JP6912574B2 - 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 - Google Patents
機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6912574B2 JP6912574B2 JP2019531547A JP2019531547A JP6912574B2 JP 6912574 B2 JP6912574 B2 JP 6912574B2 JP 2019531547 A JP2019531547 A JP 2019531547A JP 2019531547 A JP2019531547 A JP 2019531547A JP 6912574 B2 JP6912574 B2 JP 6912574B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- predopidine
- patients
- baseline
- tfc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 290
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 182
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 168
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 106
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 79
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 44
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 36
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 28
- YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N pridopidine Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229950003764 pridopidine Drugs 0.000 claims description 18
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- -1 cinnate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229940091179 aconitate Drugs 0.000 claims 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N aconitic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 224
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 198
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 152
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 145
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 125
- 230000008859 change Effects 0.000 description 114
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 107
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 107
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 101
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 99
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 99
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 79
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 77
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 68
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 61
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 61
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 58
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 56
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 50
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 44
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 42
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 29
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 29
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 27
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 27
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 26
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 26
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 25
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 24
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 23
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 23
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 21
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 20
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 18
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 17
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 14
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 description 12
- 238000012034 trail making test Methods 0.000 description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 11
- 101001030705 Homo sapiens Huntingtin Proteins 0.000 description 11
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000054185 human HTT Human genes 0.000 description 11
- 101000979333 Homo sapiens Neurofilament light polypeptide Proteins 0.000 description 10
- 102100023057 Neurofilament light polypeptide Human genes 0.000 description 10
- 230000008449 language Effects 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 9
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 9
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 9
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 7
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 7
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 7
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 7
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 5
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 5
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008909 emotion recognition Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 5
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 4
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 4
- 241001625930 Luria Species 0.000 description 4
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 4
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 4
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 4
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 2
- 101710107143 Dopamine receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 2
- 101100365573 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) sfc7 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 208000030137 articulation disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N osu-6162 Chemical compound C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000012030 stroop test Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 101150113522 tfc7 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- MKIBUMXSJANYQB-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 MKIBUMXSJANYQB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-WEZHFFAMSA-N (3s,11bs)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 MKJIEFSOBYUXJB-WEZHFFAMSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDKBCNOUDORNI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;potassium Chemical compound [K].[K].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O MGDKBCNOUDORNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 208000002603 Dopa-responsive dystonia Diseases 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000728490 Homo sapiens Tether containing UBX domain for GLUT4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N Normetanephrine Chemical compound COC1=CC(C(O)CN)=CC=C1O YNYAYWLBAHXHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYAYWLBAHXHLL-MRVPVSSYSA-N Normetanephrine Natural products COC1=CC([C@H](O)CN)=CC=C1O YNYAYWLBAHXHLL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000012075 Paroxysmal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 208000032769 Pedophilia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 208000014370 Psychogenic movement disease Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000021018 autosomal dominant inheritance Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004851 dishwashing Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 208000015700 familial long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SEMYAGXUFFHEEB-UHFFFAOYSA-M magnesium;potassium;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[K+] SEMYAGXUFFHEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011222 transcriptome analysis Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本出願は、２０１６年１１月２日出願の米国特許仮出願第６２／４１６，６８５号、２０１６年１０月２１日出願の同第６２／４１１，５１１号、２０１６年９月１５日出願の同第６２／３９５，２６３号および２０１６年８月２４日出願の同第６２／３７９，１７５号の利益を主張する。これら出願のそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願の全体を通して、種々の刊行物がそれらの筆頭著者と出版年で参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献セクションに示されている。参考文献セクションに引用された刊行物の開示は、本明細書に記載の発明の時点における当該技術分野の状態をより完全に記載するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性遺伝形式をとる致命的な神経変性疾患である。この疾患は、運動、行動、および認知症状の三徴候と関連している。運動障害は、最も明白な運動症状である舞踏病を伴った、この疾患の決定的な特徴である。診断のために有用ではあるが、舞踏病は疾患重症度の不十分なマーカーである。むしろ、身体障害および疾患の重症度は、陰性運動の特徴、例えば、微細運動機能における障害、動作緩慢、および言語障害、歩行および姿勢障害を含む総運動協応性における障害と最も良く相関する（Ｍａｈａｎｔ，２００３年）。
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性遺伝形式をとる致命的な神経変性疾患である。この疾患は、運動、行動、および認知症状の三徴候と関連している。運動障害は、最も明白な運動症状である舞踏病を伴った、この疾患の決定的な特徴である。診断のために有用ではあるが、舞踏病は疾患重症度の不十分なマーカーである。むしろ、身体障害および疾患の重症度は、陰性運動の特徴、例えば、微細運動機能における障害、動作緩慢、および言語障害、歩行および姿勢障害を含む総運動協応性における障害と最も良く相関する（Ｍａｈａｎｔ，２００３年）。
ドーパミンは、運動機能を含む脳機能の幾つかの側面を調節する重要な神経伝達物質とみなされている（Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ，２００３）。乱されたドーパミン作動性信号伝達は、多くの神経学的および精神医学的状態に結びつけられており（Ｚｈａｎ，２０１１、Ｄｕｎｌｏｐ，２００７）、またドーパミン作動性機能がＨＤにおいて損なわれていることを示唆する臨床的および前臨床的な多くの証拠が存在する（Ｋｕｎｇ，２００７、Ｈｕｏｔ，２００７）。
ＨＤに関連した運動および情緒障害を緩和するために、多くの医薬が処方されているが、ＨＤにおける種々の薬剤の有用性についての科学的な証拠は乏しい（Ｍｅｓｔｒｅ ２００９）。ドーパミンの利用能および伝達を減少させるテトラベナジンおよびデューテトラベナジンだけが、舞踏病の管理のため、ＨＤ患者の治療のために特別に登録されている。登録された薬物は、疾患の全過程を通して過酷な機能的能力低下をもたらすＨＤの多面的症状の管理のためには利用できない。このように、ＨＤの機能的傷害を遅らせるまたは緩和する薬物を開発するという、満たされていない重要な医療ニーズが存在している。
プリドピジン
プリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）（以前にはＡＣＲ１６として知られていた）は、ハンチントン病の治療用として開発中の薬物である。プリドピジンは、運動亢進を抑制するか、または機能低下を向上させることにより運動活性を調節することが示されている。プリドピジンの神経保護特性は、そのσ１受容体（Ｓ１Ｒ、結合ＩＣ５０＝約１００ｎＭ）に対する高親和性が原因であることが示唆され、一方、プリドピジンの運動活性は、主に、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）（結合ＩＣ５０＝約１０μＭ）に対する低親和性、アンタゴニスト活性により媒介され得る（Ｐｏｎｔｅｎ ２０１０）。プリドピジンは、別の受容体にマイクロモル範囲の低親和性を示す。
プリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）（以前にはＡＣＲ１６として知られていた）は、ハンチントン病の治療用として開発中の薬物である。プリドピジンは、運動亢進を抑制するか、または機能低下を向上させることにより運動活性を調節することが示されている。プリドピジンの神経保護特性は、そのσ１受容体（Ｓ１Ｒ、結合ＩＣ５０＝約１００ｎＭ）に対する高親和性が原因であることが示唆され、一方、プリドピジンの運動活性は、主に、ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）（結合ＩＣ５０＝約１０μＭ）に対する低親和性、アンタゴニスト活性により媒介され得る（Ｐｏｎｔｅｎ ２０１０）。プリドピジンは、別の受容体にマイクロモル範囲の低親和性を示す。
Ｓ１Ｒは、小胞体（ＥＲ）シャペロンタンパク質であり、これは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護および認知機能に関連付けられている。近年、ラット線条体のトランスクリプトーム分析により、プリドピジン治療は、ＢＤＮＦ、ドーパミン受容体１（Ｄ１Ｒ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、およびセリンートレオニンキナーゼプロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）／フォスフォイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路（ニューロン可塑性および生存を促進し、ＨＤで障害性になることがわかっている）の発現を活性化することが示された。さらに、プリドピジン遺伝子発現プロファイルは、Ｑ１７５ノックイン（Ｑ１７５ＫＩ）ＨＤマウスモデルで、ＨＤ疾患遺伝子発現プロファイルの逆パターンを示した（Ｇｅｖａ ２０１６）。プリドピジンはまた、神経芽腫細胞株中で、神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌も、Ｓ１Ｒに依存して高める（Ｇｅｖａ ２０１６）。
本発明は、ヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、患者はハンチントン病（ＨＤ）患者である。
本発明は、ヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下速度を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、患者はＨＤ患者である。
本発明は、ヒト患者の全機能的能力により測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、全機能的能力により測定して、患者のＨＤの臨床的進行を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をＨＤに罹患している患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、９０ｍｇの１日量は、４５ｍｇのｂｉｄとして患者に投与される。
本発明は、ヒトＨＤ患者の機能低下を減らす方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者の機能低下を減らすように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、プラセボ（プリドピジンを受けていないＨＤ対象）に比べて、ベースラインからの機能低下は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少する。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり約９０ｍｇ〜約１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。方法のいくつかの実施形態では、９０ｍｇの投与量は、４５ｍｇのＢＩＤとして患者に投与される。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンは経口投与される。方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも２６週、少なくとも５２週、約７８週または少なくとも７８週継続される。方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は成人患者である。ＨＤ患者は、初期段階患者として、例えば、段階１または段階２のＨＤ（ＨＤ１またはＨＤ２）患者として分類される。いくつかの実施形態では、患者は、７〜１３または少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者の機能的能力は、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）の全機能的能力（ＴＦＣ）スケール、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣまたはＴＦＣを用いて測定される。方法のいくつかの実施形態では、患者のベースライン機能的能力および１種または複数のその後の機能的能力評価を実施して、機能低下の何らかの変化が測定される。
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアの変化をもたらすように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり約９０ｍｇ〜約１８０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に投与される１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの用量を含む。方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも２６週、少なくとも５２週、約７８週または少なくとも７８週継続される。方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアに基づいて、段階１または段階２ＨＤ患者として分類される。いくつかの実施形態では、患者は、７〜１３または少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の差異が、２６週にわたり少なくとも０．２ポイント、または５２週にわたり少なくとも０．３ポイント、または７８週にわたり０．５ポイント低減される。方法のいくつかの実施形態では、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのベースラインからの変化の差異が、ＴＦＣ低下の速度が、７８週で、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％低減される。
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態では、ＴＦＣには、仕事の維持、収入の管理、家事、低レベルケアの必要性、および日常生活動作（ＡＤＬ）の内の１種または複数が含まれる。
本発明は、ヒトＨＤ患者のタイムドアップアンドゴー（Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ）（ＴＵＧ）テストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＴＵＧテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者のＴＵＧテストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＴＵＧテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者の符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＳＤＭＴテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者のストループワードテストのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のストループワードテストの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳの自立性尺度（ＵＨＤＲＳ−ＩＳ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＩＳの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−総運動スコア（ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ）ドメイン歩行（ｄｏｍａｉｎｓ ｇａｉｔ）、継ぎ足歩行および後方引き倒しテスト（ｒｅｔｒｏｐｕｌｓｉｏｎ ｐｕｌｌ ｔｅｓｔ）のベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者の歩行およびバランススコアの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒトＨＤ患者のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ舞踏病サブスコアのベースラインからの変化の低減を達成する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、プリドピジンを受けていないＨＤ対象に比べて、患者のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ舞踏病サブスコアの変化を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の四肢ジストニアを治療する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の四肢ジストニアを治療するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
さらに、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能であってもよい。
ヒト患者の認知ドメインは、例えば、認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）および／またはホプキンス言語学習テスト−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）により測定され得る。認知ドメインはまた、トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）によっても測定し得る。認知ドメインはまた、ＨＤ認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）によっても測定し得る。これには、６種の試験が含まれる。
本発明は、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。この方法の一実施形態では、患者はＨＤに罹患している。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度は、例えば、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニアスコアにより測定され得る。
ヒト患者の運動機能を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動機能を改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
運動機能は、例えば、ＵＨＤＲＳ総運動スコア（ＴＭＳ）スコア、舞踏病を除くＵＨＤＲＳ ＴＭＳスコアまたはジストニアを除くＵＨＤＲＳ ＴＭＳスコアにより測定され得る。
本発明は、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
舞踏病のレベルを遅らせてもよい。したがって、本発明は、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持するまたは舞踏病の増大を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ヒト患者の舞踏病は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳ舞踏病スコアによって測定してもよい。
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ヒト患者の行動および／または精神状態は、例えば、問題行動評価総合スコア（Ｐｒｏｂｌｅｍ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｔａｌ ｓｃｏｒｅ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、抑うつ気分のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、短気のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、自発性の欠如またはアパシーのための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態は、例えば、強迫衝動のための問題行動評価総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、混乱行動（ｄｉｓｏｒｉｅｎｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ）のための問題行動評価により測定し得る。
ヒトＨＤの自発性欠如またはアパシーを改善するまたはその低下を小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者の自発性欠如またはアパシーを改善またはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の運動を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の身体的作業行う能力を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。上記で開示の方法の好ましい実施形態では、患者に投与される１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンは、４５ｍｇ ｂｉｄとして患者に投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、４５ｍｇのプリドピジンを約１〜２週間にわたり毎日、その後、４５ｍｇのプリドピジンをｂｉｄで投与される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１２週、少なくとも２６週、２６週より長く、少なくとも５２週または少なくとも７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、５２週または７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、初期段階ＨＤ患者であり、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも３６個のＣＡＧ反復を有するとして診断されている。いくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも４４個の反復を有するとして診断されている。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は成人患者であり、少なくとも１８歳または少なくとも２１歳である。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、初期段階ＨＤ患者である。いくつかの実施形態では、患者は、段階１ＨＤ（ＨＤ１）または段階２ＨＤ（ＨＤ２）患者である。いくつかの実施形態では、患者は、ＨＤ１であり、１種または複数のＨＤの症状を経験している。いくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、症状発現前のＨＤ患者である。
ヒト患者の機能的能力の低下を小さくするのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、全機能的能力である。いくつかの実施形態では、１日量は、９０ｍｇのプリドピジンである。いくつかの実施形態では、１日量は、４５ｍｇ ｂｉｄである。
ヒト患者の機能的能力の維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、日常生活動作（ＡＤＬ）を含む。
ヒト患者の機能的能力を維持する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
ヒト患者の全機能的能力により測定されるＨＤの臨床的進行を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）ヒト患者は初期段階ハンチントン病に罹患している。
医薬組成物および使用のいくつかの実施形態では、ＴＦＣには、仕事の維持、収入の管理、家事、低レベルケアの必要性および日常生活動作（ＡＤＬ）の内の１種または複数が含まれる。
ヒト患者の機能的能力により測定されたＨＤの臨床的進行を遅らせるための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持するための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の運動の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の運動の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
本明細書で開示の方法、組成物および使用は、例えば、ハンチントン病を罹患しているヒト患者に適用可能である。方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個より多いＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個より多いＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する；または
ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
本明細書で開示の方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩はプリドピジン塩酸塩である。
プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩、例えば、プリドピジン塩酸塩を含む医薬組成物は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、患者に定期的に経口投与されるべきである。
上記で開示の組成物および使用のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるべきである。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるべきである。上記で開示の方法の好ましい実施形態では、患者に投与される１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンは、４５ｍｇ ｂｉｄとして患者に投与されるべきである。
いくつかの実施形態では、患者は、４５ｍｇのプリドピジンを約１〜２週間にわたり毎日、その後、４５ｍｇのプリドピジンをｂｉｄで投与されるべきである。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１２週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、５２週または７８週継続される。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、段階１または段階２のＨＤ患者であり、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３または７〜１０または１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子中に少なくとも３６個のＣＡＧ反復を有するとして診断されている。上記で開示の方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、２１歳以上である。
上記で開示の方法、組成物および使用のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ＨＤ１またはＨＤ２の患者であり、症状発現前のＨＤ患者ではない。
以下の図面の簡単な説明および対応する図では、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−行動、ＵＨＤＲＳ−認知、ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−機能評価、ＵＨＤＲＳ−自立性尺度、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）、個別ＴＭＳサブスケール、ＨＤ−認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）、問題行動評価短縮版（ＰＢＡ−ｓ）、およびその他の結果におけるベースライン（第０週目のプリドピジンの投与前）からの変化の混合効果モデルによる反復測定データ解析法（ＭＭＲＭ）分析を用いて５２週の期間を通して有効性を評価した。
下表では、図４４ｄに対応するデータおよびＰ値が提供される。
図４６ｏ：２６週目のｍＰＰＴ立位静的バランススコア、完全分析セット。下表では、図４６ｏに対応するデータおよびＰ値が提供される。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、または機能的能力の低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持すること、機能的能力を改善すること、または機能的能力の低下を小さくすることを含む。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の機能的能力を維持する方法、機能的能力を改善する方法、機能的能力の低下速度を小さくする方法、または機能低下速度を遅らせる方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能的能力を維持し、機能的能力を改善し、または機能的能力の低下速度を小さくするまたは機能低下速度を遅らせるように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持すること、機能的能力を改善すること、または機能的能力の低下速度を小さくすることを含む。
ある実施形態では、方法は、機能的能力を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力を改善することを含む。いくつかの実施形態では、機能的能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年、維持または改善される。
別の実施形態では、機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定した全機能的能力（ＴＦＣ）であり、ヒト患者は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣにおける１つまたは複数の改善点を有する。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、プリドピジンの５２週の投与後に、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣにおける１つまたは複数の改善点を有する。別の実施形態では、機能低下速度は、５２週のプリドピジンの投与後、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣにより測定して、１つのポイントより小さい。
一実施形態では、方法は、機能的能力の低下を小さくすることを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力の低下を小さくすることを含み、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。一実施形態では、方法は、機能的能力の低下速度を小さくすることを含む。別の実施形態では、方法は、機能的能力の低下速度を小さくすることを含み、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。いくつかの実施形態では、方法は、機能低下を小さくすることを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも８０％機能的能力の低下が小さくされる、または機能低下速度が遅らされる。別の実施形態では、機能的能力の低下速度は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、小さくされる。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、機能低下速度が遅らされる、または機能的能力の低下が減らされる。
一実施形態では、機能的能力は、全機能的能力（ＴＦＣ）である。全機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定し得る。全機能的能力はまた、ＵＨＤＲＳ機能評価スケール（ＵＨＤＲＳ−ＦＡＳ）により測定し得る。ある実施形態では、機能的能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週、維持される。
ある実施形態では、ヒト患者は、機能的能力の低下がない。他の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも５２週にわたり、機能的能力の低下がない。
本発明は、ヒト患者のＨＤの臨床的進行を遅らせる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、患者のＨＤの臨床的進行を遅らせるように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をＨＤに罹患している患者に定期的に経口投与することを含む。
ある実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、全機能的能力により測定される。一実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、または２０％〜９０％だけ遅らせられる。別の実施形態では、ＨＤの臨床的進行は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり遅らせられる。さらなる実施形態では、全機能的能力は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定される。
本発明はまた、ＵＨＤＲＳ全機能的能力により測定して、治療を必要としているヒト患者の機能低下を減らす方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の機能低下を減らすように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をヒト患者に定期的に経口投与することを含み、ヒト患者はＨＤに罹患しており、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
ある実施形態では、機能低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定される。別の実施形態では、方法は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも３年、または少なくとも５年にわたり、機能低下を減らすことを含む。
本発明はまた、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週の期間にわたり、ヒト患者の日常生活動作を行う能力が維持される、改善される、またはその低下が小さくされる。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の日常生活動作を行う能力が維持される、改善される、またはその低下速度が小さくされる。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持することを含む。ある実施形態では、日常生活動作を行う能力は、ＴＦＣの日常生活動作（ＡＤＬ）ドメインにより測定される。
本発明はまた、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善する、またはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の収入を管理する能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の収入を管理する能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下をさらに小さくする。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の収入を管理する能力が維持される、改善される、またはその低下が小さくされる。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の収入を管理する能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下速度をさらに小さくする。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の収入を管理する能力が維持される、改善される、またはその低下速度が小さくされる。一実施形態では、方法は、ヒト患者の収入を管理する能力を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の収入を管理する能力を改善することを含む。いくつかの実施形態では、収入を管理する能力は、ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定される。
一実施形態では、投与することは、ヒト患者の家事を行う能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下速度をさらに小さくする。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者の家事を行う能力を、さらに維持する、改善する、またはその能力の低下をさらに小さくする。
本発明はまた、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
ある実施形態では、家事を行う能力は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣの家事ドメインにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の家事を行う能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、維持または改善される。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の家事を行う能力を維持することを含む。一実施形態では、方法は、ヒト患者の家事を行う能力を改善することを含む。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の家事を行う能力が維持または改善され、またはその低下速度が小さくされる。さらなる実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の家事を行う能力が維持または改善され、またはその低下が小さくされる。
一実施形態では、投与することは、ヒト患者のケアレベルを、さらに維持する、改善する、またはその低下速度をさらに小さくする。別の実施形態では、投与することは、ヒト患者のケアレベルを、さらに維持する、改善する、またはその低下をさらに小さくする。
本発明はまた、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくするように、プリドピジンまたは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をそれを必要とするヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
ある実施形態では、ケアレベルは、ＴＦＣのケアレベルドメインにより測定される。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者のケアレベルが維持または改善され、またはその低下速度が小さくされる。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者のケアレベルが維持または改善され、またはその低下が小さくされる。別の実施形態では、方法は、ヒト患者のケアレベルを維持することを含む。
一実施形態では、１日当たり１３５〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが４５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが６７．５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが９０ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが１１２．５ｍｇの単位用量で１日２回患者に投与される。
本発明は、治療を必要としているヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアを低減するまたはジストニアのレベルを維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ジストニアは、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニアスコアにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者のジストニアのレベルは、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、低減または維持される。
いくつかの実施形態では、ジストニアは、四肢ジストニアである。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の四肢ジストニアを治療する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の四肢ジストニアを治療するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、または（ｃ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。
ある実施形態では、１日当たり１３５〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される、または１日当たり２２５ｍｇのプリドピジンの投与量が患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、２６週超、少なくとも５２週、少なくとも５４週、または少なくとも７８週、少なくとも１０４週またはそれを超える期間にわたり、投与される。別の実施形態では、四肢ジストニアを治療することは、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減すること、および／またはヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することを含む。
本発明は、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／またはヒトＨＤ患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するおよび／またはヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
別の実施形態では、四肢ジストニアを治療することは、ヒト患者の指タッピング能力の障害を防止すること、および／またはＱ運動：回内−回外−回数−ＭＮ−手（Ｈｚ）試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することを含む。別の実施形態では、治療することは、ヒト患者のＱ運動 タップ速度 回数を改善することを含む。別の実施形態では、治療することは、ヒト患者のＱ運動 タップ速度 打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善することを含む。
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
さらに、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法を提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
また、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の歩行およびバランスを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
ある実施形態では、ヒト患者の歩行およびバランスは、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の歩行およびバランスが改善または維持され、またはその低下が小さくされる。
ある実施形態では、ヒト患者の歩行およびバランスは、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の歩行およびバランスが改善または維持され、またはその低下が遅らされる。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
ある実施形態では、ヒト患者の自立性は、ＵＨＤＲＳ自立性スコアで測定される。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の自立性が改善または維持され、またはその低下が遅らされる。いくつかの実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の自立性が改善または維持され、またはその低下が小さくされる。
本発明は、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能であってもよい。
一実施形態では、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能として理解され得る。
さらに、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法が提供され、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の認知ドメインを改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。患者の認知ドメインは、種々のドメインにわたる患者の認知機能として理解され得る。
ヒト患者の認知ドメインは、例えば、認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）により測定され得る。ヒト患者の認知ドメインはまた、ホプキンス言語学習テスト−改訂版（ＨＶＬＴ−Ｒ）により測定され得る。ヒト患者の認知ドメインは、ペースタッピング試験、モントリオール認知機能評価（ＭｏＣＡ）スケールまたは符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）によりさらに測定され得る。ヒト患者の認知ドメインはまた、トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ−Ｂ）によってもさらに測定され得る。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の認知ドメインが維持または改善され、またはその低下が遅らされる。いくつかの実施形態では、ヒト患者の認知ドメインの低下を遅らせることは、認知機能低下の速度を遅らせることを含む。一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の認知ドメインが維持または改善され、またはその低下が小さくされる。
本発明は、治療を必要とするヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。多くの実施形態では、（ａ）医薬組成物は、２６週を超える期間にわたり投与される、または（ｂ）目的の用量と異なる量の滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される、および／または（ｃ）ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度は、例えば、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニアスコアにより測定され得る。
治療を必要としているヒト患者の運動機能を改善するまたは維持する方法がさらに提供され、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動機能を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
運動機能は、例えば、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳスコア、舞踏病を除くＵＨＤＲＳ ＴＭＳスコアまたはジストニアを除くＵＨＤＲＳ ＴＭＳスコアにより測定され得る。
ある実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、運動機能は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、少なくとも７８週にわたり、維持または改善される。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病のレベルを下げるまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。舞踏病のレベルを低減してもよい。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、治療を必要としているヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の舞踏病を低減する、維持する、または舞踏病の増大を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の舞踏病が改善または維持され、またはその増大が遅らされる。ある実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の舞踏病が改善または維持され、またはその増大が小さくされる。ヒト患者の舞踏病は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳ舞踏病スコアにより測定され得る。
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善する、維持するまたはその低下を減らすまたは小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善する、維持するまたはその低下を減らすまたは小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、方法は、ヒト患者の行動および／または精神状態を維持することを含む。別の実施形態では、方法は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善することを含む。別の実施形態では、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、ヒト患者の行動および／または精神状態が改善または維持され、またはその低下が低減または小さくされる。
ヒト患者の行動および／または精神状態は、問題行動評価（ＰＢＡ）総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、抑うつ気分のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、短気のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、自発性の欠如またはアパシーのための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、問題行動評価・短縮版−アパシーサブ項目により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、アパシー評価スケール（ＡＥＳ）により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態は、強迫衝動のための問題行動評価により測定し得る。ヒト患者の行動および／または精神状態はまた、混乱行動（ｄｉｓｏｒｉｅｎｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ）のための問題行動評価により測定し得る。いくつかの実施形態では、ヒト患者の行動および／または精神状態は、問題行動評価・短縮版−アパシーサブ項目または問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）により測定し得る。
本発明は、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の不随意運動を低減するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ヒト患者の不随意運動は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、低減または維持される。患者の不随意運動は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳ不随意運動スコアにより測定し得る。
本発明は、ヒト患者の運動を改善するまたは維持する方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の運動を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ヒト患者の運動は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。ヒト患者の運動は、タイムドアップアンドゴーテストにより測定し得る。ヒト患者の運動はまた、ウォーク１２総合スコアにより測定し得る。ヒト患者の運動は、患者の歩行能力によりさらに測定し得る。
本発明は、ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の身体的作業行う能力を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。一実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）により測定される。
別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段昇降テストにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ総合スコアにより測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ立位静的バランス試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ椅子立ち上がり試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ本を持ち上げ棚に置く試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴジャケットの着脱試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ床のペニーを拾う試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ３６０度回転試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ５０フィートウォーク試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段を１段登る試験により測定される。別の実施形態では、ヒト患者の身体的作業を行う能力は、ｍＰＰＴ階段を登る試験（階段の上り下り）により測定される。
本発明は、ヒト患者の生活の質を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の生活の質を改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ヒト患者の生活の質は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり、改善または維持される。別の実施形態では、ヒト患者の生活の質は維持される。別の実施形態では、ヒト患者の生活の質は、ハンチントン病生活の質（ＨＤ−ＱｏＬ）スコアにより測定される。
本発明は、ＨＤ患者の全機能的能力の自然低下を低減させる方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の全機能的能力の自然低下を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。一実施形態では、自然低下は、２０％〜７０％、３０％〜６０％、または３５％〜４５％低減される。別の実施形態では、自然低下は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％低減される。ある実施形態では、自然低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣで測定して、０．１６〜０．５６、０．２４〜０．４８、０．２８〜０．３６ポイント／年だけ小さくされる。別の実施形態では、自然低下は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣで測定して、０．１６、０．２４、０．３２、０．４、０．４８、または０．５６ポイント／年だけ小さくされる。
ニューロフィラメント軽タンパク質（ＮｆＬ）をＨＤ患者の神経変性のバイオマーカーとして用い得る（Ｂｙｒｎｅ ２０１７）。血漿中のＮｆＬ濃度は、進行しているＨＤ病で増加することが明らかになった。したがって、ＨＤ患者の血漿中のＮｆＬ濃度は、ＨＤ患者の神経損傷を評価し、予測する手段を提供し得る（Ｂｙｒｎｅ ２０１７）。さらに、結果は、血液中のＮｆＬは、ＣＳＦ中のＮｆＬ濃度の信頼性の高い推定値を与える可能性があることを示唆している（Ｂｙｒｎｅ ２０１７）。
本発明は、ＨＤ患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、低減する、またはその増大を小さくする方法をさらに提供し、該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のニューロフィラメント軽タンパク質の濃度を維持する、低減する、またはその増大を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。一実施形態では、ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度の増大が、ヒト患者中で小さくされる。別の実施形態では、ニューロフィラメント軽タンパク質の濃度は、ヒト患者中で維持または低減される。
本発明は、ＨＤに罹患している対象のプリドピジン治療に対する臨床的応答性を予測する方法をさらに提供し、該方法は、一定量のプリドピジンを投与し、対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量を評価し、それにより、プリドピジンに対する臨床的応答性を予測することを含む。
一実施形態では、方法は、ベースラインに比べて、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が減少した場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。一実施形態では、方法は、ベースラインに比べて、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が維持される場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。別の実施形態では、方法は、プリドピジンの投与後に対象中のニューロフィラメント軽タンパク質の量が増加する場合に、プリドピジンに対する陽性の臨床的応答性を予測することをさらに含む。この段落中、ベースラインは、プリドピジンの投与の前のニューロフィラメント軽タンパク質の量である。
一実施形態では、対象は、バイオマーカーの量が基準値より高い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。別の実施形態では、対象は、バイオマーカーの量が基準値より低い場合に、プリドピジン奏効者として特定される。
別の実施形態では、対象がプリドピジン奏効者として特定される場合、対象はその後、プリドピジンを含む医薬組成物を投与される。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇ、または２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１３５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、１日当たり２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。
ある実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患している。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の単位用量は、４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含む。
ある実施形態では、前記医薬組成物は１日２回投与される。別の実施形態では、各々の投与時に同じ量の医薬組成物が投与される。ある実施形態では、２用量が少なくとも６時間の間隔で、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、２６週超、少なくとも５２週、または少なくとも７８週の期間にわたり、投与される。
一実施形態では、患者は、治療を開始する前に≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、患者は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳ（ＵＨＤＲＳ−自立性尺度）スコアを有する。別の実施形態では、患者は、ハンチントン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個超のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は初期段階ＨＤに罹患している。別の実施形態では、ヒト患者は、９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、０〜６のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたは９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ハンチントン病に罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個を超えるＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患しており、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度の３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアまたはハンチンチン遺伝子中の４４個未満のＣＡＧ反復を有する。別の実施形態では、ヒト患者はＨＤに罹患しており、９以上のベースラインＴＦＣスコアまたはＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
一実施形態では、プリドピジンはプリドピジン塩酸塩である。
ある実施形態では、目的の投与量とは異なる滴定用量が定期的投与の開始時の一定時間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の半分の量である。別の実施形態では、滴定用量は、１日当たり１回投与で投与され、目的の投与量は１日当たり２回投与で投与される。一実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７〜２１または７〜１４日間投与される。別の実施形態では、滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、７日間、１４日間、または２１日間投与される。滴定用量は、目的の投与量の投与の前に、１４日間投与されるのが好ましい。
ある実施形態では、前記方法は、ベースラインに比べて、ヒト患者の他のＨＤ症状を悪化させないことをさらに含む。ある実施形態では、方法は、プリドピジンを投与されていないヒト患者と比較して、他のＨＤ症状を悪化させないことをさらに含む。別の実施形態では、症状は、少なくとも１２週、少なくとも２０週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７８週にわたり悪化されない。
ヒト患者の機能的能力の維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
ヒト患者の機能的能力を維持する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、機能的能力は、ＡＤＬを含む。
ヒト患者の全機能的能力により測定されるＨＤの臨床的進行を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の全機能的能力により測定されたＨＤの臨床的進行を遅らせるための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の日常生活動作を行うヒト患者の能力の維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の日常生活の動作を行うヒト患者の能力の維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
ヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、ジストニアには四肢ジストニアが含まれる。
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の四肢ジストニアの治療に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持するための薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者におけるヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するまたはその低下を遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、投与は、患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる。
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の自立性の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の自立性の低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の自立性の低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の認知ドメインの改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の認知ドメインの低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の認知ドメインの低下を改善するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減するのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製造される。
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の運動機能の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の舞踏病のレベルの低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の舞踏病の増大を低減するまたは維持するまたは遅らせるのに使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の行動および／または精神状態の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の不随意運動の低減または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
ヒト患者の運動の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の運動の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
本発明はパッケージも提供し、該パッケージは、
ａ）プリドピジンを含む医薬組成物；および
ｂ）本発明の方法による医薬組成物の使用説明書、を含む。
ａ）プリドピジンを含む医薬組成物；および
ｂ）本発明の方法による医薬組成物の使用説明書、を含む。
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用するためのプリドピジンを含む医薬組成物が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、医薬組成物が患者に定期的に経口投与される。
ヒト患者の身体的作業を行う能力の改善または維持に使用する薬物の製造での一定量のプリドピジンの使用が本明細書で提供され、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、薬物が患者への定期的な経口投与のために製剤される。
本発明はまた、ＨＤに罹患しているヒト患者の全機能的能力を維持または改善する方法を提供し、該方法は、１日当たり９０〜１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたりＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにより測定して、ヒト患者の機能的能力を維持する、または全機能的能力を改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ハンチントン遺伝子中に４４個未満のＣＡＧ反復を有する。
本発明は、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの日常生活動作ドメインにより測定して、ヒト患者の日常生活動作を行う能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
一実施形態では、投与することは、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定して、ヒト患者の収入を管理する能力をさらに維持または改善する。
本発明は、ヒト患者の収入を管理する能力を維持または改善する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６または５２週にわたり、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定して、ヒト患者の収入を管理する能力を維持または改善するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
一実施形態では、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７〜１０のベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度２クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、ＨＤに罹患している全患者集団の最軽症度３クォーター内にあるベースラインＴＭＳスコアを有する。
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの家事ドメインにより測定して、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣの家事ドメインにより測定して、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の家事を行う能力を維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣのケアレベルにより測定して、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下速度を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその能力の低下速度を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣのケアレベルにより測定して、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者のケアレベルを維持する、改善するまたはその能力の低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも５２週間にわたり、ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアにより測定して、ヒト患者の歩行およびバランスを改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患し、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ＨＤに罹患しているヒト患者のジストニアを低減させるまたはジストニアのレベルを維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニアスコアにより測定して、ジストニアのレベルを低減または維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせる方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６週にわたり、ＵＨＤＲＳ自立性スコアにより測定して、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を遅らせるように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
本発明は、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくする方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、少なくとも２６週にわたり、ＵＨＤＲＳ自立性スコアにより測定して、ヒト患者の自立性を改善する、維持するまたはその低下を小さくするように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含み、この場合、ヒト患者はＨＤに罹患している。
一実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。別の実施形態では、ヒト患者は、７以上のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明は、ＨＤに罹患しているヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、方法は、ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止することをさらに含む。
本発明は、ヒト患者の行動および／または精神状態を改善するまたは維持する方法も提供し、該方法は、１日当たり９０または１８０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与し、それにより、ヒト患者の行動および／または精神状態を少なくとも２６週または少なくとも５２週にわたり、短気または混乱行動のための問題行動評価により測定して、改善するまたは維持するように、プリドピジンを含む医薬組成物をＨＤに罹患しているヒト患者に定期的に経口投与することを含む。
一実施形態では、ヒト患者は、０〜６のベースラインＴＦＣスコアを有し、ヒト患者の行動および／または精神状態が短気のための問題行動評価により測定され、ヒト患者行動および／または精神状態は、少なくとも５２週にわたり改善または維持される。別の実施形態では、ヒト患者は、１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有し、ヒト患者の行動および／または精神状態が混乱行動のための問題行動評価により測定され、ヒト患者の行動および／または精神状態は、少なくとも２６週にわたり改善または維持される。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｆ）ヒト患者のジストニア；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｈ）ヒト患者の自立性；
ｉ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動機能；
ｍ）ヒト患者の運動；または
ｎ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を維持する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｆ）ヒト患者のジストニア；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｈ）ヒト患者の自立性；
ｉ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動機能；
ｍ）ヒト患者の運動；または
ｎ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を維持する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｇ）ヒト患者の自立性；
ｈ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｉ）ヒト患者の運動機能；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動；または
ｍ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を改善する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）機能的能力；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力；
ｅ）ヒト患者のケアレベル；
ｇ）ヒト患者の歩行およびバランス；
ｇ）ヒト患者の自立性；
ｈ）ヒト患者の認知ドメイン；
ｉ）ヒト患者の運動機能；
ｊ）ヒト患者の舞踏病；
ｋ）ヒト患者の行動および／または精神状態；
ｌ）ヒト患者の運動；または
ｍ）ヒト患者の身体的作業を行う能力、を改善する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者のジストニア；
ｂ）ヒト患者の不随意運動；または
ｃ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者のジストニア；
ｂ）ヒト患者の不随意運動；または
ｃ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を低減する方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下速度；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下速度；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下速度；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下速度；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下速度；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下速度；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下速度；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下速度；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の機能的能力の低下；
ｂ）ヒト患者の日常生活動作を行う能力の低下；
ｃ）ヒト患者の収入を管理する能力の低下；
ｄ）ヒト患者の家事を行う能力の低下；
ｅ）ヒト患者のケアレベルの低下；または
ｆ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下、を減らす方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を遅らせる；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を遅らせる、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を遅らせる；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を遅らせる；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を遅らせる、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を小さくする；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を小さくする；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を小さくする、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の歩行およびバランスの低下を小さくする；
ｂ）ヒト患者の自立性の低下を小さくする；または
ｃ）ヒト患者の認知ドメインの低下を小さくする、方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明はまた、
ａ）ヒト患者の全機能的能力により測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせる；または
ｂ）四肢ジストニアを治療する、方法であって、好ましくは、治療が、
ｉ．ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減すること、およびヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉ．ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉｉ．ヒト患者のＱ運動 タップ速度 回数を改善すること；または
ｉｖ．ヒト患者のＱ運動 タップ速度 打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善すること、を含む方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
ａ）ヒト患者の全機能的能力により測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせる；または
ｂ）四肢ジストニアを治療する、方法であって、好ましくは、治療が、
ｉ．ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減すること、およびヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉ．ヒト患者の手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止すること；
ｉｉｉ．ヒト患者のＱ運動 タップ速度 回数を改善すること；または
ｉｖ．ヒト患者のＱ運動 タップ速度 打鍵間隔（ＩＯＩ）を改善すること、を含む方法を提供し、
該方法は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンを患者に投与するように、プリドピジンを含む医薬組成物を患者に定期的に経口投与することを含む。
本発明は、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物をさらに提供し、該医薬組成物は、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するのに使用するプリドピジンを含む医薬組成物をさらに提供し、該医薬組成物は、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである。
本発明は、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ヒト患者のジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）ヒト患者の四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの緩徐化を防止する、指タッピングの振幅を小さくする、または指タッピング能力の障害を低減する、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、医薬組成物が、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである使用も提供する、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために処方される使用も提供する。
本発明はさらに、（１）（ａ）ヒト患者の機能的能力を維持する、機能的能力を改善する、または機能低下を小さくする、（ｂ）ＨＤの臨床的進行を遅らせる、（ｃ）ヒト患者のジストニアを減らすまたはジストニアのレベルを維持する、（ｄ）ヒト患者の四肢ジストニアを治療する、（ｅ）ヒト患者の指タッピングの遅れを防ぐ、その振幅を減らす、または指タッピング能力の障害を減らす、および／または手回内・回外試験の動きが鈍い動作または不揃いの動作を防止する、（ｆ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善または維持する、（ｇ）ヒト患者の自立性を改善するまたは維持する、（ｈ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善または維持する、（ｉ）ヒト患者のジストニアに関連する持続的または間欠的筋肉収縮の重症度を小さくする、（ｊ）ヒト患者の運動機能を改善または維持する、（ｋ）ヒト患者の舞踏病のレベルを減らすまたは維持する、（ｌ）ヒト患者の行動および／または精神状態の低下を改善、維持または小さくする、（ｍ）ヒト患者の不随意運動を減らすまたは維持する、（ｎ）ヒト患者の運動を改善または維持する、（ｏ）ヒト患者の身体的作業を行う能力を改善または維持する、（ｐ）ヒト患者の生活の質を改善または維持する、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための一定量のプリドピジンの使用であって、医薬組成物が、１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与されるべきである使用を提供する、または（２）（ａ）ヒト患者の歩行およびバランスを改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｂ）ヒト患者の自立性を改善、維持、またはその低下を小さくする、（ｃ）ヒト患者の種々のドメインにわたるヒト患者の認知機能を改善、維持するまたはその低下を小さくする、（ｄ）ヒト患者の舞踏病を減らす、維持するまたはその増大を小さくする、ことを、これらを必要とするヒト患者で実施するための薬物の製造における一定量のプリドピジンの使用であって、薬物が、１日当たり９０ｍｇの投与量のプリドピジンが患者に投与されるように、定期的に患者に経口投与するために製剤される使用も提供する。
本明細書で開示のそれぞれの実施形態は、他の開示された各実施形態のそれぞれにも適用可能であることが意図されている。例えば、本明細書に記載の各種要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内にある。加えて、パッケージングの実施形態および医薬組成物の実施形態に記述される要素は、本明細書に記載の方法および使用の実施形態においても使用可能である。
用語
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は非限定的である。例えば、「ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ」は、語句の最も広義の意味の定義を含み、１つを超える方法であり得る。
本明細書で使用される場合、目的を達成するのに有効な量としての「有効な」とは、この開示の方法で使用したときに、過度に有害な副作用（例えば毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な利益／リスク比で、示された治療応答をもたらすのに十分な成分量を意味する。例えば、機能的能力を維持するまたは機能的能力の低下を小さくするために有効な量。特定の有効量は、治療すべき特定の状態、患者の身体条件、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法（もしあれば）の性質、および用いる特定の製剤、および化合物もしくはその誘導体の構造等の因子と共に変化する。
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」とは、例えば症状を低減させること、障害および／または疾患の抑制、退行または停止を誘導することを包含するものである。本明細書で使用される場合、対象における疾患進行または疾患合併の「抑制」とは、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または減少させることを意味する。
「対象へ投与すること」または「（ヒト）患者へ投与すること」とは、状態、例えば、病的状態に関連する症状を緩和、治癒または低減させるために、対象／患者に医薬、薬物、または療法を与えること、投与すること、または適用することを意味する。投与は、定期的投与であり得る。
本明細書で使用される場合、「定期的投与」は、一定期間の間隔を開けた反復／周期的投与を意味する。投与間の一定期間は、都度一定であるのが好ましい。定期的投与には、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回、週３回、週４回、などを含み得る。
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の機能的能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の機能的能力スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。機能的能力スコアは、本明細書に記載のようにして測定でき、機能的能力スコアのサブセットを含む。
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の機能的能力を改善すること」は、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の機能的能力スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、改善されていることを意味する。
ＨＤに罹患しているヒト患者の機能的能力スコアは、経時的に低下し得る。このような低下の速度は、機能的能力スコアの低下速度または機能的能力の低下速度または機能低下速度と呼ばれる場合もある。例えば、平均で、機能低下速度またはＴＦＣスコアの低下は、初期段階ＨＤ患者（ＴＦＣスコア７〜１３）の場合、進行期患者（ＴＦＣスコア＜７）より速い。平均で、低下は初期段階ＨＤ患者で、約０．８〜１．２ポイント／年、ＴＦＣ３〜６の患者で、１／２未満（約０．２〜０．３）ポイント／年、およびＴＦＣ０〜２の患者で、０．１未満である（Ｍａｒｄｅｒ ２０００）。したがって、ＴＦＣは、疾患の初期段階で変化に対して最も敏感である。全機能的能力スコアは、本明細書に記載のようにして測定でき、機能的能力スコアのサブセットを含む。この低下はまた、機能的能力の自然低下または未処理低下と呼ばれることもある。
したがって、本明細書で使用される場合、「機能的能力の低下速度を小さくする」、「機能低下速度を遅らせる」、「機能低下速度を小さくする」、「機能低下を減らす」、または「機能低下を遅らせる」は、プリドピジンによる同じ治療を受けなかった患者の機能的能力スコアに比べて、プリドピジンの投与期間後の機能的能力スコア（投与後スコア）の低下速度が遅らされる、減らされるまたは低減される。
本明細書で使用される場合、「機能的能力の低下を小さくする」または「機能的能力の低下を減らす」は、プリドピジンの投与期間後の患者の機能的能力スコアの減少が、プリドピジンによる同じ治療を同じ期間受けなかった患者の機能的能力スコアの低下より小さいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の日常生活動作行う能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の日常生活動作（ＡＤＬ）スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の日常生活動作スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。日常生活動作スコアは、全機能的能力スコアのサブセットであり、本明細書に記載のようにして測定できる。
６つの基礎的ＡＤＬ：食事、入浴、着衣、排泄、移動（機能的運動性）および排泄抑制能力、がある。ＡＤＬは、次のようにスコア化される：全面介護を要求する患者＝０、大雑把な作業のみ実行できる患者＝１、最小限の障害の患者＝２、障害のない患者（正常）＝３．
本明細書で使用される場合、「ヒト患者の収入を管理する能力を維持すること」は、プリドピジンの投与期間後の収入管理スコア（「投与後スコア」）が、投与期間の直前のヒト患者の収入管理スコア（「ベースラインスコア」）と比べて、不変であることを意味する。投与後スコアは、ベースラインスコアと、投与後スコアとの間の差異が統計的に有意でない場合に、不変であると見なされる。収入管理スコアは、全機能的能力スコアのサブセットであり、本明細書に記載のようにして測定できる。
収入管理は、次のようにスコア化される：収入管理ができない患者＝０、大部分の手助けが必要な患者＝１、少しの手助けが必要な患者＝２、手助けを必要としない患者（正常）＝３。
本明細書で使用される場合、「ベースラインと比べて、他のＨＤ症状の悪化のないこと」は、プリドピジンの投与期間後のヒト患者のそれぞれのＨＤ症状の重症度が、投与期間の開始直前の症状の重症度（ベースライン）と同じかまたはそれより少ないことを意味する。
上述したそれぞれのベースラインスコアの場合、一実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に患者へのプリドピジンの投与はない。別の実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に、患者へ一定量のプリドピジンが投与される。さらなる実施形態では、ベースラインスコアの到達の前に患者に投与されるプリドピジンの量は、ベースラインスコアの到達の後で患者に投与されるプリドピジンの量より少ないまたはそれより多い。
本明細書中で使用される場合、ミリグラムで測定されたプリドピジンの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するプリドピジンのミリグラムを意味する。例えば、「９０ｍｇのプリドピジンの投与量」は、製剤中のプリドピジンの形態に関係なく、製剤中のプリドピジン酸の量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、塩の形態、例えばプリドピジン塩酸塩において、９０ｍｇのプリドピジンの投与量を提供するのに必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して９０ｍｇよりも大きいであろう。
本明細書で開示の任意の領域で、その範囲内にある百分の１、１０分の１および整数の全ての単位量は、本発明の一部として具体的に開示される。したがって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３、・・・、０．０９；０．１、０．２、・・・、０．９；および１、２、・・・、４９ｍｇ単位量が本発明の実施形態として含まれる。
本明細書で使用される場合、「プリドピジン」は、プリドピジン塩基または薬学的に許容可能なその塩、ならびに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのプリドピジンおよび塩を意味する。重水素濃縮プリドピジンおよび塩ならびにその調製法の例は、米国特許出願公開第２０１３−０１９７０３１号、同第２０１６−０１６６５５９号および同第２０１６−００９５８４７号で見つけられ得る。これらの出願公開のそれぞれの全内容は、本明細書に参照により組み込まれる。特定の実施形態では、プリドピジンには、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態では、プリドピジンはその塩酸塩の形態であるのが好ましい。
「重水素濃縮」は、一定量の化合物中で、任意の当該部位での重水素の存在量が、その部位の天然の重水素の存在量より多いことを意味する。天然の重水素分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、その当該部位の重水素の存在量は、０．０１５６％より多く、０．０１５６％超〜１００％の範囲にある。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素濃縮出発材料を用いて化合物を合成することにより得られる。
薬学的に許容可能な塩
本発明に従って使用するための活性化合物は、目的の投与に適する任意の形態で提供してよい。好適な形態には、薬学的に（すなわち生理学的に）許容可能な塩、および本発明の化合物のプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
本発明に従って使用するための活性化合物は、目的の投与に適する任意の形態で提供してよい。好適な形態には、薬学的に（すなわち生理学的に）許容可能な塩、および本発明の化合物のプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
医薬的に許容可能な付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−酒石酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性無機および有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は当技術分野で周知の、記載された手順によって形成し得る。
医薬組成物
本発明による使用のための化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、必要に応じて、活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣用的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
本発明による使用のための化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、必要に応じて、活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣用的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、および必要に応じ、当該技術において既知で、使用されている治療的および／または予防的成分と共に、活性化合物または薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含有する医薬組成物を提供する。担体は、他の製剤成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の好都合な経路で投与され得る。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態で、および非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法および従来の技術を使用することにより、当業者が製造することができる。所望であれば、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いてよい。
製剤化および投与の技術に関する更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見つけ得る。
略語表
本願の全体を通して、以下の略語が使用される。
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＤＬ：日常生活動作；ＡＲ：自己回帰；ＡＵＣ：濃度−時間曲線下面積；ｂｉｄまたはｂ．ｉ．ｄ．：１日２回；ＢＬ＝ベースライン；ＣＡＢ：認知評価のバッテリー；ＣＡＢ ＨＶＬＴ−Ｒ：認知機能評価バッテリー ホプキンス言語学習テスト、；改訂版ＣＧＩ−Ｃ：変化の臨床全般の印象；ＣＧＩ−Ｓ：重症度の臨床全般の印象；ＣＩ：信頼区間；ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ：臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力；ＣＩＢＩＳ：臨床医の面接に基づく重症度の印象；ＣＩＯＭＳ：医科学の国際組織のための協議会；Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿薬物濃度；ＣＮＳ：中枢神経系；ＣＲＦ：症例報告書；ＣＲＯ：開発業務受託機関；ＣＳ：化合物の対称性；Ｃ−ＳＳＲＳ：コロンビア−自殺深刻度評価尺度；ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０；ＤＳＭ−ＩＶ ＴＲ：診断および統計マニュアル−第４版テキスト改訂；ＥＭ：高代謝群；ＥＵ：欧州連合；ＦＡ：機能評価；ＦＡＳ：完全分析セット；Ｆｒｅｑ：タッピング回数；ＧＣＰ：医薬品臨床試験の実施基準；ＧＦＶ−Ｃ：静止位相における把持力の変動；ＧＧＴ：γ−グルタミルトランスペプチダーゼ；ＨＡＲＴ：ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験；ＨＣＧ：ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ＨＤ：ハンチントン病；ＨＤ−ＱｏＬ＝ハンチントン病の生活の質；ＨＶＬＴ−Ｒ：ＨＡＤ−ＣＡＢホプキンス言語学習テスト、改訂版；ＩＣＨ：調和に関する国際会議；ＩＥＣ：独立倫理委員会；ＩＯＩ：打鍵間隔：ＩＰＩ：ピーク間隔；ＩＲＢ：施設内審査委員会；ＩＲＴ：双方向自動応答技術；ＩＳ：自立性スコア；ＩＴＩ：タップ間隔；ＩＴＴ：治療意図；ＬＳＯ：地域の安全担当者；ＭＡＤ：複数漸増用量；ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典；ＭｅｒｍａｉＨＤ：ハンチントン病における多国籍欧州多施設ＡＣＲ１６試験；ＭＬ：最大見込み；ｍＭＳ：修正運動スコア；ＭｏＣＡ：モントリオール認知機能評価；ＭＳ：多発性硬化症；ＭＴＤ：最大耐量；ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；ＮＯＡＥＬ：無毒性量；ＰＢＡ−ｓ：問題行動評価−短縮形；ＰＤ：薬力学；ＰＤＳ：身体障害尺度；ＰＫ：薬物動態学；ＰＭ：低代謝群；ＰＰＴ：身体能力試験；Ｑｄ：１日１回；Ｑ運動：定量的運動；ＱｏＬ：生活の質；ＱＴｃＦ：Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法による補正ＱＴ間隔；ＲＢＣ：赤血球；ＲＥＭＬ：制限付き最大見込み；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＳＤ：標準偏差；ＳＤＭＴ：記号数字モダリティー試験；ＳＯＣ：器官別大分類；ＳＯＰ：標準操作手順；ＳＵＳＡＲ：疑いのある予期しない重篤な有害反応；ｔ１／２：半減期；ＴＣ＝電話調査；ＴＤ：タップ持続時間；ＴＦ：タップ力；ＴＦＣ：全機能的能力；ＴＭＳ：総運動スコア；ＴＭＳ不随意運動＝家事動作およびジストニアスコアを組み合わせた場合のＴＭＳ。ＴＵＧ：タイムドアップアンドゴー試験；ＵＨＤＲＳ：ハンチントン病統一評価尺度；ＵＬＮ：正常範囲の上限；ＵＳ：米国；ＷＢＣ：白血球；ＷＨＯ：世界保健機関；ＷＨＯ Ｄｒｕｇ：薬物世界保健機関薬物辞書；ΔＨＲ：心拍数のベースラインからの変化；ΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦのベースラインからの変化；ΔΔＨＲ：プラセボ補正後の心拍数のベースラインからの変化；プラセボ対照試験−ハンチントン病；ΔΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦにおけるプラセボ補正後のベースラインからの変化；ｗｋ：週；ＥＱ５Ｄ−５Ｌ：欧州生活の質−５次元（５レベル）。
本願の全体を通して、以下の略語が使用される。
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＤＬ：日常生活動作；ＡＲ：自己回帰；ＡＵＣ：濃度−時間曲線下面積；ｂｉｄまたはｂ．ｉ．ｄ．：１日２回；ＢＬ＝ベースライン；ＣＡＢ：認知評価のバッテリー；ＣＡＢ ＨＶＬＴ−Ｒ：認知機能評価バッテリー ホプキンス言語学習テスト、；改訂版ＣＧＩ−Ｃ：変化の臨床全般の印象；ＣＧＩ−Ｓ：重症度の臨床全般の印象；ＣＩ：信頼区間；ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ：臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力；ＣＩＢＩＳ：臨床医の面接に基づく重症度の印象；ＣＩＯＭＳ：医科学の国際組織のための協議会；Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿薬物濃度；ＣＮＳ：中枢神経系；ＣＲＦ：症例報告書；ＣＲＯ：開発業務受託機関；ＣＳ：化合物の対称性；Ｃ−ＳＳＲＳ：コロンビア−自殺深刻度評価尺度；ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０；ＤＳＭ−ＩＶ ＴＲ：診断および統計マニュアル−第４版テキスト改訂；ＥＭ：高代謝群；ＥＵ：欧州連合；ＦＡ：機能評価；ＦＡＳ：完全分析セット；Ｆｒｅｑ：タッピング回数；ＧＣＰ：医薬品臨床試験の実施基準；ＧＦＶ−Ｃ：静止位相における把持力の変動；ＧＧＴ：γ−グルタミルトランスペプチダーゼ；ＨＡＲＴ：ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験；ＨＣＧ：ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ＨＤ：ハンチントン病；ＨＤ−ＱｏＬ＝ハンチントン病の生活の質；ＨＶＬＴ−Ｒ：ＨＡＤ−ＣＡＢホプキンス言語学習テスト、改訂版；ＩＣＨ：調和に関する国際会議；ＩＥＣ：独立倫理委員会；ＩＯＩ：打鍵間隔：ＩＰＩ：ピーク間隔；ＩＲＢ：施設内審査委員会；ＩＲＴ：双方向自動応答技術；ＩＳ：自立性スコア；ＩＴＩ：タップ間隔；ＩＴＴ：治療意図；ＬＳＯ：地域の安全担当者；ＭＡＤ：複数漸増用量；ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典；ＭｅｒｍａｉＨＤ：ハンチントン病における多国籍欧州多施設ＡＣＲ１６試験；ＭＬ：最大見込み；ｍＭＳ：修正運動スコア；ＭｏＣＡ：モントリオール認知機能評価；ＭＳ：多発性硬化症；ＭＴＤ：最大耐量；ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；ＮＯＡＥＬ：無毒性量；ＰＢＡ−ｓ：問題行動評価−短縮形；ＰＤ：薬力学；ＰＤＳ：身体障害尺度；ＰＫ：薬物動態学；ＰＭ：低代謝群；ＰＰＴ：身体能力試験；Ｑｄ：１日１回；Ｑ運動：定量的運動；ＱｏＬ：生活の質；ＱＴｃＦ：Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法による補正ＱＴ間隔；ＲＢＣ：赤血球；ＲＥＭＬ：制限付き最大見込み；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＳＤ：標準偏差；ＳＤＭＴ：記号数字モダリティー試験；ＳＯＣ：器官別大分類；ＳＯＰ：標準操作手順；ＳＵＳＡＲ：疑いのある予期しない重篤な有害反応；ｔ１／２：半減期；ＴＣ＝電話調査；ＴＤ：タップ持続時間；ＴＦ：タップ力；ＴＦＣ：全機能的能力；ＴＭＳ：総運動スコア；ＴＭＳ不随意運動＝家事動作およびジストニアスコアを組み合わせた場合のＴＭＳ。ＴＵＧ：タイムドアップアンドゴー試験；ＵＨＤＲＳ：ハンチントン病統一評価尺度；ＵＬＮ：正常範囲の上限；ＵＳ：米国；ＷＢＣ：白血球；ＷＨＯ：世界保健機関；ＷＨＯ Ｄｒｕｇ：薬物世界保健機関薬物辞書；ΔＨＲ：心拍数のベースラインからの変化；ΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦのベースラインからの変化；ΔΔＨＲ：プラセボ補正後の心拍数のベースラインからの変化；プラセボ対照試験−ハンチントン病；ΔΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦにおけるプラセボ補正後のベースラインからの変化；ｗｋ：週；ＥＱ５Ｄ−５Ｌ：欧州生活の質−５次元（５レベル）。
臨床試験
健康な被験者の８つの試験（そのうちの１つの試験には統合失調症の患者も含まれていた）、パーキンソン病の患者の１つの試験、統合失調症の患者の２つの試験（上記で述べた試験を含む）、およびＨＤの患者の６つの試験（１つの非盲検継続試験を含む）を含む、プリドピジンを用いた１６の臨床試験が完了している。加えて、ＨＤ患者のプリドピジンのための人道的使用プログラムがヨーロッパで進行中であり、また非盲検長期安全性試験が米国（ＵＳ）およびカナダで進行中である。これらの試験の概要は、国際公開第２０１４／２０５２２９号で発表されている。この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
健康な被験者の８つの試験（そのうちの１つの試験には統合失調症の患者も含まれていた）、パーキンソン病の患者の１つの試験、統合失調症の患者の２つの試験（上記で述べた試験を含む）、およびＨＤの患者の６つの試験（１つの非盲検継続試験を含む）を含む、プリドピジンを用いた１６の臨床試験が完了している。加えて、ＨＤ患者のプリドピジンのための人道的使用プログラムがヨーロッパで進行中であり、また非盲検長期安全性試験が米国（ＵＳ）およびカナダで進行中である。これらの試験の概要は、国際公開第２０１４／２０５２２９号で発表されている。この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってさらに良く理解されるであろうが、当業者は、詳細な具体的な実験は後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
実施例
実施例１：ＨＤ患者の対症療法のためのプリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与とプラセボ投与を比較して安全性および有効性を評価する、第ＩＩ相の用量設定、ランダム化、並行群、二重盲検プラセボ対照試験（「ＰＲＩＤＥ−ＨＤ」）
実施例１：ＨＤ患者の対症療法のためのプリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与とプラセボ投与を比較して安全性および有効性を評価する、第ＩＩ相の用量設定、ランダム化、並行群、二重盲検プラセボ対照試験（「ＰＲＩＤＥ−ＨＤ」）
本試験は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳを用いて、少なくとも５２週にわたる１日２回（ｂｉｄ）のプリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５１ｍｇの治療のＨＤ患者の運動障害に対する有効性を評価した。この試験はまた、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）に対する、プリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇのｂｉｄによる少なくとも５２週の治療の効果を評価した。この研究はまた、ＵＨＤＲＳ尺度の全機能的能力（ＴＦＣ）および認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）に対するプリドピジン４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇのｂｉｄによる少なくとも５２週の治療の効果を評価した。この試験はまた、全ての患者からのデータをＨＤ亜集団で得られたデータと比較した。この試験はまた、（ｉ）少なくとも５２週の治療の間、ＨＤ患者への一連のプリドピジン投与量の安全性および耐容性を評価し、（ｉｉ）試験集団でのプリドピジンの薬物動態（ＰＫ）を調査し、（ｉｉｉ）プリドピジンへの暴露と結果の測定値との間の関連性（例えば臨床的有効性と毒性パラメータ）を調査した。
試験設計
一般的設計と試験スキーム
これは、ＨＤの運動障害の治療において、プリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇおよび１１２．５ｍｇのｂｉｄを、プラセボと対比して、有効性および安全性を比較したランダム化、並行群、二重盲検、プラセボ対照試験であった。患者に対するプリドピジンの投与は、表２にまとめている。試験の手順および評価は、表３にまとめている。選別手順およびその他の手順を含む詳細な臨床手順は、米国特許出願公開第２０１４／０３７８５０８号および国際公開第２０１４／２０５２２９号の実施例３に記載されている。これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一般的設計と試験スキーム
これは、ＨＤの運動障害の治療において、プリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇおよび１１２．５ｍｇのｂｉｄを、プラセボと対比して、有効性および安全性を比較したランダム化、並行群、二重盲検、プラセボ対照試験であった。患者に対するプリドピジンの投与は、表２にまとめている。試験の手順および評価は、表３にまとめている。選別手順およびその他の手順を含む詳細な臨床手順は、米国特許出願公開第２０１４／０３７８５０８号および国際公開第２０１４／２０５２２９号の実施例３に記載されている。これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
主要なおよび副次的な変数およびエンドポイント
この試験のための主要な有効性変数およびエンドポイントは、２６週または５２週目でのＵＨＤＲＳ ＴＭＳ（全てのＵＨＤＲＳ運動ドメイン評点の合計として定義される）のベースラインからの変化とした。運動障害の主要尺度は、ＵＨＤＲＳ運動評価セクションであり、これは、訓練した検査者により管理された。運動評価の第１の部分は、下記に提供される５つのＴＭＳサブスコアからなった。全３１項目の総合計は、総運動スコア（ＴＭＳ）と呼ばれる。副次的な有効性変数およびエンドポイントは、２６週および５２週目のｍＰＰＴのベースラインからの変化であった。
この試験のための主要な有効性変数およびエンドポイントは、２６週または５２週目でのＵＨＤＲＳ ＴＭＳ（全てのＵＨＤＲＳ運動ドメイン評点の合計として定義される）のベースラインからの変化とした。運動障害の主要尺度は、ＵＨＤＲＳ運動評価セクションであり、これは、訓練した検査者により管理された。運動評価の第１の部分は、下記に提供される５つのＴＭＳサブスコアからなった。全３１項目の総合計は、総運動スコア（ＴＭＳ）と呼ばれる。副次的な有効性変数およびエンドポイントは、２６週および５２週目のｍＰＰＴのベースラインからの変化であった。
ｍＰＰＴは身体的な作業における患者の動作を定量化する（Ｂｒｏｗｎ ２０００）。これは、機能的作業に対する患者の動作を測定する標準化された９項目の試験である（立位静的バランス、椅子立ち上がり、本を持ち上げ棚に置く、ジャケットの着脱、床のペニーを拾う、３６０度回転、５０フィートウォーク、階段を１段登る、階段を上る試験（階段の上り下り））。患者が項目を完遂する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮される。この試験の最大スコアは３６であり、より高いスコアはより良い動作を示す。多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および運動の一般的な指標になるように適応され、ウォーク１２と改名された。
他の有効性変数およびエンドポイント：この試験のための他の有効性変数およびエンドポイントは次の通りである。
総合機能スケール：ベースラインと比較したＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ総合スコア：ＰＤＳスコアのベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ ＦＡのベースラインからの変化；ベースラインと比較したＣＧＩＣ；ＵＨＤＲＳ ＴＦＣのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ ＩＳのベースラインからの変化。
総合／機能スケール：ＨＤ ＱｏＬのベースラインからの変化；およびウォーク１２スケールのベースラインからの変化。
ＴＭＳサブスコア：手の動きスコア（ＵＨＤＲＳドメイン 指タップ、手回内・回外およびＬｕｒｉａ［拳−手刀−掌試験（ｆｉｓｔ−ｈａｎｄ−ｐａｌｍ ｔｅｓｔ）］）のベースラインからの変化；歩行およびバランススコア（ＵＨＤＲＳのドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ ｍＭＳ（ＵＨＤＲＳ ドメインの構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ舞踏病のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳジストニアのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ ＴＭＳのベースラインからの変化が≦０の患者として定義される、奏効者。
総合機能スケール：ベースラインと比較したＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ総合スコア：ＰＤＳスコアのベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ ＦＡのベースラインからの変化；ベースラインと比較したＣＧＩＣ；ＵＨＤＲＳ ＴＦＣのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ ＩＳのベースラインからの変化。
総合／機能スケール：ＨＤ ＱｏＬのベースラインからの変化；およびウォーク１２スケールのベースラインからの変化。
ＴＭＳサブスコア：手の動きスコア（ＵＨＤＲＳドメイン 指タップ、手回内・回外およびＬｕｒｉａ［拳−手刀−掌試験（ｆｉｓｔ−ｈａｎｄ−ｐａｌｍ ｔｅｓｔ）］）のベースラインからの変化；歩行およびバランススコア（ＵＨＤＲＳのドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ ｍＭＳ（ＵＨＤＲＳ ドメインの構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、後方引き倒しテストの合計として定義される）のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳ舞踏病のベースラインからの変化；ＵＨＤＲＳジストニアのベースラインからの変化；およびＵＨＤＲＳ ＴＭＳのベースラインからの変化が≦０の患者として定義される、奏効者。
他の運動評価：
デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスディアドコモトグラフィー手回内・回外、タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）と、ペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む、Ｑ運動測定におけるベースラインからの変化；ならびにＴＵＧ試験のベースラインからの変化。
認知／精神医学的な評価：
簡易ＨＤ−ＣＡＢのベースラインからの変化：ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験、ＨＶＬＴ−Ｒ、３Ｈｚでのペースタッピング、ＯＴＳ；およびＰＢＡ−ｓのベースラインからの変化。
デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスディアドコモトグラフィー手回内・回外、タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）と、ペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む、Ｑ運動測定におけるベースラインからの変化；ならびにＴＵＧ試験のベースラインからの変化。
認知／精神医学的な評価：
簡易ＨＤ−ＣＡＢのベースラインからの変化：ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験、ＨＶＬＴ−Ｒ、３Ｈｚでのペースタッピング、ＯＴＳ；およびＰＢＡ−ｓのベースラインからの変化。
安全変数およびエンドポイント
安全変数およびエンドポイントには、次のものが含まれる：試験の全体を通してのＡＥ；試験の全体を通してのＱＴｃＦおよび他のＥＣＧパラメータにおけるベースラインからの変化；試験の全体を通しての、臨床安全性検査（臨床化学、血液学、および尿検査）；試験の全体を通してのベースラインＣ−ＳＳＲＳからの変化；試験の全体を通してのバイタルサイン。
安全変数およびエンドポイントには、次のものが含まれる：試験の全体を通してのＡＥ；試験の全体を通してのＱＴｃＦおよび他のＥＣＧパラメータにおけるベースラインからの変化；試験の全体を通しての、臨床安全性検査（臨床化学、血液学、および尿検査）；試験の全体を通してのベースラインＣ−ＳＳＲＳからの変化；試験の全体を通してのバイタルサイン。
耐容性変数およびエンドポイント
耐容性変数およびエンドポイントには次のものが含まれる：試験を完了できなかった患者の数（％）；およびＡＥのために試験を完了できなかった患者の数（％）。
耐容性変数およびエンドポイントには次のものが含まれる：試験を完了できなかった患者の数（％）；およびＡＥのために試験を完了できなかった患者の数（％）。
薬物動態学的変数およびエンドポイント
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定であった。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定であった。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
試験薬および投与量：プリドピジン（プリドピジン塩酸塩として）は、４５ｍｇプリドピジンを含有する白色硬質ゼラチンカプセルサイズ２、および２２．５ｍｇのプリドピジンを含む白色硬質ゼラチンカプセルサイズ４として提供された。プラセボは、２２．５ミリグラムまたは４５ミリグラムプリドピジンカプセルに一致するが、活性成分は含有せず、賦形剤のみ（ケイ酸化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム）を含有する白色硬質ゼラチンカプセルとして提供された。
表３の凡例
ａ．これらの来診（Ｖ０およびＶ４〜１２）の手順および評価は、所定の来診時間枠内に完了する限り、数日間にわたり実施してよい。
ｂ．選択規準／除外基準は、患者がランダム化される前に、０日目の選別および再調査時に適合しなければならない。
ｃ．電解質のみ。
ｄ．スクリーニング時の血清妊娠検査（確認のため、必要に応じて尿検査を含む）；その後の時点での尿妊娠検査。血清妊娠検査の不確かな読みは２回チェックすべきであり（尿検査）、必要であれば患者を婦人科医に照会する。
ｅ．スクリーニングでは、１回のＥＣＧが行われる。スクリーニング時に長いＱＴｃＦ間隔（ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒として定義される）の証拠がある場合には、ＥＣＧを２回繰り返して、３回のスクリーニング測定値の平均値が、その患者が本試験への参加に適しているかどうかを決定するために使用される。
ｆ．ベースライン来診時において、投与前ＱＴｃＦは、各々の３回繰り返したＥＣＧ（互いに１０〜２０分以内）（合計９回の記録）の平均値によって決定される。投与後最初のＥＣＧは、最初の投与の１〜２時間後に３回繰り返して実施される。ＰＫ試料は、現場での最初の用量の投与前および該投与の１〜２時間後に収集される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｇ．１回のＥＣＧは午後の投与の前、および該投与の１〜２時間後に３回繰り返して行われる。
ｈ．ＥＣＧは、地方条例により要求されない限り、８週目はオプションである。ＥＣＧは、追加のＥＣＧを正当化する臨床的環境がある場合、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿の発症を有する患者の場合に、試験責任医師の裁量によって行われるべきである。
ｉ．５２週目に、３回繰り返したＥＣＧおよびＰＫ試料を、最後の試験（朝）の投与の前に採取される。
ｊ．ＥＣＧは経過観察来診時のオプションであるが、以前に観察された心臓の懸念および／またはベースラインからのＱＴｃ変化がある全ての患者については行われるべきである。
ｋ．ＣＡＧ解析、チトクロムＰ４５０ ２Ｄ６状態、遺伝的ＱＴ延長症候群（試験薬投与に続いてＱＴ延長を経験し、試験の中断になった患者においてのみ評価される）、またはプリドピジン応答またはＨＤに関連したいずれか他の遺伝解析を含む。
ｌ．優先的に評価される。
ｍ．安全性電話調査には、簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ質問のサブセット）が含まれる。
ｎ．デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスジアドコモトグラフィー（手回内・回外 タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）、並びにペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む。
ｏ．ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験Ａ＋Ｂ、ＨＶＬＴ−Ｒ、ペースタッピング、ＯＴＳを含む。
ｐ．２週目、１２週目および２０週目に、午後の投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｑ．４、６、１６週目に、午後の投与の前および投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｒ．最後の試験日（５２週目）には、試験薬投与は、投与前のＰＫ試料の取得の後で、試験実施現場で行われる。
ｓ．経過観察来診では、１ＰＫ試料を採取する。ＳＡＥの場合、追加のＰＫサンプリングはＳＡＥに最も近い時点で収集することを目的とすべきである。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｔ．この情報は、併用薬の調査の一部として収集される。
ｕ．採取のみ。
ｖ．試験遵守は、ＴＣ中に再調査される。
ｗ．全ての患者は、全試験期間中、３カプセルを１日２回（ｂｉｄ）、すなわち、朝に３カプセルおよび午後（朝の投与後７〜１０時間）に３カプセルの投与を受けた。試験薬は、早期終了の来診時には投与されなかった。訪問調査時には、午後の投与は施設の現地で実施される。
ｘ．安全性または耐容性の理由のために、試験薬治療を停止しなければならない患者は、試験を継続し、試験薬を摂取しない場合に概説された来診スケジュールに従うことを要求される。
ａ．これらの来診（Ｖ０およびＶ４〜１２）の手順および評価は、所定の来診時間枠内に完了する限り、数日間にわたり実施してよい。
ｂ．選択規準／除外基準は、患者がランダム化される前に、０日目の選別および再調査時に適合しなければならない。
ｃ．電解質のみ。
ｄ．スクリーニング時の血清妊娠検査（確認のため、必要に応じて尿検査を含む）；その後の時点での尿妊娠検査。血清妊娠検査の不確かな読みは２回チェックすべきであり（尿検査）、必要であれば患者を婦人科医に照会する。
ｅ．スクリーニングでは、１回のＥＣＧが行われる。スクリーニング時に長いＱＴｃＦ間隔（ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒として定義される）の証拠がある場合には、ＥＣＧを２回繰り返して、３回のスクリーニング測定値の平均値が、その患者が本試験への参加に適しているかどうかを決定するために使用される。
ｆ．ベースライン来診時において、投与前ＱＴｃＦは、各々の３回繰り返したＥＣＧ（互いに１０〜２０分以内）（合計９回の記録）の平均値によって決定される。投与後最初のＥＣＧは、最初の投与の１〜２時間後に３回繰り返して実施される。ＰＫ試料は、現場での最初の用量の投与前および該投与の１〜２時間後に収集される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｇ．１回のＥＣＧは午後の投与の前、および該投与の１〜２時間後に３回繰り返して行われる。
ｈ．ＥＣＧは、地方条例により要求されない限り、８週目はオプションである。ＥＣＧは、追加のＥＣＧを正当化する臨床的環境がある場合、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿の発症を有する患者の場合に、試験責任医師の裁量によって行われるべきである。
ｉ．５２週目に、３回繰り返したＥＣＧおよびＰＫ試料を、最後の試験（朝）の投与の前に採取される。
ｊ．ＥＣＧは経過観察来診時のオプションであるが、以前に観察された心臓の懸念および／またはベースラインからのＱＴｃ変化がある全ての患者については行われるべきである。
ｋ．ＣＡＧ解析、チトクロムＰ４５０ ２Ｄ６状態、遺伝的ＱＴ延長症候群（試験薬投与に続いてＱＴ延長を経験し、試験の中断になった患者においてのみ評価される）、またはプリドピジン応答またはＨＤに関連したいずれか他の遺伝解析を含む。
ｌ．優先的に評価される。
ｍ．安全性電話調査には、簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ質問のサブセット）が含まれる。
ｎ．デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスジアドコモトグラフィー（手回内・回外 タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）、並びにペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む。
ｏ．ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験Ａ＋Ｂ、ＨＶＬＴ−Ｒ、ペースタッピング、ＯＴＳを含む。
ｐ．２週目、１２週目および２０週目に、午後の投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｑ．４、６、１６週目に、午後の投与の前および投与の１〜２時間後にＰＫ試料が採取される。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｒ．最後の試験日（５２週目）には、試験薬投与は、投与前のＰＫ試料の取得の後で、試験実施現場で行われる。
ｓ．経過観察来診では、１ＰＫ試料を採取する。ＳＡＥの場合、追加のＰＫサンプリングはＳＡＥに最も近い時点で収集することを目的とすべきである。ＥＣＧと同時になるときには、ＰＫ試料はＥＣＧ記録の後に収集される。
ｔ．この情報は、併用薬の調査の一部として収集される。
ｕ．採取のみ。
ｖ．試験遵守は、ＴＣ中に再調査される。
ｗ．全ての患者は、全試験期間中、３カプセルを１日２回（ｂｉｄ）、すなわち、朝に３カプセルおよび午後（朝の投与後７〜１０時間）に３カプセルの投与を受けた。試験薬は、早期終了の来診時には投与されなかった。訪問調査時には、午後の投与は施設の現地で実施される。
ｘ．安全性または耐容性の理由のために、試験薬治療を停止しなければならない患者は、試験を継続し、試験薬を摂取しない場合に概説された来診スケジュールに従うことを要求される。
主要な有効性評価変数およびエンドポイント
ＵＨＤＲＳは、ＨＤに関連した特徴の広範な評価を含んでいる（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。ＵＨＤＲＳは、ＨＤの臨床的特徴および経過の均一な評価を提供するために開発された研究ツールである。ＵＨＤＲＳのＴＭＳ構成要素は、ＵＨＤＲＳの１５項目からの３１の評価を含み、各評価は０（正常）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。
ＵＨＤＲＳは、ＨＤに関連した特徴の広範な評価を含んでいる（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。ＵＨＤＲＳは、ＨＤの臨床的特徴および経過の均一な評価を提供するために開発された研究ツールである。ＵＨＤＲＳのＴＭＳ構成要素は、ＵＨＤＲＳの１５項目からの３１の評価を含み、各評価は０（正常）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。
副次的な有効性変数およびエンドポイント
副次的な有効性変数およびエンドポイントの、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）は身体的作業における患者の動作を定量化する（Ｂｒｏｗｎ ２０００）。それは、機能的作業に対する患者の動作を測定する標準化された９項目の試験である。支援機器は、立位を必要とする作業（項目６〜９）のために許可される。患者が項目を完遂する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮された。この試験の最大スコアは３６であり、より高いスコアはより良い動作を示す。
副次的な有効性変数およびエンドポイントの、改訂版身体機能検査（ｍＰＰＴ）は身体的作業における患者の動作を定量化する（Ｂｒｏｗｎ ２０００）。それは、機能的作業に対する患者の動作を測定する標準化された９項目の試験である。支援機器は、立位を必要とする作業（項目６〜９）のために許可される。患者が項目を完遂する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮された。この試験の最大スコアは３６であり、より高いスコアはより良い動作を示す。
他の有効性変数およびエンドポイント
臨床医の問診に基づく変化の印象＋介護者入力
ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ（バージョンＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）は、アルツハイマー病における抗認知症薬の試験において開発、検証されたものであり、この種の試験によく使用される（Ｊｏｆｆｒｅｓ ２０００）。独立の評価者は、プリドピジンまたはプラセボの開始に先立って、患者の全体的な疾患の重症度を評価した。ＣＩＢＩＳとして知られているこの評価は、極めて重篤のＨＤから、無症状ＨＤまでの７点リッカート尺度で患者を評価する。評価が行われるその後の各来診時には、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓが同じ独立の評価者によって管理されるが、これは他のエンドポイントの評価および試験中に患者が経験したＡＥの知識なしに行われる（有効性の尺度としてのＣＩＢＩＣ評価を混乱させないように、または試験を非盲検にしないように）。独立の評価者は、患者および介護者に面接して得られた患者の認知、機能、行動の成績の観測値のみを考慮する。その後、評価者はこれら調査結果をベースライン時の評価と比較した。ベースラインからの変化の全体的な印象（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）は、７点の尺度で評価される：即ち、１＝顕著な改善、２＝中等度の改善、３＝最小限の改善、４＝変化なし、５＝最小限の悪化、６＝中等度の悪化、７＝顕著な悪化である。全ての評価はベースラインを基準にした。より高いスコアは、全体的な機能の悪化を示している。ＨＤでは、患者は自分の欠陥について限られた自覚および認識しか持っていないことが以前の試験で実証されているので、介護者入力を含めることは、全体的な評価のために特に重要である。
臨床医の問診に基づく変化の印象＋介護者入力
ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ（バージョンＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）は、アルツハイマー病における抗認知症薬の試験において開発、検証されたものであり、この種の試験によく使用される（Ｊｏｆｆｒｅｓ ２０００）。独立の評価者は、プリドピジンまたはプラセボの開始に先立って、患者の全体的な疾患の重症度を評価した。ＣＩＢＩＳとして知られているこの評価は、極めて重篤のＨＤから、無症状ＨＤまでの７点リッカート尺度で患者を評価する。評価が行われるその後の各来診時には、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓが同じ独立の評価者によって管理されるが、これは他のエンドポイントの評価および試験中に患者が経験したＡＥの知識なしに行われる（有効性の尺度としてのＣＩＢＩＣ評価を混乱させないように、または試験を非盲検にしないように）。独立の評価者は、患者および介護者に面接して得られた患者の認知、機能、行動の成績の観測値のみを考慮する。その後、評価者はこれら調査結果をベースライン時の評価と比較した。ベースラインからの変化の全体的な印象（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）は、７点の尺度で評価される：即ち、１＝顕著な改善、２＝中等度の改善、３＝最小限の改善、４＝変化なし、５＝最小限の悪化、６＝中等度の悪化、７＝顕著な悪化である。全ての評価はベースラインを基準にした。より高いスコアは、全体的な機能の悪化を示している。ＨＤでは、患者は自分の欠陥について限られた自覚および認識しか持っていないことが以前の試験で実証されているので、介護者入力を含めることは、全体的な評価のために特に重要である。
身体障害尺度
ＰＤＳは、試験中に身体障害の尺度として使用された。患者は、１０（「全面介護を必要とする固定姿勢−胃切開、カテーテル挿入」）から１００（「正常；明らかな疾患なし」）までのスケールで採点された（Ｍｙｅｒｓ １９９１）。
ＰＤＳは、試験中に身体障害の尺度として使用された。患者は、１０（「全面介護を必要とする固定姿勢−胃切開、カテーテル挿入」）から１００（「正常；明らかな疾患なし」）までのスケールで採点された（Ｍｙｅｒｓ １９９１）。
ＵＨＤＲＳ機能評価またはＵＨＤＲＳ総合機能評価
ＵＨＤＲＳのＴＦＡスケールは、日常生活の２５の作業において機能を評価した（例えば、「彼／彼女は慣れた仕事での有給雇用に従事することができますか？」）。各質問には、「はい」または「いいえ」で答えた。
ＵＨＤＲＳのＴＦＡスケールは、日常生活の２５の作業において機能を評価した（例えば、「彼／彼女は慣れた仕事での有給雇用に従事することができますか？」）。各質問には、「はい」または「いいえ」で答えた。
重症度および変化の臨床的な全体的印象
ＣＧＩ−Ｓは、ベースラインで評価され、ＣＧＩ−Ｃは、ベースラインからの変化を評価するために、以降の全ての時点で使用される。ＣＧＩ−Ｓスケールは、最初は精神障害患者の治療応答を評価するために設計された（Ｇｕｙ １９７６）が、今では広範囲の疾患において広く使用されている。病気の重症度は、試験責任医師により、７点尺度（１＝正常、全く病気でないから、７＝最も極端に病気である患者）で評価される。評価は包括的で半構造化された患者／介護者の面接により裏付けられた試験責任医師の判断に基づいている。ＣＧＩ−Ｃスケールは、１（非常に改善された）から７（非常に悪化）までに亘る７点尺度を使用して、特定の時点からの患者の臨床状態の変化を測定し、スコア４は変化なしを示す。
ＣＧＩ−Ｓは、ベースラインで評価され、ＣＧＩ−Ｃは、ベースラインからの変化を評価するために、以降の全ての時点で使用される。ＣＧＩ−Ｓスケールは、最初は精神障害患者の治療応答を評価するために設計された（Ｇｕｙ １９７６）が、今では広範囲の疾患において広く使用されている。病気の重症度は、試験責任医師により、７点尺度（１＝正常、全く病気でないから、７＝最も極端に病気である患者）で評価される。評価は包括的で半構造化された患者／介護者の面接により裏付けられた試験責任医師の判断に基づいている。ＣＧＩ−Ｃスケールは、１（非常に改善された）から７（非常に悪化）までに亘る７点尺度を使用して、特定の時点からの患者の臨床状態の変化を測定し、スコア４は変化なしを示す。
ＵＨＤＲＳ全機能的能力（ＴＦＣ）
ＵＨＤＲＳのＴＦＣスケールは、身体障害に関連した次の５つの機能ドメイン（仕事、収入の管理、家事（例えば、洗濯、皿洗い）、日常生活動作、ケアレベル）を評価するために使用される標準化スケールである。ＴＦＣスコアは、０〜１３の範囲であり、疾患進行を照準とした試験のための十分に確立されたエンドポイントである。ＴＦＣスコアは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＨＳＧ、１９９６）により開発され、複数試験で２０年にわたり実施された。ＴＦＣスコアは、規制当局により受け入れられ、ＨＤ患者の疾患進行に対する最も広範に受け入れられたツールと考えられることが多い。さらに、ＴＦＣは、ＨＤの機能低下速度の測定のためのゴールドスタンダードと見なされている。現時点では、多くの努力にもかかわらず、ＴＦＣの低下を遅らせることが立証されている薬剤はない。床と天井効果は、初期段階ＨＤにおける変化に対するＴＦＣスコアの感受性を、後期ＨＤにおける変化に対するものより高くする。
ＵＨＤＲＳのＴＦＣスケールは、身体障害に関連した次の５つの機能ドメイン（仕事、収入の管理、家事（例えば、洗濯、皿洗い）、日常生活動作、ケアレベル）を評価するために使用される標準化スケールである。ＴＦＣスコアは、０〜１３の範囲であり、疾患進行を照準とした試験のための十分に確立されたエンドポイントである。ＴＦＣスコアは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＨＳＧ、１９９６）により開発され、複数試験で２０年にわたり実施された。ＴＦＣスコアは、規制当局により受け入れられ、ＨＤ患者の疾患進行に対する最も広範に受け入れられたツールと考えられることが多い。さらに、ＴＦＣは、ＨＤの機能低下速度の測定のためのゴールドスタンダードと見なされている。現時点では、多くの努力にもかかわらず、ＴＦＣの低下を遅らせることが立証されている薬剤はない。床と天井効果は、初期段階ＨＤにおける変化に対するＴＦＣスコアの感受性を、後期ＨＤにおける変化に対するものより高くする。
機能的能力：−
仕事：０＝不可、１＝重要でない作業のみ、２＝通常のジョブで能力低下、３＝正常。
収入管理：０＝不可、１＝大部分で手助けを受ける、２＝軽微な手助けを受ける、３＝正常。
家事：０＝不可、１＝障害、２＝正常。
日常生活動作（ＡＤＬ）：０＝全面介護、１＝大雑把な作業のみ、２＝最小限の障害、３＝正常。
ケアレベル：０＝全時間熟練看護、１＝自宅または長期介護、２＝自宅。
仕事：０＝不可、１＝重要でない作業のみ、２＝通常のジョブで能力低下、３＝正常。
収入管理：０＝不可、１＝大部分で手助けを受ける、２＝軽微な手助けを受ける、３＝正常。
家事：０＝不可、１＝障害、２＝正常。
日常生活動作（ＡＤＬ）：０＝全面介護、１＝大雑把な作業のみ、２＝最小限の障害、３＝正常。
ケアレベル：０＝全時間熟練看護、１＝自宅または長期介護、２＝自宅。
ＵＨＤＲＳ自立性尺度
ＵＨＤＲＳの自立性尺度は、患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。選別来診時に、ＵＨＤＲＳ−ＩＳスコア＞９０％の患者は、試験対象としての適格性がない。
ＵＨＤＲＳの自立性尺度は、患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。選別来診時に、ＵＨＤＲＳ−ＩＳスコア＞９０％の患者は、試験対象としての適格性がない。
全体的／機能性尺度
ハンチントン病の生活の質
ＨＤ−ＱｏＬは、健康関連生活の質を測定するための標準化された測定器具である（Ｈｏｃａｏｇｌｕ ２０１２）。これは、ＨＤ用に設計された検証済みの疾患特異的尺度であり、全体的な健康関連の生活の質の要約尺度だけでなく、いくつかの個別の尺度に対する要約尺度を提供することができる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤと共に生きている人のためのものであり、これには、ＨＤの危険にさらされている人、ハンチントン遺伝子試験で陽性であるが症状のない人、また、疾患の早期段階から後期段階に至るまでの人が含まれる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤの全範囲にわたって使用することができる。
ハンチントン病の生活の質
ＨＤ−ＱｏＬは、健康関連生活の質を測定するための標準化された測定器具である（Ｈｏｃａｏｇｌｕ ２０１２）。これは、ＨＤ用に設計された検証済みの疾患特異的尺度であり、全体的な健康関連の生活の質の要約尺度だけでなく、いくつかの個別の尺度に対する要約尺度を提供することができる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤと共に生きている人のためのものであり、これには、ＨＤの危険にさらされている人、ハンチントン遺伝子試験で陽性であるが症状のない人、また、疾患の早期段階から後期段階に至るまでの人が含まれる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤの全範囲にわたって使用することができる。
ＨＤ−ＱｏＬおよびＥＱ５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの変化は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて解析された。このモデルは、次の固定効果を含む：治療薬、施設、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＨＤ−ＱｏＬまたはＥＱ５Ｄ−５Ｌスコア。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）法が、早期終了した被験者のこれらエンドポイントに対して適用された。
総運動スコアサブスコア
ＵＨＤＲＳ手の動きスコアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ 手の動きスコア
手の動きスコアは、ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手回内・回外およびｌｕｒｉａ（拳−手刀−掌試験）の合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ歩行およびバランススコア
歩行運動およびバランススコアは、ＵＨＤＲＳドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ修正運動スケールまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ修正運動スケール
ＵＨＤＲＳ−ｍＭＳは、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳからの次のドメインの合計として定義される：構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、および後方引き倒しテスト。
ＵＨＤＲＳ舞踏病またはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ舞踏病
ＵＨＤＲＳでは、最大舞踏病は、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：顔、口、躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大舞踏病は全スコアの合計である。
ＵＨＤＲＳジストニアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニア
ＵＨＤＲＳでは、最大ジストニアは、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大ジストニアは全スコアの合計である。
応答者のＴＭＳ比率
応答者の割合は、２６週でのベースラインからのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される。
ＵＨＤＲＳ手の動きスコアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ 手の動きスコア
手の動きスコアは、ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手回内・回外およびｌｕｒｉａ（拳−手刀−掌試験）の合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ歩行およびバランススコア
歩行運動およびバランススコアは、ＵＨＤＲＳドメイン歩行、継ぎ足歩行および後方引き倒しテストの合計として定義される。
ＵＨＤＲＳ修正運動スケールまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ修正運動スケール
ＵＨＤＲＳ−ｍＭＳは、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳからの次のドメインの合計として定義される：構音障害、舌突出、指タップ、手回内・回外、ｌｕｒｉａ、剛性、動作緩慢、歩行、継ぎ足歩行、および後方引き倒しテスト。
ＵＨＤＲＳ舞踏病またはＵＨＤＲＳ ＴＭＳ舞踏病
ＵＨＤＲＳでは、最大舞踏病は、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：顔、口、躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大舞踏病は全スコアの合計である。
ＵＨＤＲＳジストニアまたはＵＨＤＲＳ ＴＭＳジストニア
ＵＨＤＲＳでは、最大ジストニアは、次の各項目に対する０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点された：躯幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大ジストニアは全スコアの合計である。
応答者のＴＭＳ比率
応答者の割合は、２６週でのベースラインからのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される。
他の運動評価
多発性硬化症歩行スケール
多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および移動性の一般的な尺度になるように構成され、ウォーク１２と改名された。
多発性硬化症歩行スケール
多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および移動性の一般的な尺度になるように構成され、ウォーク１２と改名された。
欧州生活の質−３次元（３レベル）
ＥＱ５Ｄ ３レベルバージョン（ＥＱ５Ｄ−３Ｌ）が、１９９０年に導入された（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ １９９０）。これは基本的にＥＱ５Ｄ記述システムと、ＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）からなる。ＥＱ５Ｄ−３Ｌ記述システムは、次の５次元を含む：運動、セルフケア、通常の動作、痛み／不快感、および不安／鬱。５Ｌの開発において、オリジナルのＥＱ５Ｄ−３Ｌの５次元構造は保持したが、各次元のレベルがＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐの行った定性的および定量的な試験に基づき、５レベルまで拡大された。これら各々の次元のラベルは：問題なし、若干の問題、中程度の問題、深刻な問題、および不能／極端な問題である。ＥＱ−ＶＡＳは、未だＥＱ５Ｄ−５Ｌの不可欠な部分であるが、よりユーザーフレンドリーにするために適応されている。回答者は、５次元のそれぞれの中で最も適切な記載を選択することにより、彼／彼女の健康状態を示すように求められる。ＥＱ ＶＡＳでは、エンドポイントが「最良の想定健康状態」および「最悪の想定健康状態」とラベル付けされた垂直の視覚的アナログスケールで、回答者が自己評価した健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者が判断する健康転帰の定量的尺度として使用することができる。なお、数字１〜３は算術的性質を有しておらず、基本的スコアとして使用すべきでないことに留意すべきである。ＥＱ５Ｄは、必要に応じて、介護者／情報提供者の支援を受けて、患者が完成させることができる。
ＥＱ５Ｄ ３レベルバージョン（ＥＱ５Ｄ−３Ｌ）が、１９９０年に導入された（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ １９９０）。これは基本的にＥＱ５Ｄ記述システムと、ＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）からなる。ＥＱ５Ｄ−３Ｌ記述システムは、次の５次元を含む：運動、セルフケア、通常の動作、痛み／不快感、および不安／鬱。５Ｌの開発において、オリジナルのＥＱ５Ｄ−３Ｌの５次元構造は保持したが、各次元のレベルがＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐの行った定性的および定量的な試験に基づき、５レベルまで拡大された。これら各々の次元のラベルは：問題なし、若干の問題、中程度の問題、深刻な問題、および不能／極端な問題である。ＥＱ−ＶＡＳは、未だＥＱ５Ｄ−５Ｌの不可欠な部分であるが、よりユーザーフレンドリーにするために適応されている。回答者は、５次元のそれぞれの中で最も適切な記載を選択することにより、彼／彼女の健康状態を示すように求められる。ＥＱ ＶＡＳでは、エンドポイントが「最良の想定健康状態」および「最悪の想定健康状態」とラベル付けされた垂直の視覚的アナログスケールで、回答者が自己評価した健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者が判断する健康転帰の定量的尺度として使用することができる。なお、数字１〜３は算術的性質を有しておらず、基本的スコアとして使用すべきでないことに留意すべきである。ＥＱ５Ｄは、必要に応じて、介護者／情報提供者の支援を受けて、患者が完成させることができる。
定量的運動（Ｑ運動）評価
運動障害は、異なるＱ運動評価を用いて客観的に評価することができる。全てのＱ運動評価は、多施設臨床試験において、予め検量され、温度制御された力変換器ならびにセッションおよび現場間にわたる非常に高感度で、試験・再試験による信頼性のある三次元位置センサの適用に基づいている。したがって、Ｑ運動測定は、カテゴリ的な臨床評価尺度の限定された感度、評価者内および評価者間での変動、およびＵＨＤＲＳ−ＴＭＳなどの尺度において観察されるプラセボ効果を減少させることを目的としている。加えて、Ｑ運動評価は、臨床試験における意図しない運動の副作用の客観的なモニターを可能にする。したがって、Ｑ運動は、客観的で信頼性が高く、高感度の、評価者による偏りやプラセボ効果の影響が限定されている運動機能の尺度である。図３６は、正常な患者、軽度の障害のある患者および重度の障害のある患者のＱ運動タップ測定値を示す。Ｔｒａｃｋ−ＨＤ試験では、症状発現前および初期段階ＨＤのＱ運動タッピング障害の最大の自然史研究は、臨床スコアならびに限局性脳萎縮と相関した（図３６と３７およびＢｅｃｈｔｅｌ ２０１０）。
運動障害は、異なるＱ運動評価を用いて客観的に評価することができる。全てのＱ運動評価は、多施設臨床試験において、予め検量され、温度制御された力変換器ならびにセッションおよび現場間にわたる非常に高感度で、試験・再試験による信頼性のある三次元位置センサの適用に基づいている。したがって、Ｑ運動測定は、カテゴリ的な臨床評価尺度の限定された感度、評価者内および評価者間での変動、およびＵＨＤＲＳ−ＴＭＳなどの尺度において観察されるプラセボ効果を減少させることを目的としている。加えて、Ｑ運動評価は、臨床試験における意図しない運動の副作用の客観的なモニターを可能にする。したがって、Ｑ運動は、客観的で信頼性が高く、高感度の、評価者による偏りやプラセボ効果の影響が限定されている運動機能の尺度である。図３６は、正常な患者、軽度の障害のある患者および重度の障害のある患者のＱ運動タップ測定値を示す。Ｔｒａｃｋ−ＨＤ試験では、症状発現前および初期段階ＨＤのＱ運動タッピング障害の最大の自然史研究は、臨床スコアならびに限局性脳萎縮と相関した（図３６と３７およびＢｅｃｈｔｅｌ ２０１０）。
デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）
患者は、ハンドレストの上に手を置き、その人差し指を力変換器の上に配置する。記録は、試運転後に開始する。患者は２つの聴覚的合図の間にできるだけ速く指タップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。最大ベースラインレベルに再び達するまでに、力が０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。タップ持続時間（ＴＤ）およびタップ持続時間（ＴＤ）の変動、打鍵間隔（ＩＯＩ）、ピーク間隔（ＩＰＩ）、およびタップ間隔（ＩＴＩ）が、高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークタッピング力（ＴＦ）の変動が変動係数として計算され、またタッピング回数（Ｆｒｅｑ）、即ち、最初と最後のタップの間のタップの数を両者の間の時間で除したものが決定された。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
患者は、ハンドレストの上に手を置き、その人差し指を力変換器の上に配置する。記録は、試運転後に開始する。患者は２つの聴覚的合図の間にできるだけ速く指タップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。最大ベースラインレベルに再び達するまでに、力が０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。タップ持続時間（ＴＤ）およびタップ持続時間（ＴＤ）の変動、打鍵間隔（ＩＯＩ）、ピーク間隔（ＩＰＩ）、およびタップ間隔（ＩＴＩ）が、高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークタッピング力（ＴＦ）の変動が変動係数として計算され、またタッピング回数（Ｆｒｅｑ）、即ち、最初と最後のタップの間のタップの数を両者の間の時間で除したものが決定された。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
ジスディアドコモトグラフィー（手回内・回外 タッピング）
この作業は、手の掌と背側面との間で交互に繰り返し回内／回外運動を行った場合に実施するハンドタップの規則性を評価する。ハンドタップの力と持続時間が、高速化タッピング作業と同様に記録される。評価の開始と終了を音声により合図する。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
この作業は、手の掌と背側面との間で交互に繰り返し回内／回外運動を行った場合に実施するハンドタップの規則性を評価する。ハンドタップの力と持続時間が、高速化タッピング作業と同様に記録される。評価の開始と終了を音声により合図する。持続時間１０秒の５回の試験が、両手に対し行われる。
ＵＨＤＲＳ回内・回外評価
身体の両側で、手のひらが下を向くように前腕部と手を回転する（回内）および手のひらが上を向くように前腕部と手を回転する（回外）能力の評価。
身体の両側で、手のひらが下を向くように前腕部と手を回転する（回内）および手のひらが上を向くように前腕部と手を回転する（回外）能力の評価。
マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力分析および舞踏病分析）
この作業では、精密グリップにおける等角把持力に関する親指と人差し指の間の協調を評価する。把持力は、把持の開始段階、物体を運ぶ段階、および静的保持段階の間で評価される。患者は、精密グリップ中に力変換器と３次元位置センサを搭載した装置を親指と人差し指との間に掴んで持ち上げ、１０センチの高さのマーカーに隣接させて安定に保持するように指示される。把持力と、対象物の３次元位置および向きを記録する。静止段階における平均等角把持力および把持力変動（変動係数＝標準偏差［ＳＤ］／平均値ｘ１００として表される）（ＧＦＶ−Ｃ）が、最初の合図音の８秒後に開始して１５秒間計算される。２０秒の持続時間の５回の試験が両手に対し行われる。舞踏病は、「位置指数」および「配向指数」を算出して評価される。評価の開始および終了は合図音によって通知される。
この作業では、精密グリップにおける等角把持力に関する親指と人差し指の間の協調を評価する。把持力は、把持の開始段階、物体を運ぶ段階、および静的保持段階の間で評価される。患者は、精密グリップ中に力変換器と３次元位置センサを搭載した装置を親指と人差し指との間に掴んで持ち上げ、１０センチの高さのマーカーに隣接させて安定に保持するように指示される。把持力と、対象物の３次元位置および向きを記録する。静止段階における平均等角把持力および把持力変動（変動係数＝標準偏差［ＳＤ］／平均値ｘ１００として表される）（ＧＦＶ−Ｃ）が、最初の合図音の８秒後に開始して１５秒間計算される。２０秒の持続時間の５回の試験が両手に対し行われる。舞踏病は、「位置指数」および「配向指数」を算出して評価される。評価の開始および終了は合図音によって通知される。
ペドモトグラフィー（高速化足タッピング）
患者は、母指球が力変換器上に位置するように足装置上に足を置いた。記録は、試運転後に開始した。患者は２回の聴覚的合図の間に、できるだけ速く足をタップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。それが最大ベースラインレベルに再び達するまでに０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。ＴＤ、ＩＯＩ、ＩＰＩ、およびＩＴＩの期間および変動は高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークＴＦの変動が変動係数として、またタッピング頻度、即ち、最初のタップと最後のタップの開始の間でのタップの数を、その間の時間で除したものが決定される。持続時間１０秒の５回の試験が両足に対し行われる。
患者は、母指球が力変換器上に位置するように足装置上に足を置いた。記録は、試運転後に開始した。患者は２回の聴覚的合図の間に、できるだけ速く足をタップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。それが最大ベースラインレベルに再び達するまでに０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。ＴＤ、ＩＯＩ、ＩＰＩ、およびＩＴＩの期間および変動は高速タッピングのための探索的評価項目である。加えて、ピークＴＦの変動が変動係数として、またタッピング頻度、即ち、最初のタップと最後のタップの開始の間でのタップの数を、その間の時間で除したものが決定される。持続時間１０秒の５回の試験が両足に対し行われる。
タイムドアップアンドゴー試験
ＴＵＧは、人の運動を評価するために使用する簡単なテストで、静的および動的の両方のバランスを必要とする。それは、人が椅子から立ち上がって３メートルを歩き、向きを変えて、椅子へ歩いて戻り、座るのに要する時間を用いる。試験中、人は彼らの通常の履物を着用し、彼らは通常、必要となる任意の運動補助手段を使用することが予測される。ＴＵＧは管理が容易であり、一般的に殆どの高齢者が完結できるので、高齢者集団において頻繁に使用される。該試験は迅速で、特別な機器やトレーニングを必要とせず、定期的な健康診断の一部として容易に組み込める（Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ １９９１）。ＵＨＤＲＳと併せてＴＵＧ試験を使用することが、ＨＤの臨床試験に対し推奨されている（Ｒａｏ １９９１）。
ＴＵＧは、人の運動を評価するために使用する簡単なテストで、静的および動的の両方のバランスを必要とする。それは、人が椅子から立ち上がって３メートルを歩き、向きを変えて、椅子へ歩いて戻り、座るのに要する時間を用いる。試験中、人は彼らの通常の履物を着用し、彼らは通常、必要となる任意の運動補助手段を使用することが予測される。ＴＵＧは管理が容易であり、一般的に殆どの高齢者が完結できるので、高齢者集団において頻繁に使用される。該試験は迅速で、特別な機器やトレーニングを必要とせず、定期的な健康診断の一部として容易に組み込める（Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ １９９１）。ＵＨＤＲＳと併せてＴＵＧ試験を使用することが、ＨＤの臨床試験に対し推奨されている（Ｒａｏ １９９１）。
ＨＤ認知機能評価バッテリー（ＣＡＢ）
ＣＡＢは、症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するのに使用し得る。ＣＡＢは、治療開始の６〜１２ヶ月後に、「認知促進」効果の測定に特に有用であり、また、１年を超えた後の、認知機能低下速度の緩徐化の検出に特に有用である。ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きいドメインを包含する。次の６セクションでは、簡易ＣＡＢの一部である試験を説明する。
１．符号数字モダリティー検査
ＳＤＭＴは、精神運動速度および作業記憶の筆記試験である。参加者は、数字と対になった記号を含む頁の一番上にある「鍵」を見る。残りのページは記号の列を表示し、参加者は９０秒の時間が与えられて、各記号に一致する対応した数字を書く。
２．感情認識
６つの基本的な感情または中性の表現を描いた写真のコンピュータ化された提示を使用して、感情の顔表現の感情認識が検査される。参加者は、恐怖、嫌悪感、幸せ、悲しさ、驚き、怒り、および中立の単語から選択することによって、各写真に表現された感情を示すように求められる（感情あたり１０刺激）。
３．トレイルメイキングテストＡおよびＢ
視覚的注意および作業切り替えが、紙の標準シート上の２５の円からなるトレイルメイキングテストを用いて評価される。トレイルＡの場合、参加者は、数字を含む円を可能な限り迅速に数値の昇順でつなげることを要求される。トレイルＢでは、参加者は数字および文字を含む円を、数字と文字の間で交互に、昇順で、可能な限り迅速につなげることを要求される（例えば、１、Ａ、２、Ｂ、３、Ｃ等）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。（Ｂｏｗｉｅ ２００６）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。
４．改訂版ホプキンス言語学習テスト
ＨＶＬＴ−Ｒは、言語学習と記憶（認識と想起）の簡易評価を提供する。これは、管理および採点が容易で、著しい障害を受けた個人によってさえも十分に耐えられる。その使用は、言語学習および記憶の指標として、脳障害集団（例えば、アルツハイマー病、ＨＤ、健忘症）で検証されている。各フォームは、３つの意味カテゴリのそれぞれから引き出された４つの単語と共に１２の名詞（標的）のリストからなっている。意味カテゴリは６つのフォームにわたって異なっているが、フォームはそれらの心理測定的特性において非常に類似している。生のスコアは、総記憶、遅延記憶、保持（％保持）、および認識識別指数について導出される。ＨＶＬＴ−Ｒは高い試験・再試験信頼度を有しており、その構成、併用、および判別の妥当性は十分に確立されている。生のスコアは、学習試験１〜３（即ち、総記憶）および試験４（例えば、遅延記憶試験）のために導出される。
５．ペースタッピング試験
精神運動機能をペースタッピング試験（ＰＴＡＰとしても知られる）で評価する。参加者は、親指で交互に３．０Ｈｚでマウスの左ボタンと右ボタンをタップする。彼らは最初に所望のタップ速度の提示音に耳を傾け、その後、その音に合わせてタッピングを始める。音と共に１１タップした後に、音の繰り返しは中断され、参加者は試験終了まで（３１タップ以降）同じ速度でタップの継続を試みる。
６．ケンブリッジのワンタッチストッキング（Ｏｎｅ Ｔｏｕｃｈ Ｓｔｏｃｋｉｎｇｓ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）（ＯＴＳ）
ＯＴＳは、前頭葉機能の尺度を与える空間計画作業である。ＯＴＳは、ケンブリッジのストッキング作業の変形であり、参加者が解を視覚化しなければならないため、作業記憶に大きな需要をおく。ケンブリッジのストッキングと同じように、参加者は３つのカラーボールを含む２つのディスプレイを示される。このディスプレイは、梁に吊るされたストッキングまたはソックスの中に保持されたカラーボールのスタックとしてそれらを容易に知覚できるように提示される。この構成は、含まれる３次元の概念を参加者に明らかにし、口頭での指示に適合させる。画面の底部に沿って番号が付されたボックスの列がある。該試験の管理者は最初に、参加者に対して、下方のディスプレイのボールを使用して上部のディスプレイにそのパターンをコピーして、１つのデモ問題（その解は１回の移動を要求する）を完成する方法を実演して示す。参加者は、その後さらに３問題を完成しなければならず、その各々は２回の移動、３回の移動し、４回の移動を必要とする。次に、参加者は更なる問題を示され、彼らの頭を働かせて、これらの問題に対する解が何回の移動を必要とするかを考えて、彼らの応答を示すために画面の底の適切なボックスにタッチしなければならない。
ＣＡＢは、症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するのに使用し得る。ＣＡＢは、治療開始の６〜１２ヶ月後に、「認知促進」効果の測定に特に有用であり、また、１年を超えた後の、認知機能低下速度の緩徐化の検出に特に有用である。ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きいドメインを包含する。次の６セクションでは、簡易ＣＡＢの一部である試験を説明する。
１．符号数字モダリティー検査
ＳＤＭＴは、精神運動速度および作業記憶の筆記試験である。参加者は、数字と対になった記号を含む頁の一番上にある「鍵」を見る。残りのページは記号の列を表示し、参加者は９０秒の時間が与えられて、各記号に一致する対応した数字を書く。
２．感情認識
６つの基本的な感情または中性の表現を描いた写真のコンピュータ化された提示を使用して、感情の顔表現の感情認識が検査される。参加者は、恐怖、嫌悪感、幸せ、悲しさ、驚き、怒り、および中立の単語から選択することによって、各写真に表現された感情を示すように求められる（感情あたり１０刺激）。
３．トレイルメイキングテストＡおよびＢ
視覚的注意および作業切り替えが、紙の標準シート上の２５の円からなるトレイルメイキングテストを用いて評価される。トレイルＡの場合、参加者は、数字を含む円を可能な限り迅速に数値の昇順でつなげることを要求される。トレイルＢでは、参加者は数字および文字を含む円を、数字と文字の間で交互に、昇順で、可能な限り迅速につなげることを要求される（例えば、１、Ａ、２、Ｂ、３、Ｃ等）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。（Ｂｏｗｉｅ ２００６）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。
４．改訂版ホプキンス言語学習テスト
ＨＶＬＴ−Ｒは、言語学習と記憶（認識と想起）の簡易評価を提供する。これは、管理および採点が容易で、著しい障害を受けた個人によってさえも十分に耐えられる。その使用は、言語学習および記憶の指標として、脳障害集団（例えば、アルツハイマー病、ＨＤ、健忘症）で検証されている。各フォームは、３つの意味カテゴリのそれぞれから引き出された４つの単語と共に１２の名詞（標的）のリストからなっている。意味カテゴリは６つのフォームにわたって異なっているが、フォームはそれらの心理測定的特性において非常に類似している。生のスコアは、総記憶、遅延記憶、保持（％保持）、および認識識別指数について導出される。ＨＶＬＴ−Ｒは高い試験・再試験信頼度を有しており、その構成、併用、および判別の妥当性は十分に確立されている。生のスコアは、学習試験１〜３（即ち、総記憶）および試験４（例えば、遅延記憶試験）のために導出される。
５．ペースタッピング試験
精神運動機能をペースタッピング試験（ＰＴＡＰとしても知られる）で評価する。参加者は、親指で交互に３．０Ｈｚでマウスの左ボタンと右ボタンをタップする。彼らは最初に所望のタップ速度の提示音に耳を傾け、その後、その音に合わせてタッピングを始める。音と共に１１タップした後に、音の繰り返しは中断され、参加者は試験終了まで（３１タップ以降）同じ速度でタップの継続を試みる。
６．ケンブリッジのワンタッチストッキング（Ｏｎｅ Ｔｏｕｃｈ Ｓｔｏｃｋｉｎｇｓ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）（ＯＴＳ）
ＯＴＳは、前頭葉機能の尺度を与える空間計画作業である。ＯＴＳは、ケンブリッジのストッキング作業の変形であり、参加者が解を視覚化しなければならないため、作業記憶に大きな需要をおく。ケンブリッジのストッキングと同じように、参加者は３つのカラーボールを含む２つのディスプレイを示される。このディスプレイは、梁に吊るされたストッキングまたはソックスの中に保持されたカラーボールのスタックとしてそれらを容易に知覚できるように提示される。この構成は、含まれる３次元の概念を参加者に明らかにし、口頭での指示に適合させる。画面の底部に沿って番号が付されたボックスの列がある。該試験の管理者は最初に、参加者に対して、下方のディスプレイのボールを使用して上部のディスプレイにそのパターンをコピーして、１つのデモ問題（その解は１回の移動を要求する）を完成する方法を実演して示す。参加者は、その後さらに３問題を完成しなければならず、その各々は２回の移動、３回の移動し、４回の移動を必要とする。次に、参加者は更なる問題を示され、彼らの頭を働かせて、これらの問題に対する解が何回の移動を必要とするかを考えて、彼らの応答を示すために画面の底の適切なボックスにタッチしなければならない。
問題行動評価−短縮版（ＰＢＡ−ｓ）
ＨＤでは精神症状が顕著なので、ＨＤの最も一般的な精神症状の包括的選別として行動評価を必要とする全てのＨＤ試験で、ＰＢＡ−ｓ形式を使用することが推奨される（Ｃｒａｕｆｕｒｄ ２００１，Ｋｉｎｇｍａ ２００８）。ＰＢＡ−ｓにはまた、特にＨＤに関して、自殺行動に関する質問が含まれている。ＰＢＡ−ｓは、ほとんどのＨＤ試験において全体的な精神的指標として以前に使用されたＵＨＤＲＳ行動質問と同一セットのコア行動症状に基づいている。ＰＢＡ−ｓは、より詳細な質問、並びに管理および採点上のより具体的な指針を有している。
ＨＤでは精神症状が顕著なので、ＨＤの最も一般的な精神症状の包括的選別として行動評価を必要とする全てのＨＤ試験で、ＰＢＡ−ｓ形式を使用することが推奨される（Ｃｒａｕｆｕｒｄ ２００１，Ｋｉｎｇｍａ ２００８）。ＰＢＡ−ｓにはまた、特にＨＤに関して、自殺行動に関する質問が含まれている。ＰＢＡ−ｓは、ほとんどのＨＤ試験において全体的な精神的指標として以前に使用されたＵＨＤＲＳ行動質問と同一セットのコア行動症状に基づいている。ＰＢＡ−ｓは、より詳細な質問、並びに管理および採点上のより具体的な指針を有している。
ＰＢＡ−ｓは、最も一般的な行動的および精神的なＨＤの症状をカバーする簡易型の半構造化された面接である。面接は単一の構成に限定されず、むしろＨＤに対するいくつかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：気分の落ち込み、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、見当識障害を示唆する動作。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「何もなし」；１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度（毎日の動作を妨害する）および４＝重篤または耐えられない。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝少なくとも週に１度；３＝殆どの日（毎日の一部を含むそれ以下）；および４＝１日中毎日。重症度および頻度スコアは、各症状についての全体的な「ＰＢＡスコア」を生成するために乗算される。
安全性の評価
この実施例では、安全性は次の事項を評価することにより、資格を持った試験スタッフにより評価された：報告された有害事象、臨床検査結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、身体的および神経学的検査結果（体重を含む）、および併用薬の使用状況。
この実施例では、安全性は次の事項を評価することにより、資格を持った試験スタッフにより評価された：報告された有害事象、臨床検査結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、身体的および神経学的検査結果（体重を含む）、および併用薬の使用状況。
臨床検査
臨床検査（電解質、血液学および尿検査を含む血液生化学検査）を下記に記載のように実施した。
臨床検査（電解質、血液学および尿検査を含む血液生化学検査）を下記に記載のように実施した。
次の血液生化学検査が行われた：カルシウム；リン；ナトリウム；マグネシウム；カリウム；クロライド；重炭酸塩または炭酸；グルコース；血中尿素窒素；クレアチニン；コレステロール；尿酸；ＡＬＴ；ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）；乳酸デヒドロゲナーゼ；ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）；アルカリホスファターゼ；クレアチンホスホキナーゼ（上昇したクレアチンホスホキナーゼの場合には、ＭＢ画分を測定すべきである）；総蛋白；アルブミン；総ビリルビン；直接ビリルビン；間接ビリルビン；およびプロラクチン。次の血液学検査が行われた：ヘモグロビン；ヘマトクリット；赤血球（ＲＢＣ）カウント；血小板カウント；白血球（ＷＢＣ）カウントおよび差分カウント；絶対好中球カウント；リンパ球絶対カウント；絶対好酸球カウント；絶対単球カウント；絶対好塩基球カウント；絶対異型リンパ球カウント。尿検査には、次の検査が含まれる：タンパク質；グルコース；ケトン；血液（ヘモグロビン）：ｐＨ：比重；白血球エステラーゼ；顕微鏡的細菌；赤血球；白血球；キャスト；結晶。
バイタルサイン
脈拍、血圧、および体温を含むバイタルサインが測定された。
脈拍、血圧、および体温を含むバイタルサインが測定された。
薬物動態および薬理ゲノミクスの評価
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定である。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定である。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また試験患者に対する個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算された。
血液のサンプリングおよび取り扱い
血液試料（それぞれ４ｍＬ）は、下記の来診時の試験薬投与前で午前中に、血漿濃度の決定のために静脈穿刺または留置カテーテルを介して採取される：
用量設定期間：０日目（ベースライン）−最初の投与の前およびその１〜２時間後および１４日目の午後の投与後の１〜２時間後。総量治療期間：２８日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、４２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、８４日目−午後の投与の１〜２時間後、１１２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、１４０日目−午後の投与の１〜２時間後、１８２日目−朝の投与前および追跡調査来診時。
血液試料（それぞれ４ｍＬ）は、下記の来診時の試験薬投与前で午前中に、血漿濃度の決定のために静脈穿刺または留置カテーテルを介して採取される：
用量設定期間：０日目（ベースライン）−最初の投与の前およびその１〜２時間後および１４日目の午後の投与後の１〜２時間後。総量治療期間：２８日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、４２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、８４日目−午後の投与の１〜２時間後、１１２日目−午後の投与前および午後の投与の１〜２時間後、１４０日目−午後の投与の１〜２時間後、１８２日目−朝の投与前および追跡調査来診時。
試料の分析
試料の、プリドピジンおよびその主な代謝物ＴＶ−４５０６５（以前はＡＣＲ３０と呼ばれた）が、適切な実証された方法を用いて分析された。血漿中のプリドピジンおよびＴＶ−４５０６５の定量下限値は、それぞれ約１．６〜１．８ｎｇ／ｍＬおよび１．５〜１．９ｎｇ／ｍＬである。
試料の、プリドピジンおよびその主な代謝物ＴＶ−４５０６５（以前はＡＣＲ３０と呼ばれた）が、適切な実証された方法を用いて分析された。血漿中のプリドピジンおよびＴＶ−４５０６５の定量下限値は、それぞれ約１．６〜１．８ｎｇ／ｍＬおよび１．５〜１．９ｎｇ／ｍＬである。
薬理ゲノミクス変数
血液試料（１０ｍＬ）を、遺伝子分析のための選別来診時に、２つのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）プラスチック試験管内に回収した。分析には、ＣＡＧ反復、ＣＹＰ２Ｄ６の状態、および遺伝性ＱＴ延長症候群、またはプリドピジン応答もしくはＨＤに関連する任意の他の遺伝子分析を含む。
血液試料（１０ｍＬ）を、遺伝子分析のための選別来診時に、２つのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）プラスチック試験管内に回収した。分析には、ＣＡＧ反復、ＣＹＰ２Ｄ６の状態、および遺伝性ＱＴ延長症候群、またはプリドピジン応答もしくはＨＤに関連する任意の他の遺伝子分析を含む。
主要な有効性解析
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化は、反復測定モデル（ＲＥＰＥＡＴＥＤサブコマンドのＳＡＳ（登録商標）ＭＩＸＥＤプロシージャ）を用いて分析した。このモデルには次の固定効果が含まれる：治療相互作用による臨床試験での分類上の週、施設、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコア。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用された。モデルが収束しない場合には、デフォルトの拘束ＭＬ（ＲＥＭＬ）の代わりに最尤（ＭＬ）推定法が使用される。それでもモデルが収束しない場合は、次の順序に従って、より少ないパラメータを有するより単純な共分散構造が使用される：異種自己回帰（１）［ＡＲＨ（１）］、異種複合対称（ＣＳＨ）、自己回帰（１）［ＡＲ（１）］、および複合対称（ＣＳ）。２６週目の来診でのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化の推定平均が、実薬治療群とプラセボ群の間で比較される。
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化は、反復測定モデル（ＲＥＰＥＡＴＥＤサブコマンドのＳＡＳ（登録商標）ＭＩＸＥＤプロシージャ）を用いて分析した。このモデルには次の固定効果が含まれる：治療相互作用による臨床試験での分類上の週、施設、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコア。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用された。モデルが収束しない場合には、デフォルトの拘束ＭＬ（ＲＥＭＬ）の代わりに最尤（ＭＬ）推定法が使用される。それでもモデルが収束しない場合は、次の順序に従って、より少ないパラメータを有するより単純な共分散構造が使用される：異種自己回帰（１）［ＡＲＨ（１）］、異種複合対称（ＣＳＨ）、自己回帰（１）［ＡＲ（１）］、および複合対称（ＣＳ）。２６週目の来診でのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化の推定平均が、実薬治療群とプラセボ群の間で比較される。
感度解析
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳで観察された効果が、舞踏病ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコア、ジストニアＵＨＤＲＳ−ＴＭＳサブスコア、または不随意運動（舞踏病＋ジストニア）ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコアによって推進されるかどうかを評価するための感度分析は、次記のように実施された：
次の３つの変数が計算された：（１）２６週目と５２週目での、舞踏病項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、（２）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、および（３）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化。これらの変数は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳベースラインの代わりに、ベースラインでの変数の評価がこのモデルに含められることを除き、主要有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳで観察された効果が、舞踏病ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコア、ジストニアＵＨＤＲＳ−ＴＭＳサブスコア、または不随意運動（舞踏病＋ジストニア）ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコアによって推進されるかどうかを評価するための感度分析は、次記のように実施された：
次の３つの変数が計算された：（１）２６週目と５２週目での、舞踏病項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、（２）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化、および（３）２６週目と５２週目での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化。これらの変数は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳベースラインの代わりに、ベースラインでの変数の評価がこのモデルに含められることを除き、主要有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。
薬物動態解析
プリドピジンおよび主代謝物であるＴＶ−４５０６５の血漿濃度データは、プリドピジンの投与量によって、またＣＹＰ２Ｄ６代謝群の状態によって、記述統計学により提示される。濃度はまたプリドピジン集団のＰＫモデルに組み込まれ、試験患者についての個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算される。
プリドピジンおよび主代謝物であるＴＶ−４５０６５の血漿濃度データは、プリドピジンの投与量によって、またＣＹＰ２Ｄ６代謝群の状態によって、記述統計学により提示される。濃度はまたプリドピジン集団のＰＫモデルに組み込まれ、試験患者についての個々の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算される。
ハンチントン病の段階
多くの臨床医および診断医が、ＨＤの進行を追跡するために、ＴＦＣスコアに基づくＳｈｏｕｌｓｏｎとＦａｈｎの評価尺度を採用している。この評価尺度は、全ＴＦＣスコアを５つの疾患段階に分類し、より低い段階がより損なわれない機能動作を示す。下表４は、診断由来の年平均ＴＦＣスコアおよび各疾患段階に対する典型的なケアレベルのための広範なガイドラインを提供する。（Ｊｏｈｎｓｏｎ ２０１４）。下表５は、試験に参加者した各ＴＦＣ段階の患者数を示す。
多くの臨床医および診断医が、ＨＤの進行を追跡するために、ＴＦＣスコアに基づくＳｈｏｕｌｓｏｎとＦａｈｎの評価尺度を採用している。この評価尺度は、全ＴＦＣスコアを５つの疾患段階に分類し、より低い段階がより損なわれない機能動作を示す。下表４は、診断由来の年平均ＴＦＣスコアおよび各疾患段階に対する典型的なケアレベルのための広範なガイドラインを提供する。（Ｊｏｈｎｓｏｎ ２０１４）。下表５は、試験に参加者した各ＴＦＣ段階の患者数を示す。
段階１または２の患者は、最も急激な自然低下速度を有し、本出願で記載の臨床的指標に対し最も感受性が高い。ＴＦＣおよびＨＤ−ＣＡＢ評価は、段階１または２およびさらに早期の患者のために特に設計されている。段階３、４または５の患者は、評価を完遂するのが困難な場合が多く、床と天井効果が変化を追跡する能力を制限し、極めて大きな脳組織の喪失がある。
本明細書で使用される場合、初期段階ＨＤは、上記表４で定義の段階１または段階２ＨＤ（ＢＬ ＴＦＣ≧７）を意味する。
結果
この実施例の結果を図１〜４７および下表６に示す。
この実施例の結果を図１〜４７および下表６に示す。
４５ｍｇ ｂｉｄと、プラセボを受けた患者との間で、５２週にわたるＴＦＣの低下を示さなかった被験者の比率の大きな差異が観察された。
機能的、探索的エンドポイントおよび安全性の予備的分析の概要：
評価者偏りに依存しないエンドポイントは、Ｑ運動評価などのプラセボ効果を受ける傾向があった。検出されたシグナルは、プリドピジンの生物学的作用を示唆する。全機能的能力（ＴＦＣ）は、２６週の治療後、プリドピジンを支持する傾向を示した。高用量にもかかわらず、大きな安全性に関する報告はなかった。
評価者偏りに依存しないエンドポイントは、Ｑ運動評価などのプラセボ効果を受ける傾向があった。検出されたシグナルは、プリドピジンの生物学的作用を示唆する。全機能的能力（ＴＦＣ）は、２６週の治療後、プリドピジンを支持する傾向を示した。高用量にもかかわらず、大きな安全性に関する報告はなかった。
ＴＦＣスコアに対する予備的結果−考慮すべき点
予測した約０．５ポイントの低下は、６ヶ月のプラセボ群で認められた。前に採取したデータは、ＨＤ患者では、ＴＦＣの約１ポイント／年の低下を示している。ＴＦＣは、１２〜２０週目でプラセボからの乖離を示し始め、２６週目では、この乖離の傾向が強くなる。ＴＦＣデータは、プリドピジンが機能低下の進行を遅らせるという知見を裏付ける。図４２は、疾患の種々の段階でのＴＦＣ低下のグラフ表示を示す。
予測した約０．５ポイントの低下は、６ヶ月のプラセボ群で認められた。前に採取したデータは、ＨＤ患者では、ＴＦＣの約１ポイント／年の低下を示している。ＴＦＣは、１２〜２０週目でプラセボからの乖離を示し始め、２６週目では、この乖離の傾向が強くなる。ＴＦＣデータは、プリドピジンが機能低下の進行を遅らせるという知見を裏付ける。図４２は、疾患の種々の段階でのＴＦＣ低下のグラフ表示を示す。
この理論に束縛されることを望むものではないが、この図に示された治療効果は、初期段階の患者（段階１および２を含む）、特に、７以上のベースラインＴＦＣを有する初期段階の患者を治療する場合により顕著であり、また、段階１（ＢＬ ＴＦＣ＝１１〜１３）の患者の場合にはなおさらにそうであった。この理論に束縛されることを望むものではないが、このことは、特に、ＴＦＣ収入管理およびＡＤＬ、ＴＦＣ家事、ジストニア、不随意運動（ジストニアおよび舞踏病）、歩行およびバランスに対し当てはまる。１１〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有するＨＤ患者は、段階１のＨＤ患者であると見なされる。
この実施例における潜在的プラセボ効果寄与因子
次の項目は、この実施例におけるプラセボ効果の説明となり得る：評価者偏り、ＨＤにおける希望の欠如、ならびに、効果的治療に対する高い期待および患者からよくなるという願望、プリドピジン治療に伴う全体的に良好なデータは、高い期待をもたらす、患者は積極療法を受ける８０％の機会を有する、多数の丸薬は期待を持たせ得る、試験週のプロトコルの変更、および来診当たりの評価数。
次の項目は、この実施例におけるプラセボ効果の説明となり得る：評価者偏り、ＨＤにおける希望の欠如、ならびに、効果的治療に対する高い期待および患者からよくなるという願望、プリドピジン治療に伴う全体的に良好なデータは、高い期待をもたらす、患者は積極療法を受ける８０％の機会を有する、多数の丸薬は期待を持たせ得る、試験週のプロトコルの変更、および来診当たりの評価数。
ジストニア
本出願で例示した全ジストニア治療は、次のタイプのジストニアの治療を代表するものである：早期発症全身性ジストニア（ＤＹＴ１および非ＤＹＴ１）、局所性ジストニア、音楽家ジストニア、ドパ反応性ジストニア、ミオクローヌスジストニア、発作性ジストニアおよびジスキネジア、Ｘ連鎖ジストニアパーキンソニズム、急性発症ジストニアパーキンソニズム、二次性ジストニア、ＨＤ患者のジストニアおよび心因性ジストニア。特に、本発明は、ＨＤ患者におけるジストニア、例えば、初期段階（段階１または段階２）ＨＤ患者のジストニアの治療に関する。
本出願で例示した全ジストニア治療は、次のタイプのジストニアの治療を代表するものである：早期発症全身性ジストニア（ＤＹＴ１および非ＤＹＴ１）、局所性ジストニア、音楽家ジストニア、ドパ反応性ジストニア、ミオクローヌスジストニア、発作性ジストニアおよびジスキネジア、Ｘ連鎖ジストニアパーキンソニズム、急性発症ジストニアパーキンソニズム、二次性ジストニア、ＨＤ患者のジストニアおよび心因性ジストニア。特に、本発明は、ＨＤ患者におけるジストニア、例えば、初期段階（段階１または段階２）ＨＤ患者のジストニアの治療に関する。
考察
プリドピジンの有効性
プリドピジンは、以前に、２つの大きな、ＨＤ患者の二重盲検プラセボ対照試験（ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ）で運動機能に関する恩恵が実証された。両試験の主要エンドポイントは、ｍＭＳであった。両試験は、ＵＨＤＲＳ−総運動スコア（ＴＭＳ）に対する有益な効果の証拠を提供し、プラセボと比べて、プリドピジン４５ｍｇ １日２回（ｂｉｄ）を支持する差異を示した。２つの試験の併合解析では、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄは、プラセボと比較して、１２週目および２６週目にＴＭＳを有意に改善した（Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒ ２０１１）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＴＭＳのベースラインから２６週目までの変化を主要エンドポイントとして使用して、４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）の範囲の投与量でのプリドピジンの効果をさらに評価した。
プリドピジンの有効性
プリドピジンは、以前に、２つの大きな、ＨＤ患者の二重盲検プラセボ対照試験（ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ）で運動機能に関する恩恵が実証された。両試験の主要エンドポイントは、ｍＭＳであった。両試験は、ＵＨＤＲＳ−総運動スコア（ＴＭＳ）に対する有益な効果の証拠を提供し、プラセボと比べて、プリドピジン４５ｍｇ １日２回（ｂｉｄ）を支持する差異を示した。２つの試験の併合解析では、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄは、プラセボと比較して、１２週目および２６週目にＴＭＳを有意に改善した（Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒ ２０１１）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＴＭＳのベースラインから２６週目までの変化を主要エンドポイントとして使用して、４５ｍｇ〜１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）の範囲の投与量でのプリドピジンの効果をさらに評価した。
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、全て疾患段階（すなわち、初期および進行段階）の患者を募集し、プリドピジンで治療した患者集団の７２％が、疾患の初期段階（段階１および２ＨＤ）；７〜１３のベースラインＴＦＣスコア（ＨＤ１およびＨＤ２）であった。ＨＤの初期段階中、多くのＨＤ臨床的スケールおよび評価ツールは、経時的変化に対し最も感受性が高い。ＰＲＩＤＥ−ＨＤは、大きなプラセボ効果のために、プラセボに比較して、主要エンドポイントを満たさなかった。しかし、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験からのデータの解析は、プラセボを受けた患者に比較して、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄを受けた患者でＵＨＤＲＳ−ＴＦＣスコアのより少ない低下を示した（多重比較適用による第１種の過誤の補正はしていない）。この効果は、初期段階ＨＤの患者でより明らかであった。
図１および２は、患者の血液中の２０週目の治療までのプリドピジン濃度（ｎｇ／ｍｌ）測定値を示すグラフである。
図３〜５は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳの経時変化を示すグラフである。より小さい数字は、改善を示す。図３は、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験の投与量の間の比較を示す。図４は、ＵＨＤＲＳ ＴＭＳにおけるプラセボ効果を示し、これは、ＭｅｒｍａｉＨＤまたはＨＡＲＴ試験の場合より、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験の場合の方が大きかった。図５ａは、ＭｅｒｍａｉＨＤおよびＨＡＲＴ試験のプラセボに比較して、ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験における４５ｍｇプリドピジン ｂｉｄおよび９０ｍｇプリドピジン ｂｉｄの両方におけるＵＨＤＲＳ ＴＭＳの改善を示す。図５ｂは、４５ｍｇプリドピジン ｂｉｄの５２週にわたるＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの全体改善を示す。
ＵＨＤＲＳ全機能的能力（ＵＨＤＲＳ ＴＦＣ）
本出願のデータは、全機能的能力（ＴＦＣ）で測定して、プリドピジンがＨＤの進行に対し効果を示すことを実証している。このＴＦＣに対する効果は、完全分析セットで統計的に有意であり、初期段階ＨＤ患者ではさらに顕著であった。初期段階ＨＤ患者は、７以上のベースライン（ＢＬ）ＴＦＣスコアを有する患者として定義される（段階１および段階２）。
本出願のデータは、全機能的能力（ＴＦＣ）で測定して、プリドピジンがＨＤの進行に対し効果を示すことを実証している。このＴＦＣに対する効果は、完全分析セットで統計的に有意であり、初期段階ＨＤ患者ではさらに顕著であった。初期段階ＨＤ患者は、７以上のベースライン（ＢＬ）ＴＦＣスコアを有する患者として定義される（段階１および段階２）。
完全分析セット（ＦＡＳ）および初期段階ＨＤ亜集団の両方において、５２週目で、プラセボ投与患者と比較して、いくつかの投与量のプリドピジンを投与した患者間で、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣの有意な低下があった。プリドピジンを受けている初期段階ＨＤの患者（ベースライン７〜１３）は、プリドピジンを受けている後期段階ＨＤ（ベースライン０〜６）よりも良好なＴＦＣ結果を有する。２６週目に観察したＴＦＣに対する効果は、初期段階亜集団で有意性に達した（図１０ｂおよび２０ｂ）。５２週目に観察したＴＦＣに対する効果は、初期段階亜集団で有意性に達した（図１０ｄ、１１ｄ、２１ｊ、３１ｂ）。
例えば、図１０ｃ、２１ｊ、および３１ａに示すプラセボ群のＴＦＣの年間低下は、文献に報告されたＴＦＣの年間低下および過去のプラセボ群で観察された年間低下と同等であった。例えば、図１０ｂ、１０ｄ、２１ｂ、２１ｊ、２１ｎ、および３１ｂにより示されるように、プラセボを投与された患者のＴＦＣ低下は、初期段階ＨＤ患者の場合より大きい。このデータは、ＴＦＣで測定して、ＨＤの臨床的進行を遅らせることを示し、１１回の他の臨床試験の内で、このようなことを行った最初の臨床試験である。有意性が、２６週目のＵＨＤＲＳ ＴＦＣで（図２１ｂ）、２６週目のＴＦＣ収入管理で（図１２ｂ、２１ｄ、２１ｆ）、２６週目のＴＦＣ収入管理とＡＤＬで（図１１ｂ、２１ｄ）、２６週目のＴＦＣ ＡＤＬで（図２１ｈ）および５２週目のＵＨＤＲＳ ＴＦＣで（図２１ｊ）、５２週目のＴＦＣ収入管理で（図２１ｎ）、５２週目のＴＦＣ収入管理とＡＤＬで（図１１ｅ、２１ｌ）、５２週目のＴＦＣ ＡＤＬ（図２１ｐ）で観察された。
ＵＨＤＲＳ自立性尺度（ＵＨＤＲＳ ＩＳ）
ＵＨＤＲＳ−ＩＳは、ＵＨＤＲＳ機能評価の一部を含む（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。尺度は、選別時、ベースライン、４、１２、２０、２６週目／早期終了、２８および５２週目／早期終了時に評価された。
ＵＨＤＲＳ−ＩＳは、ＵＨＤＲＳ機能評価の一部を含む（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。患者の自立性の程度が１０％（チューブ栄養、全ベッド介護）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。尺度は、選別時、ベースライン、４、１２、２０、２６週目／早期終了、２８および５２週目／早期終了時に評価された。
５２週目でのＵＨＤＲＳ−ＩＳのベースラインからの変化を図９ｅに示す。５２週目に評価したＵＨＤＲＳ−ＩＳのベースラインからの変化は、すべての治療群にわたって減少したが、いずれの治療群の場合も統計的に有意ではなかった。プラセボ群では、５２週目でＩＳの減少（低下の傾向を示す）があった。５２週目の初期段階のＨＤ患者（ベースラインＴＦＣスコア≧７）で、目的の方向への良好な傾向が観察された（図２０ｄ参照）。ベースラインＴＦＣ＜７の患者では、臨床的に意味のある変化は確認されなかった。自立性尺度は、ＴＦＣ効果を裏付けており、これは、エンドポイントの近似現象をもたらす。
ＵＨＤＲＳ ＴＭＳおよび運動エンドポイント
運動効果は、段階１亜集団で統計的に有意であった。全ＴＭＳ、不随意運動（ジストニア、舞踏病）、歩行運動（ＴＭＳ 歩行およびバランス、タイムドアップアンドゴー、ウォーク１２）における統計的に有意な変化がＨＤ段階１患者サブグループで認められる。歩行運動の改善は、ＴＦＣデータに寄与し得る。
運動効果は、段階１亜集団で統計的に有意であった。全ＴＭＳ、不随意運動（ジストニア、舞踏病）、歩行運動（ＴＭＳ 歩行およびバランス、タイムドアップアンドゴー、ウォーク１２）における統計的に有意な変化がＨＤ段階１患者サブグループで認められる。歩行運動の改善は、ＴＦＣデータに寄与し得る。
完全分析セットでは、大きなプラセボ応答が運動効果を遮蔽した。しかし、初期ＨＤでは、より低いプラセボ効果により促進されて、２６週目（図８ｂ）および５２週目（図８ｄ）でＴＭＳに対する統計的に有意な効果があった。ＴＭＳで測定して、２６週目でＨＤ段階１患者の不随意運動（舞踏病およびジストニア）が改善された（図８ｎ）。効果は５２週でも同様に持続した（図８ｐ）。
効果は、主として４５ｍｇのｂｉｄおよび９０ｍｇのｂｉｄで観察され、非線形用量反応を示唆する。
さらに、歩行運動に対する良好な効果（歩行、タイムドアップアンドゴー、および階段上りなど）が、４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄ投与初期段階患者で観察された（例えば、図１８ｂ、１８ｄ、１９ｂ、１９ｄを参照）。
ＰＢＡ−ｓ
ＰＢＡ−ｓは、最も一般的な行動および精神的なＨＤの症状をカバーする簡易型の半構造化された面接である。面接は単一の構成に限定されず、むしろＨＤに対するいくつかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：気分の落ち込み（うつ）、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失（アパシー）、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、および見当識障害を示唆する動作。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「何もなし」；１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度（毎日の動作を妨害する）および４＝重篤または耐えられない。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝少なくとも週に１度；３＝殆どの日（毎日の一部を含む以下）；および４＝１日中毎日。
ＰＢＡ−ｓは、最も一般的な行動および精神的なＨＤの症状をカバーする簡易型の半構造化された面接である。面接は単一の構成に限定されず、むしろＨＤに対するいくつかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：気分の落ち込み（うつ）、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失（アパシー）、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、および見当識障害を示唆する動作。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「何もなし」；１＝最小限、２＝軽度、３＝中等度（毎日の動作を妨害する）および４＝重篤または耐えられない。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状なし；１＝週１回未満；２＝少なくとも週に１度；３＝殆どの日（毎日の一部を含む以下）；および４＝１日中毎日。
重症度および頻度スコアは、各症状についての全体的な「ＰＢＡ−ｓスコア」を生成するために乗算される（０〜４の範囲から外れる全ての値を無しに設定した後に）。全ＰＢＡスコアは、症状／ドメイン全体にわたる総てのＰＢＡ−ｓスコアを合計することにより計算される。
ＰＢＡ−ｓ評価値をベースライン、４、１２、２６、および５２週目の時点で収集した。
２６週目のＰＢＡ−ｓドメインおよび総合スコアのベースラインからの変化は、意味のある結果を示さなかった（図１７ａ〜ｄ、１７ｉ）。しかし、５２週目のＰＢＡ−ｓドメイン総合スコアならびにいくつかのＰＢＡ−ｓドメインのベースラインからの変化は、改善傾向または有意な改善を示した（図１７ｄ〜１７ｈ）。完全分析セットでは、プラセボ群に比べて、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄ群は、５２週目のＰＢＡ−ｓ総合スコアで改善傾向を示した（プラセボに対しΔ３．９８ポイント、ｐ＝０．０６０３、ｎ＝７５）（図１７ｅ〜１７ｆ参照）。図１７ｊと１７ｌは、それぞれ、２６週目と５２週目で、初期段階患者のＰＢＡアパシーの改善傾向を示す。図１７ｒは、４５ｍｇのｂｉｄ投与の場合に、それぞれ、２６週目の初期段階患者のＰＢＡ見当識障害の有意な改善傾向を示す。
ＨＤ−認知アセスメントバッテリー
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＨＤ−認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）評価を含めた最初の大きな試験であった（Ｓｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ ２０１４）。ＨＤ−ＣＡＢは、後期症状発現前のＨＤ１およびＨＤ２患者の症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するの用に設計された。ＨＤ−ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きい認知ドメインを包含する。バッテリーには、次のものが挙げられる：符号数字モダリティー検査、感情認識、トレイルメイキング試験Ｂ、ホプキンス言語学習テスト（改訂版）、３Ｈｚでのペースタッピング、およびケンブリッジのワンタッチストッキング。
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験は、ＨＤ−認知機能評価バッテリー（ＨＤ−ＣＡＢ）評価を含めた最初の大きな試験であった（Ｓｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ ２０１４）。ＨＤ−ＣＡＢは、後期症状発現前のＨＤ１およびＨＤ２患者の症候性の「認知促進」効果（６ヶ月〜１年）および認知機能低下速度の緩徐化（＞１年）を検出するの用に設計された。ＨＤ−ＣＡＢは、良好な精神測定特性を備えた試験を用い、ＨＤで最も影響の大きい認知ドメインを包含する。バッテリーには、次のものが挙げられる：符号数字モダリティー検査、感情認識、トレイルメイキング試験Ｂ、ホプキンス言語学習テスト（改訂版）、３Ｈｚでのペースタッピング、およびケンブリッジのワンタッチストッキング。
ＨＤ−ＣＡＢの６ドメインでは、プリドピジンまたはプラセボ治療群の場合のベースラインからの平均変化により示されるような、一貫性のある改善パターンまたは低下パターンが存在しなかった
３Ｈｚでのペースタッピング評価（精神運動機能の尺度）のベースラインからの改善の可能性を示す良好な調査結果が、４５ｍｇのｂｉｄ治療群の５２週目の完全分析セットで観察された（図４１ｄ参照）。
実施例２：ハンチントン病の患者の機能的能力に与えるプリドピジンの効果
目的
非盲検プリドピジン９０ｍｇ／日で３６ヶ月間治療（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ）した患者における全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定した機能低下を調査し、結果を、ＨＳＧ主導臨床試験（ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥ）で登録されたプラセボ患者の既存コホートと比較すること。
目的
非盲検プリドピジン９０ｍｇ／日で３６ヶ月間治療（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ）した患者における全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定した機能低下を調査し、結果を、ＨＳＧ主導臨床試験（ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥ）で登録されたプラセボ患者の既存コホートと比較すること。
背景
ＨＤ患者は、深刻な長期身体障害に繋がる運動、認知および行動症状を経験する。ＴＦＣ（範囲０〜１３、高スコアは、より大きな能力を示す）は、患者の作業する、収入を取り扱うおよび家事を行う、日常生活動作を行うおよび自立して生活する能力を評価し、これは、身体障害の早期段階の変化に対し最も感受性が高い。ＴＦＣは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび補酵素Ｑ１０試験、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥで利用された。
ＨＤ患者は、深刻な長期身体障害に繋がる運動、認知および行動症状を経験する。ＴＦＣ（範囲０〜１３、高スコアは、より大きな能力を示す）は、患者の作業する、収入を取り扱うおよび家事を行う、日常生活動作を行うおよび自立して生活する能力を評価し、これは、身体障害の早期段階の変化に対し最も感受性が高い。ＴＦＣは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび補酵素Ｑ１０試験、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥで利用された。
方法
この解析は、プリドピジン９０ｍｇ／日を受けたＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホート（ｎ＝５０）およびＣＡＲＥ−ＨＤ（ｎ＝８０）および２ＣＡＲＥ（ｎ＝２１３）のプラセボ群を、ベースライン特性をマッチングさせないで、比較した。この解析のために、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび２ＣＡＲＥからのベースライン、１２、２４、および３６ヶ月時点のＴＦＣスコア、およびＣＡＲＥからのベースライン、１２、２５、および３０ヶ月時点のＴＦＣスコアを利用した。
この解析は、プリドピジン９０ｍｇ／日を受けたＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホート（ｎ＝５０）およびＣＡＲＥ−ＨＤ（ｎ＝８０）および２ＣＡＲＥ（ｎ＝２１３）のプラセボ群を、ベースライン特性をマッチングさせないで、比較した。この解析のために、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび２ＣＡＲＥからのベースライン、１２、２４、および３６ヶ月時点のＴＦＣスコア、およびＣＡＲＥからのベースライン、１２、２５、および３０ヶ月時点のＴＦＣスコアを利用した。
結果
ベースラインでは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホートは、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥコホートに比較して、最も低い絶対平均（ＳＤ）ＴＦＣスコアを有した［それぞれ、９．１４（２．７８）、１０．３（１．７）および１１．０５（１．４７）］。
ベースラインでは、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴコホートは、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥコホートに比較して、最も低い絶対平均（ＳＤ）ＴＦＣスコアを有した［それぞれ、９．１４（２．７８）、１０．３（１．７）および１１．０５（１．４７）］。
１２ヶ月でのＴＦＣのベースラインからの平均変化は、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ：−０．４９（１．６０）、ＣＡＲＥ：−１．００（１．４８）および２ＣＡＲＥ：−１．１１（１．６２）であり；２４ヶ月での（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴと２ＣＡＲＥ）および２５ヶ月での（ＣＡＲＥ）は、それぞれ、−１．００（１．９２）、−１．８０（２．０６）および−２．２４（１．９１）であり；３６ヶ月での（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴおよび２ＣＡＲＥ）は、それぞれ、−１．６８（２．２２）および−２．５４（２．５３）であり；３０ヶ月での（ＣＡＲＥ）は、−２．８０（２．２７）であった。
この結果は、ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴでプリドピジンを受けた患者では、ＣＡＲＥ−ＨＤおよび２ＣＡＲＥでプラセボを受けた患者と比べて、経時的ＴＦＣ低下がより遅いことを示す。ＴＦＣ低下の減速化が観察され、これは、プリドピジンが神経保護のおよび／または疾患修飾特性を有することを示唆する。
実施例３：第３相試験
提案された第３相試験は、初期段階ＨＤ成人患者における４５ｍｇのｂｉｄの投与量でのプリドピジン投与の有効性と安全性を評価する７８週、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群試験である。
提案された第３相試験は、初期段階ＨＤ成人患者における４５ｍｇのｂｉｄの投与量でのプリドピジン投与の有効性と安全性を評価する７８週、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群試験である。
試験は、選別期間（８週まで）；２週の用量設定期間；７６週の二重盲検総量治療期間；および追跡調査期間（治療終了来診の３〜４週後の試験終了来診からなる）から構成される。
選別期間中、患者はインフォームドコンセントを提出し、その後、試験参加のための適格性を判断する評価を受ける。ＨＤの段階は、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣスケールで確定される。ＴＭＳとＵＨＤＲＳ−ＩＳが評価される。ＴＭＳ評価は、施設の現場で訓練した評価者により評価され、また、独立した盲検第三者（独立判定委員会（ＩＡＣ））による中央での評価のためにビデオに収録される。ＩＡＣは、いずれの患者もランダム化に向けた承認をする前に、選別で収集した病歴を含む全ての情報を再検討することにより、選別中の評価者による偏りおよび過誤を最小化する。
適格患者は、ベースライン来診およびベースライン評価のために戻るように誘導される。試験参加のために適格として残った患者は、２治療群：４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄ群またはプラセボのｂｉｄ群の内の１つにランダムに割り付けられることになる。プリドピジンを受けるように割り付けられた患者では、最初の２週で、投与量が４５ｍｇ（ｑｄ）から最終投与量の４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジンまで用量設定される。
用量設定中（０日目〜１４日目）、患者は、計画された１回の電話調査（ＴＣ）を第２週中に受ける。現地の医院に通院する患者は、安全性と有効性測定および薬物動態学評価用の血液サンプリングのために、２６、５２、および７８週目に来診する。３、６、１２、３９および６５週目には、安全性来診は、安全性評価のために自宅で訪問看護師によりまたは医院で実施される。患者は、それぞれ、自宅でまたは現地医院来診後、約６〜７週目に計画されたＴＣを１回受ける。これらのＴＣ中、患者は、次に関しする質問を受ける：有害事象、併用薬、アルコール／薬物の使用、試験薬の耐容性、ベンゾジアゼピンおよび抗うつ剤の使用、および服薬遵守。Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）および簡略化ＰＢＡ−ｓ（抑うつ気分、自殺念慮、不安症、短気、意欲喪失および強迫的行動に対するＰＢＡ−ｓサブセットの質問）が評価される。
全ての計画された来診を完了した患者は、治療来診の最後（７８週目）に実施される最終的な手順と評価を受ける。評価期間を完了する前に試験を中止する患者は、最終来診時に行われる７８週目の手順と評価を受ける。これは、その患者の早期終了来診と見なされる。
現地での試験来診は、試験薬の最後の投与後、約３〜４週実施され、有効性、安全性（単独ＥＣＧを含む）、薬物動態、リバウンド、依存性が評価される。
主要エンドポイント:
評価される主要有効性エンドポイントは、プラセボを受けた患者と比較した、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄで治療された患者における７８週目のＴＦＣのベースラインからの変化である。主要有効性解析は、主要エンドポイント（ＴＦＣ）におけるベースラインからの変化の反復測定のための線形混合モデルを、治療意図による修正解析集団（少なくとも１つのベースライン後ＴＦＣ評価を有するランダム化患者）の従属変数として用いて実施される。このモデルには、固定された因子として、来診（４レベル：１２、２６、５２、および７８週目）、治療群、治療群の対話による来診、国、ＨＤ段階（ＨＤ１またはＨＤ２）、および神経遮断薬の使用（はいまたはいいえ）が含まれ、また、共変量としての対応するベースラインスコアが含まれる。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用され、また、Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｄｇｅｒ法を用いて、分母の自由度が計算される。ＴＦＣの一次解析は、７８週目の４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄと、プラセボ群との間のベースラインからの変化を比較する。小さいスコアは、より高いスコアよりも機能的障害の重症度が高いことを示す。
評価される主要有効性エンドポイントは、プラセボを受けた患者と比較した、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄで治療された患者における７８週目のＴＦＣのベースラインからの変化である。主要有効性解析は、主要エンドポイント（ＴＦＣ）におけるベースラインからの変化の反復測定のための線形混合モデルを、治療意図による修正解析集団（少なくとも１つのベースライン後ＴＦＣ評価を有するランダム化患者）の従属変数として用いて実施される。このモデルには、固定された因子として、来診（４レベル：１２、２６、５２、および７８週目）、治療群、治療群の対話による来診、国、ＨＤ段階（ＨＤ１またはＨＤ２）、および神経遮断薬の使用（はいまたはいいえ）が含まれ、また、共変量としての対応するベースラインスコアが含まれる。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用され、また、Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｄｇｅｒ法を用いて、分母の自由度が計算される。ＴＦＣの一次解析は、７８週目の４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄと、プラセボ群との間のベースラインからの変化を比較する。小さいスコアは、より高いスコアよりも機能的障害の重症度が高いことを示す。
副次エンドポイント：
２つの副次エンドポイントがＰＲＩＤＥ−ＨＤで観察された証拠に基づく傾向に基づいて選択される。
１．７８週目までの、プラセボを受けた患者と比較した４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるＵＨＤＲＳ ＴＭＳのベースラインからの変化。
ＴＭＳは、ＨＤ患者の運動症状を追跡するための標準的な、十分に認められた臨床的ツールである（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。ＵＨＤＲＳの運動セクションは、眼球運動機能、構音障害、舞踏病、ジストニア、歩行、および姿勢の安定性に関する標準化された評点でＨＤの運動機能を評価する。ＴＭＳは、３１種の個別の運動評価の合計であり、各評価は０（ノーマル）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。高いスコアは、より低いスコアよりも運動障害の重症度が高いことを示す。
ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ試験からの結果は、ＨＤの運動症状の改善に関しプリドピジンによる利益がある可能性を示唆した（ｄｅ Ｙｅｂｅｎｅｓ ２０１１；Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＨＡＲＴ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ ２０１３）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験では、ＴＭＳは、全投与量で２６週目に改善を示したが、高く、持続的なプラセボ効果であろうと想定されることが原因で、統計的有意性には達せず、したがって、運動機能に対するプリドピジンの利益の可能性を評価する能力が見えにくくされた。現在提案されている試験は、プラセボ効果を最小限にし、プリドピジンが運動機能の利益をもたらす潜在能力の正確な評価を可能とするいくつかの手段を組み込んでいる。
２．４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるアパシー評価スケール（ＡＥＳ）の７８週目までのベースラインからの変化をプラセボを受けた患者と比較した。アパシーは、ＨＤの最も蔓延している神経行動学的症状の１つであり、症候性ＨＤ集団の約５０〜７０％で発生し、疾患が進行するに伴い増加する。症状には、興味および動機の欠如、動作を開始できないこと、引きこもり、および無気力が含まれる。ＨＤ患者のアパシースコアは疾病の持続時間と高度に相関し、アパシーが進行疾患の避けられない結果であることを示唆している。うつ様症状よりは悲惨さは少なく、易怒性または攻撃性よりは分裂的ではないが、日々の生活の質に大きく寄与する目標指向の行動の低減に繋がるために、アパシーはＨＤに罹患した人に対してかなりの悪影響を与える（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ ２０１１；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｏｒｔａｌ ２０１６）。
２つの副次エンドポイントがＰＲＩＤＥ−ＨＤで観察された証拠に基づく傾向に基づいて選択される。
１．７８週目までの、プラセボを受けた患者と比較した４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるＵＨＤＲＳ ＴＭＳのベースラインからの変化。
ＴＭＳは、ＨＤ患者の運動症状を追跡するための標準的な、十分に認められた臨床的ツールである（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ １９９６）。ＵＨＤＲＳの運動セクションは、眼球運動機能、構音障害、舞踏病、ジストニア、歩行、および姿勢の安定性に関する標準化された評点でＨＤの運動機能を評価する。ＴＭＳは、３１種の個別の運動評価の合計であり、各評価は０（ノーマル）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。高いスコアは、より低いスコアよりも運動障害の重症度が高いことを示す。
ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ試験からの結果は、ＨＤの運動症状の改善に関しプリドピジンによる利益がある可能性を示唆した（ｄｅ Ｙｅｂｅｎｅｓ ２０１１；Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＨＡＲＴ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ ２０１３）。ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験では、ＴＭＳは、全投与量で２６週目に改善を示したが、高く、持続的なプラセボ効果であろうと想定されることが原因で、統計的有意性には達せず、したがって、運動機能に対するプリドピジンの利益の可能性を評価する能力が見えにくくされた。現在提案されている試験は、プラセボ効果を最小限にし、プリドピジンが運動機能の利益をもたらす潜在能力の正確な評価を可能とするいくつかの手段を組み込んでいる。
２．４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けた患者におけるアパシー評価スケール（ＡＥＳ）の７８週目までのベースラインからの変化をプラセボを受けた患者と比較した。アパシーは、ＨＤの最も蔓延している神経行動学的症状の１つであり、症候性ＨＤ集団の約５０〜７０％で発生し、疾患が進行するに伴い増加する。症状には、興味および動機の欠如、動作を開始できないこと、引きこもり、および無気力が含まれる。ＨＤ患者のアパシースコアは疾病の持続時間と高度に相関し、アパシーが進行疾患の避けられない結果であることを示唆している。うつ様症状よりは悲惨さは少なく、易怒性または攻撃性よりは分裂的ではないが、日々の生活の質に大きく寄与する目標指向の行動の低減に繋がるために、アパシーはＨＤに罹患した人に対してかなりの悪影響を与える（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ ２０１１；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｏｒｔａｌ ２０１６）。
ＰＲＩＤＥ−ＨＤ試験における予備的解析により、問題行動評価のアパシーサブスコアは、４５ｍｇプリドピジンのｂｉｄを受けている初期ＨＤ患者で改善されたことが明らかになった。アパシーの改善は、臨床的有用性と主要エンドポイントのＴＦＣとの間の相関の強い証拠をもたらす。ＡＥＳは、目標指向行動、目標関連思考内容、および情動不関性における異常性を測定するために開発された（Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ １９９１）。このより包括的なスケールは、副次エンドポイントと選択され、同時に、ＰＢＡは探索的評価項目として残ることになる。
第一種過誤を制御するＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍｓ法を次のように用いる：主要エンドポイントが達成されると、両副次エンドポイントがａ＝０．０２５で同時に試験される。これらの副次エンドポイントの１つが達成されると、続けてその他のものをａ＝０．０５で試験できる。
引用参考文献
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＧＥ，ＤｅＬｏｎｇ ＭＲ，Ｓｔｒｉｃｋ ＰＬ．Ｐａｒａｌｌｅｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｌｉｎｋｉｎｇ ｂａｓａｌ ｇａｎｇｌｉａ ａｎｄ ｃｏｒｔｅｘ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８６；９：３５７−８１．
Ｂｅｃｈｔｅｌ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｐｐｉｎｇ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１０ Ｄｅｃ １４；７５（２４）：２１５０−６０．
Ｂｅｚｄｉｃｅｋ Ｏ，Ｍａｊｅｒｏｖａ Ｖ，Ｎｏｖａｋ Ｍ，Ｎｉｋｏｌａｉ Ｔ，Ｒｕｚｉｃｋａ Ｅ，Ｒｏｔｈ Ｊ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ａｄｕｌｔ．２０１３；２０（１）：３３−４０．
Ｂｏｗｉｅ ＣＲ，Ｈａｒｖｅｙ ＰＤ．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｉｌ Ｍａｋｉｎｇ Ｔｅｓｔ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（５）：２２７７−８１．
Ｂｒｏｗｎ Ｍ，Ｓｉｎａｃｏｒｅ ＤＲ，Ｂｉｎｄｅｒ ＥＦ，Ｋｏｈｒｔ ＷＭ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｌｄ ｔｏ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｆｒａｉｌｔｙ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００ Ｊｕｎ；５５Ａ（６）：Ｍ３５０−５．
Ｂｙｒｎｅ，ＬＭ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ ｌｉｇｈｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊｕｎｅ ７，２０１７，
Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ａ，Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ ｏｒ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ｍｅｔｈｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｒｍｅｔａｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）．１９６３；２０：１４０−４．
Ｃｅｐｅｄａ Ｃ，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＤＭ，Ａｎｄｒe ＶＭ，Ｈｏｌｌｅｙ ＳＭ，Ｌｅｖｉｎｅ ＭＳ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ．２０１０ Ａｐｒ ７；２（２）：ｅ０００３３．
Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＨＤ）（２ＣＡＲＥ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６０８８８１，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６０８８８１？ｔｅｒｍ＝２ＣＡＲＥ％２０＋Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ＆ｒａｎｋ＝１，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １３，２０１６．
Ｃｒａｕｆｕｒｄ Ｄ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＪＣ，Ｓｎｏｗｄｅｎ ＪＳ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｌ．２００１ Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；１４（４）：２１９−２６．
Ｄｕｎｌｏｐ ＢＷ，Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ＣＢ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７ Ｍａｒ；６４（３）：３２７−３７．
Ｄｙｈｒｉｎｇ Ｔ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＥO，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｊ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｅｎ Ｐ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ．Ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ａｎｄ（−）−ＯＳＵ６１６２ ｄｉｓｐｌａｙ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ ｆａｓｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｆｅｂ ２５；６２８（１−３）：１９−２６．
Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＰ−１３−０１３）．Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１０ Ｊｕｌｙ ２０１３．
Ｇｕｙ Ｗ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＥＣＤＥＵ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＡＤＭ−７６−３３８，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ：ＵＳ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ．１９７６：２１７−２２．
Ｈｏｂａｒｔ ＪＣ，Ｒｉａｚｉ Ａ，Ｌａｍｐｉｎｇ ＤＬ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｒ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＭＳ ｏｎ ｗａｌｋｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ：ｔｈｅ １２−Ｉｔｅｍ ＭＳ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＷＳ−１２）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｊａｎ １４；６０（１）：３１−６．
Ｈｏｃａｏｇｌｕ ＭＢ，Ｇａｆｆａｎ ＥＡ，Ｈｏ ＡＫ．Ｔｈｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＨＤＱｏＬ）：ａ ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．２０１２ Ｆｅｂ；８１（２）：１１７−２２．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＴＲＥＮＤ−ＨＤ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｔｈｙｌｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＴＲＥＮＤ−ＨＤ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６５（１２）：１５８２−９．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：Ｒｅｌｉａｂｌｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，，１９９６，１１（２）：１３６−１４２．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｄｏｓａｇｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｉｌｕｚｏｌｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｄｅｃ ９；６１（１１）：１５５１−６．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃｈｏｒｅａ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００６ Ｆｅｂ １４；６６（３）：３６６−７２．
Ｈｕｏｔ Ｐ，Ｌeｖｅｓｑｕｅ Ｍ，Ｐａｒｅｎｔ Ａ．Ｔｈｅ ｆａｔｅ ｏｆ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｃｈｏｒｅａ．Ｂｒａｉｎ．２００７ Ｊａｎ；１３０（Ｐｔ １）：２２２−３２．
Ｊｏｆｆｒｅｓ Ｃ，Ｇｒａｈａｍ Ｊ，Ｒｏｃｋｗｏｏｄ Ｋ．Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−ｂａｓｅｄ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ（Ｐｌｕｓ）：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０００ Ｓｅｐ；１２（３）：４０３−１３．
Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＣ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｅｎ ＪＳ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ．Ｄ．Ｌｏｖｅｃｋｙ ａｎｄ Ｋ．Ｔａｒａｐａｔａ ｅｄｓ．２０１４．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｓ（ＨＤＳＡ）
Ｋｉｅｂｕｒｔｚ Ｋ，Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ Ｗ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０ ａｎｄ ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００１ Ａｕｇ １４；５７（３）：３９７−４０４．
Ｋｉｎｇｍａ ＥＭ，ｖａｎ Ｄｕｉｊｎ Ｅ，Ｔｉｍｍａｎ Ｒ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍａｓｔ ＲＣ，Ｒｏｏｓ ＲＡ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｇｅｎ Ｈｏｓｐ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８ Ｍａｒ−Ａｐｒ；３０（２）：１５５−６
Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ａ．ａｎｄ Ｃｒａｕｆｕｒｄ，Ｄ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｐａｔｈｙ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１３（５）：５０８−１９
Ｋｕｎｇ ＶＷ，Ｈａｓｓａｍ Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎ ＡＪ，Ｊｏｎｅｓ Ｓ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｒ６／２ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００７ Ｊｕｎ ８；１４６（４）：１５７１−８０．
Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒ Ｂ，Ｍａｒｄｅｒ Ｋ，Ｂｉｉｌｍａｎｎ Ｒｏｎｎ Ｂ，Ｈａｇｌｕｎｄ Ｍ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ ＭｅｒｍａｉＨＤ ａｎｄ ＨＡＲＴ ｓｔｕｄｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ ｏｎ ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１１−１４ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）．
Ｍａｈａｎｔ Ｎ，ＭｃＣｕｓｋｅｒ ＥＡ，Ｂｙｔｈ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｓ；Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｏｃｔ ２８；６１（８）：１０８５−９２．
Ｍａｒｄｅｒ Ｋ，Ｚｈａｏ Ｈ，Ｍｙｅｒｓ ＲＨ，Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚ Ｍ，Ｋａｙｓｏｎ Ｅ，Ｋｉｅｂｕｒｔｚ Ｋ，Ｏｒｍｅ Ｃ，Ｐａｕｌｓｅｎ Ｊ，Ｐｅｎｎｅｙ ＪＢ Ｊｒ，Ｓｉｅｍｅｒｓ Ｅ，Ｓｈｏｕｌｓｏｎ Ｉ．Ｒａｔｅ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０００；５４：４５２−５８
Ｍａｒｉｎ ＲＳ，Ｂｉｅｄｒｚｙｃｋｉ ＲＣ，Ｆｉｒｉｎｃｉｏｇｕｌｌａｒｉ Ｓ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｐａｔｈｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ １９９１；３８（２）：１４３−６２．
Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｏｒｔａ Ｓ，Ｐｅｒｅｚ−Ｐｅｒｅｚ Ｊ，ｖａｎ Ｄｕｉｊｎ Ｅ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｂａｄｉｌｌａ Ｒ，Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｐａｇｏｎａｂａｒｒａｇａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｒｅ ｖｅｒｙ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１６；２５：５８−６４．
Ｍｅｓｔｒｅ Ｔ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｊ，Ｃｏｅｌｈｏ ＭＭ，Ｒｏｓａ Ｍ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２００９ Ｊｕｌ ８；（３）．
Ｍｅｓｔｒｅ Ｔ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｊ，Ｃｏｅｌｈｏ ＭＭ，Ｒｏｓａ Ｍ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２００９ Ｊｕｌ ８；（３）．
Ｍｙｅｒｓ ＲＨ，Ｓａｘ ＤＳ，Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ ＷＪ，Ｍａｓｔｒｏｍａｕｒｏ Ｃ，Ｃｕｐｐｌｅｓ ＬＡ，Ｋｉｅｌｙ ＤＫ，Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ ＦＫ，Ｂｉｒｄ ＥＤ．Ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｌｏｗ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１ Ａｕｇ４８（８）：８００−４．
Ｎａｔｅｓａｎ Ｓ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ＫＡ，Ｒｅｃｋｌｅｓｓ ＧＥ，Ｎｏｂｒｅｇａ ＪＮ，Ｂａｒｌｏｗ ＫＢ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ＡＭ，Ｋａｐｕｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ（Ｓ）−（−）−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ［（−）− ＯＳＵ６１６２］ ａｎｄ ４−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ｓｈｏｗ ｈｉｇｈ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ，ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｌｏｗ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍｏｔｏｒ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００６ Ａｕｇ；３１８（２）：８１０−８．
Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ Ａ，Ｃｏｑｕｅｒｅｌ Ａ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ：ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｔｏ ａｄａｐｔ ａｃｔｉｏｎ，ｅｍｏｔｉｏｎ，ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３ Ｄｅｃ；１６ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ３−９．
Ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１３０６９２９，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１３０６９２９，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １３，２０１６．
Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ Ｄ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｓ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅｄ "Ｕｐ ＆ Ｇｏ"：ａ ｔｅｓｔ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｆｒａｉｌ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐｅｒｓｏｎｓ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９１ Ｆｅｂ；３９（２）：１４２−８．
Ｐｏｎｔｅｎ Ｈ，Ｋｕｌｌｉｎｇｓｊo Ｊ，Ｌａｇｅｒｋｖｉｓｔ Ｓ，Ｍａｒｔｉｎ Ｐ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ １０；６４４（１−３）：８８−９５．
Ｐｏｓｎｅｒ Ｋ，Ｂｒｏｗｎ ＧＫ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｂ，Ｂｒｅｎｔ ＤＡ，Ｙｅｒｓｈｏｖａ ＫＶ，Ｏｑｕｅｎｄｏ ＭＡ，Ｃｕｒｒｉｅｒ ＧＷ，Ｍｅｌｖｉｎ ＧＡ，Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ Ｌ，Ｓｈｅｎ Ｓ，Ｍａｎｎ ＪＪ．Ｔｈｅ Ｃｏｌｕｍｂｉａ−Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｒｅｅ ｍｕｌｔｉｓｉｔｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１ Ｄｅｃ；１６８（１２）：１２６６−７７．
Ｒａｏ ＡＫ，Ｍｕｒａｔｏｒｉ Ｌ，Ｌｏｕｉｓ ＥＤ，Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＣＢ，Ｍａｒｄｅｒ ＫＳ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂａｌａｎｃｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｇａｉｔ Ｐｏｓｔｕｒｅ．２００９ Ａｐｒ；２９（３）：４３３−６．
Ｒｅｕｂｅｎ ＤＢ，Ｓｉｕ ＡＬ．Ａｎ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌｄｅｒｌｙ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｔｅｓｔ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９０ Ｏｃｔ；３８（１０）：１１０５−１２．
Ｓｔｏｕｔ ＪＣ，Ｑｕｅｌｌｅｒ Ｓ，Ｂａｋｅｒ ＫＮ，Ｃｏｗｌｉｓｈａｗ Ｓ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ，Ｆｉｔｚｅｒ−Ａｔｔａｓ Ｃ，Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂ；ＨＤ−ＣＡＢ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．ＨＤ−ＣＡＢ：ａ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１４；２９（１０）：１２８１−８．
Ｓｔｒｏｏｐ ＪＲ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｓｅｒｉａｌ ｖｅｒｂａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｐｓｙｃｈｏｌ １９３５；１８：６４３−６２．
Ｔｈｅ ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ．ＥｕｒｏＱｏｌ−ａ ｎｅｗ ｆａｃｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ １９９０；１６：１９９−２０８．
Ｗａｔｅｒｓ Ｓ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｄｙｈｒｉｎｇ Ｔ，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｔｅｄｒｏｆｆ Ｊ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９；７６（Ｓ１）：７４（Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｄ１０）．
Ｚｈａｎ Ｌ，Ｋｅｒｒ ＪＲ，Ｌａｆｕｅｎｔｅ ＭＪ，Ｍａｃｌｅａｎ Ａ，Ｃｈｉｂａｌｉｎａ ＭＶ，Ｌｉｕ Ｂ，Ｂｕｒｋｅ Ｂ，Ｂｅｖａｎ Ｓ，Ｎａｓｉｒ Ｊ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１１ Ｆｅｂ；３７（２）：２０６−１９．
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＧＥ，ＤｅＬｏｎｇ ＭＲ，Ｓｔｒｉｃｋ ＰＬ．Ｐａｒａｌｌｅｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｌｉｎｋｉｎｇ ｂａｓａｌ ｇａｎｇｌｉａ ａｎｄ ｃｏｒｔｅｘ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８６；９：３５７−８１．
Ｂｅｃｈｔｅｌ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｐｐｉｎｇ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１０ Ｄｅｃ １４；７５（２４）：２１５０−６０．
Ｂｅｚｄｉｃｅｋ Ｏ，Ｍａｊｅｒｏｖａ Ｖ，Ｎｏｖａｋ Ｍ，Ｎｉｋｏｌａｉ Ｔ，Ｒｕｚｉｃｋａ Ｅ，Ｒｏｔｈ Ｊ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ａｄｕｌｔ．２０１３；２０（１）：３３−４０．
Ｂｏｗｉｅ ＣＲ，Ｈａｒｖｅｙ ＰＤ．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｉｌ Ｍａｋｉｎｇ Ｔｅｓｔ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１（５）：２２７７−８１．
Ｂｒｏｗｎ Ｍ，Ｓｉｎａｃｏｒｅ ＤＲ，Ｂｉｎｄｅｒ ＥＦ，Ｋｏｈｒｔ ＷＭ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｌｄ ｔｏ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｆｒａｉｌｔｙ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００ Ｊｕｎ；５５Ａ（６）：Ｍ３５０−５．
Ｂｙｒｎｅ，ＬＭ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ ｌｉｇｈｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊｕｎｅ ７，２０１７，
Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ａ，Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ ｏｒ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ｍｅｔｈｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｒｍｅｔａｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）．１９６３；２０：１４０−４．
Ｃｅｐｅｄａ Ｃ，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＤＭ，Ａｎｄｒe ＶＭ，Ｈｏｌｌｅｙ ＳＭ，Ｌｅｖｉｎｅ ＭＳ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ．２０１０ Ａｐｒ ７；２（２）：ｅ０００３３．
Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＨＤ）（２ＣＡＲＥ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６０８８８１，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６０８８８１？ｔｅｒｍ＝２ＣＡＲＥ％２０＋Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ＆ｒａｎｋ＝１，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １３，２０１６．
Ｃｒａｕｆｕｒｄ Ｄ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＪＣ，Ｓｎｏｗｄｅｎ ＪＳ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｌ．２００１ Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；１４（４）：２１９−２６．
Ｄｕｎｌｏｐ ＢＷ，Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ＣＢ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７ Ｍａｒ；６４（３）：３２７−３７．
Ｄｙｈｒｉｎｇ Ｔ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＥO，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｊ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｅｎ Ｐ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ．Ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ａｎｄ（−）−ＯＳＵ６１６２ ｄｉｓｐｌａｙ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ ｆａｓｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｆｅｂ ２５；６２８（１−３）：１９−２６．
Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＰ−１３−０１３）．Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１０ Ｊｕｌｙ ２０１３．
Ｇｕｙ Ｗ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＥＣＤＥＵ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＡＤＭ−７６−３３８，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ：ＵＳ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ．１９７６：２１７−２２．
Ｈｏｂａｒｔ ＪＣ，Ｒｉａｚｉ Ａ，Ｌａｍｐｉｎｇ ＤＬ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｒ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＭＳ ｏｎ ｗａｌｋｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ：ｔｈｅ １２−Ｉｔｅｍ ＭＳ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＷＳ−１２）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｊａｎ １４；６０（１）：３１−６．
Ｈｏｃａｏｇｌｕ ＭＢ，Ｇａｆｆａｎ ＥＡ，Ｈｏ ＡＫ．Ｔｈｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＨＤＱｏＬ）：ａ ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．２０１２ Ｆｅｂ；８１（２）：１１７−２２．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＴＲＥＮＤ−ＨＤ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｔｈｙｌｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＴＲＥＮＤ−ＨＤ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６５（１２）：１５８２−９．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：Ｒｅｌｉａｂｌｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，，１９９６，１１（２）：１３６−１４２．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｄｏｓａｇｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｉｌｕｚｏｌｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｄｅｃ ９；６１（１１）：１５５１−６．
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃｈｏｒｅａ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００６ Ｆｅｂ １４；６６（３）：３６６−７２．
Ｈｕｏｔ Ｐ，Ｌeｖｅｓｑｕｅ Ｍ，Ｐａｒｅｎｔ Ａ．Ｔｈｅ ｆａｔｅ ｏｆ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｃｈｏｒｅａ．Ｂｒａｉｎ．２００７ Ｊａｎ；１３０（Ｐｔ １）：２２２−３２．
Ｊｏｆｆｒｅｓ Ｃ，Ｇｒａｈａｍ Ｊ，Ｒｏｃｋｗｏｏｄ Ｋ．Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−ｂａｓｅｄ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ（Ｐｌｕｓ）：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０００ Ｓｅｐ；１２（３）：４０３−１３．
Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＣ ａｎｄ Ｐａｕｌｓｅｎ ＪＳ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ．Ｄ．Ｌｏｖｅｃｋｙ ａｎｄ Ｋ．Ｔａｒａｐａｔａ ｅｄｓ．２０１４．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｓ（ＨＤＳＡ）
Ｋｉｅｂｕｒｔｚ Ｋ，Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ Ｗ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０ ａｎｄ ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００１ Ａｕｇ １４；５７（３）：３９７−４０４．
Ｋｉｎｇｍａ ＥＭ，ｖａｎ Ｄｕｉｊｎ Ｅ，Ｔｉｍｍａｎ Ｒ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍａｓｔ ＲＣ，Ｒｏｏｓ ＲＡ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｇｅｎ Ｈｏｓｐ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８ Ｍａｒ−Ａｐｒ；３０（２）：１５５−６
Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ａ．ａｎｄ Ｃｒａｕｆｕｒｄ，Ｄ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｐａｔｈｙ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１３（５）：５０８−１９
Ｋｕｎｇ ＶＷ，Ｈａｓｓａｍ Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎ ＡＪ，Ｊｏｎｅｓ Ｓ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｒ６／２ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００７ Ｊｕｎ ８；１４６（４）：１５７１−８０．
Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒ Ｂ，Ｍａｒｄｅｒ Ｋ，Ｂｉｉｌｍａｎｎ Ｒｏｎｎ Ｂ，Ｈａｇｌｕｎｄ Ｍ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ ＭｅｒｍａｉＨＤ ａｎｄ ＨＡＲＴ ｓｔｕｄｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ ｏｎ ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１１−１４ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）．
Ｍａｈａｎｔ Ｎ，ＭｃＣｕｓｋｅｒ ＥＡ，Ｂｙｔｈ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｓ；Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３ Ｏｃｔ ２８；６１（８）：１０８５−９２．
Ｍａｒｄｅｒ Ｋ，Ｚｈａｏ Ｈ，Ｍｙｅｒｓ ＲＨ，Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚ Ｍ，Ｋａｙｓｏｎ Ｅ，Ｋｉｅｂｕｒｔｚ Ｋ，Ｏｒｍｅ Ｃ，Ｐａｕｌｓｅｎ Ｊ，Ｐｅｎｎｅｙ ＪＢ Ｊｒ，Ｓｉｅｍｅｒｓ Ｅ，Ｓｈｏｕｌｓｏｎ Ｉ．Ｒａｔｅ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０００；５４：４５２−５８
Ｍａｒｉｎ ＲＳ，Ｂｉｅｄｒｚｙｃｋｉ ＲＣ，Ｆｉｒｉｎｃｉｏｇｕｌｌａｒｉ Ｓ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｐａｔｈｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ １９９１；３８（２）：１４３−６２．
Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｏｒｔａ Ｓ，Ｐｅｒｅｚ−Ｐｅｒｅｚ Ｊ，ｖａｎ Ｄｕｉｊｎ Ｅ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｂａｄｉｌｌａ Ｒ，Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｐａｇｏｎａｂａｒｒａｇａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｒｅ ｖｅｒｙ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１６；２５：５８−６４．
Ｍｅｓｔｒｅ Ｔ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｊ，Ｃｏｅｌｈｏ ＭＭ，Ｒｏｓａ Ｍ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２００９ Ｊｕｌ ８；（３）．
Ｍｅｓｔｒｅ Ｔ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｊ，Ｃｏｅｌｈｏ ＭＭ，Ｒｏｓａ Ｍ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２００９ Ｊｕｌ ８；（３）．
Ｍｙｅｒｓ ＲＨ，Ｓａｘ ＤＳ，Ｋｏｒｏｓｈｅｔｚ ＷＪ，Ｍａｓｔｒｏｍａｕｒｏ Ｃ，Ｃｕｐｐｌｅｓ ＬＡ，Ｋｉｅｌｙ ＤＫ，Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ ＦＫ，Ｂｉｒｄ ＥＤ．Ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｌｏｗ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１ Ａｕｇ４８（８）：８００−４．
Ｎａｔｅｓａｎ Ｓ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ＫＡ，Ｒｅｃｋｌｅｓｓ ＧＥ，Ｎｏｂｒｅｇａ ＪＮ，Ｂａｒｌｏｗ ＫＢ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ＡＭ，Ｋａｐｕｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ（Ｓ）−（−）−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ［（−）− ＯＳＵ６１６２］ ａｎｄ ４−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｒｏｐｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ｓｈｏｗ ｈｉｇｈ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ，ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｌｏｗ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍｏｔｏｒ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００６ Ａｕｇ；３１８（２）：８１０−８．
Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ Ａ，Ｃｏｑｕｅｒｅｌ Ａ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ：ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｔｏ ａｄａｐｔ ａｃｔｉｏｎ，ｅｍｏｔｉｏｎ，ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３ Ｄｅｃ；１６ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ３−９．
Ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＯＰＥＮ−ＨＡＲＴ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１３０６９２９，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１３０６９２９，ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １３，２０１６．
Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ Ｄ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｓ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅｄ "Ｕｐ ＆ Ｇｏ"：ａ ｔｅｓｔ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｆｒａｉｌ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐｅｒｓｏｎｓ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９１ Ｆｅｂ；３９（２）：１４２−８．
Ｐｏｎｔｅｎ Ｈ，Ｋｕｌｌｉｎｇｓｊo Ｊ，Ｌａｇｅｒｋｖｉｓｔ Ｓ，Ｍａｒｔｉｎ Ｐ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｗａｔｅｒｓ Ｓ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ １０；６４４（１−３）：８８−９５．
Ｐｏｓｎｅｒ Ｋ，Ｂｒｏｗｎ ＧＫ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｂ，Ｂｒｅｎｔ ＤＡ，Ｙｅｒｓｈｏｖａ ＫＶ，Ｏｑｕｅｎｄｏ ＭＡ，Ｃｕｒｒｉｅｒ ＧＷ，Ｍｅｌｖｉｎ ＧＡ，Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ Ｌ，Ｓｈｅｎ Ｓ，Ｍａｎｎ ＪＪ．Ｔｈｅ Ｃｏｌｕｍｂｉａ−Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｒｅｅ ｍｕｌｔｉｓｉｔｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１ Ｄｅｃ；１６８（１２）：１２６６−７７．
Ｒａｏ ＡＫ，Ｍｕｒａｔｏｒｉ Ｌ，Ｌｏｕｉｓ ＥＤ，Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＣＢ，Ｍａｒｄｅｒ ＫＳ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂａｌａｎｃｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｇａｉｔ Ｐｏｓｔｕｒｅ．２００９ Ａｐｒ；２９（３）：４３３−６．
Ｒｅｕｂｅｎ ＤＢ，Ｓｉｕ ＡＬ．Ａｎ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌｄｅｒｌｙ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｔｅｓｔ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９０ Ｏｃｔ；３８（１０）：１１０５−１２．
Ｓｔｏｕｔ ＪＣ，Ｑｕｅｌｌｅｒ Ｓ，Ｂａｋｅｒ ＫＮ，Ｃｏｗｌｉｓｈａｗ Ｓ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｃ，Ｆｉｔｚｅｒ−Ａｔｔａｓ Ｃ，Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂ；ＨＤ−ＣＡＢ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．ＨＤ−ＣＡＢ：ａ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１４；２９（１０）：１２８１−８．
Ｓｔｒｏｏｐ ＪＲ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｓｅｒｉａｌ ｖｅｒｂａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｐｓｙｃｈｏｌ １９３５；１８：６４３−６２．
Ｔｈｅ ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ．ＥｕｒｏＱｏｌ−ａ ｎｅｗ ｆａｃｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ １９９０；１６：１９９−２０８．
Ｗａｔｅｒｓ Ｓ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｆ，Ｄｙｈｒｉｎｇ Ｔ，Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ，Ｔｅｄｒｏｆｆ Ｊ，Ｗａｔｅｒｓ Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ（ＡＣＲ１６）．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９；７６（Ｓ１）：７４（Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｄ１０）．
Ｚｈａｎ Ｌ，Ｋｅｒｒ ＪＲ，Ｌａｆｕｅｎｔｅ ＭＪ，Ｍａｃｌｅａｎ Ａ，Ｃｈｉｂａｌｉｎａ ＭＶ，Ｌｉｕ Ｂ，Ｂｕｒｋｅ Ｂ，Ｂｅｖａｎ Ｓ，Ｎａｓｉｒ Ｊ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１１ Ｆｅｂ；３７（２）：２０６−１９．
Claims (15)
- 初期段階のハンチントン病（ＨＤ１またはＨＤ２、ベースラインＴＦＣスコア７〜１３）に罹患しているヒト患者の機能的能力を維持する、または機能的能力を改善するための薬剤を製造するためのプリドピジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の使用であって、
前記機能的能力が、全機能的能力（ＴＦＣ）であり、
前記全機能的能力が、
（ａ）仕事を維持する能力、
（ｂ）収入を管理する能力、
（ｃ）家事を行う能力、
（ｄ）日常生活動作を行う能力、および／または
（ｅ）低レベルケアの必要性である、使用。 - 必要に応じ、前記全機能的能力が、ＵＨＤＲＳの全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定される、請求項１に記載の使用。
- 前記機能的能力が、ＵＨＤＲＳの全機能的能力（ＴＦＣ）スケールにより測定した全機能的能力（ＴＦＣ）である、請求項１に記載の使用。
- １日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
- 前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの日常生活動作ドメインにより測定される日常生活動作を行う能力であり、
１日当たり９０〜２２５ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与される、請求項１に記載の使用。 - 前記ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣの収入管理ドメインにより測定される収入を管理する能力を改善または維持することをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
- 前記機能的能力が、維持または改善される収入を管理する能力であり、
１日当たり９０ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記ヒト患者に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。 - 前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ ＴＦＣの家事ドメインにより測定される家事を行う能力であり、この能力は維持、改善、またはその低下が小さくされ、
前記ヒト患者が７〜１３のベースラインＴＦＣスコアを有する、請求項１に記載の使用。 - 前記機能的能力が、前記ＵＨＤＲＳ ＴＦＣのケアレベルにより測定されるケアレベルであり、これは維持、改善、またはその低下が小さくされる、請求項１に記載の使用。
- １日当たり９０ｍｇ、１３５ｍｇまたは１８０ｍｇの投与量のプリドピジンが前記患者に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
- 単位用量の前記薬剤の単位用量が、４５ｍｇ、６７．５ｍｇまたは９０ｍｇのプリドピジンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
- 前記薬剤が、１日２回投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
- 前記患者が、ハンチンチン遺伝子中に３６個以上のＣＡＧ反復を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−酒石酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、またはトルエン−ｐ−スルホン酸塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
- プリドピジンで治療されていないヒト患者と比較して、ハンチントン病の別の症状を悪化させないことをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021078504A JP2021119186A (ja) | 2016-08-24 | 2021-05-06 | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662379175P | 2016-08-24 | 2016-08-24 | |
| US62/379,175 | 2016-08-24 | ||
| US201662395263P | 2016-09-15 | 2016-09-15 | |
| US62/395,263 | 2016-09-15 | ||
| US201662411511P | 2016-10-21 | 2016-10-21 | |
| US62/411,511 | 2016-10-21 | ||
| US201662416685P | 2016-11-02 | 2016-11-02 | |
| US62/416,685 | 2016-11-02 | ||
| PCT/US2017/048461 WO2018039477A1 (en) | 2016-08-24 | 2017-08-24 | Use of pridopidine for treating functional decline |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021078504A Division JP2021119186A (ja) | 2016-08-24 | 2021-05-06 | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019524898A JP2019524898A (ja) | 2019-09-05 |
| JP2019524898A5 JP2019524898A5 (ja) | 2019-10-17 |
| JP6912574B2 true JP6912574B2 (ja) | 2021-08-04 |
Family
ID=61241181
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019531547A Active JP6912574B2 (ja) | 2016-08-24 | 2017-08-24 | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
| JP2021078504A Pending JP2021119186A (ja) | 2016-08-24 | 2021-05-06 | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021078504A Pending JP2021119186A (ja) | 2016-08-24 | 2021-05-06 | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11207310B2 (ja) |
| EP (2) | EP4516356A2 (ja) |
| JP (2) | JP6912574B2 (ja) |
| CN (2) | CN109923102B (ja) |
| AU (2) | AU2017315783C1 (ja) |
| BR (1) | BR112019003732A2 (ja) |
| CA (2) | CA3035092C (ja) |
| CL (2) | CL2019000485A1 (ja) |
| FI (1) | FI3504187T3 (ja) |
| IL (1) | IL311081A (ja) |
| MX (2) | MX390627B (ja) |
| WO (1) | WO2018039477A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012028635A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers |
| US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
| ES2879631T3 (es) * | 2013-06-21 | 2021-11-22 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington |
| US11471449B2 (en) | 2015-02-25 | 2022-10-18 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
| WO2016138130A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating alzheimer's disease |
| JP7278210B2 (ja) * | 2016-08-24 | 2023-05-19 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用 |
| CA3035092C (en) | 2016-08-24 | 2022-05-31 | Prilenia Therapeutics Development Ltd. | Use of pridopidine for treating functional decline |
| JP6733050B2 (ja) | 2016-09-15 | 2020-07-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド化合物 |
| US12102627B2 (en) | 2016-09-16 | 2024-10-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| JP2020533296A (ja) | 2017-09-08 | 2020-11-19 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 薬物誘発性ジスキネジアを治療するためのプリドピジン |
| US12036213B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-07-16 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating drug induced dyskinesias |
| EA202193190A1 (ru) * | 2019-06-12 | 2022-03-24 | Прилиния Ньюротерапьютикс Лтд. | Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов |
| IL297932A (en) * | 2020-05-04 | 2023-01-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Treatment of viral infection, disease or disorder using a selective s1r agonist |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702716D0 (sv) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Ross Nicholas Waters | Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders |
| SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| EP1713486A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-04-29 | Sheldon Leslie James | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY |
| GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| JP4891908B2 (ja) | 2004-10-13 | 2012-03-07 | エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ | ４−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−ｎ−プロピルピペリジンの合成方法 |
| PE20071092A1 (es) | 2005-12-08 | 2007-12-10 | Aventis Pharma Inc | Composicion farmaceutica que comprende un antagonista de cb1 y un agente antisicotico |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| US20070286902A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Abrika Pharmaceuticals | Dosage forms comprising a short acting sedative-hypnotic or salt thereof |
| CN101711236B (zh) | 2007-04-12 | 2012-10-31 | Nsab神经研究瑞典公司分公司 | 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物 |
| US8669048B2 (en) * | 2008-06-24 | 2014-03-11 | Parkinson's Institute | Pluripotent cell lines and methods of use thereof |
| US8384755B2 (en) | 2009-08-26 | 2013-02-26 | Intouch Technologies, Inc. | Portable remote presence robot |
| AU2010299527A1 (en) | 2009-09-24 | 2012-04-19 | Capsugel Belgium Nv | Acid resistant capsules |
| US20110206782A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-08-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine modulators of dopamine receptor |
| WO2011107583A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders |
| US20130216856A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-08-22 | Marco Burtchen | Mechanical component and method of surface hardening |
| WO2012028635A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers |
| US8703763B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bridged piperidine derivatives |
| EP2710041A4 (en) | 2011-05-18 | 2014-11-05 | Parkinson S Inst | ASSAY FOR DETERMINING LRRK2 ACTIVITY IN MORBUS PARKINSON |
| MX343620B (es) | 2011-09-07 | 2016-11-11 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Forma polimorfica de clorhidrato de pridopidina. |
| WO2013086425A1 (en) * | 2011-12-08 | 2013-06-13 | IVAX International GmbH | The hydrobromide salt of pridopidine |
| US9744155B2 (en) * | 2012-03-28 | 2017-08-29 | Ixcela, Inc. | IPA as a therapeutic agent, as a protective agent, and as a biomarker of disease risk |
| WO2013152105A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | IVAX International GmbH | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
| EA201590655A8 (ru) | 2012-09-27 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Комбинация лахинимода и придопидина для лечения нейродегенеративных нарушений |
| AU2013323133A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-05-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease |
| US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
| ES2879631T3 (es) * | 2013-06-21 | 2021-11-22 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington |
| EP4049657A1 (en) | 2014-01-22 | 2022-08-31 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Modified release formulations of pridopidine |
| TW201613859A (en) | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
| JP2018505147A (ja) | 2014-12-22 | 2018-02-22 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー | プリドピジンのｌ−酒石酸塩 |
| WO2016138135A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease |
| WO2016138130A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating alzheimer's disease |
| EP3324967A4 (en) | 2015-07-22 | 2019-03-20 | Prilenia Therapeutics Development Ltd. | PRIDOPIDINE-BASED FORMULATIONS AND USE OF THE SAME |
| AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
| WO2017048457A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis |
| HUE066769T2 (hu) | 2016-02-24 | 2024-09-28 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Neurodegeneratív szembetegség kezelése pridopidinnal |
| JP7278210B2 (ja) | 2016-08-24 | 2023-05-19 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用 |
| CA3035092C (en) | 2016-08-24 | 2022-05-31 | Prilenia Therapeutics Development Ltd. | Use of pridopidine for treating functional decline |
| AU2017326436A1 (en) | 2016-09-15 | 2019-04-11 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Use of pridopidine for the treatment of anxiety and depression |
| WO2018053275A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Use of pridopidine for the treatment of familial dysautonomia |
| ES2909557T3 (es) | 2016-09-16 | 2022-05-09 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett |
| JP7114604B2 (ja) | 2017-01-20 | 2022-08-08 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 脆弱ｘ症候群の治療のためのプリドピジンの使用 |
| CA3072882C (en) | 2017-08-14 | 2023-03-21 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine |
| AU2018326596B2 (en) | 2017-08-30 | 2021-07-08 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | High concentration dosage forms of pridopidine |
-
2017
- 2017-08-24 CA CA3035092A patent/CA3035092C/en active Active
- 2017-08-24 IL IL311081A patent/IL311081A/en unknown
- 2017-08-24 EP EP25152698.4A patent/EP4516356A2/en active Pending
- 2017-08-24 US US15/685,993 patent/US11207310B2/en active Active
- 2017-08-24 AU AU2017315783A patent/AU2017315783C1/en active Active
- 2017-08-24 EP EP17844433.7A patent/EP3504187B8/en active Active
- 2017-08-24 BR BR112019003732-2A patent/BR112019003732A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-08-24 CA CA3151507A patent/CA3151507C/en active Active
- 2017-08-24 WO PCT/US2017/048461 patent/WO2018039477A1/en unknown
- 2017-08-24 JP JP2019531547A patent/JP6912574B2/ja active Active
- 2017-08-24 CN CN201780066778.4A patent/CN109923102B/zh active Active
- 2017-08-24 MX MX2019002265A patent/MX390627B/es unknown
- 2017-08-24 CN CN202211419342.8A patent/CN115671103A/zh active Pending
- 2017-08-24 FI FIEP17844433.7T patent/FI3504187T3/fi active
-
2019
- 2019-02-22 CL CL2019000485A patent/CL2019000485A1/es unknown
- 2019-02-25 MX MX2022003072A patent/MX2022003072A/es unknown
- 2019-12-31 CL CL2019003924A patent/CL2019003924A1/es unknown
-
2020
- 2020-08-27 AU AU2020223736A patent/AU2020223736B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-06 JP JP2021078504A patent/JP2021119186A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180055832A1 (en) | 2018-03-01 |
| AU2020223736B2 (en) | 2022-04-07 |
| AU2017315783A1 (en) | 2019-04-11 |
| CA3035092A1 (en) | 2018-03-01 |
| AU2020223736A1 (en) | 2020-09-17 |
| CA3151507A1 (en) | 2018-03-01 |
| AU2017315783B2 (en) | 2020-05-28 |
| MX390627B (es) | 2025-03-21 |
| MX2022003072A (es) | 2022-06-17 |
| FI3504187T3 (fi) | 2025-04-05 |
| EP3504187B1 (en) | 2025-02-19 |
| CA3035092C (en) | 2022-05-31 |
| AU2017315783C1 (en) | 2020-12-24 |
| EP4516356A2 (en) | 2025-03-05 |
| US11207310B2 (en) | 2021-12-28 |
| CA3151507C (en) | 2024-05-28 |
| NZ751156A (en) | 2021-01-29 |
| CN109923102A (zh) | 2019-06-21 |
| MX2019002265A (es) | 2019-10-30 |
| IL311081A (en) | 2024-04-01 |
| CN115671103A (zh) | 2023-02-03 |
| EP3504187A1 (en) | 2019-07-03 |
| JP2019524898A (ja) | 2019-09-05 |
| JP2021119186A (ja) | 2021-08-12 |
| CN109923102B (zh) | 2022-11-15 |
| WO2018039477A1 (en) | 2018-03-01 |
| EP3504187A4 (en) | 2020-05-06 |
| CL2019000485A1 (es) | 2019-07-12 |
| BR112019003732A2 (pt) | 2020-02-18 |
| CL2019003924A1 (es) | 2020-05-29 |
| EP3504187B8 (en) | 2025-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6912574B2 (ja) | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 | |
| JP7278327B2 (ja) | ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用 | |
| EP3010506B1 (en) | Pridopidine in treating huntington's disease | |
| US11090297B2 (en) | Pridopidine for treating huntington's disease | |
| NZ751156B2 (en) | Use of pridopidine for treating functional decline | |
| NZ791717A (en) | Use of pridopidine for treating functional decline | |
| EA041256B1 (ru) | Применение придопидина для лечения ухудшения функциональной способности |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190823 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190823 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200630 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200930 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210506 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210506 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210513 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210518 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210622 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210708 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6912574 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |