CN103724288B - 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法 - Google Patents
原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种以甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯为原料，原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法。该方法包括：首先，常压梯度蒸馏反应液，依次回收副产物乙醇和溶剂乙酸；然后，低温下加入过量浓盐酸，酸化关环，脱除氯化钠；最后，滤液经活性炭脱色、浓缩回收盐酸、降温结晶，得到1H-四氮唑乙酸。该发明摒弃了传统工艺的乙酸乙酯萃取、有机溶剂重结晶等后处理技术，开创了“先回收溶剂后酸化除盐”的精制纯化策略，实现了副产物乙醇以及溶剂乙酸的高效分离回收，避免了有机萃取试剂乙酸乙酯的使用，保证了1H-四氮唑乙酸的水相结晶析出，产品纯度达到99%以上，有效降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种原甲酸三乙酯法所得1H-四氮唑乙酸反应液的后处理方法，是对传统后处理工艺的优化和改进，属于有机合成技术领域。
背景技术
1H-四氮唑乙酸，英文名：1H-tetrazole-1-acetic acid，CAS号：[21732-17-2]，分子式：C3H4N4O2，分子量：128.09，白色晶体，溶于水、乙酸乙酯、异丙醇等，熔点：128.5-131.5 ℃。1H-四氮唑乙酸是制备抗菌素类药物先锋V号、头孢唑啉及头孢唑啉钠的重要原料。
目前，传统的1H-四氮唑乙酸的“一锅法”工艺只停留在实验室小试阶段。据报道，传统的“一锅法”，也可称为原甲酸三乙酯法工艺步骤为：采用甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯为起始原料，以乙酸作为反应溶剂，反应完毕后，直接加入盐酸进行酸化关环，然后使用大量乙酸乙酯进行萃取，最后浓缩有机萃取相，加入乙酸乙酯或异丙醇重结晶，得到1H-四氮唑乙酸。
其反应方程式如下：
其反应机理如下：
但是上述方法后处理工艺存在三个致命缺陷，导致无法实现“一锅法”的工业化放大：
一、有机溶剂回收率低、损耗大、污染严重。反应液历经盐酸酸化关环、减压浓缩，其脱除混合物包括溶剂乙酸、副产物乙醇和水，因溶剂乙酸或副产物乙醇易与水发生共沸现象，无法实现有效分离，导致溶剂乙酸和副产物乙醇难以回收再利用，产生了大量有机混合废溶剂，不仅促使生产成本剧增，而且徒增了环保压力。
二、乙酸乙酯使用量大。反应液浓缩完毕，需要采用数倍的50 ℃乙酸乙酯萃取，不仅损耗大，而且萃取效率低，不利于工业化放大。
三、产品结晶难度大、不易析晶。由于萃取液中含有较高水分，导致氯化钠含量偏高，影响了1H-四氮唑乙酸结晶的顺利析出，1H-四氮唑乙酸、氯化钠和其它杂质的分离难题一直困扰着该工艺。
因此，寻找一种有机溶剂损耗少、易于精制纯化的制备方法是亟待解决的课题。
发明内容
本发明针对现有原甲酸三乙酯法合成1H-四氮唑乙酸的后处理工艺存在的缺陷，提供了一种创新的后处理方法，该方法降低了后处理的难度，提高了溶剂和副产物的回收率，避免了有机溶剂的大量浪费，增强了析晶操作的简易性和可重复性，便于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法，其特征是：首先，直接常压梯度蒸馏反应液，依次回收副产物乙醇和溶剂乙酸；然后，低温下加入过量浓盐酸，酸化关环，并过滤脱除氯化钠；最后，滤液经活性炭脱色、浓缩回收盐酸、降温结晶，得到1H-四氮唑乙酸。
本发明摒弃了传统原甲酸三乙酯法工艺的乙酸乙酯萃取、有机溶剂重结晶等后处理技术，开创了“先回收溶剂后酸化除盐”的精制纯化策略，实现了副产物乙醇以及溶剂乙酸的高效分离回收，避免了有机溶剂乙酸乙酯的使用，保证了1H-四氮唑乙酸的水相结晶析出，有效降低了生产成本。所得产品纯度达到99%以上，满足行业要求。
上述后处理方法中，所述反应液是指原甲酸三乙酯、叠氮化钠和甘氨酸在乙酸中反应得到的反应液，本领域技术人员可以根据现有技术中公开的任何一种原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的方法获取原甲酸三乙酯、叠氮化钠和甘氨酸的反应液。现有技术中所有经过原甲酸三乙酯法得到的反应液都可以采用本发明的后处理方法简便、高效的获得1H-四氮唑乙酸。在本发明的实施例中，主要采用两种方法得到反应液，一是：在50-70 ℃下，将原甲酸三乙酯、叠氮化钠和乙酸混合，搅拌至叠氮化钠全溶后分批加入甘氨酸，加完后反应2小时得反应液，原甲酸三乙酯用量稍过量，优选原甲酸三乙酯：叠氮化钠：甘氨酸的摩尔比为1.7:1.2:1.2，甘氨酸按照1.9 g/5 min左右的速度分批加入；二是：将甘氨酸、叠氮化钠和乙酸混合，在70-80 ℃下搅拌至固体完全溶解，然后在60 ℃左右加入原甲酸三乙酯，反应4 h获得反应液。
本发明后处理方法中，常压梯度蒸馏回收乙醇和乙酸的过程是：在常压下控制反应液温度为76-82 ℃，回收乙醇；然后升温至115-120 ℃，回收乙酸。该回收过程可称之为常压梯度蒸馏，通过该操作可以有效分离回收副产物乙醇和溶剂乙酸，避免了多种有机溶剂混存、分离困难的问题。
本发明后处理方法中，浓盐酸中的HCl与甘氨酸的摩尔比为3-10：1，优选为3-5：1。加入浓盐酸的温度控制在室温左右。
本发明后处理方法中，所用盐酸为浓盐酸。本发明加入过量的浓盐酸，不仅起到酸化关环的作用，还可以可以降低氯化钠的溶解度，使氯化钠的脱除率可以达到99%以上，从而保证了1H-四氮唑乙酸的顺利析晶，克服了有机萃取试剂（如乙酸乙酯）、有机重结晶试剂（如乙酸乙酯、异丙醇）的使用，避免了有机溶剂的损耗，大幅降低原料成本。
本发明革新了原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法，开创了“先回收溶剂后酸化除盐、水相重结晶”的精制纯化策略，提高了溶剂乙酸和副产物乙醇的回收率，基本上实现了氯化钠的完全脱除，保证了1H-四氮唑乙酸的水相析晶，避免了有机萃取试剂、有机重结晶试剂的大量使用和分离，增强了析晶操作的再现性和可重复性，便于工业化生产。
具体实施方式
下述实例是对本发明实质内容的进一步说明，并不构成对本发明的限制。本发明所用的原料可在市场中买到。
实施例1
2 L三口瓶中，加入原甲酸三乙酯286毫升（255 g，1.7 mol）、叠氮化钠78克（1.2 mol）和乙酸500毫升，65 ℃搅拌至叠氮化钠全溶，分批加入甘氨酸90克（1.2 mol，4小时加完，1.9 g/5 min），加料完毕后65 ℃下继续搅拌2小时，得反应液；反应完后升温控制蒸馏温度至76-82 ℃，回收副产物乙醇175毫升；然后，升温控制蒸馏温度至115-120 ℃，回收溶剂乙酸480毫升；蒸馏回收有机溶剂后，向残留物中加入36%的盐酸940毫升，室温搅拌1 h，过滤除去氯化钠67克（理论数值70.2克）；滤液中加入3克活性炭，回流搅拌4小时，热过滤除去活性炭，滤液浓缩至150毫升，冷却很快有晶体析出，过滤、干燥得到白色晶体120克，收率78.1%；熔点：128-129 ℃；1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ5.43 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 13.58 (s, 1H)，含量为99.4%（HPLC），灼残为0.03%。
实施例2
2 L三口瓶中，加入原甲酸三乙酯286毫升（255 g，1.7 mol）、叠氮化钠78克（1.2 mol）和乙酸500毫升，65 ℃搅拌至叠氮化钠全溶，分批加入甘氨酸90克（1.2 mol，4小时加完，1.875 g/5 min），加料完毕后65 ℃下继续搅拌2小时，得反应液；反应完后升温控制蒸馏温度至76-82 ℃，回收副产物乙醇180毫升；然后，升温控制蒸馏温度至115-120 ℃，回收溶剂乙酸482毫升；蒸馏回收有机溶剂后，向残留物中加入36%的盐酸520毫升，室温搅拌1 h，过滤除去氯化钠68克（理论数值70.2克）；滤液中加入3克活性炭，回流搅拌4小时，热过滤除去活性炭，滤液浓缩至150毫升，冷却很快有晶体析出，过滤、干燥得到产品117克，收率76.2%，含量为99.4%（HPLC），灼残为0.03%。
实施例3
2 L三口瓶中，加入原甲酸三乙酯286毫升（255 g，1.7 mol）、叠氮化钠78克（1.2 mol）和乙酸500毫升，65 ℃搅拌至叠氮化钠全溶，分批加入甘氨酸90克（1.2 mol，4小时加完，1.875 g/5 min），加料完毕后65 ℃下继续搅拌2小时，得反应液；反应完后升温控制蒸馏温度至76-82 ℃，回收副产物乙醇180毫升；然后，升温控制蒸馏温度至115-120 ℃，回收溶剂乙酸483毫升；蒸馏回收有机溶剂后，向残留物中加入36%的盐酸310毫升，室温搅拌1 h，过滤除去氯化钠70克（理论数值70.2克）；滤液中加入3克活性炭，回流搅拌4小时，热过滤除去活性炭，滤液浓缩至150毫升，冷却很快有晶体析出，过滤、干燥得到产品118克，收率76.8%，含量为99.5%（HPLC），灼残为0.02%。
实施例4
2 L三口瓶中，依次加入甘氨酸94克（1.25 mol）、叠氮化钠78克（1.2 mol）和乙酸500毫升，搅拌，水浴加热至80℃，使固体完全溶解为无色透明液体；降低反应温度至60 ℃，加入原甲酸三乙酯186毫升（150 g，1.0 mol）；反应4 h后，升温控制蒸馏温度至76-82 ℃，回收副产物乙醇140毫升；然后，升温控制蒸馏温度至115-120 ℃，回收溶剂乙酸480毫升；蒸馏回收有机溶剂后，向残留物中加入36%的盐酸400毫升，室温搅拌1 h，过滤除去氯化钠69克（理论数值70.2克）；滤液中加入3克活性炭，回流搅拌4小时，热过滤除去活性炭，滤液浓缩至150毫升，冷却很快有晶体析出，过滤、干燥得到产品70.6克，收率55.2%，含量为99.0%（HPLC），灼残为0.03%。
对比例1
2 L三口瓶中，依次加入甘氨酸94克（1.25 mol）、叠氮化钠78克（1.2 mol）和乙酸500毫升，搅拌，水浴加热至80 ℃，使固体完全溶解为无色透明液体；降低反应温度至60 ℃，加入原甲酸三乙酯186毫升（150 g，1.0 mol），反应4 h。待反应完毕后，将其倾倒入烧杯中，加入盐酸进行酸化，于50 ℃水浴中进行减压蒸馏，其残留物采用50 ℃乙酸乙酯（五批，每批500 mL乙酸乙酯）提取；合并提取液，蒸去乙酸乙酯，将残留液倒入烧杯中，静置、冷却，为黄色膏状物，不易结晶；此黄色膏状物需用异丙醇重结晶两次，方可得到63克白色1H-四氮唑乙酸固体，收率49.2%，含量为99.3%（HPLC），灼残为0.11%。
Claims (3)
1.原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法，其特征是：首先，直接常压梯度蒸馏反应液，依次回收副产物乙醇和溶剂乙酸；然后，低温下加入浓盐酸，酸化关环，并过滤脱除氯化钠；最后，滤液经活性炭脱色、浓缩回收盐酸、降温结晶，得到1H-四氮唑乙酸；反应液是原甲酸三乙酯、叠氮化钠和甘氨酸在乙酸中反应得到的反应液；浓盐酸中的HCl与甘氨酸的摩尔比为3-10：1。
2.根据权利要求1所述的后处理方法，其特征是：常压梯度蒸馏反应液回收乙醇和乙酸的过程为：在常压下控制反应液温度为76-82 ℃，回收乙醇；然后，升温至115-120 ℃，回收乙酸。
3.根据权利要求1所述的后处理方法，其特征是：浓盐酸中的HCl与甘氨酸的摩尔比为3-5：1。
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Non-Patent Citations (3)
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