CN106176640B - 一种含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于口服给药的含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法。本发明选用合适的辅料种类及其用量，采用合适的制备方法制备的含枸橼酸托法替布的药物组合物，有效地减少了有关物质的产生，提高了溶出速率，从而改善了片剂的质量和安全性。

Description

一种含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地涉及一种用于口服给药的含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法。

背景技术

托法替布(Tofacitinib)是辉瑞公司研发的一种新型口服Janus激酶(JAK)通路抑制剂，通过抑制JAKs通路，能够降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活。与当前多数其他中至重度类风湿关节炎(RA)治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的20～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物(first-in-class drug)，美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年11月6日批准了JAK抑制剂Tofacitinib(商品名为枸橼酸托法替布片)用于治疗成人活动期及对甲氨喋呤(MTX)反应不佳的RA患者。除类风湿性关节炎适应症外，银屑病三期临床尚在美国、加拿大进行。

枸橼酸托法替布是托法替布的枸橼酸盐，其分子式为C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，分子量为504.50，化学结构式如下：

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种用于口服给药的含枸橼酸托法替布的药物组合物。该组合物可以为素片(未经包衣的片剂)，也可以为包衣片。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一种含枸橼酸托法替布的药物组合物，其原料组成包括：

优选地，上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的原料组成包括：

在本发明的一个实施方案中，上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的原料组成包括：

在本发明的另一个实施方案中，上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的原料组成包括：

在本发明的一个优选实施方案中，上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的原料组成包括：

在本发明的另一个优选实施方案中，上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的原料组成包括：

与现有技术(CN201310581713.7)相比，本发明的含枸橼酸托法替布的药物组合物使用了较少的崩解剂，却获得了更快的溶出速率。虽然没有证实造成这一现象的根本原因，但本发明人认为，这可能是由于本发明的含枸橼酸托法替布的药物组合物采用了更为适宜的填充剂(本发明中为微晶纤维素和乳糖)用量。此外，这可能还与本发明的含枸橼酸托法替布的药物组合物所采用的制备方法有关。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的方法。

本发明所提供的上述含枸橼酸托法替布的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤100μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，根据处方加入剩余乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，以及滑石粉或二氧化硅，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片，根据处方可进一步包衣或不包衣；

5)片剂包衣

如需包衣，取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

优选地，在上述步骤1)中，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤80μm。

更优选地，在上述步骤1)中，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤60μm。

与现有技术(CN201310581713.7)采用干法或湿法制粒相比，本发明的制备方法采用了粉末直接压片法，工艺更简单易行，有利于大规模工业化生产。此外，干法制粒二次压片可压性降低，制片和粉碎制粒过程中局部高温，很有可能造成有关物质增加；湿法制粒由于增加了与水接触的机会，并且湿颗粒的干燥必须有较长时间的高温处理过程，因此也有可能造成有关物质增加，干法制粒则避免了这些因素，从而减少有关物质的产生，提高了药品的质量和安全性。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步描述，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明。

实施例1

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤100μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片。

实施例2

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤80μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片；

5)包衣

取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤60μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片；

5)包衣

取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

实施例4

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤100μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片；

5)包衣

取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

实施例5

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤60μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和滑石粉，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片。

实施例6

处方：

制备工艺：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D90≤60μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，加入剩余乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和滑石粉，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片；

5)包衣

取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

对比实施例1(专利申请CN201310581713.7的实施例2)

处方：

制备工艺：

A)将托法替布和药物辅料混合均匀；

B)采用适量的水制成软材，并制成18-30目颗粒；

C)干燥后，得干颗粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅，按每片含托法替布5mg压片，即得。

以下通过试验例来比较说明本发明的含枸橼酸托法替布的药物组合物的有益效果。

试验例1溶出度对比试验

取实施例2-4的枸橼酸托法替布片以及对比实施例1的枸橼酸托法替布片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC，第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、15、30、60分钟时取样测定，计算累积溶出度，结果见表1。

表1 本发明的实施例与对比实施例的溶出度对比试验结果

试验结果显示，对比实施例1的溶出速率明显低于本发明的实施例，60min时的累积溶出度也低于本发明的实施例，表明本发明的实施例可以更快速地发挥药效。

试验例2有关物质对比试验

取实施例2-4的枸橼酸托法替布片以及对比实施例1的枸橼酸托法替布片，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定有关物质，结果见表2。

表2 本发明的实施例与对比实施例的有关物质对比试验结果

托法替布杂质名称及结构

由上表可以看出，与本发明的实施例未检出杂质K(为降解产物)相比，对比实施例1检出了杂质K，且其他最大单个杂质的量也高于本发明的实施例，表明本发明的处方及制备工艺更有利于枸橼酸托法替布的稳定，本发明可以提供更高的片剂质量，从而更好地保障人们的用药安全。

Claims (5)

1.一种含枸橼酸托法替布的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下组分组成：

所述药物组合物通过以下步骤制备得到：

1)原辅料的处理

将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D₉₀≤100μm，使用前过40目筛分散，备用；乳糖、微晶纤维素分别过40目筛，备用；按处方量称取原辅料，备用；

2)混合

将枸橼酸托法替布与乳糖等体积递加混合两次，过40目筛，得混合粉末①；将粉末①置于三维混合机中，根据处方加入剩余乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，预混10分钟；再加入硬脂酸镁混合3分钟，得混合粉末②；

3)混合粉末②的质量检验

取混合粉末②，测定其中托法替布的含量；

4)压片

根据粉末②中的托法替布含量，按每片5mg计算片重，控制片重在平均片重的±5.0％以内，硬度控制不小于60N/mm²，压片，得枸橼酸托法替布素片；

5)片剂包衣

取步骤4)中的枸橼酸托法替布素片，以欧巴代包衣粉为包衣材料，采用高效包衣机进行包衣，控制包衣增重为2.0-3.0％，即得。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下组分组成：

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下组分组成：

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤1)将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D₉₀≤80μm。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤1)将枸橼酸托法替布粉碎至粒径D₉₀≤60μm。