CN105343024A - 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，属于医药技术领域。该阿托伐他汀钙片剂，由片芯和包衣组成，所述片芯由阿托伐他汀钙、保护剂、填充剂、崩解剂、润滑剂制备而成；所述包衣由欧巴代YS-1-7040、致孔剂、纯化水制备而成。本发明所述的阿托伐他汀钙片剂经36个月稳定性考察，性状、溶出度、含量、有关物质与0天相比无明显差别，均在合格范围内，符合质量要求。因此，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂以特定的处方配比、特定的制备工艺取得了良好的技术效果，为阿托伐他汀钙片剂的制备提供了一种不同的技术方案，更能满足临床需求。

Description

一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，具体的涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

随着社会老龄化步伐的加快，冠心病、心绞痛、“三高症”等慢性病已成为人们致命的杀手，如何有效治疗慢性病成为备受关注的议题。临床上采用的传统治疗方法如使用西洛他唑片进行治疗，通常效果不明显且不良反应发生率高，而慢性病又一般多发于中老年人，此类患者的生理机能衰退，并发症多，更容易导致不良反应的发生，所以准确选择临床用药是治疗的关键。阿托伐他汀是一种通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏内的生物合成来降低血浆胆固醇和脂蛋白水平的HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，其可以使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平上升，对于纯合子和杂合子遗传性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇、极低密度脂蛋白水平(VLDL)和甘油三醋(TG)水平有明显的降低作用。

降低血脂水平是治疗原发性高脂血症，预防动脉粥样硬化的一种典型的治疗方法。阿托伐他汀能够通过减少胆固醇在体内的生物合成来降低胆固醇和脂蛋白的含量，在逆转因AT2所引起的血压升高的同时，对Rac产生抑制作用并间接抑制氮氧化物，抑制一过性局部缺血区域所产生的过氧化反应，来增加体内一氧化氮的生物活性，减少血栓形成的概率，从而达到降低血脂的效果。通过使用阿托伐他汀进行治疗，血脂高的急性冠状动脉综合征患者的血脂水平下降明显，恢复效果良好，治疗有效。

阿托伐他汀在治疗高血压、糖尿病肾病等方面也具有良好的效果。高血压病症产生是由体内血管活性物质的失衡而引发的，NO作为一种小分子血管活性物质，可以通过影响血管内外钠离子和钙离子的交换来达到使血管平滑肌松弛，从而缓解高血压病症发作的作用，阿托伐他汀可使NO的含量增加，血压下降。此外，在对糖尿病肾病患者使用阿托伐他汀进行治疗后发现，患者的炎症反应明显减轻，血脂功能得到改善；阿托伐他汀还能通过抑制肾脏内多种固有细胞的生长及信号转导，对肾脏功能衰竭起到延缓作用。综上所述，阿托伐他汀治疗冠状动脉综合征具有良好的降血脂、调血管、抗感染的作用，不良反应发生率低，安全有效，可以在临床中推广应用。

阿托伐他汀1997年首次在美国上市，开发商为辉瑞制药，商品名为立普妥，规格为10mg、20mg、40mg和80mg，目前已在多国上市销售。阿托伐他汀钙为HMG-CoA还原酶(HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。)选择性、竞争性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。

阿托伐他汀钙对心血管疾病的预防，英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究(ASCOT)评估了阿托伐他汀钙对致死和非致死性冠心病的疗效。阿托伐他汀钙也显著减低血管重建术的相对危险达42％。其显著降低主要心血管事件(主要终点事件)的发生率。阿托伐他汀钙降低高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白胆固醇。

其次对高甘油三酯血症(FredrickconIV型)、β脂蛋白异常血症中的作用(FredrickconIII型)、纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族型高脂血症儿童患者均匀很好的疗效。

总之，阿托伐他汀钙作为他汀类的第二代药物，临床上用于治疗高胆固醇血症和冠心病，其是一种HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。阿托伐他汀能够通过减少胆固醇在体内的生物合成来降低胆固醇和脂蛋白的含量，在逆转因AT2所引起的血压升高的同时，对Rac产生抑制作用并间接抑制氮氧化物，抑制一过性局部缺血区域所产生的过氧化反应，来增加体内一氧化氮的生物活性，减少血栓形成的概率，从而达到降低血脂的效果。通过使用阿托伐他汀进行治疗，血脂高的急性冠状动脉综合征患者的血脂水平下降明显，恢复效果良好，治疗有效。

阿托伐他汀钙片安全有效，不良反应相对较低，患者耐受性和依从性较好。因此，开发阿托伐他汀钙片剂以拓展其临床应用，是目前众多厂家研发的热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙片剂，该阿托伐他汀钙片剂具有稳定性高等优点。此外，本发明进一步提供该阿托伐他汀钙片剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种阿托伐他汀钙片剂，由片芯和包衣组成，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计10～40、保护剂5～20、填充剂110～140、崩解剂6～9、润滑剂1～4；所述包衣由以下重量份的组分制备而成：欧巴代YS-1-70403～6、致孔剂12～15、纯化水35～38。

优选的，上述阿托伐他汀钙片剂，所述保护剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵以重量比1:0.5的混合物；所述填充剂为乳糖FlowLac100；所述崩解剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述致孔剂为十二烷基硫酸钠与十二烷基二甲基氧化胺以重量比1:2的混合物。

一种上述阿托伐他汀钙片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)预处理：将保护剂、填充剂、崩解剂、润滑剂及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、保护剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、致孔剂，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。

本发明所述的阿托伐他汀钙片剂，片芯处方中通过保护剂并且包衣中通过添加致孔剂等，取得了良好的稳定性效果。尤其当使用保护剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵以重量比1:0.5的混合物，致孔剂为十二烷基硫酸钠与十二烷基二甲基氧化胺以重量比1:0.3的混合物时，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下，经36个月稳定性考察，性状、溶出度、含量、有关物质与0天相比无明显差别，均在合格范围内，符合质量要求。本发明提供的阿托伐他汀钙片剂与现有技术不同，表现在具体的处方组成、特定配比，并取得了非常好的技术效果。因此，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂以特定的处方配比、特定的制备工艺取得了良好的技术效果，为阿托伐他汀钙片剂的制备提供了一种不同的技术方案，更能满足临床需求。

具体实施方式

本发明通过以下实施例具体实施，以下实施例可以用于解释本发明但不作为本发明保护范围的限定。

实施例1本发明所述的阿托伐他汀钙片剂的制备(规格10mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)预处理：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、十二烷基硫酸钠、十二烷基二甲基氧化胺，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。

实施例2本发明所述的阿托伐他汀钙片剂的制备(规格20mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)预处理：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、十二烷基硫酸钠、十二烷基二甲基氧化胺，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。

实施例3本发明所述的阿托伐他汀钙片剂的制备(规格30mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)预处理：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、十二烷基硫酸钠、十二烷基二甲基氧化胺，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。

实施例4本发明所述的阿托伐他汀钙片剂的制备(规格40mg/片，1000片)

片芯组成：

包衣组成：

制备方法：

(1)预处理：将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、草酸铵、乳糖FlowLac100、羟丙纤维素、硬脂酸镁，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、十二烷基硫酸钠、十二烷基二甲基氧化胺，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。

试验例1稳定性试验

将本发明实施例1至4所制备的阿托伐他汀钙片剂放置于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下，考察性状、溶出度、有关物质的变化情况，试验结果见下表：

上述结果显示：本发明实施例1至4所制备的阿托伐他汀钙片剂经36个月稳定性考察，性状、溶出度、含量、有关物质与0天相比无明显差别，均在合格范围内，符合质量要求。因此，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂以特定的处方配比、特定的制备工艺取得了良好的技术效果，为阿托伐他汀钙片剂的制备提供了一种不同的技术方案，更能满足临床需求。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种阿托伐他汀钙片剂，由片芯和包衣组成，其特征在于，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计10～40、保护剂5～20、填充剂110～140、崩解剂6～9、润滑剂1～4；所述包衣由以下重量份的组分制备而成：欧巴代YS-1-70403～6、致孔剂12～15、纯化水35～38。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述保护剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与草酸铵以重量比1:0.5的混合物；所述填充剂为乳糖FlowLac100；所述崩解剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述致孔剂为十二烷基硫酸钠与十二烷基二甲基氧化胺以重量比1:2的混合物。

3.一种根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)预处理：将保护剂、填充剂、崩解剂、润滑剂及欧巴代YS-1-7040过40目筛，并依照处方量称取，备用；

(2)总混：取阿托伐他汀钙、保护剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，于混合机中混合15分钟；

(3)压片：用高速旋转式压片机进行压片，得片芯；

(4)包衣：取欧巴代YS-1-7040、致孔剂，用纯化水制成包衣溶液，将片芯置于包衣锅内，调节转速，向锅内喷包衣溶液，同时吹热风，当片剂增重为2.0％～3.0％时，停止包衣，继续鼓风常温干燥20～30分钟，蠕动泵2～4Hz，进风温度65±5℃，得阿托伐他汀钙片剂。