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CN105566115B - 一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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CN105566115B CN201610063185.XA CN201610063185A CN105566115B CN 105566115 B CN105566115 B CN 105566115B CN 201610063185 A CN201610063185 A CN 201610063185A CN 105566115 B CN105566115 B CN 105566115B
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methoxybenzoate
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王文龙
赵国锋
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Zhangjiajie Jiurui Biotechnology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其以3,4,5‑三甲氧基苯甲酸为原料，以N，N‑二甲基甲酰胺为溶剂，与氯甲烷气体在20℃～60℃进行酯化反应，在反应过程中，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种无机碱性化合物为缚酸剂，视具体的反应条件决定是否加入催化剂，催化剂是聚乙二醇或溴化钠中的任意一种或他们的混合物。该方法简单易行，操作简便，高效环保，可用于商业化的大规模生产，满足不断增长的市场需求。

Description

一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，特别涉及一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
技术背景
3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯，为一种白色结晶性固体，是重要的有机合成中间体。以该物质出发，可获得多种药物产品，如抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶、抗焦虑药曲美托嗪、肠胃药马来酸曲美布汀等，还可用于热敏记录材料中用作紫外吸收剂。随着化工化学行业的不断发展，使3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯有着更广阔的市场前景，因此，能够简单高效的生产3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有很大的社会效益。
目前，工业上常采用的制备方法是以3,4,5,-三甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇在硫酸催化下酯化而得。
合成路线如下：
以该方法具有以下缺陷：（1）该反应条件下为可逆反应，反应进行不完全，粗品中通常会有2%以上的原料残留，这样不仅造成原料浪费，在反复精制后还降低了实际收率，收率约为80%，间接提高了生产成本；（2）反应中要用到硫酸。硫酸有刺激性气味，腐蚀性强，使用过程中需特别小心，危险性大。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的提供一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其以氯甲烷为反应物进行酯化反应，不仅解决了传统工艺中反应不完全的问题，还大大降低了生产操作中的危险程度。
为实现上述目的，本发明的实施方案为：一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，步骤包括：
（1）在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和缚酸剂，搅拌，降温至10℃以下，通入氯甲烷气体，通毕，升温至20℃～60℃，保温反应2～5h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，浓缩液加入到实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品；
（3）将3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩、蒸馏、抽滤、烘干后得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯纯品。
作为优化，步骤（1）中，在反应液中还加有催化剂，所述催化剂为聚乙二醇、溴化钠中的一种或它们的混合物，催化剂加入量为3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10～20%。
作为优化，步骤（1）中，所述3，4，5-三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1：3～10，3，4，5-三甲氧基苯甲酸和缚酸剂的重量比为1：0.1～0.3。所述缚酸剂为为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
作为优化，步骤（2）中，所述浓缩液和实验用水的体积比为1：2～3。
作为优化，步骤（3）中，所述3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积比为1:2～3（w/v）。
本发明的技术路线为：
本发明克服了原有合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯工艺中原料反应不完全、收率不理想、生产操作过程中危险性大等缺陷，具有以下积极效果：
1、酯化反应可进行完全：传统工艺中以甲醇、硫酸进行制备，为可逆反应，反应进行不完全，粗品中会有2%以上的原料残留，造成生产浪费，间接提高生产成本；新的合成工艺中解决了这一问题，使反应变为单向反应，原料反应更彻底，减少了浪费。
2、收率与传统工艺相比有一定提升：传统工艺的收率约为80%，改用新工艺后，精制的次数减少了，降低了产品的损失，收率提升到85%左右。
3、生产中避免使用硫酸，降低了危险系数。
4、该反应后处理简便，产品易于分离，节省了人工物力。
5、生产中所用有机溶剂经简单处理后可充分回收，低损耗，循环利用，降低生产成本，废弃物少，节能环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。本发明所使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸是通过没食子酸按传统方法制得，其他实验仪器及试剂均为市售产品。
实施例1:一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是：
（1）在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸20g，DMF80ml、氢氧化钠4g，溴化钠2g，搅拌、降温至10℃以下，通入氯甲烷气体6g。通毕，升温至45℃左右，保温反应5h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入200ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得粗品；
（3）将粗品投入80ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品18.2g，收率约为85.4%，含量经HPLC检测为99.89%，熔点：83℃~84℃。
实施例2:一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是：
（1）在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸20g，DMF150ml、碳酸钠5g，溴化钠3g，搅拌、降温至10℃以下，通入氯甲烷气体6g。通毕，升温至50℃左右，保温反应4h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入300ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得粗品；
（3）将粗品投入60ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品18.0g，收率约为84.5%，含量经HPLC检测为99.80%，熔点：82℃~83℃。
实施例3:一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是：
（1）在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸60g，DMF300ml、碳酸钠18g，溴化钠12g，搅拌、降温至10℃以下，通入氯甲烷气体18g。通毕，升温至55℃左右，保温反应3h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入700ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得粗品；
（3）将粗品投入220ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品54.1g，收率约为84.7%，含量经HPLC检测为99.63%，熔点：82℃~83℃。
实施例4:一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是：
（1）在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸100g，DMF600ml、氢氧化钠25g，搅拌、降温至10℃以下，通入氯甲烷气体30g。通毕，升温至60℃左右，保温反应2h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入1500ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得粗品；
（3）将粗品投入300ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品90.8g，收率约为85.3%，含量经HPLC检测为99.55%，熔点：81℃~82℃。
实施例5: 一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，具体方法和步骤是：
（1）在三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸100g，DMF600ml、氢氧化钠25g，聚乙二醇10g，搅拌、降温至10℃以下，通入氯甲烷气体30g。通毕，升温至35℃左右，保温反应3h；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，将浓缩液加入1500ml实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得粗品；
（3）将粗品投入300ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品91.5g，收率约为85.9%，含量经HPLC检测为99.75%，熔点：83℃~84℃。

Claims (5)

1.一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤包括：
（1）在3，4，5-三甲氧基苯甲酸中加入N，N-二甲基甲酰胺、催化剂和缚酸剂，所述3，4，5-三甲氧基苯甲酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1：3～10，搅拌，降温至10℃以下，通入氯甲烷气体，通毕，升温至20℃～60℃，保温反应2～5h，所述催化剂为聚乙二醇、溴化钠中的一种或它们的混合物，所述催化剂加入量为3，4，5-三甲氧基苯甲酸重量的10～20%；
（2）反应完毕后蒸馏浓缩，浓缩液加入到实验用水中，搅拌降温至室温，静置、沉淀后抽滤，得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品；
（3）将3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温，回流1小时后降至室温，浓缩、蒸馏、抽滤、烘干后得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯纯品。
2.根据权利要求1所述的3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中， 所述3，4，5-三甲氧基苯甲酸和缚酸剂的重量比为1：0.1～0.3。
3.根据权利要求1所述的3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述浓缩液和实验用水的体积体积比为1：2～3。
5.根据权利要求1所述的3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积比为1:2～3。
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