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CN113230225A - 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途 Download PDF

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CN113230225A CN202110534680.5A CN202110534680A CN113230225A CN 113230225 A CN113230225 A CN 113230225A CN 202110534680 A CN202110534680 A CN 202110534680A CN 113230225 A CN113230225 A CN 113230225A
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Abstract

本发明涉及医药技术的技术领域，尤其涉及一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途，一种阿托伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：阿托伐他汀钙10‑60份；保护剂15‑30份；填充剂80‑120份；崩解剂4‑8份；润滑剂0.3‑1份；所述保护剂包括无水磷酸氢钙和经改性处理的羟基磷灰石。本发明阿托伐他汀钙片具有稳定性好、溶出度高的优点。阿托伐他汀钙片的制备方法，包括预处理、称料、初混、总混、压片和包衣，通过该制备方法制备得到的药片溶出度高，药效稳定。本发明制备的阿托伐他汀钙片可应用于胶囊剂，在临床应用中具有便于调整剂量、实用性强的优点。

Description

一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及医药技术的技术领域，尤其涉及一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途。
背景技术
阿托伐他汀钙片是他汀类的第二代药物，为具有选择性和竞争性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床上主要用于治疗高胆固醇血症和冠心病，为他汀类血脂调节药，其降脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂。
阿托伐他汀钙片本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此达到降低血脂的效果；同时，对血脂高的动脉粥样硬化和冠心病具有防治作用。
阿托伐他汀钙片的临床应用疗效确切，效果显著，然而该药极微溶于水，且稳定性差，对湿、热、光和酸性环境都高度敏感，尤其是在酸性环境下，会发生降解，形成相应的内酯，降低药理活性。为了提高阿托伐他汀钙片的稳定性，并保证其能够在胃中稳定溶出，相关研究人员进行了大量尝试，目前常用的技术手段为在处方中添加大量崩解剂和碱性稳定剂，以加快药品崩解速度，并使药品处于碱性介质中，以减少药品的降解，保证药品的溶出度。
上述技术手段虽然使成品阿托伐他汀钙片达到了相关质量标准，但在临床应用中大量碱性稳定剂和崩解剂的加入易引起不良反应；因此，需要一种药效稳定、溶出度好的阿托伐他汀钙片。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的之一在于提供一种溶出度好、药效稳定的阿托伐他汀钙片。
为实现上述目的，本发明提供了一种阿托伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：阿托伐他汀钙10-60份；保护剂15-30份；填充剂80-120份；崩解剂4-8份；润滑剂0.3-1份；所述保护剂包括无水磷酸氢钙和经改性处理的羟基磷灰石。
进一步的，所述羟基磷灰石的改性操作为：将羟基磷灰石置于壳聚糖溶液中超声浸泡24-48h，浸泡完成后，离心、烘干。
进一步的，所述保护剂中羟基磷灰石与无水磷酸氢钙的重量比为1.5-4:1。
进一步的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
进一步的，所述填充剂为乳糖；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁。
本发明阿托伐他汀钙片的有益效果为：
1.本发明的配方体系中含有保护剂，保护剂包括无水磷酸氢钙和羟基磷灰石，羟基磷灰石为磷酸钙和氢氧化钙的加合物，呈碱性，能够替代传统的碳酸钙等碱性稳定剂使用，且具有不易产生不良反应的优点；羟基磷灰石为多孔结构物质，对主药有较大的容纳量，其与阿托伐他汀钙混合后，可将阿托伐他汀钙吸附于内部孔道中，避免或减少其与外界环境的接触，进而进一步提高阿托伐他汀钙片的稳定性；同时，羟基磷灰石中含有大量羟基，与无水磷酸氢钙配伍使用，可进一步促进崩解，减少崩解剂的添加量，保证成品阿托伐他汀钙片具有较优的溶出度。
2.本发明中羟基磷灰石经壳聚糖包覆改性处理，不易粘聚，且与配方中其他组分混合后，在外表或孔洞内可形成羟基磷灰石表层-壳聚糖附着层-混合药物层的结构，在提高药品稳定性的同时，又使羟基磷灰石内部的阿托伐他汀钙能够充分溶出，保证成品药品达到相关质量标准。
本发明的另一目的在于提供一种阿托伐他汀钙片的制备方法。
一种阿托伐他汀钙片的制备方法，具体包括以下步骤：(1)预处理：对羟基磷灰石进行改性处理后，按比例称取羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，混合、过筛30目筛，制备得到保护剂，备用；(2)称料：按配方量称取阿托伐他汀钙、保护剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和部分崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态；(4)总混：向步骤(3)中得到的混合料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；(6)包衣。
进一步的，步骤(3)中崩解剂用量为总量的20-40％。
本发明阿托伐他汀钙片制备方法的有益效果为：本发明制备方法过程简单，通过将羟基磷灰石过30目筛、主药阿托伐他汀钙过80目筛，并经流化床混合处理，最后添加其他组分，经压片制得阿托伐他汀钙片，制备得到的阿托伐他汀钙片药效稳定，溶出度达到质量标准。
本发明的另一目的在于提供一种权利要求1-5所述的阿托伐他汀钙片作为胶囊剂的填充剂用于制备阿托伐他汀钙胶囊的用途。
进一步的，所述阿托伐他汀钙胶囊包括胶囊壳和填充于胶囊壳内的至少2片阿托伐他汀钙片。
本发明的有益效果为：本发明的阿托伐他汀钙片的用途不限于片剂，可做胶囊剂的内部填充药使用；内部填充有本发明阿托伐他汀钙片的胶囊具有本发明阿托伐他汀钙片的上述优点，且便于调节用药量，可实现精准用药，临床应用中实用性强。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
制备例
制备例1
称取羟基磷灰石，过30目筛后，置于质量分数为0.5％、pH值为6.50的壳聚糖溶液中超声浸泡24h，过程中不停搅拌；浸泡完成后，离心、烘干，制备得到经壳聚糖包覆处理的羟基磷灰石，备用。
制备例2
称取羟基磷灰石，过30目筛后，置于质量分数为0.5％、pH值为6.50的壳聚糖溶液中超声浸泡36h，浸泡完成后，离心、过滤、烘干，制备得到经壳聚糖包覆处理的羟基磷灰石，备用。
制备例3
称取羟基磷灰石，过30目筛后，置于质量分数为0.5％、pH值为6.50的壳聚糖溶液中超声浸泡48h，浸泡完成后，离心、过滤、烘干，制备得到经壳聚糖包覆处理的羟基磷灰石，备用。
实施例
下列实施例中填充剂均选用乳糖，在实际生产中，填充剂可为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的任意一种或多种。
下列实施例中崩解剂均选用交联羧甲基纤维素钠，在实际生产中，崩解剂可为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的任意一种或多种。
下列实施例中润滑剂均选用硬脂酸镁，在实际生产中，润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的任意一种或多种。
实施例1
(1)预处理：按1.5:1的比例称取制备例1中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙10g、保护剂15g、填充剂80g、崩解剂4g和润滑剂0.3g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和20％崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风温度45℃-50℃，喷雾压力设为0.5MPa，混合物料温度控制在35-40℃之间，出风温度为35-40℃；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
实施例2
(1)预处理：按2.5:1的比例称取制备例2中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙10g、保护剂15g、填充剂80g、崩解剂4g和润滑剂0.3g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和20％崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风温度45℃-50℃，喷雾压力设为0.5MPa，混合物料温度控制在35-40℃之间，出风温度为35-40℃；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
实施例3
(1)预处理：按4:1的比例称取制备例3中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙10g、保护剂15g、填充剂80g、崩解剂4g和润滑剂0.3g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和20％崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风温度45℃-50℃，喷雾压力设为0.5MPa，混合物料温度控制在35-40℃之间，出风温度为35-40℃；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
实施例4
(1)预处理：按2.5:1的比例称取制备例2中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙40g、保护剂25g、填充剂100g、崩解剂6g和润滑剂0.6g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和30％崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风温度45℃-50℃，喷雾压力设为0.5MPa，混合物料温度控制在35-40℃之间，出风温度为35-40℃；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
实施例5
(1)预处理：按2.5:1的比例称取制备例2中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙60g、保护剂30g、填充剂120g、崩解剂8g和润滑剂1g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和40％崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风温度45℃-50℃，喷雾压力设为0.5MPa，混合物料温度控制在35-40℃之间，出风温度为35-40℃；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
对比例
对比例1
对比例1的制备过程与实施例4相同，区别在于其中添加的保护剂为25g羟基磷灰石，该羟基磷灰石为制备例2中制备得到的。
对比例2
对比例2的制备过程与实施例4相同，区别在于其中添加的保护剂为25g无水磷酸氢钙。
对比例3
对比例3的制备过程与实施例4相同，区别在于其中添加的羟基磷灰石未经改性处理。
对比例4
对比例4的原料组分与实施例4相同，区别在于初混操作不同，其具体制备过程如下：
(1)预处理：按2.5:1的比例称取制备例2中制备得到的羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，搅拌混合后，过筛30目筛，得到保护剂，备用；
(2)称料：称取阿托伐他汀钙60g、保护剂30g、填充剂120g、崩解剂8g和润滑剂1g，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
(3)初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和40％崩解剂，搅拌均匀后备用；
(4)总混：向步骤(3)中得到的混合物料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，搅拌混合均匀后，备用；
(5)压片：将步骤(4)得到的混合料进行压片；
(6)包衣。
对比例5
申请号为CN112451498A公开的一种阿托伐他汀钙片及其制备方法，其实施例1中处方1对应的阿托伐他汀钙片。
处方1的阿托伐他汀钙片原辅料用量包括：阿托伐他汀钙10mg，碳酸钙30mg，氧化镁3mg，微晶纤维素乳糖复合物81.8mg，微粉硅胶6mg，十二烷基硫酸钠5mg，交联羧基纤维素钠5mg，聚山梨醇酯80为0.6mg，羟丙基纤维素3mg，硬脂酸镁0.75mg，欧巴代包衣粉(白)YS-I-7040为4.5mg。
对比例6
阿托伐他汀钙片，规格为40mg，生产厂家为北京嘉林药业股份有限公司。
检验与表征
(一)实施例1-5制备得到的阿托伐他汀钙片的性状及含量(高效液相色谱法测定，通则0512)如表1所示：
表1实施例1-5中阿托伐他汀钙片的性状
组别 性状 含量(％)
实施例1 白色完整片剂，除去包衣后显白色 100.3
实施例2 白色完整片剂，除去包衣后显白色 99.8
实施例3 白色完整片剂，除去包衣后显白色 99.9
实施例4 白色完整片剂，除去包衣后显白色 100.1
实施例5 白色完整片剂，除去包衣后显白色 99.7
结合上述表1可知，本发明实施例1-5制备得到的阿托伐他汀钙片片形完整，主药含量均处于95％-105.0％之间，符合药典中的质量标准。
(二)稳定性试验
将本发明实施例1-5以及对比例1-6制备得到的阿托伐他汀钙片置于25±2℃、相对湿度60％条件下，于0天、6月、18月、24月、36月分别照高效液相色谱法测定(通则0512)测定其有关物质和溶出度的变化情况，试验结果如表2、表3所示：
表2实施例1-5中阿托伐他汀钙片的稳定性测试结果
Figure BDA0003069173550000111
表3对比例1-6中阿托伐他汀钙片的稳定性测试结果
Figure BDA0003069173550000121
结合表2数据可知，本发明制得的阿托伐他汀钙片的有关物质含量均小于1.5％，溶出度均大于85％，且经过6月、18月、24月、36月的存放后，仍具有较优的稳定性和溶出度，符合相关质量标准。
结合表2和表3，具体分析如下：
比较实施例1-5与对比例1的数据可知，仅于处方中添加经过改性处理的羟基磷灰石，药品中有关物质的含量随时间变化不明显，仍具有较优的稳定性，但溶出度降低。
比较实施例1-5与对比例2的数据可知，无水磷酸氢钙为碱性，其添加于处方中，也可暂时充当碱性保护剂使用，但由于其极易吸水，经过一段时间的存放后，药品中有关物质的含量明显增加。
比较实施例1-5与对比例3的数据可知，于处方中添加经过未经改性处理的羟基磷灰石，凭借羟基磷灰石的碱性性质和多孔结构，药品仍具有较优的稳定性，但溶出度显著降低；进一步与实施例4、对比例1和对比例2比较可知，经过改性处理的羟基磷灰石和无水磷酸钙配伍使用，添加于本发明处方中，可使制备得到阿托伐他汀钙片具有稳定性好、溶出度好的优点。
比较实施例1-5与对比例4的数据可知，本发明的制备过程使主药与保护剂充分混合，制备得到的成品具有较优的稳定性和溶出度，仅通过搅拌混料，混合效果差，不能充分利用羟基磷灰石的结构，主药不能得到充分的保护。
比较实施例1-5与对比例5的数据可知，相较于现有技术，本发明配方体系中崩解剂的含量降低，在临床应用不易引起不良反应；同时，相较于对比例5具有较优的稳定性和溶出度。
比较实施例1-5与对比例6的数据可知，本发明制得的阿托伐他汀钙片相较于市售产品，具有更优的稳定性和溶出度，具有临床应用价值。
综上所述，本发明制得的阿托伐他汀钙片具有稳定性好、溶出度好的优点。
需要补充的是，本发明阿托伐他汀钙片的剂型不限于片剂，还可作为胶囊剂的内部填充药使用。阿托伐他汀钙胶囊包括胶囊壳和填充于胶囊壳内的至少2片阿托伐他汀钙片，该胶囊剂具有本发明制备的阿托伐他汀钙片的所有优点；同时，相较于传统胶囊制剂，具有便于调节用药量、可实现精准用药的优点。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种阿托伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣，其特征在于，
所述片芯由以下重量份的组分制备而成：
阿托伐他汀钙10-60份；
保护剂15-30份；
填充剂80-120份；
崩解剂4-8份；
润滑剂0.3-1份；
所述保护剂包括无水磷酸氢钙和经改性处理的羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述羟基磷灰石的改性操作为：将羟基磷灰石置于壳聚糖溶液中超声浸泡24-48h，浸泡完成后，离心、烘干。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述保护剂中羟基磷灰石与无水磷酸氢钙的重量比为1.5-4:1。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述填充剂为乳糖；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁。
6.一种阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，用于制备权利要求1-5任一所述阿托伐他汀钙片，具体包括以下步骤：
（1）预处理：对羟基磷灰石进行改性处理后，按比例称取羟基磷灰石和无水磷酸氢钙，混合、过筛30目筛，制备得到保护剂，备用；
（2）称料：按配方量称取阿托伐他汀钙、保护剂、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，阿托伐他汀钙过80目筛，备用；
（3）初混：混合阿托伐他汀钙、保护剂和部分崩解剂，并置于流化床中，使混合物料处于流化状态；
（4）总混：向步骤（3）中得到的混合料中加入填充剂、剩余崩解剂和润滑剂，混合均匀后，备用；
（5）压片：将步骤（4）得到的混合料进行压片；
（6）包衣。
7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，步骤（3）中崩解剂用量为总量的20-40%。
8.权利要求1-5所述的阿托伐他汀钙片作为胶囊剂的填充剂用于制备阿托伐他汀钙胶囊的用途。
9.根据权利要求8所述的阿托伐他汀钙片的用途，其特征在于，所述阿托伐他汀钙胶囊包括胶囊壳和填充于胶囊壳内的至少2片阿托伐他汀钙片。
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Denomination of invention: Atorvastatin calcium tablets and their preparation method and use

Effective date of registration: 20230920

Granted publication date: 20221014

Pledgee: Qingdao Qishun Investment Management Co.,Ltd.

Pledgor: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980057940