[go: up one dir, main page]

JP2828506B2 - 三環式ジカルボニル誘導体 - Google Patents

三環式ジカルボニル誘導体

Info

Publication number
JP2828506B2
JP2828506B2 JP7530032A JP53003295A JP2828506B2 JP 2828506 B2 JP2828506 B2 JP 2828506B2 JP 7530032 A JP7530032 A JP 7530032A JP 53003295 A JP53003295 A JP 53003295A JP 2828506 B2 JP2828506 B2 JP 2828506B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dione
tetrahydro
quinazoline
nitro
triazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP7530032A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH09506634A (ja
Inventor
ビュッテルマン，ベルント
ゴデル，ティエリー
グロス，ローレンス
ハイツ・ナイドハルト，マリー−ポール
リーメル，クラウス
ワイラー，ルネ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EFU HOFUMAN RA ROSHU AG
Original Assignee
EFU HOFUMAN RA ROSHU AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EFU HOFUMAN RA ROSHU AG filed Critical EFU HOFUMAN RA ROSHU AG
Publication of JPH09506634A publication Critical patent/JPH09506634A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2828506B2 publication Critical patent/JP2828506B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（I a）、（I b）及び（II）： 〔式中、 R1及びR2は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハ
ロゲン、シアノ又はR3R4NS（Ｏ）２−を意味し、かつ、
R3及びR4は、低級アルキルを意味し、そして R2は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１
〜３個のＮ原子を有する５員若しくは６員の複素環（こ
れは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又
は−CH2NHCH3基で置換されている）、１〜３個のＮ原子
を有する二環式複素環、又は−NR5R6基若しくは−OR5基
（ここで、R5及びR6は、同一であっても又は異なってい
てもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級ア
ルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味す
る）を意味してもよく、そして 式（II）中のＸは、−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−、−NH
−、−CO−又は−Ｏ−を意味する〕で示される三環式ジ
カルボニル誘導体、並びに一般式（I a）、（I b）及び
（II）の化合物の薬学的に使用可能な塩に関する。
これらの化合物及び塩は、2,3,5,6−テトラヒドロ−
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5−ジ
オンを除いては新規であり、これらは、非競合的NMDA及
び／又はAMPA/KA−Ｒ拮抗物質として有用な薬力学的性
質を有するため、神経保護物質として、特に虚血、低血
糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮（spasticity）、外
傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、
プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、
ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損
傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉
症及び精神遅滞の、治療又は予防のために使用できるこ
とが見い出された。
本発明の目的は、治療的に活性な物質としての、前に
定義した化合物及び薬学的に許容しうる塩それ自体、こ
れらの新規な化合物及び塩の製造方法、このような化合
物又はその塩を含有する医薬、このような医薬の製造、
前に定義した化合物及び塩の用途、特に虚血、低血糖、
低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症（ウ
イルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲癇発
作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中
毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱
病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び精神遅滞の、
制御又は予防における神経保護物質として用途、並びに
医薬の製造のための、前に定義した化合物及び塩の用途
である。
「低級」という用語は、最大７個、好ましくは最大４
個の炭素原子を有する化合物又は基を意味する。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピ
ルなどの、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味す
る。
「アルコキシ」という用語は、メトキシなどの、酸素
原子を介して結合している、前記定義の意味でのアルキ
ル基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素を意味する。
「５員若しくは６員の複素環」という用語は、例え
ば、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、ピ
リミジニル、ピペラジニル、ピペリジニルなどの、飽和
又は不飽和環系を意味し、この環系は、場合により低級
アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は−CH2NHCH3基で置換
されている。
「二環式複素環」という用語は、互いに縮合している
２つの環よりなる、１つの環が複素環であり、特にもう
１つの環がベンゼン環である環系を意味し、例えばキノ
キサリニル基である。
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル
酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機及び有機
酸との塩、更には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムのような無機塩基との塩を包含する。このような塩
は、当業者であれば、技術の現状を認識し、塩に変換す
べき化合物の性質を考慮して、容易に製造することがで
きる。
本発明の式（I a）、（I b）及び式（II）の化合物は
また、互変異性体として存在することができ、また、本
発明は全ての異性体及びその混合物を包含する。
式（I a）においては、R1及びR2が、各々、水素、ハ
ロゲン、ニトロ、メチル又はメトキシを意味する化合
物、特に以下の化合物が好ましい： 8,9−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ９−クロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン； ９−ブロモ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン； 8,10−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； 8,9−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−ヨード−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−クロロ−９−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジ
オン； 8,9−ジニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン；及び ８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン。
更には、R1が、ニトロを意味し、そしてR2が、ピロリ
ジニル又はジメチルアミノを意味する、式（I a）の化
合物が好適である。これらは特に以下の化合物である： ９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラ
ヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,
5−ジオン；及び ８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリ
ン−3,5−ジオン。
下記は、特に好適な式（I b）の化合物である： ９−クロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5−ジオ
ン；及び ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
リン−2,5−ジオン。
好適な一般式（II）の化合物は、R1及びR2が、各々、
水素、ハロゲン又はニトロを意味する化合物であり、特
に以下の化合物である： ７−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン； ７−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン； 7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H
−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン；及び ７−クロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン。
一般式（I a）、（I b）及び（II）の化合物は、 ａ）一般式（III）： 〔式中、R1及びR2は、上記と同義であり、そしてR7は、
低級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化し
て、一般式（I a）の化合物にするか、又は ｂ）一般式（I a）の化合物を、プロトン性溶媒中で適
切な塩基により転位させて、一般式（I b）の化合物に
するか、又は ｃ）一般式（III）〔式中、R1は、NO2を意味し、そして
R2は、Ｆを意味する〕の化合物を、対応する複素環と反
応させて、式（I a）〔式中、R1は、NO2を意味し、そし
てR2は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ
又は−CH2NHCH3基で置換されている、１〜３個のＮ原子
を有する、５員又は６員の複素環を意味する〕の化合物
を得るか、又は ｄ）一般式（IV）： 〔式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である〕で示され
る化合物を環化して、一般式（II）〔式中、Ｘは、−CH
＝CH−を意味する〕の化合物にするか、又は ｅ）一般式（Ｖ）： 〔式中、R1及びR2は、上記と同義である〕で示される化
合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、一般式（II）
〔式中、Ｘは、−CH＝Ｎ−を意味する〕の化合物を得る
か、又は ｆ）一般式（VI）： 〔式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である〕で示され
る化合物を、触媒の存在下で水素化し、環化及び酸素に
よる自然酸化に対し、一般式（II）〔式中、Ｘは、−CO
−を意味する〕の化合物を得るか、又は ｇ）一般式（VII）： 〔式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である〕で示され
る化合物を環化して、一般式（II）〔式中、Ｘは、−NH
−を意味する〕の化合物を得るか、又は ｈ）一般式（VIII）： 〔式中、R1及びR2は、上記と同義である〕で示される化
合物を環化して、式（II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味
する〕の化合物とし、そして ｉ）必要であれば、得られた式（I a）、（I b）又は
（II）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
により、製造することができる。
一般式（I a）の化合物は、方法ａ）によって、式（I
II）〔式中、R1及びR2は、上記と同義である〕の化合物
を環化することにより製造することができる。便利には
この反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド）中で還流温度で煮沸することにより行われる。
一般式（I b）の化合物は、方法ｂ）によって、一般
式（I a）の化合物のジムロー（Dimroth）転位により得
られる。便利にはこの反応は、強塩基（例えば、NaOH）
の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホ
キシド）中で行われる。
一般式（I a）〔式中、フェニル環、複素環及びNO2で
置換されている〕の化合物は、方法ｃ）により得られ
る。式（III）〔式中、R1は、NO2を意味し、そしてR
2は、Ｆを意味する〕の化合物から出発して、その反応
は、溶媒（例えば、アルコール）中で数時間煮沸して、
対応する複素環と反応させることにより行われる。
一般式（II）〔式中、Ｘは、−CH＝CH−であり、そし
てR1及びR2は、上記と同義である〕の化合物は、方法
ｄ）によって、式（IV）の化合物を環化することにより
調製することができる。便利にはこの反応は、還流条件
下で酸性反応混合物水溶液（この場合、硫酸、酢酸及び
水の混合物が特に好適である）中で煮沸することにより
行われる。
一般式（II）〔式中、Ｘは、−CH＝Ｎ−を意味し、そ
して置換基R1及びR2は、上記と同義である〕の化合物
は、方法ｅ）により調製することができる。即ち、一般
式（Ｖ）の化合物を、便利には保護ガス雰囲気下で溶媒
（例えば、ジメチルスルホキシド）に溶解し、次にヒド
ラジン水和物を添加後、室温で長時間撹拌する。
一般式（II）〔式中、Ｘは、−CO−を意味し、そして
R1及びR2は、上記と同義である〕の化合物は、方法ｆ）
により得られる。便利にはこの反応は、触媒の存在下で
式（VI）のアジドを水素化することにより行われる。白
金又はパラジウム触媒が適している。接触水素化は、一
般式（VI）の化合物を、アルコール（例えば、メタノー
ル）とジメチルホルムアミドよりなる溶媒混合物に溶解
後、水素流中で室温が行われる。一般式（II）の目的の
化合物は、酸素流中でジメチルホルムアミド溶液を酸化
後に得られる。
式（II）においてＸが−NH−を意味する場合、これら
の化合物は、方法ｇ）により調製することができ、これ
は、ａ）で記載した方法と同様に行うことができる。便
利には、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）
中で還流温度で煮沸することにより、式（VII）の化合
物を環化して式（II）の化合物とする。
更には、一般式（II）〔式中、Ｘは、−Ｏ−を意味
し、そしてR1及びR2は、上記と同義である〕の化合物
は、一般式（VIII）の化合物を環化することにより得ら
れる。便利にはこの反応は、方法ｈ）によって、式（VI
II）の対応する化合物をテトラヒドロフランに懸濁し、
次に塩化チオニルで処理することにより行われる。本発
明の式（II）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルア
ミン）の添加後に生成する。
一般式（I a）、（I b）及び（II）の化合物は、方法
ｉ）により薬学的に許容しうる塩に変換することができ
る。無機酸との塩だけでなく、有機酸及び無機塩基との
塩も考慮される。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩及びナトリウム又はカリウム塩などである。これら
の塩は、それ自体既知の、当業者によく知られている方
法により製造することができる。
出発物質として使用される化合物は、例えば、以下の
反応スキームと、それらに続く種々の反応の説明により
調製することができる。
（式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である。） 本発明の一般式（I a）の化合物の製造のための出発
物質は、スキーム１により調製することができる。
便利には式（Ｘ）の化合物は、R1及びR2で置換されて
いる２−アミノ安息香酸と尿素とを数時間加熱すること
により反応させて、製造することができる。こうして得
られた式（Ｘ）のキナゾリンジオンは、次にハロゲン化
剤、好ましくは、オキシ塩化リンにより、還流温度で数
時間反応混合物を撹拌することにより、化合物（XI）に
変換する。式（III）の化合物は、ジメチルスルホキシ
ド中での式（XI）の化合物とカルバジン酸アルキルエス
テルとの反応により生成する。置換基R1/R2の性質によ
っては、この反応は、直接に（例えば、R1が、アルキル
又はアルコキシを意味する場合）又は式（XII）の化合
物経由（例えば、R1が、ハロゲンを意味する場合）で行
うことができる。反応温度は、70゜〜95゜の間で変化し
うる。続いて、こうして得られた式（III）の化合物
は、方法ａ）に記載されたように、本発明の式（I a）
の化合物に変換することができる。
（式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である。） 本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−CH＝
CH−を意味する〕の出発物質は、スキーム２により調製
することができる。
式（XIII）の（２−アミノ−フェニル）−アルカノン
は、シアル酢酸アルキルエステルと数時間加熱撹拌する
と、一般式（XIV）の化合物に変換する。こうして得ら
れた一般式（XIV）の２−ヒドロキシキノリン−３−カ
ルボニトリルは、次に一般には通常の方法により（例え
ば、オキシ塩化リンで）塩素化して、式（XV）の化合物
とし、これを次にアルコールに懸濁し、ナトリウムで処
理して還流条件下で数時間煮沸する。こうして得られた
一般式（XVI）の化合物は、便利には次に、適流温度下
で数時間、N,N−ジメチルホルムアミドジアルキルアセ
タールと反応させて、一般式（IV）の化合物を得る。こ
うして得られた中間体は、次に前記方法ｄ）により環化
して、本発明の一般式（II）に対応する化合物を得るこ
とができる。
（式中、R1及びR2は、上記と同義である。） 本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−CH＝
−を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム３により
得られる。
式（XVIII）の化合物は、好ましくは保護ガス雰囲気
下でメタノールにナトリウムを溶解し、次に対応する3,
3−ジクロロ−キノリンジオン誘導体のメタノール性溶
液の添加後、式（XVIII）の化合物に変換することによ
り、便利には調製することができる。続いて、便利には
この化合物をマロン酸ジエチルに懸濁して、還流条件下
で数時間撹拌する。こうして得られた一般式（XIX）の
カルボン酸エステルを、次に便利には塩酸で処理して一
般式（Ｖ）の化合物を得る。
一般式（Ｖ）の化合物の調製の別の可能な方法は、式
（XVIII）の化合物を溶媒（好ましくは、ジクロロメタ
ン）に溶解し、この溶液をトリエチルアミンとエチルマ
ロニルクロリドで処理して、冷却しながら数分間撹拌す
ることを含む。こうして得られた（XX）の化合物は、次
に便利には、酢酸、水及び硫酸よりなる混合物中で還流
条件下で数時間撹拌して、一般式（Ｖ）の化合物を得
る。
式（Ｖ）の化合物は、方法ｅ）による本発明の一般式
（II）の化合物の製造の出発物質となる。
（式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である。） 本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−CO−
を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム４により得
ることができる。
「Helv.Chem.Acta,1937,20,913」により調製した式
（XXI）のニトロ化合物を、便利には硫酸を使用して、
金属（例えば、銅粉末）の存在下で約50゜で、溶媒中で
式（XXII）のアミノ化合物に還元する。続いて、常法に
よりメタノール性アジ化ナトリウムで処理を行う。生じ
た式（XXIII）の化合物は、保護ガス雰囲気下で溶媒
（例えば、ジクロロメタン）中でトリエチルアミンで処
理し、０゜でアルキルマロニルクロリドで処理する。室
温及び続いて還流条件下で撹拌後、式（VI a）の化合物
を得て、これを前記方法ｆ）により、対応する本発明の
式（II）の化合物に変換することができる。
（式中、R1、R2及びR7は、上記と同義である。） 本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−NH−
を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム５により得
ることができる。
式（XXV）の化合物の調製のため、マグネシウム屑
を、便利には保護ガス雰囲気下で、エタノール／四塩化
炭素の混合物で処理して、続いて混合物が僅かに沸騰す
るまで、マロン酸ジアルキル、エタノール及びエーテル
の溶液を添加する。適切な溶媒混合物（例えば、エーテ
ル／テトラヒドロフラン）中の適切に置換された塩化２
−ニトロベンゾイルを滴下後、一般式（XXV）の化合物
が得られる。これらの化合物は次にジアゾメタン溶液で
処理して、式（XXIV）の化合物を得る。化合物（XXVI）
のエタノール性溶液とヒドラジン水和物とを反応させ
て、式（XXVII）の化合物が得られる。続いて、式（VI
I）のアミノ化合物への、このニトロ化合物が水素化が
行われる。この反応は通常、金属触媒（例えば、パラジ
ウム触媒）を使用して、水素流中で室温で行われる。
式（VII）の化合物は、方法ｇ）による本発明の式（I
I）の化合物の調製の出発物質である。
（式中、R1及びR2は、上記と同義である。） 本発明の一般式（II）の化合物〔式中、Ｘは、−Ｏ−
を意味する〕の製造の出発物質は、スキーム６により調
製することができる。
好ましくはアセトン中の、式（XXVIII）の化合物の溶
液を、トリエチルアミンで処理し、続いてメチルマロニ
ルクロリドで処理する。室温で数時間の反応後、濃縮さ
れた溶液を、Naエチラートで処理して、こうして得られ
た式（XXIX）のキノリン化合物は、次にトリメチルシリ
ルヒドロキシルアミンで、式（VIII）の化合物に変換す
る。
生じた化合物は、方法ｈ）による本発明の式（II）の
化合物の製造の出発物質である。
前述のように、本発明の式（I a）、（I b）及び（I
I）の化合物は、非競合的NMDA及び／又はAMPA/KA−Ｒ拮
抗物質としての薬理学的性質を有する。この活性に基づ
き、式（I a）、（I b）及び（II）の化合物及び薬学的
に使用可能なその塩は、神経保護物質として、特に虚
血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出
血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオ
ン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
ントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精
神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び
精神遅滞の、治療又は予防のために使用することができ
る。
前記物質は、NMDA受容体への3H−DCKA（3K−5,7−ジ
クロロキヌレン酸）の結合、及びカイニン酸/AMPA−受
容体への3H−AMPA（DL−（3H）−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸）
の結合を競合的に阻害する。3H−DCKAと3H−AMPAは、各
々、NMDA受容体のグリシン結合部位、及びカイニン酸/A
MPA受容体のグルタミン酸結合部位の特異的リガンドで
ある。結合実験は、報告されている研究と同様に実施し
た（3H−DCKA結合:B.M.Baronら,Eur.J.Pharmacol.206
（1991）149−154;3H−AMPA結合:D.E.Murphy,Neuroche
m.Res.12（1987）775−782）。
慎重に洗浄した、ラット脳からの膜調製物を結合実験
のために使用する。放射性リガンドを、各々3H−DCKAで
20nM、3H−AMPAで10nMの濃度で使用する。
非特異的結合を測定するために、各々グリシン1mM及
びグルタミン酸1mMの濃度の、対応するリガンドを添加
する。膜結合放射性リガンドを、非結合リガンドから、
遠心分離（40,000kgで15分間;3H−DCKA）又は濾過（ワ
ットマン（Whatmann）GF/C及びGF/Bフィルターの組合
せ;3H−AMPA）により分離する。
前記物質を、異なる濃度で結合実験に使用する。対応
する放射性リガンドの結合の阻害についての用量−活性
曲線に基づき、結合の50％を阻害した濃度を測定した。
これらの値（IC50）はnM単位で表１〜３にまとめる。
式（I a）、（I b）及び（II）の化合物並びに薬学的
に使用可能なその塩は、例えば薬剤調製物の形で医薬と
して使用することができる。この薬剤調製物は、経口な
どのように経腸的に（例えば、錠剤、コーティング錠
剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤
又は懸濁剤の形で）、経鼻的に（例えば、鼻用スプレー
の形で）、又は直腸内に（例えば、坐剤の形で）という
ように投与することができる。投与はまた、非経口的
に、例えば注射液の形で、皮下、筋肉内又は静脈内とい
うようにも行うことができる。錠剤、コーティング錠
剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の製造に、本化
合物及び薬学的に使用可能なその塩は、薬学的に不活性
な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。
乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、
ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠
及び硬ゼラチンカプセル剤の賦形剤として使用すること
ができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤
は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な
賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、
グルコースなどである。注射液に適切な賦形剤は、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物
油などである。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又
は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなど
である。医薬調製物は更に、保存料、可溶化剤、増粘物
質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味
料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング
剤又は抗酸化剤を含有してよい。これらは、更に他の治
療に有用な物質も含有してよい。
本発明により、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物、並
びに薬学的に許容しうるその塩は、神経保護物質とし
て、特に虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、
外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメーバ
性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症状、
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊
髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、痛み、
自閉症及び精神遅滞の、治療又は予防に使用することが
できる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、
各々特定の症例における個々の要件に当然適合させるこ
とができる。経口投与の場合には、１日用量は、約50〜
500mgの範囲であるが、必要であれば上限を超えてもか
まわない。
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。し
かしこれらの実施例は、本発明の範囲を如何ようにも制
限するものではない。全ての温度は摂氏度で与えられ
る。
式（I a）及び（I b）の化合物の製造 実施例１ 2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン
1.2g（7.4mmol）を、オキシ塩化リン10ml（74mmol）に
懸濁して120℃に24時間加熱した。この反応混合物を室
温に冷却して、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を乾燥
して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付した。白色の結晶として2,4−ジクロ
ロキナゾリン331mg（22％）を得た； 質量分析:me/e＝198、220（M+）。
ｂ） カルバジン酸エチル281mg（2.7mmol）を、ジメチ
ルスルホキシド5ml中の2,4−ジクロロキナゾリン360mg
（1.80mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を80℃
で４時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿
物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール20
mlに懸濁し、この懸濁液を90℃で２時間加熱した。この
混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下で乾
燥した。白色の結晶として２−ヒドロキシ−４−キナゾ
リン−カルバジン酸エチル140mg（31％）を得た； 質量分析:me/e＝248（M+）。
ｃ） ジメチルホルムアミド5ml中の２−ヒドロキシ−
４−キナゾリン−カルバジン酸エチル150mg（0.6mmol）
を還流下に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷
却し、次いで氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、メタ
ノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として
2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン66mg（54％）を得た； 質量分析:m/e＝202（M+）。
実施例２ ７−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−３−クロロ−安息香酸5.0g（0.03mo
l）と尿素3.5g（0.06mol）の混合物を140℃で２時間加
熱し、180℃で更に24時間加熱した。生じた褐色の塊を
水50mlと酢酸エチル50mlと一緒に撹拌して、沈殿物を生
成させた。これを濾過し、真空下で乾燥して、淡黄褐色
の結晶を得て、これをメタノールから再結晶した。収
量：白色の結晶として８−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−2,4−ジオン3.5g（63％）；融点224〜
225℃。
ｂ） ８−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン3.6g（0.018mol）を、オキシ塩化リン16.
8ml（0.18mol）に懸濁して、還流下で17時間煮沸した。
この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。
褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタ
ンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付
して、ジイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：
黄色の結晶として2,4,8−トリクロロ−キナゾリン2.26g
（53％）；融点155〜156℃。
ｃ） カルバジン酸エチル1.5g（0.014mol）を、ジメチ
ルスルホキシド95ml中の2,4,8−トリクロロ−キナゾリ
ン2.26g（0.009mol）の溶液に添加した。この反応混合
物を70℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。黄
色の沈殿物を濾過し、乾燥してメタノールから再結晶し
た。収量：白色の結晶として2,8−ジクロロ−キナゾリ
ン−４−イル−カルバジン酸エチル1.56g（54％）；融
点213〜215℃。
ｄ） ジメチルスルホキシド47ml中の2,8−ジクロロ−
キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル1.56g（0.0
052mol）の溶液を、95℃に６時間加熱した。この反応混
合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。白色の沈殿
物を濾過して乾燥した。収量：白色の結晶として８−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバ
ジン酸エチル0.86g（59％）；融点348〜350℃。
ｅ） ジメチルホルムアミド75ml中の８−クロロ−２−
ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチ
ル1.27g（0.0045mol）を還流下で２時間煮沸した。この
反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れた。
沈殿物を濾過し、真空下で乾燥してメタノール／テトラ
ヒドロフランから再結晶した。収量：帯黄色結晶として
７−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン0.66g（62
％）；融点348〜350℃。
実施例３ ８−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−４−クロロ安息香酸18g（0.105mo
l）と尿素12g（0.20mol）の混合物を160℃に２時間加熱
して、180℃で更に２時間加熱した。生じた褐色の塊を
メタノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥
した。帯淡褐色の結晶として７−クロロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−キナゾリン−2,4−ジオン12.2g（59％）を
得た； 質量分析:me/e＝196（M+）。
ｂ） ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリ
ン−2,4−ジオン10.5g（0.053mol）をオキシ塩化リン35
ml（0.48mol）に懸濁して、120℃に24時間加熱した。こ
の反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ入
れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチ
レンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。
黄色の結晶として2,4,7−トリクロロキナゾリン7.2g
（58％）を得た； 質量分析:me/e＝232、234（M+）。
ｃ） カルバジン酸エチル0.845g（8.13mmol）を、ジメ
チルスルホキシド40ml中の2,4,7−トリクロロキナゾリ
ン0.95g（4.07mmol）の溶液に添加した。この反応混合
物を70℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。褐
色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタ
ノール20mlに懸濁し、この懸濁液を90℃に２時間加熱し
た。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真
空下で乾燥した。白色の結晶として７−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル0.45g（3
9％）を得た； 質量分析:me/e＝282（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド10ml中の７−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル0.45g
（1.59mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却して、次いで氷水に注ぎ入れた。沈殿物
を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白
色の結晶として８−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン0.18g（48％）を得た； 質量分析:me/e＝236（M+）。
実施例４ ９−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−クロロ安息香酸2.0g（11.6mmo
l）と尿素3.48g（58mmol）の混合物を160℃に２時間加
熱し、更に、180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊
をメタノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾
燥した。白色の結晶として６−クロロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン1.48g（65％）を得
た。
ｂ） ６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン1.4g（7.13mmol）をオキシ塩化リン7ml
（96mmol）に懸濁して120℃に24時間加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色沈
殿物を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とする
シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶
として2,4,6−トリクロロキナゾリン1g（60％）を得
た； 質量分析:me/e＝232、234（M+）。
ｃ） カルバジン酸エチル334mg（3.2mmol）を、ジメチ
ルスルホキシド20ml中の2,4,6−トリクロロキナゾリン5
00mg（2.1mmol）の溶液に添加した。この反応混合物を7
0℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈
殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール
20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加熱した。
この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下
で乾燥した。黄色の結晶として６−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル285mg（47
％）を得た； 質量分析:me/e＝281（Ｍ−Ｈ）＋。
ｄ） ジメチルホルムアミド15ml中の６−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル0.16g
（0.68mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を
濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色
の結晶として９−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン3
5mg（26％）を得た； 質量分析:me/e＝236（M+）。
実施例５ 10−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−６−クロロ安息香酸2.0g（11mmol）
と尿素1.4g（23mmol）の混合物を160℃に２時間加熱
し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメ
タノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥し
た。白色の結晶として５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−2,4−ジオン1.2g（53％）を得た； 質量分析:me/e＝196（M+）。
ｂ） ５−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン0.5g（2.54mmol）をオキシ塩化リン7ml
（96mmol）に懸濁して120℃に24時間加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の
沈殿物を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とす
るシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結
晶として2,4,5−トリクロロキナゾリン260mg（44％）を
得た； 質量分析:me/e＝232、234（M+）。
ｃ） カルバジン酸エチル134mg（1.28mmol）を、ジメ
チルスルホキシド5ml中の2,4,5−トリクロロキナゾリン
200mg（0.85mmol）の溶液に添加した。この反応混合物
を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の
沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノー
ル20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加熱し
た。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真
空下で乾燥した。白色の結晶として５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル80mg（37
％）を得た； 質量分析:me/e＝282（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド5ml中の５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル80mg
（0.28mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物
を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白
色の結晶として10−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン38mg（57％）を得た； 質量分析:me/e＝236（M+）。
実施例６ ８−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸0.2g（1.3mmo
l）と尿素1.16g（20mmol）の混合物を160℃に２時間加
熱し、180℃で更に２時間加熱した。生じた褐色の塊を
メタノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥
した。黄色の結晶として７−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン167mg（70％）を得
た； 質量分析:me/e＝180（M+）。
ｂ） ７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン164mg（0.9mmol）をオキシ塩化リン3.5
ml（48mmol）に懸濁して120℃に24時間加熱した。この
反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色
の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離
液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。橙
色の結晶として2,4−ジクロロ−７−フルオロキナゾリ
ン130mg（67％）を得た； 質量分析:me/e＝216、218（M+）。
ｃ） カルバジン酸エチル562mg（5.4mmol）を、ジメチ
ルスルホキシド10ml中の2,4−ジクロロ−７−フルオロ
キナゾリン780mg（3.6mmol）の溶液に添加した。この反
応混合物を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ
た。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ
−ブタノール20mlに懸濁し、懸濁液を90℃に２時間加熱
した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して
真空下で乾燥した。明橙色の結晶として７−フルオロ−
２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル0.
58g（61％）を得た； 質量分析:me/e＝266（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド2ml中の７−フルオロ−２
−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル30mg
（0.11mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾
過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。白色の
結晶として８−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン1
0mg（41％）を得た； 質量分析:me/e＝220（M+）。
実施例７ ９−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−フルオロ安息香酸7.2g（0.046m
ol）と尿素16.7g（0.28mol）の混合物を180℃に３時間
加熱した。生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩水に懸
濁し、濾過し、水及び次にアセトンで洗浄して真空下で
乾燥した。収量：帯褐色の結晶として６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン5.1g（61
％）；融点335〜340℃（分解）。
ｂ） ６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン5.1g（0.028mol）をオキシ塩化リン39m
l（0.425mol）に懸濁して、105℃に18時間加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入た。褐色
の沈殿物をジクロロメタンで抽出して、ジクロロメタン
を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。収量：白色の結晶として2,4−ジクロロ−６−フル
オロ−キナゾリン5.0g（81％）；融点133〜136℃。
ｃ） カルバジン酸エチル3.43g（0.033mol）を、ジメ
チルスルホキシド220ml中の2,4−ジクロロ−６−フルオ
ロ−キナゾリン5.5g（0.025mol）の溶液に添加した。こ
の反応混合物を70℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ
入れた。沈殿物を濾過し、乾燥してアセトン200mlに懸
濁した。結晶を濾過して真空下で乾燥した。収量：白色
の結晶として６−フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリ
ン−４−イル−カルバジン酸エチル3.7g（55％）；融点
＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝266（C11H11FN4O3 +,10）,22
0（41）,180（90）,137（100）,109（83）,82（47）． ｄ） ジメチルホルムアミド75ml中の６−フルオロ−２
−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エ
チル3.7g（0.014mol）を還流下で２時間煮沸した。この
反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、アセトンで洗浄して真空下で乾燥した。
収量：帯黄色結晶として９−フルオロ−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−
3,5−ジオン1.7g（56％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝220（C9H5FN4O2 +,100）,163
（23）,136（26）,135（18）,121（23）,108（21）,43
（23）． 実施例８ ８−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン 48％臭化水素酸5ml中の８−アミノ−2,3,5,6−テトラ
ヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,
5−ジオン塩酸塩210mg（0.83mmol）の懸濁液に亜硝酸ナ
トリウム63.8mg（0.92mmol）を０℃で添加した。この混
合物を０℃で１時間撹拌し、次に水2ml中の臭化銅
（Ｉ）132mg（0.99mmol）を滴下した。室温で16時間撹
拌後、沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で
乾燥した。帯黄色結晶として８−ブロモ−2,3,5,6−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン
−3,5−ジオン57mg（24％）を得た； 質量分析:me/e＝280、282（M+）。
実施例９ ８−ヨード−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン 酢酸10mlと硫酸10ml中の８−アミノ−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−
3,5−ジオン210mg（0.83mmol）の懸濁液に亜硝酸ナトリ
ウム63.8mg（0.92mmol）を０℃で添加した。この反応混
合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、水10ml中のヨウ
化ナトリウム2.49g（16.6mmol）を滴下して、この混合
物を室温で更に１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、褐色
の結晶を５％チオ硫酸ナトリウム溶液10mlに懸濁し、濾
過して真空下で乾燥した。帯褐色結晶として８−ヨード
−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン145mg（53％）を得た； 質量分析:m/e＝328（M+）。
実施例10 ８−クロロ−９−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン ２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸
（R.Krishnan,S.A.Lang Jr.,M.M.Siegel,J.Het.Chem.19
86,23,1801）8.9g（0.047mol）と尿素17g（0.28mol）の
混合物を180℃に３時間加熱した。生じた褐色の塊を乳
鉢で粉砕し、一晩水に懸濁し、濾過し、水及び次にアセ
トンで洗浄して真空下で乾燥した。収量：帯褐色結晶と
して７−クロロ−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−2,4−ジオン7.9g（78％）；融点320〜34
5℃（分解）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝214（C8H4ClFN2O2 +,76）,17
1（100）,144（52）,143（30）,116（16）,108（17）,8
1（35）． ｂ） ７−クロロ−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−2,4−ジオン1.5g（0.0070mol）をオキ
シ塩化リン9.6ml（0.10mol）に懸濁して、105℃に84時
間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に
注ぎ入れた。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し
て、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマ
トグランフィーに付した。収量：帯黄色結晶として2,4,
7−トリクロロ−６−フルオロ−キナゾリン1.45g（82
％）；融点90〜92℃、 ｃ） カルバジン酸エチル2.16g（0.021mol）を、ジメ
チルスルホキシド160ml中の2,4,7−トリクロロ−６−フ
ルオロ−キナゾリン4.0g（0.016mol）の溶液に添加し
た。この反応混合物を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に
注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、エタノールで濯いで真空
下で乾燥した。収量：黄色の結晶として７−クロロ−６
−フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−
カルバジン酸エチル1.6g（34％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝300（C11H10ClFN4O3 +,18）,
254（100）,227（14）,197（20）,170（27）,45（22）,
31（50）,29（50）． ｄ） ジメチルホルムアミド30ml中の７−クロロ−６−
フルオロ−２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カ
ルバジン酸エチル1.6g（0.0053mol）を還流下で２時間
煮沸した。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に
注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して真空
下で乾燥した。収量：帯黄色結晶として８−クロロ−９
−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン0.45g（33
％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝254（C9H4ClFN4O2 +,100）,1
97（12）,170（16）,155（11）,142（８）,58（６）． 実施例11 8,9−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸0.3g（1.5mm
ol）と尿素875mg（15mmol）の混合物を160℃に２時間加
熱し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊を
メタノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥
した。収量：白色の結晶として5,6−ジクロロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン230mg（68
％）； 質量分析:me/e＝230、232（M+）。
ｂ） 5,6−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン200mg（0.9mmol）をオキシ塩化リン3.5
ml（48mmol）に懸濁して、120℃に24時間加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐
色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶
離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
白色の結晶として2,4,6,7−テトラクロロキナゾリン110
mg（47％）を得た； 質量分析:me/e＝268（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド2ml中の2,4,6,7−テトラク
ロロキナゾリン100mg（0.4mmol）の溶液にカルバジン酸
エチル53mg（0.6mmol）を添加した。この反応混合物を7
0℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の
沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノー
ル20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加熱し
た。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真
空下で乾燥した。白色の結晶として6,7−ジクロロ−２
−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル55mg
（47％）を得た； 質量分析:me/e＝316（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド2ml中の6,7−ジクロロ−２
−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル50mg
（0.11mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿
物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。
白色の結晶として8,9−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒド
ロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−
ジオン20mg（46％）を得た； 質量分析:me/e＝270（M+）。
実施例12 8,10−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸2g（10mmo
l）と尿素1.6g（30mmol）の混合物を160℃に２時間加熱
し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメ
タノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥し
た。淡黄色褐色の結晶として5,7−ジクロロ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン880mg（40％）を
得た； 質量分析:me/e＝230、232（M+）。
ｂ） 5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン0.5g（2mmol）をオキシ塩化リン3.5ml
（48mmol）に懸濁して120℃に24時間加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の
沈殿物を乾燥して、塩化メチレンを用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーに付した。白色の結晶として2,3,5,
7−テトラクロロキナゾリン276mg（43％）を得た； 質量分析:me/e＝268（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド5ml中の2,4,5,7−テトクロ
ロキナゾリン200mg（0.75mmol）の溶液にカルバジン酸
エチル116mg（1.1mmol）を添加した。この反応混合物を
70℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈
殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブタノール
20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加熱した。
この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過して真空下
で乾燥した。収量：白色の結晶として5,7−ジクロロ−
２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル90
mg（38％）； 質量分析:me/e＝316（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド2ml中の5,7−ジクロロ−２
−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル90mg
（0.28mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾
過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。収量：
白色の結晶として8,10−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5
−ジオン15mg（20％）； 質量分析:me/e＝270、272（M+）。
実施例13 7,8−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−3,4−ジメチル−安息香酸5.96g（0.
036mol）と尿素4.33g（0.072mol）の混合物を140℃に２
時間加熱し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色
の塊を水100mlと酢酸エチル100mlと共に撹拌して、沈殿
物を生成させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、
帯淡褐色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミド／
メタノールから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶とし
て7,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−
2,4−ジオン4.26g（62％）；融点305〜307℃。
ｂ） 7,8−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン7.96g（0.042mol）をオキシ塩化リン40
ml（0.43mol）に懸濁して、還流下で16時間煮沸した。
この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。
褐色の沈殿物を酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタンを
溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
て、酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白
色の結晶として2,4−ジクロロ−7,8−ジメチル−キナゾ
リン5.9g（62％）；融点145〜146℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド140ml中の2,4−ジクロロ−
7,8−ジメチル−キナゾリン5.83g（0.025mol）の溶液に
カルバジン酸エチル5.40g（0.051mol）を添加した。こ
の反応混合物を70℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入
れた。黄色の沈殿物を濾過した。この溶液を濃縮して、
残渣をアセトニトリル中、室温で一晩撹拌して、白色の
結晶を分離させた。結晶を吸引濾過して真空下で乾燥し
た。収量：白色の結晶として２−ヒドロキシ−7,8−ジ
メチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル3.
21g（45％）；融点370〜372℃。
ｄ） ジメチルホルムアミド220ml中の２−ヒドロキシ
−7,8−ジメチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン
酸エチル3.88g（0.012mol）を還流下で２時間煮沸し
た。この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入
れた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶
を得て、これをジメチルホルムアミドから再結晶した。
収量：帯黄色結晶として7,8−ジメチル−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−
3,5−ジオン1.62g（50％）；融点380〜382℃。
実施例14 8,9−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−4,5−ジメチル−安息香酸7.0g（0.0
42mol）と尿素5.07g（0.084mol）の混合物を140℃に２
時間加熱し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色
の塊を水50mlと酢酸エチル50mlと共に撹拌して、沈殿物
を生成させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、帯
淡褐色の結晶を得て、これをメタノール／テトラヒドロ
フランから再結晶した。収量：淡黄褐色結晶として6,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−
ジオン4.5g（56％）；融点327〜329℃。
ｂ） 6,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン4.5g（0.023mol）をオキシ塩化リン25m
l（0.27mol）に懸濁して、還流下で16時間煮沸した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐
色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン
を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
て、酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白
色の結晶として2,4−ジクロロ−6,7−ジメチル−キナゾ
リン2.48g（46％）；融点140〜142℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド60ml中の2,4−ジクロロ−
6,7−ジメチル−キナゾリン2.48g（0.010mol）の溶液に
カルバジン酸エチル2.33g（0.020mol）を添加した。こ
の反応混合物を70℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入
れた。黄色の沈殿物を濾過し、乾燥してジメチルホルム
アミド／メタノールから再結晶した。収量：白色の結晶
として２−ヒドロキシ−6,7−ジメチル−キナゾリン−
４−イル−カルバジン酸エチル1.24g（41％）；融点＞3
50℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝276（C13H16N4O3 +,16）,230
（100）,203（20）,174（34）,146（43）,131（22）,31
（31）． ｄ） ジメチルホルムアミド57ml中の２−ヒドロキシ−
6,7−ジメチル−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸
エチル1.0g（0.0030mol）を還流下で２時間煮沸した。
この反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れ
た。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を
得て、これをジメチルホルムアミド／メタノールから再
結晶した。収量：帯黄色結晶として8,9−ジメチル−2,
3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕
キナゾリン−3,5−ジオン0.43g（52％）；融点＞350
℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝230（C11H10N4O2 +,100）,21
5（５）,186（3.5）,173（25）,146（32）,131（14）,1
16（13）． 実施例15 9,10−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−5,6−ジメチル−安息香酸11.8g（0.
070mol）と尿素8.52g（0.14mol）の混合物を140℃に２
時間加熱し、180℃で更に２時間加熱した。生じた褐色
の塊を水50mlと酢酸エチル50mlと共に撹拌して、沈殿物
を生成させた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。収
量：褐色と結晶として5,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキナゾリン−2,4−ジオン3.11g（23％）；融点＞
350℃ MS:me/e（％基準ピーク）＝190（C10H10N2O2 +,73）,147
（100）,120（20）,118（24）,104（16）,91（19）， ｂ） 5,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン3.69g（0.019mol）をオキシ塩化リン1
7.7ml（0.194mol）に懸濁して還流下で16時間煮沸し
た。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れ
た。褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロ
メタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィー
に付して、酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。収
量：白色の結晶として2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−
キナゾリン2.37g（54％）；融点121〜123℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド60ml中の2,4−ジクロロ−
5,6−ジメチル−キナゾリン2.37g（0.010mol）の溶液に
カルバジン酸エチル2.2g（0.020mol）を添加した。この
反応混合物を70℃で５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ
た。黄色の沈殿物を濾過して乾燥した。収量：帯黄色結
晶として5,6−ジメチル−２−ヒドロキシ−キナゾリン
−４−イル−カルバジン酸エチル0.71g（29％）；融点3
58〜360℃。
ｄ） ジメチルホルムアミド38ml中の5,6−ジメチル−
２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸
エチル0.67g（0.0020mol）を還流下で２時間煮沸した。
この反応混合物を室温に冷却し、次の氷水に注ぎ入れ
た。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を
得て、これをメタノール／ジメチルホルムアミドから再
結晶した。収量：帯黄色結晶として9,10−ジメチル−2,
3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕
キナゾリン−3,5−ジオン0.41g（74％）；融点＞350
℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝230（C11H10N4O2 +,100）,18
7（27）,172（42）,145（25）． 実施例16 ７−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸4.7g（0.02
8mol）と尿素3.37g（0.056mol）の混合物を140℃に２時
間加熱し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の
塊を水100mlと酢酸エチル100mlと共に撹拌して、沈殿物
を生成させた。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。収
量：淡黄褐色の結晶として８−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン3.28g（61％）；融
点266〜268℃。
ｂ） ８−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン3.28g（0.017mol）をオキシ塩化リン1
5.6ml（0.17mol）に懸濁して還流下で16時間煮沸した。
この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。
褐色の沈殿物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタ
ンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付
して、ジイソプロピルエーテルから再結晶した。収量：
白色の結晶として2,4−ジクロロ−８−メトキシ−キナ
ゾリン2.38g（61％）；融点161〜162℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド60ml中の2,4−ジクロロ−
８−メトキシ−キナゾリン2.38g（0.010mol）の溶液に
カルバジン酸エチル1.59g（0.015mol）を添加した。こ
の反応混合物を70℃で３時間添加し、次に氷水に注ぎ入
れた。褐色の沈殿物を濾過した。黄色の溶液を濃縮し
て、残渣をアセトニトリル／エタノールの4:1混合物中
で室温で一晩撹拌して、白色の沈殿物を分離させた。沈
殿物を吸引濾過し、真空下で乾燥してメタノール／エー
テルから再結晶した。収量：白色の結晶として２−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバ
ジン酸エチル1.06g（61％）；融点314〜316℃。
ｄ） ジメチルホルムアミド65ml中の２−ヒドロキシ−
８−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エ
チウ1.02g（0.0036mol）を還流下で２時間煮沸した。こ
の反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。
沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶を得
て、これをメタノールから再結晶した。収量：帯黄色結
晶として７−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン0.52
g（61％）；融点308〜310℃。
実施例17 ８−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） 水10ml中のシアン酸ナトリウム1.0g（0.015mol）
の溶液を、酢酸17ml中の２−アミノ−４−メトキシ−安
息香酸1.7g（0.010mol）の懸濁液に70℃で10分以内に滴
下した。更に10分間撹拌後、得られた白色の懸濁液を室
温に冷却し、水で希釈して、次に吸引濾過した。得られ
た結晶を37％塩酸15ml中で還流下で30分間煮沸し、冷却
し、水75mlで希釈し、吸引濾過し、水で濯いで真空下で
乾燥した。収量：白色の結晶として７−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン0.73g（37
％）；融点320〜323℃。
ｂ） ７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン10g（0.052mol）をオキシ塩化リン72ml
（0.78mol）に懸濁して、105℃に４時間加熱した。この
混合物を室温まで冷却して、トルエンで処理し、注意深
く氷水に注ぎ入れてディカライト（Dicalite）で濾過し
た。水相を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせて濃
縮し、残渣をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲル
のクロマトグラフィーに付した。収量：白色の結晶とし
て2,4−ジクロロ−７−メトキシ−キナゾリン10.8g（91
％）；融点123〜124℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド160ml中の2,4−ジクロロ−
７−メトキシ−キナゾリン4.0g（0.0175mol）の溶液に
カルバジン酸エチル2.72g（0.026mol）を添加した。こ
の反応混合物を70℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ
入れた。沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、残渣をメタ
ノールに懸濁した。この懸濁液を吸引濾過し、メタノー
ル少量で洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡灰黄色の
結晶として２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン
−４−イル−カルバジン酸エチル1.65g（34％）；融点3
30〜332℃。
ｄ） ジメチルホルムアミド30ml中の２−ヒドロキシ−
７−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エ
チル1.65g（0.0059mol）を還流下で２時間煮沸した。こ
の反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。
沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥し
た。白色の結晶を得て、これをメタノールから再結晶し
た。収量：白色の結晶として８−メトキシ−2,3,5,6−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリ
ン−3,5−ジオン0.58g（42％）；融点344〜346℃。
実施例18 ９−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸12.5g（0.0
75mol）を、2N塩酸60mlに溶解して、10秒後に撹拌でき
ない塊が生成した；これを水120mlで希釈後、懸濁液と
した。次に、水70ml中のシンア酸ナトリウム6.8g（0.10
5mol）の溶液を室温で10分以内に滴下した。更に16時間
撹拌後、得られた懸濁液を吸引濾過し、水及び次にエー
テルで洗浄して、真空下で乾燥した。得られた結晶を、
37％塩酸75ml中で還流下で１時間煮沸し、冷却し、水30
0mlで希釈し、吸引濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥
した。収量：淡黄褐色の結晶として５−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン8.6g（60
％）；融点330〜340℃。
ｂ） ５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン7.3g（0.038mol）をオキシ塩化リン52m
l（0.57mol）に懸濁して、105℃に18時間加熱した。こ
の混合物を室温まで冷却して、トルエンで処理し、注意
深く氷水に注ぎ入れてディカライトで濾過した。水相を
酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮して、残渣
をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。収量：帯黄色結晶として2,4−ジ
クロロ−６−メトキシ−キナゾリン8.0g（92％）；融点
175〜177℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド320ml中の2,4−ジクロロ−
６−メトキシ−キナゾリン8.0g（0.035mol）の溶液にカ
ルバジン酸エチル4.8g（0.046mol）を添加した。この反
応混合物を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ
た。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄してメタノール50ml
に懸濁した。懸濁液を吸引濾過し、メタノール少量で濯
いで真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カル
バジン酸エチル3.0g（31％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝278（C12H14N4O4 +,7.5）,23
2（100）,217（19）,205（7.5）,191（９）,176（30）,
148（22）,133（26）,45（25）,31（43）,29（38）． ｄ） ジメチルホルムアミド70ml中の２−ヒドロキシ−
６−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エ
チル3.0g（0.011mol）を還流下で２時間煮沸した。この
反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥し
た。白色の結晶を得て、これをメタノール／アセトンか
ら再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶として９−メトキ
シ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3
−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン1.16g（46％）；融点＞
350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝232（C10H8N4O3 +,100）,217
（26）,190（6.5）,176（36）,161（14）,148（42）,13
3（64）． 実施例19 10−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） 水170ml中のシアン酸ナトリウム16.6g（0.255mo
l）の溶液を、2N塩酸150ml中の２−アミノ−６−メトキ
シ−安息香酸14.2g（0.085mol）の溶液に、室温で40分
以内に滴下した。２時間後、更に2N塩酸を100ml、及び
次に水85ml中のシアン酸ナトリウム8.3g（0.13mol）を
滴下した。更に67時間撹拌後、得られた白色の懸濁液を
吸引濾過し、水及び次に酢酸エチルで洗浄して真空下で
乾燥した。得られた結晶を37％塩酸80ml中で還流下で30
分間煮沸し、冷却し、水500mlで希釈し、吸引濾過し、
水及び次にアセトンで濯いで真空下で乾燥した。収量：
白色の結晶として５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−2,4−ジオン8.35g（51％）；融点＞350
℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝192（C9H8N2O3 +,74）,174
（11）,163（100）,149（27）,146（36）,122（48）,11
9（57）,107（65）． ｂ） ５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4−ジオン9.7g（0.50mol）をオキシ塩化リン70ml
（0.76mol）に懸濁して、105℃に20時間加熱した。この
混合物を室温で冷却して、トルエンで処理し、注意深く
に氷水に注ぎ入れてディカライトで濾過した。水相を酢
酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、残渣をジ
クロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。収量：白射落の結晶として2,4−ジク
ロロ−５−メトキシ−キナゾリン8.9g（77％）；融点16
9〜170℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド200ml中の2,4−ジクロロ−
５−メトキシ−キナゾリン5.0g（0.22mol）の溶液にカ
ルバジン酸エチル3.0g（0.29mol）を添加した。この反
応混合物を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ
た。沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、残渣をアセトニ
トリル／エタノールの7:3混合物に懸濁した。残渣を吸
引濾過して得た塊を熱メタノールから再結晶した。収
量：帯黄色結晶として２−ヒドロキシ−５−メトキシ−
キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチル2.0g（33
％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝278（C12H14N4O4 +,13）,232
（100）,203（29）,190（45）,175（26）,161（40）,14
5（19）,118（34）,45（40）,31（84）． ｄ） ジメチルホルムアミド50ml中の２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エ
チル2.4g（0.0086mol）を還流下で３時間煮沸した。こ
の反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。
沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥し
た。白色の結晶を得て、これをジメチルホルムアミドか
ら再結晶した。収量：白色の結晶として10−メトキシ−
2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン0.32g（16％）；融点＞35
0℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝232（C10H8N4O3 +,100）,203
（34）,161（43）,145（23）,118（29）． 実施例20 ７−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸10.7g（0.059
mol）と尿素21.6g（0.35mol）の混合物を180℃に５時間
加熱した。生じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩水に懸
濁し、濾過し、水及び次にアセトンで洗浄して真空下で
乾燥した。収量：帯褐色結晶として８−ニトロ−1,2,3,
4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン7.70g（63
％）；融点272〜276℃（分解）。
ｂ） ８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン7.70g（0.037mol）をオキシ塩化リン51ml
（0.56mol）に懸濁して、105℃に40時間加熱した。この
懸濁液を室温まで冷却して、トルエン250mlで処理し、
吸引濾過して、注意深く水0.5リットルに注ぎ入れた。
水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、
残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。収量：黄色結晶として2,4−ジクロ
ロ−８−ニトロ−キナゾリン4.50g（50％）；融点155〜
157℃。
ｃ） ジメチルスルホキシド160ml中の2,4−ジクロロ−
８−ニトロ−キナゾリン4.40g（0.018mol）の溶液にカ
ルバジン酸エチル2.44g（0.023mol）を添加した。この
反応混合物を70℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入
れた。沈殿物を濾過して乾燥した。溶液全体を濃縮し；
残渣をメタノールにとり、沈殿物を吸引濾過して、最初
の沈殿物と合わせた。収量：橙色結晶として２−ヒドロ
キシ−８−ニトロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン
酸エチル1.54g（29％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝293（C11H11N5O5 +,25）,221
（18）,220（17）,174（30）,146（19）,29（100）． ｄ） ジメチルホルムアミド50ml中の２−ヒドロキシ−
８−ニトロ−キナゾリン−４−イル−カルバジン酸エチ
ル2.20g（0.0075mol）を還流下で２時間煮沸した。この
反応混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、一晩メタノールに懸濁し、吸引濾過して
真空下で乾燥した。白色の結晶を得て、これをメタノー
ルから再結晶した。収量：黄色の結晶として７−ニトロ
−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン1.1g（59％）；融点＞350
℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝247（C9H5N5O4 +,100）,207
（９）,174（９）,144（12）,130（14）,117（19）,90
（14）． 実施例21 ８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−４−ニトロ安息香酸5g（0.027mol）
と尿素16.5g（0.27mol）の混合物を160℃に２時間加熱
し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメ
タノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥し
た。白色の固体として７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキナゾリン−2,4−ジオン4.8g（80％）を得た； 質量分析:me/e＝207（M+）。
ｂ） アセトニトリル60ml中の７−ニトロ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン3.5g（0.017mo
l）とコリジン6.5ml（0.051mol）の溶液にオキシ塩化リ
ン18.6ml（0.204mol）を添加して、次にこの混合物を還
流下に４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで留去して、残渣を水300mlと酢酸エチル300mlに分配
した。有機相を飽和NaHCO3溶液200mlと飽和塩化ナトリ
ウム溶液200mlで２回洗浄して、最後に硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過及び濃縮後、残渣を塩化メチレンで溶
離液とするフロリジルのクロマトグラフィーに付した。
黄色の結晶として2,4−ジクロロ−７−ニトロキナゾリ
ン2.46g（60％）を得た； 質量分析:me/e＝243、245（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド100ml中の2,4−ジクロロ−
７−ニトロキナゾリン2.45g（0.01mol）の溶液にカルバ
ジン酸エチル1.574g（0.015mol）を添加した。この反応
混合物を室温で２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。
褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブ
タノール20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過し
て真空下で乾燥した。黄色の結晶として７−ニトロ−２
−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル1.77
g（60％）を得た。
ｄ） ジメチルホルムアミド20ml中の７−ニトロ−２−
ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル1.7g
（5.4mmol）を還流するまで２時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物
を濾過、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。黄色
の結晶として８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン
1.15g（77％）を得た； 質量分析:m/e＝247（M+）。
実施例22 ９−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−ニトロ安息香酸2.0g（10mmol）
と尿素6.6g（110mmol）の混合物を160℃に２時間加熱
し、更に180℃で２時間加熱した。生じた褐色の塊をメ
タノール200mlですりつぶし、濾過して真空下で乾燥し
た。薄褐色の結晶として５−ニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキナゾリン−2,4−ジオン2g（78％）を得た； 質量分析:m/e＝207（M+）。
ｂ） ５−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン1g（5mmol）をオキシ塩化リン7ml（96mmo
l）に懸濁して、120℃に24時間加熱した。この反応混合
物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物
を濾過し、乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。白色の結晶とし
て2,4−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン754mg（63％）
を得た； 質量分析:me/e＝243、245（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド15ml中の2,4−ジクロロ−
６−ニトロキナゾリン750mg（3.1mmol）の溶液にカルバ
ジン酸エチル480mg（4.6mmol）を添加した。この反応混
合物を70℃で２時間撹拌して、次に氷水に注ぎ入れた。
褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の結晶をｎ−ブ
タノール20mlに懸濁して、この懸濁液を90℃に２時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却して、結晶を濾過し
て真空下で乾燥した。収量：黄色の結晶として２−ヒド
ロキシ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチ
ル640mg（71％）； 質量分析:me/e＝293（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド15ml中の２−ヒドロキシ−
７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル620mg
（2.1mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ入れた。沈殿物を
濾過し、メタノールで洗浄して真空下で乾燥した。黄色
の結晶として９−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン4
60mg（88％）を得た； 質量分析:me/e＝247M+。
実施例23 ８−トリフルオロメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸1.
0g（0.005mol）と尿素2.64g（0.044mol）の混合物を160
℃に２時間加熱し、更に180℃で２時間加熱した。生じ
た褐色の塊をメタノール200mlですりつぶし、濾過して
真空下で乾燥した。帯淡褐色の結晶として７−トリフル
オロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1,4−
ジオン0.7g（62.5％）を得た； 質量分析:me/e＝230（M+）。
ｂ） ７−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−1,4−ジオン200mg（0.87mmol）をオキシ
塩化リン3.5ml（48mmol）に懸濁して、120℃に24時間加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ
入れた。褐色の沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、塩化メ
チレンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィー
に付した。淡紅色の結晶として2,4−ジクロロ−７−ト
リフルオロメチルキナゾリン142mg（58％）を得た； 質量分析:me/e＝266、286（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド20ml中の2,4−ジクロロ−
７−トリフルオロメチルキナゾリン630mg（2.37mmol）
の溶液にカルバジン酸エチル500mg（4.8mmol）を添加し
た。この反応混合物を70℃で２時間撹拌し、次に氷水に
注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥した。褐色の
結晶をｎ−ブタノール20mlに懸濁して、この懸濁液を90
℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して、
結晶を濾過して真空下で乾燥した。白色の結晶として２
−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−４−キナゾリ
ンカルバジン酸エチル0.46g（61％）を得た； 質量分析:me/e＝316（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド10ml中の２−ヒドロキシ−
７−トリフルオロメチル−４−キナゾリンカルバジン酸
エチル0.35g（1.11mmol）を還流するまで２時間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ
入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下
で乾燥した。白色の結晶として８−トリフルオロメチル
−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン0.11g（38％）を得た； 質量分析:me/e＝270（M+）。
実施例24 ８−クロロ−９−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン20g（101.7mmol）を濃硫酸100mlに溶解し
て、濃硝酸7mlで処理した。この混合物を100℃に10分間
加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。沈
殿物を濾過し、高真空下で乾燥して、酢酸から再結晶し
た。淡黄褐色の結晶として７−クロロ−６−ニトロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオン13.3g（5
4％）を得た； 質量分析:me/e＝241（M+）。
ｂ） ７−クロロ−６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン−2,4−ジオン2.2g（9.1mmol）をアセトニ
トリル15mlに懸濁して、オキシ塩化リン10ml（110mmo
l）とコリジン3.6ml（27.3mmol）と共に還流下に３時間
加熱した。溶媒の除去後、残渣を塩化メチレンに懸濁
し、フロリジルで濾過して真空下で乾燥した。白色の結
晶として６−ニトロ−2,4,7−トリクロロキナゾリン1.4
g（55％）を得た； 質量分析:me/e＝277、279（M+）。
ｃ） ジメチルスルホキシド25ml中の６−ニトロ−2,4,
7−トリクロロキナゾリン1.0g（3.6mmol）の溶液にカル
バジン酸エチル0.54g（5.2mmol）を添加した。この反応
混合物を室温で２時間、続いて70℃で１時間撹拌して、
次に氷水に注ぎ入れた。褐色の沈殿物を濾過して乾燥し
た。褐色の結晶をｎ−ブタノール20mlに懸濁して、この
懸濁液を90℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで
冷却して、結晶を濾過して真空下で乾燥した。黄色の結
晶として７−クロロ−６−ニトロ−２−ヒドロキシ−４
−キナゾリンカルバジン酸エチル660mg（56％）を得
た； 質量分析:me/e＝327（M+）。
ｄ） ジメチルホルムアミド5ml中の７−クロロ−６−
ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸
エチル550mg（1.68mmol）を還流するまで２時間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却して、次に氷水に注ぎ
入れた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空下
で乾燥した。橙色の結晶として８−クロロ−９−ニトロ
−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン327mg（69％）を得た； 質量分析:me/e＝281（M+）。
実施例25 ９−クロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−クロロ−４−ニトロ安息香酸6.
0g（27.7mmol）と尿素10.0g（0.166mol）の混合物を180
℃で2.5時間加熱した。生じた褐色の塊を水200mlと共に
煮沸した。続いて、これを濾過し、水とアセトンで洗浄
して真空下で乾燥した。暗褐色の粉末として2,4−ジオ
キソ−６−クロロ−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナゾリン4.35g（65％）を得た； 質量分析:me/e＝243（M+）、241（M+）。
ｂ） 2,4−ジオキソ−６−クロロ−７−ニトロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン4.35g（18.0mmol）をオキ
シ塩化リン40mlに懸濁して140℃に48時間加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。続
いて、この混合物を塩化メチレンで抽出して、有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を
乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として2,4,6−
トリクロロ−７−ニトロキナゾリン2.535g（50％）を得
た； 質量分析:me/e＝277（M+）、279（M+）、281（M+）。
ｃ） 無水ジメチルスルホキシド40ml中の2,4,6−トリ
クロロ−７−ニトロキナゾリン2.535g（9.1mmol）の溶
液にカルバジン酸エチル1.23g（11.8mmol）を添加し
た。１時間後、この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色の
沈殿物を濾過し、乾燥して、酢酸エチル：へキサン（1:
1）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。黄色の結晶として2,6−ジクロロ−７−ニトロ
−４−キナゾリンカルバジン酸エチル2.61g（83％）を
得た； 質量分析:me/e＝345（M+）、347（M+）。
ｄ） 2,6−ジクロロ−７−ニトロ−４−キナゾリンカ
ルバジン酸エチル2.6g（7.5mmol）と無水ジメチルスル
ホキシド50mlの溶液を100℃に1.5時間加熱した。続い
て、この混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物を濾過
して乾燥した。黄色の結晶として６−クロロ−７−ニト
ロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチ
ル2.35g（95％）を得た； 質量分析:me/e＝327（M+）、329（M+）。
ｅ） ジメチルホルムアミド100ml中の６−クロロ−７
−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン
酸エチル2.33g（7.11mmol）を還流下に1.5時間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒ロータリー
エバポレーターで留去した。残渣をアセトン50mlですり
つぶして、淡黄色の沈殿物を濾過し、アセトン少量で洗
浄して真空下で乾燥した。淡黄褐色の結晶として９−ク
ロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン1.284g
（64％）を得た； 質量分析:me/e＝281（M+）、283（M+）。
実施例26 ９−クロロ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,6−テトラ
ヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,
5−ジオンナトリウム塩 ９−クロロ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−
3,5−ジオン150mg（0.533mmol）とジメチルホルムアミ
ド10mgの溶液に0.1M NaOH5.33mlを添加して、この混合
物を室温で30分間撹拌した。続いてこの混合物を濾過
し、濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮し
た。残渣を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として９
−クロロ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,6−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5
−ジオンナトリウム塩142mg（74％）を得た。
質量分析:me/e＝280（Ｍ−Na）−。
実施例27 ９−フルオロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
ン ａ） ２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香
酸3.8g（19mmol）を酢酸エチル190mlに溶解して、０℃
でジアゾメタンでエステル化した。この溶液を濃縮し
て、残渣を乾燥した。黄色の結晶として２−アミノ−５
−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチル4.0g（98％）
を得た； 質量分析:me/e＝214（M+）。
ｂ） ２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香
酸メチル4.0g（18.7mmol）をメタノール250mlに溶解し
て、−40℃でアンモニアで飽和させた。続いてこの混合
物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、残渣を塩化
メチレンですりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥し
た。黄色の結晶として２−アミノ−５−フルオロ−４−
ニトロ−ベンズアミド3.17g（85％）を得た； 質量分析:me/e＝214（M+）。
ｃ） ２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンズ
アミド3.1g（15.6mmol）をテトラヒドロフラン130mlに
溶解して、０℃でトリホスゲン3.1g（10.4mmol）で処理
した。この混合物を放置して室温まで温度上昇させて更
に1.5時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮して水で
すりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。帯黄色
結晶として2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−ニトロ
−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン2.09g（60％）を得
た； 質量分析:me/e＝225（M+）。
ｄ） 2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−ニトロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキナゾリン2.1g（9.3mmol）をオキ
シ塩化リン12mlに懸濁して、140℃に72時間加熱した。
この反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ
入れた。続いて、混合物を塩化メチレンで抽出して、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。
残渣を乾燥して、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付した。黄色の結晶として2,
4−ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキナゾリン1.6
9g（69％）を得た； 質量分析:me/e＝261（M+）、263（M+）、265（M+）。
ｅ） 無水ジメチルスルホキシド44ml中の2,4−ジクロ
ロ−６−フルオロ−７−ニトロキナゾリン2.0g（7.7mmo
l）の溶液にカルバジン酸エチル0.98g（9.2mmol）を添
加した。15分後、この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色
の沈殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として２−ク
ロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−４−キナゾリンカル
バジン酸エチル2.13g（84％）を得た； 質量分析:me/e＝329（M+）、331（M+）。
ｆ） ２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−４−キ
ナゾリンカルバジン酸エチル2.13g（6.5mmol）と無水ジ
メチルスルホキシド50mlの溶液を100℃に１時間加熱し
た。続いてこの混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物
を濾過して乾燥した。黄色の結晶として６−フルオロ−
７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジ
ン酸エチル1.90g（94％）を得た； 質量分析:me/e＝311（M+）。
ｇ） 無水ジメチルホルムアミド20ml中の６−フルオロ
−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバ
ジン酸エチル404mg（1.3mmol）を還流下に２時間加熱し
た、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリー
エバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量ですり
つぶして、橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。
橙色の結晶として９−フルオロ−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾ
リン−3,5−ジオン240mg（70％）を得た； 質量分析:me/e＝265（M+）。
実施例28 ８−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン塩酸塩 二塩化スズ1.98g（8.8mmol）を濃塩酸10mlに80℃で溶
解した。８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン494mg
（2mmol）をこれに少量ずつ分けて添加した。還流下に
２時間加熱後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して真空下で
乾燥した。白色の結晶として８−アミノ−2,3,5,6−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン
−3,5−ジオン塩酸塩315mg（62％）を得た； 質量分析:me/e＝217（Ｍ−HCl）＋。
実施例29 ９−アミノ−８−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン
塩酸塩 二塩化スズ672mg（2.98mmol）を濃塩酸3.4mlに80℃で
溶解した。８−クロロ−９−ニトロ−2,3,5,6−テトラ
ヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,
5−ジオン200mg（0.71mmol）をこれに少量ずつ分けて添
加した。還流下に２時間加熱後、沈殿物を濾過し、水で
洗浄して真空下で乾燥した。白色の結晶として９−アミ
ノ−８−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン塩酸塩137m
g（67％）を得た； 質量分析:me/e＝251（Ｍ−HCl）＋。
実施例30 ９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5
−ジオン ａ） ６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４
−キナゾリンカルバジン酸エチル500mg（1.6mmol）と33
％エタノール性ジメチルアミン溶液50mlの混合物を室温
で24時間撹拌した。続いて溶媒を留去して、残渣を塩化
メチレン20mlにとった。沈殿物を濾過して乾燥した。橙
色の粉末として（６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−２
−オキソ−1,2−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル）−
カルバジン酸エチル360mg（67％）を得た。
質量分析:me/e＝337（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） 無水ジメチルホルムアミド30ml中の（６−ジメチ
ルアミノ−７−ニトロ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−
キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル350mg
（1.04mmol）を還流下に３時間加熱した。この反応混合
物を放置して室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポ
レーターで留去した。残渣をアセトンで少量ですりつぶ
して、赤色の沈殿物を濾過し真空下で乾燥した。赤色の
粉末として９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾ
リン−3,5−ジオン195mg（65％）を得た。
質量分析:me/e＝291（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例31 ９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
リン−2,5−ジオンナトリウム塩 ９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,
6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナ
ゾリン−3,5−ジオン150mg（0.52mmol）とジメチルホル
ムアミド20mlの溶液に0.1M NaOH8.05mlを添加して、こ
の混合物を室温で30分間撹拌した。続いてこの混合物を
濃縮乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮した。
残渣を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として９−ジ
メチルアミノ−８−ニトロ−１−イル−2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−
2,5−ジオンナトリウム塩123mg（76％）を得た。
質量分析:me/e＝289（Ｍ−Na）−。
実施例32 ８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン
−3,5−ジオン ａ） ６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４
−キナゾリンカルバジン酸エチル500mg（1.6mmol）とピ
ロリジン50mlの混合物を室温で４時間撹拌した。続いて
溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン／メタノール（9
5:5）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィー
に付した。赤色の粉末として（７−ニトロ−２−オキソ
−６−ピロリジン−１−イル−1,2−ジヒドロ−キナゾ
リン−４−イル）−カルバジン酸エチル512mg（88％）
を得た。
質量分析:me/e＝363（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） 無水ジメチルホルムアミド30ml中の（７−ニトロ
−２−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−1,2−ジヒ
ドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル50
0mg（1.38mmol）を還流下に３時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリオーエバポレ
ーターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶし、
赤色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。赤色の粉末
として８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,
6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナ
ゾリン−3,5−ジオン342mg（78％）を得た。
質量分析:me/e＝317（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例33 ８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン
−2,5−ジオンナトリウム塩 ８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリ
ン−3,5−ジオン200mg（0.63mmol）とジメチルホルムア
ミド20mlの溶液に0.1M NaOH9.86mlを添加して、この混
合物を室温で30分間撹拌した。続いてこの混合物を濃縮
乾固し、脱イオン水で３回処理して再度濃縮した。残渣
を高真空下で乾燥した。赤褐色の粉末として８−ニトロ
−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5−ジ
オンナトリウム塩193mg（90％）を得た。
質量分析:me/e＝315（Ｍ−Na）−。
実施例34 ９−モルホリン−４−イル−８−ニトロ−2,3,5,6−テ
トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン
−3,5−ジオン ａ） ６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４
−キナゾリンカルバジン酸エチル500mg（1.6mmol）とモ
ルホリン10mlの混合物を室温で４時間撹拌した。続いて
溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン20mlにとった。沈
殿物を濾過して乾燥した。橙色の粉末として（６−モル
ホリン−４−イル−７−ニトロ−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル
360mg（59％）を得た。
質量分析:me/e＝378（M+）。
ｂ） 無水ジメチルホルムアミド20ml中の（６−モルホ
リン−４−イル−７−ニトロ−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−キナゾリン−４−イル）−カルバジン酸エチル14
5mg（0.38mmol）を還流下に２時間加熱した。この反応
混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポレー
ターで留去した。残渣をアセトン少量ですりつぶし、赤
色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。褐赤色の粉末
として９−モルホリン−４−イル−８−ニトロ−2,3,5,
6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナ
ゾリン−3,5−ジオン76mg（60％）を得た。
質量分析:me/e＝333（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例35 ９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニト
ロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3
−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４
−キナゾリンカルバジン酸エチル150mg（0.48mmol）と
Ｎ−メチルピペラジン5mlの混合物を室温で３時間撹拌
した。次いで溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン20ml
にとった。沈殿物を濾過して乾燥した。橙色の粉末とし
て３−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
７−ニトロ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キナゾリン
−４−イル〕−カルバジン酸エチル90mg（48％）を得
た。
質量分析:me/e＝392（Ｍ＋１）＋。
ｂ） 無水ジメチルスルホキシド3ml中の３−〔６−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ニトロ−
２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル〕
カルバジン酸エチル73mg（0.19mmol）を150℃に２時間
加熱した。続いて溶媒を留去して、残渣をアセトン少量
ですりつぶした。沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。
橙褐色の粉末として９−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン49mg
（73％）を得た。
質量分析:me/e＝346（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例36 ａ） ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,
5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キ
ナゾリン−2,5−ジオンとイミダイゾールとの塩（1:1） ６−フルオロ−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キ
ナゾリンカルバジン酸エチル500mg（1.6mmol）とイミダ
ゾール7.5g（110mmol）の混合物を100℃に３時間加熱し
た。続いてメタノール80mlを添加して、黄色の沈殿物を
濾過して乾燥した。９−イミダゾール−１−イル−８−
ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5−ジオンとイミダゾールと
の塩547mg（89％）を得た。
質量分析:me/e＝314（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,
5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キ
ナゾリン−2,5−ジオンナトリウム塩（1:1） ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
リン−2,5−ジオンとイミダゾールとの塩（1:1）200mg
（0.52mmol）とジメチルホルムアミド40mlの溶液に0.1M
NaOH5.3mlを添加して、この混合物を室温で30分間撹拌
した。続いて混合物を濃縮乾固し、脱イオン水で３回処
理して濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。橙色の粉
末として９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,
3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕
キナゾリン−2,5−ジオンナトリウム塩134mg（76％）を
得た。
質量分析:me/e＝314（Ｍ−Na＋Ｈ）＋。
ｃ） ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,
5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キ
ナゾリン−2,5−ジオン ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
リン−2,5−ジオン300mg（0.84mmol）と水20mlの溶液
に、2M HClを、溶液のpHが１になるまで滴下した。沈殿
物を吸引濾過して乾燥した。橙色の粉末として９−イミ
ダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒ
ドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−2,5
−ジオン242mg（91％）を得た。
質量分析:me/e＝314（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,
5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キ
ナゾリン−3,5−ジオン ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6
−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
リン−2,5−ジオン100mg（0.32mmol）とDMF10mlの溶液
を80℃に30分間加熱し、続いて濃縮乾固した。アセトン
ですりつぶした後、残渣を吸引濾過した。９−イミダゾ
ール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジ
オン84mg（84％）を得た。
質量分析:me/e＝314（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例37 8,9−ジニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン
−2,4−ジオン10g（48.3mmol）を発煙硝酸32mlに０℃で
少量ずつ分けて添加した。次にこの混合物を室温で更に
５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、沈殿物を
吸引濾過して、65％硝酸、希硝酸及び最後に水で洗浄し
た。黄色の粉末として6,7−ジニトロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキナゾリン−2,4−ジオン7.15g（59％）を得た； 質量分析:me/e＝252（M+）。
ｂ） 6,7−ジニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾ
リン−2,4−ジオン2g（7.9mmol）をオキシ塩化リン12ml
に懸濁して、140℃に96時間加熱した。室温に冷却後、
この反応混合物を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンを
溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。黄色の結晶として2,4−ジクロロ−6,7−ジニトロキ
ナゾリン1.11g（48％）を得た； 質量分析:me/e＝288（M+）、290（M+）、292（M+）。
ｃ） 無水ジメチルスルホキシド25ml中の2,4−ジクロ
ロ−6,7−ジニトロキナゾリン1.1g（3.8mmol）の溶液に
カルバジン酸エチル0.475g（4.57mmol）を添加した。15
分後この混合物を氷水に注ぎ入れた。橙色の沈殿物を濾
過して乾燥した。橙色の結晶として２−クロロ−6,7−
ジニトロ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル1.12g（8
3％）を得た； 質量分析:me/e＝356（M+）。
ｄ） ２−クロロ−6,7−ジニトロ−４−キナゾリンカ
ルバジン酸エチル1.1g（3.1mmol）と無水ジメチルスル
ホキシド25mlの溶液を100℃に１時間加熱した。続いて
この混合物を氷に注ぎ入れて、黄色の沈殿物を濾過して
乾燥した。黄色の結晶として6,7−ジニトロ−２−ヒド
ロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチル0.82g（79
％）を得た； 質量分析:me/e＝338（M+）。
ｅ） 無水ジメチルホルムアミド30ml中の6,7−ジニト
ロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸エチ
ル810mg（2.39mmol）を還流下に３時間加熱した。この
反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリーエバポ
レーターで留去した。残渣をアセトン少量で粉砕して、
橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。橙色の結晶
として8,9−ジニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン560m
g（80％）を得た； 質量分析:me/e＝292（M+）。
実施例38 ９−ブロモ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン ａ） ２−アミノ−５−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸
メチル25.8g（93.8mmol）をメタノール800mlに溶解して
−40℃でアンモニアで飽和させた。続いてこの混合物を
室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣を塩化
メチレンですりつぶした。沈殿物を吸引濾過して乾燥し
た。橙色の結晶として２−アミノ−５−ブロモ−４−ニ
トロ−ベンズアミド18.3g（75％）を得た； 質量分析:me/e＝259（M+）、261（M+）。
ｂ） ２−アミノ−５−ブロモ−４−ニトロ−ベンズア
ミド17.3g（66.5mmol）をテトラヒドロフラン500mlに溶
解して、０℃でトリホスゲン13g（10.4mmol）で処理し
た。この混合物を放置により室温まで温度上昇させて、
更に1.5時間撹拌した。次にこの溶液を濃縮して水で粉
砕した。沈殿物を吸引濾過して乾燥した。帯黄色結晶と
して2,4−ジオキソ−６−ブロモ−７−ニトロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン8.6g（45％）を得た； 質量分析:me/e＝285（M+）、287（M+）。
ｃ） 2,4−ジオキソ−６−ブロモ−７−ニトロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン8.6g（30.1mmol）をオキ
シ塩化リン42mlに懸濁して、140℃に96時間加熱した。
室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、塩
化メチレンを溶離液とするフロリジルのクロマトグラフ
ィーに付した。淡黄色の結晶として2,4−ジクロロ−６
−ブロモ−７−ニトロキナゾリン2.8g（29％）を得た； 質量分析:me/e＝321（M+）、323（M+）、325（M+）、32
7（M+）。
ｄ） 無水ジメチルスルホキシド45ml中の2,4−ジクロ
ロ−６−ブロモ−７−ニトロキナゾリン2.6g（8.1mmo
l）の溶液にカルバジン酸エチル1.0g（9.6mmol）を添加
した。15分後この混合物を氷水に注ぎ入れた。黄色の沈
殿物を濾過して乾燥した。黄色の結晶として２−クロロ
−６−ブロモ−７−ニトロ−４−キナゾリンカルバジン
酸エチル2.88g（91％）を得た； 質量分析:me/e＝389（M+）、391（M+）、393（M+）。
ｅ） ２−クロロ−６−ブロモ−７−ニトロ−４−キナ
ゾリンカルバジン酸エチル2.88g（7.37mmol）と無水ジ
メチルスルホキシド55mlの溶液を100℃に１時間加熱し
た。続いてこの混合物を氷に注ぎ入れ、黄色の沈殿物を
濾過して乾燥した。黄色の結晶として６−ブロモ−７−
ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバジン酸
エチル2.47g（90％）を得た； 質量分析:me/e＝372（Ｍ＋Ｈ）＋、374（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ） 無水ジメチルホルムアミド150ml中の６−ブロモ
−７−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−キナゾリンカルバ
ジン酸エチル2.45g（6.6mmol）を還流下に２時間加熱し
た。この反応混合物を室温に冷却して、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで留去した。残渣をアセトン少量です
りつぶし、橙色の沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。
橙色の粉末として９−ブロモ−８−ニトロ−2,3,5,6−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリ
ン−3,5−ジオン1.3g（61％）を得た； 質量分析:me/e＝325（M+）、327（M+）。
式（II）の化合物の調製 実施例39 ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリド〔3,4−ｃ〕キ
ノリン−４−オン ａ） ２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−カル
ボニトリル4.34g（0.022mol）とN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール7.8g（0.066mol）の混合物をア
ルゴン下で僅かに還流下に65時間煮沸した。この混合物
を冷却して、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲル
のクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノールか
ら再結晶した。母液を再生したクロマトグラフィーに付
し、次に再結晶して更に生成物を得た。収量：黄色の結
晶として（Ｅ）−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニ
ル）−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル4.
228（76％）；融点101〜103℃。
ｂ） （Ｅ）−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）
−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル3.33g
（0.013mol）を、硫酸4.6ml、酢酸29ml及び水9.6mlの溶
媒混合物中で還流下に２時間煮沸した。この反応混合物
を室温に冷却して、次に氷水115mlに注ぎ入れた。沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、ジメチル
ホルムアミド／メタノールから再結晶した。収量：淡黄
色結晶として５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリド
〔3,4−ｃ〕キノリン−４−オン1.83g（65％）；融点31
2〜327℃（昇華）。
実施例40 ８−クロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリド
〔3,4−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） １−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エ
タノン6.5g（0.038mol）とシアノ酢酸エチル5.2g（0.04
6mol）の混合物を、形成された水／エタノール混合物を
留去しながら、200℃に４時間加熱した。この混合物を2
10℃で更に２時間撹拌し、放置して室温に冷却して、生
じた褐色の塊を乳鉢で粉砕し、一晩エタノールに懸濁
し、濾過し、エタノールで洗浄して真空下で乾燥した。
収量：淡褐色の結晶として７−クロロ−２−ヒドロキシ
−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル7.28g（8
7％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝218（C11H7ClN2O+,100）,19
0（53）,189（35）,163（7.5）,155（13）,140（４）,1
28（11）,101（６）,77（20）． ｂ） ７−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キノ
リン−３−カルボニトリル7.58g（0.035mol）をオキシ
塩化リン32ml（0.347mol）に懸濁して105℃で４時間撹
拌した。過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸
エチル１リットルと水0.5リットル間に分配してディカ
ライトで濾過した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮した。生成物を熱メ
タノールから再結晶した。収量：白色の結晶として2,7
−ジクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリ
ル7.4g（90％）；融点153〜154℃。
ｃ） 2,7−ジクロロ−４−メチル−キノリン−３−カ
ルボニトリル7.4g（0.035mol）をメタノール600mlに懸
濁した。ナトリウム6.3g（0.275mol）を40℃でこれに少
量ずつ分けて添加し、この混合物を還流下で16時間煮沸
した。この混合物を40℃に冷却し、水300mlをゆっくり
これに添加して、混合物を氷浴中で0.5時間撹拌した。
得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥し
た。収量：白色の結晶として７−クロロ−２−メトキシ
−４−メチル−キノリン−３−カルボニトリル6.0g（83
％）；融点183〜185℃。
ｄ） ７−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリ
ン−３−カルボニトリル6.0g（0.026mol）とN,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール30.7g（0.258mo
l）の混合物を僅かに還流下に23時間煮沸した（19時間
後、更にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル15.4g（0.129mol）をこれに添加した）。この混合物
を冷却して、ジクロロメタン/n−ヘキサン（4:1）を溶
離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
生成物を酢酸エチルから再結晶した。母液を１回再結晶
して更に生成物を得た。収量：黄色の結晶として（Ｅ）
−７−クロロ−４−（２−ジメチル−アミノ−ビニル）
−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル4.0g
（54％）；融点174〜175℃。
ｅ） （Ｅ）−７−クロロ−４−（２−ジメチル−アミ
ノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン−３−カルボニ
トリル2.5g（0.0087mol）を、硫酸3ml、酢酸19ml及び水
6.3mlの溶媒混合物中、還流下に２時間煮沸した。この
反応混合物を０℃に冷却し、次いで氷水80mlに注ぎ入れ
た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、
ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した。収
量：淡黄褐色の結晶として８−クロロ−５−ヒドロキシ
−3,4−ジヒドロ−ピリド〔3,4−ｃ〕キノリン−４−オ
ン1.26g（59％）；融点340〜342℃。
実施例41 8,9−ジクロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリ
ド〔3,4−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） １−（２−アミノ−4,5−ジクロロ−フェニル）
−エタノン29.6g（0.145mol）とシアノ酢酸エチル19.7g
（0.174mol）の混合物を、形成された水／エタノール混
合物を留去しながら、210℃に６時間加熱した。この混
合物を放置して室温まで冷却し、生じた褐色の塊を乳鉢
で粉砕し、一晩エタノールに懸濁し、濾過し、エタノー
ルで洗浄して真空下で乾燥した。収量：淡褐色の結晶と
して6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−キ
ノリン−３−カルボニトリル30.2g（82％）。分析用試
料はエタノール相から再結晶した；融点310〜315℃（分
解）。
ｂ） 6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−
キノリン−３−カルボニトリル15g（0.059mol）をオキ
シ塩化リン54ml（0.59mol）に懸濁して105℃で３時間撹
拌した。過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸
エチル１リットルと水0.5リットル間に分配してディカ
ライトで濾過した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して次いで濃縮した。生成物を熱メ
タノールから再結晶した。収量：白色の結晶として2,6,
7−トリクロロ−４−メチル−キノリン−３−カルボニ
トリル10.7g（66％）；融点195〜197℃。
ｃ） 2,6,7−トリクロロ−４−メチル−キノリン−３
−カルボニトリル10.7g（0.039mol）をメタノール１リ
ットルに懸濁した。ナトリウム8.0g（0.35mol）を40℃
でこれに少量ずつ分けて添加して、この混合物を還流下
で16時間煮沸した。混合物を40℃に冷却して、水0.5リ
ットルをゆっくりこれに添加した。得られた懸濁液を濾
過し、水で洗浄して真空下で乾燥した。粗生成物を酢酸
エチルから再結晶した。収量：白色の結晶として6,7−
ジクロロ−２−メトキシ−４−メチル−キノリン−３−
カルボニトリル7.42g（71％）；融点179〜181℃。
ｄ） 6,7−ジクロロ−２−メトキシ−４−メチル−キ
ノリン−３−カルボニトリル7.42g（0.028mol）とN,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール33.1g（0.278
mol）の混合物を僅かに還流下に17時間煮沸した。この
混合物を全体に濃縮して、残渣を熱酢酸エチルから再結
晶した。母液を再結晶して更に生成物を得た。収量：帯
薄緑色の結晶として（Ｅ）−6,7−ジクロロ−４−（２
−ジメチル−アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリ
ン−３−カルボニトリル6.63g（74％）；融点230〜232
℃。
ｅ） （Ｅ）−6,7−ジクロロ−４−（２−ジメチル−
アミノ−ビニル）−２−メトキシ−キノリン−３−カル
ボニトリル2.2g（0.0069mol）を、硫酸2.4ml、酢酸15ml
及び水5.0mlの溶媒混合物中で還流下で２時間煮沸し
た。この反応混合物を室温に冷却して、次いで氷水150m
lに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下
で乾燥してジメチルホルムアミドから再結晶した。収
量：淡黄色の結晶として8,9−ジクロロ−５−ヒドロキ
シ−3,4−ジヒドロ−ピリド〔3,4−ｃ〕キノリン−４−
オン1.36g（70％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝280（C12H6Cl2N2O2 +,90）,2
52（100）,223（14）,189（31）,162（18）,127（15）,
111（16）,97（22）,81（29）,69（43）,55（44）,41
（52）． 実施例42 ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリダジノ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン ａ） ４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（E.Ziegler,T.Kappe,H.G.Fo
raita,Monatsh.Chem.1966,97,409）6.1g（0.021mol）を
6N塩酸60mlに懸濁して、還流下に３分間煮沸した。この
混合物を０℃に冷却し、水150mlで処理し、吸引濾過し
て、水、メタノール及び酢酸エチルで濯いだ。収量：帯
薄緑色の結晶として（RS）−1,4−ジヒドロキシ−1,3−
ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン3.5g（7
7％）；融点295〜302℃（分解）。
ｂ） （RS）−1,4−ジヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−フ
ロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン0.54g（0.0025mol）
を、アルゴンガスを供給しながらジメチルスルホキシド
5mlに溶解した。ヒドラジン水和物0.125g（0.0025mol）
をこれに添加して、混合物を室温で４日間撹拌した。得
られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収
量：黄色の結晶として５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−ピリダジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン0.28g（53
％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝213（C11H7N3O2 +,100）,185
（46）,157（18）,129（32）,102（17）,75（10）． 実施例43 ８−クロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリダ
ジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） ７−クロロ−キノリン−2,4−ジオール/5−クロ
ロ−キノリン−2,4−ジオール（約1:2）の混合物（T.Ka
ppe,A.S.Karem,W.Stadlbauer,J.Heterocycl.Chem.1988,
28,857）16g（0.083mol）をジオキサン80mlに懸濁し
た。これに、塩化スルフリル9.4g（0.17mol）を50℃で1
0分以内に滴下して、この混合物を還流下に20分間煮沸
した。この混合物を冷却し、氷水300mlに注ぎ入れて、
酢酸エチルで抽出して、トルエン／酢酸エチル（19:1）
を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。両方の生成物をエーテル/n−ヘキサンから再結晶し
た。収量：黄橙色の結晶として3,3,7−トリクロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2,4−ジオン8.8g（40
％）；融点235〜236℃、及び黄色の結晶として3,3,5−
トリクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2,4−
ジオン10.7g（49％）；融点194〜196℃。
ｂ） ナトリウム3.5g（0.15mol）を、アルゴンガスを
供給しながらメタノール75mlに溶解した。これに、メタ
ノール140ml中の3,3,7−トリクロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−キノリン−2,4−ジオン13.4g（0.051mol）の温
溶液を、65℃で20分以内に滴下した。この混合物を還流
下に15分間煮沸し、2N水酸化ナトリウム水溶液150mlで
処理して、内部温度が100℃に到達するまで蒸留した。
この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、エーテル/n
−ヘキサンから再結晶し、母液を、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（1:2）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。収量：帯黄色結晶として１−（２−
アミノ−４−クロロ−フェニル）−2,2−ジメトキシ−
エタノン8.9g（77％）；融点81〜82℃。
ｃ） １−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−2,
2−ジメトキシ−エタノン8.9g（0.039mol）をマロン酸
ジエチル31g（0.19mol）に懸濁して170℃18時間撹拌し
た。混合物を冷却し、酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1）5
0mlで希釈し、濾過し、濃縮して、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（1:1）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。生成物を酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら再結晶した。収量：白色の結晶として７−クロロ−４
−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−
カルボン酸エチル6.63g（53％）；融点134〜136℃。
ｄ） ７−クロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル6.63g（0.020mo
l）を25％塩酸70mlに懸濁し、還流下に30分間煮沸し
た。この混合物を０℃に冷却し、水200mlで処理し、吸
引濾過し、水と酢酸エチルで濯いで真空下で乾燥した。
生成物をジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶
した。収量：薄い淡黄褐色の結晶として（RS）−７−ク
ロロ−1,4−ジヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−フロ〔3,4
−ｃ〕キノリン−３−オン3.85g（75％）；融点270〜31
0℃（分解）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝251（C11H6ClNO4 +,31）,223
（45）,205（100）,179（80）,177（64）,151（43）,14
9（43）,114（44）． ｅ） （RS）−７−クロロ−1,4−ジヒドロキシ−1,3−
ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン2.0g
（0.0079mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチ
ルスルホキシド20mlに溶解した。ヒドラジン水和物0.40
g（0.0062mol）をこれに添加して、この混合物を室温で
90時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エ
チルで濯いだ。収量：黄色の結晶として８−クロロ−５
−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリダジノ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−オン1.21g（61％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝247（C11H6N3O2 +,100）,219
（57）,191（15）,163（23）,128（22）,99（13）． 実施例44 8,9−ジクロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリ
ダジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） 6,7−ジクロロ−キノリン−2,4−ジオール/5,6−
ジクロロ−キノリン−2,4−ジオール（約1:9）の混合物
（T.Kappe,A.S.Karem,W.Stadlbauer,J.Heterocycl.Che
m.1988,28,857）169.8g（0.738mol）をジオキサン700ml
に懸濁した。これに、塩化スルフリル274g（2.03mol）
を、50℃で0.75時間以内に滴下して、この混合物を90℃
で15分間撹拌した。この混合物を冷却し、氷水４リット
ルに注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。収量：黄色の結
晶として粗混合物、3,3,6,7−テトラクロロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−キノリン−2,4−ジオン/3,3,5,6−テト
ラクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2,4−ジ
オン（約1:9）204g（93％）。
ｂ） ナトリウム47.1g（2.05mol）を、アルゴンガスを
供給しながらメタノール１リットルに溶解した。これ
に、メタノール1.2リットル中の3,3,6,7−テトラクロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2,4−ジオン/3,
3,5,6−テトラクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリ
ン−2,4−ジオン（約1:9）の粗混合物204g（0.68mol）
の温溶液を、65℃で20分以内に滴下した。この混合物を
還流下で10分間煮沸し、2N水酸化ナトリウム水溶液２リ
ットルで処理して、内部温度が100℃に到達するまで蒸
留した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出して、
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（4:1）を溶離液とするシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。両方の生成物を
エーテル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：帯黄色結
晶として１−（２−アミノ−4,5−ジクロロ−フェニ
ル）−2,2−ジメトキシ−エタノン22.7g（13％）；融点
91〜92℃、及び黄色の結晶として１−（２−アミノ−5,
6−ジクロロ−フェニル）−2,2−ジメトキシ−エタノン
45.3g（25％）；融点81〜82℃。
ｃ） １−（２−アミノ−4,5−ジクロロ−フェニル）
−2,2−ジメトキシ−エタノン22.7g（0.086mol）をマロ
ン酸ジエチル69g（0.43mol）に懸濁して170℃で15時間
撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル50mlで希釈
して、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（3:1）を溶離液とす
るシリカゲルのクロマトグラフィーに数回付した。生成
物を熱酢酸エチルに溶解して、ｎ−ヘキサンの添加によ
り再結晶した。橙色の油状物として遊離体（educt）7.6
g（33％）を得た。収量：帯白色結晶として6,7−ジクロ
ロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロキシ−キノリン
−３−カルボン酸エチル3.1g（15％）；融点198〜200
℃。
ｄ） 6,7−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒ
ドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル4.7g（0.01
3mol）を25％塩酸50mlに懸濁して100℃で30分間撹拌し
た。この混合物を０℃に冷却し、水150mlで処理し、吸
引濾過して真空下で乾燥した。生成物をジメチルホルム
アミド／酢酸エチルから再結晶した。収量：淡黄褐色〜
褐色の結晶として（RS）−7,8−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロキシ−1,3−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３
−オン2.90g（78％）；融点約275℃（分解）。
ｅ） （RS）−7,8−ジクロロ−1,4−ジヒドロキシ−1,
3−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン1.76
g（0.0062mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチ
ルスルホキシド18mlに溶解した。ヒドラジン水和物0.31
g（0.0062mol）をこれに添加して、この混合物を室温で
42時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過して酢酸エ
チルで濯いだ。収量：黄色の結晶として8,9−ジクロロ
−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリダジノ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン0.32g（18％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝281（C11H5Cl2N3O2 +,100）,
253（62）,225（16）,197（37）,162（29）,124（13）,
99（19）． 実施例45 9,10−ジクロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピ
リダジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） １−（２−アミノ−5,6−ジクロロ−フェニル）
−2,2−ジメトキシ−エタノン13.1g（0.050mol）をジク
ロロメタン250mlに溶解してトリエチルアミン5.5g（0.0
55mol）で処理した。エチルマロニルクロリド8.2g（0.0
55mol）を０℃で15分以内に滴下した。この混合物を０
℃で更に15分間撹拌し、水15mlで処理し、ジクロロメタ
ンで抽出して、最初にジクロロメタン/n−ヘキサン（4:
1）、次にメタノールを溶離液とするシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付した。メタノール画分を濃縮し、熱
酢酸エチルにとり、濾過して濃縮した。残渣をエーテル
/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として
ラセミ体（cis及び／又はトランス）の5,6−ジクロロ−
４−ジメトキシメチル−2,4−ジヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル10.2g（54
％）；融点265〜270℃（分解）。
ｂ） ラセミ体（cis及び／又はトランス）の5,6−ジク
ロロ−４−ジメトキシメチル−2,4−ジヒドロキシ−3,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル5.0g（0.
013mol）を、酢酸84ml、水28ml及び硫酸14mlの混合物に
懸濁して100℃で16時間撹拌した。この混合物を冷却
し、水400mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥し
た。生成物を熱ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過
し、一部濃縮して、酢酸エチルの添加により再結晶し
た。収量：帯黄色結晶として（RS）−8,9−ジクロロ−
1,4−ジヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕
キノリン−３−オン2.95g（78％）；融点285〜290℃
（分解）。
ｃ） （RS）−8,9−ジクロロ−1,4−ヒドロキシ−1,3
−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン2.9g
（0.010mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチル
スルホキシド60mlに溶解した。ヒドラジン水和物0.51g
（0.010mol）をこれに添加して、この混合物を室温で50
時間撹拌した。橙色の溶液を得て、これを酢酸エチル30
0mlで処理した。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エ
チルで濯いで、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから
再結晶した。収量：黄橙色の結晶として9,10−ジクロロ
−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピリダジノ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン0.70g（25％）；融点約270℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝281（C11H5Cl2N3O2 +,100）,
253（60）,239（19）,213（40）,185（15）,162（23）,
148（16）,123（16）,45（58）． 実施例46 8,10−ジクロロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−ピ
リダジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン ａ） 5,7−ジクロロ−キノリン−2,4−ジオール（T.Ka
ppe,A.S.Karem,W.Stadlbauer,J.Heterocycl.Chem.1988,
28,857における類似物質のように調製される）9.1g（0.
040mol）をジオキサン60mlに懸濁した。塩化スルフリル
14.7g（0.11mol）を、50℃で10分以内にこれに滴下し
て、この混合物を還流下で10分間煮沸した。混合物を冷
却し、氷水150mlに注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。
分析用の試料はメタノールから再結晶した。収量：帯黄
色結晶として3,3,5,7−テトラクロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−キノリン−2,4−ジオン12.3g（約100％）；融
点248〜254℃（分解）。
ｂ） ナトリウム2.83g（0.123mol）を、アルゴンガス
を供給しながらメタノール60mlに溶解した。メタノール
300ml中の3,3,5,7−テトラクロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−キノリン−2,4−ジオン12.3g（0.040mol）の溶液
を、還流下に10分以内にこれに滴下した。この混合物を
還流下で10分間煮沸し、2N水酸化ナトリウム水溶液120m
lで処理して、内部温度が100℃に到達するまで蒸留し
た。この混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出物して、ト
ルエン／酢酸エチル（19:1）を溶離液とするシリカゲル
のクロマトグラフィーに付した。収量：赤橙色の粘性油
状物として１−（２−アミノ−4,6−ジクロロ−フェニ
ル）−2,2−ジメトキシ−エタノン4.76g（43％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝232（1.0）,200（6.4）,188
（6.0）,160（2.0）,124（6.5）,75（100）． ｃ） １−（２−アミノ−4,6−ジクロロ−フェニル）
−2,2−ジメトキシ−エタノン4.76g（0.018mol）をジク
ロロメタン50mlに溶解してトリエチルアミン2.2g（0.02
2mol）で処理した。エチルマロニルクロリド3.3g（0.02
2mol）を０℃で10分以内に滴下した。この混合物を室温
で16時間静置し、水50mlで処理してジクロロメタンで抽
出した。粗生成物をエタノール50mlに溶解して、エタノ
ール60ml中のナトリウム1.24g（0.054mol）の溶液に還
流下に15分以内に滴下した。この混合物を還流下で１時
間煮沸し、濃縮し、水で処理し、酢酸エチルで抽出し
て、ジクロロメタン/n−ヘキサン（9:1）を用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をエーテ
ル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：帯白色結晶とし
て5,7−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル3.58g（55
％）；融点167〜170℃。
ｄ） 5,7−ジクロロ−４−ジメトキシメチル−２−ヒ
ドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル5.0g（0.01
4mol）を、酢酸84ml、水28ml及び硫酸14mlの混合物に懸
濁して100℃で16時間撹拌した。この混合物を冷却し、
水50mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収
量：白色の結晶として（RS）−7,9−ジクロロ−1,4−ジ
ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン
−３−オン3.88g（98％）；融点280〜287℃（分解）。
ｅ） （RS）−7,9−ジクロロ−1,4−ジヒドロキシ−1,
3−ジヒドロ−フロ〔3,4−ｃ〕キノリン−３−オン2.05
g（0.0072mol）を、アルゴンガスを供給しながらジメチ
ルスルホキシド20mlに溶解した。ヒドラジン水和物0.36
g（0.0072mol）をこれに添加して、この混合物を室温で
89時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで処理
し、吸引濾過して酢酸エチルで濯いだ。収量：淡黄褐色
の結晶として8,10−ジクロロ−５−ヒドロキシ−3,4−
ジヒドロ−ピリダジノ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン
0.62g（31％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝281（C11H5Cl2N3O2 +,100）,
253（92）,213（14）,197（17）,162（29）,57（42）． 実施例47 ４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−
ｃ〕キノリン−３−オン ａ） マグネシウム屑5.35g（0.22mol）を、アルゴンガ
ス供給しながら、メタノール5mlと四塩化炭素0.5mlの混
合物で処理した。反応開始後、これにエーテル75mlを注
意深く滴下した。次にマロン酸ジエチル35.2g（0.22mo
l）、エタノール20ml及びエーテル20mlの混合物を、反
応混合物が僅かに沸騰するように、滴下した。還流下に
更に2.5時間撹拌後、エーテル130ml中の塩化２−ニトロ
ベンゾイル37.1g（0.20mol）を滴下した。この混合物を
還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、これに2N硫酸25
0mlをゆっくり滴下し、この混合物を20分間撹拌し、エ
ーテルで抽出し、濃縮して、120℃で高真空下で乾燥し
た。収量：橙色の液体として２−（２−ニトロ−ベンゾ
イル）−マロン酸ジエチル53.7g（86％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝309（C14H15NO7 +,0.3）,264
（2.5）,263（2.3）,217（3.7）,205（5.3）,189
（８）,159（13）,150（100）,135（21）,104（19）,76
（19）,51（22）,44（19）,29（46）． ｂ） 新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル150m
l中約0.038mol）を、エーテル150ml中の２−（２−ニト
ロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル9.90g（0.032mo
l）の溶液に５℃で２分以内に滴下た。この黄色の溶液
を室温で２時間静置し、過剰のジアゾメタンを安息香酸
2gで分解し、この混合物を濃縮して、トルエン／酢酸エ
チル（9:1）を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。生成物をバルブ管（bulb tube）中で
蒸留（沸点210〜220℃/0.005Torr）して、−40℃でエー
テル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶と
して２−〔メトキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メチ
レン〕−マロン酸ジエチル9.0g（87％）；融点73〜74
℃。
ｃ） ２−〔メトキシ−（２−ニトロ−フェニル）−メ
チレン〕−マロン酸ジエチル3.23g（0.010mol）を熱エ
タノール70mlに溶解した。ヒドラジン水和物1.1g（0.02
2mol）をこの冷却した溶液に滴下した。混合物を還流下
で２時間煮沸し、更にヒドラジン水和物1.1g（0.022mo
l）をこれに添加し、この混合物を還流下で２時間煮沸
して、全体を濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル10
0mlにとり、還流下に煮沸して、冷却した。得られた懸
濁液を吸引濾過した。フィルターケークを水100mlにと
り、1N塩酸約10mlでpH2に調整して、沈殿した生成物を
吸引濾過した。生成物をエタノール／水から再結晶し
た。収量：白色の結晶として５−（２−ニトロ−フェニ
ル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−
４−カルボン酸エチル1.93g（70％）；融点183〜185
℃。
ｄ） エタノール40ml中の５−（２−ニトロ−フェニ
ル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−
４−カルボン酸エチル0.55g（0.002mol）の溶液を10％P
d/C 50mgで処理して、室温で常圧下で1.5時間水素化し
た。触媒を濾過し、瀘液を濃縮して、残渣を酢酸エチル
/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白色の結晶として
５−（２−アミノ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル0.34g
（69％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝247（C12H13N3O3 +,18）,201
（100）,145（36）,144（33）,117（56）,89（30）． ｅ） ５−（２−アミノ−フェニル）−３−オキソ−2,
3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
0.25g（0.001mol）をジメチルホルムアミド2.5mlに溶解
して還流下で２時間煮沸した。この混合物を冷却し、酢
酸エチル20mlで処理し、吸引濾過して真空下で乾燥し
た。収量：淡黄褐色の結晶として４−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−
オン0.14g（70％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝201（C10H7N3O2 +,100）,145
（27）,144（32）,127（７）,117（33）,116（24）,89
（21）,69（17）,57（21）,43（22）． 実施例48 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
ラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン ａ） マグネシウム屑3.52g（0.145mol）を、アルゴン
ガスを供給しながらエタノール3.5mlと四塩化炭素0.35m
lで処理した。反応開始後、エーテル50mlをこれに注意
深く滴下した。次にマロン酸ジエチル23.3g（0.145mo
l）、エタノール15ml及びエーテル15mlの混合物を、反
応混合物が僅かに沸騰するように、滴下した。還流下で
３時間撹拌後、エーテル60ml中の塩化４−クロロ−２−
ニトロベンゾイル25.8g（0.12mol）を滴下した。この混
合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却し、2N塩酸15
0mlをこれにゆっくり滴下し、この混合物を10分間撹拌
し、エーテルで抽出して、濃縮した。油状残渣をエーテ
ル/n−ヘキサンから−78℃で再結晶した。収量：白色の
結晶として２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾイ
ル）−マロン酸ジエチル36.6g（91％）；融点43〜45
℃。
ｂ） 新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル150m
l中約0.034mol）を、エーテル150ml中の２−（４−クロ
ロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル10.3
g（0.030mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。こ
の黄色の溶液を５℃で１時間撹拌し、還流下に10分間煮
沸して、全体を濃縮した。収量：帯黄色粘性油状物とし
て２−〔（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−メト
キシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル10.8g（100％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝312（17）,297（５）,239
（５）,237（13）,225（２）,186（10）,180（11）,154
（13）,138（11）,125（19）,112（９）,99（５）,87
（６）,75（９）,59（10）,29（100）． ｃ） ２−〔（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−
メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル10.7g（0.030
mol）をエタノール200mlに溶解してヒドラジン水和物6.
0g（0.12mol）で処理した。この混合物を還流下で１時
間煮沸して、全体に濃縮した。この油状物を水400mlに
溶解し、25％塩酸約30mlでpH1に調整し、酢酸エチル1.5
リットルで処理し、濾過し、酢酸エチルで抽出して濃縮
した。生成物を熱酢酸エチルから再結晶した。収量：白
色の結晶として５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニ
ル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−
４−カルボン酸エチル5.2g（56％）；融点230〜235℃
（分解）。
ｄ） テトラヒドロフラン300ml中の５−（４−クロロ
−２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル5.2g（0.01
7mol）の溶液を10％Pd/C 520mgで処理して、室温で常
圧で21時間水素化した。触媒を濾過し、瀘液を濃縮し
て、残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。収
量：白色の結晶として５−（２−アミノ−４−クロロ−
フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾ
ール−４−カルボン酸エチル3.1g（66％）；融点＞350
℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝281（C12H12ClN3O3 +,11）,2
35（100）,206（２）,178（24）,151（35）,123（12）,
114（９）,89（12）,45（14）,31（27）． ｅ） ５−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチル3.1g（0.011mol）をジメチルホルムアミド
30mlに溶解して、還流下で２時間煮沸した。この混合物
を濃縮し、残渣を還流下にメタノール150mlに懸濁し、
冷却し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：帯褐色
の結晶として７−クロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン1.1
g（42％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝235（C10H6ClN3O2 +,100）,2
01（２）,179（26）,178（34）,151（42）,123（17）,1
14（14）,89（15）． 実施例49 7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン ａ） マグネシウム屑1.95g（0.080mol）を、エタノー
ル1.95mlと四塩化炭素0.195mlで処理した。反応開始
後、エーテル30mlをこれに注意深く滴下した。次にマロ
ン酸ジエチル1.28g（0.080mol）エタノール8ml及びエー
テル9mlの混合物を、この反応混合物が僅かに沸騰する
ように滴下した。還流下で２時間撹拌後、エーテル30ml
中の塩化4,5−ジクロロ−２−ニトロベンゾイル19.5g
（0.072mol）を滴下した。この混合物を還流下で１時間
煮沸し、０℃に冷却し、2N塩酸75mlをゆっくり滴下し、
この混合物を15分間撹拌し、エーテルで抽出して濃縮し
た。結晶性残渣を熱エタノールから再結晶した。収量：
帯白色結晶として２−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ−
ベンゾイル）−マロン酸ジエチル17.9g（65％）；融点9
3〜94℃。
ｂ） 新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約
0.052mol）を、エーテル350ml中の２−（4,5−ジクロロ
−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル17.9g
（0.047mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この
黄色の溶液を５℃で0.5時間撹拌し、還流下に10分間煮
沸して全体を濃縮した。収量：黄色の粘性油状物として
２−〔（4,5−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−メ
トキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル18.6g（100
％）。
MS:me/e（ISP）＝392.2（C15H15Cl2NO7.H+）． ｃ） ２−〔（4,5−ジクロロ−２−ニトロ−フェニ
ル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル18.6g
（0.047mol）をエタノール400mlに溶解してヒドラジン
水和物9.5g（0.19mol）で処理した。この混合物を還流
下で１時間煮沸して全体を濃縮した。残渣を酢酸エチル
200mlに懸濁し、吸引濾過して水２リットルに溶解し
た。続いて、この混合物を2N塩酸でpH1に調整して、沈
殿した生成物を吸引濾過し、熱酢酸エチルに溶解して、
０℃でｎ−ヘキサンの添加により再結晶した。収量：薄
い淡黄褐色の結晶として５−（4,5−ジクロロ−２−ニ
トロ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピラゾール−４−カルボン酸エチル11.8g（72％）；融
点156〜158℃。
ｄ） 酢酸エチル200ml中の５−（4,5−ジクロロ−２−
ニトロ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H
−ピラゾール−４−カルボン酸エチル5.0g（0.014mol）
の溶液を、10％Pd/C 0.5gで処理して室温で常圧下で６
時間水素化した。触媒を濾過し、瀘液を濃縮して、残渣
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：白色
の結晶として５−（２−アミノ−4,5−ジクロロ−フェ
ニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール
−４−カルボン酸エチル3.55g（78％）；融点170〜175
℃（分解）。
ｅ） ５−（２−アミノ−4,5−ジクロロ−フェニル）
−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−
カルボン酸エチル0.63g（0.002mol）をジメチルホルム
アミド10mlに溶解して、還流下で0.5時間煮沸した。こ
の混合物を冷却して、懸濁液をエタノール50mlで処理
し、吸引濾過して真空下で乾燥した。収量：淡黄褐色の
結晶として7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン0.1
8g（33％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝269（C10H5Cl2N3O2 +,100）,
213（31）,185（36）,157（12）,150（15）,125（11）,
73（48）,44（68）． 実施例50 ４−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−
ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン ａ） マグネシウム屑2.96g（0.122mol）を、アルゴン
ガスを供給しながらエタノール3mlと四塩化炭素0.3mlで
処理した。反応開始後、エーテル90mlをこれに注意深く
滴下した。次にマロン酸ジエチル19.5g（0.122mol）、
エタノール11ml及びエーテル14mlの混合物を、反応混合
物が僅かに沸騰するように滴下した。還流下で2.5時間
撹拌後、エーテル／テトラヒドロフラン（2:1）300ml中
の、4,5−ジメチル−２−ニトロ安息香酸（A.Courtin,
H.R.von Tobel,Helv.Chim.Acta 1980,63,385）を塩化チ
オニルで処理することにより調製した塩化4,5−ジメチ
ル−２−ニトロ−ベンゾイル24.5g（0.106mol）を滴下
した。この混合物を還流下で１時間煮沸し、０℃に冷却
し、これに2N塩酸160mlをゆっくり滴下し、この混合物
を10分間撹拌し、エーテルで抽出して濃縮した。この油
状残渣をエーテル/n−ヘキサンから−20℃で再結晶し
た。収量：白色〜淡黄褐色の結晶として２−（4,5−ジ
メチル−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル
32.7g（88％）；融点78〜80℃。
ｂ） 新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約
0.070mol）を、エーテル250ml中の２−（4,5−ジメチル
−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル20.3g
（0.060mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この
黄色の溶液を５℃で0.5時間撹拌し、室温で16時間静置
して全体を濃縮した。収量：橙色の油状物として〔２−
（4,5−ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−メトキシ
−メチレン〕−マロン酸ジエチル21.5g（100％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝306（C17H21NO7 +,13）,231
（38）,189（７）,188（７）,174（14）,158（８）,148
（27）,119（47）,106（25）,91（21）,77（20）,29（1
00）． ｃ） 〔２−（4,5−ジメチル−２−ニトロ−フェニ
ル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル21.5g
（0.06mol）をエタノール200mlに溶解してヒドラジン水
和物12.3g（0.245mol）で処理した。この混合物を還流
下で２時間煮沸し、０℃に冷却して、この懸濁液を吸引
濾過した。結晶を水１リットルに溶解した。続いて、こ
の混合物を1N塩酸でpH1に調整して、沈殿した生成物を
吸引濾過した。収量：白色〜淡黄褐色の結晶として５−
（4,5−ジメチル−２−ニトロ−フェニル）−３−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル15.8g（86％）；融点166〜167℃。
ｄ） エタノール450ml中の５−（4,5−ジメチル−２−
ニトロ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H
−ピラゾール−４−カルボン酸エチル15.8g（0.051mo
l）の溶液を、10％Pd/C 1.6gで処理して室温常圧下で1
7時間水素化した。この混合物を還流下に煮沸し、触媒
を熱混合物から濾過し、瀘液を濃縮して、残渣を酢酸エ
チル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：帯白色結晶と
して５−（２−アミノ−4,5−ジメチル−フェニル）−
３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチル9.40g（66％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝275（C14H17N3O3 +,12）,229
（100）,214（14）,172（24）,158（16）,144（12）,13
0（９）,115（11）,69（13）,45（17）,31（32）． ｅ） ５−（２−アミノ−4,5−ジメチル−フェニル）
−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−
カルボン酸エチル4.2g（0.015mol）をジメチルホルムア
ミド50mlに溶解して還流下で0.5時間煮沸した。この混
合物を冷却して、懸濁液をエタノール50mlで処理し、吸
引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色の結晶として
４−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−
ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン3.0g（86
％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝229（C12H11N3O2 +,100）,21
4（14）,172（27）,158（20）,144（14）,130（９）,11
5（12）． 実施例51 ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン ａ） マグネシウム屑3.07g（0.127mol）を、アルゴン
ガスを供給しながらエタノール3mlと四塩化炭素0.3mlで
処理した。反応開始後、これにエーテル100mlを注意深
く滴下した。次にマロン酸ジエチル20.3g（0.127mo
l）、エタノール11.5ml及びエーテル14.5mlの混合物
を、反応混合物が僅かに沸騰するように滴下した。還流
下で2.5時間撹拌後、テトラヒドロフラン100ml中の塩化
４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル26.1g（0.12mol）
を滴下した。この混合物を還流下で0.25時間煮沸し、０
℃に冷却し、2N塩酸160mlをゆっくり滴下して、この混
合物を15分間撹拌し、エーテルで抽出し、濃縮して、ジ
クロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。収量：濃橙色の油状物として２−（４
−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエ
チル33g（85％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝293（２）,247（８）,219
（12）,180（65）,134（23）,106（43）,63（54）,29
（100）． ｂ） 新たに調製したジアゾメタン溶液（エーテル中約
0.10mol）を、エーテル200ml中の２−（４−メトキシ−
２−ニトロ−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル33g（0.0
97mol）の溶液に５℃で２分以内に添加した。この溶液
を室温で２時間撹拌して全体を濃縮した。収量：橙色の
油状物として２−〔（４−メトキシ−２−ニトロ−フェ
ニル）−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル34g
（約100％）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝353（C16H19NO8 +,2）,308
（21）,233（29）,189（14）,176（16）,150（24）,121
（29）,106（22）,77（12）,63（14）,29（100）． ｃ） ２−〔（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）
−メトキシ−メチレン〕−マロン酸ジエチル34g（0.097
mol）をエタノール400mlに溶解してヒドラジン水和物1
9.4g（0.0387mol）で処理した。この混合物を還流下で
1.5時間煮沸し、０℃に冷却して、約200mlの容量に濃縮
した。ここから得られた結晶を冷却し、吸引濾過して水
0.75リットルに溶解した。続いてこの混合物を、1N塩酸
でpH2に調整して、沈殿した生成物を吸引濾過した。収
量：白色〜帯黄色結晶として５−（４−メトキシ−２−
ニトロ−フェニル）−３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H
−ピラゾール−４−カルボン酸エチル22.9g（77％）；
融点205〜210℃。
ｄ） ５−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチル22.8g（0.074mol）を熱エタノール２リ
ットルに溶解し、10％Pd/C 2.2gで処理して、40℃で常
圧下で６時間水素化した。触媒を濾過して、瀘液全体を
濃縮した。収量：白色〜帯黄色結晶として５−（２−ア
ミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル19g
（91％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝277（C13H15N3O4 +,13）,231
（100）,188（18）,174（17）,147（10）,132（14）． ｅ） ５−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−
３−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチル5.8g（0.021mol）をジメチルホルムアミ
ド60mlに懸濁して還流下に0.5時間煮沸した。この混合
物を冷却して、懸濁液をエタノール120mlで処理し、吸
引濾過して真空下で乾燥した。収量：白色〜帯黄色結晶
として４−ヒドロキシ−７−メトキシ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン4.5g（9
3％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝231（C11H9N3O3 +,100）,188
（27）,174（20）,146（14）,132（18）,104（８）,77
（11）,69（14）,43（16）． 実施例52 ４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔3,4−
ｃ〕キノリン−３−オン ａ） ジクロロメタン25ml中の１−（２−アミノ−フェ
ニル）−２−アジド−エタノン（J.H.Boyer,D.Straw,J.
Am.Chem.Soc.1953,75,1642,2683）1.03g（0.0058mol）
の溶液を、アルゴガスを供給しながらトリエチルアミン
0.53g（0.0053mol）で処理した。エチルマロニルクロリ
ド0.76g（0.005mol）を０℃で滴下して、この混合物を
０℃で５分間、室温で0.5時間及び還流下に2.5時間撹拌
した。この混合物を室温に冷却し、希塩酸に注ぎ入れ、
ジクロロメタンで抽出して全体を濃縮した。残渣を熱ト
ルエン30mlに溶解し、ピペリジン３滴にこれに添加し
て、この混合物を還流下に２時間煮沸した。混合物を０
℃に冷却して、生じた懸濁液を吸引濾過した。生成物を
熱酢酸エチルから再結晶した。収量：白色の結晶として
４−アジドメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル0.88g（56％）；融点195〜197℃（分
解）。
ｂ） ４−アジドメチル−２−ヒドロキシ−キノリン−
３−カルボン酸エチル0.27g（0.0010mol）を熱ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解して10％Pd/C 14mgで処理し
た。水素流を1.5時間ゆっくり導入した。この懸濁液を
アルゴン下で濾過して、瀘液を高真空下で一部濃縮し
た。残渣を脱気したエタノール25mlで処理し、濾過し、
真空下で乾燥して、空気反応性の灰色の固体として４−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔3,4−ｃ〕キ
ノリン−３−オン約60mg（30％）を得た。母液全体を濃
縮した。残渣をメタノール75mlに溶解して、酸素流を2.
5時間ゆっくり導入した。この混合物を濾過し、濃縮し
て酢酸エチル／メタノール（9:1）を溶離液とするシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を熱酢酸
エチルから再結晶した。収量：黄色の結晶として４−ヒ
ドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔3,4−ｃ〕キノ
リン−1,3−ジオン0.033g（15％）；融点340〜350℃
（分解）。
MS:me/e（％基準ピーク）＝214（C11H6N2O3 +,100）,186
（９）,171（18）,158（７）,143（33）,115（34）,88
（14）,58（16）． 実施例53 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ〔3,4−ｃ〕キノリン−1,3−ジオン ａ） ２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−ニトロフェ
ニル）−エタノン（P.Ruggli,H.Reichwein,Helv.Chem.A
cta 1937,20,913中の２−ブロモ−１−（２−ニトロフ
ェニル）−エタノンと同様に調製される）8.9g（0.032m
ol）を50℃で硫酸66mlに溶解した。銅粉末7.78g（0.12g
原子）を、温度が約50℃に維持されるように、これに少
量ずつ分けて添加した。この混合物を50℃で15分間撹拌
し、氷に注ぎ入れ、容量510mlまで水を添加して、この
混合物をエーテルで抽出して濃縮した。残渣をイソプロ
ピルエーテルから再結晶した。収量：淡黄褐色の結晶と
して１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−２−
ブロモ−エタノン6.26g（79％）；融点112〜114℃。
ｂ） メタノール50ml中のアジ化ナトリウム0.54g（0.0
084mol）の溶液を、メタノール40ml中の１−（２−アミ
ノ−４−クロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン1.
98g（0.008mol）の溶液に０℃で添加した。この混合物
を０℃で0.5時間、室温で0.5時間、及び還流下に１時間
撹拌し、冷却し、氷に注ぎ入れてエーテルで抽出した。
生成物をエーテル/n−ヘキサンから再結晶した。収量：
淡黄褐色の結晶として１−（２−アミノ−４−クロロ−
フェニル）−２−アジド−エタノン1.47g（87％）；融
点107〜108℃。
ｃ） ジクロロメタン150ml中の１−（２−アミノ−４
−クロロ−フェニル）−２−アジド−エタノン3.92g
（0.018mol）の溶液を、アルゴンガスを供給しながらト
リエチルアミン3.76g（0.037mol）で処理した。エチル
マロニルクロリド4.2g（0.028mol）を０℃で滴下して、
この混合物を０℃で５分間、室温で0.5時間及び還流下
に24時間撹拌した。混合物全体を濃縮して、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（2:1）を溶離液とするシリカゲルの
クロマトグラフィーに付した。生成物をエーテルから再
結晶した。収量：白色の結晶として４−アジドメチル−
７−クロロ−２−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン
酸エチル2.26g（83％）；融点188〜190℃。
ｄ） ４−アジドメチル−７−クロロ−２−ヒドロキシ
−キノリン−３−カルボン酸エチル1.0g（0.0032mol）
を、メタノール80mlとジメチルホルムアミド20mlの混合
物に溶解して、10％Pd/C 46mgで処理した。水素流を１
時間ゆっくり導入した。懸濁液を吸引濾過して、フィル
ターケークをジメチルホルムアミドに懸濁した。懸濁液
を濾過し、濃縮して、残渣をメタノールに懸濁して吸引
濾過した。この物質（0.31g）をジメチルホルムアミド
に懸濁して、酸素流を４時間ゆっくり導入した。この混
合物を濃縮して、生成物をジメチルホルムアミド／メタ
ノールから再結晶した。収量：黄色の結晶として７−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
〔3,4−ｃ〕キノリン−1,3−ジオン0.13g（18％）；融
点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝248（C11H5ClN2O3 +,100）,2
05（23）,177（27）,149（18）,114（20）． 実施例54 7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ〔3,4−ｃ〕キノリン−1,3−ジオン ａ） ２−ブロモ−１−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
−フェニル）−エタノン（P.Ruggli,H.Reichwein,Helv.
Chem.Acta 1937,20,913の２−ブロモ−１−（２−ニト
ロフェニル）−エタノンと同様に調製される）9.17g
（0.030mol）を50℃で硫酸100mlに溶解した。銅粉末7.1
3g（0.112g原子）を、温度が約50℃に維持されるよう
に、これに少量ずつ分けて添加した。この混合物を50℃
で15分間撹拌し、氷に注ぎ入れ、容量470mlまで水を添
加し、この混合物をエーテルで抽出し、濃縮して、トル
エンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶し
た。収量：黄色の結晶として１−（２−アミノ−4,5−
ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン6.82g（5
4％）；融点122〜123℃。
ｂ） メタノール60ml中のアジ化ナトリウム1.38g（0.0
21mol）の溶液を、メタノール110ml中の１−（２−アミ
ノ−4,5−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノ
ン5.75g（0.020mol）の溶液に０℃で添加した。この混
合物を０℃で0.5時間、室温で0.5時間及び還流下に1.5
時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れてエーテルで抽出し
た。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶した。収
量：帯緑色結晶として１−（２−アミノ−4,5−ジクロ
ロ−フェニル）−２−アジド−エタノン4,94g（100
％）；融点136〜137℃。
ｃ） ジクロロメタン150ml中の１−（２−アミノ−4,5
−ジクロロ−フェニル）−２−アジド−エタノン3.78g
（0.015mol）の溶液を、アルゴンガスを供給しながらト
リエチルアミン3.12g（0.030mol）で処理した。エチル
マロニルクロリド3.48g（0.023mol）を０℃で滴下し
て、この混合物を０℃で５分間、室温で0.5時間及び還
流下に48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、全体を
濃縮して、シクロヘキサン／酢酸エチル（2:1）を溶離
液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生
成物を酢酸エチルから再結晶した。収量：淡黄褐色の結
晶として４−アジドメチル−6,7−ジクロロ−２−ヒド
ロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル2.37g（55
％）；融点197〜198℃。
ｄ） ４−アジドメチル−6,7−ジクロロ−２−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル1.0g（0.003mo
l）を、メタノール80mlとジメチルホルムアミド20mlの
混合物に溶解して、10％Pd/Cの50mgで処理した。水素流
を1.25時間ゆっくり導入した。この懸濁液を吸引濾過し
て、フィルターケークをジメチルホルムアミドに懸濁し
た。この混合物を濾過し、濃縮して、残渣をメタノール
に懸濁して吸引濾過した。この物質（0.31g）をジメチ
ルホルムアミドに懸濁して、酸素流を２時間ゆっくり導
入した。この混合物を濃縮して、生成物をジメチルホル
ムアミド／メタノールから再結晶した。収量：黄色の結
晶として7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピロロ〔3,4−ｃ〕キノリン−1,3−ジオン0.27
g（20％）；融点＞350℃。
MS:me/e（％基準ピーク）＝282（C11H4Cl2N2O3 +,100）,
239（18）,211（29）,183（15）,148（24）,92（10）． 実施例55 ７−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン ａ） アセトン100mg中の２−アミノ−４−ニトロ安息
香酸エチル塩酸塩10.0g（4.3mmol）の懸濁液にトリエチ
ルアミン7.7ml（55mmol）を滴下した。続いて、メチル
マロニルクロリド6.55ml（52mmol）を添加した。この反
応混合物を室温で48時間撹拌し、濃縮して、次いでエタ
ノール110ml中のナトリウム4.2g（183mmol）の溶液で処
理した。この反応混合物を還流下に2.5時間煮沸した。
溶媒を留去後、残渣を水200mlにとり、１時間60℃に加
熱した。続いてこの混合物をディカライトで濾過して、
次に3N HClでpH＝3.5に調整した。こうして分離した沈
殿物を濾過し、水で洗浄して高真空下で乾燥した。淡黄
褐色の結晶として４−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル7.2g（60％）を得た。
質量分析:me/e＝278（M+）。
ｂ） ジオキサン40ml中の４−ヒドロキシ−７−ニトロ
−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル1.38g（5mmol）の懸濁液中にトリメチルシリ
ルヒドロキシルアミン4ml（30mmol）を室温で噴霧し
た。100℃に加熱後、全体がゆっくり溶液に変化した。
この反応混合物を90℃で20時間撹拌し、室温に冷却し
て、分離した多量の沈殿物を濾過した。これを水で洗浄
して高真空下で乾燥した。薄い淡黄褐色の結晶として4,
N−ジヒドロキシ−７−ニトロ−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボキサミド740mg（65％）を
得た。
質量分析:me/e＝254（M+）。
ｃ） 4,N−ジヒドロキシ−７−ニトロ−２−オキソ−
1,2−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド200mg
（0.75mmol）をテトラヒドロフラン3mlに懸濁して０℃
に冷却した。塩化チオニル0.11ml（1.6mmol）を噴霧し
て、次にこの混合物を室温まで加温した。16時間撹拌
後、テトラヒドロフランを除去して、残渣をジオキサン
3mlで処理した。０℃に冷却後、トリエチルアミン0.32m
l（2.25mmol）を噴霧した。次にこの混合物を室温まで
加温して２時間撹拌した。生じた褐色の沈殿物を吸引濾
過してメタノールから再結晶した。淡褐色の結晶として
７−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン30mg（16％）を得
た。
質量分析:me/e＝247（M+）。
実施例56 ７−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン ａ） アセトン100ml中の２−アミノ−４−クロロ安息
香酸エチル塩酸塩10.0g（45mmol）の懸濁液にトリエチ
ルアミン7.7ml（55mmol）を滴下した。続いてメチルマ
ロニルクロリド6.8ml（54mmol）を添加した。この反応
混合物を室温で48時間撹拌し、濃縮して、次にエタノー
ル110ml中のナトリウム4.2g（183mmol）の溶液で処理し
た。この反応混合物を還流下に2.5時間煮沸した。溶媒
を除去後、残渣を水200mlにとり、60℃に１時間加熱し
た。続いてこの混合物をディカライトで濾過して、次に
そのpH値は3N HClでpH＝3.5に調整した。こうして分離
した沈殿物を濾過し、水で洗浄して高真空下で乾燥し
た。淡黄褐色の結晶として７−クロロ−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル6.94g（58％）を得た。
質量分析:me/e＝267（M+）。
ｂ） ジメチルホルムアミド20ml中の７−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル2.64g（10mmol）の懸濁液中にト
リメチルシリルヒドロキシルアミン2ml（15mmol）を室
温で噴霧した。100℃に加熱後、全体がゆっくり溶液に
変化した。この反応混合物を80℃で２時間撹拌し、室温
に冷却して一晩撹拌した。水6mlの添加後、多量の沈殿
物が分離し、これを濾過し、水で洗浄して高真空下で乾
燥した。薄い淡黄褐色の結晶として７−クロロ−4,N−
ジヒドロキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボキサミド1.48g（58％）を得た。
質量分析:me/e＝254（M+）。
ｃ） ７−クロロ−4,N−ジヒドロキシ−２−オキソ−
1,2−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド1.48g
（5.8mmol）をテトラヒドロフラン10mlに懸濁して０℃
に冷却した。塩化チオニル0.85ml（11.6mmol）を噴霧し
て、次にこの混合物を室温まで加温した。１時間撹拌
後、テトラヒドロフランを除去して、残渣をジオキサン
20mlで処理した。０℃に冷却後、トリエチルアミン2.5m
l（17.4mmol）を噴霧し、次にこの混合物を室温まで加
温して２時間撹拌した。生じた褐色の沈殿物を吸引濾過
し、母液を酸性にすることにより更に生成物を分離し
た。メタノールから再結晶後、淡褐色の結晶として７−
クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ〔4,5−
ｃ〕キノリン−3,4−ジオン200mg（15％）を得た。
質量分析:me/e＝236（M+）。
実施例Ａ 通常の方法で以下の組成の錠剤を製造した： mg/錠 活性成分 100 粉末乳糖 95 白色コーンスターチ 35 ポリビニルピロリドン ８ カルボキシメチル殿粉ナトリウム 10 ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 250 実施例Ｂ 通常の方法で以下の組成の錠剤を製造した： mg/錠 活性成分 200 粉末乳糖 100 白色コーンスターチ 64 ポリビニルピロリドン 12 カルボキシメチル殿粉ナトリウム 20 ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 400 実施例Ｃ 以下の組成のカプセル剤を製造した： mg/カプセル 活性成分 50 結晶ラクトース 60 微結晶セルロース 34 タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 150 適切な粒度を有する活性成分、結晶性乳糖及び微結晶
セルロースを相互に均質に混合し、篩過して、次にタル
クとステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物
を適切な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＱ ＡＤＱ Ｃ０７Ｄ 233/56 Ｃ０７Ｄ 233/56 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ １０６ １０６Ｈ １１６ １１６ 487/04 １４６ 487/04 １４６ 491/048 491/048 498/04 １０３ 498/04 １０３ (72)発明者 グロス，ローレンス フランス国、エフ−67850、エルリッシ ュハイム、リュ・ドゥ・オッフェンドル フ、44 (72)発明者 ハイツ・ナイドハルト，マリー−ポール フランス国、エフ−68870 バルテンハ イム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 リーメル，クラウス ドイツ連邦共和国、デー−79418 シュ リーンゲン、ジョアン−ペーター−ヘー ベル−シュトラーセ 18 (72)発明者 ワイラー，ルネ スイス国、ツェーハー−8055 チューリ ッヒ、フリーゼンベルクシュトラーセ 39 (56)参考文献 特開 平４−235970（ＪＰ，Ａ) 米国特許5243049（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 C07D 487/00 - 487/22 C07D 498/00 - 498/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（I a）、（I b）及び（II）： 〔式中、 R1及びR2は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ハロ
    ゲン、シアノ又はR3R4NS（Ｏ）２−を意味し、かつR3及
    びR4は、低級アルキルを意味し、そして R2は、更に、モルホリノ若しくはチオモルホリノ、１〜
    ３個のＮ原子を有する、５員若しくは６員の複素環（こ
    れは、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ又
    は−CH2NHCH3基で置換されている）、１〜３個のＮ原子
    を有する二環式複素環、又は−NR5R6基若しくは−OR5基
    （ここで、R5及びR6は、同一であっても又は異なってい
    てもよく、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
    キル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級ア
    ルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルを意味す
    る）を意味してもよく、そして 式（II）中のＸは、−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−、−NH−、
    −CO−又は−Ｏ−を意味する〕で示される化合物（2,3,
    5,6−テトラヒドロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕
    キナゾリン−2,5−ジオンを除く）、並びに薬学的に許
    容しうるそれらの塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2が、請求項１と同義である、請求
    項１記載の一般式（I a）及び（II）の化合物。
  3. 【請求項３】R1及びR2が、各々、水素、ハロゲン、メチ
    ル又はメトキシを意味する、請求項１記載の一般式（I
    a）の化合物。
  4. 【請求項４】8,9−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
    1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
    ン； ９−クロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
    2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
    ン； ９−ブロモ−８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,
    2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
    ン； 8,10−ジクロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
    アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； 8,9−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
    アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−メトキシ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリア
    ゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−ヨード−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
    ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン； ８−クロロ−９−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
    1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオ
    ン； 8,9−ジニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリ
    アゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン；及び ８−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾ
    ロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン−3,5−ジオン。
  5. 【請求項５】R1が、ニトロを意味し、そしてR2が、ピロ
    リジニル又はジメチルアミノを意味する、請求項１記載
    の一般式（I a）の化合物。
  6. 【請求項６】９−ジメチルアミノ−８−ニトロ−2,3,5,
    6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナ
    ゾリン−3,5−ジオン；及び ８−ニトロ−９−ピロリジン−１−イル−2,3,5,6−テ
    トラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕キナゾリン
    −3,5−ジオン。
  7. 【請求項７】R1が、ニトロを意味し、そしてR2が、クロ
    ロ又はイミダゾリルを意味する、請求項１記載の一般式
    （I b）の化合物。
  8. 【請求項８】９−クロロ−８−ニトロ−2,3,5,6−テト
    ラヒドロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン
    −2,5−ジオン；及び ９−イミダゾール−１−イル−８−ニトロ−2,3,5,6−
    テトラヒドロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾ
    リン−2,5−ジオン。
  9. 【請求項９】R1及びR2が、各々、水素、ハロゲン又はニ
    トロを意味する、請求項１記載の一般式（II）の化合
    物。
  10. 【請求項１０】７−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
    イソキサゾロ〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン； ７−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−イソキサゾロ
    〔4,5−ｃ〕キノリン−3,4−ジオン； 7,8−ジクロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−
    ピラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン；及び ７−クロロ−４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
    ラゾロ〔4,3−ｃ〕キノリン−３−オン。
  11. 【請求項１１】虚血、低血糖、低酸素症、脳血管攣縮、
    痙縮、外傷、出血、感染症（ウイルス性、細菌性、アメ
    ーバ性、プリオン性）、癲癇発作、自己免疫病、禁断症
    状、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索
    硬化症、ハンチントン病、中毒、オリーブ橋小脳萎縮
    症、脊髄損傷、精神分裂病、鬱病、不安状態、依存症、
    痛み、自閉症及び／又は精神遅滞の治療又は予防のため
    の、請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物、又は2,
    3,5,6−テトラヒドロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−
    ｃ〕キナゾリン−2,5−ジオン、あるいは薬学的に許容
    しうるそれらの塩、並びに治療上不活性な担体物質を含
    有する医薬。
  12. 【請求項１２】請求項１〜10のいずれか１項記載の化合
    物の製造方法であって、 ａ）一般式（III）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義であり、そしてR7
    は、低級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化
    させ、請求項１記載の一般式（I a）の化合物にする
    か、又は ｂ）一般式（I a）の化合物を、プロトン性溶媒中で適
    切な塩基により転位させ、請求項１記載の一般式（I
    b）の化合物にするか、又は ｃ）一般式（III）〔式中、R1は、NO2を意味し、そして
    R2は、Ｆを意味する〕の化合物を、対応する複素環と反
    応させて、請求項１記載の式（I a）〔式中、R1は、NO2
    を意味し、そしてR2は、場合により低級アルキル、ヒド
    ロキシ、アミノ又は−CH2NHCH3基で置換されている、１
    〜３個のＮ原子を有する、５員又は６員の複素環を意味
    する〕の化合物を得るか、又は ｄ）一般式（IV）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義であり、R7は、低
    級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化して、
    請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−CH＝CH−
    を意味する〕の化合物にするか、又は ｅ）一般式（Ｖ）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義である〕で示され
    る化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、一般式
    （II）〔式中、Ｘは、−CH＝Ｎ−を意味する〕の化合物
    を得るか、又は ｆ）一般式（VI）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義であり、R7は、低
    級アルキルを意味する〕で示される化合物を、触媒の存
    在下で水素化し、環化及び酸素による自然酸化に付して
    請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−CO−を意
    味する〕の化合物を得るか、又は ｇ）一般式（VII）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義であり、R7は、低
    級アルキルを意味する〕で示される化合物を環化して、
    請求項１記載の一般式（II）〔式中、Ｘは、−NH−を意
    味する〕の化合物を得るか、又は ｈ）一般式（VIII）： 〔式中、R1及びR2は、請求項１と同義である〕で示され
    る化合物を環化して、請求項１記載の式（II）〔式中、
    Ｘは、−Ｏ−を意味する〕の化合物にし、そして ｉ）必要であれば、得られた式（I a）、（I b）又は
    （II）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する、 工程を含むことを特徴とする製造方法。
  13. 【請求項１３】治療的に活性な物質として、虚血、低血
    糖、低酸素症、脳血管攣縮、痙縮、外傷、出血、感染症
    （ウイルス性、細菌性、アメーバ性、プリオン性）、癲
    癇発作、自己免疫病、禁断症状、アルツハイマー病、パ
    ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、
    中毒、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄損傷、精神分裂病、
    鬱病、不安状態、依存症、痛み、自閉症及び／又は精神
    遅滞の治療又は予防に適した神経保護物質として使用す
    るための、請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物、
    又は2,3,5,6−テトラヒドロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,
    5−ｃ〕キナゾリン−2,5−ジオン、あるいは薬学的に許
    容しうるそれらの塩。
JP7530032A 1994-05-24 1995-05-16 三環式ジカルボニル誘導体 Expired - Fee Related JP2828506B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH160294 1994-05-24
CH477/95-5 1995-02-17
CH47795 1995-02-17
CH1602/94-2 1995-02-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09506634A JPH09506634A (ja) 1997-06-30
JP2828506B2 true JP2828506B2 (ja) 1998-11-25

Family

ID=25684688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7530032A Expired - Fee Related JP2828506B2 (ja) 1994-05-24 1995-05-16 三環式ジカルボニル誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5688803A (ja)
EP (1) EP0760819B1 (ja)
JP (1) JP2828506B2 (ja)
CN (1) CN1044245C (ja)
AT (1) ATE194841T1 (ja)
AU (1) AU688515B2 (ja)
BR (1) BR9507672A (ja)
CA (1) CA2189776A1 (ja)
DE (1) DE69518075T2 (ja)
DK (1) DK0760819T3 (ja)
ES (1) ES2149989T3 (ja)
GR (1) GR3034625T3 (ja)
NZ (1) NZ287413A (ja)
PT (1) PT760819E (ja)
RU (1) RU2145606C1 (ja)
WO (1) WO1995032205A1 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
US5955465A (en) * 1996-03-22 1999-09-21 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
GB2316616A (en) * 1996-09-02 1998-03-04 Lilly Industries Ltd Modulation of GluR5 receptors in the hippocampus to treat psychiatric disorders
FR2773153A1 (fr) * 1997-12-29 1999-07-02 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux composes fongicides
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU2220801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0223730D0 (en) * 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
EP1719771A1 (en) 2004-02-19 2006-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazoloquinolone derivative and use thereof
JO3077B1 (ar) * 2005-07-28 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين مضادة للبكتيريا
TW200806670A (en) * 2006-04-25 2008-02-01 Merck & Co Inc Inhibitors of checkpoint kinases
US7907679B2 (en) * 2007-01-12 2011-03-15 General Dynamics C4 Systems, Inc. Methods and systems for acquiring signals using coherent match filtering
US8139680B2 (en) 2007-01-12 2012-03-20 General Dynamics C4 Systems, Inc. Signal acquisition methods and apparatus in wireless communication systems
WO2008109613A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Wyeth Benzo[c][2,7]naphthyridine derivatives, and their use as kinase inhibitors
BRPI0812369A2 (pt) * 2007-06-08 2016-08-09 Helicon Therapeutics Inc composto e composição farmacêutica e métodos de modulação de um ou mais subtipos de gabaa e de tratamento de deficiência orgânica cognitiva, de desordem psiquiátrica e de de aumento da função congnitiva em animal e usos de composto ou de composição farmacêutica.
US8809355B2 (en) * 2008-04-04 2014-08-19 Innovationspatent Sverige Ab GABAA receptor modulators
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US9156836B2 (en) 2008-05-16 2015-10-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Tricyclic triazole compounds that modulate HSP90 activity
EP2303890A4 (en) * 2008-06-19 2012-04-11 Progenics Pharm Inc INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITE-3-KINASE
EP2346848B1 (en) 2008-11-14 2013-02-27 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2861071B1 (en) * 2012-04-04 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
BR112015012830B1 (pt) 2012-12-04 2021-01-26 Volvo Truck Corporation método e sistema para controle de injeção de combustível
CN103073547A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种(3aS,9bR)-叔丁基-3,3a,4,5-四氢吡咯[3,4-c]喹啉-2(9bH)酯的合成方法
CN105189496B (zh) 2013-04-05 2017-03-29 卫材R&D管理有限公司 吡啶基吡唑并喹啉化合物
KR101997955B1 (ko) * 2013-04-05 2019-07-08 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로퀴놀린 유도체의 염, 및 이의 결정
CN104447736B (zh) * 2014-10-14 2016-06-08 雅安职业技术学院 一种veranamine的合成方法
AU2018276568A1 (en) 2017-06-01 2019-11-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
JP7269875B2 (ja) 2017-06-01 2023-05-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤
CN110603040B (zh) 2017-06-01 2023-02-28 卫材R&D管理有限公司 组合吡唑并喹啉衍生物和多奈哌齐的痴呆治疗剂
CN110545812A (zh) 2017-06-01 2019-12-06 卫材R&D管理有限公司 包含pde9抑制剂的药物组合物
CN119497615A (zh) * 2022-07-14 2025-02-21 上海日馨医药科技股份有限公司 Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66835A (en) * 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4713383A (en) * 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
DE69113115T2 (de) * 1990-05-31 1996-06-13 Merck Sharp & Dohme Dioxo-tetrahydrochinolinderivate.

Also Published As

Publication number Publication date
US5688803A (en) 1997-11-18
ATE194841T1 (de) 2000-08-15
PT760819E (pt) 2000-11-30
DE69518075D1 (de) 2000-08-24
CN1044245C (zh) 1999-07-21
CA2189776A1 (en) 1995-11-30
NZ287413A (en) 1998-02-26
EP0760819A1 (en) 1997-03-12
EP0760819B1 (en) 2000-07-19
RU2145606C1 (ru) 2000-02-20
DK0760819T3 (da) 2000-10-09
DE69518075T2 (de) 2001-03-22
AU688515B2 (en) 1998-03-12
WO1995032205A1 (en) 1995-11-30
BR9507672A (pt) 1997-08-19
JPH09506634A (ja) 1997-06-30
GR3034625T3 (en) 2001-01-31
CN1149295A (zh) 1997-05-07
AU2613095A (en) 1995-12-18
ES2149989T3 (es) 2000-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2828506B2 (ja) 三環式ジカルボニル誘導体
Ager et al. Synthesis and oral antiallergic activity of carboxylic acids derived from imidazo [2, 1-c][1, 4] benzoxazines, imidazo [1, 2-a] quinolines, imidazo [1, 2-a] quinoxalines, imidazo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [2, 3-a] quinoxalinones, and imidazo [2, 1-b] benzothiazoles
EP2280954B1 (en) 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human aldosterone synthase cyp11b2
JP4912145B2 (ja) ピリミジン誘導体
Peet et al. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4 (3H)-quinazolinone sodium salt (MDL 427): A new antiallergic agent
US5153196A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
JP2001511813A (ja) Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
US20020042412A1 (en) Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
EP2522670A1 (en) Heterocyclic CRF receptor antagonists
JPH0256484A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
EP0510813A1 (en) Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
CA2065049A1 (en) Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
HU193754B (en) Process for preparing pyrrolo-benzimidazoles
JP2003516989A (ja) Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体
JPH05239033A (ja) 置換１，３−ジベンゾジオキソールまたは１，３−ベンゾジチオールを組込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
WO1999000391A1 (en) Tricyclic pyrazolo-pyridazinone analogues as gaba-a receptor ligands
AU2002356725B2 (en) Ring fused pyrazole derivatives
JP2003508531A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドであるピリド−ピリダジン誘導体
AU679938B2 (en) 3-oxo-pyrido(1-2-A)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1-2-A)benzimidazole-5-carboxyl derivatives in treating central nervous system disorders
US5196421A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
JP2002501071A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
IE57073B1 (en) (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinones
JP4385620B2 (ja) 含窒素複素環化合物
HU189129B (en) Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees