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CN105050585A - 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物 - Google Patents

稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物 Download PDF

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CN105050585A
CN105050585A CN201480011647.2A CN201480011647A CN105050585A CN 105050585 A CN105050585 A CN 105050585A CN 201480011647 A CN201480011647 A CN 201480011647A CN 105050585 A CN105050585 A CN 105050585A
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A·切特里
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Abstract

本发明涉及包括葡糖激酶(GK)活化剂的适用于口服给药的稳定药物组合物。本发明还涉及制备和使用这样的药物组合物的方法。

Description

稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
发明领域
本发明涉及包括葡糖激酶(GK)活化剂的适用于口服给药的稳定药物组合物。本发明还涉及制备和使用这样的药物组合物的方法。
发明背景
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(公开在，例如，美国专利号7851636中)是作为GK活化剂，其敏化葡糖激酶(GK)传感器系统。GK是属于己糖激酶家族的酶，其催化葡萄糖代谢的第一步，即葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。GK可以通过作为葡萄糖传感器，并造成在响应血糖水平波动的代谢或细胞功能中的变化而调节碳水化合物的代谢。GK用作在胰腺，肝脏，肠和大脑的葡萄糖传感器。{2-[3-环己基3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸是一种肝选择性的GK活化剂，在葡萄糖的存在下不通过胰腺增加胰岛素的分泌。
用于口服给药的理想的药物具有中度到高水溶性和膜渗透性，从而迅速溶解该药物在胃肠液中，以及允许快速吸收到血流中。然而，显著量的药物候选物是难溶的，并呈现用于口服递送的主要障碍。不良溶解度通常是不完整的或不稳定的吸收，生物利用度差，缓慢发生作用，患者到患者的PK变异性，强的食物效应，高剂量的要求的原因。
制剂策略已被探索以改善低溶解度的药物的溶解度，包括形成无定形的药物的固体分散体，液体填充的胶囊，和粒度减小。粒度减少包括减少更大的药物颗粒以形成更小的纳米粒子。然而，形成药物纳米粒子有其挑战。例如，稳定来自聚集的纳米粒子是困难的，配制成固体剂型时尤为如此。转换粒子悬浮液成固体形式过程中创建的条件可导致粒子聚集，增加粒度或诱导稳定剂的结晶，其在维持纳米粒子的大小和稳定性中呈现出很大的挑战。此外，形成颗粒聚集体通常是不可逆的，其中结块一旦在分散媒介物中被重构，不能恢复成单独分散的粒子。
一定的GK活化剂是难溶的，包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，这导致高剂量的要求，高的PK变异性和强的食物的影响。因此，需要一种稳定的制剂，其可提高含有这类试剂的药物组合物的溶解性和稳定性。申请人现已开发了这样可溶性的，稳定的和生物可利用的制剂，其在本文中公开。
发明内容
本发明涉及包括葡糖激酶(GK)活化剂的适用于口服给药的稳定药物组合物。本发明还涉及制备和使用这样的药物组合物的方法。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数并且包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括纳米粒子，一种或多种碱化剂和一种或多种再分散剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，并包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及通过施用GK活化剂治疗各种病症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及治疗II型糖尿病，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本发明涉及改善血糖控制的方法，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括将治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或药学上可接受的盐。
附图的简单说明
图1.纳米化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的X射线粉末衍射(XRPD)图案。“A”为纳米化之前的冻干药物悬浮液衍射图案。“B”为纳米化后冻干药物悬浮液的衍射图案。
图2.在纳米化前和通过微流化纳米化后从冷冻干燥的药物悬浮液得到{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的差示扫描量热(DSC)曲线图。“A”是在纳米化之前冻干的药物悬浮液DSC曲线图。“B”是在纳米化后冻干药物悬浮液DSC曲线图。
图3.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米粒子的XPRD图案。
图4.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米粒子的明胶胶囊和纳米粒子化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的明胶胶囊的溶出。
图5.将以下在体内暴露于比格犬：ⅰ)喷雾干燥的包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子胶囊和ⅱ){2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米粒子的胶囊，与其相比的是，ⅲ)在水溶液中的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和iv)含有与微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的颗粒的胶囊(参考胶囊)。
图6.以下在人类中的体内暴露(AUC)：i)实施例39中制备的含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米胶囊和ii)实施例40中制备的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}乙酸纳米粒子胶囊，与之比较的含有与微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的颗粒的胶囊(参考胶囊)。
图7.以下在人类在的体内暴露(Cmax)：i)实施例39中制备的含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米粒子胶囊和ii)实施例40中制备的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米粒子胶囊，在之比较的含有与微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的颗粒的胶囊(参考胶囊)。
发明详述
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的新稳定的组合物，使用这些药物组合物的治疗方法，以及用于制备这些药物组合物的方法在本文被提供。
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸是生物药剂学分类系统(BCS)下的第IV类药物，具有低的溶解度和低的渗透性。其结果是，IV类药物具有差生物利用度，并且通常不能很好地吸收，而具有高的变异性。然而，制备含一种稳定的，生物可利用的含有{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的组合物是不显而易见的。这样的组合物可以显示出增强的稳定性，这是高度生物可利用的和在胃的环境中，例如，在pH1-4容易释放活性成分，具有所需溶出性质。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括固体稳定化的粒子和药学上可接受的赋形剂，其中所述固体稳定化的粒子包含治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体稳定化的粒子还包含一种或多种碱化剂。在其它的实施方案中，固体稳定化的粒子还包含一种或多种再分散剂。在又其他实施方案中，该固体稳定化的粒子还包含一种或多种再分散剂和一种或多种碱化剂。在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中该纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括纳米粒子，一种或多种碱化剂和一种或多种再分散剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径和包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。所述固体稳定化的粒子包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，其量为约1％至约80％w/w。在一些实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的存在量为约2.5％至约65％w/w。在其它的实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐存在量为约5％至约60％w/w。
合适的碱化剂包括适合于口服给药的任何碱性化合物，包括，例如，葡甲胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钠，氢氧化钾，二乙醇胺，碳酸氢钾，柠檬酸钾，钠硼酸盐，柠檬酸钠，三乙醇胺，或它们的组合。碱化剂可以以约0.1％至约90％w/w的量存在。
在一些实施方案中，碱化剂与活性成分的比率为约2：1至约1:50。在其它实施方案中，碱化剂与活性成分的比率为约2：1至约1：2。在某些实施方案中，该药物组合物的微环境pH大于约6。例如，大于约8，大于约9，大于约10或大于约11。不希望受理论的束缚，申请人认为，该药物组合物的微环境pH值增强了活性剂针对降解的稳定性，以及提高活性成分的溶出。
合适的再分散剂是具有良好的水中溶解性的试剂，是不吸湿的，可以容易形成与药物颗粒的氢键。在一些实施方案中，再分散剂是糖醇。再分散剂包括，例如，甘露糖醇，海藻糖，木糖醇，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，葡聚糖，乳糖醇，麦芽糖醇，赤藓醇，苏糖醇，阿糖醇，核糖醇，半乳糖醇，岩藻糖醇，艾杜糖醇，肌醇(inocitol)，velomitol，异麦芽糖，菊粉或它们的混合物。不束缚于任何理论，再分散剂可通过一种机制稳定微粒和/或纳米粒子，其中在干燥过程中再分散剂分子(例如，糖醇)代替水分子包围粒子，形成再分散剂分子和粒子之间的氢键，由此固定化粒子和限制粒子-粒子相互作用，其导致聚合。
固体稳定粒子的制备
本发明的稳定药物组合物包含固体稳定化的粒子。稳定固体粒子可如下制备：开始于包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐和溶剂的粒子悬浮液，然后从悬浮液中除去溶剂，以形成固体稳定化的粒子。粒子悬浮液包括微悬浮液，即，包括微米尺寸范围在约1μm至约100μm内的粒子的悬浮液，或纳米悬浮液，即，包括纳米尺寸范围在约0.5nm至约1000nm的粒子的悬浮液，或它们的混合物。在示例性的实施方案中，粒子悬浮液包括纳米粒子。
从粒子悬浮液除去溶剂的合适方法包括，例如，制粒，冻干，真空干燥，烘炉干燥，干燥剂干燥和喷雾干燥。对粒子悬浮液的合适的溶剂包括由一个管理机构，例如，美国食品与药物管理局公认安全(GRAS)的任何溶剂，并且应该与药物物质兼容，并对药物产品提供最小的溶解度。这样的溶剂包括水性和有机溶剂，例如，水，甲醇，庚烷，丙醇，异丙醇，乙酸，丙酮，乙酸乙酯，乙醇，以及它们的混合物。示例性的粒子悬浮液包括水。
粒子悬浮液可通过各种方法制备，这些方法可分为两类：自上而下方法和自下而上的方法。自上而下的方法开始于块状物质和通过使用机械，化学或电能将它们破坏为微或纳米大小的颗粒。在某些实施方案中，尺寸减小方法允许减小粒度很少或对维持药物物质的结晶度/多态性与稳定性没有影响。所得粒子悬浮液允许在制剂的灵活性。在一些实施方案中，粒子悬浮液可直接使用于口服给药，或者可以进一步加工成固体形式(例如通过喷雾干燥，制粒或冷冻干燥)，以及制备成固体剂型，例如，片剂和胶囊等。在本文描述的这种制剂的口服给药(给予)可以有效地提高药物的溶解度，减少给药量，增加溶出速度，提高生物利用度，降低PK变异性，减轻食品效果。
在本文中描述的粒子悬浮液也表现出化学稳定性，并显示药物产品很少降解到降解产物或没有，甚至在加速条件也是如此。
在自上而下方法中，较大的颗粒被分解开以形成较小微米化的或纳米化的粒子。自上而下的方法包括，例如，微流化，湿磨，媒介物研磨，转动旋转，喷射研磨，球磨，微粉化或均质化(例如，高剪切均化)。研磨方法可以利用各种陶瓷媒介物，如陶瓷研磨珠(例如，具有约5μm至约500μm的的珠粒度锆磨珠)。
自下而上的方法，在另一方面，从通过在严格选择的条件下的化学反应或物理过程从原子或分子水平合成微米或纳米粒子。自下而上的方法包括，例如，快速蒸发，去溶剂化，喷雾干燥，冻干，沉淀，化学方法或超临界流体处理。
粒子悬浮液可包括一种或多种稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂包括至少一种聚合物稳定剂，至少一种表面活性剂稳定剂或它们的组合。聚合的稳定剂包括，例如，羟丙基纤维素，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯硫酸酯，泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407和其他合适的等级的泊洛沙姆可以使用)，聚乙二醇，聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)，，聚环氧乙烷，聚氧乙烯烷基醚，聚氧化亚丙基二醇烷基醚，葡糖苷烷基醚，聚氧化亚乙基二醇辛基酚醚，聚氧化亚乙基二醇烷基苯酚醚，甘油烷基醚，聚氧化亚乙基二醇脱水山梨糖醇烷基酯，脱水山梨糖醇烷基酯，椰油酰胺单乙醇胺，椰油酰胺二乙醇胺，十二烷基二甲基胺氧化物，聚乙氧基牛脂胺(tallowamine)，明胶，白蛋白，瓜尔胶，琼脂或它们的共聚物。在一些实施方案中，粒子悬浮液包含约0.01％w/v至约40％w/v之间的量的一种或多种聚合物稳定剂。
表面活性剂稳定剂包括，例如，硫酸烷基酯盐(例如，月桂基硫酸钠)，二辛基磺基琥珀酸盐(例如，多库酯钠)，脱氧胆酸钠，聚氧烯烃蓖麻油(polyoxylenecasteroils)，聚山梨酸酯，聚氧烯烃硬脂酸酯(polyoxylenestearates)，聚氧基甘油酯，磷脂，生育酚衍生物，胆汁酸盐，丙二醇脂肪酸单酯或二酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚山梨醇酯，天然油和蜡的聚氧乙烯衍生物，和脱水山梨糖醇脂肪酸酯或它们的混合物。在其它的实施方案中，粒子悬浮液包括约0.01％w/v至约80％w/v的表面活性剂稳定剂。
本文所述的粒子悬浮液都具有良好控制的和相对窄的/均匀的平均粒度分布，其可以通过测量多分散性指数(PDI)而被表征。多分散性指数是一个无量纲参数，其用于定义从动态光散射分析获得的微-或纳米粒子的粒度分布。通常，较低的PDI值表示更大的粒度的均匀性。在一些实施方案中，粒子悬浮液包括具有低于0.400的PDI的粒子(例如，微粒或纳米粒子)。，在其他实施方案中，粒子悬浮液包括具有约0.001至约0.400，约0.001至约0.300，0.001至约0.250，约0.001至约0.200，约0.001至约0.190，约0.001至约0.180，约0.001至约0.170，约0.001至约0.160，约0.001至大约0.150的PDI的粒子。
粒子悬浮液也可通过测量ζ电势而被表征。ζ电势反映在分散媒介物和附着到分散的颗粒的流体静止层之间的电势差。ζ电势进一步表明在分散体中相邻、同样带电的粒子之间排斥的程度，是胶体稳定性，即，对粒子聚集的抵抗的有用的指标。在一些实施方案中，本文描述的粒子悬浮液的ζ电势为大于30的绝对值，例如大于约30mV或低于约-30mV。在其它实施方案中，粒子悬浮液具有大于约50mV或小于约-50mV的ζ电势。在另外的其它实施方案中，粒子悬浮液具有大于约60mV或小于约-60mV的ζ电势。在其他实施方案中，粒子悬浮液具有大于约80mV或小于约-80mV的ζ电势。在其他实施方案中，粒子悬浮液具有大于约100mV或小于约-100mV的ζ电势。在其它实施方案中，粒子悬浮液具有约-30mV至-100mV，或大约30mV至约100mV的ζ电势。
在一些实施方案中，本文描述的粒子悬浮液具有约0.5％至约80％w/v的固体浓度。在其他实施方案中，粒子悬浮液具有约0.5厘泊(cps)至约600厘泊的粘度。
自上而下和自下而上的技术可以形成在悬浮液中的药物的微粒和/或纳米粒子，其具有无可比拟的物理稳定性，例如，几乎没有或可忽略的粒度随着时间的改变，该药物产品的小的或可忽略的降解，在结晶度/同质多晶型现象很小或可忽略的变化。然而，在难以保持稳定，如避免粒子聚集同时保持粒度，以及避免其中多晶型物形式相互转化的情况下，将粒子悬浮液转换成固体形式时，出现挑战。在转换颗粒悬浮成固体形式之前，通过混合一种或多种再分散剂与粒子悬浮液，提供稳定的固体微粒和/或纳米粒子。
在一些实施方案中，粒子悬浮液包含约0.1％至约90％w/w的量的一种或多种再分散剂。在其他实施方案中，再分散剂可以以约1％至约80％w/w或约5％至约70％w/w存在。在一些实施方案中，再分散剂可以以约2.5％至约10％w/w存在。在其它的实施方案中，再分散剂可以以约25％至约40％w/w存在。
固体稳定化的粒子可以从本文所述的粒子悬浮液使用多种已知方法来形成，所述已知方法包括例如，喷雾干燥，湿法制粒，干法制粒，蒸汽制粒技术，熔融制粒技术，水分活化的干法制粒技术(MADG)，湿润制粒技术(MGT)，热粘合制粒方法(TAGP)，泡沫制粒技术，冷冻干燥，真空干燥，烘炉干燥，干燥剂干燥等。
在一些实施方案中，平均固体粒度为约1μm至约100μm。在其他实施方案中，平均固体粒度为约2μm至约90μm。在其它实施方案中，平均固体粒度为约5μm至约80μm。在其他实施方案中，平均固体粒度为约10μm至约70μm。
在进一步的实施方案中，平均固体粒度为约0.5nm至约1000nm。在其他实施方案中，平均固体纳米粒度(纳米粒子尺寸)小于约900nm。在其他实施方案中，平均固体纳米粒度是约0.5nm至约800nm。在其它实施方案中，平均固体纳米粒度为约200nm至约400nm。
从本文描述粒子悬浮液形成的固体稳定化的粒子也具有良好控制的，相对窄的平均粒度分布。不束缚于任何理论，窄平均粒度分布可以提供高度生物可利用的药物组合物，其具有较少的PK变异性的一致的药物递送。在一些实施方案中，从本文所述的粒子悬浮液而形成的固体稳定化的粒子具有低于0.400的多分散性指数(PDI)。在其他实施方案中，从本文所述的粒子悬浮液形成的固体稳定的颗粒具有约0.001至约0.400，0.001至约0.300，0.001至约0.250，约0.001至约0.200，约0.001至约0.190，约0.001至约0.180，约0.001至约0.170，约0.001至约0.160，和约0.001至约0.150的PDI。
在一些实施方案中，喷雾干燥是用来制备固体稳定化的粒子，其包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他的实施方案中，喷雾干燥的固体稳定化的粒子可以直接用作固体剂型或进一步配制成固体剂型，例如片剂等。
在其他实施方案中，湿法制粒是用来制备固体稳定化的粒子，其包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。湿法制粒的方法包括，例如，标准的湿法制粒技术和专门的湿法制粒技术，如高剪切混合制粒，流化床制粒，挤出，滚圆冻干，喷雾干燥制粒等。在某些实施方案，流化床制粒或喷雾干法制粒是用来制备包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的固体稳定化的粒子。干法制粒的方法包括标准干法制粒和专门干法制粒技术，如预压片法(击块制颗粒法)，碾压，和类似物。熔体制粒法包括热塑性熔融制粒等。
湿法制粒方法包括使用液体粘合剂溶液，其包含一种或多种粘合剂。液体粘合剂溶液可以与粉末混合，以使粉末轻微结块，由此形成颗粒。在一些实施方案中，一种或多种再分散剂加入液体粘合剂溶液，然后在制粒之前将其加入到本发明的粒子悬浮液。颗粒形成之后，颗粒剂通常被干燥和筛分(使用，例如，网筛)。在一些实施方案中，可以将颗粒研磨以获得所需的粒度。两种低剪切和高剪切混合设备可以被利用。
合适的粘合剂包括纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素乙酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基纤维素乙酸酯，等)，单糖(如，葡萄糖等)，多糖/寡糖(例如糊精，麦芽糖糊精，果胶，麦芽糖，聚葡萄糖，淀粉等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯己内酰胺，卡波姆，聚维酮，共聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)，明胶，天然树胶(例如瓜尔胶，阿拉伯胶，角叉菜胶，琼脂，藻酸，阿拉伯树胶，等)，泊洛沙姆，聚卡波非或其混合物。粘合剂可以存在的量为约0.01％至约20％w/w干重。
粘合剂溶液也可以包括一种或多种填充剂，稀释剂，崩解剂或它们的混合物。适合的填充剂/稀释剂包括，例如，微晶纤维素，磷酸二钙，乳糖，淀粉，碳酸钙，乳酸钙，磷酸钙，硅酸钙，硫酸钙，羟丙甲纤维素，预胶化淀粉，糊精，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，麦芽糖，聚葡萄糖，聚甲基丙烯酸酯，二甲基硅油，藻酸钠，碳酸钠，甘露糖醇，海藻糖，木糖醇，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，乳糖醇，麦芽糖醇，赤藓醇，苏糖醇，阿糖醇，核糖醇，半乳糖醇，岩藻糖醇，艾杜糖醇，肌醇，velomitol，异麦芽糖醇或它们的混合物。填充剂/稀释剂可以存在的量为约0.1％至约99％w/w干重。
合适的崩解剂包括例如，交联羧甲基钠，淀粉羟乙酸钠，微晶纤维素，交聚维酮，预胶化淀粉，藻酸钠，脱乙酰壳多糖，硅酸镁铝；.甲基纤维素，瓜尔豆胶或其混合物。崩解剂可以存在的量为约0.01％至约30％w/w干重。
剂型
本发明进一步提供了用于口服给药的形式的药物组合物。这样的药物组合物显示化学稳定性，并显示药物产品的很少或没有降解成降解产物。药物组合物可以是固体或液体形式。在一个实施方案中，药物组合物是固体组合物。药物组合物包含本文所述的固体稳定化的粒子。
在一个方面，本发明的药物组合物可以通过控制组合物的微环境pH来制备。因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物(例如固体口服剂型)，其包含固体稳定化的粒子和调节组合物的pH环境的化合物(例如，碱化剂)，其中固体稳定化的粒子包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg至约1200mg的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他的实施方案中，药物组合物包含约50mg，约100mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg，约950mg，约1000mg，约1050mg，约1100mg，约1150mg或约1200mg的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
本发明的固体口服组合物可被配制成具有如下立即释放特性，如FDA指南所述(“立即释放固体口服剂型的溶出测试”，公布于8/1997，第IV-A)，在立即释放性质的溶出试验指南中，在溶解的前30至60分钟溶出至少80％的物质被认为是具有立即释放性质。因此，在一个实施方案中，固体口服组合物在一段短时间内如60分钟或更少时间释放大部分或所有的活性成分，并且使药物可能快速吸收。在其它的实施方案中，固体口服组合物在约15分钟内释放约80％的药物。
在本发明的一些实施方案中，固体组合物还包含至少一种另外的药物成分。另外的药物成分包括任何成分或赋形剂，其不是粉末状的药学上可接受的载体，只要该物质在固体组合物以给药量给药至人受试者时一般不是有害的即可。另外的成分的非限制性的实例包括：助流剂和润滑剂如胶态二氧化硅，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，固体聚乙二醇，油酸钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硬脂酰富马酸钠，和月桂基硫酸钠；增溶剂，如琼脂，碳酸钙，碳酸钠，交联羧甲基钠，淀粉，预胶化淀粉，淀粉羟乙酸钠，交聚维酮，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，藻酸，和某些硅酸盐；溶解阻滞剂，如聚合物，例如生物可降解聚合物如聚乳酸，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶石蜡(hydrogelsparaffin)的交联的或两亲性嵌段共聚物，和蜡，例如石蜡；吸收加速剂，如季铵化合物；吸收剂，如季铵化合物，膨润土，高岭土，或磷酸二钙。
本发明的药物组合物可以通过各种方式来制备。这样的组合物包括固体稳定化的粒子。在一些实施方案中，固体稳定化的粒子被提供为粉末。
在一些实施方案中，胶囊可以通过以下制备，例如，获得本文所述的固体稳定化的粒子，其含有{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，和用明胶或其他合适的壳物质以胶囊化固体稳定化的粒子。在一些实施方案中，固体稳定化的粒子提供为粉末。另外的成分，例如本文所述的那些，包括碱化剂，粘合剂，填充剂，稀释剂，助流剂，润滑剂，崩解剂，增溶剂，或它们的混合物可以在胶囊化前与固体稳定化的粒子合并。
在其他实施方案中，片剂可以通过以下制备，例如，获得本文所述的固体稳定化的粒子，其含有{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，和使用常规的方法将固体稳定化的粒子压制成片剂。在一些实施方案中，固体稳定化的粒子提供为粉末。另外的成分，例如本文所述的那些，包括粘合剂，填充剂，稀释剂，助流剂，润滑剂，崩解剂，增溶剂，溶液剂，吸收剂，或它们的混合物在压制成片剂之前可被添加到固体稳定化的粒子。
本发明的片剂可以是未包衣或包衣的。在各种不同的实施方案中，片剂包有透明或不透明的保护性包衣，其可以例如包括虫胶密封包衣，糖或聚合物质的包衣，和/或蜡的抛光包衣。在各种不同的实施方案中，片剂被包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。这样的包衣可以包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。另外，染料可以加入到这些包衣以区分不同的单元剂量。
本发明的药物组合物的剂量将根据以下而变化：症状，所需的治疗，受试者的年龄和体重，待治疗疾病的性质和严重程度，给药的途径和活性成分的药物动力学。所示给药量的频率也将随所希望的治疗和所指示的疾病而变化。
在一个实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的给药量足以达到治疗效果。{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的剂量范围可以是约0.5mg至约2400mg，每天一次或多次给药。在其他实施方案，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或药学上可接受的盐可以被施用的量是，每天约5mg至约1200mg，或每天约10mg至约800mg，一次或多次给药。在一些实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐可以通过一次或多次施用来施用的每日总用量是约100mg，约150mg，约200mg，大约250mg，大约300mg，大约350mg，大约400mg，大约450mg，大约500mg，大约550mg，大约600mg，大约650mg，大约700mg，大约750mg，大约800mg，约850mg，约900mg，约950mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg，约1600mg，约1700mg，约1800mg，约1900mg，约2000mg，约2100mg，约2200mg，约2300mg或约2400mg。
在一些实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的所述剂量可以是以下量：每天约0.001mg/kg体重至每天约100mg/kg的体重。在其他实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的所述剂量可以是以下量：每天约0.003mg/kg体重至每天约60mg/kg的体重。在另外的其它实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的剂量可以是以下量：大约0.5mg/kg的量体重每天，约1mg/kg的体重每天，约2mg/kg的体重每天，约5mg/kg的体重每天约10mg/kg的体重每天，约20mg/kg的体重每天，约40mg/kg的体重每天或约60mg/kg的体重每天。本领域技术人员的将理解，所施用的剂量可转化为合适的人类当量剂量。
本文所述的药物组合物在给药于受试者后相对于不包括本文中所描述的固体稳定化的粒子的参考组合物可表现出{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐改善的生物利用度。
使用方法：
本发明还提供了用于治疗疾病，障碍或病症的方法，疾病，障碍或病症可以经由给予有需要的患者本文所述的稳定的药物组合物通过在受试者(例如，哺乳动物，如人)中激活葡糖激酶来管理。这样的方法包括，例如，治疗I型糖尿病和/或II型糖尿病；正常化或降低血糖水平；改善葡萄糖耐受性(抵抗)；改善血糖控制；减少空腹血浆葡萄糖；降低餐后血浆葡萄糖；减少糖化血红蛋白HbA1c；减缓糖尿病的进展，延迟或治疗糖尿病的并发症，例如，糖尿病性肾病，视网膜病变，神经病变或心血管疾病；减少重量或防止增加重量或促进重量减少；治疗胰腺β细胞变性；改善和/或恢复胰腺β细胞的功能；刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；提高葡萄糖磷酸化；或维持和/或改善胰岛素敏感性；和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗II型糖尿病，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，有约0.001至约0.400和多分散性指数，包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上的可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用药物组合物而正常化血糖水平和改善葡萄糖耐受性，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，具有约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予有需要的患者药物组合物改善血糖控制和/或用于降低空腹血浆葡萄糖，降低餐后血浆葡萄糖和/或减少糖化血红蛋白HbA1c，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种的碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在一些实施方案中，施用{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐可以在需要其的受试者中降低糖化血红蛋白水平。在其他实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的施用可以在有需要的受试者中减少HbA1C的量，至少0.1个百分点，或0.2个百分点，或0.3个百分点，或0.4个百分点，或0.5个百分点，或0.6个百分点，或0.7个百分点，或0.8个百分点，或0.9个百分点，或一个百分点。在另一些实施方案中，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐的施用可以在有需要的受试者中降低HbA1C的水平至小于7％，在其他实施方案中，HbA1C的水平可以降低到5至6.5％的水平。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予有需要的患者药物组合物用于减缓并发症进展，延迟或治疗并发症(例如，糖尿病性肾病，视网膜病变，神经病变或心血管疾病)，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在又一个实施方案中，本发明提供了通过给予有需要的患者药物组合物用于减少重量或防止增加重量或促进重量减少的方法，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予需要其的患者药物组合物而用于治疗胰腺β细胞变性和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予有需要的患者药物组合物用于保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5纳米至约1000nm之间的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在又一个实施方案中，本发明提供了通过向需要其的患者施用药物组合物而降低胰岛素的日剂量，所述组合物包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在又一个实施方案中，本发明提供了在受试者中治疗病症，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm之间的平均直径，具有约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括将治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，其中的病症选自代谢紊乱(包括代谢综合征)，葡萄糖耐受不良，糖尿病前期，胰岛素抵抗，血糖降低，高血糖症，葡萄糖耐量减低(IGT)，X综合征，空腹血糖受损(IFG)，II型糖尿病，I型糖尿病，延缓IGT到II型糖尿病，延迟非胰岛素需要II型糖尿病至需要胰岛素II型糖尿病，血脂异常，高脂血症，高脂蛋白血症，高血压，骨质疏松症，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，糖尿病造成的或与糖尿病相关联的并发症，(包括肾病，视网膜病，神经病，受损伤口愈合))心血管疾病(包括动脉粥样硬化，动脉粥样硬化)，降低食物摄取，食欲调节，肥胖症，调节摄食行为，并提高肠肠促胰岛素类的分泌。在其他实施方案中，纳米粒子还包含一种或多种再分散剂。
在其他实施方案中，本发明提供了用于本文中所描述的治疗方法，其作为II型糖尿病或I型糖尿病受试者饮食和运动中的的辅助。
定义
术语“药学上可接受的”是指在动物或人体内在生物学上或药理学上相容的，并优选指经联邦管理机构或州政府批准的或在美国药典或其它一般公认的药典在列出的用于动物，并且更特别是人的。
术语“治疗”，“治疗”和“治疗”指的是管理或控制的疾病，病症或障碍。这包括减轻，缓解，改善，延迟，减少，逆转，改善疾病，障碍或病症，或至少它们的一种症状，这取决于不同的疾病，病症或病况的性质和它的特征性症状。
术语“个体”是指动物。受试者可以是在一个试验或筛选或活性实验中的环境中的任何动物。因此，如可通过本领域的技术人员容易地理解的，所述方法，化合物和制剂本发明特别适合于施用于任何动物，特别是哺乳动物，并且包括，但不限于，人类，家畜，例如猫或犬受试者，农场动物，如牛，马，山羊，绵羊和猪受试者，野生动物，研究动物，例如小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊，猪，狗，猫等，禽类，其用于兽医医疗用途。
术语“有效量”和“治疗有效的”指的是足以导致在组织，系统，或在需要其受试者中期望的生物或治疗应答的化合物或药物制剂的量或数量。例如，术语“有效量”和“治疗有效量”是指一定量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，所述一定量是在对受试者给药后足以产生有效应答。“治疗有效量”取决于化合物，疾病和其严重性和待治疗受试者的年龄，体重，身体状况和反应性而变化。
术语“约”或“近似”是指在如通过本领域的普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于所述值如何被测量或确定，即，测量系统的限制。例如，“约”可以在1个超过1个标准差内，如在本领域实践中。或者，“约”相对于该制剂可以意味着加或减最多30％，最多20％，最多10％，甚至最多5％的范围。
本文所描述的药物动力学参数包括血浆浓度-时间曲线(AUC0-t和AUC0-∞)，最大血浆浓度(Cmax)和最大血浆浓度(Tmax)。最大浓度时间，Tmax，是对应Cmax的时间而确定。至多对应于最后可测量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)是使用如下线性梯形规则通过数值积分而计算：
AUC 0 - t = Σ i - 2 0.5 · ( C i = C i - 1 ) · ( t i - t i - 1 ) - - - E q .1
这里Ci是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸在相应的采样时刻ti的血浆浓度，和n是直到并包括最后可定量的浓度的时间点数量。
血浆浓度-时间曲线下从零时间到无限大的面积是根据下列公式计算：
其中C最后是最后可测量的浓度。
以下实施例仅是说明本发明的，不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。在本领域技术人员阅读了本公开后本发明所包括的许多变化和等同物变得显而易见。
实施例
A.粒子悬浮液的制备
制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(药物成分)微悬浮液或纳米悬浮液的一般实验方法
聚合物稳定剂(10克，1％w/v)加入到1升纯化水中，混合，直到得到澄清的溶液。将表面活性剂稳定剂(5克，0.5％w/v)加入到该溶液中并混合直至获得澄清溶液。然后逐步加入{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(100克，10％w/v)，混合直至获得均匀的悬浮液。用装有200μm的混合室的M-110EH微流化机和采用约20,000至约30,000psi的粉碎机压力的80μm相互作用将该悬浮液微流化，直到没有进一步减少粒度。收集得到的粒子的悬浮液。
实施例1
使用上述方法制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液，其中聚合物稳定剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)，得到的纳米悬浮液有10％的固体含量，225.6纳米的平均粒度，0.145的多分散性指数和-57.6mV的ζ电势。
纳米悬浮液的物理稳定性被示于下表1中，在室温下储存6-48小时和在5℃储存1.5个月后，没有观察到凝聚。
表1：纳米粒子悬浮液的物理稳定性
时间/温度 平均粒度(nm)
0 225.6
6h,RT 223.1
24h,RT 230.9
48h,RT 229.4
1.5个月,5℃ 226.0
图1示出，在纳米化之前(“A”)和通过微流化纳米化后(“B”)通过冻干药物悬浮液得到的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的X射线粉末衍射(XRPD)图案。{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5--基硫烷基}-乙酸的晶体的结构在纳米化期间未发生变化。
图2示出，在纳米化之前(“A”)和由微流体化纳米化后(“B”)通过冻干药物悬浮液获得的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸差示扫描量热曲线。纳米化前和后药悬浮液的化学稳定性(通过监测纳米化过程诱导的药物降解)示于下表2。
表2：纳米化之前和之后活性成分悬浮液降解性质
冷藏条件下储存的纳米悬浮液的化学稳定性列于下表3中。
表3储存在5℃的药物成分纳米悬浮液降解性质
实施例2
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基纤维素(HPC)和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。所得纳米悬浮液有10％的固体含量，252.2纳米的平均粒度，0.171的多分散性指数和-55.6mV的ζ电势。
实施例3
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是泊洛沙姆188和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。所得纳米悬浮液有10％的固体含量，260.4纳米的平均粒度，0.183的多分散性指数和-54.4mV的ζ电势。
实施例4
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是聚乙烯醇和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。所得纳米悬浮液有10％的固体含量，261.4纳米的平均粒度，0.166的多分散性指数和-57.3mV的ζ电势。
实施例5
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基纤维素和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。所得纳米悬浮液有10％的固体含量，252.2纳米的平均粒度，0.171的多分散性指数和-55.6mV的ζ电势。
实施例6
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂为聚乙烯基吡咯烷酮和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。所得纳米悬浮液有10％的固体含量，258.7纳米的平均粒度，0.154的多分散性指数和-58.3mV的ζ电势。
实施例7
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液采用上面的方法制备，其中聚合物稳定剂为聚乙烯硫酸酯和所述表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
实施例8
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液采用上面的方法制备，其中聚合物稳定剂为聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
实施例9
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液采用上面的方法制备，其中聚合物稳定剂是明胶和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
实施例10
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是琼脂和表面活性剂稳定剂是月桂基硫酸钠(SLS)。
实施例11
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基甲基纤维素和表面活性剂稳定剂是聚山梨醇酯80。
实施例12
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基甲基纤维素和表面活性剂稳定剂是多库酯钠。
实施例13
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基甲基纤维素和表面活性剂稳定剂为脱氧胆酸钠。
实施例14
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液使用上述方法制备，其中聚合物稳定剂是羟丙基甲基纤维素和表面活性剂稳定剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
B.纳米粒子的制备
制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(药物成分)的纳米颗粒的一般实验方法：
从由实施例1得到的纳米悬浮液除去溶剂直到纳米悬浮液具有1000克总重量，具有10％w/w的固体含量。再分散剂(50克，5％w/w)加入到该纳米悬浮液和搅拌该混合物直到再分散剂完全溶解。流化床温热至约60℃和粘合剂(800克，80％w/w)和填充剂(5克，5％w/w)加入到流化床。所述赋形剂在流化床被流化以混合。纳米悬浮液在流化床被顶喷(topspray)，同时保持约40摄氏度的产物温度。顶喷完成后，将得到的颗粒在40摄氏度干燥，直到得到该颗粒的低于3％的干燥损失(LOD)。
实施例15
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒用上述的一般方法制备，其中再分散剂为甘露糖醇，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
制粒后的纳米粒度示于下面的表4中，比较采用和不采用再分散剂的粒度。
表4：重构的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸粒度
实施例16
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用一般方法制备，其中再分散剂是海藻糖，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例17
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是山梨糖醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例18
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是乳糖，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例19
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是蔗糖，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例20
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是异麦芽糖，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例21
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是innulin，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例22
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是葡聚糖，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例23
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是磷酸二钙。
实施例24
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是异麦芽糖。
实施例25
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是乳糖。
实施例26
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是甘露糖醇。
实施例27
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是淀粉。
实施例28
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是海藻糖。
实施例29
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是碳酸钠。
实施例30
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是葡萄糖。
实施例31
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和填充剂是羟丙基甲基纤维素。
实施例32
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是羟丙基纤维素和填充剂是微晶纤维素。
实施例33
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮和填充剂是微晶纤维素。
实施例34
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是聚乙烯醇和填充剂是微晶纤维素。
实施例35
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是聚乙烯基己内酰胺和填充剂是微晶纤维素。
实施例36
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂是明胶和填充剂是微晶纤维素。
实施例37
{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米颗粒使用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂是甘露醇，粘合剂预胶化淀粉和填充剂是微晶纤维素。
C.喷雾干燥的纳米粒子的制备
制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(药物成分)的喷雾干燥纳米粒子的一般实验方法：
从由实施例1得到的纳米悬浮液除去溶剂直到纳米悬浮液具有1000克总重量，10％w/w的固体含量。再分散剂(50克，5％w/w)加入到该纳米悬浮液，将混合物搅拌直至再分散剂完全溶解。使用入口温度为90±10℃的和50±10℃的出口温度的喷雾干燥器对纳米悬浮液进行喷雾干燥。对所有的纳米悬浮液的进行喷雾干燥后，将干燥的纳米粒子从喷雾干燥器的旋流器收集(步琪小型喷雾干燥仪B-290，步琪琪公司，弗拉维尔，瑞士)(BuchiMiniSprayDryerB-290,BuchiLabortechnikAG,Flawil,Switzerland)。所得喷雾干燥纳米粒子的TGA分析给出约0.1％的含水量。使用Melvern的ZetasizerZS(型号Zen3600，通过马尔文仪器有限公司，伍斯特郡，英国)(ModelZen3600,byMalvernInstruments,Ltd.,Worcestershire,UnitedKingdom)对喷雾干燥纳米粒子的粒度进行了表征。
实施例38
喷雾干燥纳米粒子用上文所述的一般方法制备，其中再分散剂为甘露醇。表5示出{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米粒子在喷雾干燥前和后的粒度。
表5：{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸喷雾干燥纳米粒子的粒度
图3示出了，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米粒子的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在喷雾干燥过程中{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的晶体的结构不改变。
被进行喷雾干燥后的活性成分的稳定性列于下表6中。喷雾干燥不导致活性成分的显著降解。
表6.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的干燥纳米粒子的降解喷雾性质
D.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸固体剂型
实施例39
含有喷雾干燥纳米粒子的胶囊的制备：
实施例38中制备的喷雾干燥的纳米粒子(424mg，含有{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸0.47克/克)在V型混合器中与葡甲胺(100mg)混合15分钟，然后测试共混物的均匀性。然后将共混物装入胶囊填充机的粉末站。调整基于所述组合物的胶囊填充重量后，将共混物填入明胶胶囊中。
实施例40
含有纳米粒子的胶囊的制备：
异麦芽酮糖的混合物(106毫克，盖伦(Galen)IQ800)，聚乙烯吡咯烷酮(20mg，PVPK30)和葡甲胺(150mg)通过20目手筛过筛。将过筛的混合物加入到加热至50℃的流化床制粒机，和实施例1中得到的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的纳米悬浮液(约2224克)被顶喷到基板上。在制粒期间产品温度保持在40℃。制粒完成后，将纳米粒子物干燥至水分含量小于3％。所述纳米粒子被排出，然后在冰箱中贮存至少12小时，然后恢复至室温。然后所述纳米粒子(500mg)被装入胶囊填充机的粉末站。调整基于所述组合物的胶囊填充重量后，将纳米粒子填充到明胶胶囊(AAEL的尺寸，灰色不透明)。
图4示出以下的溶出：仅含有微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的胶囊(API胶囊(APICap))；
含有采用微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸配制的颗粒的胶囊(参考胶囊)
含有从实施例39得到的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}乙酸的喷雾干燥的纳米粒子的胶囊，和
含有从实施例40得到的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米粒子的胶囊。
如下进行溶出：在0.3w/v％月桂基硫酸钠在0.01NHCl的水性媒介物中，pH为2，踏板法(pedalmethod)，50rpm。在37℃下进行长达60分钟的溶出，并在15，30，45和60分钟进行溶出采样。使用HPLC对药物释放进行了分析。
实施例41
含有纳米粒子的片剂的制备
异麦芽酮糖(106毫克，盖伦IQ800)，聚乙烯吡咯烷酮(20mg，PVPK30)和葡甲胺(150mg)的混合物通过20目手筛过筛。将过筛的混合物加入到加热至50℃的流化床制粒机，和实施例1中得到的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(约2224克)的纳米悬浮液被顶喷到基板上。在制粒期间产品温度保持在40℃。制粒完成后，将纳米粒子物干燥至水分含量小于3％。所述纳米粒子被排出，然后贮存在冰箱中。
所述纳米粒子被带到室温，然后进行粉碎，得到均匀的粒度。磨碎的颗粒(500mg)通过20目的手筛进行了筛选，然后加入到V-混合器。交联羧甲基纤维素钠(18毫克)，异麦芽糖醇(74mg)的混合物通过20目手筛筛分并加入到V-混合器。将混合物混合约15分钟。滑石(5mg)通过20目手筛过筛，然后加入到V-混合器。将混合物混合约5分钟。硬脂酸镁(3毫克)通过20目手筛过筛并加入到V-混合器。将混合物混合5分钟。该共混的混合物然后被排出。该共混的混合物加入到压片机的料斗中，并被压制，形成重量600mg和硬度8至12千磅(kilopound)(kp)的片剂。
实施例42
雄性比格犬中进行的单剂量研究
各种100mg的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的口服制剂在第1天，和第11天被以单一剂量施用至雄性比格犬。可测量血浆样品在0.5小时至24小时被获取，并分析，其针对{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸浓度，是由LC-MS/MS法验证的(内部标准：氘代化合物样品的制备：液体萃取；样品体积：1毫升；校准范围：1.00-1.000ng/mL；电离：涡轮离子喷雾)。
在研究中向受试者施用下述制剂：
A.10mg/mL{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和1％葡甲胺的10毫升水溶液
B.含有100mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米粒子的胶囊，
C.含有100mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥的纳米粒子胶囊和
D.含有与100mg微粉化的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸配制颗粒的的胶囊(参考胶囊)。
施用单剂量的上述制剂之后观察的平均药代动力学参数示于下表7中。
表7.口服给药各种制剂中100mg的活性成分后在雄性犬中在第1天和第11天的药代动力学参数
图5示出了这些各种制剂在比格犬中体内暴露(AUC0-∞)。
实施例43
在健康受试者中实施的单剂量研究
健康受试者被随机分为在具有7天洗脱期的单中心，随机，开放标记，4向交叉的研究中不同组中(A，B和C)。可测量血浆样品在1小时至24小时获取并分析，其针对{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸浓度，这由试验验证。
在伴有水的禁食条件下受试者被给予下列制剂：
A.4×200mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸胶囊(参考)
B.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的喷雾干燥纳米粒子的4×200mg胶囊
C.{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸纳米颗粒的4×200mg胶囊。
制剂A(参考)：
制剂A的微粒采用下列成分制备：
然后从微粒制备具有以下成分的原始混合物：
然后胶囊(明胶胶囊，大小为0，灰色不透明的，96毫克)被充满180mg活性成分的原始混合物，200mg/360mg。
制剂B(喷雾干燥纳米粒子的胶囊)：
具有10％的固体的纳米粒子悬浮液组合物的制备如实施例2中描述的，不同的是使用下面的针对每种成分的改变量：
使用实施例38的方法，对所述纳米粒子悬浮液进行喷雾干燥以形成喷雾干燥的纳米粒子，其中再分散剂为甘露醇，其改变的量是90克(9％w/w)。所得喷雾干燥的纳米粒子包含0.47克的活性成分每克总干重。然后通过与混合喷雾干燥纳米粒子(80.9％)与葡甲胺(19.1％)形成原始混合物，以形成具有200mg的活性成分每524mg总干重的原始混合物。然后胶囊(明胶胶囊，尺寸AAEL，灰色不透明的，168毫克)被填充524mg的活性成分的原始混合物，200mg/524mg。
制剂C(具有纳米粒子的胶囊)
纳米粒子的颗粒用实施例40中的一般方法制备，不同之处在于纳米粒子悬浮液在上述制剂B中获得，并且各成分的量修改如下：
胶然后囊(胶囊，大小AAEL，灰色不透明，168毫克)被填充500mg的纳米粒子颗粒，200mg/500mg。
施用单剂量的上述制剂后观察的平均药代动力学参数示于下表8。
表8.健康受试者中口服给药后总结的药代动力学参数
图6和7示出了三组的体内暴露(分别AUC和Cmax)。
实施例44
2型糖尿病患者中多剂量研究
2型糖尿病患者随机分成不同的组(A，B和C)，所述组在一个多中心，随机，双盲，平行组，多剂量研究中。患者被施用以下的制剂：
A.在第1天单一剂量的口服{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(1×200mg胶囊)，接着是多个口服剂量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(1×200mg胶囊)，每天两次(BID)(参考)。
B.在第1天的口服单剂量的800mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(4×200mg胶囊)，随后是多次口服剂量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸800mg(4×200mg的胶囊)，每天一次(QD)。
C.在第1天的口服单剂量的800mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸(4×200mg胶囊)，随后是多次口服剂量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸800mg(4×200mg的胶囊)，每天两次(BID)。
施用单剂量的上述制剂之后观察的平均药代动力学参数示于下表9。
表9.2型糖尿病患者中口服给药后42天后总结的药代动力学参数

Claims (22)

1.一种药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括{2-[3-环己基-3--(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述纳米粒子进一步包含一种或多种再分散剂。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述纳米粒子具有约200nm至约400nm的平均直径。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述纳米粒子具有约0.001至约0.300的多分散性指数。
5.如权利要求1的药物组合物，其中一种或多种碱化剂选自葡甲胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钠，氢氧化钾，二乙醇胺，碳酸氢钾，柠檬酸钾，硼酸钠，柠檬酸钠，三乙醇胺和它们的混合物。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种碱化剂是葡甲胺。
7.权利要求2的药物组合物，其中所述的一种或多种再分散剂选自甘露醇，海藻糖，木糖醇，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，葡聚糖，乳糖醇，麦芽糖醇，赤藓醇，苏糖醇，阿糖醇，核糖醇，半乳糖醇，岩藻糖醇，艾杜糖醇，肌醇，velomitol，异麦芽糖，菊粉或它们的混合物。
8.权利要求1的药物组合物，其中通过从纳米粒子悬浮液除去溶剂形成所述纳米粒子，包括：
(a){2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐，
(b)一种或多种稳定剂，
(c)一种或多种再分散剂，以及
(d)一种或多种溶剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述一种或多种溶剂选自水，甲醇，庚烷，丙醇，异丙醇，乙酸，丙酮，乙酸乙酯，乙醇和它们的混合物。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂选自聚合物稳定剂，表面活性剂稳定剂和它们的混合物。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述纳米粒子悬浮液具有大于约30mV或小于约-30mV的ζ电势。
12.权利要求1的药物组合物，还包含一种或多种粘合剂，填充剂，稀释剂，崩解剂或其混合物。
13.权利要求1的药物组合物，其中组合物包含约800mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，或药学上可接受的盐，其提供的体内血浆性质包括：
(ⅰ)小于约6000ng/mL的平均Cmax
(ⅱ)大于约5000ng.hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约1小时或更多小时的平均Tmax。
14.权利要求13的药物组合物，其中平均AUC0-∞大于约7500ng.hr/mL。
15.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物在将制剂给药至有需要的患者后第一个15分钟内以大于约80％的药物的速度释放{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，或者其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包括纳米粒子，一种或多种碱化剂和一种或多种再分散剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，并包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
17.治疗II型糖尿病的方法，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中组合物包含约800mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，或药学上可接受的盐，其提供的体内血浆性质包括：
(ⅰ)小于约6000ng/mL的平均Cmax
(ⅱ)大于约5000ng.hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约1小时或更多小时的平均Tmax。
19.权利要求18的方法，其中平均AUC0-∞大于约7500ng.hr/mL。
20.改善血糖控制的方法，包括给予有需要的患者药物组合物，其包括纳米粒子和一种或多种碱化剂，其中所述纳米粒子具有约0.5nm至约1000nm的平均直径，具有大约0.001至约0.400的多分散性指数，并且包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中组合物包含约800mg{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，或药学上可接受的盐，其提供的体内血浆性质包括：
(ⅰ)小于约6000ng/mL的平均Cmax
(ⅱ)大于约5000ng.hr/mL的平均AUC0-∞，和
(iii)约1小时或更多小时的平均Tmax。
22.权利要求21的方法，其中平均AUC0-∞大于约7500ng.hr/mL。
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