CN105189496B - 吡啶基吡唑并喹啉化合物 - Google Patents
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Abstract
一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R1是由以下式表示的基团：由以下式表示的基团：或由以下式表示的基团：并且R2是3‑甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基基团或4‑甲氧基环己基基团。
Description
技术领域
本发明涉及针对磷酸二酯酶9(PDE9)具有抑制活性的吡啶基吡唑并喹啉化合物及其药学上可接受的盐和其药学应用。
背景技术
已知在细胞内作为第二信使而发挥作用的环鸟苷单磷酸(以下称为cGMP)对包括学习和记忆行为的各种生理功能发挥重要作用。
在脑神经回路的突触后部，通过一氧化氮合酶而生物合成的一氧化氮(以下称为NO)将作为cGMP合成酶的鸟苷酸环化酶活化。经活化的鸟苷酸环化酶从鸟苷三磷酸而生物合成cGMP。cGMP将cGMP依赖性蛋白激酶(以下称为PKG)活化，从而将参与突触可塑性的各种蛋白质磷酸化。已知，该NO/cGMP/PKG级联的活化参与已知为学习和记忆行为的神经基础的海马体的突触可塑性(Long Term Potentiation(长效增益)，以下称为LTP)的诱发(例如参见非专利文献1)。已知活化该级联的信号传递的药物可改善海马体的LTP以及动物的学习行为，另一方面，已知抑制该级联的药物显示出与上述改善作用相反的作用(非专利文献2)。因此，从这些发现，可预期脑内cGMP上升会改善学习和记忆行为。
cGMP通过磷酸二酯酶(以下称为PDE)代谢为不具有PKG活化作用的5'-GMP。已知PDE有11种家族，并且已知PDE9特异性代谢cGMP，且在脑、脾脏、小肠等中表达(例如参照非专利文献3)。即，通过抑制PDE9，可预期在脑内增加cGMP。报告了实际上PDE9抑制剂使海马体LTP提高，并且改善了在动物中的新颖物体识别试验/被动回避学习试验或类似试验中的学习和记忆行为(非专利文献4)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，并且指示了阿耳茨海默(Alzheimer)氏病患者的颞上皮质中cGMP水平下降的可能性(非专利文献5)。因此，PDE9具有与许多神经变性疾病和精神疾病(特别是阿尔茨海默病的认知功能障碍等)的病理学密切相关的可能性，这些疾病是例如亚历山大病(Alexander's disease)、阿皮尔斯病(Alpers'disease)、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS，作为路盖里格氏病(LouGehrig disease)或运动神经元病而为人知)、毛细血管扩张性运动失调、贝敦氏症(也作为斯皮尔梅伊尔-沃格特-舍格伦-巴腾(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten)氏症而为人知)、宾斯汪格失智症(皮质下动脉硬化性脑障碍)、躁郁症、牛海绵状脑病(BSE)、康纳丸氏病(Canavan's disease)、化学疗法诱发失智症、柯凯因氏症候群(Cockayne Syndrome)、大脑皮质基底核退化症、克-雅二氏病、抑郁症、唐氏综合症、额颞叶退化症(包括额颞叶型失智症、语意性失智症及进行性非流畅型失语症)、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)、青光眼、亨丁顿氏症(舞踏病)、HIV相关失智症、行动癖(tasikinesia)、肯尼迪氏症(KennedyDisease)、科尔萨科夫氏症候群(Korsakoff'Syndrome)(健忘-虚谈症候群)、克拉贝氏症(Krabbe disease)、路易体痴呆、进行性原发型失语症(progressive logopenicaphasia)、马卡多-约瑟夫氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小脑失调)、多发性硬化症、多发性萎缩症(橄榄体桥脑小脑萎缩症)、重症肌无力症、帕金森病、佩梅氏病、匹克氏病(Pick disease)、初老年期失智症(轻度认知障碍)、原发性侧索硬化症、原发性进行性失语症、放射性诱发失智症、雷夫苏姆氏病症(Refsum disease)(植烷酸贮积症)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢耳德病(Schilder disease)、精神分裂症、语意性失智症、老年失智症、希-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome)、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌肉萎缩症、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基(Steele-Richardson-Olszewski)氏病(进行性核上麻痹)、血管淀粉样变性(vascular amyloidosis)及血管性失智症(多发梗塞性失智症)。
最近，已知有具有PDE9抑制活性，且以阿尔茨海默病的预防或治疗为目的的以下化合物(专利文献1)。
以上化合物是一种吡唑并嘧啶衍生物，以及一种具有与吡唑并喹啉骨架完全不同的结构的化合物。
另一方面，作为具有吡唑并喹啉骨架的化合物，已知专利文献2中所描述的以下化合物。
其中，环A为一个苯环或类似物；并且R6为一个直接键或类似物。
然而，以上化合物中环B表示一个苯环或类似物。据述以上化合物具有针对PDE4的抑制活性并且被用于各种炎症性疾病，但关于针对PDE9的抑制活性等的暗示没有描述。
作为具有PDE9抑制活性的化合物，已知专利文献3和专利文献4中描述了以下化合物。
以上化合物中任一种均为一种喹喔啉衍生物，并且是一种具有与吡唑并喹啉骨架完全不同的结构的化合物。
作为一种具有吡唑并喹啉骨架并且具有PDE9抑制活性的化合物，已知专利文献5中所描述的以下化合物。
其中，R1与R2任一个是一个由下式表示的基团
由于以上化合物的结构受限于R1与R2，因此该化合物是具有与本发明化合物完全不同的结构的化合物。
引用文件清单
专利文献
[专利文献1]WO 2008/139293
[专利文献2]WO 2007/032466
[专利文献3]WO 2008/072779
[专利文献4]WO 2010/101230
[专利文献5]WO 2012/033144
非专利文献
[非专利文献1]Domek-Lopacinska(多梅克-洛派克辛斯卡)等人，“Cyclic GMPmetabolism and its role in brain physiology”(环状的GMP代谢以及其在脑生理学中的作用)，J Physiol Pharmacol.(生理学和药理学杂志)，56卷，增刊2：第15-34页，2005
[非专利文献2]Wang X.(王X.)，“Cyclic GMP-dependent protein kinase andcellular signaling in the nervous system”(环状GMP依赖性蛋白激酶以及神经系统中的细胞信号转导)，J.Neurocem.(神经化学杂志)，68卷，第443-456页，1997
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[非专利文献5]Bonkale(彭克来)等人，“Reduced nitric oxide responsivesoluble guanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex of patientswith Alzheimer's disease”(具有阿尔茨海默病患者的颞上皮质中降低的一氧化氮响应的可溶性鸟苷酰基环化酶活性)，Neurosci.Lett(神经科学快报)，187卷，第5-8页，1995
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供一种具有PDE9抑制作用的新颖化合物或其药学上可接受的盐，以及含有这些的药物组合物。
问题解决方案
作为用于解决上述问题的广泛研究的结果，诸位发明人发现了一种具有PDE9抑制作用的新颖的吡啶基吡唑并喹啉化合物或其药学上可接受的盐。
即，本发明涉及以下<1>至<14>。
<1>一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R1是一个由以下式表示的基团：
一个由以下式表示的基团：
或一个由以下式表示的基团：
并且R2是一个3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲氧基环己基。
<2>根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式(II)表示：
其中R3是一个由以下式表示的基团：
或一个由以下式表示的基团：
<3>根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式(III)表示：
其中R2是一个3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲氧基环己基。
<4>(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)或其药学上可接受的盐：
<5>(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)或其药学上可接受的盐：
<6>(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)或其药学上可接受的盐：
<7>(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)或其药学上可接受的盐：
<8>7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其药学上可接受的盐：
<9>一种药物组合物，包括根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分。
<10>根据<9>所述的药物组合物，该组合物是一种PDE9抑制剂。
<11>根据<9>所述的药物组合物，用于提高脑内cGMP浓度。
<12>一种阿尔茨海默病中改善认知功能障碍的药剂，包含根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐。
<13>一种改善阿尔茨海默病中认知功能障碍的方法，包括将根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐给予一位患者。
<14>根据<1>所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于改善阿尔茨海默病中认知功能障碍。
本发明的有利作用
如下述药理测试实例的活性数据所示，根据本发明的式(I)所表示的吡啶基吡唑并喹啉化合物(以下称为化合物(I))或其药学上可接受的盐具有PDE9抑制作用。作为PDE9抑制作用，本发明的化合物(I)几乎均显示1000nM或之下的IC50值，并且优选的是显示100nM或之下的IC50值的化合物。
根据本发明的化合物(I)具有PDE9抑制作用，这样使得可以预料使脑内的cGMP浓度上升。PDE9抑制作用和cGMP的上升导致了学习和记忆行为的改善，并且化合物(I)具有用于阿兹海默氏病的认知功能障碍等的治疗剂的潜在用途。
实施方式的说明
以下将对本发明的内容进行详细说明。
贯穿本说明书，为方便起见，化合物的结构式仅仅表示一种特定的异构体，但本发明包括化合物的结构暗示的全部异构体，例如几何异构体、光学异构体、立体异构体和互变异构体以及其异体物混合物，并且因此这些化合物可以是这些异构体中的任一种或其处于任何所希望的比例的混合物，而并不受限于为方便起见所示的式。因此，例如，本发明的化合物能够以光学活性形式或消旋体混合物存在，所有这些根据本发明均包含在内而非进行限制，并且无论消旋混合物或光学活性形式，它们可以用作以任何所希望的比率与光学活性的形式的混合物。然而，应理解的是某些异构体或异构体的消旋混合物或其他混合物可以表现地比其他的更加有活性。
还可以存在多晶形晶体，并且可以没有任何限制地使用任何晶型或其混合物、以及非晶相形式，并且本发明的化合物还包括无水物和溶剂化物(尤其是水合物)两者。
本发明中还包含式(I)的经同位素标记的化合物。经同位素标记的化合物除一个或多个原子经具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代以外，与化合物(I)相同。可结合到根据本发明的化合物中的同位素是例如为氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘及氯的同位素，并且包括2H、3H、11C、14C、15N、18O、18F、32P、35S、123I以及125I。
以上同位素标记的化合物，例如结合有像3H和/或14C的放射性同位素的化合物对医药和/或底物的组织分布测定有用。认为3H和14C因其制备与检测的容易性而有用。同位素11C和18F被认为在PET(正电子发射断层扫描)中是有用的；并且同位素125I被认为在SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)中是有用的，并且所有的在脑成像中都是有用的。由一种较重的同位素诸如2H替代，由于更高的代谢稳定性，引起某些类型的治疗优势，包括体内半衰期的延长或必须剂量的减少，并因此被认为在某些情况下是有用的。以上同位素标记化合物可类似地使用易于利用的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂，通过进行以下实例所披露的程序而制备。
以下，将对本说明书中描述的术语、符号等的含义进行说明，并且对本发明进行详细说明。
下面将解释在由式(I)表示的化合物中的R1和R2的定义和优选实例。
R1是一个由以下式表示的基团：
一个由以下式表示的基团：
或一个由以下式表示的基团：
R2是一个3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲氧基环己基。
本说明书中的“药学上可接受的盐”并无特别限定，只要为与根据本发明的化合物形成的盐，并且具体实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、以及酸性或碱性氨基酸盐。
除非有任何特别限定的说明，只要本说明书中的“药学上可接受的盐”是以适当的比例形成的盐，则在形成的盐中，相对于1分子该化合物的酸的分子数尽管无特别限定，优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.1至约5分子，更优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.5至约2分子，并且仍然更优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.5、约1、或约2分子。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、以及磷酸盐；并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，铝盐以及铵盐；并且有机碱盐的优选实例包括二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。
[药物制备]根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过一种常规方法在药学上制备，并且剂型可以是例如口服制剂(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆或类似物)、注射剂(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药及其他)、和外用制剂(如可经皮作用的制剂(包括药膏、贴片和类似物)、滴眼剂(eyedrop)、滴鼻剂、栓剂和类似物)。
在生产一种口服固体制剂的情况下，向该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(根据需要)加入一种赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等，并且可以通过常规的方法生产一种片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂。根据需要可将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等涂膜。
赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素；粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠；滑润剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙；着色剂的实例包括氧化钛；并且涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；但是这些添加剂当然不限于那些实例。
这些固体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂通常各自可以包含按重量计0.001％至99.5％，优选按重量计0.01％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在生产一种注射剂(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药及其他)的情况下，根据需要向本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧剂、防腐剂(防霉剂)、等渗剂等，并可通过一种常规方法生产一种注射剂。可以将这些制剂冻干以制成即用的溶解型冻干制剂。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸或其盐；悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80和羧甲基纤维素钠；增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯；抗氧化剂的实例包括α-生育酚；防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯；而等渗剂的实例包括葡萄糖、氯化钠和甘露醇；但是这些添加剂当然不限于这些实例。
这些注射剂可以各自包含按重量计0.000001％至99.5％，优选按重量计0.00001％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在生产一种外部制剂的情况下，将一种基础原料加入到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，并且根据需要，例如加入防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、着色剂等，并且例如经皮作用的制剂(软膏、贴剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等可以通过常规的方法生产。
作为要使用的基础原料，可以使用通常用于例如药剂(medicine)、准药品以及化妆品的不同原料。其具体实例包括原料，例如动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡类、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物、以及净化水。
这些外部制剂可以各自包含按重量计0.000001％至99.5％，优选按重量计0.00001％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物可以制造为用于捕获具有生理学活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针。即，可通过在J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.(日本质谱学报)，51卷，第5期，2003，p.492-498或WO 2007/139149或类似文献中所述的技术，通过将标记基团、连接物或类似物引入为了发展化合物的活性必须的结构组分不同的一个部分中，而将根据本发明的化合物转换成亲和层析法探针、光亲和探针等。
在化学探针中使用的标记基团、连接物或类似物的实例包括由以下(1)至(5)所组成的组中所示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基(其中α-碳原子被卤素原子取代)，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，α,β-不饱和酮，酯或类似物的迈克尔受体(Michael receptor)，以及环氧乙烷基)；
(2)可剪切的连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(葡萄糖基、半乳糖基等)和二糖(乳糖等)，以及通过酶反应可切割的寡肽连接物；
(3)采捕标签(fishing tag)基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；
(4)125I、32P、3H、14C或类似物的放射性标记基团；荧光标记基团如荧光黄素、碱性玫瑰精(rhodamine)、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；化学发光基团如荧光素以及鲁米诺；以及可检测的标记物重金属离子如镧系金属离子以及镭离子；以及
(5)有待于附接到固体载体如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床上的基团。
通过上述文献中所述的方法或类似方法通过将选自上述由以上(1)至(5)组成的组的标记基团或类似物引入到根据本发明的化合物中而制备的探针，可以用作识别标记蛋白的化学探针，该标记蛋白对新药物发现靶点的研究等是有用的。
实例
根据本发明的化合物(I)可以例如通过在以下实例中描述的方法生产，并且化合物的作用可以通过在以下测试实例中描述的方法证实。然而，这些仅是例证说明，并且本发明在任何情况下并不限于以下这些具体实例，并且可以进行变化和改变而不背离本发明的范围。
表明了描述了其文献名称或类似文献的化合物根据这些文献或类似文献生产。
在本说明书中使用的缩写是本领域的普通技术人员熟知且常见的。以下缩写将在本说明书中使用。
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO：二甲亚砜
DTT：二硫苏糖醇
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇醚二胺四乙酸
HOBT：1-羟基苯并三唑
KTB：叔丁醇钾
MTBE：叔-丁基甲基醚
n-：正
p-：对
Pd(dppf)Cl2DCM络合物：[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)DCM络合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)合钯(0)
t-：叔
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Tris：三羟甲基氨基甲烷
1H-NMR：质子核磁共振谱
LC-MS：液相层析质谱法
在以下实例和制备实例中的“室温”通常表示约10℃至约35℃。％表示重量百分比，除非另外说明。
质子核磁共振谱的化学位移是以来自四甲基硅烷的δ(ppm)为单位进行记录的，并且耦合常数是以赫兹(Hz)为单位进行记录的。裂分形式的缩写如下：s：单重峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰；brs：宽单峰以及brd：宽双峰。
对于一种化合物的光学拆分，使用由百奥泰德(Biotage)公司生产的ParallexFlex R(柱：大赛璐公司(Daicel Corp.)生产的CHIRALPAKR AD-H、IA、IB和IC之一以及由大赛璐公司生产的CHIRALCELR OD-H和OJ-H；柱尺寸2cmΦx 25cm)。旋光度(+/-)通过日本表面化学株式会社(JASCO)制造的OR-2090手性检测器(Hg-Xe灯，150W)测量。
相对于层析法，在其中存在以硅胶柱层析说明的情况下使用由山善株式会社(Yamazen Corp.)制造的Parallel Prep(柱：Hi-快速(Hi-Flash)R柱(硅胶)，由山善株式会社制造，尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、以及3L(46×130mm)之一)或由富士硅化学公司制造的用于层析法的球形硅胶PSQ60BR，由富士硅化学公司制造的用于层析法的硅胶BW-300R，由和光纯药公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造的WakogelR C-200或由日本默克公司(Merck Ltd.Japan)制造的硅胶(SilicaGel)60R(70-230筛目)。在其中存在以NH硅胶柱层析说明的情况下使用由山善株式会社制造的Parallel Prep(柱：Hi-快速R柱(氨基)，由山善株式会社制造，尺寸S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、以及3L(46×130mm)之一)或由富士硅化学公司制造的NH硅胶(200-350筛目)。
(±)-表示一种消旋混合物，并且(+)-和(-)-分别表示一种对映异构体的(+)类型以及(-)类型。
以下化合物的名称使用如“E-notebook”(E-手册)12版(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))中指出的那些，通常使用的试剂除外。
生产实例1
3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶的合成
(1)5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇的合成
将2-氨基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(15g)溶解于硫酸(14.2mL)和水(212mL)的混合溶液中。在0℃下，向该溶液中添加水(31mL)中的亚硝酸钠(6.18g)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并用氯仿萃取。将该有机层用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将滤液在减压下浓缩，向残余物中添加MTBE，并且沉积沉淀的固体并且然后将其滤出。将获得的固体用MTBE漂洗，以获得标题化合物(13.7g)。
ESI-MS m/z 204[M+H]+
(2)3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶的合成
将5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-醇(7g)、甲基碘(21.6mL)和碳酸银(19.1g)在氯仿(140mL)中的混合物在室温下搅拌36小时。将该反应混合物填充在硅胶衬垫上，并且用混合溶剂(乙酸乙酯:正庚烷＝2:8)洗脱。将获得的馏分在减压下浓缩，以获得该标题化合物(6.98g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.32-2.35(m,3H),2.56-2.58(m,3H),3.88(s,3H),6.43-6.48(m,1H)。
ESI-MS m/z 216[M+H]+
生产实例2
3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶的合成
(1)3-溴-2-氯-4,6-二甲基吡啶的合成
将2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-胺(2.85g)溶解于氢溴酸(15mL，48％水溶液)中，并且冷却至0℃。然后，向该溶液中缓慢滴加水(2mL)中的亚硝酸钠(1.51g)溶液，并且将该混合物在0℃下搅拌15分钟。向这一溶液中滴加在氢溴酸(5mL，48％水溶液)中的溴化铜(I)(4.18g)的悬浮液，并且在0℃下搅拌10分钟后，将它在60℃下另外搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后用乙酸乙酯萃取。将该有机层直接填充在NH-硅胶衬垫上并且用乙酸乙酯洗脱。将获得的馏分在减压下浓缩并且将该残余物通过NH硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，0％至30％)进行纯化，以获得标题化合物(2.97g)。
ESI-MS m/z 220[M+H]+
(2)3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶的合成
将3-溴-2-氯-4,6-二甲基吡啶(2.97g)，28％甲醇钠的甲醇溶液(11.0mL)和DMF(30mL)的混合物在80℃下搅拌36小时。向该反应混合物中添加水并用二乙醚萃取。将该有机层在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)进行纯化，以获得标题化合物(2.33g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.98(s,3H),6.61-6.64(m,1H)。
ESI-MS m/z 216[M+H]+
生产实例3
(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸的合成
(1)2-氟-3-碘-5-甲基吡啶的合成
在-18℃下，在氮气氛下，向二异丙胺(92mL)和THF(1.2L)的混合物中滴加2.69M正丁基锂的己烷溶液(224mL)。当滴加完成时，将该混合物进行搅拌同时经20分钟的时间将温度升高至-5℃。将该反应混合物冷却至-73℃，并且然后向其中滴加在THF(240mL)中的2-氟-5-甲基吡啶(61g)溶液。将该反应混合物在-75℃下搅拌3.5小时。将碘(139g)在THF(24mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-75℃下搅拌1小时55分钟。当反应完成时，在相同的温度下向该反应混合物中添加水(220mL)。将该混合物在相同的温度下搅拌5分钟。将该反应混合物加温至室温，并且然后添加水(1.2L)。向该混合物中添加硫代硫酸钠五水合物(136g)水溶液(300mL)和水(300mL)，并且将生成物搅拌10分钟。将该混合物用MTBE(1.2L)萃取。将有机层用盐水(500mL)进行洗涤。用MTBE(1L)萃取合并的水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。滤出干燥剂，并且在减压下浓缩滤液。在向残余物中添加正庚烷以后，将该混合物冷却。滤出沉淀的固体，并且然后用正庚烷漂洗。将滤液冷却并且滤出沉淀的固体。重复这一程序5次，以获得标题化合物(109.69g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29-2.31(m,3H),7.93-8.14(m,2H)。
ESI-MS m/z 238[M+H]+
(2)2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶的合成
在-18℃下，在氮气氛下，向二异丙胺(88mL)和THF(1.2L)的混合物中滴加2.69M正丁基锂的己烷溶液(215mL)。当滴加完成时，将该混合物进行搅拌同时经30分钟的时间将温度升高至-5℃。将该反应混合物冷却至-72℃，并且然后向其中滴加在THF(240mL)中的2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(109.69g)的溶液。将该反应混合物在-74℃下搅拌1.5小时。将甲基碘(36ml)在THF(160mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-70℃至-74℃下搅拌2小时。当反应完成时，在相同的温度下向该反应混合物中添加水(200mL)。将该混合物在相同的温度下搅拌2分钟。将该反应混合物加温至室温，并且然后添加水(1.2L)。将获得的混合物搅拌3分钟，进一步向其中添加水(300mL)。将该混合物用MTBE(1.2L)萃取。将有机层用盐水(500mL)进行洗涤。用MTBE(1L)萃取合并的水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。滤出干燥剂，并且在减压下浓缩滤液。在向残余物中添加正庚烷(100mL)以后，将该混合物冷却。滤出沉淀的固体，并且然后用正庚烷漂洗。将滤液冷却并且滤出沉淀的固体。重复这一程序2次，以获得标题化合物(86.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.39-2.40(m,6H),7.80-7.82(m,1H)。
ESI-MS m/z 252[M+H]+
(3)4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成
在20℃下，向在THF(954mL)中的2-氟-4-碘-3,5-二甲基吡啶(97.4g)溶液中添加28％甲醇钠的甲醇溶液(185mL)。将该混合物在55℃至65℃下搅拌2小时。在将该反应混合物冷却之后，添加MTBE(1L)和水(1L)，用于分离。将有机层用盐水进行洗涤。用MTBE(500mL×2)萃取合并的水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。滤出干燥剂，并且在减压下浓缩滤液。在向残余物中添加正庚烷(50mL)以后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。滤出沉淀的固体。将固体用冷正庚烷(10mL)漂洗，以获得标题化合物(42.6g)。将该滤液在减压下浓缩。在向残余物中添加正庚烷(5mL)以后，将该混合物在0℃下搅拌30分钟。滤出沉淀的固体。将固体用冷正庚烷(2mL)漂洗，以获得标题化合物(20.2g)。将该滤液在减压下浓缩。在向残余物中添加正庚烷(5mL)以后，将该混合物在0℃下搅拌30分钟。滤出沉淀的固体。将固体用冷正庚烷(2mL)漂洗，以获得标题化合物(10.7g)。将其合并，以获得标题化合物(73.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.92(s,3H),7.76(s,1H)。
ESI-MS m/z 264[M+H]+
(4)(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸的合成
在-78℃下，经10分钟的时间向4-碘-2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(2.0g)和THF(40mL)的混合物中滴加2.69M正丁基锂的己烷溶液(6.5mL)。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟。经5分钟的时间向该混合物中滴加硼酸三异丙酯(5.26mL)。搅拌该混合物同时将其经1.5小时的时间加温至20℃。向该反应混合物中添加水并且用乙酸乙酯萃取生成物。将获得的水层用柠檬酸中和，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。滤出干燥剂，并且在减压下浓缩滤液。向该残余物中添加MTBE，用于研磨。滤出沉淀的固体。将这一固体用作第一晶体。将该滤液在减压下浓缩。向该残余物中添加MTBE，用于研磨。滤出沉淀的标题化合物(551mg)。将第一晶体悬浮于乙酸乙酯中。添加少量的MTBE，用于研磨。滤出沉淀的标题化合物(553.3mg)。将该滤液在减压下浓缩。向该残余物中添加MTBE，用于研磨。滤出沉淀的标题化合物(121.1mg)。将其合并，以获得标题化合物(1.23g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.19-2.20(m,3H),2.23-2.24(m,3H),3.91(s,3H),4.94(brs,2H),7.74(s,1H)。
ESI-MS m/z 182[M+H]+
生产实例4
1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成
(1)5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基 酯的合成
向4-溴-2-硝基苯甲酸(6g)和乙腈(60mL)的混合物中添加亚硫酰氯(1.9mL)，并且将该混合物在50℃下搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加三乙胺(6.8mL)和3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(3.9mL)。在室温下搅拌2小时以后，将该反应混合物过滤。将该滤液在减压下浓缩。向该残余物中添加乙酸乙酯，将获得的悬浮液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将这一程序再重复两次。将获得的滤液在减压下浓缩，以获得作为粗产物的2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(11g)。将该2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(2.95g)溶解于乙腈(20mL)中。向这一溶液中添加(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼(1.3g)(根据Giovannini,Riccardo(焦万尼尼，理查德)等人，PCT国际申请(2009)，WO 2009121919，实例8CA，8CB合成)和水(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。向该残余物中添加乙酸乙酯和水，并且将有机层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，10％-100％)进行纯化，以获得标题化合物(0.66g)。
ESI-MS m/z 460[M+Na]+
(2)1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成
向1,4-二噁烷(10mL)中添加5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(398mg)、双(频哪醇合)二硼(277mg)、乙酸钾(267mg)和Pd(dppf)Cl2·DCM络合物(37.1mg)。在氮气氛下，将该混合物在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并且然后用硅藻土过滤。向滤液中添加乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，并将有机层和水层分离。用乙酸乙酯萃取水层(50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，10％-80％)进行纯化，以获得作为粗产物的标题化合物(441.0mg)。
ESI-MS m/z 405[M-C6H10+H]+
分解标题化合物的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的结构并且检测硼酸(B(OH)2)化合物的分子量。
生产实例5
(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)盐酸肼的合成
(1)2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)肼羧酸苄基酯的合成
向在甲醇(100mL)中的1,4-环己二酮单亚乙基缩酮(CAS No.4746-97-8，5.0g)溶液中添加肼基甲酸苄酯(CAS No.5331-43-1，5.32g)并且将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩。将获得的残余物溶解于THF中并且再次浓缩。在室温下，向在THF(80mL)中的所获得的残余物的溶液中添加硼氢化钠(2.42g)，并且然后将该反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟。在将该反应混合物用冰冷却后，经30分钟的时间向该反应混合物中滴加甲醇(10mL)，将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。接下来，经15分钟的时间向该反应混合物中滴加水(15mL)，并且将该反应混合物在室温下搅拌5分钟。向该反应混合物中进一步添加水(15mL)，并且将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下，将THF从该反应混合物中蒸馏出。向获得的残余物中添加乙酸乙酯，并且在将该混合物搅拌15分钟以后，分离有机层。用盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩滤液。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，50％)进行纯化并且用MTBE和己烷(1:1)的混合溶剂研磨。将获得的粉末过滤并且在减压下干燥，以获得标题化合物(7.52g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.40-1.55(m,4H),1.70-1.85(m,4H),2.84(brs,1H),3.90(s,4H),5.10(s,2H),7.24-7.40(m,5H)。
ESI-MS m/z 329[M+Na]+
(2)(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)盐酸肼的合成
向在乙醇(40mL)-氯仿(3.16mL)中的2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-基)肼羧酸苄基酯(4.0g)的悬浮液中添加10％钯碳(含水量：50％，400mg)，并且将该混合物在室温下、在氢气氛下搅拌23.5小时。将钯碳从该反应混合物中滤出。滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(3.06g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.57-1.90(m,8H),3.06(brs,1H),3.91(s,4H)。
实例1a
(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)的合成
实例1b
(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)
实例1c
(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)
实例1d
(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
(1)5-[4-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成
在20℃下，向1,4-二噁烷(3.9mL)和水(0.8mL)的液体混合物中添加在生产实例4中获得的1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(220mg)、在生产实例1中获得的3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(196mg)以及碳酸钠(144mg)。在向该液体混合物中添加Pd(PPh3)4(52.4mg)以后，将它在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后向该反应混合物中添加乙酸乙酯。将有机层和水层分离。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，30％-70％)进行纯化，以获得标题化合物(137mg)。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
(2)7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡 唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
将5-[4-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(135mg)溶解于乙酸(1.6mL)中。在20℃下，向该溶液中添加铁粉(45.7mg)。将该反应混合物在90℃下搅拌4小时。向该反应混合物中添加乙酸乙酯(10mL)用于稀释，并且添加碳酸氢钠水溶液用于中和。将有机层和水层分离。用乙酸乙酯(25mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，50％-100％)进行纯化，以获得标题化合物(76mg)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
(3)(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)- 1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮、(+)-7-(6- 甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)-酮和(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四 氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
将7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(12mg)溶解于乙醇(10mL)中。将该溶液通过手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇)进行纯化。获得作为第一馏分的(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(反式)和(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(反式)的混合物(8mg)。获得作为第二馏分的(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)(3mg)。获得作为第三馏分的(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)(3mg)。在手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇)下，将反式异构体(8mg)的混合物分离。获得作为第一馏分的(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)(1mg)，并且获得作为第二馏分的(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)(1mg)。
(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J＝6.6Hz,3H),2.01-2.09(m,4H),2.21-2.23(m,3H),2.45-2.54(m,1H),2.93-3.07(m,1H),3.63-3.73(m,1H),3.82-3.89(m,1H),3.97(s,3H),3.98-4.03(m,1H),4.23-4.31(m,1H),5.18-5.26(m,1H),6.55(s,1H),7.12(dd,J＝8.2Hz,1.6Hz,1H),7.18-7.31(m,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),10.15(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇，保留时间：17.1分钟。
(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇，保留时间：20.4分钟。
(-)-顺式异构体的1H-NMR数据与对应的(+)-顺式异构体的1H-NMR数据相同。
(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(d,J＝6.6Hz,3H),2.02-2.05(m,3H),2.10-2.18(m,1H),2.21-2.24(m,3H),2.34-2.48(m,1H),2.79-2.92(m,1H),3.31(t,J＝11.5Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.97(s,3H),4.13(dd,J＝11.9Hz,4.5Hz,1H),4.18-4.26(m,1H),4.68(td,J＝10.9Hz,4.3Hz,1H),6.55(s,1H),7.12(dd,J＝8.2Hz,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.36(s,1H),10.57(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇，保留时间：13.3分钟。
(+)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇，保留时间：19.7分钟。
(+)-反式异构体的1H-NMR数据与对应的(-)-反式异构体的1H-NMR数据相同。
实例2a
(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)的合成
实例2b
(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)
实例2c
(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)
实例2d
(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
(1)5-[4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成
在20℃下，向1,4-二噁烷(3.9mL)和水(0.8mL)的液体混合物中添加在生产实例4中获得的1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(220mg)、在生产实例2中获得的3-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶(196mg)以及碳酸钠(144mg)。在向该液体混合物中添加Pd(PPh3)4(52.4mg)以后，将它在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后向该反应混合物中添加乙酸乙酯。将有机层和水层分离。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，30％-70％)进行纯化，以获得标题化合物(133mg)。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
(2)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡 唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
将5-[4-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(133mg)溶解于乙酸(1.5mL)中。在20℃下，向该溶液中添加铁粉(45.1mg)。将该反应混合物在90℃下搅拌4小时。向该反应混合物中添加乙酸乙酯(10mL)用于稀释，并且添加碳酸氢钠水溶液用于中和。将有机层和水层分离。用乙酸乙酯(25mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，50％-100％)进行纯化，以获得标题化合物(73mg)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
(3)(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)、(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡 啶-3-基)-1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 ((-)-顺式)、(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)和(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基 吡啶-3-基)-1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 ((+)-顺式)的合成
将7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(30mg)溶解于乙醇(5mL)中。将该溶液通过手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR AD-H，流动相：乙醇)进行纯化。获得作为第一馏分的(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(顺式)和(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(反式)的混合物(14mg)。获得作为第二馏分的(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)(3mg)。获得作为第三馏分的(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)(3mg)。在手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇/正己烷(70％))下，将上述混合物(14mg)分离。获得作为第一馏分的(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)(5mg)，并且获得作为第二馏分的(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)(5mg)。
(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(d,J＝6.6Hz,3H),2.11(s,3H),2.11-2.19(m,1H),2.29-2.49(m,1H),2.48(s,3H),2.78-2.89(m,1H),3.29(t,J＝11.3Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.86(s,3H),4.08-4.15(m,1H),4.17-4.25(m,1H),4.62-4.71(m,1H),6.74(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),10.03(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR AD-H，流动相：乙醇，保留时间：23.8分钟。
(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR AD-H，流动相：乙醇，保留时间：31.4分钟。
(-)-顺式异构体的1H-NMR数据与对应的(+)-顺式异构体的1H-NMR数据相同。
(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇/正己烷(70％)，保留时间：13分钟。
(-)-反式异构体的1H-NMR数据与对应的(+)-反式异构体的1H-NMR数据相同。
(+)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝7.2Hz,3H),2.00-2.09(m,1H),2.10(s,3H),2.49(s,3H),2.48-2.55(m,1H),2.94-3.05(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.77-3.89(m,1H),3.86(s,3H),3.96-4.00(m,1H),4.24-4.30(m,1H),5.19-5.24(m,1H),6.74(s,1H),7.19(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),10.43(brs,1H)。
柱：大赛璐公司的CHIRALCELR OD-H，流动相：乙醇/正己烷(70％)，保留时间：14.9分钟。
实例3a
(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)的合成
实例3b
(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)
实例4a
(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
实例4b
(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)
(1)5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基 酯的合成
将4-溴-2-硝基苯甲酸(6g)溶解于乙腈(60mL)中。向该溶液中添加亚硫酰氯(1.9mL)，并且将该混合物在50℃下搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加三乙胺(6.8mL)。还向该反应混合物中滴加3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(3.9mL)。在室温下搅拌2小时以后，将该反应混合物过滤。将该滤液在减压下浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯，并且滤出产生的悬浮液。将该滤液在减压下浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯，滤出产生的悬浮液。将该滤液在减压下浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯，滤出产生的悬浮液。将滤液在减压下浓缩，以获得作为粗产物的2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(11g)。将获得的2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(2.95g)溶解于乙腈(20mL)中。向该溶液中添加(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼(1.3g)(根据Giovannini,Riccardo(焦万尼尼，理查德)等人，PCT国际申请(2009)，WO 2009121919，实例8CA，8CB合成)和水(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。向该残余物中添加乙酸乙酯和水。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，10％-100％)进行纯化，以获得标题化合物(0.66g)。
ESI-MS m/z 460[M+Na]+
(2)5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯的合成
在向5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(320.8mg)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1.5mL)的液体混合物中添加在生产实例3中产生的(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(265mg)、Pd(PPh3)4(85mg)和碳酸铯(715mg)以后，将该反应混合物在110℃下、在氮气氛下搅拌2小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将它在减压下浓缩。用乙酸乙酯稀释该残余物并用水洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，10％-100％)部分地进行纯化，以获得作为粗产物的标题化合物(382.8mg)。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
(3)7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡 唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
在将5-[4-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(112.3mg)溶解于乙酸(2.5mL)和水(0.25mL)中以后，将该混合物在80℃下、在氮气氛下搅拌15分钟。立刻向该反应混合物中添加铁粉(76mg)，并且在将该反应混合物在80℃下、在氮气氛下搅拌2小时以后，将它在90℃下、在氮气氛下搅拌过夜。在将该反应混合物冷却至室温后，将它用乙酸乙酯稀释并且在减压下浓缩。将该残余物用氯仿稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过短硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物(91.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75-0.94(m,3H),1.93-2.00(m,6H),2.05-2.23(m,1H),2.30-2.55(m,1H),2.80-3.08(m,1H),3.32(t,J＝12Hz,0.33H),3.65-3.75(m,1H),3.83-3.90(m,0.66H),3.97-4.00(m,0.66H),4.01(s,3H),4.10-4.15(m,0.33H),4.17-4.32(m,1H),4.63-4.73(m,0.33H),5.20-5.27(m,0.66H),7.07-7.10(m,1H),7.38(s,1H),7.95(s,1H),8.03-8.13(m,1H),8.31(s,0.66H),8.36(s,0.33H),11.92-11.96(m,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
(4)(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)、(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡 啶-4-基)-1-((3R * ,4R * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 ((+)-顺式)、(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)和(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基 吡啶-4-基)-1-((3R * ,4S * )-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮 ((+)-反式)的合成
将7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(91.2mg)溶解于5％氯仿/乙醇(10.5mL)中。将该溶液通过手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇/正己烷(50％))进行纯化。获得作为第一馏分的(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮和(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((±)-反式)的混合物(17.7mg)。获得作为第二馏分的(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)(25.9mg)。获得作为第三馏分的(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)(25.9mg)。
在手性HPLC条件(柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IB，流动相：乙醇/正己烷(15％))下，将(±)-反式异构体的混合物(17.7mg)分离。获得作为第一馏分的(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)(3.7mg)，并且获得作为第二馏分的(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)(3.6mg)。
(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88-0.95(m,3H),1.91-2.00(m,6H),2.03-2.13(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.97-4.00(m,1H),4.01(s,3H),4.24-4.32(m,1H),5.20-5.27(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.33(s,1H),7.95(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),11.47(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇/正己烷(20％)，保留时间：15分钟。
(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4R
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-顺式)
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IA，流动相：乙醇/正己烷(20％)，保留时间：12.5分钟。
(+)-顺式异构体的1H-NMR数据与对应的(-)-顺式异构体的1H-NMR数据相同。
(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75-0.77(m,3H),1.93-1.98(m,6H),2.09-2.18(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.78-2.92(m,1H),3.31(t,J＝11.4Hz,1H),3.60-3.75(m,1H),4.00(s,3H),4.08-4.17(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.63-4.70(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.95(s,1H),8.11(d,J＝11.4Hz,1H),8.36(s,1H),10.12(brs,1H)。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IB，流动相：乙醇/正己烷(10％)，保留时间：6.3分钟。
(+)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R
*
,4S
*
)-3-甲基四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((+)-反式)
柱：大赛璐公司的CHIRALPAKR IB，流动相：乙醇/正己烷(10％)，保留时间：7.8分钟。
(+)-反式异构体的1H-NMR数据与对应的(-)-反式异构体的1H-NMR数据相同。
实例5a
7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,
3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
实例5b
7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,
3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
(1)3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
在向在DCM(97mL)中的4-溴-2-氟苯甲酸(CAS No.112704-79-7)(10g)的悬浮液中添加CDI(8.88g)以后，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将这一溶液用作“溶液1”。
向在单独的烧瓶中的乙腈(303mL)中的乙基丙二酸钾(15.5g)的悬浮液中顺序地添加TEA(15.9mL)和氯化镁(10.9g)，并且将获得的混合物在室温下搅拌3小时10分钟。经25分钟的时间向该反应混合物中滴加先前制备的“溶液1”，并且然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩至量的一半。将获得的残余物用乙酸乙酯(500mL)进行稀释并且在冰冷却下添加5N盐酸(250mL)，并且然后将该混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层。将该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，5％-20％)进行纯化，以获得标题化合物(12.8g)。
ESI-MS m/z 291[M+H]+
(2)5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙 基酯的合成
在50℃下，将在DMF-DMA(6.89mL)中的3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.5g)溶液搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(7mL)中，将获得的溶液在减压下浓缩，并且重复这一程序。向在乙醇(30mL)中的、生产实例5中获得的(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)盐酸肼(3.06g)和TEA(3mL)的溶液中添加在乙醇(10mL)中的该残余物的溶液。在将该反应混合物在80℃下搅拌2.5小时以后，将它冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。向该残余物中添加乙酸乙酯和水，并且分散有机层。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水按该顺序洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，15％)进行纯化，以获得标题化合物(2.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.49-1.60(m,2H),1.73-1.94(m,4H),2.30-2.45(m,2H),3.79-3.89(m,1H),3.90-4.00(m,4H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),8.03(s,1H)。
ESI-MS m/z 475[M+Na]+
(3)5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸的 合成
向在乙醇(20mL)中的5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.1g)的悬浮液中添加5N氢氧化钠水溶液(2.78mL)并且将该混合物在50℃下搅拌6小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将该反应混合物在减压下浓缩。向获得的水性残余物中添加水和MTBE，并且分离水层。将获得的水层用5N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的乙酸乙酯萃取层用水和盐水按该顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(2.03g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48-1.60(m,2H),1.72-1.94(m,4H),2.28-2.45(m,2H),3.77-3.88(m,1H),3.90-3.99(m,4H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.45(m,2H),8.07(s,1H)。
ESI-MS m/z 449[M+Na]+
(4)5-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8- 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
向在DMF(40mL)中的5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.90g)溶液中按该顺序添加2,4-二甲氧基苄胺(747mg)、DIPEA(1.56mL)、HOBT(724mg)以及EDC(1.03g)以后，将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩至约1/3的量。向获得的残余物中添加乙酸乙酯、水和饱和的碳酸氢钠水溶液，并且分离有机层。将有机层用水和盐水按该顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(2.51g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45-1.60(m,2H),1.65-1.94(m,4H),2.23-2.45(m,2H),3.70-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.90-3.99(m,4H),4.36(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(t,J＝6.4Hz,1H),6.38-6.44(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.87(s,1H)。
ESI-MS m/z 574[M+H]+
(5)7-溴-5-(2,4-二甲氧苄基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并 [4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
在冰冷却下，向在THF(30mL)中的5-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.51g)溶液中添加KTB(735mg)以后，将该混合物在相同温度下搅拌5分钟并且然后在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中进一步添加KTB(400mg)并且将该混合物搅拌40分钟。向该反应混合物中按该顺序添加饱和的氯化铵水溶液、乙酸乙酯和水，并且分离有机层。再次用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂并将滤液在减压下浓缩。向获得的残余物中添加乙酸乙酯(3mL)和MTBE(9mL)。将获得的固体过滤并且在减压下干燥，以获得标题化合物(2.04g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81(td,J＝14.0,4.0Hz,2H),1.97-2.06(m,2H),2.15-2.24(m,2H),2.43-2.55(m,2H),3.76(s,3H),4.01(s,7H),4.73-4.83(m,1H),5.50(brs,2H),6.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,1H)。
ESI-MS m/z 576[M+Na]+
(6)5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(1,4-二氧杂 螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
向在1,4-二噁烷(10mL)中的、生产实例1中获得的(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶)硼酸(783mg)和7-溴-5-(2,4-二甲氧苄基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(1.50g)的溶液中添加水(2.5mL)、Pd(PPh3)4(313mg)和碳酸铯(2.64g)。使用微波反应器，将该反应混合物在130℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后向该反应混合物中添加乙酸乙酯和水并且分离有机层。将该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正庚烷，40％)进行纯化。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯和MTBE。将获得的固体过滤并且在减压下干燥，以获得标题化合物(1.52g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(s,3H),1.76(s,3H),1.87(td,J＝14.0,4.0Hz,2H),2.00-2.08(m,2H),2.22-2.32(m,2H),2.49-2.62(m,2H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),3.97(s,3H),4.02(s,4H),4.85-4.95(m,1H),5.40-5.60(m,2H),6.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.87(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H)。
ESI-MS m/z 611[M+H]+
(7)5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(4-氧代环己 基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
向在THF(20mL)中的5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(1.30g)溶液中添加2N盐酸(20mL)以后，将该反应混合物在室温下搅拌19.5小时。在将该反应混合物倾倒进饱和的碳酸氢钠水溶液(60mL)中后，将它用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(1.12g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(s,3H),1.76(s,3H),2.52-2.87(m,8H),3.68(s,3H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),5.27-5.37(m,1H),5.37-5.62(m,2H),6.29(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.88(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H)。
ESI-MS m/z 567[M+H]+
(8)5-(2,4-二甲氧苄基)-1-(4-羟基环己基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4- 基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
在冰冷却下，向在THF(20mL)-甲醇(10mL)中的5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(570mg)溶液中添加硼氢化钠(57.1mg)，并且将该混合物在相同温度下搅拌5分钟并且然后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在冰上进行冷却，并且向该反应混合物中添加1N盐酸(2mL)。在将该反应混合物浓缩至约1/4的量后，向残余物中添加乙酸乙酯和水并分离有机层。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水按该顺序洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。使滤液经受短硅胶柱层析法(乙酸乙酯)，以获得标题化合物(597mg)。
ESI-MS m/z 569[M+H]+
(9)5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基环 己基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
在0℃下，向在THF(5mL)中的5-(2,4-二甲氧苄基)-1-(4-羟基环己基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(300mg)溶液中添加60％氢化钠(油中的分散体，31.7mg)以后，将该混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中添加碘代甲烷(0.1mL)，并且将该混合物在室温下搅拌1.5小时并且在50℃下搅拌2小时。接下来，向该反应混合物中添加碘代甲烷(0.1mL)并且将它在50℃下搅拌过夜。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(甲醇/氯仿，2％)进行纯化，以获得标题化合物(110mg)。
ESI-MS m/z 583[M+H]+
(10)7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑 并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮和7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(反式-4-甲氧基环己 基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮的合成
向在TFA(1.5mL)中的5-(2,4-二甲氧苄基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮(109mg)溶液中添加三乙基硅烷(0.09mL)，并且将该反应混合物在60℃下搅拌4.25小时。将反应混合物在减压下浓缩。向该残余物中添加氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液，并且分离有机层。用氯仿再次萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，并且滤出干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(氯仿随后是乙酸乙酯)进行纯化，以获得作为顺式异构体和反式异构体的混合物的标题化合物(68mg)。
将该混合物溶解于氯仿(1.1mL)-乙醇(4.4mL)中并用微孔(Millipore)过滤器过滤。在100％乙醇、10mL/min的条件下，通过大赛璐公司的CHIRALCELR IB(20mm×250mm)纯化滤液，以获得顺式异构体的标题化合物(10.1mg)和反式异构体的标题化合物(47.0mg)。
顺式异构体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.63-1.74(m,2H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),2.00-2.09(m,2H),2.22-2.30(m,2H),2.47-2.60(m,2H),3.39(s,3H),3.60(brs,1H),4.00(s,3H),4.80-4.89(m,1H),7.06(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,1H),10.42(brs,1H)。
ESI-MS m/z 433[M+H]+
反式异构体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48-1.60(m,2H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),2.17-2.40(m,6H),3.32-3.42(m,1H),3.43(s,3H),4.01(s,3H),4.79-4.89(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.94(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),10.95(brs,1H)。.
ESI-MS m/z 433[M+H]+
[药理学测试实例]
PDE9抑制活性测试实例
1)制备人重组体PDE9蛋白
将hsPDE9A 1cDNA片段通过基于基因库数据库(GenBank data base)上注册的hsPDE9A1的一种碱性序列(登录号：AF048837)，并且通过使用以下序列(北海道系统科技有限公司(Hokkaido System Science Co.,Ltd.))作为引物以及使用人海马体cDNA文库(Clontech实验室公司(Clontech Laboratories,Inc.))作为模板DNA，并且使用Pfu50DNA聚合酶(英杰公司(Invitrogen Corp.))，并且通过以下条件下的聚合酶链式反应(PCR)进行扩增。
hPDE9-1引物：AGGATGGGATCCGGCTCCTCCA(序列编号1)
hPDE9A-3引物：CAGGCACAGTCTCCTTCACTG(序列编号2)
PCR条件：[96℃，5分钟]×1个循环，[(96℃，10秒)、(57℃，5秒)、(72℃，2分钟)]×30个循环
将得到的hsPDE9A 1cDNA片段结合到TOPO-TA克隆载体(英杰公司)中并且检查该碱基序列；并且此后，将所得物转染到pcDNA 3.1/myc His-标签载体(英杰公司)中，由此得到用于哺乳动物细胞的人PDE9表达载体。将该用于哺乳动物细胞的人PDE9表达载体通过瞬时表达，使用LIPOFETAMINE 2000试剂(吉博科公司(Gibco))而转染到HEK293细胞中。通过免疫印迹法(Western blot)证实了PDE9A在HEK293细胞中的表达，并且然后人PDE9A1cDNA片段在pYNG载体(片仓工业株式会社(Katakura Industries Co.,Ltd.))中转染，由此得到一种用于昆虫细胞的表达载体。将其中表达大量的PDE9的均匀化的蚕(silk worm)的上清液通过使用平衡的Ni柱、使用缓冲液A(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/L DTT，10mmol/L咪唑)进行纯化。将上清液与该Ni柱混合1小时之后，使用缓冲液B(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/L DTT)进行清洗并且使用缓冲液C(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/LDTT，100mmol/L咪唑)进行洗脱。准备性地收集一个洗脱部分以由此获得PDE9酶溶液。
2)PDE9抑制作用的测量
在冰冷却下，向100μL包含[3H]-cGMP(0.5μCi/mL)的缓冲液D(40mmol/L Tris-HCl，pH：7.4，10mmol/L MgCl2，1mM DTT，2μM cGMP)溶液中添加10μL的用于评估的化合物溶液(一种溶液，其中将一种化合物溶解在DMSO中并且稀释由此使得DMSO浓度变成5％)以及90μL通过用缓冲液E(40mmol/L Tris-HCl，pH：7.4，10mmol/L MgCl2，1mM DTT，1mmol/LEGTA)稀释以上制备的PDE9酶溶液而制备的溶液。将生成物的混合溶液在30℃下孵育10min，并且此后在沸水(boiled water)中加热2min，以停止该PDE9的酶反应。然后，使生成物回复至室温；向其中添加50μL的5'-核苷酸酶(比科摩公司(Biomol GmbH)，10单位/mL)；并且将生成物在30℃下孵育10min，以由此将前述反应中形成的[3H]-5'-GMP转化为[3H]-鸟苷。将500μL的阴离子交换树脂(伯乐公司(Bio-Rad)AG1-X2树脂，筛目尺寸：200-400，H2O:树脂＝2:1)加入到生成物反应液中，并且允许静置10min，并且此后离心(2,000rpm，10min)；并且将其中存在[3H]-鸟苷的上清液转移至LumaPlate(珀金埃尔默公司((PerkinElmer,Inc.))，并且通过TopCount NXT微板闪烁和发光计数器(珀金埃尔默公司)测量放射活性。
评估化合物的抑制百分比使用以下表达式计算，视不含评估化合物的对照物的放射活性为(A)，不含酶的空白的放射活性为(B)，并且视评估化合物的放射活性为(C)。
抑制百分比＝100-{[(C)-(B)]/[(A)-(B)]}×100(％)
评估化合物的PDE9的IC50值从不同浓度的抑制百分比确定。每种评价化合物的IC50值示于下表1中。
3)对啮齿动物脑脊液cGMP的作用
将该测试化合物给予ICR雄性小鼠(日本查尔斯河实验室公司(Charles RiverLaboratories Japan,Inc.))、斯普拉-道来(Sprague-Dawley)雄性大鼠(SD)(日本查尔斯河实验室公司)或隆-埃文斯(Long-Evans)雄性大鼠(LE)(动物繁殖研究所(Institute forAnimal Reproduction))，并且随后在戊巴比妥麻醉下收集脑脊液并且将其在-20℃下存储。脑脊液中的cGMP根据cGMP EIA试剂盒(GE医疗保健公司(GE Healthcare))的乙酰化EIA程序或cGMP EIA试剂盒(开曼公司(Cayman))的非乙酰化程序进行测量。结果是给予测试化合物的组(B)的cGMP量相对于给予载体的组(A)的cGMP量增加(C)，并且使用下式计算。
cGMP增加(C)＝[(B)-(A)]/(A)×100(％)
结果示于下表2中。
[表2]
4)对啮齿动物海马cGMP的作用
将测试化合物给予斯普拉-道来雄性大鼠(日本查尔斯河实验室公司)或隆-埃文斯雄性大鼠(动物繁殖研究所)并且然后将这些动物用微波在戊巴比妥麻醉剂下处死，并且提取海马体。在测量湿重量后，将海马体用液氮冷冻并在-80℃下存储。在海马体中的cGMP测量中，基于湿重量以5％(w/v)加入0.5M高氯酸/1mM EDTA溶液，并且将该混合物均匀化。在均匀化之后，将该匀浆离心(10000rpm，15min)，并且收集上清液。收集的上清液使用2M碳酸氢钾溶液中和并且离心(13000rpm，10min)。上清液中的cGMP浓度根据cGMP EIA试剂盒(GE医疗保健公司)的非乙酰化EIA程序测量。结果是给予测试化合物的组(B)的cGMP量相对于给予载体的组(A)的cGMP量增加(C)，并且使用下式计算。
cGMP增加(C)＝[(B)-(A)]/(A)×100(％)
结果示于下表3中。
[表3]
Claims (14)
1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R1是一个由以下式表示的基团：
一个由以下式表示的基团：
或一个由以下式表示的基团：
并且R2是一个3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲氧基环己基，
并且，当R2是4-甲氧基环己基时，R1是
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式(II)表示：
其中R3是一个由以下式表示的基团：
或一个由以下式表示的基团：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式(III)表示：
其中R2是一个3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲氧基环己基。
4.(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)或其药学上可接受的盐：
5.(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)或其药学上可接受的盐：
6.(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-((3R*,4S*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-反式)或其药学上可接受的盐：
7.(-)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-((3R*,4R*)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮((-)-顺式)或其药学上可接受的盐：
8.7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其药学上可接受的盐：
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物是一种PDE9抑制剂。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，用于提高脑内cGMP浓度。
12.一种在阿尔茨海默病中改善认知功能障碍的药剂，该药剂包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在阿尔茨海默病中改善认知功能障碍的药物中的用途。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在阿尔茨海默病中改善认知功能障碍。
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