CN111643471A - 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙片剂，由阿托伐他汀钙固体分散体和其它药学上可接受的辅料组成。所述阿托伐他汀钙固体分散体由阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮组成,所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:(0.05‑5):(1‑10)。本发明还涉及一种阿托伐他汀钙片剂的制备方法。本发明通过将阿托伐他汀钙制备成固体分散体，采用特定的配比，得到一种稳定性好，溶出快的阿托伐他汀钙片。制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化所致心脑血管病是严重危害人类生命健康的疾病之一，降血脂药物的研究与发展越来越受到人们的重视。他汀类药物具有显著抗动脉粥样硬化作用，能明显降低冠心病、心绞痛、脑血管意外等疾病的风险及死亡率。

阿托伐他汀钙是一种新型的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，作为新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。其开发商为辉瑞制药有限公司，并于 1997 年获FDA 批准在美国上市， 2000年获准进入中国市场。其临床使用显示安全有效，耐受性好，不良反应较轻。

阿托伐他汀钙稳定性差，对湿热敏感，低pH条件下易降解，且在PH低于4的溶液中不溶解。辉瑞制药公司研发的Lipitor在贮存过程中出现溶出偏低的现象。如何提高制剂稳定性及药物溶出度为提高该药物治疗作用的关键。

中国专利CN104546775B公开了一种阿托伐他汀钙片，所述阿托伐他汀钙片剂含有阿托伐他汀钙、羟丙基纤维素、气相二氧化硅，将阿托伐他汀钙、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙及醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

中国专利CN106420645A公开了一种阿托伐他汀钙片及制备方法，其通过合理的制备过程，将阿托伐他汀钙与碱性稀释剂有效混合，加入特定一定种类的崩解剂，采用流动性较好的辅料作为填充剂，增加中间体的可压性与流动性，直接粉末压片。

中国专利CN102139115B公开了一种阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法，所用的磺丁基-β-环糊精水分高易导致阿托伐他汀钙降解，稳定性差。

中国专利CN104306343B 公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，将阿托伐他汀钙溶于甲醇中，加入波拉克林钾IRP-88细粉超声后，减压干燥，粉碎后得阿托伐他汀钙固体分散体，加入溶胀的卡波姆971P，调pH至9-11后喷雾干燥得阿托伐他汀钙微丸，将所得微丸置于流化床中喷入丙烯酸树脂IV和乙基纤维素包衣液进行包衣后得阿托伐他汀钙微丸，最后与其它药学上可接受的辅料混匀，压片即得。该专利采用溶剂沉积技术制备的阿托伐他汀钙固体分散体，大幅度提高了药物溶解度，同时通过半透膜包衣减少了胃部不适等副作用，但工艺复杂，成本高，不适合工业化生产。

目前现有技术中对阿托伐他汀钙的研究主要集中于提高阿托伐他汀钙稳定性和增强其溶出性能两个方面。然而，为提高阿托伐他汀钙的溶出度现有技术主要通过增加崩解剂用量或使用超级崩解剂实现，在药物制剂贮存过程中易出现杂质偏高、溶出变慢的现象。而在片剂中添加大量碱化剂增加稳定性易导致片剂溶出较慢，如何保证阿托伐他汀钙药物制剂的溶出度同时又保证其稳定性的问题仍然是本领域需解决的难题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明通过将阿托伐他汀钙制备成固体分散体，采用特定的配比，得到一种稳定性好，溶出快的阿托伐他汀钙片。制备工艺简单，适合工业化大生产。

具体的，本发明通过以下技术方式实现：

一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，由阿托伐他汀钙固体分散体和其它药学上可接受的辅料组成。所述阿托伐他汀钙固体分散体由阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮组成, 所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:(0.05-5):(1-10)。

作为一种优选的技术方案，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、碱化剂和包衣材料中的一种或多种

作为一种优选的技术方案，其中每个组分的重量配比为，阿托伐他汀钙1份、填充剂2-12份、粘合剂0.05-3份、崩解剂0.02-3份、润滑剂0.02-1份、碱化剂1-8份和包衣材料0.05-2份。

作为一种优选的技术方案，所述填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、预交化淀粉中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述碱化剂选自碳酸钙、磷酸氢钙、氢氧化钙、氧化钙中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述包衣材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅、欧巴代中的一种或多种。

一种阿托伐他汀钙片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将聚乙烯吡咯烷酮加入到适量甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙和表面活性剂持续搅拌至充分溶解混匀，减压干燥出去溶剂，粉碎，得到阿托伐他汀钙固体分散体，与其它药学上可接受的辅料混合，压片，包衣，即得, 所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:(0.05-5):(1-10)。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）本发明通过将难溶性的阿托伐他汀钙分散在水溶性的固体载体中，使其高度分散，可提高阿托伐他汀钙的溶出速度和溶解度。

（2）采用固体分散体技术提高了阿托伐他汀钙原料的分散度，制备的阿托伐他汀钙片稳定性好，在贮存过程中杂质含量低，溶出度无明显变化。

（3）制备工艺简便易行，适于工业化生产。

参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。

附图说明

图1为阿托伐他汀钙片在水中的溶出曲线。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。

本发明的目的在于提供一种阿托伐他汀钙片剂的制备方法，通过将阿托伐他汀钙制备成固体分散体，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好，溶出快的阿托伐他汀钙片。制备工艺简单，适合工业化大生产。

一种阿托伐他汀钙片剂，由阿托伐他汀钙固体分散体和其它药学上可接受的辅料组成。所述阿托伐他汀钙固体分散体由阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮组成，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、碱化剂和包衣材料中的一种或多种。

所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:0.05-5:1-10。其中每个组分的重量配比为，阿托伐他汀钙1份、填充剂2-12份、粘合剂0.05-3份、崩解剂0.02-3份、润滑剂0.02-1份、碱化剂1-8份和包衣材料0.05-2份。

所述填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、预交化淀粉中的一种或多种。

所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种或多种。

所述碱化剂选自碳酸钙、磷酸氢钙、氢氧化钙、氧化钙中的一种或多种。

所述包衣材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅、欧巴代中的一种或多种。

一种阿托伐他汀钙片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将聚乙烯吡咯烷酮加入到适量甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙和表面活性剂持续搅拌至充分溶解混匀，减压干燥出去溶剂，粉碎，得到阿托伐他汀钙固体分散体，与其它药学上可接受的辅料混合，压片，包衣，即得。

具体实施方式：

实施例1

1000片阿托伐他汀钙片的制备

阿托伐他汀钙 10.0g

泊洛沙姆188 10.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30 20.0g

一水乳糖 65.0g

羟丙基纤维素LXF 7.5g

交联羧甲基纤维素钠 4.5g

硬脂酸镁 3.0g

碳酸钙 30.0g

欧巴代 YS-1-7040 6.5g

制备工艺：

称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30加入到500ml甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙10g和泊洛沙姆188 10g持续搅拌至充分溶解混匀，50℃减压干燥除去甲醇后，粉碎，过80目筛，得到阿托伐他汀钙固体分散体。将阿托伐他汀钙固体分散体与一水乳糖、羟丙纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、碳酸钙依次加入料斗混合机内混合15分钟，计算片重，压片，称取处方量的欧巴代和适量纯化水配制成包衣液，进行包衣。

对比实施例1

1000片阿托伐他汀钙片的制备

阿托伐他汀钙 10.0g

一水乳糖 95.0g

羟丙基纤维素LXF 7.5g

交联羧甲基纤维素钠 4.5g

硬脂酸镁 3.0g

碳酸钙 30.0g

欧巴代 YS-1-7040 6.5g

制备工艺：

称取处方量的阿托伐他汀钙过80目筛，将过筛后的阿托伐他汀钙与一水乳糖、羟丙纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、碳酸钙依次加入料斗混合机内混合15分钟，计算片重，压片，称取处方量的欧巴代和适量纯化水配制成包衣液，进行包衣。

对比实施例2

1000片阿托伐他汀钙片的制备

阿托伐他汀钙 10.0g

泊洛沙姆188 10.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0g

一水乳糖 80.0g

羟丙基纤维素LXF 7.5g

交联羧甲基纤维素钠 4.5g

硬脂酸镁 3.0g

碳酸钙 30.0g

欧巴代 YS-1-7040 6.5g

制备工艺：

称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30加入到500ml甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙10g和泊洛沙姆188 10g持续搅拌至充分溶解混匀，50℃减压干燥除去甲醇后，粉碎，过80目筛，得到阿托伐他汀钙固体分散体。将阿托伐他汀钙固体分散体与一水乳糖、羟丙纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、碳酸钙依次加入料斗混合机内混合15分钟，计算片重，压片，称取处方量的欧巴代和适量纯化水配制成包衣液，进行包衣。

对比实施例3

1000片阿托伐他汀钙片的制备

阿托伐他汀钙 10.0g

泊洛沙姆188 10.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30 120.0g

一水乳糖 65.0g

羟丙基纤维素LXF 7.5g

交联羧甲基纤维素钠 4.5g

硬脂酸镁 3.0g

碳酸钙 30.0g

欧巴代 YS-1-7040 10.8g

制备工艺：

称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30加入到500ml甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙10g和泊洛沙姆188 10g持续搅拌至充分溶解混匀，50℃减压干燥除去甲醇后，粉碎，过80目筛，得到阿托伐他汀钙固体分散体。将阿托伐他汀钙固体分散体与一水乳糖、羟丙纤维素LXF、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、碳酸钙依次加入料斗混合机内混合15分钟，计算片重，压片，称取处方量的欧巴代和适量纯化水配制成包衣液，进行包衣。

阿托伐他汀钙片溶出曲线测定

取本发明实施例1、对比实施例1、2、3制备的阿托伐他汀钙片（规格10mg）和市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格10mg）各6片，照溶出度测定法（中国药典2015版四部通则0931第二法），以水900ml水溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、20、30、45、60分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量（约相当于阿托伐他汀钙25mg），精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2015版四部通则0401），在241nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。

由图1可看出，将本发明实施例1制备的阿托伐他汀钙片在5min、10min、15min溶出度均明显高于对比实施例1、2、3制备的阿托伐他汀钙片和市售阿托伐他汀钙片（立普妥）。当阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比在1:(0.05-5):(1-10)之外时，药物溶出与单纯使用阿托伐他汀钙原料接近或略低。说明本发明提供的阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比及其制备方法可显著提高阿托伐他汀钙的溶出速率。

稳定性试验

将本发明实施例1、对比实施例1制备的阿托伐他汀钙片（规格10mg）和市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格10mg）放置于加速试验（40℃±2℃,、相对湿度75%±5%）条件下，考察含量、有关物质、有关物质的变化情况。

阿托伐他汀钙片含量测定

取本发明实施例1、对比实施例1制备的阿托伐他汀钙片（规格10mg）和市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格10mg）各20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿托伐他汀10mg)，置50 ml量瓶中，加乙醇适量，充分振摇使阿托伐他汀钙溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀释刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含阿托伐他汀钙16μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法（中国药典2015版四部通则0401)，在246nm的波长处分别侧定吸收度，计算．即得

阿托伐他汀钙片有关物质测定

照高效液相色谱法（中国药典2015版四部通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-四氢呋喃-0.05mol/L枸橼酸谙溶液（0.05mol/L枸橼酸用氨水调pH值4.0)(30:20:50）为流动相，检测波长为244nm。理论板数按阿托伐他汀峰计算应不低于3500。阿托伐他汀峰与各杂质峰的分离度应符合要求。测定法：称取本发明实施例1、对比实施例1制备的阿托伐他汀钙片（规格10mg）和市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格10mg）适量（约相当于阿托伐他汀12.5mg）置25ml量瓶中，加适量乙腈-四氢呋喃-0.05mol/L枸橼酸谙溶液（0.05mol/L枸橼酸用氨水调pH值4.0)(50:50），超声5分钟使阿托伐他汀钙溶解，冷却．用上述溶剂稀释至刻度，摇匀．用0.45μ m滤膜滤过，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加上述溶剂稀释成每lml中含15μg的溶液，作为对照溶液；取对照溶液20μl注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的25%，再情密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中显示杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积（3.0%）。

阿托伐他汀钙片溶出度测定

取本发明实施例1、对比实施例1制备的阿托伐他汀钙片（规格10mg）和市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格10mg）各6片，照溶出度测定法（中国药典2015版四部通则0931第二法），以水900ml水溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量（约相当于阿托伐他汀钙25mg），精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2015版四部通则0401），在241nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

由上表可看出，经加速稳定性试验，本发明实施例1 制备的阿托伐他汀钙片杂质水平明显优于对比实施例1和市售品（立普妥），对比实施例1和市售品（立普妥）在加速稳定性期间溶出度明显下降，而本发明实施例1 制备的阿托伐他汀钙片含量、溶出度与0天相比均无明显变化，说明按本发明中的固体分散体技术制备的阿托伐他汀钙片稳定性好。

通过以上溶出曲线和稳定性的考察，可以很好的证明，本发明所提供的阿托伐他汀钙片和其制备方法，可以有效提高阿托伐他汀钙的溶出，解决其稳定性期间杂质增高和溶出下降的问题，按本发明中的固体分散体技术制备的阿托伐他汀钙片，质量稳定，符合质量标准要求，更能满足临床需求。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点,对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这中叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，由阿托伐他汀钙固体分散体和其它药学上可接受的辅料组成。所述阿托伐他汀钙固体分散体由阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮组成, 所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:(0.05-5):(1-10)。

2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、碱化剂和包衣材料中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述阿托伐他汀钙片剂由以下组份组成：阿托伐他汀钙1重量份、填充剂2-12重量份、粘合剂0.05-3重量份、崩解剂0.02-3重量份、润滑剂0.02-1重量份、碱化剂1-8重量份和包衣材料0.05-2重量份。

4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、预交化淀粉中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种。

6.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

7.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酸钙、硬脂富马酰钠中的一种或多种。

8.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述碱化剂选自碳酸钙、磷酸氢钙、氢氧化钙、氧化钙中的一种或多种。

9.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述包衣材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅、欧巴代中的一种或多种。

10.一种阿托伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将聚乙烯吡咯烷酮加入到适量甲醇中，搅拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀钙和表面活性剂持续搅拌至充分溶解混匀，减压干燥出去溶剂，粉碎，得到阿托伐他汀钙固体分散体，与其它药学上可接受的辅料混合，压片，包衣，即得, 所述阿托伐他汀钙固体分散体中阿托伐他汀钙、表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:(0.05-5):(1-10)。

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