TW202102219A

TW202102219A - 使用氘化右旋美沙芬(dextromethorphan)及奎尼丁(quinidine)治療精神分裂症之負面徵候之方法

Info

Publication number: TW202102219A
Application number: TW109108853A
Authority: TW
Inventors: 桑傑杜比
Original assignee: 美商艾賓爾製藥公司
Priority date: 2019-03-18
Filing date: 2020-03-17
Publication date: 2021-01-16
Also published as: IL286386A; EA202193178A1; WO2020190971A1; CA3134145A1; JP2022526101A; BR112021018564A2; PH12021552266A1; AU2020241611A1; SG11202110150YA; EP3941469A4; US20220071989A1; CN113825510A; EP3941469A1; MX2021011203A; KR20210153059A

Abstract

本發明係關於一種治療精神分裂症之負面徵候之方法。該等方法包括向精神分裂症患者投與氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(deuterated [d6]-dextromethorphan hydrobromide)與硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)之組合。亦揭示適用於治療精神分裂症之負面徵候之組合物。

Description

使用氘化右旋美沙芬(DEXTROMETHORPHAN)及奎尼丁(QUINIDINE)治療精神分裂症之負面徵候之方法

本申請案主張2019年3月18日提交之美國臨時專利申請案第62/820,142號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於精神分裂症之負面徵候之治療。本發明提供藉由投與有效量之氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(dextromethorphan)及硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)來治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法。

精神分裂症為嚴重的精神病症，其在世界人口中之發病率為約1%且為功能障礙之主要起因(Switaj等人 BMC Psychiatry. 2012; 12(1): 193；World Health Organization. Mental Health: Schizophrenia. 2012)。疾病通常在青春期或成年早期期間發作且傾向於在男性中更早地開始。精神分裂症在兒童中很少見，但認識到在兒童期發作之精神分裂症正在增加(World Health Organization. Mental Health: Schizophrenia. 2012)。

精神分裂症之徵候通常描述為「正面」或「負面」。正面徵候包括妄想、思考過程中之干擾、幻覺、無條理性、敵意及衝動行為。負面徵候包括動機及情緒表達方面之缺陷、反應遲鈍、無意志、缺乏動機、神氣呆滯及缺乏形成社會關係之需求。負面徵候亦可表現為語言及非語言交流方面之嚴重表達缺陷。此交流技能方面之障礙可引起嚴重的功能性缺陷，其引起適應性親社會行為減少、社交孤立及退縮(Del-Monte等人 Psychia Res. 2013;210:29-35；Adamczyk等人 Schizophr Res. 2016;176(2-3):331-339)。此外，罹患表達缺陷之患者可能遠離社交互動且變得愈來愈退縮或孤立，進一步增加其疾病之嚴重程度。交流為個體融入社會以形成及保持關係、上學、尋找及維持職業之能力之重要特徵(Del-Monte等人 Psychia Res. 2013;210:29-35；Adamczyk等人 Schizophr Res. 2016; 176(2-3):331 -339)。咸信交流缺陷為患者之負面徵候之核心特徵及長期不良結果之重要促成因素。

估計負面徵候影響20%至40%的患有精神分裂症之個體(Pai, Nitte Univ J Health Sci. 2015;5(2): 104-115)。約60%的穩定的精神分裂症門診病人具有至少一種負面徵候，且41%的病人具有兩種或更多種負面徵候(Bobes等人 J Clin Psychiatry. 2010;71 (3):280-6)。負面徵候可影響精神分裂症之病程且造成大部分患者之長期病態(Fervaha等人 Eur Psychiatry. 2014;29(7):449-55；Rabinowitz等人 Schizophr Res. 2012; 137(1 - 3) : 147-150；Sicras-Mainar等人 BMC Psychiatry. 2014;14:225)。具有更明顯的精神分裂症之負面徵候之患者持續展示更壞的功能結果(Alphs等人 Schizophr Bull. 2006;32(2):225-230；Barnes等人 Health Technol Assess. 2016;20(29)；Blanchard等人 Schizophr Res. 2005;77(2-3):151-165；Milev等人 Am J Psychiatry. 2005;162(3):495-506；Ho等人 Am J Psychiatry. 1998;155(9):1196-1201)。與正面徵候相比，負面徵候亦與更大的生活品質下降及更大的家庭/照護者負擔相關聯(Gonfrier等人 J Nutr Health Aging. 2012; 16(2): 134-137；Kirkpatrick及Fischer, Schizophr Bull. 2006;32(2):246-249；Rofail等人 Qual Life Res. 2016;25(1 ):201 -211；Velligan等人 Schizophr Res. 1997;25(1):21 -31；Mantovani等人 Trends Psychiatry Psychother. 2016;38(2):96-99)。因此，精神分裂症之負面徵候代表疾病管理之重要組分及藥理學治療之臨床重要目標(Laughren及Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222；Marder等人 Schizophren Bull. 2011;37(2):250-254；Foussias, Schizophr Bull. 2010;36(2):359-369；Strauss等人 J Psychiatr Res. 2013;47(6):783-790)。降低此等表達及交流缺陷之嚴重程度之治療具有根本上改良患者之功能能力及生活品質之潛力。

國際中樞神經系統臨床試驗及方法協會(International Society for Central Nervous System Clinical Trials and Methodology；ISCTM)研討小組考慮使用正面及負面症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale；PANSS，例如負面因素分數)及負面徵候評估-16 (NSA-16)量表之分量表作為負面徵候之可靠及有效量度，其中此等量度之嚴重程度反映患者之功能障礙(Marder等人 Schizophren Bull. 2011 ;37(2):250-254；Daniel等人 Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011 ;5(2):87-94；Velligan等人 Psychiatry Res. 2009;169(2):97-100)。此外，2009 ISCTM共識聲明表達與原始PANSS負面分量表相比，對PANSS負面因素(例如PANSS Marder負面因素)之偏好，因為原始分量表包括認為不屬於公認的精神分裂症之負面徵候領域之N5，抽象思維困難及N7，刻板思維(Laughren及Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220- 222)。

用於治療精神分裂症之負面徵候之多種介入已成為研究目標，包括使用右旋美沙芬之藥理學策略(Remington等人 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150；Veerman等人 Drugs. 2017;77(13): 1423-1459；Lee等人 J Psychiatr Res. 2015;69:50-56)。「當前所研究的策略之陣列及多樣性突出缺乏基於證據之治療及吾人對於與病源學及病理生理學有關之負面徵候之理解之侷限性」(Remington等人 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150, 134)。「當前不存在足夠的支持用於負面徵候之特定治療之證據」，同上, 144。「儘管如此，其中負面徵候為所鑑別之主要結果之主題以及研究仍顯著增加」，同上。當前不存在美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)批准之用於精神分裂症之負面徵候之治療。

因此，仍存在未滿足的對於用於治療精神分裂症之負面徵候的安全及有效的藥理學介入之需求。「此無庸置疑地至少部分由負面徵候在未必由正面徵候之足夠控制解決的功能衰退中起重要作用之證據驅動」(Remington等人 Curr Treat Options Psychiatry. 2016;3:133-150, 145)。用於精神分裂症之負面徵候之患者之有效治療可顯著改良患者之精神健康、生活品質、照護者負擔及降低醫療成本。

在一些實施例中，本發明提供使用氘化[d6]-右旋美沙芬或其鹽與奎尼丁(quinidine)或其鹽之組合來治療精神分裂症患者中之負面徵候之方法。在一些實施例中，本發明提供使用氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)與硫酸奎尼丁(Q)之組合來治療精神分裂症患者中之負面徵候之方法。如本文中所使用，術語「d6-DM」意謂氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬。如本文中所使用，術語「Q」意謂硫酸奎尼丁。

更特定言之，在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q。在一些實施例中，d6-DM係以27 mg至54 mg劑量每天投與兩次且Q係以4 mg至7.5 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以30 mg至45 mg劑量每天投與兩次且Q係以4 mg至6 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34 mg至42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，本發明提供用於治療患有精神分裂症且具有臨床上穩定的正面徵候之患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者在治療之前4個月內未進行精神病住院治療。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者在治療之前6個月內不具有精神病住院許可或急性加重。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中已評估患者在妄想、幻覺及敵意之正面及負面症候群量表(PANSS)項目中具有小於或等於4之分數。在一些實施例中，已評估患者在反應遲鈍(N1)、情緒退縮(N2)、被動/淡漠社交退縮(N4)及言談缺乏自發性/流暢性(N6)之PANSS項目中之任兩者中具有大於或等於4之分數或在任一者中具有大於或等於5之分數。在一些實施例中，已評估患者之PANSS負面分量表總分(N1至N7)大於或等於18。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中已評估患者在妄想、幻覺、猜疑/被害及敵意之正面及負面症候群量表(PANSS)項目中具有小於或等於4之分數。在一些實施例中，已評估患者在反應遲鈍(N1)、情緒退縮(N2)、被動/淡漠社交退縮(N4)及言談缺乏自發性/流暢性(N6)之PANSS項目中之任兩者中具有大於或等於4之分數或在任一者中具有大於或等於5之分數。在一些實施例中，已評估患者之PANSS Marder負面因素總分(N1：反應遲鈍；N2：情緒退縮；N3：交流障礙；N4：被動/淡漠社交退縮；N6：言談缺乏自發性/流暢性；G7：行動遲緩；及G16：主動回避社交)大於或等於20。

在一些實施例中，本發明提供特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用非典型抗精神病藥物進行治療。在一些實施例中，患者已使用非典型抗精神病藥物治療至少3個月，非典型抗精神病藥物之劑量已保持穩定至少1個月。在一些實施例中，患者在用d6-DM及Q進行治療之前的4個月內未進行精神病住院治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用抗抑鬱劑進行治療。在一些實施例中，患者已使用抗抑鬱劑治療至少3個月且在用d6-DM及Q治療之前，抗抑鬱劑之劑量已保持穩定至少1個月。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用安眠藥進行治療。在一些實施例中，在用d6-DM及Q治療之前，安眠藥之劑量已保持穩定至少1個月。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用高達每天2 mg之總劑量之勞拉西泮(lorazepam)治療失眠、焦慮症、坐立不安或躁動。在一些實施例中，在用d6-DM及Q治療之前，勞拉西泮之劑量已保持穩定至少1個月。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受氯氮平(clozapine)進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受除勞拉西泮以外之苯并二氮呯進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受左旋多巴(levodopa)進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受典型抗精神病藥物進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受滿足以下條件之藥劑進行治療： (a) 提高奎尼丁之血漿含量； (b) 由CYP2D6代謝； (c) 與奎尼丁有關； (d) 當與右旋美沙芬共同投與時產生血清素症候群； (e) 降低右旋美沙芬及奎尼丁之血漿含量； (f) 為氯氮平；或 (g) 為典型抗精神病藥物。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受抗膽鹼激導性藥物進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者在治療之前的一年內未接受電痙攣治療、重複穿顱磁刺激或大腦深度刺激。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有重症肌無力。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有分裂情感性精神障礙。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有躁鬱症。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有抑鬱症及/或不具有大於或等於6之卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia；CDSS)分數。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者在辛普森-安格斯量表(Simpson-Angus Scale；SAS)之總共八個項目中之分數不大於3：步態、落臂、肩部抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、下肢搖擺、頭部旋轉及眉間叩擊。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有併發性臨床上顯著或不穩定的全身性疾病、神經病症、認知病症、神經退化性病症、肝病、腎病、代謝病症、血液病症、免疫病症、心臟血管病症、肺病或胃腸道病症，如由處方醫師確定。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者不具有自殺風險。在一些實施例中，藉由以下中之一或多者測定自殺風險： (a) 處方醫師之判斷； (b) 患者在哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS自殺觀念項目4 (有某種行為意圖的主動自殺觀念，無特定計劃))中回答是且患者的最近一次符合此C-SSRS項目4之發作在六個月內發生； (c) 患者在C-SSRS自殺行為項目5 (有特定計劃及意圖的主動自殺觀念)中回答是且患者的最近一次符合此C-SSRS項目5之發作在六個月內發生；及 (d) 患者在5個C-SSRS自殺行為項目(主動嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一者中回答是且患者的最近一次符合此等C-SSRS項目中之任一者之發作在治療之前的兩年內發生。舉例而言，在一些此類實施例中，由所有(a)、(b)、(c)及(d)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)、(b)及(c)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)及(b)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)、(b)、(c)或(d)中之任一者測定自殺風險。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者不具有以下中之任一或多者之心臟血管病史： (a) 心臟傳導完全阻斷、心室性心動過速、存在如由中央感測器評估之臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或尖端扭轉型心室心動過速之病史或證據； (b) 除非歸因於心室起搏，否則基於中央審查，使用弗氏公式(Fridericia's formula)之QTc (QTcF)對於男性而言大於450 msec及對於女性而言大於470 msec； (c) 先天性QT間期延長症候群之家族病史；及 (d) 臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速。舉例而言，在一些此類實施例中，患者不具有(a)、(b)、(c)及(d)中之全部之病史。舉例而言，在一些此類實施例中，患者不具有(a)、(b)及(c)之病史。舉例而言，在一些此類實施例中，患者不具有(a)及(b)之病史。舉例而言，在一些此類實施例中，不具有(a)、(b)、(c)或(d)中之任一者之病史。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有由用抗精神病藥物進行之治療所致的假性帕金森氏症(pseudoparkinsonism)。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者不具有物質及/或酒精濫用之病史，但可能使用菸草及/或菸鹼產品。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者不使用休閒或醫用大麻，如由大麻尿液藥檢呈陰性證明。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者之B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體或HIV抗體之測試不呈陽性。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中在治療之第一週期間，d6-DM係以24 mg劑量每天投與一次且Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在治療之第二週期間，d6-DM係以24 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；且在治療之其餘時間期間，d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中在治療之第一段三天期間，d6-DM係以28 mg劑量每天投與一次且Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在治療之隨後四天期間，d6-DM係以28 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；且在治療之其餘時間期間，d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，除氯氮平以外，亦向患者投與非典型抗精神病藥物。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者為18至60歲之男性或女性患者。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者為具有生育潛力之女性。在一些實施例中，患者：(a)尿液妊娠測試呈陰性；(b)在直至最後一次給藥之後第30天之治療持續時間內不進行哺乳或計劃懷孕；及(c)在治療之前禁慾或願意使用避孕方法且繼續相同方法直至最後一次給藥之後第28天。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者對右旋美沙芬、奎尼丁、鴉片藥物、d6-DM、Q或其任何成分不具有過敏反應。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者對一或多種藥物不具有過敏性或過敏反應。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者不具有一或多種臨床上顯著的實驗室異常、一或多種具有臨床問題之安全性值或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)含量超過正常值上限之兩倍，如由處方醫師所測定。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，基於精神分裂症之精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；DSM)準則，患者已診斷為患有精神分裂症。在一些實施例中，基於DSM準則之診斷已由簡明國際神經精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview；M.I.N.I.)證實。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者未患有分裂情感性精神障礙。在一些實施例中，患者未患有躁鬱症。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，治療引起與治療之前的基線相比，PANSS Marder負面因素分數降低至少20%。在一些實施例中，治療引起與治療之前的基線相比，PANSS Marder負面因素分數降低至少2分。

本文中所揭示之方法亦可視情況包括投與d6-DM及Q以及其他治療劑，諸如一或多種適用於治療精神分裂症之治療劑。在一些實施例中，d6-DM及Q可與除氯氮平以外之非典型抗精神病藥物(例如第二代非典型抗精神病藥物(SGA))組合投與。

本文中亦提供d6-DM及Q之治療用途。在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之d6-DM及Q。在一些實施例中，本發明提供d6-DM及Q之用途，其係用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候。在一些實施例中，本發明提供d6-DM及Q在製造用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候的方法中之用途。亦提供適用於治療精神分裂症之負面徵候之組合物。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候的包含治療有效量之d6-DM之藥劑，其與治療有效量之Q同時、分別或依序組合使用。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候的治療有效量之d6-DM，其特徵在於d6-DM係與治療有效量之Q組合投與，其中兩種藥劑係同時、分別或依序投與。

在一些實施例中，本發明提供治療有效量之d6-DM與治療有效量之Q之組合，其係用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候，其中兩種藥劑係同時、分別或依序投與。

在一些實施例中，本發明提供包含治療有效量之d6-DM之醫藥組合物，其係與治療有效量之Q同時、分別或依序組合使用，以用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候。

以下詳細說明及實例說明本發明之某些實施例。熟習此項技術者將認識到，存在涵蓋於本發明之範疇內之本發明之大量變化及修改。因此，不應認為某些實施例之描述限制本發明之範疇。

為了使本發明可更易於理解，在整個詳細說明中定義某些術語。除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之所有科學及技術術語應具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。

本文中所引用之所有參考文獻，包括(但不限於)已公開及未公開之申請案、專利及參考文獻，皆以全文引用之方式併入本文中且在此成為本說明書之一部分。在所引用之參考與本文中之揭示內容衝突的情況下，以本說明書為準。

如本文中所使用，除非上下文另外明確規定，否則字組之單數形式亦包括複數形式；作為實例，術語「一(a/an)」及「該」應理解為單數或複數。舉例而言，「元件」意謂一或多個元件。除非特定上下文另外指示，否則術語「或」應意謂「及/或」。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其係藉由向患者投與氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁(Q)。亦提供d6-DM及Q之用途，例如用於治療精神分裂症之負面徵候。亦揭示包含d6-DM及Q之組合物(例如醫藥組合物)且適用於本文中所描述之治療方法及用途。

如本文中所使用，術語「d6-DM」意謂氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬。如本文中所使用，術語「Q」意謂硫酸奎尼丁。

如本文中所使用，術語「精神分裂症患者」意謂已診斷為患有精神分裂症之患者。

「精神分裂症之負面徵候」包括以下中之一或多者：反應遲鈍、情緒退縮、交流障礙、被動/淡漠社交退縮、言談缺乏自發性/流暢性、行動遲緩、主動回避社交、抽象思維困難、刻板思維、失語症、無社會性、快感缺乏及無意志。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為反應遲鈍。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為情緒退縮。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為交流障礙。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為被動/淡漠社交退縮。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為言談缺乏自發性/流暢性。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為行動遲緩。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為主動回避社交。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為抽象思維困難。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為刻板思維，在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為失語症。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為無社會性。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為快感缺乏。在一些實施例中，精神分裂症之負面徵候為無意志。

除負面徵候以外，精神分裂症患者亦可呈現一或多種正面徵候。精神分裂症之例示性正面徵候包括妄想、概念混亂、幻覺、興奮、自大、猜疑/被害及敵意。

如本文中所使用，術語「治療精神分裂症之負面徵候」意謂改良精神分裂症之一或多種負面徵候。

如本文中所使用，術語「治療親社會因子」意謂改良一或多種親社會因素。

如本文中所使用，術語「特定治療精神分裂症之負面徵候」意謂改良精神分裂症之一或多種負面徵候而與對以下中之一或多者之作用無關：精神分裂症之任何正面徵候；抑鬱症；及任何錐體束外徵候。

術語「治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁(Q)」係指在組合投與時足以改良精神分裂症之一或多種負面徵候的d6-DM之量及Q之量。如本文中所使用，應用於d6-DM及Q之術語「組合」意謂包含d6-DM及Q之單一醫藥組合物(調配物)，或兩種獨立的醫藥組合物(調配物)，其各自包含待組合投與之d6-DM或Q。

如本文中所使用，「組合」投與或「共同投藥」係指在一種組合物中同時投與d6-DM及Q，或在不同組合物中同時或依序投與。對於視為「組合」投藥或「共同投藥」之依序投藥，d6-DM及Q係以能夠產生用於治療患者中之精神分裂症之一或多種負面徵候的有利作用之時間間隔分開投與。

術語「患者」及「個體」意謂人類。在一些實施例中，患者為患有精神分裂症之人類。

在某些替代性實施例中，除氫溴酸鹽以外的氘化[d6]-右旋美沙芬之鹽形式及除硫酸鹽以外的奎尼丁之鹽形式可用於本文中所描述之實施例中。

除非另外說明，否則本文中所描述之劑量分別係指氘化[d6]-右旋美沙芬之氫溴酸鹽形式及奎尼丁之硫酸鹽形式(亦即，d6-DM及Q)。基於此類資訊，熟習此項技術者可計算活性成分之各別游離鹼形式之相應劑量。熟習此項技術者可計算右旋美沙芬之鹽之分子量及右旋美沙芬之游離鹼之分子量且使用比率計算游離鹼以及鹽之適合的劑量。治療方法

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)及硫酸奎尼丁(Q)。

在一些實施例中，說明書提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中d6-DM係以27 mg至54 mg劑量每天投與兩次且Q係以4 mg至7.5 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，說明書提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中d6-DM係以30 mg至45 mg劑量每天投與兩次且Q係以4 mg至6 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中d6-DM係以34 mg至42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中已評估患者在妄想、幻覺、猜疑/被害及敵意之正面及負面症候群量表(PANSS)項目中具有小於或等於4之分數。在一些實施例中，已評估患者在反應遲鈍(N1)、情緒退縮(N2)、被動/淡漠社交退縮(N4)及言談缺乏自發性/流暢性(N6)之PANSS項目中之任兩者中具有大於或等於4之分數或在任一者中具有大於或等於5之分數。在一些實施例中，已評估患者之PANSS Marder負面因素總分(N1：反應遲鈍；N2：情緒退縮；N3：交流障礙；N4：被動/淡漠社交退縮；N6：言談缺乏自發性/流暢性；G7：運動遲緩；及G16：主動回避社交)大於或等於20。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用非典型抗精神病藥物進行治療，其中患者已使用非典型抗精神病藥物治療至少3個月，非典型抗精神病藥物之劑量已保持穩定至少1個月。在一些實施例中，患者在用d6-DM及Q進行治療之前的4個月內未進行精神病住院治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用抗抑鬱劑進行治療，其中患者已使用抗抑鬱劑治療至少3個月，且在用d6-DM及Q治療之前，抗抑鬱劑之劑量已保持穩定至少1個月。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用安眠藥進行治療，其中在用d6-DM及Q治療之前，安眠藥之劑量已保持穩定至少1個月。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者正使用高達每天2 mg之總劑量之勞拉西泮治療失眠、焦慮症、坐立不安或躁動，其中在用d6-DM及Q治療之前，勞拉西泮之劑量已保持穩定至少1個月。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，未在用d6-DM及Q進行治療的同時使用某些其他治療劑治療患者。在一些實施例中，在開始用d6-DM及Q治療之前，患者在2週或其他治療劑之5倍半衰期內(以較長者為準)未使用某些其他治療劑。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)進行治療。例示性MAOI包括卡馬西平(carbamazepine)、環丙孕酮(cyproterone)、貫葉金絲桃素(hyperforin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、立複黴素(rifampicin)及聖約翰草(St. John's Wort)。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受左旋多巴進行治療。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未正在接受典型抗精神病藥物進行治療。例示性典型抗精神病藥物包括(但不限於)氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、硫利達嗪(thioridazine)、嗎茚酮(molindone)、胺碸噻噸(thiothixene)、氟非那嗪(fluphenazine)、美索噠嗪(mesoridazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、奮乃靜(perphenazine)及氯丙嗪(chlorpromazine)。

在一些實施例中，患者未正在接受可提高奎尼丁之血漿含量之藥劑進行治療。可提高奎尼丁之血漿含量之例示性藥劑包括(但不限於)胺碘酮(amiodarone)、碳酸酐酶抑制劑、西咪替丁(cimetidine)、地爾硫卓(diltiazem)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、巨環內酯抗生素、蛋白酶抑制劑及伏立康唑(voriconazole)。巨環內酯抗生素之非限制性實例包括紅黴素(erythromycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)及羅紅黴素(roxithromycin)。蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、阿紮那韋(atazanavir)及茚地那韋(indinavir)。

在一些實施例中，患者未正在接受由CYP2D6代謝且在與奎尼丁共同投與時可具有提高之血漿含量之藥劑進行治療。由CYP2D6代謝且在與奎尼丁共同投與時可具有提高之血漿含量之例示性藥劑包括(但不限於)右旋美沙芬(非處方或處方)、三環抗抑鬱劑(TCA)及阿托西汀(atomoxetine)。TCA之非限制性實例包括丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)及去甲替林(nortriptyline)。

在一些實施例中，患者未正在接受與奎尼丁有關之藥劑進行治療。與奎尼丁有關之例示性藥劑包括(但不限於)奎寧(quinine)及甲氟喹(mefloquine)。

在一些實施例中，患者未正在接受在與右旋美沙芬共同投與時可產生血清素症候群之藥劑進行治療。在與右旋美沙芬共同投與時可產生血清素症候群之例示性藥劑包括MAOI。MAOI之非限制性實例包括卡馬西平、環丙孕酮、貫葉金絲桃素、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、立複黴素及聖約翰草。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有抑鬱症及/或不具有大於或等於6之卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)分數。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者在辛普森-安格斯量表(SAS)之總共八個項目中之分數不大於3：步態、落臂、肩部抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、下肢搖擺、頭部旋轉及眉間叩擊。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者不具有自殺風險。在一些實施例中，藉由以下中之一或多者測定自殺風險： (a) 處方醫師之判斷； (b) 患者在哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS自殺觀念項目4 (有某種行為意圖的主動自殺觀念，無特定計劃))中回答是且患者的最近一次符合此C-SSRS項目4之發作在六個月內發生； (c) 患者在C-SSRS自殺行為項目5 (有特定計劃及意圖的主動自殺觀念)中回答是且患者的最近一次符合此C-SSRS項目5之發作在六個月內發生；及 (d) 患者在5個C-SSRS自殺行為項目(主動嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一者中回答是且患者的最近一次符合此等C-SSRS項目中之任一者之發作在治療之前的兩年內發生。舉例而言，在一些此類實施例中，由所有(a)、(b)、(c)及(d)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)、(b)及(c)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)及(b)測定自殺風險。舉例而言，在一些此類實施例中，由(a)、(b)、(c)或(d)中之任一者測定自殺風險。

在一些實施例中，本發明提供用於特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中患者未患有由用抗精神病藥物進行之治療所致的假性帕金森氏症。

在一些實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症患者中之親社會因素之方法，其包含向患者投與治療有效量之d6-DM及Q。親社會因素包括以下PANSS因素：G16 (主動回避社交)；N2 (情緒退縮)；N4 (被動/淡漠社交退縮)；N7 (刻板思維)；P3 (幻覺行為)；及P6 (猜疑/被害)。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，基於精神分裂症之精神病症診斷與統計手冊(DSM)準則，患者已診斷為患有精神分裂症。在一些實施例中，DSM準則為美國精神病協會(American Psychiatric Association) (2000)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , 第4版, 修訂版(DSM-IV-TR)中所闡述之準則，此類準則之揭示內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，DSM準則為美國精神病協會(2013)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , 第5版(DSM-V)中所闡述之準則，此類準則之揭示內容以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，患者之基於DSM準則的精神分裂症之診斷已由簡明國際神經精神訪談(M.I.N.I.)證實。M.I.N.I.為用於精神病症之簡要的結構化診斷性訪談，包括DSM-IV及DSM-5中之訪談。在一些實施例中，用於證實精神分裂症之診斷之M.I.N.I.為6.0版M.I.N.I.，基於DSM-IV-TR準則。在一些實施例中，用於證實精神分裂症之診斷之M.I.N.I.為7.0.2版M.I.N.I.，基於DSM-V準則。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者滿足一條、超過一條或所有來自實例1之研究之章節1.3.1中所描述之例示性包涵準則。在一些實施例中，患者滿足一條、超過一條或所有來自實例2之研究之章節2.1中所描述之例示性包涵準則。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者不具有來自實例1之研究之章節1.3.2中所描述之例示性排除準則中之一或多者。在一些實施例中，患者不具有來自實例2之研究之章節2.2中所描述之例示性排除準則中之一或多者。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，向患者投與d6-DM及Q，與患者之ALDH2基因型無關。

Lee等人(Psychiatr Res. 2015;69:50-56)評估右旋美沙芬為用抗精神病藥物利培酮(risperidone)進行之治療之附加物。在該研究中，Lee等人使用正面及負面症候群量表(PANSS)及負面徵候評估量表(SANS)，同上, 52評估患者。未報導在用利培酮及右旋美沙芬治療之患者與用利培酮及安慰劑治療之患者之間存在PANSS及SANS分數之顯著差異，同上。

Lee等人(Psychiatr Res. 2015;69:50)亦評估具有ALDH2基因之ALDH2*2對偶基因之13名患者之子群(7名投與利培酮及右旋美沙芬；6名投與利培酮及安慰劑)，同上, 52-53，包括表2。約50%的亞洲人群具有ALDH2對偶基因，但在高加索人中較罕見，同上, 54。未報導兩個組(右旋美沙芬對比安慰劑)中存在PANSS分數之顯著差異，包括PANSS負面徵候分量表，但報導總SANS分數之顯著差異，同上, 52-53。根據Lee等人，此等結果表明ALDH2基因可能影響SANS總分之變化，同上, 54。Lee等人亦提及研究之若干侷限性且質疑該等結果是否適用於西方人群，同上。尚未知曉是否存在任何進一步評估具有ALDH2*2對偶基因之此患者子群之後續研究。

在本文中描述及例示之研究中，未測定患者之ALDH2基因型。投與包含d6-DM及Q之組合物(d6-DM/Q)以治療精神分裂症之負面徵候，與患者之ALDH2基因型無關(參見例如來自實例1之研究；亦參見來自實例2之研究)。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，向患者投與d6-DM及Q以及其他治療劑，諸如一或多種已知或經鑑別用於治療精神分裂症之治療劑。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，除氯氮平以外，亦向患者投與非典型抗精神病藥物。在一些實施例中，根據非典型抗精神病藥物之用於治療精神分裂症之美國藥品說明書中之劑量指南來投與非典型抗精神病藥物。在一些實施例中，非典型抗精神病藥物為口服及長效肌肉內可注射劑。在一些實施例中，非典型抗精神病藥物為第二代非典型抗精神病藥物(SGA)。例示性SGA包括(但不限於)奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)及魯拉西酮(lurasidone)。在一些實施例中，患者未正在接受超過一種SGA進行治療。在一些實施例中，除用於失眠之低劑量喹硫平(例如在夜晚至多50 mg)以外，患者未使用超過一種SGA進行治療。

在一些實施例中，d6-DM係以24 mg、28 mg、34 mg或42.63 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。在一些實施例中，d6-DM係以24 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。在一些實施例中，d6-DM係以28 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。在一些實施例中，d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次。在一些實施例中，d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，Q係以4.9 mg劑量投與，例如每天一次或兩次。

在一些實施例中，d6-DM及Q係以單位劑型投與或使用。在一些實施例中，單位劑型包括24 mg、28 mg、34 mg或42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，單位劑型包括24 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，單位劑型包括28 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，單位劑型包括34 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，單位劑型包括42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，d6-DM及Q之單位劑型呈錠劑或膠囊形式。在一些實施例中，d6-DM及Q之單位劑型呈膠囊形式。

在一些實施例中，d6-DM及Q係以組合劑量或單獨劑量投與或使用。在一些實施例中，單獨劑量係基本上同時投與。在一些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或更頻繁地投與d6-DM及Q之組合劑量(或同時投與之單獨劑量)。舉例而言：在單個劑量中提供每天24 mg d6-DM及4.9 mg Q；在兩個劑量中提供每天48 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有24 mg d6-DM及4.9 mg Q；在兩個劑量中提供每天68 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有34 mg d6-DM及4.9 mg Q；在單個劑量中提供每天28 mg d6-DM及4.9 mg Q；在兩個劑量中提供每天56 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有28 mg d6-DM及4.9 mg Q；或在兩個劑量中提供每天85.26 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，視每天投與之劑量數目而定，可調整組合劑量中之d6-DM及Q之總量，以向患者提供適合的每天總劑量。

在一些實施例中，在兩個劑量中提供每天68 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有34 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，兩個劑量係以6、8、10、12、14或16小時間隔投與，在一些實施例中，兩個劑量係以12小時間隔投與(例如上午及晚上)。

在一些實施例中，在兩個劑量中提供每天85.26 mg d6-DM及9.8 mg Q，每個劑量含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，兩個劑量係以約6、約8、約10、約12、約14或約16小時間隔投與。在一些實施例中，兩個劑量係以約12小時間隔投與(例如上午及晚上)。

在一些實施例中，治療以較低日劑量開始，例如每天24 mg或28 mg d6-DM與4.9 mg Q之組合，且增加至每天85.26 mg d6-DM與9.8 mg Q之組合。

舉例而言，在一些實施例中，在治療之第一週期間，d6-DM係以24 mg劑量每天投與一次且Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在治療之第二週期間，d6-DM係以24 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；且在治療之其餘時間期間，d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

在一些實施例中，在治療之第一段三天期間，d6-DM係以28 mg劑量每天投與一次且Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在治療之隨後四天期間，d6-DM係以28 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；且在治療之其餘時間期間，d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次且Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。

如熟習此項技術者將顯而易見，在一些情況下，可投與不屬於此等所揭示之劑量及範圍內之劑量。此外應注意，一般有經驗的臨床醫師或治療醫師將已知如何及何時考慮到個體回應而中斷、調整或終止療法。

可使用口服投藥向患者提供有效劑量之d6-DM與Q之組合，以用於治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候。在一些實施例中，調配物可含有d6-DM及Q與熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合。在一些實施例中，d6-DM及Q係經口投與。在一些實施例中，d6-DM及Q係以單位劑型經口投與。在一些實施例中，d6-DM及Q之單位劑型呈膠囊形式。

d6-DM及Q可調配為一或多種醫藥組合物中之活性成分。此類醫藥組合物亦可含有醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療成分。

醫藥組合物可以諸如散劑、膠囊、錠劑、懸浮液、藥囊、扁囊劑、溶液及酏劑形式製備。諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑及其類似物之載劑可用於口服固體製劑中。在一些實施例中，組合物係以口服固體製劑(諸如散劑、膠囊及錠劑)形式製備。在一些實施例中，組合物係以口服液體製劑形式製備。在一些實施例中，口服固體製劑為膠囊或錠劑。若需要，膠囊或錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。

適用於口服投藥之醫藥組合物可以離散單元形式提供，諸如膠囊、扁囊劑、藥囊、貼片、錠劑及氣溶膠噴霧劑，各自含有預定量之活性成分，以粉末或顆粒形式，或以於水性液體、非水性液體、水包油乳液或油包水液體乳液中之溶液或懸浮液形式。此類組合物可由任何習知藥劑學方法製備，但大部分方法通常包括使活性成分與組成一或多種成分之載劑相關聯之步驟。通常，藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或其兩者均勻且緊密地摻合在一起，且接著視情況使產物成形為所需呈現形式來製備組合物。

舉例而言，錠劑可藉由壓縮或模製，視情況與一或多種其他成分一起製備。壓縮錠劑可藉由在適合的機器中壓縮呈自由流動形式之視情況與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分(諸如粉末或顆粒)來製備。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末化合物之混合物在適合的機器中模製來製造。

在一些實施例中，d6-DM及Q係以膠囊形式共同投與。在一些實施例中，包含d6-DM及Q之膠囊為直接釋放型膠囊。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊為3號尺寸。

在一些實施例中，各膠囊含有24 mg、28 mg、34 mg或42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，各膠囊含有24 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，各膠囊含有28 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，各膠囊含有34 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，各膠囊含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q。在一些實施例中，各膠囊每天投與一次。在一些實施例中，各膠囊每天投與兩次。

在一些實施例中，各膠囊含有34 mg d6-DM及4.9 mg Q且每天投與兩次。

在一些實施例中，各膠囊含有42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q且每天投與兩次。

在一些實施例中，各膠囊(或其他包含d6-DM及Q作為活性成分之組合物)亦含有非活性成分。在一些實施例中，非活性成分可包括交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及/或硬脂酸鎂。在一些實施例中，非活性成分由交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂組成或包含交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。氫溴酸氘化右旋美沙芬

右旋美沙芬(DM)為(+)-3-甲氧基-N-甲基嗎啡烷之通用名，其為一類作為嗎啡樣類鴉片之右旋類似物之分子中之一者。圖1展示氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)之結構，其為其中氘置換圖1中所示的位置處之6個氫原子之DM之氘化同位素。

在一些實施例中，d6-DM係經分離或純化的，例如d6-DM分別以d6-DM之同位素物之總量之至少50重量% (例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%或99.9%)之純度存在。因此，在一些實施例中，包含d6-DM之組合物可包括化合物之同位素物之分佈，限制條件為至少50重量%的同位素物為d6-DM。

在一些實施例中，d6-DM中任何表示為具有D之位置在d6-DM中之指定位置處具有至少80%、至少85%、至少87%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%之最小氘併入。因此，在一些實施例中，包含d6-DM之組合物可包括化合物之同位素物之分佈，限制條件為至少80%的同位素物在指定位置處包括D。

在一些實施例中，d6-DM實質上不含化合物之其他同位素物，例如存在小於20%、小於10%、小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%之其他同位素物。

可由具有一般技術之合成化學家容易地實現d6-DM之合成。相關程序及中間物揭示於例如Kim等人(Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651)及Newman等人(J Med Chem 1992, 35:4135)中。

根據一些實施例之用於合成d6-DM之便利方法取代用於製備右旋美沙芬之合成方法中之適合的氘化中間物及試劑。此等方法描述於例如美國專利案第7,973,049號中，其以全文引用之方式併入本文中。

其他用於合成d6-DM之方法屬於一般熟習此項技術之化學家之手段內。適用於合成d6-DM之合成化學轉型及保護基方法(保護及去保護)為此項技術中已知的且包括例如以下中所描述之方法：Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；Fieser等人 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)；以及其後續版本。硫酸奎尼丁

本發明設想使用硫酸奎尼丁(Q)與d6-DM之組合。在大部分人中(預計在美國包括約90%的一般人群)，右旋美沙芬經歷由CYP2D6催化之廣泛肝O-去甲基化成為右羥嗎喃且被身體快速清除(Ramachander等人 J. Pharm. Sci. 1977;66(7): 1047-1048；Vetticaden等人 Pharm. Res. 1989;6(1): 13-19)。然而，奎尼丁為強效CYP2D6抑制劑且已特定地研究此項用途(參見例如美國專利案第5,206,248號)。奎尼丁之硫酸鹽形式(Q ((C₂₀ H₂₄ N₂ O₂ )₂ *H₂ SO₄ *2H₂ O))之化學結構如下：

奎尼丁投藥可將具有廣泛右旋美沙芬代謝表型之個體轉化為弱代謝表型(Inaba等人 Br. J. Clin. Pharmacol. 1986; 22:199-200)。例示性量表

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，可使用本文中所描述之一或多種量表或此項技術中已知的其他量表。例示性量表包括正面及負面症候群量表(PANSS)、16項目負面徵候評估(NSA-16)、臨床整體印象(CGI)量表(例如嚴重程度之臨床整體印象(CGI-S)、變化之臨床整體印象(CGI-C))、變化之患者整體印象(PGI-C)、用於改良精神分裂症中之認知之量測及治療研究(MATRICS)認知功能成套測驗(MCCB)、卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)及獎勵與努力付出任務(EEfRT)。在一些實施例中，使用該等量表中之一或多者評估患者在治療之前的基線狀態。在一些實施例中，使用該等量表中之一或多者評估患者在治療期間的多個點處之進程。在一些實施例中，比較患者在治療期間的一或多個點處之進程與患者在治療之前的基線狀態。正面及負面症候群量表 (PANSS)

PANSS為經驗證之臨床量表，其已廣泛用作精神分裂症之負面及正面徵候之可靠及有效量測手段(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345)。該量表包含30個不同的項目，其共同評估精神分裂症之正面及負面症候群，包括其彼此之間的關係及與整體精神病理學之關係。各項目以「1」(不存在)至「7」(極嚴重)進行評分。

PANSS之現有心理特性使得能夠評估正面、負面及一般精神病理學作為精神分裂症之類別或維度視角之一部分(Kay, Schizophr Bull. 1987;13(2):261-276；Kumari等人 J Addict Res Ther. 2017;8(3))。因此，通常以因素結構形式分析項目之不同組合以對精神分裂症之負面症候群之特定態樣進行評分。

PANSS之五因素解決方案之概念已成功地用於臨床試驗中，且鑑別精神分裂症之五個因素或維度：1)負面徵候；2)正面徵候；3)思維混亂；4)不受控的敵意/興奮；及5)焦慮症/抑鬱症(Lindenmayer等人 Psychopathology. 1995;28(1 ):22-31；Marder等人 J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546)。Marder在兩項受控試驗中研究五因素解決方案且發現與氟哌啶醇相比，利培酮對所有五個維度產生顯著更大的改良，其中與氟哌啶醇相比，利培酮對因素1 (負面徵候)具有尤其強效的作用。因素1，亦即，PANSS Marder負面因素，相對於負面分量表具有若干個經改良之內容有效性之態樣，更一致地符合在2006 NIMH-MATRICS共識聲明中鑑別之領域(Kirkpatrick等人 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219)。PANNS Marder 負面因素分數

PANSS Marder負面因素分數為精神分裂症之負面徵候之可靠及經驗證之量測手段，且包含30個項目型PANSS中之以下7個項目： Marder負面因素： • N1：反應遲鈍 • N2：情緒退縮 • N3：交流障礙 • N4：被動/淡漠社交退縮 • N6：言談缺乏自發性/流暢性 • G7：行動遲緩 • G16：主動回避社交

PANSS Marder負面因素中之每一者與負面徵候之五個主要領域中之一者相關(Kirkpatrick等人 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219)。PANSS項目N1：反應遲鈍，與反應遲鈍相關；N6：言談缺乏自發性/流暢性，與失語症相關；及N4：被動/淡漠社交退縮；G16：主動回避社交；及N3：交流障礙，為與無社會性相關之因素。PANSS項目N2：情緒退縮，與快感缺乏相關；及G7：行動遲緩，與快感缺乏及無意志相關(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345)。

PANSS Marder負面因素分數中之兩個項目(N4及G16)係僅基於自資訊提供者獲得之資訊。在一些實施例中，患者鑑別可靠的資訊提供者(例如病例管理人員、社會工作者、家庭成員)，其與患者一起度過足夠長的時間以能夠向PANSS評級者提供資訊。

在一些實施例中，基於PANSS分數評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，僅測定PANSS分數。在一些實施例中，測定PANSS分數及一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)。16 項目型負面徵候評估 (NSA-16)

認為NSA-16係與精神分裂症相關之負面徵候之存在、嚴重程度及範圍之有效及可靠的量測手段；其跨越語言及文化具有高評估者間及測試-再測試可靠性(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345；Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258)。NSA-16使用5因素模型描述負面徵候：(1)交流，(2)情緒/反應，(3)社交參與，(4)動機及(5)遲緩。由結構化訪談評估之此等因素為全面的且經良好定義以幫助標準化評估。作為25項目型NSA之截短版本，NSA-16仍捕獲負面徵候之多維性，但可在約15至20分鐘內完成(Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253- 258)。NSA-4 (Alphs等人 Int J Methods Psychiatr Res. 2011 ;20(2):e31 -37)包含如下4個NSA-16項目：1)言談量受限，2)情緒：範圍減小，3)社交動力下降，及4)興趣減少，以及負面徵候之整體全面評級。

當定義為通常存在於健康年輕人中之行為不存在或減少時，NSA整體負面徵候分數將負面徵候之整體嚴重程度評級。在一些實施例中，評級不取決於來自NSA或任何其他類似工具之任何特定項目。實情為，在一些實施例中，評級量測評級者之訪談之完形且在NSA-16訪談完成之後評估(Alphs等人 Int J Methods Psychiatr Res. 2011 ;20(2):e31 -37)。

在一些實施例中，使用NSA-16評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，NSA-16係單獨使用。在一些實施例中，NSA-16係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。臨床整體印象 (CGI) 量表

研發CGI以在開始治療之前及之後，提供臨床醫師對患者之整體功能的觀察之簡要、獨立評估(Busner及Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37)。CGI提供全面的臨床醫師測定之概述性量度，其考慮所有可用的資訊，包括患者病史、心理社會環境、徵候、行為及徵候對患者之功能能力之影響之知識。CGI包含2個併用1項目型量度，CGI-S (嚴重程度)及CGI-C (變化)。臨床整體印象 - 嚴重程度 (CGI-S)

CGI-S為7點量表，其需要臨床醫師在評估時對患者之疾病之嚴重程度進行評級，與臨床醫師對具有相同診斷之患者之過往經驗有關(Guy, ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338)。考慮全部臨床經驗，在評級時評估患者之精神疾病之嚴重程度，1，正常，完全無疾病；2，邊緣性精神病；3，輕度疾病；4，中度疾病；5，明顯疾病；6，嚴重疾病；或7，疾病程度最嚴重的患者。臨床整體印象 - 變化 (CGI-C)

CGI-C為7點量表，其需要臨床醫師在評估時對患者之病狀之變化進行評級，與臨床醫師對患者在入院時的病狀之過往經驗有關。考慮全部臨床經驗，患者之精神疾病之變化評估為1，極顯著改良；2，顯著改良；3，極小改良；4，無變化；5，極小惡化；6，顯著惡化；或7，極顯著惡化。

在一些實施例中，使用CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)係單獨使用的。在一些實施例中，CGI (例如CGI-S及/或CGI-C)係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。患者整體印象 - 嚴重程度 (PGI-S)

PGI-S為7點(1-7)、患者評級量表，其用於如下評估患者的精神分裂症之嚴重程度：1)正常，完全無疾病；2)邊緣性疾病；3)輕度疾病；4)中度疾病；5)明顯疾病；6)嚴重疾病；7)極嚴重疾病。

在一些實施例中，使用PGI-S評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，PGI-S係單獨使用的。在一些實施例中，PGI-S係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。患者整體印象 - 變化 (PGI-C)

PGI-C為7點(1-7)、患者評級量表，其用於如下評估與患者的精神分裂症有關之治療回應：極顯著改良、顯著改良、極小改良、無變化、極小惡化、顯著惡化或極顯著惡化。

在一些實施例中，使用PGI-C評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，PGI-C係單獨使用的。在一些實施例中，PGI-C係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。用於改良精神分裂症中之認知之量測及治療研究 (MATRICS) 認知功能成套測驗 (MCCB)

MCCB為用於評估精神分裂症中認知增強劑之試驗中的認知變化之標準工具。MCCB (Nuechterlein等人 Am J Psychiatry. 2008;165(2):203-213)意欲提供與精神分裂症及相關病症相關之重要認知領域之相對簡要評估。MCCB包括10項測試，其量測7個認知領域：處理速度、注意力/警惕性、工作記憶、語言學習、視覺學習、推理以及問題解決及社交認知。

在一些實施例中，使用MCCB評估認知領域。在一些實施例中，MCCB係單獨使用的。在一些實施例中，MCCB係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。卡爾加里精神分裂症抑鬱量表 (CDSS)

CDSS為來源於漢彌爾頓抑鬱症量表(Hamilton Depression Scale；Ham-D)之9項目型量表，其經設計以特定地評估精神分裂症患者中之抑鬱症(Addington等人 Schizophr Res. 1996;19(2-3):205-12)。與Ham-D不同，CDSS不含與精神分裂症之負面徵候重疊之抑鬱徵候，諸如快感缺乏及社交退縮。CDSS展示極佳的心理特性。量表中之每個項目評分為0，不存在；1，輕度；2，中度；或3，嚴重。藉由將每個項目分數相加來獲得CDSS分數。對於預測存在重度抑鬱發作，高於6之分數具有82%特異性及85%敏感性。

在一些實施例中，使用CDSS評估抑鬱症。在一些實施例中，CDSS係單獨使用的。在一些實施例中，CDSS係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。獎勵與努力付出任務 (EEfRT)

獎勵與努力付出任務(EEfRT)(Treadway等人 PLoS One. 2009;4(8):e6598)為多試驗電腦化任務，其中向患者提供在具有不同困難水準且與不同水準之貨幣獎勵相關之2項任務之間進行選擇之機會。此任務檢查回應於不同獎勵方案及為獲得獎勵而付出之努力(按壓按鈕)之機率學習。在EEfRT中操作機率，因為與努力動員類似，機率貼現似乎可很好地預測負面徵候。此外，包含機率操作可改良任務之整體生態效度，因為需要動機之大部分現實世界中之選擇通常與結果之某種程度之不確定性相關聯。EEfRT可靠地量測藥物對付出與獎勵量或獎勵機率相關的努力之意願之作用。舉例而言，安非他明增加回應於低及中等機率獎勵之努力(Wardle等人 J Neurosci. 2011;31(46):16597-16602)。儘管認為獎勵顯著性及行為回應與紋狀體中之多巴胺釋放有關，但亦需要經由NMDA受體進行之對中腦多巴胺神經元之麩胺酸能輸入以用於獎勵調整(Stuber等人 Science. 2008;321 (5896): 1690-1692)。在一些實施例中，使用困難任務選擇與中等機率獎勵之比率作為負面徵候之結果量度。

在一些實施例中，使用EEfRT評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，EEfRT係單獨使用的。在一些實施例中，EEfRT係與一或多種其他量表(例如本文中所描述之例示性量表中之任一或多者)組合使用。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，使用NSA-16總分評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，使用任何一或多種PANSS總分評估精神分裂症之一或多種負面徵候；PANSS分量表(例如正面、負面、一般精神病理學、Marder負面因素、興奮因子及/或親社會因素)；NSA-16因素領域；NSA-16整體徵候/功能分數；NSA-16個別項目分數；NSA-4分數；CGI-S分數；CGI-C分數；PGI-C分數；及EEfRT分數。在一些此類實施例中，僅使用一個量表。在一些此類實施例中，使用所有量表。在一些此類實施例中，使用兩種或更多種量表之組合。在一些實施例中，使用MCCB綜合分數評估認知。在一些實施例中，使用CDSS評估抑鬱症。在一些實施例中，使用來自實例1之研究中所描述之功效終點及/或量表中之任一或多者評估精神分裂症之一或多種負面徵候。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，使用PANSS Marder負面因素分數評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，使用NSA-16整體負面徵候分數評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，使用PGI-S分數評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，使用PGI-C分數評估精神分裂症之一或多種負面徵候。在一些實施例中，使用PANSS正面分量表評估精神分裂症之一或多種負面徵候且使用CDSS評估抑鬱症。在一些實施例中，使用來自實例2之研究中所描述之功效終點及/或量表中之任一或多者評估精神分裂症之一或多種負面徵候。

在本文中所揭示之方法之一些實施例中，患者具有臨床上穩定的正面徵候。在一些實施例中，基於諸如精神病住院治療、精神病住院許可或急性加重及/或正面及負面症候群量表(PANSS)之某些態樣中之特定分數，患者已診斷為患有臨床上穩定的正面徵候。

在一些實施例中，PANSS正面分量表(P1-P7)指示精神病徵候之變化且包括P1：妄想；P2：概念混亂；P3：幻覺行為；P4：興奮；P5：自大；P6：猜疑/被害；及P7：敵意。在一些實施例中，基於PANSS正面分量表，患者具有臨床上穩定的正面徵候。臨床研究設計

在以下實例1中之臨床研究中，評估藉由投與d6-DM及Q來治療精神分裂症之負面徵候之益處。該研究包括安慰劑組及被投與d6-DM及Q之組。在此研究中具有安慰劑組係尤其具有資訊性的，因為在精神病症之研究中通常觀測到高安慰劑回應(參見例如Fava等人「The Problem of the Placebo Response in Clinical Trials for Psychiatric Disorders: Culprits, Possible Remedies, and a Novel Study Design Approach,」 Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127, 115-116)。「安慰劑回應表示隨機指定安慰劑治療之患者之臨床病狀之明顯改良……」，同上, 116。因此，為避免患者中之改良係由藥物之治療益處提供或係歸因於安慰劑回應之不確定性，涉及投與用於治療精神病症之藥物之研究應包括安慰劑組。

又，以下實例1中之臨床研究考慮某些可加重精神分裂症之負面徵候之其他因素，諸如正面徵候、抑鬱症(藉由卡爾加里精神分裂症抑鬱量表評估)及錐體束外徵候。在考慮此等其他因素之後，研究得出以下結論：藥物治療特定治療精神分裂症之負面徵候，而非改良此類其他加重徵候。參見例如Kirkpatrick等人, 「The NIMH-MATRICS Consensus Statement on Negative Symptoms」,Schizophrenia Bulletin, 32(2):214-219 (2006) (Kirkpatrick)；Arango等人, 「Pharmacological approaches to treating negative symptoms: A review of clinical trials」,Schizophrenia Research, 150(2-3):346-352 (2013)。將在不清楚藥物是否對負面徵候具有直接作用或實情為藉由改良加重徵候而間接影響負面徵候時產生之不確定性稱為「偽特異性問題」。Kirkpatrick, 同上, 216, 「臨床上穩定的患者(其精神病徵候已經治療達到常見臨床標準且不顯著變化)將實現明確說明」。

在以下實例1中之臨床研究中，患者具有低基線PANSS正面分數且在研究期間幾乎不顯示變化。又，在以下實例1中之研究中，患者具有低抑鬱症基線徵候(藉由卡爾加里精神分裂症抑鬱量表評估)及錐體束徵候且在整個研究期間，此等徵候未發生顯著變化。此類結果支持投與d6-DM及Q可特定治療精神分裂症之負面徵候之結論。

以下實例提供本發明之說明性實施例。一般熟習此項技術者將認識到，可在不改變本發明之精神或範疇之情況下進行大量修改及變化。此類修改及變化涵蓋於本發明之範疇內。所提供之實例不以任何方式限制本發明。實例實例 1 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、用於評估 d6-DM/Q ( 氫溴酸氘化 [d6]- 右旋美沙芬 [d6-DM]/ 硫酸奎尼丁 [Q]) 作為用於精神分裂症患者之輔助治療之功效、安全性及耐受性之研究

為評估d6-DM/Q在用作具有精神分裂症之負面徵候的患者中之輔助療法時之功效、安全性及耐受性，進行隨機、安慰劑對照、順序平行比較設計(SPCD)研究。

所研究之患者群體具有多種精神分裂症之負面徵候且研究之主要功效終點為16項目型負面徵候評估(NSA-16)總分，一種經驗證且廣泛使用之精神分裂症之負面徵候之量測手段(Daniel, Schizophr Res. 2013; 150(2-3):343-5；Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-8)。所研究之患者群體具有臨床上穩定的用背景第二代非典型抗精神病藥物治療之正面徵候。以34 mg d6-DM/4.9 mg Q (d6-DM/Q-34/4.9)每天兩次(BID)之劑量測試d6-DM/Q。1 研究性計劃 1.1 整體研究設計

此為2期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、SPCD研究，其由至多4週的篩選期、具有2個連續階段之12週雙盲治療期(第1階段及第2階段)以及5天電話隨訪組成。每位患者參與研究之持續時間為約12週，其中最大值為17週，包括篩選階段及研究結束後的5天電話訪問。

在診斷患有精神分裂症之美國患者中，約120名患者計劃在15個中心參與研究，臨床上穩定、處於疾病之殘留(非急性)階段且符合所有包涵準則且不符合所有排除準則之患者符合入選條件。在第1階段中，患者以1:2 (活性劑:安慰劑)比率隨機分配成接受d6-DM/Q或匹配安慰劑膠囊。隨機分配至d6-DM/Q組之患者在第1天開始每天一次(QD)接受d6-DM 24 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-24/4.9)保持第一個7天。在第8天(達到d6-DM/Q-24/4.9 BID)及第14天(達到d6-DM/Q-34/4.9 BID)進行預定劑量遞增，而隨機分配至安慰劑組之患者在第1階段中每天兩次接受安慰劑。

完成第1階段之患者符合參與第2階段之條件。在第1階段中接受d6-DM/Q之患者在第2階段中繼續接受d6-DM/Q 34/4.9 BID，無進一步劑量遞增。在第1階段中接受安慰劑之患者在第2階段基線(第4次訪視[第43天])處分配至2個治療回應子群(回應者與無回應者)中之1個中且在每個子群內以1:1 (活性劑:安慰劑)比率再隨機分配。若患者之正面及負面症候群量表(PANSS)總分之變化百分比相對於基線降低≥20%，則將其視為回應者，且將不符合此準則之患者視為無回應者。自第1階段中之安慰劑組再隨機分配至第2階段中之d6-DM/Q組之患者使用與第1階段中所使用相同的劑量遞增時間表在第2階段中開始接受d6-DM/Q，而再隨機分配至安慰劑組之患者在整個第2階段持續時間內每天兩次接受安慰劑。研究之示意圖展示於圖2中。

在基線訪視之前，患者參加至多4週(28天)之篩選訪視以確定研究之適用性。在研究期間，患者在基線/第1次訪視(第1天)、第2週/第2次訪視(第15天)、第3週/第3次訪視(第22天)、第6週/第4次訪視(第43天)、第8週/第5次訪視(第57天)、第9週/第6次訪視(第64)天及第12週/第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時參加臨床訪視，如表1中所概述。患者亦在第8及50天接受電話隨訪訪問以詢問相關不良事件(AE)及研究藥物順應性。此外，在第86至90天每天進行研究結束後的隨訪電話訪問，以評估健康(亦即，AE)及藥物(亦即，併用藥物)之任何變化。表 1. 研究設計及評估時間表

程序

訪視：

篩選

基線訪視 1

電話 ⁷

訪視 2²

訪視 3¹

訪視 4²

電話 ⁷

訪視 5²

訪視 6¹

訪視 7 / ET ² ^， ⁴

結束後的電話 ⁷

研究天數：

第 -28 至 -7 天

第 1 天

第 8 天

第 15 天

第 22 天

第 43 天

第 50 天

第 57 天

第 64 天

第 85 天

第 86-90 天

研究週數：

第 -4 至 -1 週

第 1 週

第 2 週

第 3 週

第 6 週

第 7 週

第 8 週

第 9 週

第 12 週

簽署知情同意書

X

CTS資料庫

X

醫療史

X

M.I.N.I.檢查

X

包涵及排除

X

隨機化/(再隨機化)

X

體檢

X

靜息12導聯心電圖

X⁶

化學、血液學及尿分析³

X

妊娠測試³

X

實驗室-CYP2 D6

X⁵

血漿抗精神病藥物含量

X

PK及其他基因分型血液樣品

X⁵

審查不良事件

X

併用藥物

X

記錄生命徵象/體重⁹

X

NSA-16

X

PANSS

X

MCCB¹⁰

X

CGI-S

X

CDSS

X

CGI-C

X

PGI-C

X

RDoC任務(EEfRT)

X

副作用量表(AIMS、BAS、SAS)

X

C-SSRS

X

戒菸問題

X

分配研究藥物

X

臨床劑量

X

審查及/或返還未使用的研究藥物

X⁸

X

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AIMS=異常非自主性運動量表；BAS=巴恩斯靜坐不能量表(Barnes Akathisia Scale)；CDSS=卡爾加里精神分裂症抑鬱量表；CGI-C變化之臨床整體印象；CGI-S=疾病嚴重程度之臨床整體印象；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；CTS=臨床試驗個體(資料庫)；CYP2D6=細胞色素P450同功酶2D6；EEfRT=獎勵與努力付出任務；MCCB=MATRICS認知功能成套測驗；M.I.N.I=簡明國際神經精神訪談；NSA-16=16項目型負面徵候評估；PANSS=正面及負面症候群量表；PGI-C=變化之患者整體印象。¹ 第3及6次訪視具有+3天窗口。² 第2、4、5及7次訪視具有±3天窗口。³ 對所有女性進行尿液(β-hCG)測試，與生育潛力無關(僅在篩選時之血清β-hCG)。在篩選、第4及7次訪視時量測空腹葡萄糖及脂質。⁴ 在研究完成之前退出之患者之最終訪視或提前終止訪視。⁵ 對於基線及第4及7次訪視，在給藥後2-3小時進行PK血液抽取。在基線時，在給藥之前獲取用於CYP2D6基因分型之血液樣品。在已抽取血液時，可在任一次訪視時獲取用於其他基因分型之單次血液樣品。⁶ 對於第1及4次訪視，在給藥之前及給藥後2-3小時進行心電圖。對於第7次訪視，僅在給藥後進行。僅在篩選時之三次重複ECG。⁷ 電話訪問具有+3天窗口。每天進行研究結束後訪問保持5天以評估健康(AE)/併用藥物之任何變化。⁸ 在第8及50天之電話訪問期間，詢問患者是否依照指導使用其藥物。⁹ 僅在篩選時量測身高。¹⁰ MCCB應在一天中的大致相同時間(±2小時)且較佳在上午進行。在篩選訪視之後，必要時需使用鎮靜劑/安眠藥或苯并二氮呯藥物之患者在藉由MCCB評估認知功能的當天或前一天不應使用此等藥物中之任一者。具有鎮靜劑/安眠藥或苯并二氮呯藥物之穩定給藥方案之患者依照處方使用其藥物。1.2 研究設計之論述，包括對照組之選擇

採用隨機、安慰劑對照、雙盲研究設計以減少精神分裂症研究所固有之偏差源。此外，使用SPCD降低混淆安慰劑回應之影響，該SPCD在第2階段中根據經安慰劑治療之患者在第1階段結束時之回應狀態將其分級。通常在行為及精神病症之研究中觀測到高安慰劑回應且造成對此等適應症中之藥物研發之顯著挑戰(Fava等人 Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127；Chen等人 Contemp Clin Trials. 2011 ;32(4):592-604)。所選擇的用於此研究之SPCD (Chen等人 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604)藉由根據在第1階段結束時之治療回應將經安慰劑治療之患者分級，以降低安慰劑回應對信號偵測之不利影響來嘗試克服此等挑戰。因此，此設計基本上包含依序進行的兩項隨機試驗，預期信號偵測將由在主要分析中僅包括安慰劑無回應者而得到增強。此設計保留比較在整個試驗持續時間內使用藥物或安慰劑之患者(內置式平行研究比較)之機會。

選擇第1階段及第2階段具有6週持續時間，以確保在第1階段中隨機分配至d6-DM/Q組之患者暴露於所靶向之d6-DM/Q之最佳劑量達至少4週且至多10週。此治療持續時間亦使得具有足夠的時間以觀測治療回應(預期其在研究治療之前幾週內出現)及評估回應之持續時間。包含來自國家心理衛生研究所(National Institute of Mental Health)、FDA、學院及行業之代表之共識組鑑別6至12週治療持續時間適用於設計精神分裂症之負面徵候之研究(Laughren及Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222)。

此研究中使用之安全性評估為臨床研究中之標準。用於評估功效之評級量表為公認的工具，其經臨床驗證且已廣泛用於精神分裂症及其他精神及行為異常之臨床研究中。主要功效分析係基於由Chen等人評述且在先前進行的使用SPCD之研究中使用之方法(Chen等人 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604)。整體作用之計算係基於在第1階段中觀測到的及在第2階段中觀測到的僅安慰劑無回應者群體之作用之組合(Fava等人 Psychother Psychosom. 2003;72(3):115-127)。1.3 研究群體之選擇 1.3.1 包涵準則 1. 在簽署知情同意書時年齡為18至60歲(包括端點)之男性及女性。 2. 使用6.0版簡明國際神經精神訪談(M.I.N.I.)(附錄11 A)符合精神分裂症之DSM-IV-TR診斷準則且符合殘餘型精神分裂症之DSM-IV-TR診斷準則之患者。 3. 患者在妄想、幻覺及敵意之PANSS項目中之分數必須≤4。患者必須在PANSS之以下項目中之任2者中具有≥4 (中度)或在任1者中具有≥5之PANSS分數：反應遲鈍、情緒退縮、被動/淡漠社交退縮或言談缺乏自發性/流暢性，且在篩選及基線時之PANSS負面分量表總分(N1至N7)≥18。 4. 若為具有生育潛力之女性，則患者必須 a. 尿液妊娠測試呈陰性(所有女性皆需提交妊娠測試，與生育潛力無關)，及 b. 在直至最後一次給藥訪視之後的第30天之研究持續時間內未進行哺乳或計劃懷孕，及 c. 自篩選訪視開始禁慾或願意使用可靠的避孕方法，且繼續相同方法直至最後一次給藥訪視之後的第28天符合研究要求之可靠的避孕方法為： • 子宮內裝置 • 切除輸精管搭配物 • 手術絕育(移除子宮及/或兩個卵巢，及/或進行雙側輸卵管結紮) • 激素避孕藥(含有雌激素之避孕丸、陰道環、貼片、注射劑或植入物) • 使用2種屏障避孕法(亦即，共同使用以下中之2者)：男性保險套及陰道內殺精子劑、子宮帽及殺精子劑；子宮頸帽及殺精子劑注意：對於此研究，小型丸劑(不含雌激素之微量給藥孕酮製劑)並非可接受之避孕形式。進行禁慾之具有生育潛力之女性可參與研究。除非絕經後(亦即，絕經史[亦即，報導無月經≥12個月]且無其他生物學/手術起因)，否則女性視為具有生育潛力。自篩選訪視至最後一次給藥訪視、第7次訪視/提前終止訪視之後的第28天(第85天)，所有男性患者必須與具有生育潛力之配偶一起遵循相同避孕方法。 5. 當前根據美國藥品說明書之劑量指導接受非典型抗精神病藥物(口服及長效肌肉內可注射劑)(例如第二代抗精神病藥物[SGA]，諸如奧氮平、利培酮、帕潘立酮、喹硫平、阿立哌唑及魯拉西酮)以用於治療精神分裂症病症之患者為符合條件的，限制條件為其已用該藥物治療至少3個月(90天)、在篩選訪視之前劑量保持穩定至少1個月(30天)(自篩選至基線/第1次訪視[第1天]無變化)且在篩選之前的過去4個月內未進行精神病住院治療。 6. 允許併用抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI；例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、西他普蘭(citalopram))、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；例如文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、沃托西汀(vortoxetine)、維拉唑酮(vilazodone))，只要患者使用最佳化劑量達3個月(90天)，限制條件為在基線之前，劑量保持穩定至少1個月(30天)且所使用之劑量在該藥物之美國說明書之指導範圍內。允許使用帕羅西汀(Paroxetine)，一種CYP2D6受質，限制條件為劑量不超過10毫克/天。 7. 允許在就寢時併用安眠藥(例如右佐匹克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、紮來普隆(zaleplon)、曲唑酮(trazodone)[至多100毫克/天])以用於失眠之夜間治療，限制條件為在基線之前，劑量保持穩定至少1個月(30天)且在整個研究期間保持穩定。在參與研究之前使用勞拉西泮治療焦慮症、坐立不安或躁動之患者應在研究期間保持相同治療方案。除用於失眠及行為障礙之短期或必要治療之勞拉西泮以外，不允許使用任何其他苯并二氮呯。在7天週期中，給藥持續時間不應超過3天。 8. 根據研究者，在完全說明研究參與之性質及風險之後，有能力且簽署及接受患者知情同意書(ICF)之複本之患者。 9. 患者必須具有研究者認為適合的可靠的資訊提供者。1.3.2 排除準則 若患者符合以下準則中之任一者，則其不應參與研究： 1. 患有重症肌無力之患者。 2. 在篩選訪視時患有當前嚴重抑鬱症及/或卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)分數≥6之患者。 3. 在篩選或基線時具有心臟血管問題之患者，諸如： a. 心臟傳導完全阻斷、心室性心動過速、存在如由中央感測器評估之臨床上顯著的心室性早期收縮、QTc延長或尖端扭轉型心室心動過速之病史或證據； b. 除非歸因於心室起搏，否則基於篩選訪視時之中央審查，在篩選時使用弗氏公式之QTc (QTcF)對於男性而言＞450 msec及對於女性而言＞470 msec。 c. 先天性QT間期延長症候群之任何家族病史。 d. 臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速。 4. 對DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分具有已知的過敏反應之患者。 5. 具有對若干種藥物之過敏性或過敏反應之病史之患者。 6. 在基線之前的3個月(90天)內接受與Q共同投與之DM之患者。 7. 基於PI判斷，患有由其正在使用之抗精神病藥物所致之假性帕金森氏症之患者。 8. 在基線之前的3個月(90天)內用任何典型抗精神病藥物治療之患者。在研究期間不允許使用典型抗精神病藥物。 9. 在基線之前的3個月(90天)內具有氯氮平使用史之患者。在研究期間不允許使用氯氮平。 10. 當前正在使用或在基線之前的1個月(30天)內使用抗膽鹼激導性藥物以用於治療與抗精神病藥物相關之AE之患者。 11. 當前或在基線之前的2週內用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)進行治療之患者。 12. 在基線之前的2週或5個半衰期內使用研究方案之禁止併用藥物之患者。 13. 患有可混淆研究之安全性結果之說明的併發性臨床上顯著或不穩定的全身性疾病(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌或未經治療之前列腺癌以外]、控制不佳之糖尿病、控制不佳之高血壓、肺不穩定、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血性心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)、認知及其他神經退化性病症之患者。一些情況可能已由研究者及醫學監測員個別地評估。 14. 當前自殺風險，如由以下中之任一者證明： a. 研究者判斷患者可能具有自殺風險。 b. 患者在篩選及基線時，在哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)之問題4或問題5中被評級為「是」，且最近一次發作在篩選及基線之前的6個月內發生。 c. 患者在篩選及基線之前的12個月內嘗試自殺。 15. 在篩選之4個月內進行精神病住院治療之患者。 16. 在篩選訪視時，具有臨床上顯著的實驗室異常(血液學、化學及尿分析)或具有潛在臨床問題之安全性值或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)＞正常值上限之2倍之患者。 17. 當前正在參與或在基線之前的30天內參與其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。 18. 由研究者之觀點，不願意或不能遵守研究指令。 19. 在基線之前的6個月內具有物質及/或酒精濫用或在基線之前的1年內具有物質及/或酒精依賴性之歷史之患者，不包括香菸(根據研究者判斷，可能允許使用大麻)。 20. 在篩選之前的一年內接受電痙攣治療、重複穿顱磁刺激或大腦深度刺激之患者。 21. 在CTS資料庫中發現與在基線之前的30天內參與另一項介入性藥物或裝置研究之患者幾乎確定匹配之患者。1.3.3 自療法或評估移除患者

口頭且在ICF中告知患者，其具有在任何時間退出研究之權力而不會遭受偏見或損失其在其他方面獲取之權益，且無需提供原因。

研究者或贊助商可出於以下原因中之任一者而中止患者參與研究： • 在間發病、AE、其他與患者之健康或康樂有關之原因之情況下 • 在缺乏合作、無順應性、違反協定或其他行政原因之情況下。 • 在基線之後的任何時間，呈現QTcF＞500 msec (除非歸因於心室起搏)或自給藥前基線ECG之QTcF變化＞60 msec之患者。記錄QTcF值且針對臨床顯著性進行評估。 • 在研究期間開始禁止的併用藥物、心理療法或體細胞療法(光療法、重複穿顱磁刺激及其他非侵襲性腦部刺激技術)之患者。結合醫學監測員，基於個案分析來作出使患者退出之決定。

要求出於任何原因在研究完成之前退出之患者返回診所以完成第7次訪視(提前終止)評估。若患者未返回進行預定訪視，則盡最大努力聯繫患者。在任何情況下，在可能的情況下盡最大努力記錄患者結果。

若患者退出研究且撤回揭示其他資訊之同意書，則不進行進一步評估且不再收集資料。

不替換退出研究之患者。1.4 治療 1.4.1 所投與之治療

以硬、藍色不透明明膠膠囊(3號尺寸)形式提供臨床研究藥物。提供三種不同膠囊強度，如下： • d6-DM/Q-24/4.9 (d6-DM 24 mg/Q 4.9 mg) • d6-DM/Q-34/4.9 (d6-DM 34 mg/Q 4.9 mg) • d6-DM/Q安慰劑，具有與研究藥物相同之賦形劑

此研究中使用之所有藥物係根據良好作業規範(Good Manufacturing Practice)指南、ICH指南、GCP指南以及適用的法律及法規製備、封裝及標記。1.4.2 研究產品之身分

以固體口服劑型(明膠膠囊)形式提供d6-DM/Q及匹配安慰劑。各研究產品之組成展示於表2中。表2. 研究藥物之組成

成分	d6-DM/Q (d6-DM 24 mg/Q 4.9 mg) (mg)	d6-DM/Q (d6-DM 34 mg/Q 4.9 mg) (mg)	安慰劑(mg)
氫溴酸d6-右旋美沙芬	24.0	34.0	0
硫酸奎尼丁USP，EP	4.9	4.9	0
交聯羧甲纖維素鈉NF，EP	6.6	6.6	6.6
微晶纖維素NF，EP	181.2	171.2	210.1
膠態二氧化矽NF，EP	2.2	2.2	2.2
硬脂酸鎂NF，EP	1.1	1.1	1.1
總計	220.0	220.0	220.0
膠囊：硬明膠膠囊，不透明藍色帽及主體，3號尺寸(平均重量)	48.0	48.0	48.0
總重量	268.0	268.0	268.0

EP=歐洲藥典(European Pharmacopoeia)；NF=國民處方集(National Formulary)；USP=美國藥典(United States Pharmacopoeia)

研究藥物以現成封裝、盲式、預先標記、個別預先封裝之整片泡殼(blister card)形式提供。每個整片泡殼含有足以維持3週之研究藥物，亦即，2種活性研究藥物或安慰劑中之1者之48個膠囊。清楚地標記每個3週量之整片泡殼以鑑別上午及晚上劑量。1.4.3 將患者分配至治療組之方法

在第1階段基線時，將符合條件的患者以1:2比率之d6-DM/Q或匹配安慰劑隨機分配。在第1階段基線時隨機分配至安慰劑組之患者在第2階段開始時，以1:1比率再隨機分配至d6-DM/Q及安慰劑組。由患者回應狀態(回應者及無回應者)將再隨機分配分級。回應者定義為PANSS總分自基線之變化≥20% (第1階段)之患者。在第1階段中提前退出之在第1階段中被分配至安慰劑組之患者亦以與另一安慰劑患者相同之方式隨機分配第2階段治療，以用於統計分析目的；其回應狀態係基於其提前終止訪視時之量測值。

雙盲研究藥物分配遵守隨機流程且使用交互回應技術(IRT)管理。由IRT進行分派，其視需要將隨機區組動態分配至研究中心。在整個研究期間，入選係中央隨機化。1.4.4 選擇研究中之劑量

依據d6-DM評估受體藥理學之若干活體外研究，假設此研究中所選擇用於評估之劑量潛在地有效治療精神分裂症。依據來自已完成的d6-DM/Q之1期研究之資料，亦預期d6-DM/Q之劑量具有良好的安全性及耐受性概況。因此，選擇此研究中使用之d6-DM/Q之劑量(d6-DM/Q-24/4.9及d6-DM/Q-34/4.9)，以在此患者群體中提供最佳效益-風險比。

在可提高耐受性之假設下，使用固定滴定流程，進行遞增至d6-DM/Q之較高劑量(d6-DM/Q-34/4.9)。1.4.5 每個患者之選擇及給藥時序

除在訪視當天，在有工作人員存在之情況下投與研究藥物之上午劑量以外，患者約每12小時一次(上午及晚上)自行喝水口服投與研究藥物。

在第1階段中隨機分配至d6-DM/Q組之患者，在第一週(第1至7天)期間上午使用d6-DM/Q-24/4.9 QD且晚上使用安慰劑，在下一週(第8至13天)使用d6-DM/Q-24/4.9 BID且在研究之其餘10週(第14至85天)使用d6-DM/Q-34/4.9 BID。

在第1階段中隨機分配至安慰劑組之患者，在第1階段之6週持續時間(第1至42天)內使用安慰劑BID。彼等再隨機分配至安慰劑組之患者在第2階段之6週持續時間(第43至85天)內繼續使用安慰劑BID，且彼等再隨機分配至d6-DM/Q組之患者使用與第1階段中相同之劑量遞增時間表來使用d6-DM/Q，亦即，在第2階段之第一週(第43至50天)期間，上午使用d6-DM/Q-24/4.9 QD且晚上使用安慰劑，在下一週(第51至58天)使用d6-DM/Q-24/4.9 BID，且在第2階段之其餘4週(第59至85天)使用d6-DM/Q-34/4.9 BID。1.4.6 盲式

所有研究藥物(包括d6-DM/Q膠囊及安慰劑膠囊)具有相同外觀以保持盲式之完整性，包括在劑量遞增期間。贊助商、患者、研究者及其他研究人員皆不知道患者之治療分配。在變得在醫學上必須鑑別患者接受之治療之情況下，可打破盲式。在該情況下，研究者盡最大努力聯繫醫學監測員或代表以申請患者之揭盲。IRT管理員無需盲化，且其有權知曉研究藥物列表及隨機碼。1.4.7 先前及併用療法 1.4.7.1 允許的併用藥物

允許的併用藥物由研究者評估且視需要由醫學監測員論述以確定在研究期間使用是否會存在任何問題。

允許在就寢時併用安眠藥(例如右佐匹克隆、唑吡坦、紮來普隆、曲唑酮[至多100毫克/天])以用於失眠之夜間治療，限制條件為在基線之前，劑量保持穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。在參與研究之前使用勞拉西泮治療焦慮症、坐立不安或躁動之患者研究期間保持相同治療方案。

除用於失眠及行為障礙之短期或必要治療之勞拉西泮以外，不允許使用任何其他苯并二氮呯。在7天週期中，給藥不超過3天。1.4.7.2 禁止藥物

在研究期間或在第1天開始給藥之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內，患者不允許使用任何禁止藥物。禁止藥物之實例列舉於表3中。在每次訪視時，詢問患者是否使用任何併用藥物且若使用，則研究者記錄所使用之藥物及其使用原因。在篩選訪視之後，視需要使用鎮靜劑/安眠藥或苯并二氮呯藥物之患者在藉由MCCB評估認知功能的當天或前一天不允許使用此等藥物中之任一者。具有鎮靜劑/安眠藥或苯并二氮呯藥物之穩定給藥方案之患者依照處方使用其藥物。表 3. 禁止藥物

類別	禁止的併用藥物
可能提高Q血漿含量¹	胺碘酮(Amiodarone) 碳酸酐酶抑制劑西咪替丁(Cimetidine) 地爾硫卓(Diltiazem) 伊曲康唑(Itraconazole) 酮康唑(Ketoconazole) 巨環內酯抗生素² 蛋白酶抑制劑³ 伏立康唑(Voriconazole)
由CYP2D6代謝及在與Q共同投與時可能提高血漿含量	右旋美沙芬⁴ TCA⁵ 阿托西汀(Atomoxetine)
與Q相關	奎寧甲氟喹
在與DM共同投與時可能產生血清素症候群	MAOI⁶
可能降低DM及Q血漿含量	卡馬西平環丙孕酮貫葉金絲桃素奧卡西平苯巴比妥苯妥英立複黴素聖約翰草
其他	氯氮平⁷
典型抗精神病藥物⁷

此等為不允許的藥物之實例且並非綜合列表。 CYP2D6=細胞色素P450同功酶2D6；DM=右旋美沙芬；MAOI=單胺氧化酶抑制劑；Q=硫酸奎尼丁；TCA=三環抗抑鬱劑。¹ 除非在封閉敷裹或其他意欲增加全身性吸收之技術下施用，否則允許使用局部製劑。² 實例包括紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素及羅紅黴素。³ 實例包括沙奎那韋、利托那韋、阿紮那韋及茚地那韋。⁴ 非處方及處方。⁵ 實例包括丙咪嗪、地昔帕明、阿米曲替林及去甲替林。⁶ 在停止研究藥物之後，允許患者在至少14天之後再開始MAOI。⁷ 在研究期間或在基線之前的3個月(90天)內不允許。1.5 功效及安全性變數 1.5.1 所評估之功效及安全性量測值以及流程圖

程序及評估之時間表呈現於表1中。1.5.1.1 功效量度

主要功效量度為16項目型NSA-16總分。次要量度包括來自PANSS、嚴重程度之臨床整體印象(CGI-S)、變化之臨床整體印象(CGI-C)、變化之患者整體印象(PGI-C)、MCCB、CDSS、EEfRT及戒菸問題之分數。用於量測功效之量表之描述提供於下文中。1.5.1.1.1 16 項目型負面徵候評估 (NSA-16)

認為NSA-16 (附錄3A)係與精神分裂症相關之負面徵候之存在、嚴重程度及範圍之有效及可靠的量測手段；其跨越語言及文化具有高評估者間及測試-再測試可靠性(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345；Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258)。NSA-16使用5因素模型描述負面徵候：(1)交流，(2)情緒/反應，(3)社交參與，(4)動機及(5)遲緩。由結構化訪談評估之此等因素為全面的且經良好定義以幫助標準化評估。作為25項目型NSA之截短版本，NSA-16仍捕獲負面徵候之多維性，但可在約15至20分鐘內完成(Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258)。NSA-4 (Alphs等人 Int J Methods Psychiatr Res. 2011 ;20(2):e31-37)包含如下4個NSA-16項目：1)言談量受限，2)情緒：範圍減小，3)社交動力下降，及4)興趣減少，以及負面徵候之整體全面評分。

在篩選(第-28天至第-1天)、基線/第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第22天)、第4次訪視(第43天)、第6次訪視(第64天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)進行NSA-16評估。1.5.1.1.2 正面及負面症候群量表 (PANSS)

PANSS (附錄2)為30項目型臨床量表，其已廣泛用作負面徵候試驗之可靠及有效的量度(Daniel, Schizophr Res. 2013; 150(2-3) :343-345)。各項目以「1」(不存在)至「7」(極嚴重)進行評分。PANSS之分量表包括： • 正面分量表(P1-P7)， • 負面分量表(N1-N7)， • 一般精神病理學分量表(G1-G16)， • 親社會因素(G16. 主動回避社交，N2. 情緒退縮，N4. 被動/淡漠社交退縮，N7. 刻板思維，P3. 幻覺行為，P6. 猜疑/被害)， • Marder負面因素(N1. 反應遲鈍，N2. 情緒退縮，N3. 交流障礙，N4. 被動/淡漠社交退縮，N6. 言談缺乏自發性/流暢性，G7. 行動遲緩，G16. 主動回避社交)， • 興奮因子(P4. 興奮，P7. 敵意，G4. 緊張，G8. 不合作，G14. 衝動控制障礙)。

在篩選(第-28天至第-1天)、基線/第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第22天)、第4次訪視(第43天)、第6次訪視(第64天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行PANSS評估。1.5.1.1.3 臨床整體印象 (CGI) 量表

研發CGI以在開始使用研究藥物之前及之後，提供臨床醫師對患者之整體功能的觀察之簡要、獨立評估(Busner及Targum, Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37)。CGI提供全面的臨床醫師測定之概述性量度，其考慮所有可用的資訊，包括患者病史、心理社會環境、徵候、行為及徵候對患者之功能能力之影響之知識。CGI包含2個併用1項目型量度，CGI-S (嚴重程度)及CGI-C (變化)。CGI表單可由有經驗的評級者在小於1分鐘內完成。 臨床整體印象 - 嚴重程度 (CGI-S)

CGI-S為7點量表，其需要臨床醫師在評估時對患者之疾病之嚴重程度進行評級，與臨床醫師對具有相同診斷之患者之過往經驗有關(Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976:76-338)。考慮全部臨床經驗，在評級時評估患者之精神疾病之嚴重程度，1，正常，完全無疾病；2，邊緣性精神病；3，輕度疾病；4，中度疾病；5，明顯疾病；6，嚴重疾病；或7，疾病程度最嚴重的患者。

在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行CGI-S評估。 臨床整體印象 - 變化 (CGI-C)

在第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行CGI-C評估。在第43天(第4次訪視)時，完成CGI-C以評估自基線訪視(第1天)之變化。在第85天(第7次訪視)時，完成CGI-C以評估自第43天(第4次訪視)之變化及自基線訪視(第1天)之變化。1.5.1.1.4 患者整體印象 - 變化 (PGI-C)

PGI-C (附錄5A)為7點(1-7)、患者評級量表，其用於評估治療回應為：極顯著改良、顯著改良、極小改良、無變化、極小惡化、顯著惡化或極顯著惡化。

在第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行PGI-C評估。1.5.1.1.5 用於改良精神分裂症中之認知之量測及治療研究 (MATRICS) 認知功能成套測驗 (MCCB)

在篩選(第-28天至第-1天)、基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行MCCB評估。在一天中大致相同的時間(+/-2小時)且較佳在上午進行MCCB。在不同訪視時使用成套測試之替代性版本以減少學習混淆。1.5.1.1.6 卡爾加里精神分裂症抑鬱量表 (CDSS)

CDSS (附錄6)為來源於漢彌爾頓抑鬱症量表(Ham-D)之9項目型量表，其經設計以特定地評估精神分裂症患者中之抑鬱症(Addington等人 Schizophr Res. 1996;19(2-3):205-212)。與Ham-D不同，CDSS不含與精神分裂症之負面徵候重疊之抑鬱徵候，諸如快感缺乏及社交退縮。CDSS展示極佳的心理特性。量表中之每個項目評分為0，不存在；1，輕度；2，中度；或3，嚴重。藉由將每個項目分數相加來獲得CDSS分數。對於預測存在重度抑鬱發作，高於6之分數具有82%特異性及85%敏感性。

在篩選(第-28天至第-1天)、基線/第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第22天)、第4次訪視(第43天)、第6次訪視(第64天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行CDSS評估。1.5.1.1.7 獎勵與努力付出任務 (EEfRT)

獎勵與努力付出任務(EEfRT)(Treadway等人 PLoS One. 2009;4(8):e6598)為多試驗電腦化任務，其中在每次試驗中向參與者提供在具有不同困難水準且與不同水準之貨幣獎勵相關之2項任務之間進行選擇之機會。此任務檢查回應於不同獎勵方案及為獲得獎勵而付出之努力(按壓按鈕)之機率學習。在EEfRT中操作機率，因為與努力動員類似，機率貼現似乎可很好地預測負面徵候。此外，包含機率操作可改良任務之整體生態效度，因為需要動機之大部分現實世界中之選擇通常與結果之某種程度之不確定性相關聯。EEfRT可靠地量測藥物對付出與獎勵量或獎勵機率相關的努力之意願之作用。舉例而言，安非他明增加回應於低及中等機率獎勵之努力(Wardle等人 J Neurosci. 2011;31 (46): 16597-16602)。儘管認為獎勵顯著性及行為回應與紋狀體中之多巴胺釋放有關，但亦需要經由NMDA受體進行之對中腦多巴胺神經元之麩胺酸能輸入以用於獎勵調整(Stuber等人 Science. 2008;321 (5896): 1690-1692)。使用困難任務選擇與中等機率獎勵之比率作為負面徵候之結果量度。

在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行EEfRT評估。1.5.1.1.8 戒菸問題

在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時詢問戒菸問題。在基線訪視時，詢問患者之菸草(香菸)用量；例如從未使用、正在使用、曾經使用。接著，詢問其吸菸數量及頻率。在第4次訪視及第7次訪視時，詢問個體是否存在任何用量變化。1.5.1.2 功效變數

主要功效變數為使用加權普通最小平方法測試統計，基於SPCD方法分析之NSA-16總分之自基線/第1次訪視至第6週/第4次訪視(第43天，第1階段)之變化及自第6週/第4次訪視(第43天)至第12週/第7次訪視(第85天，第2階段)之變化，以及來自第1及2階段之治療作用。

次要功效變數包括以下功效量度之自基線至第6週/第4次訪視(第43天，第1階段)之變化及自第6週/第4次訪視(第43天)至第12週/第7次訪視(第85天，第2階段)之變化： • PANSS總分 • PANSS分量表(正面、負面、一般精神病理學、Marder負面因素、興奮因子及親社會因素) • NSA-16 (因素領域、整體分數、個別項目及NSA-4因素) • PANSS總分降低≥20%之患者之比例 • MCCB綜合分數 • CGI-S分數 • CGI-C分數(量測在基線後訪視時之變化) • PGI-C分數(量測在基線後訪視時之變化) • CDSS • EEfRT1.5.1.3 安全性量度

藉由所報導之AE、嚴重AE (SAE)、體檢(預定僅在篩選僅時進行)、生命徵象、體重、妊娠測試、臨床實驗室評估及靜息12導聯ECG來評估安全性。此外，使用以下量表評估安全性： • 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS) • 異常非自主性運動量表(AIMS) • 巴恩斯靜坐不能量表(BAS) • 錐體束外徵候之辛普森安格斯量表(SAS)1.5.1.3.1 不良事件

AE定義為自簽署ICF時出現之任何不適當的醫學結果或不希望的變化(包括身體、精神或行為)，包括間發病，其在開始治療之後的臨床試驗過程期間出現，無論視為與治療相關或不相關。因此，AE為在時間上與藥品之使用相關之任何不利的及不希望的徵象(包括例如異常實驗室結果)、徵候或疾病，無論是否視為與藥品相關。

治療引發不良事件(TEAE)定義為在第一次投與研究藥物之後且在永久性停止研究藥物之後的30天內(在AE開始日期當天或之前的第一次給藥日期，該AE開始日期為最後一次給藥+30天當天或之前)首次出現或惡化之AE。與臨床上通常預期之發生率或量值相比無變化之與正常生理學相關之變化不視為AE (例如，在生理學上適合的時間發生之月經)。故意或無意地以高於方案中指定及高於已知治療劑量之劑量投與治療視為過度劑量。與結果無關地報導過度劑量(即使未觀測到毒性作用)。

跟蹤在患者接受研究藥物之最後一次給藥之後且直至在接受研究藥物之最後一次給藥之後的第30天所報導之任何AE直至消退(患者之健康恢復至其基線狀態或所有變數恢復正常值)或直至所發生之事件穩定(研究者不預期事件之進一步改良或惡化)。

在3點量表中對所有AE進行分級且如以下電子病例報導表(eCRF)中所指示進行詳細報導：

評級	定義
輕度	易於忍受，引起最小不適且不妨礙正常的日常活動

中度	足以妨礙正常的日常活動之不適
重度	不能進行及/或阻止正常的日常活動

由研究者使用以下解釋來確定每種AE與研究藥物之關係： • 無關：此類別適用於明確地與其他因素(諸如患者之臨床狀態、治療性介入或向患者投與之併用藥物)相關之AE。 • 不太可能相關：此類別適用於最可能由其他因素(諸如患者之臨床狀態、治療性介入或向患者投與之併用藥物)產生之AE；且不遵循已知的對研究藥物之回應模式。 • 可能相關：此類別適用於滿足以下條件之AE：遵循自藥物投藥時間開始之合理的時間序列；及/或遵循已知的對研究藥物之回應模式；但可能由其他因素(諸如患者之臨床狀態、治療性介入或向患者投與之併用藥物)產生。 • 相關：此類別適用於滿足以下條件之AE：遵循自藥物投藥時間開始之合理的時間序列；且遵循已知的對研究藥物之回應模式；且不能由其他因素(諸如患者之臨床狀態、治療性介入或向患者投與之併用藥物)合理地說明。1.5.1.3.2 嚴重不良事件

SAE定義為在任何劑量下發生之引起以下結果中之任一者之任何AE： • 死亡； • 危及生命的經歷(在初始報導者看來，自AE出現時便使患者具有立即死亡之風險之經歷；亦即，其不包括在以更嚴重的形式出現時才可能引起死亡之AE)； • 持續性或顯著功能障礙/失能(功能障礙為個體進行正常生活功能之能力之實質性破壞)； • 住院治療或住院時間延長； • 先天性異常/天生缺陷。

當基於適合的醫學判斷，不引起死亡、不會危及生命或無需住院之重要醫學事件會危害患者或需要醫學或手術介入以防止定義中所列舉之結果中之一者時，將其視為SAE。對於任何SAE (包括異常實驗室測試值)，必須立即(在24小時內)聯繫醫學監測員。

應報導在研究期間或在停止治療之後的30天內引起研究者之注意之死亡，無論是否視為治療相關。妊娠不視為AE或SAE，除非出現符合AE或SAE要求之併發症；然而，其在妊娠報導表中報導。術語「癌症」及「過度劑量」不視為SAE，除非滿足SAE之其他準則；然而，癌症及過度劑量報導為AE。1.5.1.3.3 身體及神經檢查

在篩選(第-28天至第-1天)時且在後續訪視時由研究者決定進行身體及神經檢查。其包括頭部、眼睛、耳、鼻、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心臟血管及神經系統之評估。在可能時，每次由同一個人進行身體及神經檢查。

在篩選時由研究者測定為臨床上顯著之身體及神經檢查異常記錄為病史。與篩選檢查相比，身體及神經檢查結果之任何臨床上顯著的變化記錄為AE。1.5.1.3.4 生命徵象及體重

在篩選(第-28天至第-1天)時，進行立位血壓(BP)及心跳速率(HR)量測。在患者以仰臥體位休息至少5分鐘後量測仰臥BP及HR。每項量測進行及記錄兩次。在量測仰臥BP及HR之後，患者靜站長達3分鐘且在此站立的3分鐘內記錄站立BP及HR之單次量測值。亦記錄呼吸速率(呼吸/分鐘)、體溫、身高及體重。

呈現直立性低血壓(在體位由仰臥變成站立時，在3分鐘內量測之收縮血壓[SBP]降低≥20 mm Hg或舒張血壓[DBP]降低≥10 mm Hg)及/或體位性心動過速(與仰臥量測值相比，HR增加≥30次/分鐘(bpm)，或在站立時HR≥120 bpm)之患者符合排除準則3。

在所有後續訪視時，在休息至少5分鐘之後，獲取及記錄仰臥/半臥收縮及舒張BP及HR (跳動/分鐘)兩次。亦記錄呼吸速率(呼吸/分鐘)、體溫及體重。

在所有訪視時獲取生命徵象及體重，如表1中所指示。1.5.1.3.5 妊娠測試

指示所有具有生育潛力之女性患者使用適合的避孕方法直至研究藥物之最後一次給藥之後4週。

除篩選訪視(其中進行血清β-hCG測試)以外，在所有臨床訪視時對所有女性進行尿液妊娠測試(β-hCG)，與生育潛力無關。1.5.1.3.6 臨床實驗室評估

在表1中呈現之訪視時進行臨床實驗室評估，其包括血液化學、血液學及尿分析。臨床實驗室評估包括： • 血液化學(鈣、鎂、磷、葡萄糖、鈉、鉀、氯離子、二氧化碳、血尿素氮、血清肌酐、尿酸、白蛋白、總膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、天冬胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶[AST/SGOT]、丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶[ALT/SGPT]、肌酸激酶、γ-麩胺醯基轉移酶、三酸甘油酯、總蛋白質、總膽固醇及糖基化血色素[HbA1c，在篩選及第7次訪視時])。 • 血液學(紅血球計數、血紅素、血容比、白血球計數、嗜中性白血球、帶狀球、淋巴細胞、單核細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼性球、血小板計數及形態)。 • 尿分析(pH值、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白血球及血液)。對血液、蛋白質、白血球酯酶或硝酸鹽呈陽性之樣品進行微觀分析。 • 針對是否存在乙醇及濫用物質(苯環己哌啶、PCP、苯并二氮呯、大麻鹼、安非他明、巴比妥酸鹽、古柯鹼及鴉片劑)之尿液篩檢(僅篩選訪視時)。 • 甲狀腺功能測試TSH、T3、T4 (僅篩選訪視時)。 • 在篩選、第6週及第12週時量測血漿抗精神病藥物含量。

若在醫學上指示，則由醫學監測員要求任何具有臨床上顯著的異常實驗室測試結果之患者在1週後或更早的時間進行重複測試。臨床上顯著的實驗室異常可為禁止參與研究之依據。藉由自中央實驗室進行資料傳送來將非eCRF資料(包括(但不限於)實驗室測試及結果)發送至合約研究組織(CRO)以用於同化至資料庫中。1.5.1.3.7 心電圖

ECG儀器由中央感測器提供。在研究中心記錄ECG資料且包括一般結果、HR (跳動/分鐘)、綜合QRS以及PR及QTc間期(毫秒)。結果由中央感測器在72小時內提供給研究者且在24小時內報導任何重要結果。在篩選時存在之ECG異常記錄為病史。研究者認為臨床上顯著的自篩選時之ECG狀態之任何變化記錄為AE。與研究醫學監測員一起論述任何臨床上顯著的異常ECG且視需要在1週期間內重複進行。藉由自中央感測器進行資料傳送來將非eCRF資料(包括(但不限於)ECG測試及結果)發送至CRO以同化至資料庫中。在所有訪視時進行靜息12導聯ECG，如表1中所指示。在第1階段基線(第1天)及第2階段基線第4次訪視(第43天)時，進行2次ECG；1次在投與研究藥物之前進行，且另一次在給藥之後2-3小時進行。在篩選時重複進行三次ECG。1.5.1.3.8 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表 (C-SSRS)

C-SSRS (附錄10)為一系列自殺觀念及行為之低負擔量度，其由國家青少年自殺嘗試者心理衛生治療研究所(National Institute of Mental Health Treatment of Adolescent Suicide Attempters Study)之哥倫比亞大學(Columbia University)研究人員研發以評估嚴重程度及經由任何治療追蹤自殺事件。其為提供觀念及行為之概述之臨床訪談，可在任何評估或風險評估期間投與以鑑別所存在之自殺傾向之程度及類型。C-SSRS亦可在治療期間使用以監測臨床惡化。在所有臨床訪視時進行C-SSRS評級。1.5.1.3.9 錐體束外徵候之辛普森安格斯量表 (SAS)

SAS (附錄9A)由10個項目構成且用於評估假性帕金森氏症。使用5點量表對每個項目之嚴重程度之等級進行評級。SAS分數可在0至40範圍內。所評估之徵象包括步態、落臂、肩部抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、下肢搖擺、垂頭、眉間叩擊、顫抖及流涎症。在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行SAS評估。1.5.1.3.10 巴恩斯靜坐不能量表 (BAS)

BAS (附錄8)由評估靜坐不能之客觀存在及發生率、個體主觀意識及窘迫程度以及整體嚴重程度之項目組成。BAS評分如下：客觀靜坐不能、坐立不安之主觀意識及與坐立不安相關之主觀窘迫在4點量表中以0-3進行評級且相加得到在0至9範圍內之總分。靜坐不能之整體臨床評估使用在0-4範圍內之5點量表。在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行BAS評估。1.5.1.3.11 異常非自主性運動量表 (AIMS)

AIMS (附錄7A)由12個項目構成且用於評估運動困難。項目與口頜面、四肢及軀幹運動之嚴重程度、與失能有關之整體判斷相關，且使用5點量表對患者意識進行(0=無至4=嚴重)。使用「是」或「否」回應對與牙齒狀態相關之兩個項目進行評分。在基線/第1次訪視(第1天)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天)時進行AIMS評估。1.5.2 藥物濃度量測

在基線/第1次訪視(第1天，給藥後)、第4次訪視(第43天)及第7次訪視/提前終止訪視(第85天時)時，在研究藥物之上午給藥之後的2至3小時收集所有患者之血漿樣品以用於分析d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q血漿濃度。對於使用d6-DM/Q之患者，基於用於d6-DM、其代謝物氘化(d3)-右羥嗎喃(d3-DX)及Q之PK模型評估最大濃度(C_ma x)及曲線下面積(AUC)。藉由訪視、治療組及代謝者類型來概述藥物濃度及所評估之PK參數。

藉由離心來分離血漿樣品且接著在-20℃下冷凍直至在分析型單元處分析。1.5.3 細胞色素 P450 2D6 及基因型評估

在基線訪視(第1天)時，在研究藥物投藥之前收集用於CYP2D6基因分型之血液樣品。

亦在已抽取血液之任何訪視時收集全血之樣品以用於探索性生物標記分析。處理樣品且以等分試樣形式儲存於生物資料庫中至多5年(或直至等分試樣耗盡)。1.5.4 量測之適當性

用於評估研究藥物之功效之評級量表為公認的工具，其經臨床驗證且已廣泛用於精神分裂症及其他精神及行為障礙之臨床研究中。此研究中使用之安全性評估為臨床研究中之標準且公認為可靠、精確及恰當的。1.6 資料品質保證 1.6.1 研究投藥及指導

常規地監測研究以確保遵從研究方案及所收集之資料之整體品質。

對於每位參與研究之患者，由研究者完成且以電子方式簽署eCRF以保證各eCRF內之資料為完整及正確的。此亦適用於未能完成研究之患者。若患者由於治療限制性AE而退出研究，則將盡最大努力記錄結果。由研究監測員在研究點審查eCRF之完整性及對方案之依從性。由後續內部資料審查偵測到的誤差可能需要說明或校正誤差，且由研究者記錄及批准更改。

任何具有資料輸入、查詢解析或eCRF審批職責之研究點人員在訪問eCRF之前完成訓練。電子資料擷取供應商在確認訓練完成之後提供使用者名稱且接著批准帳戶。經由審計軌跡來追蹤在初始保存之後的對資料之更改，且強制性需要更改原因。審計軌跡亦包括關於進行更改之人員及日期/時戳之資訊。

進行研究者會議及研究點啟動訪視(初始研究點研究方案及程序訓練)以使研究者做好準備及標準化效能。經由Web-Ex訓練及季度簡訊使研究者及研究工作人員保持最新的且知曉重要研究更新，諸如方案修正案，且現場監測員在間歇性監測訪視期間審查季度簡訊及研究點。由臨床研究管理員指導之內部臨床研究專員(CRA)定期地訪問研究點以審查重要研究更新、患者篩選及入選狀態以及解答任何研究點問題。基於特定基礎，內部CRA亦可用於任何研究點及監測員支援。1.7 方案中計劃使用之統計方法及樣品尺寸之測定

使用9.3版或更高版本的統計分析軟體(SAS®)進行統計分析。1.7.1 終點 1.7.1.1 功效終點

主要功效終點為NSA-16總分之自基線之變化。

次要終點為以下列舉之評估之分數的自基線之變化(或CGI-C及PGI-C之實際分數)： • PANSS總分、PANSS分量表(正面、負面、一般精神病理學、Marder負面因素、興奮因子及親社會因素) • NSA-16因素領域、整體徵候/功能分數、個別項目及NSA-4 • MCCB綜合分數 • CGI-S、CGI-C及PGI-C分數 • CDSS總分 • EEfRT分數 • PANSS總分降低達20%或更大之患者之比例 • 戒菸問題1.7.1.2 安全性終點

此研究中之安全性終點包括所報導之AE之發生率及性質、生命徵象之隨時間推移之變化、體重、尿液妊娠測試、臨床實驗室評估、靜息12導聯ECG、C-SSRS、AIMS、BAS及SAS。1.7.2 分析群體 1.7.2.1 調整意向治療 群體

調整意向治療(mITT)群體為SPCD分析之主要功效分析群體。單獨地確定此群體中所包括之患者之第1階段及第2階段。mITT群體之第2階段分析中所包括之患者為第1階段分析中所包括之患者之子集。mITT群體定義如下： • 第1階段：在第1階段中隨機分配之所有患者，其在第1階段中具有至少1次基線後NSA-16總分評估。 • 第2階段：再隨機分配至第2階段中(與第1階段治療組無關)且在第2階段中具有至少1次NSA-16總分評估(在第4次訪視[第6週]之後)之所有患者。

當實施方案修正案4中之變化時，進行IVRS之IRT供應商發現約14名第1階段安慰劑患者在第3週而非第6週再隨機分配至第2階段中。自mITT分析群體排除具有隨機化誤差之患者(13名患者)。

由第1階段安慰劑回應者狀態確定SPCD分析中使用之第2階段mITT群體子集： • 第1階段安慰劑無回應者(此為SPCD分析之主要功效第2階段mITT子集) • 第1階段安慰劑回應者 • 第1階段安慰劑回應者及無回應者。1.7.2.2 符合方案的群體

符合方案(PP)的群體包括不具有可能實質上影響功效評估之嚴重方案違規之mITT患者。使用以下準則作為指導以自每個方案分析群體排除患者。 • 可能實質上影響功效評估的包涵及排除準則之違規。 • 研究藥物順應性＜80%。 • 在研究期間接受不當的治療。特定言之，活性劑治療組患者接受安慰劑或安慰劑治療組患者接受活性劑再治療。 • 在基線後使用可能實質上影響功效評估之禁止藥物。 • 在接受活性劑治療時，在第6或12週的d6-DM或Q濃度低於定量極限。1.7.2.3 意向治療 群體

使用意向治療(ITT)群體進行SPCD方法之敏感性分析。其包括在第1階段中隨機分配之所有患者及正確地再隨機分配至第2階段中之所有患者。自此ITT群體排除13名具有隨機化誤差之患者。1.7.2.4 安全性群體

使用安全性群體進行所有安全性分析。其包括所有接受至少一次研究藥物給藥之患者。1.7.2.5 12 週平行組群體

12週平行組群體包含隨機分配至安慰劑/安慰劑組或d6-DM/Q/d6-DM/Q組(在第1階段中隨機分配至d6-DM/Q組)之患者。其意欲在12週研究持續時間下評估功效或安全性，如在研究具有平行組設計時進行。應注意，隨機分配至安慰劑/d6-DM/Q組之患者(無論其是否在第1階段中退出)不為此群體之一部分。

mITT 12週平行組群體：此群體包含12週平行組群體中之具有至少一個基線後NSA-16總分之患者。

安全性12週平行組群體：此群體包含12週平行組群體中之接受至少一次研究藥物給藥之患者。

符合方案的12週平行組群體：此群體包含mITT 12週平行組群體中之亦屬於章節1.7.2.1中定義之PP群體之患者。1.7.3 功效分析

所有統計測試為2邊的且在0.05水準下進行。使用描述性統計(平均值、標準差[SD]、中值、最小值及最大值)概述定量顯示。1.7.3.1 主要功效分析 (SPCD 、 混合模型重複量測 )

使用SPCD加權測試統計來分析主要功效終點(NSA-16總分之自基線之變化)，其中藉由對所觀測之資料進行基於似然性之混合模型重複量測(MMRM)分析來評估每個階段中之治療作用(Chen等人 Contemp Clin Trials. 2011;32(4):592-604)。此分析包括mITT群體(第1階段mITT群體及安慰劑無回應者第2階段mITT子集)中之患者。MMRM分析包括用於治療、訪視、治療與訪視相互相用、基線NSA-16值及基線與訪視相互相用之條款。使用非結構化協方差。自模型結果直接獲得治療作用及標準誤差。

進行獨立的MMRM以產生第1階段之第6週時與第2階段之第12週(第6至12週)時之治療組之間的最小平方(LS)平均差，以產生組合加權測試統計Z_MMRM 。w=0.6之預定權重用於第1階段，且1-w=0.4之權重用於第2階段。接著，使用加權測試統計產生假設測試之2邊p值。1.7.3.2 主要功效終點之敏感性分析

對主要終點進行以下敏感性分析，以證實在使用不同統計分析、設算方法或患者群體進行分析時的資料之穩定性： • 具有普通最小平方(OLS)協方差分析(ANCOVA)之SPCD，使用mITT群體及用於漏測值之末次觀測值結轉(LOCF)。 • 似不相關回歸(SUR)方法(Tamura及Huang, Clin Trials. 2007;4(4):309-17)，其考慮對於兩個階段中具有資料之患者，來自研究中之2個階段之隨機化錯誤可能相關之事實。對mITT群體進行此分析且使用LOCF進行漏測值之設算。 • 對PP群體進行之具有MMRM之SPCD。1.7.3.3 次要功效終點分析

使用下文所描述之方法分析章節1.7.1.1中列舉之次要終點。此外，對NSA-16總分(主要功效量度)進行一些功效分析。1.7.3.3.1 藉由 MMRM SPCD OLS ANCOVA SPCD 進行之次要 功效終點分析

對於mITT群體，使用SPCD OLS ANCOVA方法分析在基線、第6週及第12週時量測之所有定量次要終點(除CGI-C及PGI-C以外)之自基線之變化，且研究階段內之LOCF用於第6週或第12週時之漏測值。ANCOVA模型包括治療作為因素及基線值作為共變數。此外，使用MMRM SPCD方法分析來源於NSA-16、PANSS及CDSS之次要終點(其在基線、第3、6、9及12週時評估)。

對於CGI-C及PGI-C，使用具有治療作為因素及基線NSA-16總分作為共變數之ANCOVA模型。1.7.3.3.2 PANSS 回應分析

藉由階段及治療組概述mITT群體中之在第6週及第12週時具有有利的治療回應(亦即，PANSS總分降低≥20%)之患者之數目及百分比。LOCF用於患者之遺漏資料。經由假設第2階段及第1階段治療作用比p=1之SPCD 1自由度分數測試來測試整體第1階段及第2階段治療差異(Ivanova等人 Stat Med. 2011 ;30(23):2793-2803)。此外，在每次訪視時藉由卡方測驗(Chi-square test)或費希爾精確檢驗(Fisher's Exact)來測試治療作用。

對於治療回應之二元回應變數，對所觀測之資料進行廣義評估方程式(GEE)模型分析。廣義評估方程式模型包括治療、訪視、治療與訪視相互相用、基線值及基線與訪視相互相用之條款。提供每次訪視之p值、幾率比(OR)及其95%置信區間(Cl)。1.7.3.3.3 12 週平行組分析

為評估在暴露於相同治療保持12週之情況下之治療作用，對mITT 12週平行組群體及PP 12週平行組群體進行使用來自所有預定訪視之所觀測之資料進行的NSA-16總分之重複量測分析。此分析使用線性混合作用模型來隨時間推移而比較治療組。模型包括治療、訪視、治療與訪視相互相用、基線NSA-16總分及基線與訪視相互相用之固定作用。使用非結構化協方差作為第一偏好，與主要終點相同。

對NSA-16總分以及mITT 12週群體之所有其他次要終點進行此分析。用於CGI-C及PGI-C之模型含有治療、訪視及治療與訪視相互相用。1.7.3.3.4 使用 PP 群體進行之分析

除對PP群體進行之主要功效終點NSA-16分析(敏感性分析)以外，亦使用PP群體分析以下次要功效終點：PANSS總分、PANSS負面分量表、PANSS Marder負面因素、MCCB綜合分數及CGI-C。進行SPCD及12週平行組比較分析。1.7.3.4 補充分析 1.7.3.4.1 12 週平行組 ANCOVA

對於所有功效變數，對mITT 12週平行組群體進行獨立的訪視ANCOVA模型。藉由LOCF設算漏測值(與階段無關)。ANCOVA模型包括治療作為因素及基線值作為共變數。對於CGI-C及PGI-C，模型不含基線值。對於CGI-C，用於第12週之模型評估相對於基線之差異。1.7.3.4.2 CGI-C 及 PGI-C 比例幾率比

對於CGI-C及PGI-C，在每次訪視時經由比例機率回歸模型獲得機率比且表示與安慰劑相比，在d6-DM/Q情況下之有利回應。機率比＞1指示使用d6-DM/Q之患者中之有利回應之可能性增加。對mITT群體及12週平行組群體進行此分析。1.7.3.4.3 戒菸分析

呈現每種菸草使用類別(從未使用、正在使用及曾經使用)中之患者之數目及百分比之描述性概述。在曾經使用菸草之患者中，計算使用速率(定義為每天之單位數目)之描述性統計。在基線時正在使用或在基線後開始吸菸之患者中，計算在每次訪視時之速率及速率之自基線之變化且以描述性方式概述。藉由治療組概述所有分析且對mITT (第1階段)及mITT 12週平行組群體進行。1.7.3.4.4 藉由子群進行之 SPCD 分析

對於mITT群體，使用OLS ANCOVA方法，使用由以下各類別定義之子群分析主要終點。 • 年齡組(＜45，≥45) • 性別(男性，女性) • 基線MCCB綜合分數(＜30，≥30) • 基線併用苯并二氮呯/SSRI/SSNI藥物使用 • 精神分裂症(＜20年，≥20年)及殘餘型精神分裂症(＜4年，≥4年)之發作1.7.3.4.5 基線併用藥物之治療作用

對使用視為CYP2D6主要受質之併用精神病藥物(抗抑鬱劑、抗精神病藥物)(阿立哌唑、利培酮、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕羅西汀及文拉法辛)之患者之子群及使用不視為CYP2D6主要受質之併用精神病藥物之子群進行主要終點(NSA-16總分)之分析。使用mITT (第1階段)及mITT 12週平行組群體進行ANCOVA分析(LOCF)。

此外，針對TEAE (諸如心血管相關AE、跌倒等)分析作為CYP2D6受質之β阻斷劑之併用。對使用視為CYP2D6之主要受質之併用β阻斷劑之患者之子群及使用不視為CYP2D6之主要受質之β阻斷劑之患者進行分析。1.7.3.4.6 NSA-16 帶通過濾器分析

帶通濾波為一種統計方法，其自產生過高或過低程度之安慰劑回應之試驗點濾出資料，由此產生更精確的效應大小及活性藥物(當有效時)與安慰劑之更好的區分(Targum等人 Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(8): 1188-1195)。使用帶通過濾器(＞0或＜-7)分析NSA-16總分之自基線之變化(對所觀測之資料進行)。計算每個點之NSA-16之自基線分數之變化之平均值且將具有超過帶通過濾器閾值之邊界之分數的點視為非資訊性且自分析排除。在應用帶通過濾器之後，使用SPCD方法(mITT)且對12週平行組群體進行NSA-16總分之自基線之變化之分析。1.7.4 藥物動力學及藥效學分析

以整體描述方式且藉由CYP2D6代謝者組概述自在基線(第1天)、第4次訪視(第6週)及第7次訪視(第12週/ET)時收集之血液樣品獲得之d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q之血漿濃度。針對d6-DM、d3-DX及Q進行PK參數(C_max 及AUC)評估。亦以整體描述方式且藉由代謝者組概述所預測之PK參數。

提供所評估的d6-DM、d3-DX及Q之PK參數之間的相關性及NSA-16之自基線之變化。

在篩選、第6週及第12週時進行用於評估SGA濃度之血液抽取，且以描述方式概述血漿濃度之結果。1.7.5 安全性分析

除非另外說明，否則使用以下治療組顯示包括數目及百分比之概述(例如AE)之安全性分析： • 安慰劑/安慰劑：在研究期間接受安慰劑/安慰劑之患者。應注意，此群體中不包括隨機分配至安慰劑/d6-DM/Q組，但在第1階段中退出之患者。實情為，在『全部安慰劑』治療組之情況下概述此等患者。 • d6-DM/Q/d6-DM/Q：患者在整個研究期間接受d6-DM/Q。 • 安慰劑/d6 DM/Q：自安慰劑變換成d6-DM/Q之患者。此組進一步分成在使用安慰劑時產生之資料及在使用d6-DM/Q時產生之資料。 • 全部安慰劑：此包括來自在患者接受安慰劑時的階段之資料。 • 全部d6-DM/Q：此包括來自在患者接受d6-DM/Q時的階段之資料。

對於定量概述(例如ECG、實驗室)，不包括全部安慰劑及全部d6-DM/Q組。1.7.5.1 不良事件

使用18.1版監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities；MedDRA)對AE進行編碼。藉由系統器官分類(SOC)及較佳術語(PT)概述TEAE、引起中止之AE、治療相關AE及SAE之表格概述。僅使用d6-DM/Q或僅使用安慰劑且在相同SOC或PT內具有多個AE之患者在MedDRA之水準內僅計數一次。若患者自安慰劑變成d6-DM/Q且在兩個研究階段中具有相同AE起點，則其在安慰劑及d6-DM/Q下皆計數。1.7.5.2 臨床實驗室評估

使用在訪視時及在各階段時自基線之變化及自基線之變化百分比，以描述方式概述血液學、化學及尿分析評估。經由偏移表評估超出範圍的值。基於由中央實驗室提供之正常範圍，將每個值評估為低、正常或高。藉由治療組提供各偏移組合之發生率。

創建各階段以及安全性12週平行組群體(安慰劑/安慰劑及d6-DM/Q/d6-DM/Q)之偏移表。在兩個階段中，比較使用d6-DM/Q之患者與使用安慰劑之患者。第1階段偏移表包括安全性群體中之所有患者，而第2階段偏移表僅包括再隨機分配之患者。所有偏移表中之基線為在各階段中第一次給藥之前的最後一次評估。

藉由治療組概述在基線後的任何時間符合PCS準則之患者之數目及百分比。

在研究過程中，可能進行方案中未提及的一些實驗室測試。此等測試未進行概述，但包括於列表中且標記為非方案測試。1.7.5.3 心電圖

藉由中央感測器報導HR、PR間期、QRS持續時間、QT間期(未校正)及QTcF之定量參數。計算各參數之自基線之變化及自基線之變化百分比且藉由治療組進行概述。此外，因為在基線、第6週及第12週時，在給藥前及給藥後記錄ECG，在此等訪視時概述自給藥前至給藥後之變化。

藉由治療組概述符合PCS準則之患者之數目及百分比。在基線後之任何時間時及在訪視時提供概述。對於QTcF，分別評估男性及女性。患者可參與其有資格參與之所有類別。

藉由正常或異常的數值及百分比來概述ECG整體解釋。使用心臟病專家解釋(亦即，中央ECG)進行此等概述。列舉各患者之所有解釋及相應細節。1.7.5.4 生命徵象

在患者處於仰臥/半臥體位時概述之參數包括SBP、DBP及HR。記錄此等量測值兩次，由此獲得2個量測值之平均值且用於下文所提及之所有概述。亦對體重進行概述。以與ECG參數類似之方式，經由自基線之變化及自基線之變化百分比來概述此等參數。

亦經由PCS準則評估生命徵象。若患者在基線後之任何時間符合既定準則，則對其進行計數。在各患者列表中包括所有生命徵象。1.7.5.5 身體及神經檢查

僅在篩選時計劃進行身體及神經檢查以用於評估且呈現於各患者列表中。1.7.5.6 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表 (C-SSRS)

使用以下指標分析C-SSRS之評分： • 觀念嚴重程度：與觀念類型有關之5個問題中之每一者(是/否) • 最嚴重觀念之強度：5個強度項目之總和 • 自殺行為類型：4種自殺行為類型中之每一者(是/否) • 自殺行為：自殺行為問題 • 實際致死性：關於致死性最高的嘗試之實際致死性問題(0-5級) • 潛在致死性：關於致死性最高的嘗試之潛在致死性問題(0-2級)

藉由治療組及訪視概述上文列舉之具有是/否回答之個別問題。藉由治療組及訪視以描述方式概述大部分或嚴重觀念之強度。經由描述性統計、數值及百分比來概述含有順序回答之項目。各患者列表中包括所有C-SSRS資料，包括個別文本說明(作為一些問題之一部分而包括)。1.7.5.7 錐體束外徵候之辛普森安格斯量表 (SAS)

概述SAS之個別項目以及總分。藉由治療組及訪視分別提供男性及女性以及整體上兩種性別之描述性統計。對於每個項目，整體上及分別對於男性及女性概述自基線至第6週及自基線至第12週之每個分數(0至4)之患者數目及百分比之偏移表。1.7.5.8 巴恩斯靜坐不能量表 (BAS)

概述BAS之客觀評估、主觀意識、主觀窘迫及整體臨床評估以及總分。藉由治療組及訪視分別提供男性及女性以及整體上兩種性別之描述性統計。分別對於男性及女性以及對於整體上兩種性別，呈現基線至第6週及基線至第12週之總分及整體臨床評估之患者數目及百分比之偏移表。1.7.5.9 異常非自主性運動量表 (AIMS)

分別對於男性及女性以及對於整體上兩種性別，使用描述性統計藉由治療組及訪視來概述AIMS之每個分量表之分數。分別對於男性及女性以及對於整體上兩種性別，呈現基線至第6週及基線至第12週之總分及整體臨床評估之患者數目及百分比之偏移表。1.7.6 樣品尺寸之測定

基於公開之研究，諸如Kane等人(Arch Gen Psychiatry. 1988;45(9):789-796)及Buchanan等人(Schizophr Bull. 2015;41(4):900-908)，假設用於主要終點之雙變數常態分佈，進行樣品尺寸計算。假設第1階段及第2階段治療差皆為-2.5，且假設藥物及安慰劑組之標準差等於5 (效應大小為-0.5)。進一步假設82%的患者將完成第1階段，70%的此等分配至安慰劑組之患者將為安慰劑無回應者，且91%的此等患者將完成第2階段。對於此SPCD研究，在第1階段中以1:2比率(活性劑:安慰劑)隨機分配之120名患者之樣品尺寸將具有約80%功效，其中2邊I型誤差α=0.05。若假設兩個階段中之效應大小皆為-0.425，則功效將為約70%。1.7.7 統計 / 分析問題 1.7.7.1 共變數之調整

此研究中之計劃及實際共變數以及分析中使用之方法無不同之處。1.7.7.2 退出或遺漏資料之處理

視參數及分析而以不同方式處理遺漏資料。應注意，對『所觀測之情況』進行之分析(諸如MMRM分析)不遵循以下任何設算規則。關於考慮因素，參見下文： • 在任何情形中皆不設算遺漏基線值。 • 對於SPCD以及各階段及訪視功效分析(不包含所觀測之情況分析)，在研究階段內藉由LOCF設算遺漏資料。對於在第2階段中不具有資料之患者，不進行設算。 • 對於mITT 12週平行組群體，亦使用LOCF方法進行功效分析，意指將最後一次非遺漏基線後觀測轉入每次訪視。1.7.7.3 期中分析及資料監測

對於此研究，未指定資料監測安全性委員會且未計劃或進行期中分析。1.7.7.4 多中心研究

整體上分析此研究中收集之資料。1.7.7.5 多重比較 / 多樣性

對於測試多個次要結果量度，未進行調整。因為有可能一些顯著結果僅偶然出現，不過度地考慮孤立的顯著差異；實情為，基於顯著差異之模式及其與主要終點分析之一致性來進行解釋。1.7.7.6 使用患者之 「 功效子集 」

進行事後分析(排除來自安慰劑及d6-DM/Q治療組之所有具有超過一位評級者之患者)以評估在整個研究期間，使用單個評級者及多個評級者評估相同終點之影響。此分析之結果呈現於章節3.4.1.4.1中。1.7.7.7 子群之檢查

用於功效之子群分析之因素描述於章節1.7.3.4.4中。類別包括年齡、性別、基線MCCB綜合分數、基線併用苯并二氮呯/SSRI/SSNI藥物使用及精神分裂症之發作。1.8 研究或計劃分析之指導之變化

在章節1.7.3.4.1中指定所有功效終點之12週平行組ANCOVA，但僅對NSA-16相關功效終點進行。此係因為如章節1.7.3.3.3中所指定來進行類似的12週平行組MMRM且MMRM為較佳方法。

在資料庫鎖定之後，一名研究者(研究點117，主要研究者)告知在該研究點發現一些在資料庫鎖定之前未校正之資料輸入錯誤。審查此等偏差且得出以下結論：該等變化對資料之功效結果或整體完整性無影響且不存在安全性問題，因此未解鎖及再鎖定資料庫。根據SOP，在試驗主要檔案中提交偏差報告。2 研究患者 2.1 患者之部署

整體患者部署概述於表4中且mITT群體之患者部署描繪於圖3中。在所篩選之286名患者中，145名患者參與且在第1階段中隨機分配。在隨機分配之145名患者中，在第1階段中，48名患者隨機分配至d6-DM/Q組且97名患者隨機分配至安慰劑組；一名患者隨機分配至安慰劑組但未接受研究藥物。對於所有隨機分配之患者，總共123名患者完成第1階段(d6-DM/Q：43名患者；安慰劑：80名患者)且其餘21名患者在第1階段期間中止。對於mITT群體，在第1階段中接受d6-DM/Q之47名患者中，42名患者進入第2階段且繼續接受d6-DM/Q，而在第1階段中接受安慰劑之80名患者中，66名進入第2階段且再隨機分配(d6-DM/Q：32名患者；安慰劑：34名患者)。在第1階段結束時，在安慰劑組中，64名患者為無回應者(PANSS總分降低＜20%)且3名患者為回應者(PANSS總分降低＞20%)，且在d6-DM/Q組中，42名為無回應者且5名為回應者。

總體而言，對於所有隨機分配之患者，118名患者完成研究(在第1階段及第2階段中使用d6-DM/Q：42名患者；在第1階段及第2階段中使用安慰劑：37名患者；在第1階段中使用安慰劑且在第2階段中使用d6-DM/Q：39名患者)。在中止研究之27名患者(18.6%)中，10名係歸因於AE，8名為患者退出，4名為未能隨訪，3名由於研究藥物之非順應性而退出，1名由於醫師決策而退出，且1名由於未列舉之其他原因而退出。各治療組中之中止原因為類似的。表 4. 整體患者部署 - 所有患者

	安慰劑/ 安慰劑 N =49	d6-DM/Q /d6-DM/Q N = 48	安慰劑 / d6-DM/Q N = 48	所有 d6-DM/Q N =96	所有患者 N =286
篩選之患者，n(%)	-	-	-	-	286
篩選失敗	-	--	-	~	141 (49.3)
不符合包涵/排除準則	-	-	~	--	115 (40.2)
未能隨訪	-	-	-	-	120 (42.0)
退出同意書	-	-	-	-	128 (44.8)
其他	-	-	-	-	5(1.7)
隨機分配之患者¹	42 (85.7)	48 (100.0)	42 (87.5)	90 (93.8)	132 (91.0)
隨機分配，但未接受研究藥物，n(%)	1 (2.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.7)
完成研究，n(%)	37 (75.5)	42 (87.5)	39 (81.3)	81 (84.4)	118 (81.4)
中止研究之患者，n(%)	12 (24.5)	6 (12.5)	9 (18.8)	15 (15.6)	27 (18.6)
不良事件	5(10.2)	2 (4.2)	3 (6.3)	5(5.2)	10 (6.9)
未能隨訪	3(6.1)	0 (0.0)	1 (2.1)	1 (1.0)	4(2.8)
醫師決策	1 (2.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.7)
方案偏離	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
患者退出	1 (2.0)	3 (6.3)	4 (8.3)	7(7.3)	8 (5.5)
研究藥物之非順應性	1 (2.0)	1 (2.1)	1 (2.1)	2(2.1)	3(2.1)
其他	1 (2.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.7)

篩選失敗之共同點及篩選失敗之原因為所篩選之患者之數目。所有其他類別之共同點為隨機分配之患者之數目(N=145)。--=不適用。¹ 排除總共13名具有隨機化錯誤之患者。3 功效評估 3.1 所分析之資料集

由表5中之治療組概述分析群體。在研究開始時隨機分配之145名患者中，132名包括於ITT群體中，144名包括於安全性群體中，且110名包括於PP群體中。在隨機分配之患者中，127名患者符合mITT群體之準則且包括於第1階段mITT群體中。總共108名患者包括於第2階段ITT群體及第2階段mITT群體中。mITT群體中所包括之患者之部署提供於圖3中。

對於此研究中分析之所有資料集，各群體之患者準則描述於章節1.7.2中。表 5. 分析群體及第 2 階段子集之概述 - 所有隨機分配之患者

		第 1 階段			第 2 階段
群體
子集	整體	d6-DM/Q	安慰劑	整體	d6-DM/Q	安慰劑
mITT	127	47	80	108	76	32
第2階段mITT子集
安慰劑無回應者	-	-	-	63	33	30
安慰劑回應者	-	-	-	3	1	2
安慰劑無回應者+回應者	-	-	--	66	34	32
PP	110	37	73	94	65	29
ITT	132	48	84	108	76	32
安全性	144	48	96	-	-	-
12週平行組		48	42
mITT 12週平行組	87	47	40	-	-	-
安全性12週平行組	89	48	41
PP 12週平行組	74	37	37	-	-	-

對12週平行組及安全性群體之分析不考慮研究階段，因此無需定義第2階段N。 ITT=意向治療；mITT=調整意向治療；PP=符合方案；--=不適用。3.2 人口統計及其他基線特徵 3.2.1 人口統計

第1階段mITT群體之基線及人口統計特徵概述於表6中。入選時平均(SD)年齡為45.5 (11.19)歲。mITT群體中具有88名男性患者(69.3%)及39名女性患者(30.7%)。mITT群體中所包括之大部分患者為黑人(69名患者[54.3%])或白人(48名患者[37.8%])。各治療組中之基線及人口統計特徵為類似的。在各治療組中，mITT 12週平行組及安全性群體之人口統計及基線特徵與在表6中發現之mITT群體類似。表 6. 人口統計及基線特徵 -mITT 群體

特徵，n	d6-DM/Q (N = 47)	安慰劑 (N = 80)	所有患者 (N = 127)
性別，n(%)
女性	17 (36.2)	22 (27.5)	39 (30.7)
男性	30 (63.8)	58 (72.5)	88 (69.3)
人種，n(%)
黑人或非裔美國人	25 (53.2)	44 (55.0)	69 (54.3)
白人	18(38.3)	30 (37.5)	48 (37.8)
亞洲人	4(8.5)	4 (5.0)	8 (6.3)
美洲印第安人或阿拉斯加土著人	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
夏威夷原住民或其他太平洋島上居民	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
其他	0 (0.0)	2 (2.5)	2(1.6)
種族，n(%)
西班牙人或拉丁美洲人	4(8.5)	9 (11.3)	13 (10.2)
非西班牙人或拉丁美洲人	43 (91.5)	71 (88.8)	114 (89.8)
年齡，歲
平均值(SD)	46.5 (12.17)	44.9 (10.60)	45.5(11.19)
中值	51.0	47.0	48.0
最小值，最大值	18, 60	18, 60	18, 60
年齡組，n(%)
＜ 55歲	31 (66.0)	66 (82.5)	97 (76.4)
≥ 55歲	16 (34.0)	14 (17.5)	30 (23.6)
身高，cm
平均值(SD)	173.2 (8.95)	173.3 (8.99)	173.2 (8.94)
中值	173.4	174.5	174.0
最小值，最大值	156,191	152,191	152, 191
體重，kg
平均值(SD)	98.5 (24.21)	96.7 (22.65)	97.4 (23.16)
中值	95.9	95.7	95.8
最小值，最大值	53, 192	55, 182	53, 192
BMI，kg/m²
平均值(SD)	32.9 (7.75)	32.3 (7.30)	32.5 (7.45)
中值	31.6	31.8	31.8
最小值，最大值	17, 57	19, 56	17, 57

對於各類別參數，百分比之分母為進行參數評估之患者之數目。 BMI=身體質量指數；mITT=調整意向治療；SD=標準差。3.2.2 醫療史

由於此研究中研究之群體，病史之最常報導之SOC及PT分別為精神病症(144名患者[100.0%])及殘餘型精神分裂症(144名患者[100.0%])。患者病史中第二頻繁報導之PT為高血壓(35名患者[36.5%]，在安慰劑組中及12名患者[25.0%]，在d6-DM/Q組中)。3.2.3 先前及併用藥物

藉由表67中之解剖學治療子群及安全性群體之較佳基本名稱來呈現先前藥物。藉由表68中之解剖學治療子群及安全性群體之較佳基本名稱來呈現併用藥物。表17至94包括於附錄1中。

表17中概述安全性群體之SGA之基線併用。安慰劑及d6-DM/Q治療組中之患者在基線時最常使用的SGA為阿立哌唑(16.7%安慰劑，31.3% d6-DM/Q)、奧氮平(27.1%安慰劑，25.0% d6-DM/Q)及利培酮(26.0%安慰劑，20.8% d6-DM/Q)。3.2.4 其他基線特徵

用於mITT群體中之功效量測的第1階段之基線值概述及呈現於表7中。2個治療組之基線值類似。

mITT研究群體中之安慰劑無回應者及安慰劑回應者之第2階段基線功效評估分別呈現於表19及表20中。表 7. 第 1 階段基線功效評估 -mITT 群體

量度，平均值(SD)	安慰劑 (N = 80)	d6-DM/Q N = 47)	所有患者 (N = 127)
NSA-16總分	60.4 (7.71)	61.0 (7.53)	60.6 (7.62)
NSA-16因素領域：交流	12.6 (2.71)	12.5(2.54)	12.6 (2.64)
NSA-16因素領域：情緒/反應	12.2 (1.81)	12.6 (2.11)	12.3 (1.93)
NSA-16因素領域：社交參與	12.2 (2.20)	12.2 (2.02)	12.2 (2.13)
NSA-16因素領域：動機	16.7 (2.33)	16.5 (2.37)	16.6 (2.33)
NSA-16因素領域：遲緩	6.7 (1.61)	7.2 (1.54)	6.9 (1.59)
NSA-4總分	17.3 (2.36)	17.4 (2.44)	17.3 (2.38)
NSA-16項目1：回應時間延長	3.1 (1.13)	3.1 (1.22)	3.1 (1.15)
NSA-16項目2：言談量受限	3.8 (1.12)	3.5 (1.10)	3.7 (1.12)
NSA-16項目3：言談量匱乏	3.7(0.91)	3.6 (0.80)	3.6 (0.87)
NSA-16項目4：言語不清	2.0 (1.07)	2.3 (1.16)	2.1 (1.11)
NSA-16項目5：情緒：範圍減小	4.2 (0.81)	4.4 (0.92)	4.3 (0.85)
NSA-16項目6：反應：降低調節強度	4.2 (0.74)	4.2 (0.89)	4.2 (0.80)
NSA-16項目7：反應：展示需求降低	3.8 (0.93)	4.0 (0.92)	3.9 (0.94)
NSA-16項目8：社交動力下降	4.7 (0.75)	4.9 (0.55)	4.8 (0.68)
NSA-16項目9：與訪談者具有交流障礙	3.4 (1.02)	3.3 (0.93)	3.3 (0.99)
NSA-16項目10：性興趣	4.2 (1.52)	4.0 (1.54)	4.1 (1.52)
NSA-16項目11：儀容整潔及衛生不良	2.6 (1.20)	2.5 (1.08)	2.6 (1.15)
NSA-16項目12：目標感降低	4.7 (0.92)	4.5 (1.02)	4.6 (0.96)
NSA-16項目13：興趣減少	4.5(0.84)	4.8 (0.84)	4.6 (0.84)
NSA-16項目14：日常活動減少	4.8 (0.57)	4.7 (0.74)	4.8 (0.64)
NSA-16項目15：表達性示意動作減少	3.9 (1.09)	4.1 (1.13)	4.0 (1.11)
NSA-16項目16：動作遲緩	2.8 (0.96)	3.0 (0.78)	2.9 (0.91)
NSA-16：整體負面徵候評級	4.6 (0.61)	4.6 (0.64)	4.6 (0.62)
NSA-16：整體功能水準	4.6 (0.63)	4.7 (0.73)	4.6 (0.66)
PANSS總分	68.7 (7.99)	67.4 (8.26)	68.2 (8.08)
PANSS總分降低≥20%，n，(%)¹
是	3 (3.8)	5(10.6)	8 (6.3)
否	77 (96.3)	42 (89.4)	119 (93.7)
PANSS負面分量表	25.2 (3.64)	24.6 (3.51)	25.0 (3.59)
PANSS正面分量表	13.4 (2.81)	13.6 (3.65)	13.5 (3.13)
PANSS一般精神病理學分量表	30.1 (5.05)	29.1 (4.66)	29.7 (4.91)
PANSS親社會因素	18.4 (2.92)	18.3 (3.24)	18.4 (3.03)
PANSS Marder負面因素	24.2 (3.81)	24.1 (4.24)	24.2 (3.96)
PANSS興奮因子	6.3 (2.10)	6.2 (1.57)	6.3 (1.92)
CGI-S	3.9 (0.74)	3.7 (0.74)	3.9 (0.74)
CDSS總分	0.9 (1.31)	1.1 (1.34)	0.9 (1.32)

CDSS=卡爾加里精神分裂症抑鬱量表；CGI-S=疾病嚴重程度之臨床整體印象；mITT=調整意向治療；NSA-16=16項目型負面徵候評估；PANSS=正面及負面症候群量表；SD=標準差 1 所呈現之資料為在第6週時，PANSS總分自基線之降低≥20%之患者(是/否)之出現率(%)。來源：表183.3 治療順應性之量測

安全性群體之研究藥物順應性概述及呈現於表8中。各治療組中之大部分名患者使用其預定劑量之80%至120%且考慮順應性。表 8. 治療順應性 - 安全性群體

	d6-DM/Q/d6-DM/Q (N = 48)	安慰劑 / 安慰劑 (N = 56)	安慰劑 /d6-DM/Q (N = 40)
安慰劑	d6-DM/Q
順應性(%)，n	48	52	40	39
平均值(SD)	82.17 (13.628)	75.37 (21.206)	85.97 (11.013)	85.97 (9.424)
中值(最小值，最大值)	87.75 (12.5，89.6)	86.20 (6.3， 92.2)	87.50 (43.8， 99.0)	86.50 (64.6，132.3)
順應性比率，n(%)	48	52	40	39
＜ 80%	10 (20.8)	17 (32.7)	4 (10.0)	6 (15.4)
80-120%	38 (79.2)	35 (67.3)	36 (90.0)	32 (82.1)
＞ 120%	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (2.6)

SD=標準差。3.4 個別患者資料之功效結果及列表 3.4.1 功效分析 3.4.1.1 主要功效終點 (16 項目型負面徵候評估 [NSA-16] 總分 ) 3.4.1.1.1 主要分析

主要功效分析為d6-DM/Q對比安慰劑，NSA-16總分之自基線之變化之SPCD分析。藉由使用mITT群體之SPCD分析，與安慰劑相比，在d6-DM/Q情況下觀測到NSA-16總分之自基線之變化之數值上更高之改良(SPCD加權Z統計=-1.79，p=0.073，表9)。在第1階段(其仿效平行組設計)中，NSA-16總分之自基線之平均(SD)變化為-5.0 (5.64)(d6-DM/Q)及-3.4 (5.54)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-1.79 (95% CI -3.86，0.29；p=0.091)。在僅包括隨機分配d6-DM/Q或安慰劑組之安慰劑無回應者之第2階段中，NSA-16總分之自基線之平均變化(SD)為-3.7 (6.41)(d6-DM/Q)及-2.4 (5.88)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-1.28 (95% CI -4.39，1.83；p=0.413；圖4)。表 9. NSA-16 總分： 自基線之變化 SPCD MMRM ( 所 觀測之資料 )-mITT 群體

階段參數 / 結果	d6-DM/Q	安慰劑
階段1
基線，n	47	80
平均值(SD)	61.0 (7.53)	60.4 (7.71)
第4次訪視(第6週)，n	47	70
平均變化(SD)	-5.0 (5.64)	-3.4 (5.54)
與安慰劑相比之治療差(95% CI)¹	-1.79 (-3.86，0.29)
P值	0.091
第2階段(第1階段安慰劑無回應者)
基線，n	33	30
平均值² (SD)	57.6 (9.09)	57.6 (9.39)
第7次訪視(第12週)，n	32	29
平均變化(SD)	-3.7 (6.41)	-2.4 (5.88)
與安慰劑相比之治療差(95% CI)¹	-1.28 (-4.39，1.83)
P值	0.413
MMRM加權z統計，整體p值³	-1.79，p = 0.073

可能的NSA-16總分範圍為16至96；較高分數指示較差病狀。 CI=置信區間；NSA-16=負面徵候評估量表；mITT=調整意向治療；MMRM=混合模型重複量測；SD=標準差；SPCD=順序平行比較設計。¹ MMRM具有固定治療作用、訪視、治療與訪視相互相用、基線NSA-16及基線NSA-16與訪視。使用非結構化協方差矩陣。² 第2階段基線為在第2階段再隨機化之前的最後一次非遺漏評估(再隨機化訪視)。³ 在第1階段權重為0.6且第2階段權重為0.4之情況下使用SPCD加權z統計。藉由MMRM評估各階段之治療差。3.4.1.1.2 敏感性分析

使用不同統計分析方法(SUR方法[LOCF]及SPCD與OLS ANCOVA[LOCF])及不同分析群體(PP群體)對主要終點進行之敏感性分析證實主要分析之結果；此外，在SUR方法(p=0.048，表23)及SPCD OLS ANCOVA (p=0.042，表24)(但不使用PP群體)之情況下皆觀測到d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著治療差(有利於d6-DM/Q)(表25)。結果之概述提供於表10中。表 10. NSA-16 總分之主要及敏感性分析之概述

	階段 1	階段 2	SPCD 分析
分析 (NSA-16 總分 )	N (d6-DM/Q: 安慰劑 )	自基線之變化，平均值 (SD)	治療差， LS 平均值 (CI)	p 值	N (d6- DM/Q : 安慰劑 )	自基線之變化，平均值 (SD)	治療差， LS 平均值 (CI)	p 值	Z 統計	P 值
		d6-DM/Q	安慰劑				d6-DM/Q	安慰劑
主要分析
MMRM，mITT	47:80	-5.0 (5.64)	-3.4 (5.54)	-1.79 (-3.86，0.29)	0.091	33:30	-2.4 (5.88)	-3.7 (6.41)	-1.28 (-4.39，1.83)	0.413	-1.79	0.073
敏感性分析
SUR分析，LOCF	47:80	-5.0 (5.64)	-3.0 (5.78)	-2.05 (1.05)¹		33:30	-3.6 (6.34)	-2.2 (5.89)	-1.26 (1.52)¹		-1.98	0.048¹
OLS ANCOVA，LOCF	47:80	-5.0 (5.64)	-3.0 (5.78)	-2.05 (-4.13，0.04)	0.054	33:30	-3.6 (6.34)	-2.2 (5.89)	-1.40 (-4.46，1.65)	0.362	-2.04	0.042
MMRM，符合方案	37:73	-4.8 (5.77)	-3.5 (5.76)	-1.57 (-3.94，0.80)	0.191	29:27	-4.5 (5.96)	-3.0(5.81)	-1.43 (-4.63，1.76)	0.372	-1.58	0.114

ANCOVA=協方差分析；CI=置信區間；LOCF=末次觀測值結轉；LS=最小平方；mITT=調整意向治療；MMRM=混合模型重複量測；NSA-16=16項目型負面徵候評估；OLS=普通最小平方；SD=標準差；SPCD=順序平行比較設計；SUR=似不相關回歸。注意：使用第1階段權重=0.6及第2階段權重=0.4計算SPCD加權Z統計。¹ 資料顯示為：SUR所評估之與安慰劑對比之差(標準誤差)及來自SUR之p值。來源：表23-253.4.1.1.3 12 週分析

隨機分配且在兩個階段中保持(或提前退出)相同治療分配之患者群組的NSA-16總分之變化之分析(仿效傳統12週平行比較設計而非2階段SPCD)表明d6-DM/Q與安慰劑治療之間不存在差異。對於mITT 12週平行組群體，NSA-16總分之自基線之平均(SD)變化為-6.6 (7.81)(d6-DM/Q/d6-DM/Q組)及-7.0 (7.71)(安慰劑/安慰劑組)。

在使用mITT 12週平行組群體藉由ANCOVA (LOCF)或使用PP 12週平行組群體藉由MMRM (所觀測之資料)進行分析時觀測到類似結果。3.4.1.1.4 子群分析

對於mITT群體，使用OLS ANCOVA SPCD方法，使用由以下各類別定義之子群分析主要終點。 • 年齡組(＜45；≥45) • 性別(男性；女性) • 基線MCCB綜合分數(＜30；≥30) • 基線併用苯并二氮呯(表69)、SNRI (表70)或SSRI藥物使用(表71) • 精神分裂症(＜20年；≥20年)及殘餘型精神分裂症(＜4年；≥4年)之發作

對於藉由年齡、性別、基線MCCB綜合分數、基線併用藥物使用或精神分裂症及殘餘型精神分裂症之發作進行之子群分析，未觀測到d6-DM/Q與安慰劑之間存在有意義的差異治療作用。3.4.1.1.5 帶通過濾器分析

使用一種帶通過濾器分析主要終點，該帶通過濾器自分析排除具有超過邊界(＞0或＜-7)的安慰劑之自基線分數之平均NSA-16變化之研究點。在SPCD ANCOVA分析情況下，此分析之結果展示有利於d6-DM/Q之統計顯著治療差(SPCD加權OLS Z統計=-2.25，p=0.025，表26)。

對mITT 12週平行組群體進行之類似分析之結果呈現於表27中。3.4.1.2 次要終點 3.4.1.2.1 正面及負面症候群量表 (PANSS)

PANSS之分析包括所有30個項目之總分及各種來源於此等30個項目之分量表，其包括：負面分量表(N1-N7)、正面分量表(P1-P7)、一般精神病理學分量表(G1-G16)、親社會因素(G16、N2、N4、N7、P3及P6)、Marder負面因素(N1、N2、N3、N4、N6、G7及G16)及興奮因子(P4、P7、G4、G8及G14)。表11中包括PANSS總分及分量表之結果之概述。表 11. PANSS 結果之概述 (SPCD 、 MMRM ； mITT 群體 )

	階段 1 d6-DM/Q N = 47 ，安慰劑 = 80	階段 2 d6-DM/Q N = 33 ，安慰劑 N = 30	SPCD 分析
PANSS	自基線之變化，平均值 (SD)	治療差， LS 平均值 (CI)	p 值	自基線之變化，平均值 (SD)	治療差， LS 平均值 (CI)	p 值	Z 統計 P 值
d6-DM/Q	安慰劑			d6-DM/Q	安慰劑
總分	-4.7 (6.98)	-2.5(6.50)	-2.36 (-4.77，0.06)	0.055	-4.0(7.71)	-1.4(7.64)	-2.53 (-6.51，1.45)	0.209	-2.25	0.025
負面分量表	-2.2(3.33)	-1.5 (3.81)	-0.86 (-2.17，0.45)	0.198	-2.3 (3.12)	-1.0(2.69)	-1.43 (-2.88，0.03)	0.054	-2.20	0.027
Marder負面因素	-2.1 (3.34)	-1.6 (3.48)	-0.63 (-1.89，0.62)	0.320	-2.5(4.27)	-0.8 (2.80)	-1.93 (-3.62，-0.24)	0.026	-2.26	0.024
親社會因素	-2.0 (2.18)	-1.1 (2.53)	-0.89 (-1.75，-0.03)	0.042	-1.4(2.35)	-0.7 (2.02)	-0.89 (-2.00，0.22)	0.115	-2.60	0.009
正面分量表	-0.8 (2.63)	-0.3(2.57)	-0.42 (-1.36，0.52)	0.376	-0.3 (2.47)	-0.4(1.99)	0.28 (-0.90，1.45)	0.640	-0.39	0.700
一般精神病理學	-1.7(4.04)	-0.7(3.21)	-1.14 (-2.40，0.13)	0.077	-1.3 (5.10)	0.0(5.14)	-1.40 (-3.99，1.19)	0.284	-1.93	0.054
興奮因子	-0.4 (1.64)	-0.2 (1.57)	-0.34 (-0.83，0.16)	0.177	-0.1 (1.77)	0.0(2.04)	0.30 (-0.61，1.21)	0.512	-0.35	0.723

CI=置信區間；LS=最小平方；mITT=調整意向治療；MMRM=混合模型重複量測；PANSS=正面及負面症候群量表；SD=標準差；SPCD=順序平行比較設計。注意：使用第1階段權重=0.6及第2階段權重=0.4計算SPCD加權Z統計。藉由MMRM評估各階段之治療差。來源：表28-343.4.1.2.1.1 PANSS 總分

PANSS總分在30至210範圍內，其中分數越高指示徵候之嚴重程度越高。藉由主要SPCD MMRM分析，觀測到有利於d6-DM/Q的PANSS總分之d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著差異(SPCD加權Z統計=-2.25，p=0.025，表28)。在第1階段中，PANSS總分之自基線之平均(SD)變化為-4.7 (6.98)(d6-DM/Q)及-2.5 (6.50)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-2.36 (95% CI -4.77，0.06；p=0.055)。在僅包括隨機分配至d6-DM/Q或安慰劑組之安慰劑無回應者之第2階段中，PANSS總分之自基線之平均(SD)變化為-4.0 (7.71)(d6-DM/Q)及-1.4 (7.64)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-2.53 (95% CI -6.51，1.45；p=0.209；圖5)。使用mITT群體藉由OLS ANCOVA SPCD (p=0.024，表36)及使用PP群體藉由SPCD MMRM分析(p=0.022，表38)觀測到類似結果。

PANSS總分之自基線之變化之分析概述於表76 (mITT 12週平行組群體)及表39 (PP 12週平行組群體)中。3.4.1.2.1.2 PANSS 負面分量表

負面分量表包含PANSS之7個項目且分數在7至49範圍內，其中分數越高指示負面徵候之嚴重程度越高。在mITT群體(圖6)及PP群體(p=0.019，表40)中，藉由主要SPCD MMRM分析(SPCD加權Z統計=-2.20，p=0.027，表30)，在PANSS負面分量表中觀測到有利於d6-DM/Q的d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著差異。在mITT群體中，藉由ANCOVA SPCD分析觀測到類似結果(p=0.019，表41)。

PANSS負面分量表分數之自基線之變化之分析概述於表42 (mITT 12週平行組群體)及表43 (PP 12週平行組群體)中。3.4.1.2.1.3 PANSS Marder 負面因素

PANSS Marder負面因素包含PANSS之7個項目且分數在7至49範圍內，其中分數越高指示精神分裂症之負面徵候之嚴重程度越高。在mITT群體(圖7)及PP群體(p=0.019，表44)中，藉由主要SPCD MMRM分析(SPCD加權Z統計=-2.26，p=0.024，表32)觀測到PANSS Marder負面因素中有利於d6-DM/Q的d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著差異。在mITT群體中，藉由SPCD ANCOVA分析觀測到類似結果(p=0.019，表45)。

PANSS Marder負面分量表分數之自基線之變化之分析概述於表46 (mITT 12週平行組群體)及表47 (PP 12週平行組群體)中。3.4.1.2.1.4 PANSS 親社會因素

PANSS親社會因素包含PANSS之6個項目且分數在6至42範圍內，其中分數越高指示特定負面徵候之嚴重程度越高。在mITT群體中，藉由主要SPCD MMRM分析(SPCD加權Z統計=-2.60，p=0.009，表34)觀測到PANSS親社會因素中有利於d6-DM/Q之d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著差異(圖8)。在mITT群體中，藉由SPCD ANCOVA分析觀測到類似結果(p=0.007，表48)。

對於mITT 12週平行組群體，PANSS親社會因素分數之自基線之變化之分析概述於表49中。3.4.1.2.1.5 PANSS 正面分量表

正面分量表包含PANSS之7個項目且分數在7至49範圍內，其中分數越高指示精神分裂症之正面徵候之嚴重程度越高。藉由SPCD MMRM分析(表29)、SPCD ANCOVA分析(表50)或使用mITT 12週平行組群體之12週分析(表51)，未觀測到經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間存在PANSS正面分量表分數之顯著差異。3.4.1.2.1.6 PANSS 一般精神病理學分量表

一般精神病理學分量表包含PANSS之16個項目且分數在16至112範圍內，其中分數越高指示精神分裂症之徵候之嚴重程度越高。藉由使用mITT群體之SPCD分析(SPCD加權Z統計=-1.93，p=0.054)，與安慰劑相比，在d6-DM/Q情況下觀測到PANSS一般精神病理學分量表分數之自基線之變化之數值上更高的改良。在第1階段中，自基線分數之平均(SD)變化為-1.7 (4.04)(d6-DM/Q)及-0.7 (3.21)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-1.14 (95% CI -2.40，0.13；p=0.077)。在第2階段中，自基線之平均(SD)變化為-1.3 (5.10)(d6-DM/Q)及0.0 (5.14)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-1.40 (95% CI -3.99，1.19；p=0.284)(表31)。使用SPCD ANCOVA (表37)及使用mITT 12週平行組群體(表35)之分析展示類似趨勢，其中在使用mITT 12週平行組群體之12週分析(p=0.028)中發現有利於d6-DM/Q之統計顯著差異。3.4.1.2.1.7 PANSS 興奮因子

興奮因子包含PANSS之5個項目且分數在5至35範圍內，其中分數越高指示徵候之嚴重程度越高。藉由SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，未觀測到經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間存在PANSS興奮因子之顯著差異。3.4.1.2.1.8 PANSS 回應者分析

借助於使用mITT群體之SPCD分析及使用mITT 12週平行組群體之GEE分析，藉由分析PANSS總分自基線降低達20%之患者之比例來評估治療作用。在此等分析中未觀測到d6-DM/Q與安慰劑之間存在統計顯著差異。

對於PANSS Marder負面因素及PANSS負面分量表，亦使用相同閾值(自基線降低達20%)進行事後分析(資料未展示)。

在兩個階段中，與安慰劑相比，d6-DM/Q組中之PANSS Marder負面因素自基線降低達20%之患者之比例以統計方式顯著更高(第1階段：21.3%對比16.3%；第2階段：27.3%對比3.3%；SPCD p=0.012)。

在兩個階段中，與安慰劑相比，d6-DM/Q組中之PANSS負面分量表自基線降低達20%之患者之比例更高(第1階段：23.4%對比13.8%；第2階段：21.2%對比10%；SPCD p=0.054)。3.4.1.2.2 NSA-16 ：整體負面徵候、整體功能水準、 5 因素領域及 NSA-4 3.4.1.2.2.1 整體負面徵候評級

NSA-16中之整體負面徵候評級為單一分數，其係基於將負面徵候之嚴重程度之整體印象分為1至7級，其中分數越高指示嚴重程度越高。在mITT群體中，藉由主要SPCD MMRM分析(SPCD加權Z統計=-2.23，p=0.026，表52)，在NSA-16整體負面徵候評級中觀測到有利於d6-DM/Q的d6-DM/Q與安慰劑之間的統計顯著差異。在第1階段中，NSA-16整體負面徵候評級之自基線之平均(SD)變化為-0.4 (0.68)(d6-DM/Q)及-0.2 (0.65)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-0.17 (95% CI -0.40，0.07；p=0.167)。在僅包括隨機分配至d6-DM/Q或安慰劑組之安慰劑無回應者之第2階段中，NSA-16整體負面徵候評級之自基線之平均(SD)變化為-0.5 (0.76)(d6-DM/Q)及-0.1 (0.52)(安慰劑)，引起LS平均治療差為-0.29 (95% CI -0.61，0.03；p=0.079；圖9)。藉由SPCD OLS ANCOVA觀測到類似結果(p=0.016，表53)。

使用mITT 12週平行組群體之NSA-16整體負面徵候評級的自基線之變化之分析概述於表54 (MMRM分析)及表55 (ANCOVA)中。3.4.1.2.2.2 整體功能水準

整體功能水準為分為1至7級之單一分數，其提供患者之功能水準之整體評估，其中較高的分數指示嚴重的功能障礙。藉由SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，未觀測到經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間存在NSA-16整體功能水準分數之顯著差異。3.4.1.2.2.3 NSA-4 總分

NSA-4總分包含NSA-16之項目2、5、8及13，其使得臨床醫師能夠快速確定精神分裂症之負面徵候之嚴重程度。此等項目關注以下行為：言談量受限(2)、情緒範圍減小(5)、社交動力下降(8)及興趣減少(13)。藉由SPCD MMRM分析、mITT群體之SPCD ANCOVA分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，未觀測到經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間存在NSA-4總分之顯著差異。3.4.1.2.2.4 NSA-16 因素領域

將NSA-16中之項目分組以使用5因素模型描述負面徵候，其包括以下領域：交流(項目1、2、3及4)、情緒/反應(項目5、6及7)、社交參與(項目8、9及10)、動機(項目11、12、13及14)及遲緩(項目15及16)。藉由使用mITT群體之SPCD分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，在NSA-16之5因素領域中之任一者中皆未觀測到d6-DM/Q與安慰劑之間存在顯著差異。

如下測定各領域之結果： • 交流：mITT群體之SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析；使用mITT 12週平行組群體之12週分析 • 情緒/反應：mITT群體之SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析；使用mITT 12週平行組群體之12週分析 • 社交參與：mITT群體之SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析；使用mITT 12週平行組群體之12週分析 • 動機：mITT群體之SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析；使用mITT 12週平行組群體之12週分析 • 遲緩：mITT群體之SPCD MMRM分析、SPCD ANCOVA分析；使用mITT 12週平行組群體之12週分析3.4.1.2.3 變化之患者整體印象 (PGI-C)

使用PGI-C在第6週(第1階段)相對於基線且在第12週(第2階段)相對於第4次訪視(第1階段結束)評估患者之治療回應印象，其中1=極顯著改良至7=極顯著惡化。測定mITT群體之各階段之類別回應之概述。藉由對所觀測之資料進行SPCD ANCOVA分析(SPCD p=0.170)，在d6-DM/Q與安慰劑組之間未觀測到PGI-C分數之統計顯著差異。在第1階段中，27.7%的用d6-DM/Q治療之患者(相對於24%的用安慰劑治療之患者)在其徵候變化中被評級為「顯著改良」或「極顯著改良」。在第2階段中，34.4%的用d6-DM/Q治療之患者(相對於13.3%的用安慰劑治療之患者)在第12週時報導其徵候得到「顯著改良」或「極顯著改良」(圖10，SPCD p=0.170)。概述mITT群體之各階段的使用比例優勢回歸之PGI-C之分析。

PGI-C分數之使用mITT 12週平行組群體之12週分析呈現於表21中且各階段之比例優勢回歸呈現於表22中。在mITT 12週平行組群體中，在第12週相對於基線被評級為『顯著改良』或『極顯著改良』之患者之比例為33.3% (14/42，d6-DM/Q/d6-DM/Q組)及18.8% (6/32，安慰劑/安慰劑組)(p=0.158，藉由比例優勢回歸)。3.4.1.2.4 變化之臨床整體印象 (CGI-S)

CGI-S分數在1至7範圍內，其中分數越高表示疾病之嚴重程度越高。在mITT群體中，d6-DM/Q及安慰劑組在基線時之平均(SD)CGI-S分數分別為3.7 (0.74)及3.9 (0.74)。藉由SPCD ANCOVA分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，在d6-DM/Q與安慰劑之間未觀測到CGI-S分數之顯著差異。3.4.1.2.5 變化之臨床整體印象 (CGI-C)

使用CGI-C評估在第6週(第1階段)時相對於基線及在第12週(第2階段)時相對於第4次訪視(第1階段結束)之精神疾病之變化之整體印象，其中1=極顯著改良至7=極顯著惡化。測定mITT群體之各階段之類別回應之概述。藉由對所觀測之資料進行SPCD ANCOVA分析或mITT群體之各階段之比例優勢回歸，在d6-DM/Q與安慰劑組之間未觀測到統計顯著差異。在第1階段中，d6-DM/Q組中之48.9% (23/47)的患者及安慰劑組中之35.9% (28/78)的患者在CGI-C評級中具有『極小改良』、『顯著改良』或『極顯著改良』且在第2階段中，d6-DM/Q組中之43.7% (14/32)的患者及安慰劑組中之36.7% (11/30)的患者在CGI-C評級中具有『顯著改良』或『極顯著改良』(SPCD p=0.057)。

mITT 12週平行組群體及PP 12週平行組群體之分析結果類似，各組之CGI-C分數之間不存在統計顯著差異，然而，在使用PP群體之SPCD ANCOVA中觀測到各組之間的統計顯著差異(SPCD p=0.044)。3.4.1.2.6 卡爾加里精神分裂症抑鬱量表 (CDSS)

CDSS分數在範圍0至27內，其中較高分數指示抑鬱症之嚴重徵候。在此研究中，僅包括分數＜6之患者。總體而言，參與研究之患者在基線時具有低CDSS分數；在第1階段中，平均(SD)分數為1.1 (1.34，隨機分配至d6-DM/Q組之患者)及0.9 (1.31，隨機分配至安慰劑組之患者)。藉由SPCD MMRM分析(表56)、SPCD ANCOVA分析(表57)或使用mITT 12週平行組群體之12週分析(表58)，在經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間未觀測到CDSS分數之顯著差異。在mITT 12週平行組群體中，在第12週時，CDSS分數之自基線之平均(SD)變化為-0.2 (1.27，d6-DM/Q/d6-DM/Q組)及-0.4 (0.99，安慰劑/安慰劑組)(表58)。3.4.1.2.7 MATRICS 認知功能成套測驗 (MCCB)

MCCB綜合分數在0至70範圍內，其中分數越高表示認知徵候之嚴重程度越低。藉由使用mITT群體之SPCD ANCOVA分析，與安慰劑相比，觀測到d6-DM/Q之MCCB綜合分數的自基線之變化之數值上的有利改良(SPCD加權OLS Z統計=1.78，p=0.074，表63)。在第1階段中，MCCB綜合分數之自基線之平均(SD)變化為1.2 (5.11，d6-DM/Q)及1.6 (4.55，安慰劑)，引起LS平均治療差為-0.12 (95% CI-1.88，1.64；p=0.893)。在第2階段中，MCCB綜合分數之自基線之平均(SD)變化為1.6 (3.71，d6-DM/Q)及-1.6 (4.06，安慰劑)，引起LS平均治療差為3.21 (95% CI 1.11，5.30；p=0.003)。使用PP群體之類似分析展示有利於d6-DM/Q之統計顯著差異(p=0.046，表64)。

MCCB綜合分數之自基線之變化的SPCD ANCOVA分析之結果呈現於表65 (使用mITT 12週平行組群體)及表66 (使用PP 12週平行組群體)中。在此等分析中未觀測到d6-DM/Q與安慰劑治療之間存在統計顯著差異。3.4.1.2.9 獎勵與努力付出任務 (EEfRT)

分析以下8種變數之EEfRT分數： • 基線按壓評級，首先促使個體用其非慣用小指儘可能快地按壓用於困難任務之按鍵持續21秒。將值編碼為平均按壓次數/秒。 • 選擇RT 1st 50，在第一個50次試驗期間進行選擇所花費之平均反應時間(毫秒)。僅個體作出選擇之試驗。 • 完成，在第一個50次試驗期間所完成的任務(簡單或困難)之比例。 • 12%機率-機率高努力選擇-1st 50，在任務之第一個50次試驗期間，在低(12%)機率條件下作出困難任務選擇之比例。 • 50%機率-機率高努力選擇-1st 50，在任務之第一個50次試驗期間，在中等(50%)機率條件下作出困難任務選擇之比例。 • 88%機率-機率高努力選擇-1st 50，在任務之第一個50次試驗期間，在高(88%)機率條件下作出困難任務選擇之比例。 • 所有比例高努力選擇-1st 50，在任務之第一個50次試驗中作出困難任務選擇之整體比例。 • 差異比例高努力選擇-1st 50，在任務之第一個50次試驗期間，在高機率條件下作出困難任務選擇之比例之間的差異。

藉由SPCD ANCOVA分析或使用mITT 12週平行組群體之12週分析，在經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間未觀測到顯著差異。3.4.1.2.9 戒菸

評估當前吸菸者及mITT 12週平行組群體之每天吸食的香菸之數目之自基線之變化且在戒菸方面，經d6-DM/Q治療之患者與經安慰劑治療之患者之間不存在有意義的差異。3.4.1.3 探索性生物標記

在已抽取血液之任何訪視時收集全血樣品以用於探索性生物標記分析。在可用時，在單獨報導中呈現生物標記分析之結果。3.4.1.4 事後分析 3.4.1.4.1 在整個研究中由單個評級者進行之評估

儘管進行訓練工作，但自指定錨點之評級者差異及偏移對可靠評級之不一致性具有顯著影響。在研究過程期間，研究中之約三分之一的患者具有超過一位評級者評估主要及次要終點。進行事後分析(排除來自安慰劑及d6-DM/Q治療組之所有具有超過一位評級者之患者)以評估在整個研究期間，使用單個評級者評估相同終點之影響。此等發現結果概述於表12中。表 12. 在整個研究中具有單個評級者之患者的 NSA-16 及 PANSS 分數結果之概述

	第1 階段：自基線至第6 週之變化(d6-DM/Q N=32 ；安慰劑 N=55)	第2 階段：自第6 週至第12 週之變化(d6-DM/Q N=23 ；安慰劑 N=20)	SPCD
結果量度	LS 平均治療差 (95% CI)	標準效應值	p 值	LS 平均治療差 (95% CI)	標準效應值	p 值	P 值
NSA-16總分	-3.49 (-5.82至 -1.15)	-0.69	0.004	-1.51 (-4.71至1.70)	-0.30	0.347	0.004
NSA-16整體負面徵候	-0.30 (-0.59至 -0.02)	-0.45	0.039	-0.30 (-0.70至0.10)	-0.48	0.138	0.010
NSA-16交流領域	-1.16 (-2.05至 -0.27)	-0.58	0.011	-1.19 (-2.13至-0.24)	-0.79	0.015	＜0.001
PANSS總分	-3.57 (-6.58至 -0.56)	-0.52	0.021	-3.82 (-9.13至1.49)	-0.50	0.153	0.008
PANSS負面分量表	-1.36 (-3.05至0.34)	-0.36	0.115	-1.90 (-3.54至-0.26)	-0.75	0.024	0.009
PANSS Marder因素	-1.44 (-3.07至0.19)	-0.40	0.083	-2.15 (-4.19至-0.12)	-0.63	0.038	0.007
PANSS一般精神病理學	-1.58 (-3.06至 -0.09)	-0.46	0.038	-1.85 (-5.54至1.85)	-0.33	0.317	0.049
PANSS親社會因素	-1.28 (-2.37至 -0.19)	-0.53	0.021	-0.87 (-2.25至0.51)	-0.42	0.208	0.009

MMRM=混合模型重複量測；NSA-16=負面徵候評估量表；PANSS=正面及負面症候群量表；SPCD=順序平行比較設計；LS平均值=最小均方值藉由LS平均差/合併標準差評估標準效應值。注意：負值指示改良。藉由對所觀測之資料進行MMRM以及治療、訪視、治療與訪視相互相用、基線值及基線與訪視相互相用之固定作用來分析第1階段及第2階段治療作用。使用非結構化協方差矩陣。使用第1階段權重=0.6及第2階段權重=0.4計算SPCD加權z統計。

即使患者群組較小，但在NSA-16及PANSS之多個終點中，對負面徵候之積極治療作用增強。在SPCD組合第1階段及第2階段NSA-16總分(p=0.004)、NSA-16整體負面徵候分數(p=0.010)及NSA-16交流領域(p＜0.001)中觀測到統計顯著治療益處。

SPCD組合第1階段及第2階段總分(p=0.008)、負面分量表(p=0.009)、PANSS Marder負面因素(p=0.007)、一般精神病理學分數(p=0.049)及親社會因素分數(p=0.009)之單個評級者分析亦一致地表明在主要資料分析中發現的積極治療作用之增強。3.4.1.4.2 對交流及表達之評估

患有精神分裂症之個體通常在語言及非語言交流方面具有嚴重表達缺陷。此交流能力之缺損引起嚴重功能缺陷，其引起適應性親社會行為減少、社交孤立及退縮。進行PANSS以及NSA-16及MCCB中之量測交流及表達領域之特定因素之事後分析。研究中使用之儀器捕捉由參與者使用之語言及非語言交流(Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-8)。

在用d6-DM/Q治療之患者中，存在關注交流及互動之子領域得到改良之強烈趨勢。咸信此變化之整體模式反映患者與他人互動及接洽之能力之改良，該能力之缺損為精神分裂症之負面徵候之標誌之一及此等患者之長期社交退縮之關鍵原因。亦在MCCB之注意力/警惕性子領域及NSA-16交流因素領域中顯而易見對此等交流領域之改良之支持。此等結果呈現於表13中。表 13. 交流及表達因素分析

結果量度	第1 階段：自基線至第6 週之變化(d6-DM/Q N=47 ；安慰劑 N=80)	第2 階段：自第6 週至第12 週之變化(d6-DM/Q N=33 ；安慰劑 N=30)	SPCD
	LS 平均治療差 (95% CI)	標準效應值	p 值	LS 平均治療差 (95% CI)	標準效應值	p 值	p 值
NSA-16交流因素領域	-0.46 (-1.22，0.29)	-0.22	0.228	-0.64 (-1.52，0.23)	-0.38	0.147	0.064
PANSS親社會因素	-0.89 (-1.75， -0.03)	-0.38	0.042*	-0.89 (-2.00，0.22)	-0.41	0.115	0.009*
PANSS表達缺陷領域	-0.42 (-1.36，0.52)	-0.16	0.381	-1.27 (-2.34，-0.19)	-0.58	0.022*	0.034*
PANSS N3交流障礙	-0.17 (-0.48，0.15)	-0.18	0.299	-0.20 (-0.63，0.24)	-0.23	0.373	0.169
PANSS N4被動/淡漠社交退縮	-0.15 (-0.46，0.16)	-0.18	0.351	-0.60 (-0.99，-0.21)	-0.73	0.003*	0.007*
PANSS N6缺乏自發性	0.04 (-0.29，0.37)	0.04	0.813	-0.35 (-0.71，0.02)	-0.47	0.060	0.346
PANSS G7行動遲緩	0.04 -0.24，0.32)	0.05	0.777	-0.40 (-0.80，-0.00)	-0.43	0.048*	0.243
PANSS G11注意力不足	-0.10 (-0.30，0.10)	-0.17	0.328	-0.20 (-0.58，0.19)	-0.25	0.313	0.159
MCCB：注意力/警惕性	0.65 (-1.87，3.18)	0.09	0.611	3.35 (0.02，6.68)	0.53	0.049*	0.088

CI=置信區間；MCCB=MATRICS認知功能成套測驗；MMRM=混合模型重複量測；NSA-16=負面徵候評估量表；PANSS=正面及負面症候群量表；SPCD=順序平行比較設計；LS平均值=最小均方值藉由LS平均差/合併標準差評估標準效應值。注意：負值指示改良(除MCCB以外)。藉由對所觀測之資料進行MMRM以及治療、訪視、治療與訪視相互相用、基線值及基線與訪視相互相用之固定作用來分析第1階段及第2階段治療作用。使用非結構化協方差矩陣。使用第1階段權重=0.6及第2階段權重=0.4計算SPCD加權z統計。3.4.2 個體回應資料之列表

測定以下之回應資料及其他相關研究資訊之患者列表： • 隨機化流程 • 中止之患者 • 方案偏差 • 自分析排除之患者 • 人口統計及基線特徵資料 • 併用藥物 • 順應性/藥物濃度 • 患者功效回應3.4.3 藥物劑量、藥物濃度及與回應之關係 3.4.3.1 藥物劑量

用於隨機分配或再隨機分配至d6-DM/Q組之患者之劑量係基於d6-DM/Q-24/4.9 QD保持1週、d6-DM/Q-24/4.9 BID保持1週及d6-DM/Q-34/4.9 BID保持4或10週之固定滴定流程。安全性群體中d6-DM/Q暴露之持續時間呈現於表14中。表 14. 暴露持續時間 - 安全性群體

	安慰劑/安慰劑(N=56)	d6-DM/Q/d6-DM/Q (N=48)	安慰劑/d6-DM/Q (N= 40)	全部d6- DM/Q
安慰劑 d6-DM/Q	(N=88)
暴露持續時間，平均天數(SD)	61.41 (34.786)	75.94 (24.059)	43.18 (2.406)	41.83 (4.113)	60.43 (24.741)
中值(最小值，最大值)	84.0 (1，89)	75.0 (1，88)	42.0 (40，51)	43.0 (20，47)	45.0 (1，88)
患者數目-天	3439	3645	1727	1673	5318
患者數目-年	9.42	9.98	4.73	4.58	14.56

患者數目-年等於所有患者暴露持續時間(天數)之總和除以365.25。SD=標準差。3.4.3.2 藥物濃度及 PK 參數評估： d6-DM/Q

在基線(第1天)、第4次訪視(第6週)及第7次訪視(第12週)時量測d6-DM、d3-DX及Q之血漿濃度且藉由代謝者子群及所有代謝者類型進行概述。所有患者之d6-DM之平均濃度為49.7 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第4次訪視[第6週]時)、53.2 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)及54.0 ng/mL (安慰劑/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)。所有患者之d3-DX之平均濃度為101.2 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第4次訪視[第6週]時)、111.6 ng/mL (d6- DM/Q/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)及124.5 ng/mL (安慰劑/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)。所有患者之d3-3-MM之平均濃度為20.5 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第4次訪視[第6週]時)、19.4 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)及23.4 ng/mL (安慰劑/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)。d6-DM、d3-DX及d3-3-MM之平均值隨代謝者類型而變化。所有患者之Q之平均濃度為17.9 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第4次訪視[第6週]時)、20.1 ng/mL (d6- DM/Q/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)及21.2 ng/mL (安慰劑/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)。

在第4次訪視(第6週)及第7次訪視(第12週)時評估所有經隨機分配以接受d6-DM/Q之患者的d6-DM、d3-DX及Q之C_max 及AUC且關於所有代謝者類型及藉由代謝者子群概述於表15中。3.4.3.3 d6-DM/Q PK 參數與回應之關係

對於mITT群體，在第4次訪視(第6週；C_max ，表77、表80及表83；AUC，表86、表89及表92)及第7次訪視(第12週；C_max ，表78、表81及表84；AUC，表87、表90及表93)時分別概述NSA-16總分之自基線之變化與d6-DM、d3-DX或Q之C_max 及AUC之間的相關性。皮爾森相關係數值通常指示所有3種分析物之NSA-16總分之自基線之變化與C_max 及AUC值之間的弱相關性。對於12週mITT群體子集重複此等分析，產生類似結果(C_max ，表79、表82及表85；AUC，表88、表91及表94)。表 15. 由所量測之研究藥物及代謝物之藥物濃度評估之 PK 參數之概述 - 安全性群體

代謝者子群
	弱	中等	快	超快	全部
第 4 次訪視 ( 第 6 週 )(d6-DM/Q/d6-DM/Q) N = 48
d6-DM
C_max (ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	28.7 (na)	63.9(44.15)	38.2 (27.99)	58.6 (na)	51.6 (38.53)
中值(最小值，最大值)	28.7 (29，29)	48.1 (17，192)	32.2 (8，130)	58.6 (59，59)	40.0 (8，192)
AUC (h×ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	204.6 (na)	573.2 (418.66)	333.3 (255.24)	468.0 (na)	456.2 (362.05)
中值(最小值，最大值)	204.6 (205，205)	401.7(139，1793)	271.9 (73，1183)	468.0 (468，468)	355.4 (73，1793)
d3-DX
C_max (ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	87.2 (na)	111.5(38.83)	144.6 (56.42)	193.1 (na)	127.4 (50.25)
中值(最小值，最大值)	87.2 (87，87)	101.2 (56，195)	134.9 (72，332)	193.1 (193，193)	121.6 (56，332)
AUC (h×ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	887.2 (na)	1044.8 (340.96)	1235.3 (389.01)	1774.7 (na)	1142.3(378.08)
中值(最小值，最大值)	887.2 (887，887)	991.6 (506，1847)	1119.6 (729，2091)	1774.7 (1775，1775)	1083.8 (506，2091)
Q
C_max (ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	9.3 (na)	20.8 (9.22)	19.0 (6.27)	33.7 (na)	20.0 (8.21)
中值(最小值，最大值)	9.3 (9，9)	18.2 (10，43)	17.6 (10，32)	33.7 (34，34)	17.7(9，43)
AUC (h×ng/mL)，n	1	22	19	1	43
平均值(SD)	74.6 (na)	164.4 (72.16)	152.0 (48.60)	261.2 (na)	159.1 (63.81)
中值(最小值，最大值)	74.6 (75，75)	139.9 (80，325)	143.2 (83，258)	261.2 (261，261)	142.1 (75，325)
第 7 次訪視 ( 第 12 週 )(d6-DM/Q/d6-DM/Q) N = 48
d6-DM
C_max (ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	67.0 (46.98)	38.7 (26.74)	62.1 (na)	53.4 (40.09)
中值(最小值，最大值)	na	45.9 (16，194)	34.1 (8，124)	62.1 (62，62)	42.3(8，194)
AUC (h×ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	601.9 (442.90)	336.7 (244.01)	498.8 (na)	473.4 (375.01)
中值(最小值，最大值)	na	375.7 (132，1810)	288.9 (70，1127)	498.8 (499，499)	369.4 (70，1810)
d3-DX
C_max (ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	106.3(33.76)	144.9 (56.98)	190.3 (na)	126.8(50.32)
中值(最小值，最大值)	na	100.6 (57，187)	133.9 (76，337)	190.3 (190，190)	123.0(57，337)
AUC (h×ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	1015.0 (312.22)	1243.6(394.70)	1783.3 (na)	1142.8 (378.46)
中值(最小值，最大值)	na	1000.2 (511，1833)	1123.4 (740，2115)	1783.3 (1783，1783)	1087.1 (511，2115)
Q
C_max (ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	20.9 (10.25)	19.4 (6.39)	35.3 (na)	20.6 (8.73)
中值(最小值，最大值)	na	17.7 (10，45)	19.4 (10，33)	35.3 (35，35)	18.8(10，45)
AUC (h×ng/mL)，n	0	20	19	1	40
平均值(SD)	na	166.3 (80.69)	155.2 (50.01)	274.8 (na)	163.7 (68.42)
中值(最小值，最大值)	na	141.5 (81，347)	149.0(82，262)	274.8 (275，275)	146.5(81，347)
第 7 次訪視 ( 第 12 週 )( 安慰劑 /d6-DM/Q) N = 40
d6-DM
C_max (ng/mL)，n	1	13	19	0	33
平均值(SD)	47.9 (na)	56.2 (29.94)	47.2 (26.57)	Na	50.8 (27.44)
中值(最小值，最大值)	47.9 (48，48)	56.1 (15，106)	44.2 (7，121)	Na	47.7 (7，121)
AUC (h×ng/mL)，n	1	13	19	0	33
平均值(SD)	427.4 (na)	492.1 (271.83)	404.3 (239.02)	Na	439.6(248.41)
中值(最小值，最大值)	427.4 (427，427)	492.9 (124，945)	368.0 (53，1081)	Na	413.0 (53，1081)
d3-DX
C_max (ng/mL)，n	1	13	19	0	33
平均值(SD)	65.1 (na)	108.0 (24.89)	142.5 (56.08)	Na	126.6 (49.10)
中值(最小值，最大值)	65.1 (65，65)	105.2 (76，168)	130.9 (80，318)	Na	116.4 (65，318)
AUC (h×ng/mL)，n	1	13	19	0	33
平均值(SD)	651.2 (na)	1014.1 (202.39)	1323.8 (623.07)	Na	1181.4 (515.68)
中值(最小值，最大值)	651.2 (651，651)	940.4 (745，1367)	1131.7 (750，3622)	Na	1085.8 (651，3622)
Q
C_max ，n (ng/mL)	1	13	19	0	33
平均值(SD)	23.1 (na)	19.7 (4.28)	21.7 (9.93)	Na	21.0 (7.96)
中值(最小值，最大值)	23.1 (23，23)	19.5 (11，27)	20.3 (10，45)	Na	20.3 (10，45)
AUC，n (h×ng/mL)	1	13	19	0	33
平均值(SD)	185.1 (na)	153.8 (31.55)	168.9 (74.91)	Na	163.5 (60.00)
中值(最小值，最大值)	185.1 (185，185)	155.5 (90，208)	157.9(84，336)	Na	157.9 (84，336)

此表中排除未指定代謝者組之患者。第7次訪視(第12週)包括提前終止訪視。 AUC=曲線下面積；Cmax=最大濃度；d6-DM=氫溴酸氘化右旋美沙芬；d3-DX=氘化(d3)右羥嗎喃；Q=硫酸奎尼丁；SD=標準差。3.4.4 藥物濃度：第二代抗精神病藥物 (SGA)

根據研究參與準則，患者在基線時正在使用至少1種SGA。分析以下SGA之血漿濃度：阿立哌唑、魯拉西酮、奧氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮及齊拉西酮(ziprasidone)。對於經隨機分配以在第1階段及第2階段中接受d6-DM/Q (d6-DM/Q/d6-DM/Q)、在第1階段及第2階段中接受安慰劑(d6-DM/Q/d6-DM/Q)或僅在第2階段中接受d6-DM/Q (安慰劑/d6-DM/Q)之患者，係綜合概述代謝者子群之結果。在基線時使用每種SGA之患者之數目如下：阿立哌唑32名患者、魯拉西酮6名患者、奧氮平36名患者、帕潘立酮18名患者、喹硫平23名患者、利培酮31名患者及齊拉西酮3名患者。.3.4.5 藥物 - 藥物及藥物 - 疾病相互作用

對mITT群體中之在基線時併用苯并二氮呯(表69)、SNRI (表70)或SRRI (表71)之患者之子集進行主要終點(NSA-16總分)之分析，以測定在基線時併用之藥物是否影響患者NSA-16總分。對於使用視為CYP2D6主要受質之併用精神藥物(抗抑鬱劑、抗精神病藥物)之子群(表72及74)及使用不視為CYP2D6主要受質之併用精神藥物之子群(表73及75)進行類似分析。各子群中之患者之數目過少，從而無法作出有意義的分析解釋。

亦對在基線時，MCCB綜合分數＜30之患者(表59)相對於MCCB綜合分數≥30之患者(表60)進行主要終點之分析，以評估認知水準對患者NSA-16總分之影響。儘管任一個子群中安慰劑與d6-DM/Q之間皆沒有統計上顯著差異，但在基線時之MCCB分數≥30之子群中觀測到NSA-16總分出現數值提高的改善。在基線時之MCCB分數≥30之子群之標準效應值為-0.477 (第1階段)及-0.527 (第2階段)，且在基線時之MCCB分數≤30之子群之標準效應值為-0.226 (第1階段)及0.059 (第2階段)。3.4.6 患者顯示

此研究中未報導患者顯示資料，因為組平均值資料代表主要分析。3.4.7 功效 • 藉由SPCD分析，與安慰劑相比，在主要功效終點、NSA-16總分之自基線之變化中觀測到d6-DM/Q之數值上更高的改良(SPCD加權Z統計=-1.79，p=0.073)。d6-DM/Q與安慰劑之間的LS平均治療差為-1.79 (95%CI -3.86，0.29，第1階段)及-1.28 (95%CI -4.39，1.83，第2階段)。藉由分析之SUR方法(p=0.048)及SPCD OLS ANCOVA LOCF資料(p=0.042)方法，在主要終點之敏感性分析中發現顯著治療作用。 • 在PANSS總分(p=0.025)、PANSS負面分量表(p=0.027)、PANSS Marder負面因素(p=0.024)及PANSS親社會因素(p=0.009)之SPCD分析中觀測到與安慰劑相比，有利於d6-DM/Q之統計顯著差異。在PANSS之正面分量表(p=0.700)、興奮因子(p=0.723)及一般精神病理學分量表(p=0.054)中觀測到2個組之間的統計顯著差異。 • 亦在NSA-16整體負面徵候評級之SPCD分析中觀測到與安慰劑相比，有利於d6-DM/Q之統計顯著差異(p=0.026)。d6-DM/Q與安慰劑之間的LS平均治療差為-0.17 (95% CI -0.40，0.07，第1階段)及-0.29 (95% CI -0.61，0.03，第2階段)。 • 在PGI-C量表中，在第1階段中，27.7%的用d6-DM/Q治療之患者(相對於24%的用安慰劑治療之患者)在其徵候變化中被評級為「顯著改良」或「極顯著改良」。在第2階段中，34.4%的用d6-DM/Q治療之患者(相對於13.3%的用安慰劑治療之患者)在第12週時報導其徵候得到「顯著改良」或「極顯著改良」(SPCD p=0.170)。在12週平行組mITT群體中，在第12週相對於基線被評級為『顯著改良』或『極顯著改良』之患者之比例為33.3% (14/42，d6-DM/Q/d6-DM/Q組)及18.8% (6/32，安慰劑/安慰劑組)(p=0.158，藉由比例優勢回歸)。• 藉由其他次要終點(包括CGI-S、CGI-C、CDSS總分、MCCB綜合分數及NSA-4總分)之SPCD分析，在d6-DM/Q與安慰劑組之間未觀測到統計顯著差異，然而，觀測到CGI-C分數及MCCB綜合分數之有利於d6-DM/Q之數值上更高的改良。• 所有患者之d6-DM之平均濃度為49.7 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第4次訪視[第6週]時)、53.2 ng/mL (d6-DM/Q/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)及54.0 ng/mL (安慰劑/d6-DM/Q組，第7次訪視[第12週]時)。d6-DM、d3-DX及d3-3MM之濃度隨代謝者類型而變化。評估d6-DM、d3-DX及Q之PK參數。在使用此等所評估之PK參數之PK/藥效學(PD)分析中，皮爾森相關係數值通常指示NSA-16總分之自基線之變化之弱相關性。4 安全性評估 4.1 生命徵象、體檢結果及其他與安全性相關之觀測結果 4.1.1 生命徵象

測定生命徵象實際值、自基線之變化及自基線之變化百分比。未觀測到表明d6-DM/Q對所量測之生命徵象值具有影響之趨勢。

測定潛在臨床上顯著(PCS)生命徵象異常之概述。各治療組之間不存在PCS生命徵象異常之發生率之有意義的差異。4.1.2 身體及神經檢查

僅在篩選訪視時計劃對所有患者進行全面身體及神經檢查。報導3名患者之體檢之臨床顯著異常且記錄於患者之病史中。4.1.3 心電圖

藉由治療組測定ECG參數以及此等參數之自基線之變化及自基線之變化百分比之概述。此外，測定在第1天及第6週時，ECG參數自給藥前至給藥後之變化。總體而言，ECG參數之自基線之變化較小且不存在表明d6-DM/Q對ECG結果具有影響之趨勢。

在所有安慰劑組或所有d6-DM/Q組中，不存在自基線之QTcF變化≥60 msec之患者且不存在PR間期＞200 msec之患者。總體而言，2名女性(1名在所有d6-DM/Q組中且1名在所有安慰劑組中)符合QTcF間期中之ECG異常之PCS準則，其中基線後值在＞460至≤485 msec範圍內，且3名男性(1名在所有d6-DM/Q組中且2名在所有安慰劑組中)符合QTcF間期中之ECG異常之PCS準則，其中基線後值在＞450至≤480 msec範圍內。

兩名患者在心臟病症SOC中報導AE；所有d6-DM/Q組中之1名患者(120-003)報導心動過速且所有安慰劑組中之1名患者(119-004)報導心房微顫。4.1.4 其他安全性觀測結果 4.1.4.1 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表 (C-SSRS)

測定各次訪視時之C-SSRS觀念嚴重程度及各次訪視時之C-SSRS自殺性行為類型之概述。測定最嚴重的觀念之強度。此外，測定各次訪視時之致死性最高的嘗試之實際及潛在致死性。總體而言，在安慰劑或d6-DM/Q治療情況下皆未觀測到與自殺觀念、嚴重程度及致死性相關之臨床上有意義的信號。4.1.4.2 錐體束外徵候之辛普森安格斯量表 (SAS)

各性別以及男性及女性組合之SAS之總分及個別項目分數之概述提供於表61中。此外，安全性群體以及女性及男性子群之SAS之個別項目之偏移表呈現於表62中。

總體而言，不存在指示用d6-DM/Q進行之治療於在基線時患有錐體束外徵候之患者中起到使此類徵候惡化之作用之信號或趨勢。4.1.4.3 巴恩斯靜坐不能量表 (BAS)

測定各性別以及男性及女性組合之BAS之總分及個別項目分數之概述。此外，測定安全性群體以及女性及男性子群之BAS之整體臨床評估及個別項目之偏移表。

總體而言，不存在指示用d6-DM/Q進行之治療於在基線時患有坐立不安徵候之患者中起到使此類徵候惡化之作用之信號或趨勢。4.1.4.4 異常非自主性運動量表 (AIMS)

測定各性別以及男性及女性組合之AIMS之總分及分量表分數之概述。此外，測定安全性群體以及女性及男性子群之AIMS之個別項目之偏移表。

總體而言，不存在指示用d6-DM/Q進行之治療於在基線時患有運動困難徵候之患者中起到使此類徵候惡化之作用之信號或趨勢。在用d6-DM/Q治療之患者中未報導運動困難之AE。所有安慰劑組中之一名患者報導運動困難作為第2階段中之AE。由研究者，該AE視為輕度且可能與研究藥物相關。4.2 安全性 • 在此研究期間未報導死亡。 • 總體而言，所有d6-DM/Q治療組之30名(34.1%)患者及所有安慰劑治療組中之39名(40.6%)患者報導≥1 TEAE。TEAE之嚴重程度為輕度至中度。 • 所有d6-DM/Q組或所有安慰劑組中最頻繁(＞2名患者)報導之TEAE分別為口乾(4.5%對比1.0%)、腹瀉(2.3%對比3.1%)、頭暈(3.4%對比3.1%)、頭痛(2.3%對比5.2%)、嗜睡(1.1%對比3.1%)及鼻咽炎(3.4%對比4.2%)。 • 所有d6-DM/Q及所有安慰劑治療組中所報導之治療相關TEAE分別為13.6%及18.8%。所有d6-DM/Q組中之≥2名患者中報導之治療相關TEAE包括口乾(2.3%)及頭痛(2.3%)且在所有安慰劑組中，此等治療相關TEAE包括頭痛(3.1%)、頭暈(2.1%)、嗜睡(3.1%)、腹瀉(2.1%)及鎮靜(2.1%)。 • 所有安慰劑組中之2名患者且所有d6-DM/Q組中無患者報導SAE。2種SAE為精神分裂症惡化及泌尿道感染。在經歷精神分裂症惡化之SAE之患者中，在其住院後中止研究藥物且不再恢復使用。在經歷泌尿道感染之SAE之患者中將研究藥物中斷一天。此患者完成研究。認為兩種SAE皆與研究藥物無關。 • 總體而言，10名患者由於TEAE而中止研究；所有d6-DM/Q組中之2名患者及所有安慰劑組中之8名患者。所有d6-DM/Q組中之引起研究中止之TEAE為視力模糊及皮疹且在所有安慰劑組中，引起研究中止之TEAE為眼痛、皮疹、心房微顫、頭暈、頭痛、精神分裂症及勃起功能障礙。• 在所有安慰劑組或所有d6-DM/Q組中，不存在自基線之QTcF變化≥60 msec之患者且不存在PR間期＞200 msec之患者。• 患者在基線時，在SAS (錐體束外徵候)、BAS (坐立不安)及AIMS (運動困難)中具有低分數且在研究過程期間，不存在指示用d6-DM/Q進行之治療起到使此類徵候惡化之作用之AE事件或趨勢。5 結果

在具有精神分裂症之負面徵候之患者中進行之此研究中，在歷史上認可用於評估精神分裂症之負面徵候的多種經良好驗證且可靠的儀器中觀測到d6-DM/Q之恆定功效信號。儘管主要終點，NSA-16總分之變化未達到統計顯著性，但存在改良之趨勢(p=0.073)。在特定地評估負面徵候之若干功效評級量表之組合(第1階段及第2階段)SPCD mITT分析中，與安慰劑相比，用d6-DM/Q治療之患者經歷顯著更大的自基線之改良。此等改良包括NSA-16整體負面徵候分數(p=0.026)、PANSS Marder負面因素(p=0.024)及PANSS負面因素分數(p=0.027)。在PANSS表達缺陷領域(p=0.034)及PANSS經驗缺陷領域(p=0.022)、PANSS親社會因素分數(p=0.009)中存在與安慰劑治療相比，有利於d6-DM/Q之顯著改良，及對PANSS一般精神病理學分量表分數(p=0.054)具有積極作用之趨勢。PANSS總分之改良係由負面徵候及一般精神病理學分量表之改良促成。患者具有低基線PANSS正面分數且在研究期間顯示極小的變化，因此該等發現結果不具有假特異性。

對於NSA-16總分、PANSS總分、PANSS Marder及PANSS負面，各階段之標準化效應值(絕對值)在0.30至0.75範圍內(資料在檔案中)，表明即使在一個結果不為統計顯著時，在與其他經認可之神經科學化合物相比時仍觀測到有意義的治療作用。

為了測定評級者變化性對功效終點之影響，針對NSA-16及PANSS進行在整個研究期間始終由同一名評級者進行評級之患者之事後分析。此事後分析之結果具有高顯著性且使若干結果量度增強，包括NSA-16總分(p=0.004)、NSA-16整體負面徵候分數(p=0.010)以及PANSS Marder負面因素(p=0.007)及負面因素分數(p=0.009)。此分析包括mITT群體中之總共87名患者。

在共識聲明中，Schooler及同事(Schooler等人 Schizophr Res. 2015; 162(1-3): 169-174)提出對精神分裂症之負面徵候之有意義的治療益處將為「對評估負面徵候之有效及可靠的量度之顯著改良，大於或等於總分之20%」。在此研究(實例1)中，使用此20%或更大改良之閾值進行PANSS負面分量表及PANSS Marder負面因素分數之分析。

與安慰劑相比，顯著更高的百分比之經d6-DM/Q治療之患者顯示PANSS Marder負面因素分數之20%或更大的自基線之改良(第1階段：21.3%對比16.3%；第2階段：27.3%對比3.3%；p=0.012)。在兩個階段中，與安慰劑相比，d6-DM/Q組中之PANSS負面分量表自基線降低達20%之患者之比例亦較高(第1階段：23.4%對比13.8%；第2階段：21.2%對比10%；SPCD p=0.054)。

使用患者報導之結果量度，PGI-C，在第1階段結束時，在PGI-C中具有『顯著改良』或『極顯著改良』評級之患者之比例為27.7% (用d6-DM/Q治療之患者)及24% (用安慰劑治療之患者)(相對於基線之第12週)。在第2階段中，與安慰劑相比，存在高超過2倍的百分比之使用d6-DM/Q之患者的自基線至研究結束時之徵候評級為「極顯著」「顯著」改良(34.4%對比13.3%)。在12週平行組mITT群體中，在第12週相對於基線被評級為『顯著改良』或『極顯著改良』之患者之比例為33.3% (14/42，d6-DM/Q/d6-DM/Q組)及18.8% (6/32，安慰劑/安慰劑組)(p=0.158，藉由比例優勢回歸)。在處於疾病之殘餘狀態且使用穩定劑量之非典型抗精神病藥物(約3個月)之此穩定的患者群體中，PGI-C可以可靠的方式用於支持臨床上有意義的資訊。

經由NSA-16整體負面徵候嚴重程度分數評估臨床醫師對患者之負面徵候之整體嚴重程度之觀察，而藉由CGI-S及CGI-C評估疾病之整體水準。觀測到對NSA-16整體負面徵候嚴重程度分數之統計顯著益處(SPCD；p=0.026)。儘管藉由CGI-C及CGI-S量度未觀測到d6-DM/Q與安慰劑之間存在統計顯著差異，但結果指示d6-DM/Q具有優於安慰劑之益處之趨勢。與CGI-C/S相比，在NSA-16整體負面徵候分數中評估之不同錨點及疾病類型可說明藉由NSA-16整體負面徵候分數而發現之更強的統計顯著結果。與正常健康年輕人相比，NSA-16整體對負面徵候具有極高特異性，而CGI-C/S使用患者本身或其他精神分裂症患者作為錨點且對整體疾病而非負面徵候具有特異性。CGI-C/S之評估目標症候學之嚴重程度及變化的經修改之版本可提供更有意義的資訊且可在未來研究中考慮。

亦存在認知改良之趨勢，如藉由MCCB綜合分數及MCCB之注意力/警惕性領域評估，其中在研究之第2階段發現顯著益處。顯示認知改良之能力已成為此項技術中之另一困難障礙且在本文中，似乎存在值得在其他研究中探索之針對認知益處之潛力。

在此研究(實例1)中，存在表明與安慰劑相比，在用d6-DM/Q治療之患者中的關於PANSS之特定因素中之語言及非語言交流之態樣方面之功效之信號。此等信號亦在MCCB之注意力/警惕性子領域及NSA-16交流因素領域中顯而易見。

患者具有低基線抑鬱症徵候(藉由卡爾加里精神分裂症抑鬱量表評估)及錐體束外徵候且在整個研究期間未經歷此等徵候之顯著變化，證實研究結果關於負面徵候之特異性。通常，d6-DM/Q在此研究(實例1)中為安全及良好耐受的，具有符合相同化合物之其他臨床試驗之安全性概況。所有d6-DM/Q組或所有安慰劑組中最頻繁(＞2名患者)報導之TEAE分別為口乾(4.5%對比1.0%)、腹瀉(2.3%對比3.1%)、頭暈(3.4%對比3.1%)、頭痛(2.3%對比5.2%)、嗜睡(1.1%對比3.1%)及鼻咽炎(3.4%對比4.2%)。在研究中未報導死亡且所有d6-DM/Q組中未出現嚴重AE。

總而言之，來自此研究(實例1)之結果證實廣泛範圍的可靠及經驗證之量度之功效之恆定、積極信號，表明用d6-DM/Q進行之輔助治療可提供用於呈現負面徵候之穩定的精神分裂症患者之安全、有效及臨床上有意義的治療選擇方案。d6-DM/Q之安全性概況為有利的且支持此適應症之進一步研究。實例 2 用於評估 d6-DM/Q ( 氫溴酸氘化右旋美沙芬 [d6-DM]/ 硫酸奎尼丁 [Q]) 治療精神分裂症之負面徵候之功效、安全性及耐受性的多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、平行臂研究之例示性參數

在來自實例1之研究中，與使用安慰劑之患者相比，用34/4.9 mg每天兩次(BID)之劑量之d6-DM/Q治療之患者顯示精神分裂症之負面徵候之改良。d6-DM/Q在該研究中為安全及良好耐受的。

為了評估較高劑量之d6-DM/Q (42.63/4.9 mg)之功效、安全性及耐受性，在隨機分配治療期之第一週期間，自每天一次至兩次d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-28/4.9)之d6-DM/Q之初始劑量對隨機分配至d6-DM/Q組之患者進行滴定；接著，患者在隨機分配治療期之其餘時間接受每天兩次經口投與之d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-42.63/4.9)。

d6-DM/Q-42.63/4.9 BID劑量與d6-DM暴露相關，該暴露在d6-DM/Q之1期及2期研究中通常證實具有良好耐受性之範圍內且在其中受體結合足以測試有效性假設之範圍內。跨越多種適應症研究此較高劑量之d6-DM/Q 42.63/4.9 mg BID，迄今為止，d6-DM/Q臨床研究程式中未出現新的安全性信號。

12週治療持續時間確保暴露於d6-DM/Q之目標最佳劑量達到足以觀測治療回應及評估回應之持續時間之時間段。包含國家心理衛生研究所(NIMH)、FDA、學院及行業之代表之共識組已鑑別最小12週治療持續時間適於設計精神分裂症之負面徵候之研究(Laughren及Levin, Schizophr Bull. 2006;32(2):220-222)。1 研究性計劃 1.1 整體研究設計

此為用於評估d6-DM/Q在具有精神分裂症之負面徵候之患者中的功效、安全性及耐受性之多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照研究之可能的設計。研究包括至多4週篩選期、12週雙盲治療期及30天隨訪期。多達370名患者參與。 篩選期 ( 第 -28 天至第 -1 天 )

篩選期為28天(4週)且在獲得同意書時開始。若需要，則可由醫學監測員請求延長至多額外14天(最多總共42天)以滿足合格性要求。 雙盲治療期

患者以1:1比率經隨機分配以在過程中接受d6-DM/Q或匹配安慰劑膠囊。隨機分配至d6-DM/Q組之患者開始一週滴定期，其中其在前3天每天上午(qam)接受d6-DM 28 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-28/4.9)之給藥且在每天晚上(qpm)接受安慰劑之給藥，接著在隨後的4天接受d6-DM/Q-28/4.9 BID。在此一週滴定期之後，患者在雙盲治療期中之其餘11週接受每天兩次經口投與之d6-DM 42.63 mg/Q 4.9 mg (d6-DM/Q-42.63/4.9)。 隨訪期

在最後一次訪視(第5次訪視[第12週]或提前終止[ET])後開始30天隨訪期。在第16週時藉由電話聯繫患者以收集在最後一次投與研究藥物之後的30天之不良事件(AE)及併用藥物資訊。評估及訪視：

患者在篩選、第1次訪視(第1天(基線))以及在第3、6、9及12週或在ET時參加臨床訪視。在第1週、第4週、第7週、第10週及在第12週之後的第30天或在ET訪視時進行電話呼叫。

在每次訪視時進行研究程序，如評估及訪視時間表中所概述(表16)。主要功效量度為PANSS Marder負面因素分數。次要功效量度包括：NSA-16整體負面徵候分數、嚴重程度之患者整體印象(PGI-S)及變化之患者整體印象(PGI-C)。其他結果量度包括：PANSS正面分量表及卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)。在所有訪視時進行NSA-16，其中評估NSA-16整體，然而NSA-16並非研究中之功效量度。

由在第2、4及6次訪視(或ET)時收集之樣品量測d6-DM、Q及某些代謝物之血漿濃度之藥物動力學(PK)量測值。

藉由所報導之AE、體檢、生命徵象、臨床實驗室量測、12導聯心電圖(ECG)及以下量表評估d6-DM/Q之安全性及耐受性：哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)、異常非自主性運動量表(AIMS)、巴恩斯靜坐不能量表(BAS)及錐體束外徵候之辛普森安格斯量表(SAS)。1.2 患者數目

多達370名患者參與。1.3 治療分配

基於由贊助商提供之隨機化流程隨機分配(1:1比率)治療(12週、雙盲、治療期；d6-DM/Q或安慰劑)。1.4 研究評估及程序

研究評估及程序之說明提供於章節8中。表 16. 評估及訪視時間表

基線

研究治療期

程序

訪視：

篩選

訪視 1¹

電話 ²

訪視 2¹

電話 ²

訪視 3¹

電話 ²

訪視 4¹

電話 ²

訪視 5¹ /ET

離開後電話 ²

研究天數：

第 -28 至 -1 天

第 1 天

第 8 天

第 22 天

第 29 天

第 43 天

第 50 天

第 64 天

第 71 天

第 85 天

第 115 天

研究結束週數：

第 -4 至 -1 週

第 0 週

第 1 週

第 3 週

第 4 週

第 6 週

第 7 週

第 9 週

第 10 週

第 12 週

第 16 週

簽署知情同意書

X

CTS資料庫輸入

X

醫療史/精神病史

X

M.I.N.I.檢查

X

審查包涵及排除準則

X

記錄患者之資訊提供者資訊

X

NSA-16及NSA整體

X

PANSS

X

PGI-S

X

PGI-C

X

入選(第1次訪視)/隨機化(第2次訪視)

X

AiCure (患者訓練)

身體及神經檢查

X

表 16. 評估及訪視時間表 ( 續 )

基線

研究治療期

程序

訪視：

篩選

訪視 1¹

電話 ²

訪視 2¹

電話 ²

訪視 3¹

電話 ²

訪視 4¹

電話 ²

訪視 5¹ /ET

離開後電話 ²

研究天數：

第 -28 至 -1 天

第 1 天

第 8 天

第 22 天

第 29 天

第 43 天

第 50 天

第 64 天

第 71 天

第 85 天

第 115 天

研究結束週數：

第 -4 至 -1 週

第 0 週

第 1 週

第 3 週

第 4 週

第 6 週

第 7 週

第 9 週

第 10 週

第 12 週

第 16 週

靜息12導聯ECG³

X

化學、血液學及尿分析⁴

X

妊娠測試⁵

X

尿液藥檢

X

B型及C型肝炎；HIV抗體

X

實驗室-CYP2D6⁶

X

藥物動力學取樣⁷

X

血漿抗精神病藥物含量

X

審查不良事件

X

審查併用藥物

X

記錄生命徵象/體重⁸

X

CDSS

X

錐體束外徵候評估量表(AIMS、BAS、SAS)

X⁹

X

表 16. 評估及訪視時間表 ( 續 )

基線

研究治療期

程序

訪視：

篩選

訪視 1¹

電話 ²

訪視 23¹

電話 ²

訪視 3¹

電話 ²

訪視 4¹

電話 ²

訪視 5¹ /ET

離開後電話 ²

研究天數

第 -28 至 -1 天

第 1 天

第 8 天

第 22 天

第 29 天

第 43 天

第 50 天

第 64 天

第 71 天

第 85 天

第 115 天

研究結束天數：

第 -4 至 -1 週

第 0 週

第 1 週

第 3 週

第 4 週

第 6 週

第 7 週

第 9 週

第 10 週

第 12 週

第 16 週

C-SSRS

X

分配研究藥物

X

臨床劑量(當天第一次給藥)

X

審查返還未使用之研究藥物

X

X¹⁰

X

X¹⁰

X

X¹⁰

X

X¹⁰

X

¹ 第1次訪視具有±3天窗口；第2-5次訪視具有±6天窗口。² 電話訪問具有+3天窗口。³ 僅在篩選時之三次重複ECG。在第1次訪視及第2次訪視時，在給藥前及給藥後1-2小時(±15分鐘)進行心電圖；在所有其他訪視時，僅在給藥前進行ECG (第3、4及5次訪視)。⁴ 在篩選、第1次訪視、第3次訪視及第5次訪視/ET訪視時(在研究完成之前退出之患者)量測空腹葡萄糖及脂質。在篩選及第5次訪視/ET時量測HbA1c。僅在篩選時量測甲狀腺功能測試。⁵ 對所有具有生育潛力之女性進行尿液(β-hCG)測試(僅在篩選時之血清β-hCG)。⁶ 在第1次訪視時獲取用於CYP2D6基因分型之血液樣品。⁷ 由在第1天(第0週)給藥後、第43天(第6週)給藥前及給藥後以及第85天(第12週)給藥前收集之樣品量測d6-DM、其代謝物(d3-DX及d3-3-MM)及Q之血漿濃度。⁸ 在所有臨床訪視時進行BP及HR量測(重複兩次)。僅在篩選訪視時量測直立性BP及HR；在患者坐立/半臥時進行所有其他BP及HR量測。在篩選、第1天(第1次訪視)及第85天(第5次訪視)/ET時量測呼吸率及體溫。在篩選、第1天(第1次訪視)及第85天(第5次訪視)時量測體重及身高。⁹ 在篩選時僅量測SAS(在篩選時不量測AIMS及BAS)。¹⁰ 在第8、29、50及71天時，在電話訪問期間詢問患者是否依指導使用其藥物。2 患者之選擇及退出

符合條件的患者為成年門診病人、年齡在18與60歲之間、經診斷患有精神分裂症、展示精神分裂症之負面徵候之證據、臨床上穩定且符合以下章節提及之所有包涵準則且不符合所有排除準則。

由研究者使用6.0.0或7.0.2版簡明國際神經精神訪談(M.I.N.I.)(分別為附錄11A或11B)，根據精神病症診斷與統計手冊, 第5版(DSM-V)進行初始診斷評估以評估患者是否符合精神分裂症之診斷準則。2.1 患者包涵準則 1. 在簽署知情同意書時年齡為18至60歲(包括端點)之男性及女性。 2. 由7.0.2版M.I.N.I確認符合精神分裂症之DSM-V診斷準則之患者，在篩選之前至少1年發作且已臨床上穩定至少6個月(不具有精神病住院許可或急性加重)。在與醫學監測員商討後允許在篩選之前的最近6個月內由於社交原因而住院之患者，但排除當前住院患者。 3. 患者需要在篩選之前至少30天處於穩定生活狀態。 4. 患者在篩選之前應用除氯氮平以外之第二代非典型抗精神病藥物(SGA)，以任何經批准之劑型治療至少3個月且在篩選之前保持穩定劑量至少30天；患者必須保持臨床穩定的(由主要研究者之觀點)至第1次訪視且不可用超過一種SGA治療(除用於失眠之低劑量喹硫平(至多在晚上使用50 mg)以外)。 5. 根據研究者之判斷，負面徵候已存在至少6個月。 6. 患者必須具有以下分數： a. 在PANSS項目P1：妄想；P3：幻覺；P6：猜疑/被害；及P7：敵意中≤4；及 b. 在PANSS之以下項目中之任2者中≥4 (中度)或在任1者中≥5：N1：反應遲鈍；N2：情緒退縮；N4：被動/淡漠社交退縮；或N6：言談缺乏自發性/流暢性。 7. 性活躍的具有生育潛力之女性在試驗過程期間必須使用有效避孕方法且在研究藥物之最後一次給藥之後保持至少30天。為了最小化一種避孕方法失敗之風險，必須使用以下防護措施中之兩者：輸精管結紮、輸卵管結紮、陰道子宮帽、子宮內裝置、避孕丸、避孕儲槽式注射劑、避孕植入物或具有殺精子劑之保險套或具有殺精子劑之海綿。週期性禁慾(例如日曆法、排卵、徵候體溫、排卵後方法)、宣稱在暴露於研究藥物之持續時間內禁慾或停藥並非可接受之避孕方法。不育(亦即，卵巢切除及/或子宮切除)、停經(連續12個月無月經，無替代性醫學原因)或實踐真實禁慾(當此方法符合患者之較佳及常用生活方式時)免除此要求。 8. 允許併用抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI；例如氟西汀、舍曲林、西他普蘭)及血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、沃托西汀、維拉唑酮)，只要在篩選之前劑量已保持穩定3個月(90天)、在整個研究期間保持穩定及所用劑量在該藥物之美國說明書之指導範圍內即可。允許使用帕羅西汀，一種細胞色素P450 (CYP)2D6受質，限制條件為劑量不超過10毫克/天。 9. 允許在就寢時併用安眠藥(例如5至10 mg劑量之唑吡坦或等效物)以用於失眠之夜間治療，限制條件為在第1次訪視之前劑量已保持穩定至少1個月(30天)且在整個研究期間保持穩定。 10. 使用高達每天2 mg之總劑量之勞拉西泮以用於治療失眠、焦慮症、坐立不安或躁動之患者。患者應在第1次訪視之前保持穩定劑量達至少1個月(30天)且劑量應在研究持續時間內保持穩定。 11. 在已完全說明參與研究之性質及風險之後，願意簽署患者知情同意書(ICF)且接收其複本。 12. 充分理解及合作以實現遵從所有程序及評估。 13. 患者必須具有可靠的資訊提供者(例如病例管理人員、社會工作者、家庭成員)。由研究者之觀點，資訊提供者應與患者一起度過足夠量的時間以能夠處理行為、活動及徵候。研究者(或指定人員)應在其初始患者評估時(或在篩選週期期間)處理此關係。2.2 患者排除準則

若患者符合以下準則中之任一者，則其不參與研究： 1. 當前患有嚴重抑鬱症(MDD)及/或在篩選訪視時CDSS分數≥6之患者。 2. 診斷患有分裂情感性精神障礙或躁郁症之患者。 3. 在第1次訪視之前的3個月(90天)內具有氯氮平使用史之患者。在研究期間不允許使用氯氮平。 4. 基於研究者判斷，具有由正在使用的抗精神病藥物所致之假性帕金森氏症之患者。 5. 在篩選期間，在辛普森-安格斯量表(SAS)之前八個項目之總和中之分數＞3之患者。 6. 在第1次訪視之前的3個月(90天)內或在研究持續時間期間用任何典型抗精神病藥物(例如氟哌啶醇、氯丙嗪等)治療之患者。 7. 在第1次訪視之前的1個月(30天)內使用抗膽鹼激導性藥物治療與抗精神病藥物相關之AE之患者。 8. 使用左旋多巴之患者。 9. 在篩選時具有不可偵測之水準之SGA之患者。在篩選時具有次治療水準之SGA之患者由醫學監測員審查合格性。 10. 使用除勞拉西泮以外的任何苯并二氮呯(如包涵準則第10條中所描述)之患者。研究中不允許使用除勞拉西泮以外之苯并二氮呯。 11. 在篩選或第1次訪視時具有以下心臟血管病史或結果中之任一者之患者： a. 心臟傳導完全阻斷、心室性心動過速、存在如由中央感測器評估之臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或尖端扭轉型心室心動過速之病史或證據。 b. 除非歸因於心室起搏，否則基於篩選訪視時之中央審查，在篩選時使用弗氏公式之QTc (QTcF)對於男性而言＞450 msec及對於女性而言＞470 msec。 c. 先天性QT間期延長症候群之任何家族病史。 d. 臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速。 12. 患者當前患有臨床上顯著的神經、肝、腎、代謝、血液學、免疫、心臟血管、肺或腸胃道疾病，諸如心肌梗塞、充血性心臟衰竭、HIV血清反應呈陽性狀態/後天免疫缺乏症候群或慢性B型或C型肝炎之任何病史。較小或良好控制之醫學病狀可視為可接受的，限制條件為該病狀在試驗過程期間不會使患者暴露於顯著不良事件之不當風險或干擾安全性或功效之評估。在其中研究者不確定患者之醫學病狀之穩定性及該病狀在參與試驗時之潛在影響之任何情況下應聯繫醫學監測員。 13. 對DM、d6-DM、Q、鴉片藥物(可待因(codeine)等)或研究藥物之任何其他成分具有已知的過敏反應之患者。 14. 在第1次訪視之前的3個月(90天)內接受與Q共同投與之DM之患者。 15. 曾經接受與Q共同投與之d6-DM或參與來自實例1之研究之患者。 16. 患有重症肌無力(Q之禁忌症)之患者。 17. 在第1次訪視之前的2週內用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療之患者。在整個研究期間禁止MAOI直至研究藥物中止後的第2週。 18. 在第1次訪視之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內使用禁止併用藥物之患者。 19. 使用休閒或醫學大麻之患者，如由篩選時之大麻尿液藥檢呈陽性證明。 20. 在C-SSRS自殺觀念項目4 (有某種行為意圖的主動自殺觀念，無特定計劃)中回答「是」且最近一次符合此C-SSRS項目4之準則之發作在最近6個月內發生之患者，或在C-SSRS自殺觀念項目5 (有特定計劃及意圖的主動自殺觀念)中回答「是」且最近一次符合此C-SSRS項目5之準則之發作在最近6個月內發生之患者，或在5個C-SSRS自殺性行為項目(實際嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一者中回答「是」且最近一次符合此等5個C-SSRS自殺性行為項目中之任一者之準則之發作在最近2年內發生之患者，或由研究者之觀點，具有嚴重的自殺或殺人風險之患者。 21. 在篩選訪視時，具有臨床上顯著的實驗室異常(血液學、化學及尿分析)或具有潛在臨床問題之安全性值或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)＞2×正常值上限(ULN)之患者。 22. 由研究者之觀點，不願意或不能遵守研究指令。 23. 在篩選之前的6個月內具有物質及/或酒精濫用歷史之患者。允許使用所有菸草及菸鹼產品。 24. B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體或HIV抗體測試呈陽性之患者。 25. 在篩選之前的一年內接受電痙攣治療(ECT)、重複穿顱磁刺激(rTMS)或大腦深度刺激(DBS)之患者。 26. 處於哺乳期、懷孕或計劃懷孕之女性。 27. 在臨床試驗個體資料庫(CTS資料庫)中發現與在第1次訪視之前的30天內參與另一項介入性藥物或裝置研究之患者「幾乎確定」匹配之患者。2.3 視情況選用之患者包涵及排除準則

在以上包涵體規則1中，6個月未住院週期可縮短至4個月週期。

以上包涵體規則6(a)可由以下包涵規則置換：患者必須在PANSS項目P1：妄想；P3：幻覺；及P7：敵意中之分數≤4。

以下其他包涵體規則可適用：患者在篩選及第1次訪視時之PANSS Marder負面因素分數必須≥20且2次訪視之間的絕對差值＜4點。PANSS Marder負面因素：N1：反應遲鈍；N2：情緒退縮；N3：交流障礙；N4：被動/淡漠社交退縮；N6：言談缺乏自發性/流暢性；G7：行動遲緩；G16：主動回避社交。

以上包涵準則9及10可由以下包涵規則置換：允許在就寢時併用安眠藥(例如右佐匹克隆、嗦吡旦(solpidem)、紮來普隆、曲唑酮[至多100毫克/天])以用於失眠之夜間治療，限制條件為在基線之前劑量已保持穩定至少1個月(30天)且在整個研究期間保持穩定。在參與研究之前使用勞拉西泮治療焦慮症、坐立不安或躁動之患者在研究持續時間應保持相同治療方案。除用於失眠及行為障礙之短期或必要治療之勞拉西泮以外，不允許使用任何其他苯并二氮呯。在7天週期中，給藥持續時間不應超過3天。

以上排除規則12可由以下排除規則置換：患有可混淆研究之安全性結果之說明的併發性臨床上顯著或不穩定的全身性疾病(例如惡性疾病[除皮膚基底細胞癌或未經治療之前列腺癌以外]、控制不佳之糖尿病、控制不佳之高血壓、肺不穩定、腎或肝疾病、不穩定的局部缺血性心臟疾病、擴張型心肌症或不穩定的心臟瓣膜病)、認知及其他神經退化性病症之患者。可由研究者及醫學監測員個別地評估一些情況。

以下其他排除規則可適用：當前正在參與或在基線之前的30天內參與其他介入性(藥物或裝置)臨床研究之患者。2.4 患者資訊提供者

應認識到，具有負面徵候之患者由於其疾病而通常難以發展與他人之關係。然而，關於資料準確性，重要的是，資訊提供者與患者足夠熟悉以能夠報導其行為、活動及徵候以及此等項目之任何變化。資訊提供者每週應與患者一起度過足夠量的時間以能夠準確地報導此等項目。儘管無特定需求，但要求研究者記錄資訊提供者與患者之間的關係(亦即，家庭成員、社會工作者或病例管理人員)且指定關係長度。此資料由醫學監測員審查且在研究之合格性過程中考慮資訊提供者關係。2.5 患者退出準則

口頭且在書面ICF中告知患者，其具有在任何時間退出研究之權力而不會遭受偏見或損失其在其他方面獲取之權益。研究者或贊助商可在以下情況下中止患者參與研究：間發病、不良事件、其他與患者之健康或康樂有關之原因、患者之影響其繼續參與研究之能力的理解或認知功能之降低，或在缺乏合作、無順應性、違反協定或其他行政原因之情況下。若患者未返回進行計劃訪視，則應盡最大努力聯繫患者/照護者。與情況無關，應盡最大努力記錄患者結果。研究者應詢問退出原因，要求患者/照護者返還所有未使用的研究藥物且針對任何未解決之不良事件隨訪患者/照護者。

此外，在隨機化之後的任何時間呈現QTc間期(QTcF)＞500 msec (除非歸因於心室起搏)或自給藥前基線ECG之QTcF間期變化＞60 msec之患者退出研究。針對臨床顯著性評估且記錄QTcF值。3 患者之治療 3.1 研究藥物之說明

d6-DM/Q係以含有活性成分d6-DM及Q之立即釋放、藍色、不透明、經印刷之硬明膠膠囊(3號尺寸)形式提供。非活性成分為交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。研究藥物之每個膠囊含有以下中之一者：• d6-DM/Q-28/4.9 ： 28 mg d6-DM及4.9 mg Q• d6-DM/Q-42.63/4.9 ： 42.63 mg d6-DM及4.9 mg Q• 匹配安慰劑： 外觀與d6-DM/Q膠囊相同；僅含有非活性成分

以盲式(雙盲)、單獨、預先標記之整片泡殼形式向研究位點提供藥物供應器。

根據良好作業規範(GMP)指南、國際協調理事會(International Council on Harmonisation；ICH)、優良臨床實驗規範(Good Clinical Practice；GCP)指南以及適用的法律及法規製備、封裝及標記研究藥物。3.2 研究藥物之投藥

研究藥物之投藥如下。 雙盲、隨機分配、治療期：

患者以1:1比率隨機分配(由安慰劑-回應者狀態及中心分級)以接受經口投與之d6-DM/Q或匹配安慰劑膠囊。

隨機分配至d6-DM/Q之患者具有以下固定滴定時間表：前3天d6-DM/Q-28/4.9 qam，隨後的4天d6-DM/Q-28/4.9 BID，且接著在第八天開始d6-DM/Q-42.63/4.9 BID至剩餘11週。

在雙盲治療期期間之研究藥物之投藥如下：d6-DM/Q 組： • 第 1 天 - 第 3 天：每天上午d6-DM/Q-28/4.9膠囊；每天晚上投與匹配安慰劑• 第 4 天 - 第 7 天： d6-DM/Q-28/4.9膠囊，BID• 第 8 天 - 第 85 天： d6-DM/Q-42.63/4.9膠囊，BIDPlacebo 組： • 第 22 天 - 第 106 天：匹配d6-DM/Q安慰劑膠囊，BID

研究藥物之封裝描述於章節4.2中。3.3 併用藥物

患者在研究期間或在第1天開始給藥之前的2週或5個半衰期(以較長者為準)內不可使用章節3.3.2中列舉之禁止藥物中之任一者。在每次訪視時，詢問患者是否使用任何併用藥物且若使用，則研究者記錄所使用之藥物及其使用原因。

d6-DM/Q含有硫酸奎尼丁(Q)，其為P-醣蛋白抑制劑。與地高辛(digoxin)(一種P-醣蛋白受質)一起用於心臟適應症之以較高劑量進行之Q之併用投藥引起血漿或血清地高辛濃度，其最高可翻倍；應密切監測併用地高辛之患者中之地高辛濃度且視需要降低劑量。

在前藥之作用係由細胞色素P450同功酶2D6 (CYP2D6產生之代謝物，例如可待因及氫可酮，其鎮痛及止咳作用似乎分別由嗎啡及氫嗎啡酮介導)介導之情況下，由於Q介導之CYP2D6抑制，在存在d6-DM/Q之情況下有可能無法實現所需臨床益處。應考慮替代性治療。3.3.1 允許的併用藥物，苯并二氮呯及安眠藥之使用

允許在就寢時併用安眠藥(例如5至10 mg劑量之唑吡坦或等效物)以用於失眠之夜間治療，限制條件為在第1次訪視之前劑量已保持穩定至少1個月且在整個研究期間保持穩定。使用至多每天2 mg之總劑量之勞拉西泮以用於治療失眠、焦慮症、坐立不安或躁動之患者應在第1次訪視之前保持穩定劑量達1個月(30天)且在研究持續時間內保持相同治療方案。

除用於焦慮症、失眠及/或行為障礙之短期或「視需要」治療之勞拉西泮以外，不允許使用任何其他苯并二氮呯。在7天週期中，劑量不應超過每天2 mg持續3天且在研究期間允許此類療法總共不超過45天。

在任何計劃功效或安全性量表評估(包括錐體束外徵候(EPS)量表)之前的8小時內不應投與苯并二氮呯及非苯并二氮呯睡眠助劑。鼓勵研究者延遲量表投與直至距最後一次苯并二氮呯或睡眠助劑給藥至少8小時，若有可能，包括在篩選及基線評估時。然而，若功效及安全性量表之延遲投藥不可行，則應仍投與量表且以電子病例報導表(eCRF)形式記錄所使用之苯并二氮呯或睡眠助劑，包括藥物名稱、劑量及投藥時間。

允許併用抗抑鬱劑，諸如SSRI (例如氟西汀、舍曲林、西他普蘭)及SNRI (例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、沃托西汀、維拉唑酮)，只要在篩選之前劑量已保持穩定3個月(90天)、在整個研究期間保持穩定及所使用之劑量在該藥物之美國說明書之指導範圍內即可。允許使用帕羅西汀，一種CYP2D6受質，限制條件為劑量不超過10毫克/天。3.3.1 禁止藥物

禁止併用藥物包括可潛在地改變Q及/或d6-DM之血漿含量之藥物，或與Q相關之藥物。禁止藥物之實例之列表提供於以上表3中。

在研究期間或在研究藥物給藥(第1天)之2週或5個半衰期(以較長者為準)內，患者不可使用表3中列舉之禁止藥物中之任一者。在整個研究期間禁止使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。使用MAOI之患者應在研究藥物之第一次給藥之前的至少14天及在研究藥物之最後一次劑量之後的至少14天內不使用MAOI。

研究中不允許使用左旋多巴。在研究期間不允許使用休閒及/或醫用大麻。3.4 治療順應性

在治療期間的每次研究訪視期間指示每位患者返還未使用的研究藥物及空的藥物整片泡殼。研究點工作人員進行膠囊計數且記錄藥物責任日誌之順應性以及將資訊輸入eCRF中。

在膠囊計數及患者訪談之後評估研究藥物順應性；順應性定義為攝取研究藥物之計劃劑量之至少80% (順應性範圍：80至120%)。

使用另一探索工具(AiCure)幫助確保患者順應性；然而，量測順應性之主要方法為由研究點工作人員進行之膠囊計數。3.5 隨機化及盲式處理

在進入研究後(在篩選時簽署ICF之後)，對每位患者分配9數位患者編號。前6個數位由國家代碼中心編號組成；最後3個數位由交互式網路回應系統(IWRS)以001開始依序分配。此9數位編號為每位患者之主要標識符。

患者以1:1比率經隨機分配以接受d6-DM/Q膠囊或匹配安慰劑膠囊(雙盲方式)。由贊助商或指定人員設計隨機化流程且在IWRS內管理。每位患者有50%的機率接受d6-DM/Q。4 研究藥物材料及管理 4.1 研究藥物

d6-DM/Q係以含有活性成分d6-DM (28 mg或42.63 mg)及Q (4.9 mg)之立即釋放、藍色、不透明、經印刷之硬明膠膠囊(3號尺寸)形式提供。d6-DM/Q及匹配安慰劑膠囊之組成描述於章節3.1中。4.2 研究藥物封裝及標記 封裝

每個研究藥物套組為經個別標記之整片泡殼，其預先封裝3週治療加額外一週供應器。在整片泡殼內存在四塊板，每塊板由2列泡殼條組成，一列為上午劑量(如AM所指示)及一列為晚上劑量(如PM所指示)以用於1週供應。4.3 研究藥物儲存

臨床供應器必須按照標記要求儲存在安全位置且保持在室溫下；25℃ (77℉)，允許偏移至15℃至30℃ (59℉至86℉)。4.4 研究藥物投藥

每位患者根據其由IWRS隨機化流程分配之藥品標識號(隨機化編號)接受研究藥物。每個研究點之指定工作人員分配研究藥物整片泡殼。除了在可用的研究訪視當天，在患者在存在研究點人員之情況下在診所使用其研究藥物之上午劑量以外(與當天時間無關)，自行投與研究藥物。

指示每位患者每天兩次與水一起經口攝取1粒研究藥物膠囊，約每12 (±4)小時一次(上午及晚上)(每天2粒膠囊)。對於每位患者，在整個雙盲治療期間，每次攝取研究藥物之劑量之時間應保持恆定。在AiCure藥物依從性監測平台中記錄研究藥物劑量。

所有研究藥物係以雙盲方式供應及投與。5 功效評估

功效評估包括作為主要評估之PANSS Marder負面因素分數以及作為次要終點之NSA整體負面徵候分數、患者整體印象-嚴重程度(PGI-S)及患者整體印象-變化(PGI-C)。其他結果量度包括PANSS正面分量表及卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)。此等量表描述於以下章節中。5.1 正面及負面症候群量表 (PANSS)Marder 負面因素分數

PANSS (附錄2)為經驗證之臨床量表，其已廣泛用作精神分裂症之負面及正面徵候之可靠及有效量測手段(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-5)。該量表包含30個不同的項目，其共同評估精神分裂症之正面及負面症候群，包括其彼此之間的關係及與整體精神病理學之關係。各項目以「1」(不存在)至「7」(極嚴重)進行評分。

PANSS之現有心理特性使得能夠評估正面、負面及一般精神病理學作為精神分裂症之類別或維度視角之一部分(Kay等人 Schizophr Bull. 1987;13(2):261-276；Kumari等人 J Addict Res Ther. 2017;8(3))。因此，通常以因素結構形式分析項目之不同組合以對精神分裂症之負面症候群之特定態樣進行評分。

PANSS之五因素解決方案之概念已成功地用於臨床試驗中，且鑑別精神分裂症之五個因素或維度：1)負面徵候；2)正面徵候；3)思維混亂；4)不受控的敵意/興奮；及5)焦慮症/抑鬱症(Lindenmayer等人 Psychopathology. 1995;28(1):22-31；Marder等人 J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546)。Marder在兩項受控試驗中研究五因素解決方案且發現與氟哌啶醇相比，利培酮對所有五個維度產生顯著更大的改良，其中與氟哌啶醇相比，利培酮對因素1 (負面徵候)具有尤其強效的作用。因素1，亦即，PANSS Marder負面因素，相對於負面分量表具有若干個經改良之內容有效性之態樣，更一致地符合在2006 NIMH-MATRICS共識聲明中鑑別之領域(Kirkpatrick等人 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219)。 PANNS Marder 負面因素分數

PANSS Marder負面因素分數為精神分裂症之負面徵候之可靠及經驗證之量測手段，且包含30個項目型PANSS中之以下7個項目： Marder負面因素： 1. N1：反應遲鈍 2. N2：情緒退縮 3. N3：交流障礙 4. N4：被動/淡漠社交退縮 5. N6：言談缺乏自發性/流暢性 6. G7：行動遲緩 7. G16：主動回避社交

PANSS Marder負面因素中之每一者與負面徵候之五個主要領域中之一者相關(Kirkpatrick等人 Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219)。PANSS項目N1：反應遲鈍，與反應遲鈍相關；N6：言談缺乏自發性/流暢性，與失語症相關；及N4：被動/淡漠社交退縮；G16：主動回避社交；及N3：交流障礙，為與無社會性相關之因素。PANSS項目N2：情緒退縮，與快感缺乏相關；及G7：行動遲緩，與快感缺乏及無意志相關(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-5)。

PANSS Marder負面因素分數中之兩個項目(N4及G16)係僅基於自資訊提供者獲得之資訊。患者需要鑑別可靠的資訊提供者(例如病例管理人員、社會工作者、家庭成員)，其與患者一起度過足夠長的時間以能夠向PANSS評分員提供資訊。

PANSS正面分量表(P1-P7)亦評估精神病徵候之變化，且包括P1：妄想；P2：概念混亂；P3：幻覺行為；P4：興奮；P5：自大；P6：猜疑/被害；及P7：敵意。

在篩選(第-28天至第-1天)、第1次訪視(第1天)、第2次訪視(第22天)、第3次訪視(第43天)、第4次訪視(第64天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行PANSS評估。5.2 負面徵候評估 -16 (NSA-16) 整體負面徵候分數

認為NSA-16 (附錄3A或3B)係與精神分裂症相關之負面徵候之存在、嚴重程度及範圍之有效及可靠的量測手段；其跨越語言及文化具有高評估者間及測試-再測試可靠性(Daniel, Schizophr Res. 2013;150(2-3):343-345；Axelrod等人 J Psychiatr Res. 1993;27(3):253-258)。NSA-16使用5因素模型描述負面徵候：1)交流，2)情緒/反應，3)社交參與，4)動機，及5)遲緩。由結構化訪談評估之此等因素為全面的且經良好定義以幫助標準化評估。作為25項目型NSA之截短版本，NSA-16仍捕獲負面徵候之多維性，但可在約15至20分鐘內完成。與個體進行比較之「正常」參考群體係年齡為二十多歲之健康年輕人。

當定義為通常存在於健康年輕人中之行為不存在或減少時，NSA整體負面徵候分數將負面徵候之整體嚴重程度評級。評級不應取決於來自NSA或任何其他類似儀器之任何特定項目。實情為，應量測評級者之訪談之完形且在NSA-16訪談完成之後評估(Alphs等人 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20(2):e31-37)。

在第1次訪視(第1天)、第2次訪視(第22天)、第3次訪視(第43天)、第4次訪視(第64天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行NSA-16及NSA整體負面徵候分數評估。5.2 患者整體印象 - 嚴重程度 (PGI-S)

PGI-S (附錄4)為7點(1-7)、患者評級量表，其用於如下評估患者的精神分裂症之嚴重程度：1)正常，完全無疾病；2)邊緣性疾病；3)輕度疾病；4)中度疾病；5)明顯疾病；6)嚴重疾病；7)極嚴重疾病。

在第1次訪視(第1天)、第2次訪視(第22天)、第3次訪視(第43天)、第4次訪視(第64天)及第5次訪視/ET (第85天)時進行PGI-S評估且集中於精神分裂症之負面徵候。5.3 患者整體印象 - 變化 (PGI-C)

PGI-C (附錄5A或5B)為7點(1-7)、患者評級量表，其用於如下評估與患者的精神分裂症有關之治療反應：極顯著改良、顯著改良、極小改良、無變化、極小惡化、顯著惡化或極顯著惡化。

在第2次訪視(第22天)、第3次訪視(第43天)、第4次訪視(第64天)及第5次訪視/ET訪視(第856天)時進行PGI-C評估且集中於精神分裂症之負面徵候。5.4 卡爾加里精神分裂症抑鬱量表 (CDSS)

在篩選(第-28天至第-1天)、第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第43天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行CDSS評估。6 藥物動力學之評估

由在第1天(第0週)給藥後、第43天(第6週)給藥前及給藥後以及第85天(第12週)給藥前收集之樣品量測d6-DM、其代謝物(d3-DX及d3-3-MM)及Q之血漿濃度。根據由贊助商提供之指令收集此等樣品。

用eCRF記錄每次樣品收集之日期及時間以及在樣品收集之前的研究藥物之最後一次給藥之日期及時間。

藉由離心分離血液樣品且接著在-20℃下冷凍，直至在分析單元中進行分析。由贊助商在研究開始時向研究位點提供分析樣品之收集、儲存及裝運之程序。

以描述方式概述d6-DM、d3-DX、d3-3-MM及Q之血漿濃度且可用於未來的群體PK分析中。7 安全性評估 7.1 不良事件

AE為自簽署ICF時發生的任何不當的醫學事件或不希望的變化(包括身體、精神[例如抑鬱症]或行為)，包括間發性疾病，其在開始治療之後的臨床試驗之過程期間發生，無論是否視為與治療相關。因此，AE可為在時間上與藥品之使用相關之任何不利的及不希望的徵象(包括例如異常實驗室結果)、徵候或疾病，無論是否視為與藥品相關。未以與臨床上通常所預期不同的發生率或量值發生的與正常生長及發育相關之變化不為AE (例如在生理學上適合的時間發生之月經)。

在可能時，應由診斷而不由徵候描述臨床AE (例如感冒、季節性過敏，代替「流鼻涕」)。

過度劑量為故意或無意地以高於方案中指定及高於已知治療劑量之劑量投與治療。其必須與結果無關地報導，即使未觀測到毒性作用。

在3點量表中對AE進行分級且在eCRF中如所指示進行詳細報導：輕度：易於忍受，引起最小不適且不妨礙正常的日常活動中度：足以妨礙正常的日常活動之不適嚴重：不能進行及/或阻止正常的日常活動

每種AE與研究藥物之關係應由研究者使用以下說明測定：不相關 ：事件明確地與其他因素相關，諸如個體之臨床狀態、治療性介入或向個體投與之併用藥物不太可能相關 ：事件最可能由其他因素產生，諸如個體之臨床狀態、治療性介入或向個體投與之併用藥物；及不遵循對研究藥物之已知回應模式可能相關 ：事件符合自藥物投藥時間之合理的時間序列；及/或符合對研究藥物之已知回應模式；但可能由其他因素產生，諸如個體之臨床狀態、治療性介入或向個體投與之併用藥物相關：事件符合自藥物投藥時間之合理的時間序列；及符合對研究藥物之已知反應模式；及不能由其他因素合理地說明，該等其他因素諸如個體之臨床狀態、治療性介入或向個體投與之併用藥物7.2 嚴重不良事件

嚴重不良事件(SAE)為在任何劑量下發生之引起以下結果中之任一者之任何AE： • 死亡 • 危及生命的經歷(在初始報導者看來，自AE出現時便使個體具有立即死亡之風險之經歷；亦即，其不包括在以更嚴重的形式出現時才可能引起死亡之AE) • 持續性或顯著功能障礙/失能(功能障礙為個體進行正常生活功能之能力之實質性破壞) • 住院或延長住院 • 先天性異常/出生缺陷

當基於適合的醫學判斷，可能危及個體或需要醫學或手術介入以防止所列舉之結果中之一者時，可能不會引起死亡或危及生命或需要住院之重要醫學事件可視為SAE。

懷孕不視為AE或SAE，除非發生符合AE或SAE要求之併發症，但必須在懷孕報導表中報導。此研究排除懷孕或可能變得懷孕之女性。在患者在研究期間變得懷孕之情況下，必須中止研究藥物，必須完成懷孕報導表以捕捉在懷孕期間之潛在藥物暴露，且必須在發現後24小時內報導懷孕。必須隨訪任何懷孕患者直至已知其懷孕結果(亦即，正常分娩、異常分娩、自然/自發性/治療性流產)。必須隨訪孕婦(亦即，母體及胎兒)直至分娩(關於結果)。

在男性患者之女性伴侶在研究藥物之最後一次給藥或研究完成之後的30天內(以較長者為準)變得懷孕之情況下，亦必須完成妊娠報導表。

術語「重度」為強度之量度；因此，重度AE未必嚴重。舉例而言，持續若干小時之噁心可評級為重度，但可能在臨床上並非嚴重的。7.3 報導不良事件

在所有篩選後訪視時針對AE詢問患者。研究者評估及記錄所有所報導之AE。跟蹤在患者接受研究藥物之最後一次給藥之後且直至研究結束訪視時新近報導之任何AE直至消退(患者之健康恢復至其基線狀態或所有變數恢復正常值)或直至所發生之事件穩定(研究者不預期事件之進一步改良或惡化)。

必須向贊助商報導在研究期間發生或在停止研究藥物之後30天內引起研究者注意之死亡(無論認為是否與治療相關)。

對於所有SAE，包括評估為臨床上顯著之異常實驗室測試值，研究者應在知曉事件之後的24小時內與贊助商之醫學監測員指定代表(視需要)進行協商且以傳真/電子郵件形式報導任何SAE，如下文詳細描述。接著，必須評估SAE之以下細節：事件嚴重性、開始日期、停止日期、強度、發生率、與研究藥物之關係、關於測試藥物採取之行動、所需治療及迄今為止之結果。7.4 身體及神經檢查

在篩選(第-28天至第-1天)及最終臨床訪視(第5次訪視[第12週])時進行身體及神經檢查。體檢包括評估頭部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、淋巴結、皮膚、四肢、呼吸道、胃腸道、肌肉骨胳、心臟血管及神經系統。神經檢查包括評估精神狀態、顱腦神經、運動系統、反射、協調性、步態及站姿以及感覺系統。在可能時，每次應由同一個人進行身體及神經檢查。

在篩選時由研究者測定為臨床上顯著之身體及神經檢查異常應記錄為醫療史。與篩選檢查相比，身體及神經檢查結果之任何臨床上顯著的變化應記錄為AE。7.5 生命徵象量測

在所有臨床訪視時進行(重複兩次)血壓(BP)及心跳速率(HR)量測。僅在篩選訪視時量測直立性BP及HR且描述於下文中；在患者坐立/半臥時進行所有其他BP及HR量測。

篩選訪視時之直立性 BP 及 HR ：在患者以仰臥位置休息至少5分鐘之後量測仰臥BP及HR；在相同位置進行兩次BP及HR量測且進行記錄。在量測仰臥BP及HR之後，患者靜止站立至多3分鐘且記錄站立BP及HR之單次量測值(在站立3分鐘內)。

在篩選、第1天(給藥之前)及最終臨床訪視(第5次訪視[第12週])時評估呼吸率(呼吸/分鐘)及體溫(℉)。

在篩選、第1天(第1次訪視)及第85天(第5次訪視)時記錄體重及身高。7.6 心電圖 (ECG)

在篩選及每次臨床訪視(第1、2、3、4、5及6次訪視)時進行靜息12導聯ECG；篩選ECG重複進行三次(1分鐘間隔)。在第1次訪視及第2次訪視時，在給藥前及給藥後1-2小時(±15分鐘)進行ECG；在所有其他訪視時，僅在給藥前進行ECG (第3、4及5次訪視)。

藉由中央感測器向研究中心提供ECG設備。在研究中心記錄ECG評估且包括一般結果，包括心跳速率(跳動/分鐘)、綜合QRS以及PR及QTc間期。藉由中央感測器在72小時內向研究者提供結果。在篩選時存在之任何ECG異常記錄為醫療史。由研究者視為臨床上顯著的篩選時之ECG狀態之任何變化應捕獲為AE。

應與醫學監測員一起論述任何臨床上顯著的異常ECG且視需要，應在約1週內重複ECG。此外，在隨機化之後的任何時間呈現QTcF間期＞500 msec (除非歸因於心室起搏)或自給藥前基線ECG (第22天/第3週)之QTcF間期增加＞60 msec之任何患者退出研究。7.7 安全性量表

出於安全性目的評估AIMS、BAS、SAS及C-SSRS量表且簡單描述於以下章節中。7.7.1 異常非自主性運動量表 (AIMS)

AIMS (附錄7A或7B)由12個項目構成且用於評估運動困難。使用5點量表(0=無至4=嚴重)對與口頜面、四肢及軀幹運動之嚴重程度、關於失能之整體判斷以及患者感知相關之項目進行評級。使用「是」或「否」回應對與牙齒狀態相關之兩個項目進行評分。

在第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第43天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行AIMS評估。7.7.2 巴恩斯靜坐不能量表 (BAS)

BAS (附錄8)由評估靜坐不能之客觀存在及發生率、個體主觀意識及窘迫程度以及整體嚴重程度之項目組成。

BAS評分如下：客觀靜坐不能、坐立不安之主觀意識及與坐立不安相關之主觀窘迫在4點量表中以0-3進行評級且相加得到在0至9範圍內之總分。靜坐不能之整體臨床評估使用在0-4範圍內之5點量表。

在第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第43天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行BAS評估。7.7.3 錐體束外徵候之辛普森安格斯量表 (SAS)

SAS (附錄9A或9B)由10個項目構成且用於評估假性帕金森氏症。使用5點量表對每個項目之嚴重程度之級別進行評級。SAS分數可在0至40範圍內。所評估之徵象包括步態、落臂、肩部抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、下肢搖擺、頭部旋轉、眉間叩擊、顫抖及流涎症。

在篩選(第-28天至第-1天)、第1次訪視(第1天)、第3次訪視(第43天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行SAS評估。7.7.4 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表 (C-SSRS)

C-SSRS (附錄10)為提供觀念及行為之概述之臨床訪談，其可在任何評估或風險評估期間投與以鑑別所存在之自殺傾向之程度及類型。C-SSRS亦可在治療期間使用以監測臨床惡化。

在研究期間使用C-SSRS量表之「基線/篩選」及「自最後一次訪視」版本監測自殺傾向。在篩選時對所有患者完成「基線/篩選」版本以測定合格性，該版本評估具有自殺事件及自殺觀念之患者之生命經歷及在進入研究之前，在指定時間段內發生之自殺事件或觀念。應自研究排除任何在最近6個月內具有主動自殺觀念、在最近2年內具有自殺行為或在研究者之臨床判斷中呈現嚴重自殺風險之患者(參見章節2.2，排除準則)。亦在篩選之後的訪視時完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。

在篩選(第-28天至第-1天)、第1次訪視(第1天)、第2次訪視(第22天)、第3次訪視(第43天)、第4次訪視(第64天)及第5次訪視/ET訪視(第85天)時進行C-SSRS評估。8 評估及程序之時間表

評估及程序之時間表提供於表16中。研究程序之說明

在每次研究訪視時，要求研究工作人員之成員將關於患者資料及預定研究評估結果之資訊輸入IWRS資料庫中。在IRT站點手冊中提供其他指令。

下文列舉之給藥前及給藥後程序通常在合理的靈活程度內以其進行順序列舉。NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C評估皆在給藥前進行且應在可適用的訪視之研究程序期間儘早完成。任何給藥前ECG及給藥前抽血應僅在每次訪視時完成以上量表之後進行。在篩選時的用於雙重入選之CTS資料庫檢驗應作為第一批簽署知情同意書後程序中之一者進行，使得研究點在進行更複雜的任務之前瞭解潛在的雙重入選。篩選訪視 ( 第 -28 至 -1 天 )

在第1天之前的28天內，在篩選時進行以下程序。 1. 研究者或受委託之研究點工作人員向患者提供知情同意書文件且說明研究之基本原理，向患者提供足夠的時間以用於諮詢問題。在進行任何研究相關程序之前，患者必須提供書面知情同意書。 2. 完成授權表格且將患者資訊輸入CTS資料庫。 3. 合格且經認證之評級者投與PANSS。 4. 記錄精神病史且進行M.I.N.I.檢查。 5. 經充分培訓且經認證之評級者投與CDSS以評估抑鬱症之徵候。 6. 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「基線/篩選」C-SSRS表格以排除具有顯著自殺行為風險之患者。 7. 審查且記錄醫療史，包括患者人口統計資料，及任何併用藥物使用(包括非處方[OTC]藥物、維生素及補充劑)。 8. 審查包涵及排除準則(合格性表格)。 9. 收集且記錄關於患者與其資訊提供者之關係之詳細資訊。 10. 重複兩次量測且記錄生命徵象(直立性BP及HR(僅篩選時)[參見章節7.5]、呼吸率及體溫)；亦記錄體重及身高。 11. 進行身體及神經檢查。 12. 經充分培訓且有經驗之臨床醫師投與SAS以評估EPS。 13. 重複三次進行靜息12導聯ECG (1分鐘間隔)。 14. 收集血液及尿液樣本以用於臨床實驗室評估(化學，包括空腹葡萄糖、脂質、TSH及HbA1c；血液學；及尿分析)。 15. 收集血液樣本以用於評估血漿抗精神病藥物含量。 16. 對所有具有生育潛力之女性進行血清妊娠測試。 17. 收集血液樣本以用於B型及C型肝炎(HBsAg及HCAb)以及HIV抗體篩選。 18. 收集尿液樣本以用於藥物篩選。 19. 審查評估以驗證患者符合繼續參與研究之條件。

在用於評估包涵及排除準則之篩選程序之後，向醫學監測員提交方案合格性表格以進行審批。由研究者及醫學監測員認為符合條件之患者返回進行第1次訪視(第1天)。中止(不隨機分配)具有研究者視為臨床上顯著之不屬於參考正常值範圍內且可能使患者具有較高研究參與風險的ECG結果或實驗室測試結果之患者。第 1 次訪視 ( 基線、隨機化 ；第 1 天 / 第 0 週 ±3 天窗口 )

在雙盲治療期期間，患者經隨機分配(1:1比率)以接受d6-DM/Q或匹配安慰劑膠囊保持12週。在第1天，在診所投與雙盲治療期之研究藥物之第一次給藥。

在完成所有第2次訪視給藥前程序之後進行隨機化；此訪視應在3天窗口內。在第1次訪視(第1天±3天窗口)時進行以下程序：給藥前 ： 1. 合格的及經認證的評級者投與NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C。 2. 經充分培訓且經認證之評級者投與CDSS以評估抑鬱症之徵候。 3. 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。 4. 量測及記錄生命徵象(坐立/半臥BP及HR[重複兩次])。 5. 進行靜息12導聯ECG (給藥前，在已投與以上量表之後)。 6. 詢問患者關於AE及併用藥物使用(包括OTC藥物、維生素及補充劑)情況。 7. 收集血液及/或尿液樣本以用於安全性實驗室評估(化學[包括空腹葡萄糖及脂質]、血液學、尿分析)-所有抽血應在投與以上量表之後進行。 8. 收集血液樣本以用於評估血漿抗精神病藥物含量。 9. 對所有具有生育潛力之女性進行尿液妊娠測試。 10. 經充分培訓且有經驗之臨床醫師投與AIMS、SAS BAS以評估EPS。 11. 由研究點工作人員進行所有未使用的研究藥物之審查。分配足夠的研究藥物以用於每天兩次給藥直至下一次訪視。

在確定患者滿足所有包涵準則且不滿足所有排除準則後(基於上文所描述之篩選及第1次訪視評估)，將患者隨機分配且經由IWRS分配研究藥物套組編號。研究藥物給藥 ：

在診所由研究藥物之AM條投與研究藥物之第一次給藥，與當天時間無關。給藥前： 1. 收集血液樣本以用於血漿d6-DM、Q及d6-DM代謝物之PK評估(在給藥後1至3小時)。 2. 在給藥後1至2小時(±15分鐘)進行靜息12導聯ECG。患者指令

指示患者每天兩次使用研究藥物(上午使用1粒來自標記有AM之泡殼封裝之膠囊且晚上使用1粒來自標記有PM之泡殼封裝之膠囊；約每12小時一次)直至下一次訪視。亦指示患者在每次研究訪視時帶回任何未使用的研究藥物。

提醒患者使用AiCure以監測診所外之研究藥物順應性。

研究者及/或研究協調員向患者提供關於研究程序之詳細指令。亦指示其在使用任何非研究藥物之前與研究點進行協商。當面審查此等要求且亦可根據研究者判斷向患者提供除知情同意書以外的書面說明書。

研究者在每次訪視結束時詢問患者以確定其理解對其之要求。12 週、雙盲治療期 8.1.3.1 安全性電話聯繫 ( 第 8 天 / 第 1 週 ±3 天窗口 )

患者在第1週(第8天±3天)接受電話訪問以評估AE及關於併用藥物之詢問。亦詢問患者是否依照指導使用其研究藥物。第 2 次訪視 ( 第 22 天 / 第 3 週 ±6 天窗口 )

在第22天(±6天窗口)的上午進行以下程序：給藥前： 1. 合格的及經認證的評級者投與NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C。 2. 進行靜息12導聯ECG (給藥前，在已投與以上量表之後)。研究藥物給藥：

在完成以上程序之後，在診所由新近分配之泡殼封裝之AM條投與研究藥物。給藥後： 1. 詢問患者關於AE及併用藥物使用(包括OTC藥物、維生素及補充劑)情況。 2. 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。 3. 重複兩次量測且記錄生命徵象(坐立/半臥BP及HR)。 4. 對所有具有生育潛力之女性進行尿液妊娠測試。 5. 由研究點工作人員進行所有未使用的研究藥物之審查。分配足夠的研究藥物以用於每天兩次給藥直至下一次訪視。 6. 在給藥後1至2小時(±15分鐘)進行靜息12導聯ECG。患者指令

提醒患者使用AiCure以監測診所外之研究藥物順應性。

研究者在每次訪視結束時詢問患者以確定其理解對其之要求。安全性電話聯繫 ( 第 29 天 / 第 4 週 ±3 天窗口 )

患者在第4週(第29天±3天)接受電話訪問以評估AE及關於併用藥物之詢問。亦詢問患者是否依照指導使用其研究藥物。第 3 次訪視 ( 第 43 天 / 第 6 週 ±6 天窗口 )

在第64天(±6天窗口)的上午進行以下程序：給藥前： 1. 合格的及經認證的評級者投與NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C。 2. 進行靜息12導聯ECG (給藥前，在已投與以上量表之後)。 3. 收集血液樣本以用於血漿d6-DM、Q及代謝物之PK評估(給藥前，在已投與以上量表之後)。研究藥物給藥：

在診所由新近分配之泡殼封裝之AM條投與研究藥物，與當天時間無關。給藥後： 1. 詢問患者關於AE及併用藥物使用(包括OTC藥物、維生素及補充劑)情況。 2. 經充分培訓且有經驗之臨床醫師投與AIMS、SAS BAS以評估EPS。 3. 經充分培訓且經認證之評級者投與CDSS以評估抑鬱症之徵候。 4. 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。 5. 對所有具有生育潛力之女性進行尿液妊娠測試。 6. 收集血液及/或尿液樣本以用於安全性實驗室評估(化學[包括空腹葡萄糖及脂質]、血液學、尿分析)。 7. 收集血液樣本以用於評估血漿抗精神病藥物含量。 8. 收集血液樣本以用於血漿d6-DM、Q及代謝物之PK評估(在給藥後1至3小時)。 9. 由研究點工作人員進行所有未使用的研究藥物之審查。分配足夠的研究藥物以用於每天兩次給藥直至下一次訪視。患者指令

提醒患者使用AiCure以監測診所外之研究藥物順應性。

研究者在每次訪視結束時詢問患者以確定其理解對其之要求。安全性電話聯繫 ( 第 50 天 / 第 7 週 ±3 天窗口 )

患者在第7週(第50天±3天)接受電話訪問以評估AE及關於併用藥物之詢問。亦詢問患者其是否依照指導使用其研究藥物。第 4 次訪視 ( 第 64 天 / 第 9 週 ±6 天窗口 )

在第85天(±6天窗口)的上午進行以下程序。給藥前： 1. 合格的及經認證的評級者投與NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C。 2. 進行靜息12導聯ECG (給藥前，在已投與以上量表之後)。研究藥物給藥：

在診所由新近分配之泡殼封裝之AM條投與研究藥物，與當天時間無關。給藥後： 1. 重複兩次量測且記錄生命徵象(坐立/半臥BP及HR)。 2. 詢問患者關於AE及併用藥物使用(包括OTC藥物、維生素及補充劑)情況。 3. 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。 4. 對所有具有生育潛力之女性進行尿液妊娠測試。 5. 由研究點工作人員進行所有未使用的研究藥物之審查。分配足夠的研究藥物以用於每天兩次給藥直至下一次訪視。患者指令

指示患者每天兩次使用研究藥物(上午使用1粒來自標記有AM之泡殼封裝之膠囊且晚上使用1粒來自標記有PM之泡殼封裝之膠囊；約每12小時一次)直至下一次訪視(第6次訪視；第106天)。亦指示患者在每次研究訪視時帶回任何未使用的研究藥物。

提醒患者使用AiCure以監測診所外之研究藥物順應性。

研究者在每次訪視結束時詢問患者以確定其理解對其之要求。安全性電話聯繫 ( 第 71 天 / 第 10 週 ±3 天窗口 )

患者在第10週(第71天±3天)接受電話訪問以評估AE及關於併用藥物之詢問。亦詢問患者是否依照指導使用其研究藥物。第 5 次訪視 ( 第 85 天 / 第 12 週 ±6 天窗口 )/ 提前 終止訪視

在第85天(±6天窗口)或在第12週之前退出之患者之ET訪視時進行以下程序：給藥前： • 合格的及經認證的評級者投與NSA-16、NSA-16整體、PANSS、PGI-S及PGI-C。 • 進行靜息12導聯ECG (給藥前，在已投與以上量表之後)。 • 收集血液樣本以用於血漿d6-DM、Q及代謝物之PK評估(給藥前，在已投與以上量表之後)。研究藥物給藥：

對於完成雙盲治療之患者(未提前停止之患者)，由患者帶回之研究藥物整片泡殼之AM條投與研究藥物之最後一次給藥，與當天時間無關。給藥後： • 重複兩次量測且記錄生命徵象(坐立/半臥BP及HR、呼吸率及體溫)；亦記錄體重及身高。 • 進行身體及神經檢查。 • 詢問患者關於AE及併用藥物使用(包括OTC藥物、維生素及補充劑)情況。 • 經充分培訓且有經驗之臨床醫師投與AIMS、SAS BAS以評估EPS。 • 經充分培訓且經認證之評級者投與CDSS以評估抑鬱症之徵候。 • 經充分培訓之研究者(或合格的指定人員)完成「自最後一次訪視」C-SSRS表格。 • 收集血液及/或尿液樣本以用於安全性實驗室評估(化學[包括空腹葡萄糖、脂質及HbA1c]、血液學、尿分析)。 • 收集血液樣本以用於評估血漿抗精神病藥物含量。 • 對所有具有生育潛力之女性進行尿液妊娠測試。 • 患者返還所有未使用的研究藥物；由位點工作人員進行所有未使用的研究藥物之審查。

在最後一次聯繫患者時，研究點工作人員訪問CTS資料庫，輸入患者研究ID及最後一次聯繫之性質(亦即，完成者或ET)。提前終止之程序：

所有患者在第5次訪視/ET時經歷完成評估。此外，對任何在隨機分配至試驗中之後的任何時間退出之患者完成第5次訪視/ET評估；在可能時，應在研究藥物之最後一次給藥之48小時內完成評估。對於投與任何新的精神藥物之前的第5次訪視/ET訪視，應進行嘗試以完成所有評估，尤其功效評估。然而，若患者在V5/ET程序之前因精神分裂症徵候惡化而接受新的急救藥品，則不應進行功效評估。

對於停止治療之患者，當天在診所不投與研究藥物，因此，不存在12導聯ECG及血液/尿液樣本收集(臨床實驗室測試或藥物動力學)之特定時間範圍。安全性隨訪電話聯繫 ( 第 16 週 / 第 115 天 ±3 天窗口 )

在第16週(第115天±3天)時電話聯繫患者且詢問其自其最後一次訪視開始是否經歷任何AE或其藥物之變化。經歷AE之患者可能需要返回診所以進行用於安全性評估之非預定訪視。

隨訪任何先前報導及在此電話聯繫時尚未解決之AE直至解決(患者之健康恢復至其基線狀態或所有變數恢復至正常值)或直至所發生之事件穩定(研究者不預期事件之進一步改良或惡化)。

隨訪在接受研究藥物之後且直至在接受研究藥物之最後一次給藥之後30天的任何新近報導之AE直至解決(患者之健康恢復至其基線狀態或所有變數恢復至正常值)或直至所發生之事件穩定(研究者不預期事件之進一步改良或惡化)。9 統計資料

用於此研究之計劃統計方法之概述提供於下文中。在研究揭盲之前，在統計分析計劃(SAP)中提供完全統計方法。9.1 分析群體

此研究之分析群體定義如下：

安全性群體： 經隨機分配且進行研究藥物之至少一次給藥之所有患者。所有安全性分析係基於安全性群體。

調整意向治療 (mITT) ：安全性群體中具有基線及至少一次基線後PANSS量測之所有患者。所有功效分析係基於mITT群體。9.2 人口統計資料及基線特徵

使用描述性統計藉由治療組概述人口統計資料及基線特徵。9.3 功效分析 9.3.1 研究終點 9.3.1.1 主要功效終點

主要功效終點為PANSS Marder負面因素分數之自基線至第5次訪視(第12週)之變化。9.3.1.2 次要功效終點

次要功效終點包括以下結果量度之自基線至第5次訪視(第12週)之變化(PGI-C原始評分量度變化)： • NSA-16整體負面徵候分數 • PGI-S • PGI-C9.3.1.3 其他結果量度

其他結果量度包括以下量度之自基線至第5次訪視(第12週)之變化： • PANSS正面分量表 • 卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)9.3.2 主要功效分析

主要功效終點為PANSS Marder負面因素分數之自基線至第12週之變化。藉由對所觀測之資料使用基於似然性之線性混合作用模型重複量測(MMRM)來分析主要功效終點。模型包括治療、試驗中心、訪視、治療與訪視相互相用及基線與訪視相互相用之固定作用。使用非結構化協方差模型。在資料庫揭盲之前根據區域及用於分析之實踐彙集小型試驗中心。

此研究之目的為評估與安慰劑相比，由開始使用d6-DM/Q之患者產生之未來群體中之預期藥物作用。主要興趣之評估目標定義如下： • 群體：mITT • 變數：PANSS Marder負面因素分數之自基線至第12週之變化。 • 間發事件：遵從「治療方針」策略，藉此使用相關變數之值而與對隨機分配之治療及/或禁止藥物之起始之依從性無關。 • 群體水準概述：PANSS Marder負面因素分數之自基線至第12週之平均變化之治療間差異。

在統計分析中使用在研究期間收集之所有資料。關於主要功效分析，使用上文所描述之MMRM方法評估治療作用。在隨機遺漏(MAR)假設下，MMRM提供治療期之治療作用之無偏評估。進行在非隨機遺漏(MNAR)下藉由多重設算(MI)來設算之具有漏測值之分析及其他方法作為敏感性分析。9.3.3 次要功效及其他結果量度分析

在適合時，以與主要功效分析類似之方式分析次要功效終點及其他結果量度。其他細節及分析方法描述於SAP中。9.4 藥物動力學分析

以描述方式概述d6-DM、其代謝物d3-DX及d3-3-MM以及Q之血漿濃度。9.5 安全性分析

安全性分析係基於安全性群體，該安全性群體定義為經隨機分配且進行研究藥物之至少一次給藥之所有患者。其由生物學參數及AE之資料概述組成。藉由治療對安全性分析進行列表。9.5.1 不良事件

使用監管活動醫學詞典(MedDRA)對AE進行編碼。藉由治療、系統器官類別(SOC)、死亡、非致死性SAE、AE、引起研究中止之AE及治療引發之AE (TEAE)概述經歷1種或更多種AE之患者之百分比。9.5.2 生命徵象及心電圖

提供BP (舒張及收縮)、心跳速率、呼吸率、體重及ECG參數之絕對值及自基線之變化百分比(第1次訪視；第1天/第0週)之概述統計資料。在個別患者資料列表中突出顯示在預定正常值範圍以外之所有值。9.5.3 臨床實驗室量度

經由描述性統計資料及經由在第1次訪視(第0週)與治療結束之間的結果相對於正常值範圍之偏移(如增加、降低或無變化)來概述實驗室參數。9.5.4 安全性量表

經由描述性統計資料及經由自基線(第1次訪視；第1天/第0週)至基線後訪視及治療結束時，每個分數之患者之數目及百分比之偏移表來概述C-SSRS、SAS、BAS及AIMS。

圖 1 展示氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(d6-DM)之化學結構。

圖 2 展示來自實例1之研究之研究設計及評估時間表。研究藥物(活性劑或安慰劑)係以上午1個膠囊及晚上1個膠囊之形式投與，間隔約12小時。M：上午劑量(mg d6-DM/mg Q)；E：晚上劑量(mg d6-DM/mg Q)；*：第4次訪視(第43天)分級係基於治療回應準則，接著進行再隨機化(1:1)。

圖 3 展示來自實例1之研究中調整意向治療(mITT)群體中之患者之部署。

圖 4 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之NSA-16總平均分數(順序並行比較設計(SPCD)，mITT群體)。

圖 5 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之PANSS總平均分數(SPCD，mITT群體)。

圖 6 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之PANSS負面分量表平均分數(SPCD，mITT群體)。

圖 7 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之PANSS Marder負面因素平均分數(SPCD，mITT群體)。

圖 8 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之PANSS親社會因素平均分數(SPCD，mITT群體)。

圖 9 展示來自實例1之研究中由訪視獲得之NSA-16整體負面徵候等級(SPCD，mITT群體)。

圖 10 展示「顯著」或「極顯著」改良之PGI-C等級：來自實例1之研究中之第1階段(基線至第6週)及第2階段(第6週至第12週)。

Claims

一種治療患有精神分裂症及具有臨床上穩定的正面徵候之患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之氫溴酸氘化[d6]-右旋美沙芬(deuterated [d6]-dextromethorphan hydrobromide；d6-DM)及硫酸奎尼丁(quinidine sulfate；Q)。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與每天兩次27 mg至54 mg劑量之d6-DM及每天兩次4 mg至7.5 mg劑量之Q。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與每天兩次30 mg至45 mg劑量之d6-DM及每天兩次4 mg至6 mg劑量之Q。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與每天兩次34 mg至42.63 mg劑量之d6-DM及每天兩次4.9 mg劑量之Q。
一種治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者在治療之前4個月內未接受精神病住院治療。
一種治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者在治療之前6個月內沒有精神病住院許可或急性加重。
一種治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中已評估該患者在妄想、幻覺及敵意之正面及負面症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale；PANSS)項目中具有小於或等於4之分數。
如請求項7之方法，其中已評估該患者在反應遲鈍(N1)、情緒退縮(N2)、被動/淡漠社交退縮(N4)及言談缺乏自發性/流暢性(N6)之PANSS項目中之任兩項中具有大於或等於4之分數或在任一項中具有大於或等於5之分數。
如請求項7或8之方法，其中已評估該患者具有大於或等於18之PANSS負面分量表總分(N1至N7)。
一種治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中已評估該患者在妄想、幻覺、猜疑/被害及敵意之正面及負面症候群量表(PANSS)項目中具有小於或等於4之分數。
如請求項10之方法，其中已評估該患者在反應遲鈍(N1)、情緒退縮(N2)、被動/淡漠社交退縮(N4)及言談缺乏自發性/流暢性(N6)之PANSS項目中之任兩項中具有大於或等於4之分數或在任一項中具有大於或等於5之分數。
如請求項10或11之方法，其中已評估該患者具有大於或等於20之PANSS Marder負面因素總分。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者正使用非典型抗精神病藥物進行治療，其中在用d6-DM及Q進行治療之前，該患者已用該非典型抗精神病藥物治療至少3個月，且在用d6-DM及Q進行治療之前，該非典型抗精神病藥物之劑量已保持穩定至少1個月。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者正使用抗抑鬱劑進行治療，其中該患者已用該抗抑鬱劑治療至少3個月，且在用d6-DM及Q進行治療之前，該抗抑鬱劑之劑量已保持穩定至少1個月。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者正使用安眠藥進行治療，其中在用d6-DM及Q進行治療之前，該安眠藥之劑量已保持穩定至少1個月。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者正使用至多每天2 mg之總劑量之勞拉西泮(lorazepam)治療失眠、焦慮症、坐立不安或躁動，其中在用d6-DM及Q進行治療之前，該勞拉西泮之劑量已保持穩定至少1個月。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受一或多種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受氯氮平(clozapine)治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受除勞拉西泮以外的苯并二氮呯治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受左旋多巴(levodopa)治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受典型抗精神病藥物治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受以下藥劑治療： (a) 提高奎尼丁之血漿含量之藥劑； (b) 會被CYP2D6代謝之藥劑； (c) 與奎尼丁有關之藥劑； (d) 當與右旋美沙芬共同投與時會產生血清素症候群之藥劑； (e) 降低右旋美沙芬及奎尼丁之血漿含量之藥劑； (f) 為氯氮平之藥劑；或 (g) 為典型抗精神病藥物之藥劑。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未正在接受抗膽鹼激導性藥物治療。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中在治療之前一年內，該患者未接受電痙攣治療、重複穿顱磁刺激或大腦深度刺激。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有重症肌無力。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有分裂情感性精神障礙。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有躁鬱症。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有抑鬱障礙及/或不具有大於或等於6之卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia；CDSS)分數。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者在辛普森-安格斯量表(Simpson-Angus Scale；SAS)之總共八個項目中之分數不大於3：步態、落臂、肩部抖動、肘部僵硬、手腕僵硬、下肢搖擺、頭部旋轉及眉間叩擊。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有併發性臨床上顯著或不穩定的全身性疾病、神經病症、認知病症、神經退化性病症、肝病、腎病、代謝病症、血液病症、免疫病症、心臟血管病症、肺病或胃腸道病症，其係由處方醫師確定。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者沒有自殺風險。
如請求項31之方法，其中自殺風險係由以下中之一或多者測定： (a) 處方醫師之判斷； (b) 該患者在哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS自殺觀念項目4 (有某些行為意圖的主動自殺觀念，無特定計劃))中回答是，且該患者的最近一次符合此C-SSRS項目4之發作在六個月內發生； (c) 該患者在C-SSRS自殺行為項目5 (有特定計劃及意圖的主動自殺觀念)中回答是，且該患者的最近一次符合此C-SSRS項目5之發作在六個月內發生；及 (d) 該患者在5個C-SSRS自殺行為項目(主動嘗試、間斷性嘗試、失敗的嘗試、準備動作或行為)中之任一項中回答是，且該患者的最近一次符合此等C-SSRS項目中之任一者之發作在治療之前的兩年內發生。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者沒有以下任一或多者之心臟血管病史： (a) 心臟傳導完全阻斷、心室性心動過速、存在如由中央感測器評估之臨床上顯著的心室性早期收縮(PVC)、QTc延長或尖端扭轉型心室心動過速之病史或證據； (b) 除非歸因於心室起搏，否則依據中央審查，使用弗氏公式(Fridericia's formula)之QTc (QTcF)對於男性而言大於450 msec及對於女性而言大於470 msec； (c) 先天性QT間期延長症候群之家族病史；及 (d) 臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速之病史或存在臨床上顯著的暈厥、直立性低血壓或體位性心動過速。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者未患有由用抗精神病藥物進行之治療所致之假性帕金森氏症(pseudoparkinsonism)。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者不具有物質及/或酒精濫用之病史，但可能使用菸草及/或菸鹼產品。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者不使用休閒或醫用大麻，其係由大麻尿液藥檢呈陰性來證明。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中該患者之B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體或HIV抗體之測試不呈陽性。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中在該治療之第一週期間，該d6-DM係以24 mg劑量每天投與一次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在該治療之第二週期間，該d6-DM係以24 mg劑量每天投與兩次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；及在該治療之其餘時間期間，該d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。
一種特定治療精神分裂症患者中之精神分裂症之負面徵候之方法，其包含向該患者投與治療有效量之d6-DM及Q，其中在該治療之第一段三天期間，該d6-DM係以28 mg劑量每天投與一次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與一次；在該治療之隨後四天期間，該d6-DM係以28 mg劑量每天投與兩次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次；及在該治療之其餘時間期間，該d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次且該Q係以4.9 mg劑量每天投與兩次。
如請求項1至39中任一項之方法，其中亦向該患者投與除氯氮平以外之非典型抗精神病藥物。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該患者係年齡為18至60歲之男性或女性患者。
如請求項1至41中任一項之方法，其中該患者為具有生育潛力之女性。
如請求項42之方法，其中該患者： (a) 尿液妊娠測試呈陰性； (b) 在直至最後一次給藥之後30天之治療持續時間內不進行哺乳或計劃懷孕；及 (c) 在治療之前禁慾或願意使用避孕方法，且繼續該相同方法直至最後一次給藥之後28天。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該患者對右旋美沙芬、奎尼丁、鴉片藥物、d6-DM、Q或其任何成分沒有過敏反應。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該患者對一或多種藥物沒有過敏性或過敏反應。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該患者沒有一或多種臨床上顯著的實驗室異常、一或多種具有臨床問題之安全性值、或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)含量超過正常值上限之兩倍，其係由處方醫師所測定。
如請求項1至46中任一項之方法，其中基於精神分裂症之精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；DSM)準則，該患者已診斷為患有精神分裂症。
如請求項47之方法，其中該基於DSM準則之診斷已由簡明國際神經精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview；M.I.N.I.)證實。
如請求項1至48中任一項之方法，其中該治療引起PANSS Marder負面因素分數自治療之前的基線降低至少20%。
如請求項1至49中任一項之方法，其中該治療引起PANSS Marder負面因素分數自治療之前的基線降低至少2分。
如請求項1至3或5至50中任一項之方法，其中該d6-DM係以34 mg至42.63 mg之劑量每天投與兩次且該Q係以4.9 mg之劑量每天投與兩次。
如請求項4或51之方法，其中該d6-DM係以34 mg劑量每天投與兩次。
如請求項4或51之方法，其中該d6-DM係以42.63 mg劑量每天投與兩次。
如請求項1至53中任一項之方法，其進一步包含藉由投與該d6-DM及該Q來治療親社會因素。