任何時間退出研究。若患者由於AE而完全或部分退出，則採集血液樣品以用於測量研究藥物濃度。

根據研究者判斷來監測患者(例如直至事件消退或穩定、直至患者接受專業健康護理，或直至測定與研究藥物或研究程序無關之起因)。研究者必須及時告知醫學監測者所有視為由於AE而退出之患者。在要求時必須提供額外報導。

耐受性

根據未能完成研究之患者數目(%)及由於AE而未能完成研究之患者數目(%)評估耐受性。

懷孕

所有在研究期間或在研究完成14天內發生之懷孕(參與研究之女性及參與研究之男性之伴侶的懷孕)均報導為SAE。

任何在研究期間懷孕之患者均退出。監測所有成為懷孕之患者(或患者之伴侶)直至分娩或懷孕結束。若懷孕至足月，則將結果(直到8週齡嬰兒之健康狀況)，包括自發性或自願性結束妊娠、出生詳情及存在或不存在任何出生缺陷、先天性異常或母體及新生兒併發症均報導給負責人。視需要將任何懷孕之併發症視為AE或SAE。

若未持續懷孕至足月，則採取以下措施中之一種：對於自發流產，視為SAE；對於由於發育異常引起之選擇性流產，視為SAE；及/或對於並非由發育異常引起之選擇性流產，不視為SAE。

臨床實驗室測試

所有位於參考範圍外之臨床實驗室測試結果由研究者解釋為屬於以下類別之一：

1)異常但非臨床顯著惡化

2)異常且係臨床顯著惡化

記錄及監測離開基線結果顯著惡化(根據醫學判斷)之實驗室測試結果。AE包括實驗室或診斷測試異常，其(一旦由重複測試確認)結果為讓患者退出研究、暫時或永久性停止使用研究藥物治療、或醫學治療或進一步診斷處理。

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2；僅電解質)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天或提前結束(問診6)及後續問診時進行臨床實驗室測試(包括電解質、血液學及尿分析之血清化學)。

如以下列舉進行特定實驗室測試。

血清化學

進行以下血清化學測試：鈣；磷；鈉；鎂；鉀；氯化物；碳酸氫鹽或二氧化碳；葡萄糖；血液尿素氮；肌酐；膽固醇；尿酸；ALT；AST；乳酸脫氫酶；γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)；鹼性磷酸酶；肌酸磷酸激酶(在肌酸磷酸激酶升高情況下，應量測MB部分)；總蛋白質、白蛋白；總膽紅素；直接膽紅素；間接膽紅素；及促乳素。

血液學

進行以下血液學測試：血紅蛋白；血容比；紅血球(RBC)計數；血小板計數；白血球(WBC)計數及不同計數；絕對嗜中性白血球計數；絕對淋巴細胞計數；絕對嗜伊紅血球計數；絕對單核細胞計數；絕對嗜鹼性血球計 數；及絕對非典型淋巴細胞計數。

尿分析

尿分析包括以下物質之測試：蛋白質；葡萄糖；酮；血液(血紅蛋白)；pH值；比重；白細胞酯酶；微觀物；細菌；RBC；WBC；管狀物；及結晶。

懷孕測試

在篩選(問診0)時對所有處於生育年齡之女性進行人類絨膜促性腺激素(HCG)血清測試。在第28天(問診3)、第56天(問診5)、第84天或提前結束(問診6)、後續問診及在臨床指定情況下的任何其他時間對所有處於生育年齡之女性進行HCG尿液測試。任何在研究期間變為懷孕之患者均退出。

生命體徵

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天或提前結束(問診6)及後續問診時量測生命體徵。生命體徵包括以下：脈博、血壓、體溫。

在量測脈博及血壓之前，患者必須處於適當位置且靜止至少5分鐘。在適當情況下，量測應在抽取血液用於臨床實驗室評估之前進行。每次應使用相同組，量測既定患者之生命體徵。對於任何異常生命體徵結果，應儘快重複量測。將研究者判定為自基線值發生臨床顯著變化(惡化)之任何生命體徵值視為AE且進行監測。

心電描記法

在篩選(問診0)時進行單一靜止12導聯ECG。若存在證據表明篩選時QTcF間隔延長(定義為QTcF間隔>450msec(男性)或>470msec(女性))，則重複ECG兩次，且使用3次篩選量測之平均值確定患者是否適於參與研究。

在基線(問診1)於研究點給藥之前及在研究或點給藥之後1至2小 時、第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)及第84天或提前結束(問診6)時重複進行ECG三次。根據研究者判斷，亦可在第56天(問診5)於臨床情形證實額外ECG(例如無QT延長情況下具有血鉀過低之先前發作之患者)時進行12導聯ECG量測。

根據研究者判斷，應在下午給藥之後1至2小時對患者進行額外的12導聯ECG評估，該等患者在早晨給藥之後展示QTcF值>50毫秒之自基線之升高。比較機器產生之早晨ECG之QTcF值與中心ECG供應商報導之基線QTcF；若變化>50msec，則進行下午ECG評估。出於安全原因包括此視情況選用之下午ECG量測，因為與早晨相比，研究藥物之濃度在下午可能更高。

僅對先前觀測到心肌問題及/或自基線之QTc變化的患者亦在後續問診時重複進行ECG三次。

在適當情況下，ECG量測應在生命體徵量測及抽取血液用於臨床實驗室或PK評估之前進行。

中心ECG供應商至合格醫師負責說明ECG。然而，應在研究點及時回顧每一次ECG以檢測潛在臨床問題之任何QTcF延長及允許給藥。經來自中心ECG供應商之研究者或醫師判斷，任何與基線值相比為臨床顯著變化(惡化)之ECG結果均視為AE，記錄在源文檔上且轉錄至CRF上，且如所描述進行監測。

物理及神經檢查

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天或提前結束(問診6)及後續問診時進行物理及神經檢查，包括體重。經研究者判斷，任何與基線值相比為臨床顯著變化(惡化)之物理或神經檢查結果均視為AE且進行監測。

僅在篩選問診時量測身高。

其他安全性量測及變數 伴隨療法或藥物

在整個研究期間監測伴隨療法或藥物使用。

哥倫比亞自殺嚴重度評定量表

使用C-SSRS評定患者之自殺觀念程度，評分範圍為「無自殺觀念」至「具有特定計劃及意圖之主動自殺觀念」(Posner 2011)。在篩選(問診0)、基線(問診1)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)及第84天或提前結束(問診6)時完成C-SSRS。具有主動自殺觀念之患者(如由篩選問診時C-SSRS之評分為4或5量測)不符合研究條件。

藥物動力學及藥物基因組學之評估 藥物動力學變數

主要PK量測為普多比啶之血漿濃度之測定。濃度亦併入普多比啶群體PK模型中且計算研究患者之個別曝露(Cmax及AUC)。

血液取樣及操作

在以下問診時，在研究藥物投藥之前，在早晨經由靜脈穿刺或留置導管收集血液樣品(每次4mL)以用於測定血漿濃度：滴定期：

- 第0天(基線)-給藥前及給藥後1至2小時

- 第14天-給藥前及給藥後1至2小時

完整治療給藥期：

- 第28天-給藥前及給藥後1至2小時

- 第42天-給藥前、給藥後1至2小時及在離開研究點之前

- 第84天-給藥前、給藥後1至2小時及在離開研究點之前

- 後續問診

自每位患者抽取總共13份樣品以用於PK分析。在SAE情況下， 目標為在可能的最接近SAE的時間收集額外的PK樣品。每一份PK樣品之日期及時間以及任何收集之PK樣品之間的最後一次投藥之日期及時間記錄於源文檔上且轉錄至CRF上。當在血液採集的同時安排ECG評估時，ECG在血液採集之前進行。

在含有乙二胺四乙酸鉀之試管中收集樣品。在採集後，立即將樣品冷卻且在45分鐘內在約4℃下、於1500×g下離心15分鐘。接著將血漿傳遞至2個聚丙烯管(第一份等分試樣[A組]及備份[B組])中且在低於-20℃下儲存直至進行生物分析。

樣品分析

使用適用於普多比啶及其主要代謝物TV-45065(先前稱為ACR30)之經驗證之方法分析樣品。血漿中普多比啶及TV-45065之定量之下限分別為約1.6至1.8ng/mL及1.5至1.9ng/mL。可進行真正樣品再分析(Incurred sample reanalysis)。

藥物基因組學變數

在篩選問診時收集血液樣品(6mL)用於潛在基因分析。分析包括CAG重複、CYP2D6狀況及先天性長QT症候群(僅在經歷引起研究中斷之研究藥物投藥後之QT延長的患者中評估)或任何其他與普多比啶反應或HD有關的基因分析。

在環境中採集後72小時內將藥物遺傳樣品送至實驗室。若未在24小時內於實驗室中進行DNA提取，則樣品應在-70℃下儲存直至進行DNA提取。在DNA提取之後，樣品在-20℃或-70℃下儲存。

統計學 研究設計及隨機化

此為雙盲、隨機化、安慰劑對照、平行群研究，其評估HD患者中普多比啶治療之功效及安全性。患者以1：1：1：1：1比率經隨機分配以接收45、67.5、90或112.5mg每天兩次之劑量之普多比啶或匹配安慰 劑之治療。

樣品尺寸及能量考慮因素

與安慰劑相比，每組約50名患者使80%能量能夠在活性普多比啶組之TMS中之自基線的變化中檢測4.5點或大於4.5點之有益作用，假設SD為7.8(如由MermaiHD[ACR16C008]研究估計)且I型錯誤為5%。

分析組/群體 意圖治療群體

意圖治療(ITT)群體包括所有隨機化患者。在此群體中，基於患者隨機分配之治療來指定治療，與其實際接收之治療無關。

安全性群體

安全性群體包括接收至少1次研究藥物給藥之所有隨機化患者。在此群體中，根據患者實際上接收之治療來指定治療，與其隨機分配之治療無關。

藥物動力學群體

PK群體包括接收至少1次研究藥物給藥且具有可用於所欲PK分析之充足血漿濃度結果的所有隨機化患者。患者分配至實際上接收之治療，與治療分配無關。

完全分析集合(FAS)

完全分析集合(FAS)包括ITT群中接收至少1次研究藥物給藥且具有至少1次基線後功效評估之所有患者。

完成者分析集合

完成者分析集合包括ITT群中完成研究之所有患者。

資料操作慣例

對於所有變數，僅將來自患者之觀測資料用於統計分析。在雙盲治療結束時使用重複量測模型評估治療作用。

研究群體

除非另外說明，否則ITT群體用於所有研究群體概述。概述係藉由治療組呈現且係關於所有患者。安全性群體用於安全性變數。FAS用於功效變數。亦在完成者分析集合中分析主要功效變數。

患者分配

使用說明統計學概述來自經篩選之患者、經篩選但未接受治療之患者、安全性群體及FAS中之患者、完成研究之患者及退出研究之患者的資料。亦使用說明統計學，藉由退出原因概述來自退出研究之患者的資料。

人口統計及基線特徵

檢驗患者人口統計及基線特徵以評估治療組之可比較性且使用說明性統計學概述。對於持續變數，提供說明性統計資料(數目、平均值、SD、標準偏差、中值、最小值及最大值)。對於類別變數，提供患者計數及百分比。視需要呈現缺失資料之類別。

功效分析 主要功效變數

此研究之主要功效變數為第12週時UHDRS-TMS中自基線之變化。

次要功能性功效變數

- 與基線相比，第12週時的CIBIC-Plus整體評分(由獨立研究者評定)

- 第12週時，PDS評分中自基線之變化

- 第12週時，UHDRS-FA中自基線之變化

其他功能性功效變數

- 與基線相比，第12週時的CGI-C(由研究者及患者評定)

- 第12週時，UHDRS-TFC中自基線之變化

- 第12週時，UHDRS-IS中自基線之變化

探索性/其他變數

整體/功能性量表：

- 第12週時，HD-QoL中自基線之變化

- 第12週時，MSWS-12中自基線之變化

- 第12週時，PPT中自基線之變化

TMS分項分數：

- 第12週時，手部運動評分中自基線之變化

- 第12週時，步態及平衡評分中自基線之變化

- 第12週時，UHDRS-mMS中自基線之變化

- 反應者百分比定義為在第12週時，自基線之TMS變化0之患者

其他運動評估：

- 第12週時，Q-運動量測中自基線之變化

- 第12週時，TUG測試中自基線之變化

認知/精神評估：

- 第12週時，簡單CAB中自基線之變化

- 第12週時，PBA-s中自基線之變化

分析之計劃方法

FAS用於所有功效分析。藉由治療組呈現概述。

主要功效分析

使用重複量測模型(具有REPEATED子命令之SAS®混合程序)分析TMS中自基線之變化。模型包括以下固定作用：藉由治療相互相用、中心、使用或不使用精神安定劑及基線TMS評分進行之試驗中之分類週。使用用於患者內之重複觀測的非結構化共變數矩陣。在模型不聚合之情況下，使用最大可能性(ML)評估方法代替預設受限ML(REML)。若模型仍不聚合，則根據以下次序，使用具有以下參數之更簡單的共變數結構：非均勻自回歸(1)(ARH(1))、非均勻化合物對 稱性(CSH)、自回歸(1)(AR(1))及化合物對稱性(CS)。第12週問診時，在活性治療組與安慰劑組之間比較TMS中自基線之變化的平均值。

次要功能性功效變數分析

除了模型中包括基線處之功效終點評估代替基線TMS以外，以與主要功效終點相同之方式分析次要功效終點。對於CIBIC-Plus，模型中包括基線處之CIBIS評分代替基線TMS。

其他功能性功效變數分析

除了模型中包括基線處之功效終點評估代替基線TMS以外，以與主要功效終點相同之方式分析其他功效終點。對於CGI-C，模型中包括基線處之CGI-S評分代替基線TMS。

探索性/其他功效分析

除了模型中包括基線處之功效終點評估代替基線TMS以外，以與主要功效終點相同之方式分析探索性/其他功效終點。

藥物動力學/藥效學分析

研發PK/PD模型以描述曝露與UHDRS-TMS之間的關係。模型由以下要素組成：(i)結構功能相關UHDRS-TMS、普多比啶曝露(劑量，AUC)及時間；(ii)表徵模型參數中患者間變化性的不同組分；(iii)表徵其餘變化之不同組分。模型評估及選擇係基於標準模型診斷學、擬合準則之因數及基於模擬之評估(例如後預測檢查)。嘗試將類似PK/PD模型用於次要功效終點。

小中心合併

根據地理區域合併具有較少數目之患者的中心。經合併之中心變數適用於所有包括中心作為共變數之統計模型。

多重比較及多重性

使用用於治療組與多重次要終點之間的多重比較的郝氏步進法(Hochberg's Step-Up method)將I型實驗性錯誤保持在5%位準。首先， 使用郝氏方法進行4種活性劑量與安慰劑的4種比較。接著，使用郝氏方法持續測試3個次要終點之任何統計顯著劑量。

安全性變數及分析 安全性變數

在整個研究期間，藉由評估AE及以下額外安全性變數來評估普多比啶治療之整體安全性及耐受性：

- 臨床實驗室測試

- 生命體徵

- 12導聯ECG

安全性分析

使用國際醫學用語詞典(MedDRA)編碼所有AE。僅在安全性分析之每個較佳時期或SOC類別對每位患者計數一次。呈現所有AE(整體及嚴重度)、由研究者確定與研究治療有關的AE(亦即合理的可能性)(定義為相關關係或缺失關係)(整體及嚴重度)、嚴重AE及引起退出研究之AE的概述。概述係藉由治療組呈現且係關於所有患者。呈現引起退出之SAE及AE之患者清單。

說明性概述實驗室及生命體徵量測資料之變化。將所有值與預先指定之界限相比較以鑑別潛在臨床顯著變化或值，且列舉該等值。

使用說明性統計資料，藉由治療類別概述伴隨藥物之使用。伴隨藥物包括患者在用研究藥物治療的同時使用的所有藥物。

對於持續性變數，提供每個時間點時之實際值及自基線之變化的說明性統計資料(n、平均值、SD、標準偏差、中值、最小值及最大值)。對於類別變數，提供患者計數及百分比。亦提供SAE、由於AE退出之患者及基於預定義準則之潛在臨床顯著異常值(臨床實驗室或生命體徵)之說明性概述。

藥物動力學分析

藉由普多比啶之劑量且亦藉由CYP2D6代謝劑狀況，由說明性統計資料呈現普多比啶及主要代謝物TV-45065之血漿濃度資料。

濃度亦併入普多比啶群體PK模型中且計算研究患者之個別曝露(Cmax及AUC)。進行Cmax/AUC與功效及安全性量測之間的相關。亦可進行其他探索性分析及額外共變數分析。

結果

在每天兩次67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶投藥保持12週之後，觀測到UHDRS-TMS中自基線之統計顯著變化。或者，在其協定預先指定之運動領域分項評分中觀測到統計顯著變化。此等變化表明以指定劑量投與普多比啶可成功治療罹患HD之患者中之運動障礙。亦觀測次要功效變數及終點以及本文所述之其他功能變數及終點之自基線之變化，表明以指定劑量投與普多比啶可實現罹患HD之患者之運動、精神、功能或認知障礙之治療。

實例2：階段II、劑量結果、隨機化、平行組、雙盲、安慰劑對照研究，其評估每天兩次45mg、67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶與安慰劑相比對亨汀頓舞蹈症患者之症狀性治療的安全性及功效

本研究使用統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)，在26週治療之後評估每天兩次(bid)67.5至112.5mg普多比啶對HD患者中之運動障礙的功效。研究亦評估保持26週之每天兩次67.5至112.5mg普多比啶治療對身體性能測試(PPT)之作用。研究亦(i)評估在26週治療期間，HD患者中多種普多比啶劑量之安全性及耐受性，(ii)在探索研究群體中普多比啶之藥物動力學(PK)及(iii)研究普多比啶暴露與結果量測(例如臨床功效及毒性參數)之間的關係。

研究設計 一般設計及研究概要

此為多中心、多國、隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照研究， 其係用於比較45、67.5、90及112.5mg每天兩次投藥之普多比啶與安慰劑在治療HD中之運動障礙中的功效及安全性。功效分析中未正式包括45mg劑量水準。總共約300名患者參加(每個治療組內60名患者)。

患者與實例1中相同地隨機分配。如實例1中篩分患者。

在滴定期間(第0天至第27天)，存在2次現場問診：第0天(基線)及第14天。在第6天及第20天進行額外電話問診。在基線問診時，程序與實例1中相同，例外為(i)研究者評估PPT及(ii)在其他量表之前評估UHDRS-TMS及PPT。

在第6天及第20天進行電話問診以詢問關於AE及伴隨藥物，且在第二天增加週劑量。在第14天的現場問診期間，在研究藥物之下午給藥之前，採集血液樣品用於電解質監測；若觀測到血鉀過低，則中斷給藥直至確認正常電解質值且保持7天。除詢問關於AE及伴隨藥物以外，亦評估生命體徵。在第14天的研究藥物之下午劑量之後1至2小時重複進行12導聯ECG三次，接著收集PK樣品。

在完整治療給藥期(第28天至第182天)期間，在第28天、第42天、第56天、第84天、第112天、第140天及第182天(或提提前結束時)進行總共7次現場問診且在第35天進行電話問診。除僅投與早晨劑量之第182天之外，在完成給藥期期間的問診及程序預定在靠近下午給藥的時間。在第35天的電話問診期間，進行關於AE及伴隨藥物的調查。在每次現場問診時，評估安全性變數，包括給藥前及給藥後1至2小時在研究點處的一式三份ECG評估(ECG視情況在第56天進行)，及臨床實驗室評估。在第28天、第42天及第112天(在下午給藥之前及在下午給藥之後1至2小時)、第84天及第140天(在下午給藥之後1至2小時)及第182天(早晨給藥之前)進行用於普多比啶及TV 45065之含量之測定的PK取樣。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

在第28天、第56天、第84天、第112天、第140天及第182天，除安全性評估以外，由獨立評定員評定CIBIC Plus，同時研究者評估UHDRS-TMS、PPT、PDS、臨床整體印象變化(CGI C)、TUG、PPT、UHDRS FA、UHDRS TFC、UHDRS IS、簡單CAB及PBA s。患者填寫MSWS 12及HD QoL量表且進行Q-運動評估。在其他量表之前評估PPT及UHDRS-TMS及PPT。

完成所有預定問診之患者在最後一次問診(第182天)時進行最終程序及評估。在完成評估期間之前退出研究之患者在其最後一次問診時進行第112天程序及評估。

在研究藥物之最後一次給藥後的第2週進行後續問診以用於安全性評估，包括一式三份ECG評估(視情況選用)及PK樣品。在此問診時，亦評估UHDRS TMS及Q運動。完成此研究之患者可具有進入開放標記擴展研究之機會。

實例2之研究概要呈現於圖2中。

主要及次要變數及終點

此研究之主要功效變數及端點在UHDRS-TMS中在第26週自基線(定義為所有UHDRS運動域等級之總和)發生變化。在第26週，PPT中之次要功效變數及終點自基線變化。

其他功效變數及終點

此研究之其他功效變數及終點如下：

整體功能量表：

- 與基線相比，第26週時的CIBIC-Plus整體評分(由獨立研究者評定)

- 第26週時，PDS評分中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS FA中自基線之變化

- 與基線相比，第26週時的CGI C(由研究者及患者評定)

- 第26週時，UHDRS TFC中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS IS中自基線之變化

整體/功能性量表：

- 第26週時，HD QoL中自基線之變化

- 第26週時，MSWS 12中自基線之變化

TMS分項分數：

- 第26週時，手部運動評分(定義為UHDRS區域手指輕拍、手掌向下-手掌向上及魯利亞測試[連續握拳-伸手-翻掌測試])自基線之變化

- 第26週時，步態及平衡評分(定義為UHDRS區域步態、足尖貼足跟銜接行走(tandem walking)及後拉測試之總和)自基線之變化

- 第26週時。UHDRS-mMS(定義為UHDRS區域發音困難、舌部突起、手指輕拍、手掌向下-手掌向上、魯利亞測試、僵硬、動作遲緩、步態、足尖貼足跟銜接行走、後拉測試之總和)自基線之變化

- 第26週時，UHDRS舞蹈症中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS肌肉張力障礙中自基線之變化

- 第26週時，來基線之UHDRS TMS變化0之反應者，定義為患者

其他運動評估：

- 第26週時，包括手指運動測試(快速食指輕拍)、輪替運動測試(內轉/外翻手輕拍)、手部運動測試及舞蹈運動測試(握力及舞蹈症分析)以及腳運動測試(快速腳輕拍)之Q運動量測中自基線之變化

- 第26週時，TUG測試中自基線之變化

認知/精神評估：

- 第26週時，簡單CAB中自基線之變化：SDMT、情緒識別、連線測試、HVLT-R、以3Hz起伏輕拍、OTS

- 第26週時，PBA-s中自基線之變化

安全性變數及終點

安全性變數及終點包括以下：

- 整個研究中之AE

- 整個研究中QTcF及其他ECG參數自基線之變化

- 整個研究中之臨床安全性實驗室(臨床化學方法、血液學及尿分析)

- 整個研究中C-SSRS自基線之變化

- 整個研究中之生命體徵

耐受性變數及終點

耐受性變數及終點包括以下：

- 未能完成研究之患者的數目(%)

- 由於AE而未能完成研究之患者的數目(%)

藥物動力學變數及終點

主要PK量測為普多比啶之血漿濃度之測定。濃度亦併入普多比啶群體PK模型中且計算研究患者之個別曝露(Cmax及AUC)。

隨機化及盲式處理

藉由使用動態隨機化，藉由相互反應技術(IRT)進行隨機化，以使中心內及使用或不使用精神安定劑之治療組平衡。將患者均等地分配至5個研究治療組(4個活性治療組及安慰劑，分配比率為1：1：1：1：1)中。普多比啶膠囊尺寸在22.5mg劑量與45mg劑量之間不同，因此視治療組提供2種不同尺寸之安慰劑膠囊以維持盲型。所有治療封裝之封裝在外觀上相同，以在每次研究期間保持盲型。研究者、負責人及任何涉及患者評估、監測、分析及資料管理之人員(不包括指定臨床供應鏈之人員)對患者分配為盲的，直至鎖定用於分析之資料庫及揭示治療分配。

研究藥物及劑量

如下文所述且如表4中所概述投與研究藥物(普多比啶及匹配安慰劑)。

研究性產品及劑量

如實例1中提供普多比啶且滴定期程序與實例1相同。完整給藥期與實例1中相同例外為其為第4週(僅第28天)至第26週代替第5週至第12週。實例2中之其他研究藥物及劑量與實例1相同。

患者參與之持續時間

對於每位患者，參與持續時間長達30第週，由長達2第週之篩選期、26週隨機雙盲治療期(包含4週滴定期及22週完整給藥期)及研究藥物之最後一給藥之後的2週追蹤期組成。研究之全部持續時間為約15個月。

研究程序

研究程序及其時序評估概述於表5中。

TDD=總日劑量；a.不包括第28天；b.僅第28天

V=問診(現場)；TC=電話問診；BL=基線；W=週；ET=提前結束；FU=追蹤；ECG=心電圖；C SSRS=哥倫比亞自殺嚴重度評定量表；UHDRS=統一亨汀頓舞蹈症評定量表；CIBIS=基於臨床醫師問診之嚴重度印象；CIBIC Plus=基於臨床醫師問診之印象變化加護理者訊息；CGI S=臨床整體嚴重度印象；CGI C=臨床整體印象變化；TUG=計時起走；PDS=身體失能評分；PPT=身體性能測試；HD QoL=亨汀頓舞蹈症生活品質；MSWS=多發性硬化行走量表；CAG=胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤；TMS=整體運動評分；IS=獨立性評分；PBA s=問題行為評估簡表；TFC=總體功能性能力；FA=功能性評估；Q運動=定量運動；SAE=嚴重不良事件

表5說明

a. 在隨機分配患者之前，在第0天之篩檢及評估時應符合包含/排除標準

b. 僅電解質

c. 篩選時之血清驗孕測試(視需要進行尿液測試以用於確認)；後續時間點時的尿液懷孕測試。應檢查血清驗孕測試之不確定讀數兩次且患者視需要諮詢婦科醫生。

d. 在篩選時，進行單一ECG。若存在證據表明篩選時QTcF間隔延長(定義為QTcF間隔>450msec)，則重複ECG兩次，且使用3次篩選量測之平均值確定患者是否適於參與研究。

e. 在基線問診時，藉由3次ECG(彼此在10至20分鐘內，每次重複進行三次，總共9份記錄)之平均值測定給藥前QTcF。在第一次給藥之後1至2小時重複進行給藥後ECG三次。在研究點在第一次投藥之前及在第一次投藥之後1至2小時收集PK樣品。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

f. 在下午給藥之前及在下午給藥之後1至2小時進行一次重複進行ECG三次。

g. 在第56天視情況進行ECG，根據研究者判斷在存在證明額外ECG之臨床情形時進行，例如具有無QT延長之血鉀過低之先前發作之患者

h. 在第182天，在最後一次研究(早晨)給藥之前收集一式三份ECG及PK樣品。

I. 視情況在後續問診時進行ECG，但應對所有先前觀測到心肌問題及/或自基線之QTc變化的患者進行

J. 包括CAG分析、細胞色素P450 2D6狀況、先天性長QT症候群(僅在研究藥物投藥後經歷QT延長從而引起研究中斷之患者中評估)或 任何其他與普多比啶反應或亨汀頓舞蹈症有關的基因分析

k. 優先權評估

l. 包括手指運動測試(快速食指輕拍)、輪替運動測試(內轉/外翻手輕拍)、手部運動測試及舞蹈運動測試(握力及舞蹈症分析)以及腳運動測試(快速腳輕拍)

m. 包括符號數字轉換測試、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化蒙特利爾認知評估評定及連線測試B

n. 在第14天、第84天及第140天，在下午給藥後1至2小時收集PK樣品。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

o. 在第28天、第42天及第112天，在下午給藥之前及在下午給藥之後1至2小時收集PK樣品。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

p. 在後續問診時，收集1份PK樣品。在SAE情況下，額外PK取樣應旨在於最接近SAE之時間進行收集。當伴隨ECG時，在ECG記錄之後收集PK樣品。

q. 僅收集。

r. 在整個研究期間，每名患者每天兩次接收3個膠囊，亦即早晨3個膠囊及下午3個膠囊(在早晨給藥之後7至10小時)。不在提前結束問診時投與研究藥物。在現場問診時，在研究點進行下午給藥。

除用程序「收集血液樣品用於CAG分析、CYP2D6代謝劑狀況、先天性長QT症候群(用於在研究藥物投藥後具有QT延長之患者中的測定)或任何其他與普多比啶反應或HD有關的潛在基因分析」程序代替「收集血液樣品用於潛在基因分析」意外，用於篩選及登記(問診0)之程序與實例1相同

除了在現場給藥之前進行額外程序以及UHDRS-TMS及PPT應在其他量表之前評估以外，用於基線問診(問診1)之程序與實例1相同： - 12導聯ECG，重複進行三次(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)；藉由3次ECG(彼此在10至20分鐘內)一般平均值確定給藥前QTcF，分別重複進行三次(總共9分讀數)，及- 在其他量表之前評估CIBIS、UHDRS-TMS、UHDRS TFC及PDS。

此外，基於基線評估之結果，不符合研究參與準則且未參與研究之患者不考慮進行再次篩選。基於篩選時之UHDRS TMS及UHDRS-IS結果視為研究可接受之患者，基於其基線處之UHDRS TMS及UHDRS-IS而不排除參與研究。

除了重複進行12導聯ECG三次(在投藥之後1至2小時)(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)以外，用於第一劑量投藥後之基線問診(問診1)的程序與實例1中相同。

研究藥物治療期間之程序 滴定期(第0週至第4週) 在第1週及第3週(第6天及第20天)進行電話問診

在第6天及第20天對患者進行電話問診，以經由評估AE及伴隨藥物利用來評估研究藥物之耐受性，及允許滴定期間(參見上文)在第二天進行之每週劑量增加(若適用)。

第2週-第14天(問診2)

在第2週、第14天(±3天)問診(問診2)時進行以下程序/評估：

下午給藥之前：

- AE諮詢

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(僅電解質)；可在給藥之前獲得電解質之結果

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 生命體徵量測

- 收集/分配研究藥物

- 研究順應性審查

下午給藥之後：

- 重複進行12導聯ECG三次(在投藥之後1至2小時)(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)

- 在投藥之後1至2小時獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法；在ECG記錄之後，但儘可能接近ECG記錄地收集PK樣品。

完整給藥期(第4週至第26週)

第4週、第6週、第8週、第12週、第16週及第20週-第28天、第42天、第56天、第84天、第112天及第140天(問診3至8)

在第4週、第6週、第8週、第12週、第16週及第20週、在第28天(±4天)、第42天(±5天)、第56(±5天)、第84天(±7天)、第112天(±7天)及第140天(±7天)與下午給藥結合進行以下程序/評估：

下午給藥之前：

- AE諮詢

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學包括電解質)、尿液分析)

僅第28天、第56天、第84天、第112天及第140天：僅用於具有兒童生育潛力之女性的尿液懷孕測試

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 重複進行12導聯ECG三次(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)(注意：在第56天視情況進行ECG，且根據研究者判斷在存在證明額外ECG之臨床情形(例如無QT延長之具有血鉀過低之先前發作之患者)時進行)

- 生命體徵量測

- C-SSRS(自最後一次問診版本)

僅第28天、第42天及第112天：獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法(儘可能接近ECG記錄，但在ECG記錄之後)

僅第28天、第56天、第84天、第112天及第140天：收集/分配研究藥物

- 研究順應性審查

下午給藥之後：

- 重複進行12導聯ECG三次(在投藥之後1至2小時)(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)(注意：視情況在第56天進行ECG，且根據研究者判斷在存在證明額外ECG之臨床情形(例如無QT延長之具有血鉀過低之先前發作之患者)時進行)

- 僅第28天、第42天、第84天、第112天及第140天：在投藥之後1至2小時獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法；PK樣品收集儘可能接近ECG記錄，但在ECG記錄之後進行。

此外，僅在第28天、第56天、第84天、第112天及第140天，在下午給藥之前或在下午給藥之後(評估時間記錄於CRF中)進行以下功效程序/評估，其中優先評估UHDRS-TMS及PPT優先UHDRS-TMS、PPT、CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG測試、HD-QoL、MSWS-12、Q運動評估、簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA量表及連線測試B)、PBA-s

在第5週(第35天)進行電話聯繫

在第35天(±3天)對患者進行電話問診以經由評估AE及伴隨藥物利用率來評估研究藥物之耐受性。

第26週-第182天(問診9)或提前結束

在第26週(問診9)第182天(±7天)或在提前結束問診時進行以下程序/評估：

給藥之前：

- AE諮詢

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學包括電解質)、尿液分析)

- 僅用於具有兒童生育潛力之女性的尿液懷孕測試

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 一式三份的12導聯ECG(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)

- 生命體徵量測

- C-SSRS(自最後一次問診版本)

- 獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法(儘可能接近ECG記錄，但在ECG記錄之後)

- 研究順應性審查

- 早晨研究藥物投藥(鉀含量屬於普通範圍內之條件)(注意：若提前結束問診，則未投與研究藥物)

給藥之後：

- 收集剩餘研究藥物

在第182天(問診9)，在給藥之前或在給藥之後(評估時間記錄於CRF中)進行以下功效程序/評估，其中優先評估-TMS及PPT：UHDRS-TMS、PPT、CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS、CGI-C、TUG測試、HD-QoL、MSWS-12、Q-運動評估、簡單CAB測試(SDMT、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化MoCA量表及連線測試B)、PBA-s

在第182天/提前結束時未進行下午給藥。

後續問診

在研究藥物之最後一次給藥之後2週(第196天，±7天)進行後續問診。進行以下程序/評估：

- AE諮詢

- 伴隨藥物審查

- 臨床實驗室測試(血液學、生物化學、尿液分析)

- 僅用於具有兒童生育潛力之女性的尿液懷孕測試

- 完全物理及神經檢查(包括體重)

- 視情況選用之一式三份的12導聯ECG(在仰臥休息至少5分鐘之後進行)，應對先前觀測到心肌問題及/或自基線之臨床顯著QTc變化的所有患者進行

- 生命體徵量測

- UHDRS-TMS

- Q-運動評估

- 在ECG收集之後獲得4mL血液樣品用於血漿藥物分析法

在研究藥物治療/中斷之後的程序

符合至少26週雙盲治療協定，參與研究之患者視為完成研究。

對於完成研究或提前退出之患者，在第26週/提前結束問診(問診9)時進行最終評估。對於在研究藥物之最後一次給藥之後7天內未進行最終問診之患者，未進行功效評估。

實例2中與非預定問診、研究群體有關之部分與實例1中相同。

患者之選擇及退出

在整個篩選過程期間記錄參與/排除準則，且研究者在隨機分配之前記錄參與/排除準則之評述。在基線問診時符合參與/排除準則之患者繼續參與研究。若患者在基線處不再符合參與/排除準則，則個體不符合研究條件。直至隨機分配之後方可知曉基線實驗室值；若基線實驗室值中存在引起個體不符合研究條件之結果，則研究點藉由醫學監視器評論此結果。

實例2中之患者參與準則、患者排除準則以及退出準則及程序與 實例1中相同。

然而，在實例2中，準則中增加以下條例：

- 「在篩選問診時患有臨床嚴重心臟病之患者」定義如下：(i)在隨機分配之前的12週內出現嚴重心肌事件(例如心肌梗塞)、心絞痛或充血性心臟衰竭發作，其中症狀>紐約心臟協會分類等級2(Grade 2 New York Heart Association classification)，或根據研究者意見，存在增加心室調律不整之風險的心肌疾病，(ii)症狀性或需要治療的心律不整(多灶性心室早發性收縮、二聯律、三聯律、心室性心跳過速)病史(不良事件等級3之常用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade 3))、治療無效之症狀性或不受控心房纖維化，或非症狀性持續心室性心跳過速，(iii)存在左束支傳導阻滯。

- 科克羅夫特-高爾特方程(Cockcroft Gault equation)定義為(140年齡)×體重(kg)×[0.85(男性)]/72×血清肌酐(mg/dL)

實例2中遵循實例1中之患者治療/研究藥物投藥章節。

實例2中遵循實例1中與(i)先前及伴隨療法或藥物，(ii)准許藥物及(iii)禁止藥物有關之章節或程序。然而，此外，根據研究者判斷，若在研究期間需要改變抗精神病藥物之用量或劑量，則此記錄於CRF中且藉由醫學監視器進行討論。另外，安非他酮為可能向研究患者投與之抗憂鬱藥物。儘管預期安非他酮與普多比啶之間不存在PK相互作用，但在約0.4%(4/1000)的用高達450毫克/天之劑量治療之患者中，安非他酮與癲癇相關聯。此癲癇發病率可比其他市售抗抑鬱劑高出多達4倍(Wellbutrin標籤)。由安非他酮獲得之臨床經驗之回顧分析表明若安非他酮之總日劑量不超過450mg、每天分3次投與日劑量(其中每次單次劑量不超過150mg，且劑量增加率之漸進度極高)，則癲癇風險可最小化。

總血液體積

所估計的自每一位患者收集之血液之總體積詳細說明於表6中。

CAG=胞嘧啶-腺苷-鳥嘌呤；CYP2D6=細胞色素P450 2D6

功效評估

除非另有說明，否則以下章節中詳細描述之功效評估係在第0天(問診0，基線)、第28天(問診3)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)及第182天(問診9)進行。除了第0天以外，功效評估可在下午給藥之前或在下午給藥之後進行，其中亦在後續問診時進行CRF、UHDRS-TMS及Q-運動評估中記錄之評估時間。

實例2中之主要功效變數及終點與實例1中相同。

次要功效變數及終點 身體性能測試

PPT描述於實例1中。在PPT中，此研究中之次要功效分析變數在第26週自基線變化。

其他功效變數及終點

其他功效變數及終點描述於以下章節中。

基於臨床醫師問診之印象變化加護理者訊息

如實例1中所描述量測第26週時HD中之整體變化。

在進行評估之每一次後續問診(問診3、5、6、7、8及9)中，如實例1中所描述投與CIBIC-Plus。然而，未達成此研究之目的，建議護理者每週護理患者至少2至3次且每次至少3小時，且由研究者判斷護理者之適合性。在可能的情況下，在整個研究期間由同一位人員充當 患者之護理者。若此情況不可能，則患者在整個研究期間較佳具有不超過2名護理者。

物理失能量表

如實例1中所描述，在研究期間使用PDS。

UHDRS功能評估

與實例1中相同，UHDRS之FA量表評估功能性。

嚴重度及變化之臨床整體印象

在基線(第0天)評估CGI-S且在所有後續時間點(問診3、5、6、7、8及9)時使用CGI-C以評估自基線之變化。CGI-S及CGI-C描述於實例1中。

UHDRS總體功能性能力

UHDRS之TFC量表評估與失能相關之5項功能領域(職業、經濟、家務勞動、日常生活活動及護理程度)。

UHDRS獨立性量表

UHDRS之獨立性量表描述於實例1中。

整體/功能性量表 亨汀頓舞蹈症生活品質

HD-QoL描述於實例1中。

多發性硬化行走量表

MSWS-12描述於實例1中。

整體運動評分之分項分數 UHDRS手部運動評分

手部運動評分描述於實例1中。

UHDRS步態及平衡評分

步態及平衡評分描述於實例1中。

UHDRS改良運動評分

UHDRS-mMS定義為來自UHDRS-TMS之跟隨領域之總和：發音困難、舌部突起、手指輕拍、手掌內轉-手掌外翻、魯利亞測試、僵硬、動作遲緩、步態、足尖貼足跟銜接行走及後拉測試。

UHDRS-舞蹈症

在UHDRS中，對於以下項目中之每一者，最大舞蹈症得分為0(不存在)至4(標記/延長)：面部、嘴部、軀幹、右上肢端、左上肢、右下肢及左下肢。最大舞蹈症為所有得分之總和。

UHDRS-肌肉張力障礙

在UHDRS中，對於以下項目中之每一者，最大肌肉張力障礙得分為0(不存在)至4(標記/延長)：軀幹、右上肢、左上肢、右下肢及左下肢。最大肌肉張力障礙為所有得分之總和。

反應者之TMS比例

反應者之百分比定義為在第26週時自基線之UHDRS-TMS變化0之患者。

其他運動評估 定量運動評估

Q-運動評估描述於實例1中。

手指運動測試(快速食指輕拍)

手指運動測試(快速食指輕拍)評估描述於實例1中。

輪替運動測試(內轉/外翻手輕拍)

手指運動測試(內轉/外翻手輕拍)評估描述於實例1中。

手部運動測試及舞蹈運動測試(握力及舞蹈症分析)

此任務描述於實例1中。

腳運動測試(快速腳輕拍)

此評估描述於實例1中。

計時起走測試

TUG描述於實例1中。

認知評估集合

以下章節描述作為CAB之一部分的測試。

符號數字轉換測試

SDMT為精神運動速度及工作記憶力之紙-筆測試。參與者觀察含有符號-數字配對之紙張頂部的「密鑰」。紙張剩餘部分顯示符號列，且參與者用90秒時間書寫與每一個符號匹配的對應數字。

情緒識別

使用說明6種基本情緒之相片之電腦化呈現或中性表現來檢驗情緒之面部表情之情緒識別。藉由自字詞恐懼、厭惡、高興、沮喪、驚訝、氣憤及中性(每種情緒10次刺激)來詢問參與者以指示每張相片中表現之情緒。

連線測試A及B

連線測試，部分A描述於實例1中。試驗A僅用作訓練之一部分。

霍普金斯言語學習測試，修訂版(Hopkins Verbal Learning Test,revised)

HVLT-R提供言語學習及記憶(識別及回顧)之簡單評估。其易於投與及評分且甚至可由顯著障礙個體良好耐受。其用途已經腦部障礙群體(例如阿茲海默氏症、HD、健忘症)驗證作為言語學習及記憶之量測。每一種形式由12個名詞(目標)之清單組成，其中自3種語義類別中之每一者抽取4個詞。6種形成中之語義類別不同，但各種形成在其心理特性方面極類似。獲得完全回顧、延遲回顧、保持(保持%)及識別辨別索引之原始得分。HVLT-R具有較高測試-再測試可靠性，且已明確其構築體、並行及判別有效性。

起伏輕拍測試

起伏輕拍測試中評估精神運動功能。參與者以3.0Hz在拇指之間 交替的情況下在左及右鼠標按鈕上輕拍。其首先收聽在所需輕拍速率下呈現之音調，且接著開始按此音調輕拍。在隨音調輕拍11次後，音調重複不再繼續，且參與者嘗試繼續隨其速率輕拍直至試驗結束(再31次輕拍)。

一觸式劍橋長襪測試(OTS)

OTS為空間計劃任務，其提供額葉功能之量測。OTS為劍橋長襪任務之變體，且對工作記憶力提出更高要求，因為參與者必須觀察解決方案。與劍橋長襪測試相同，向參與者展示2個含有3個彩色球之顯示器。以易於感知為保持於懸掛在橫桿上之長襪或短襪中之彩色球之堆疊的方式呈現顯示器。此配置使所涉及之3維概念對參與者顯而易見，且與口頭說明配合。

沿螢幕底部存在一列經編號之盒子。測試管理者首先向參與者說明如何使用下部顯示器中之球拷貝上部顯示器中之圖案，且完成1個說明問題，其中解決方案需要1次移動。接著，參與者必須完成3個其他問題，每個問題需2次移動、3次移動及4次移動。接著，向參與者展示其他問題，且其大腦中必須計算出解決此等問題需要多少次移動，接著觸控螢幕底部之合適盒子以指示其反應。

問題行為評估簡表

使用連線測試評估視覺注意力及任務交換，其由標準紙片上之25個環組成。對於試驗A，參與者需要儘可能快地以遞增編號次序連接含有編號之環。對於試驗B，參與者儘可能快地以遞增次序在編號與字母之間交替地連接含有編號及字母之環(例如1、A、2、B、3、C等)。試驗A僅用作訓練之一部分。

安全性評估

在此實例(實例2)中，由合格研究人員藉由評估以下來評估安全性：報導之AE、臨床實驗室測試結果、生命體徵量測、ECG結果、 物理及神經檢查結果(包括體重)及伴隨藥物使用。

在研究期間，獨立安全性委員會在2種場合審核累積安全性資料：第一次審核在來自每一個治療組之10名患者(亦即總共50名患者)參與6週之後進行。第二次審核在來自每一個治療組之約20名患者(亦即總共100名患者)參與6週之後進行。

安全性委員會由具有相關治療領域之專業知識的獨立醫師(亦即至少一位心臟病專家及一位神經學家)及其他相關專家(諸如統計學家及PK專家)組成。其具有出於安全性原因而建議1個或1個以上治療組中斷之權力。

不良事件及由於不良事件退出

參見實例1中之不良事件部分及由於退出不良事件部分

臨床實驗室測試

除了以下時刻表之外，如實例1中臨床實驗室測試部分中所描述進行所有臨床實驗室測試。

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2；僅電解質)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)、第182天(問診9)或提前結束時及在後續問診時進行臨床實驗室測試(包括電解質、血液學及尿分析血清化學)。

懷孕測試

在篩選(問診0)時對所有處於生育年齡之女性進行人類絨膜促性腺激素(HCG)血清測試。在第28天(問診3)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)、第182天(問診9)或提前結束時、在後續問診時及任何其他臨床指定時間對所有處於生育年齡之女性進行HCG尿液測試。應檢查血清驗孕測試之不確定讀數兩次且 患者視需要諮詢婦科醫生。任何在研究期間變為懷孕之患者均退出。

生命體徵

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)、第182天(問診9)或提前結束時及在後續問診時量測生命體徵。生命體徵包括以下：脈搏、血壓、體溫且遵循實例1中描述之程序。

心電描記法

在篩選(問診0)時，在仰臥休息至少5分鐘之後進行單一靜止12導聯ECG。若存在證據表明在篩選時QTcF間隔延長(定義為間隔>450毫秒)，則ECG重複兩次，且使用3次篩選量測之平均值確定患者是否適於參與研究。

在基線問診時，藉由3次ECG(彼此在10至20分鐘內，每次重複進行三次，總共9份記錄)之平均值測定給藥前QTcF。在第一次給藥之後1至2小時重複進行給藥後ECG三次。

在第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)，在研究點給藥之前及在研究點給藥之後1至2小時重複進行ECG三次。在第182天(問診9)或提前結束時，在早晨給藥之前重複進行ECG三次。根據研究者判斷，亦可在第56天(問診5)於臨床情形證實額外ECG(例如無QT延長情況下具有血鉀過低之先前發作之患者)時進行12導聯ECG量測。

僅對先前觀測到心肌問題及/或自基線之QTc變化的患者亦在追蹤問診時重複進行ECG三次。

在每次ECG量測之前，患者處於仰望位置且休息至少5分鐘。在適當情況下，ECG量測應在生命體徵量測及抽取血液用於臨床實驗室或PK評估之前進行。

中心ECG供應商至合格醫師負責說明ECG。然而，應在研究點及時回顧每一次ECG以檢測潛在臨床問題之任何QTcF延長及允許給藥。關於參與研究之篩選ECG之評估可局部進行，亦即參與準則無需來自中心ECG供應商之說明。與基線值相比，任何由來自中心ECG供應商之研究者或醫師判斷為臨床顯著變化(惡化)之結果均視為AE，記錄在源文檔上且轉錄至CRF上，且進行監測。

物理及神經檢查

在篩選(問診0)、基線(問診1)、第14天(問診2)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)、第182天(問診9)或提前結束時及在後續問診時進行物理及神經檢查，包括體重。與基線值相比，任何由研究者判斷為臨床顯著變化(惡化)之物理或神經檢查結果均視為AE，記錄於CRF上，且進行監測。

僅在篩選問診時量測身高。

其他安全性量測及變數

在整個研究期間監測伴隨療法或藥物使用。

哥倫比亞自殺嚴重度評定量表(C-SSRS)

使用C-SSRS評定患者之自殺觀念程度，評分範圍為「無自殺觀念」至「具有特定計劃及意圖之主動自殺觀念」(Posner 2011)。在篩選(問診0)、基線(問診1)、第28天(問診3)、第42天(問診4)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)及第182天(問診9)或提前結束時完成C-SSRS。具有主動自殺觀念之患者(如由篩選問診時C-SSRS之評分為4或5量測)不符合研究條件。

藥物動力學及藥物基因組學之評估

藥物動力學變數描述於實例1中。

血液取樣及操作

在以下問診時，在研究藥物投藥之前，在早晨經由靜脈穿刺或留置導管收集血液樣品(每次4mL)以用於測定血漿濃度：

滴定期

- 第0天(基線)-第一次給藥之前及第一次給藥之後1至2小時

- 第14天-下午給藥之後1至2小時

完全治療給藥期

- 第28天-下午給藥之前及下午給藥之後1至2小時

- 第42天-下午給藥之前及下午給藥之後1至2小時

- 第84天-下午給藥之後1至2小時

- 第112天-下午給藥之前及下午給藥之後1至2小時

- 第140天-下午給藥之後1至2小時

- 第182天-早晨給藥之前

- 後續問診

自每位患者抽取總共13份樣品以用於PK分析。

在SAE情況下，在可能的最接近SAE的時間收集額外的PK樣品。

每一份PK樣品之日期及時間以及任何收集之PK樣品之間的最後一次投藥之日期及時間記錄於源文檔上且轉錄至CRF上。CRF之各別頁上僅評論來自預定血液取樣時間點之主要偏差(>5%)。

當在血液採集的同時安排ECG評估時，ECG在血液採集之前進行。

在含有乙二胺四乙酸鉀之試管中收集樣品。在採集後，立即將樣品冷卻且在45分鐘內在約4℃下、於1500×g下離心15分鐘。接著將血漿傳遞至2個聚丙烯管(第一份等分試樣[A組]及備份[B組])中且在低於-20℃下儲存直至進行生物分析。

樣品分析

如實例1中所描述分析樣品。

藥物基因組學變數

在篩選問診時，在2個二鉀乙二胺四乙酸(K2EDTA)塑膠管中收集血液樣品(10mL)以用於基因分析。分析包括CAG重複、CYP2D6狀況及先天性長QT症候群(僅在經歷引起研究中斷之研究藥物投藥後之QT延長的患者中評估)或任何其他與普多比啶反應或HD有關的基因分析。未使用來自篩選樣品之CAG重複之分析評估研究之合格性；亦即使用歷史資料評估。

在環境中採集後72小時內將藥物遺傳樣品送至實驗室。若未在24小時內於實驗室中進行DNA提取，則樣品應在-70℃下儲存直至進行DNA提取。在DNA提取之後，樣品在-20℃或-70℃下儲存。

功效分析概述 主要功效變數

此研究之主要功效變數為第26週時UHDRS-TMS中自基線之變化。

次要功效變數

在PPT中，此研究中之次要功效分析變數在第26週自基線變化。

其他功效變數 整體功能量表：

- 與基線相比，第26週時的CIBIC-Plus整體評分(由獨立研究者評定)

- 第26週時，PDS評分中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS-FA中自基線之變化

- 與基線相比，第26週時的CGI-C(由研究者及患者評定)

- 第26週時，UHDRS-TFC中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS-IS中自基線之變化

整體/功能性量表：

- 第26週時，HD-QoL中自基線之變化

- 第26週時，MSWS-12中自基線之變化

TMS分項分數：

- 第26週時，手部運動評分中自基線之變化

- 第26週時，步態及平衡評分中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS-mMS中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS-舞蹈症中自基線之變化

- 第26週時，UHDRS-肌肉張力障礙中自基線之變化

- 第26週時，來基線之UHDRS-TMS變化0之反應者，定義為患者

其他運動評估：

- 第26週時，Q-運動量測中自基線之變化

- 第26週時，TUG測試中自基線之變化

認知/精神評估：

- 第26週時，簡單CAB中自基線之變化

- 第26週時，PBA-s中自基線之變化

主要功效分析

與安慰劑之45mg每天兩次普多比啶劑量組比較為與舊版普多比啶研究(ACR16C008[MermaiHD]及ACR16C009[HART]，其中45mg每天兩次普多比啶劑量為最大劑量)之橋聯比較。

此外，任何由於安全性問題而未繼續之治療組均未正式測試功效且因此並未控制I型錯誤。

使用重複量測模型(具有REPEATED子命令之SAS^®混合程序)分析UHDRS-TMS中自基線之變化。模型包括以下固定作用：藉由治療相互相用、中心、使用或不使用精神安定劑及基線UHDRS-TMS評分進行之研究中之分類週。使用用於患者內之重複觀測的非結構化共變數 矩陣。在模型不聚合之情況下，使用最大可能性(ML)評估方法代替預設受限ML(REML)。若模型仍不聚合，則根據以下次序，使用具有以下參數之更簡單的共變數結構：非均勻自回歸(1)[ARH(1)]、非均勻化合物對稱性(CSH)、自回歸(1)[AR(1)]及化合物對稱性(CS)。在活性治療組(來自以下之組：由於安全性問題而未繼續之67.5、90或112.5mg每天兩次)與安慰劑組之間比較第26週問診時，UHDRS-TMS中自基線之變化的估計平均值。

敏感性分析

根據以下進行敏感性分析以評估UHDRS-TMS中觀測之作用是否由舞蹈症UHDRS-TMS分項評分、肌肉張力障礙UHDRS-TMS分項評分或非自主移動(舞蹈症+肌肉張力障礙)UHDRS-TMS分項評分驅動：計算三個變數：

- 除舞蹈症項目以外，UHDRS-TMS項目之總和中基線至第26週之變化

- 除肌肉張力障礙項目以外，UHDRS-TMS項目之總和中基線至第26週之變化

- 除舞蹈症及肌肉張力障礙項目以外，UHDRS-TMS項目之總和中基線至第26週之變化

除了模型中包括基線處之變數評估代替基線UHDRS-TMS以外，以與主要功效終點相同之方式分析此等變數。

次要功效變數分析

任何在主要分析中觀測到的統計顯著劑量繼續在5%之α位準下關於次要終點進行測試。

使用重複量測模型(具有REPEATED子命令之SAS^®混合程序)分析PPT中自基線之變化。模型包括以下固定作用：藉由治療相互相用、中心、使用或不使用精神安定劑及基線PPT評分進行之研究中之分類 週。使用用於患者內之重複觀測的非結構化共變數矩陣。在模型不聚合之情況下，使用ML評估方法代替預設REML。若模型仍不聚合，則根據以下次序，使用具有以下參數之更簡單的共變數結構：ARH(1)、CSH、AR(1)及CS。在活性治療組與安慰劑組之間比較第26週問診時，PPT中自基線之變化的估計平均值。

其他功效變數分析

使用邏輯回歸分析(SAS^®對數程序)在活性組與安慰劑組之間比較反應者之機率，由國家使用具有以下作用之STRATA子命令分層：治療組、使用或不使用精神安定劑及基線UHDRS-TMS評分。

除了模型中包括基線處之功效終點評估代替基線UHDRS-TMS以外，以與主要功效終點相同之方式分析另一功效終點。

對於CIBIC-Plus，模型中包括基線處之CIBIS評分代替基線UHDRS-TMS。

對於CGI-C，模型中包括基線處之CGI-S評分代替基線UHDRS-TMS。

曝露反應分析

進行C_max/AUC與功效及安全性量測之間的相關。

小中心彙集

合併具有較少數目患者之中心。經合併之中心變數適用於所有包括中心作為共變數之統計模型。

多重比較及多重性

使用用於治療組之間的多重比較的郝氏步進法與主要功效終點與次要功效終點之間階層式方法的組合以將I型實驗錯誤保持在5%位準。

與安慰劑之45mg每天兩次普多比啶劑量組比較為與舊版普多比啶研究(ACR16C008[MermaiHD]及ACR16C009[HART]，其中45mg每 天兩次普多比啶劑量為最大劑量)之橋聯比較。因此，此研究中僅進行3種多重劑量之最大值與安慰劑的比較及控制I型錯誤：67.5、90及112.5mg每天兩次。首先，應用郝氏方法比較3種(或3種以下)活性劑量(67.5、90及112.5mg每天兩次)與安慰劑。接著，使用階層式方法，在5%之α位準下關於二級終點繼續測試任何統計顯著劑量。

此外，任何由於安全性問題而未繼續之治療組均未正式測試功效且因此並未控制I型錯誤。

安全性變數及分析 安全性變數

在整個研究期間，藉由評估AE及以下額外安全性變數來評估普多比啶治療之整體安全性及耐受性：

- 臨床實驗室測試

- 生命體徵

- 12-導聯ECG

- C-SSRS

安全性分析

使用國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities；MedDRA)編碼所有AE。在每個較佳時期或SOC類別中對每位患者僅進行一次計數以用於安全性分析。呈現所有AE(整體及根據嚴重程度)，由研究者測定的與研究治療相關之AE(定義為相關關係或無關係)(整體及根據嚴重程度)、嚴重AE及引起退出研究之AE之概述。概述係藉由治療組呈現且係關於所有患者。呈現引起退出之SAE及AE之患者清單。

說明性概述實驗室及生命體徵量測資料之變化。將所有值與預先指定之界限相比較以鑑別潛在臨床顯著變化或值，且列舉該等值。

使用說明性統計資料，藉由治療類別概述伴隨藥物之使用。伴 隨藥物包括患者在用研究藥物治療的同時使用的所有藥物。

對於持續性變數，提供每個時間點時之實際值及自基線之變化的說明性統計資料(n、平均值、SD、標準偏差、中值、最小值及最大值)。對於類別變數，提供患者計數及百分比。亦提供SAE之說明性概述、由AE引起之患者退出情況及基於預先定義之準則之潛在臨床顯著異常值(臨床實驗室徵象或生命體徵)。

若任何患者在研究期間死亡，則提供死亡清單且在臨床研究報導中所包括之患者敍述中論述所有相關資訊。

藥物動力學分析

藉由普多比啶之劑量且亦藉由CYP2D6代謝劑狀況，由說明性統計資料呈現普多比啶及主要代謝物TV-45065之血漿濃度資料。濃度亦併入普多比啶群體PK模型中且計算研究患者之個別曝露(C_max及AUC)。

結果

在每天兩次67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶投藥持續26週之後，觀測到UHDRS-TMS中自基線之統計顯著變化。或者，在其協定預先指定之運動領域分項評分中觀測到統計顯著變化。此等變化表明以指定劑量投與普多比啶可成功治療罹患HD之患者之運動障礙。亦觀測次要功效變數及終點以及本文所述之其他功能變數及終點的自基線之變化，表明以指定劑量投與普多比啶可實現罹患HD之患者之運動、精神、功能或認知障礙之治療。

實例3：階段II、劑量結果、隨機化、平行組、雙盲、安慰劑對照研究，其評估每天兩次45mg、67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶與安慰劑相比對亨汀頓舞蹈症患者之症狀性治療的安全性及功效

除以下內容外，實例3與實例2相同。若實例2中之程序於以下列舉之程序之間存在任何衝突，則實例3遵循以下程序。

使用改良之身體性能測試(mPPT)代替身體性能測試(PPT)。使用Walk-12評分代替多發性硬化行走量表(MSWS)。

(至少)在基線問診及問診9(第182天)時進行EQ5D或EQ5D-5L評估。

在第28天、第56天、第84天、第112天、第140天及第182天，評估UHDRS-TMS及mPPT。

在第28天、第84天及第182天，除安全性評估以及UHDRS-TMS及mPPT以外，評定CIBIC-Plus及進行PDS、CGI-C、TUG測試、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS及PBA-s。較佳在其他量表之前評估UHDRS-TMS及mPPT。患者完成Walk-12且進行Q-運動評估。亦第140天進行UHDRS-FA、UHDRS-TFC及UHDRS-IS。僅在第84天及第182天進行CAB。僅在第182天完成HD-QoL及EQ5D量表。

表5中列舉之程序及實例2之相關部分與實例3之不同之處如下：在以下問診時進行PBA-s、CIBIC-Plus、PDS、CGI-C、MSWSWalk-12及TUG測試：基線(V1)；第4週(V3)、第12週(V6)及第26週/提前結束時(V9)。在基線(V1)及第26週/提前結束時(V9)進行HD-QoL評分。在基線(v1)及第26週/提前結束時(V9)進行EQ5D-5L評分。在篩選(V0)、基線(V1)；第4週(V3)、第12週(V6)及第26週/提前結束時(V9)及後續問診時進行Q-運動評估。在以下問診時進行認知評估集合：篩選(V0)；基線(V1)；第12週(V6)及第26週/提前結束時(V9)。

在第28天、第56天、第84天、第112天及第140天，在下午給藥之前或在下午給藥之後(藉由所記錄之評估時間)優先進行以下功效程序/評估：UHDRS-TMS及mPPT。除UHDRS-TMS及mPPT以外，僅在第28天及第84天，在下午給藥之前或在下午給藥之後(藉由所記錄之評估時間)進行以下功效程序/評估，其中優先評估UHDRS-TMS及mPPT：CIBIC-Plus、PDS、UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS(亦在第 140天進行UHDRS-FA、UHDRS-TFC、UHDRS-IS)、CGI-C、TUG測試、Walk-12、Q-運動評估及PBA-s。此外，僅在第84天進行CAB測試(SDMT、情緒識別、連線測試、HVLT-R、以3Hz起伏輕拍、OTS)。

禁慾僅在此為個體之較佳及常見生活方式時為可接受的避孕方法。週期性禁慾(日曆、征狀基礎體溫、排卵後方法)、退出(性交)及泌乳閉經方法(LAM)為不可接受的避孕方法。

在第0天(問診0，基線)、第28天(問診3)、第56天(問診5)、第84天(問診6)、第112天(問診7)、第140天(問診8)及第182天(問診9)進行主要及次要功效評估(UHDRS-TMS及mPPT)。僅在第0天(問診0，基線)、第28天(問診3)、第84天(問診6)及第182天(問診9)進行探索性功效評估；除僅在第0天(問診0，基線)、第84天(問診6)及第182天(問診9)進行之CAB以外；且亦在第140天進行UHDRS FA、UHDRS TFC及UHDRS IS。除在第0天以外，在下午給藥之前或在下午給藥之後，藉由所記錄之評估時間進行功效評估。優先於其他探索性功效終點評估UHDRS-TMS及mPPT。亦在後續問診時進行UHDRS-TMS及Q-運動評估。

在第26週於mPPT中，此研究之次要功效分析變數自基線變化(Brown 2000)。

mPPT量化物理任務中之患者效能(Brown 2000)。其為標準化9項目測試，其量測患者在功能性任務中之效能。在需要站立位置(項目6至9)之任務中准許使用輔助裝置。在評分期間考慮患者完成項目之速度及精確性。測試之最大評分為36，其中更高的得分表明更高的效能。

多發性硬化行走量表(MSWS-12)適於變為行走及移動之通用量測且更名為Walk-12。

在1990年引入EQ-5D 3位準版本(EQ-5D-3L)(EuroQol Group 1990)。其本質上由EQ-5D說明系統及EQ可視模擬量表(EQ VAS)組成。EQ-5D-3L說明系統包含以下5個維度：移動性、自我護理、常見活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。在研究5L時，保持原始EQ-5D-3L之5維結構，但基於藉由EuroQol組進行之定性及定量研究將每個維度之位準擴展至5個位準。每個維度之標記為：無問題、輕微問題、中等問題、嚴重問題及失能/極嚴重問題。EQ-VAS仍為EQ-5D-5L之完整部分，但經調試使其對使用者更友好。要求調查者藉由針對5種維度中之每一者之最合適陳述在盒子中標記(或放置十字物)來指示其健康狀況。EQ VAS以垂直、可視模擬量表記錄調查者之自我評定健康，其中終點標記「最佳可想像健康狀況」及「最差可想像健康狀況」。此資訊可用作健康結果之定量量測，如由個別調查者判定。應注意，編號1-3不具有算術屬性且不應用作主要評分。患者可視需要在護理者/病史申述者幫助下完成EQ5D。

可進行或可不進行CAB評估。

關於HVLT-R，得出原始得分以用於學習試驗1-3(亦即完全回顧)及試驗4(例如延遲回顧試驗)。

應僅當表現及/或結果比由特定患者中疾病之普通病程正常預期嚴重得多時才將HD之新症狀或先前存在之症狀的惡化作為AE記錄。

對FUAS群體關於UHDRS-TMS中自基線之變化進行額外敏感性分析，包括在研究藥物中斷之後量測的功效觀測。

使用共變數(ANCOVA)分析模型分析第26週/提前結束時，HD-QoL及EQ5D-5L中自基線之變化。模型包括以下固定作用：治療、中心、使用或不使用精神安定劑及基線HD-QoL或EQ5D-5L評分。沿用末次觀測值結轉(LOCF)應用於提前結束個體之此等終點。

結果

在每天兩次67.5mg、90mg及112.5mg普多比啶投藥保持26週之 後，觀測到UHDRS-TMS中自基線之統計顯著變化。或者，在其協定預先指定之運動領域分項評分中觀測到統計顯著變化。此等變化表明以指定劑量投與普多比啶可成功治療罹患HD之患者中之運動障礙。亦觀測次要功效變數及終點以及本文所述之其他功能變數及終點之自基線之變化，表明以指定劑量投與普多比啶可實現罹患HD之患者之運動、精神、功能或認知障礙之治療。

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Claims (46)

1. 一種醫藥組合物，其包含112.5mg普多比啶(pridopidine)或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種佐劑、賦形劑、載劑及/或稀釋劑。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽為普多比啶鹽酸鹽。
3. 如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其包含矽化微晶纖維素及硬脂酸鎂作為賦形劑。
4. 一種醫藥組合物，其包含普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療罹患亨汀頓舞蹈症(Huntington's disease)之人類患者，其中向該患者週期性經口投與該醫藥組合物，使得每天向該患者投與超過135mg普多比啶。
5. 如請求項4之醫藥組合物，其中每天向該患者投與180mg或225mg普多比啶。
6. 如請求項4至5中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之單位劑量含有90mg或112.5mg普多比啶。
7. 一種醫藥組合物，其包含普多比啶鹽酸鹽，用於治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者，其中向該患者週期性經口投與該醫藥組合物使得每天向該患者投與超過90mg普多比啶。
8. 如請求項7之醫藥組合物，其中每天向該患者投與135mg、180mg或225mg普多比啶。
9. 如請求項7至8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之單位劑量含有67.5mg、90mg或112.5mg普多比啶。
10. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物每天投與兩次。
11. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中在每次投藥時投與相同量之該醫藥組合物。
12. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物通常投藥(formally administered)持續至少12週。
13. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物通常投藥持續至少26週。
14. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該治療包含減少亨汀頓舞蹈症之一或多種症狀。
15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該一或多種症狀係選自由以下組成之群：抑鬱、焦慮、運動功能障礙、認知障礙、身體症狀、精神症狀、情感症狀、行為症狀、患者功能性能力障礙及壽命縮短。
16. 如請求項14之醫藥組合物，其中該一或多種症狀係藉由以下量測：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員訊息(CIBIC-Plus)、身體失能評分(PDS)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)功能性評估(FA)、臨床整體印象變化(CGI-C)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)總體功能性能力(TFC)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)獨立性評分(IS)、HD-生活品質量表(HD-QoL)、多發性硬化行走量表(MSWS-12)、身體性能測試(PPT)、手部運動評分、步態及平衡評分、定量運動(Q-運動)評估、計時起走(timed up and go)(TUG)評估、認知評估集合(CAB)、符號數字轉換測試(SDMT)、斯特魯普字詞閱讀測試(Stroop word reading test)、簡化蒙特利爾認知評估(abbreviated Montreal cognitive assessment；MoCA)量表、連線測試(Trail Making Test)B評估或問題行為評估簡表(PBA-s)。
17. 如請求項14之醫藥組合物，其中該一或多種症狀係藉由EQ5D- 5L、Walk-12或改良之身體性能測試(mPPT)量測。
18. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，該等症狀係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)量測。
19. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，該等症狀係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)改良運動評分(mMS)量測。
20. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，該等症狀係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-舞蹈症評分量測。
21. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，該等症狀係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-肌肉張力障礙(Dystonia)評分量測。
22. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中向年齡為至少21歲之患者投與該醫藥組合物。
23. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中向年齡小於30歲之患者投與該醫藥組合物。
24. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中向開始治療之前UHDRS-TMS評分25之患者投與該醫藥組合物。
25. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中向開始治療之前UHDRS-IS低於90%之患者投與該醫藥組合物。
26. 如請求項4、5、7及8中任一項之醫藥組合物，其中向亨汀頓基因中具有36個CAG重複之患者投與該醫藥組合物。
27. 一種一定量之普多比啶或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的藥劑，其中該藥劑經調配以用於向該患者週期性經口投藥，使得每天向該 患者投與超過135mg普多比啶。
28. 如請求項27之用途，其中該藥劑經調配以用於向該患者週期性經口投藥，使得每天向該患者投與180mg或225mg普多比啶。
29. 如請求項27至28中任一項之用途，其中該藥劑經調配以含有90mg或112.5mg普多比啶。
30. 一種一定量之普多比啶鹽酸鹽之用途，其係用於製備用以治療罹患亨汀頓舞蹈症之人類患者的藥劑，其中該藥劑經調配以用於向該患者週期性經口投藥，使得每天向該患者投與超過90mg普多比啶。
31. 如請求項30之用途，其中該藥劑經調配以用於向該患者週期性經口投藥，使得每天向該患者投與135mg、180mg或225mg普多比啶。
32. 如請求項30至31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以含有67.5mg、90mg或112.5mg普多比啶。
33. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以每天投藥兩次。
34. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該治療包含減少亨汀頓舞蹈症之一或多種症狀。
35. 如請求項34之用途，其中該一或多種症狀係選自由以下組成之群：抑鬱、焦慮、運動功能障礙、認知障礙、身體症狀、精神症狀、情感症狀、行為症狀、患者功能性能力障礙及壽命縮短。
36. 如請求項34之用途，其中該一或多種症狀係藉由以下量測：基於臨床醫師問診之印象變化加護理人員訊息(CIBIC-Plus)、身體失能評分(PDS)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)功能性評估(FA)、臨床整體印象變化(CGI-C)、統一亨汀頓舞蹈症評定量 表(UHDRS)總體功能性能力(TFC)、統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)獨立性評分(IS)、HD-生活品質量表(HD-QoL)、多發性硬化行走量表(MSWS-12)、身體性能測試(PPT)、手部運動評分、步態及平衡評分、定量運動(Q-運動)評估、計時起走(TUG)評估、認知評估集合(CAB)、符號數字轉換測試(SDMT)、斯特魯普字詞閱讀測試、簡化蒙特利爾認知評估(MoCA)量表、連線測試B評估或問題行為評估簡表(PBA-s)。
37. 如請求項34之用途，其中該一或多種症狀係藉由EQ5D-5L、Walk-12或改良之身體性能測試(mPPT)量測。
38. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，其係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)整體運動評分(TMS)量測。
39. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，其係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)改良運動評分(mMS)量測。
40. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，其係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-舞蹈症評分量測。
41. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該治療包含減少該患者之運動障礙症狀，其係藉由統一亨汀頓舞蹈症評定量表(UHDRS)-肌肉張力障礙評分量測。
42. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以向年齡為至少21歲之患者投藥。
43. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以向年齡小於30歲之患者投藥。
44. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配 以向開始治療之前UHDRS-TMS評分25之患者投藥。
45. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以向開始治療之前UHDRS-IS低於90%之患者投藥。
46. 如請求項27、28、30及31中任一項之用途，其中該藥劑經調配以向亨汀頓基因中具有36個CAG重複之患者投藥。