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KR20240084229A - 안정성이 향상된 gpr40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

안정성이 향상된 gpr40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20240084229A
KR20240084229A KR1020220168822A KR20220168822A KR20240084229A KR 20240084229 A KR20240084229 A KR 20240084229A KR 1020220168822 A KR1020220168822 A KR 1020220168822A KR 20220168822 A KR20220168822 A KR 20220168822A KR 20240084229 A KR20240084229 A KR 20240084229A
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South Korea
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oxy
pyridin
inden
hex
dihydro
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KR1020220168822A
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English (en)
Inventor
정규호
최규현
전다은
Original Assignee
유노비아 주식회사
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Publication date
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Priority to PCT/KR2023/019812 priority patent/WO2024123015A1/ko
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Abstract

본 발명은 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도하는 기전을 가진 화학식 I의 화합물인 GPR40 효현제를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유효성분에 배합되는 알칼리화제를 최적으로 선택함으로써 안정성이 향상된 것을 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따른 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은 상온(25±5℃)뿐만 아니라 가혹한 조건(약 80℃)에서 장기간 보관하더라도 유연물질의 생성이 현저히 감소되는 이점을 나타낼 수 있다.

Description

안정성이 향상된 GPR40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GPR40 AGONIST AS AN ACTIVE INGREDIENT WITH IMPROVED STABILITY}
본 발명은 GPR40(G단백질수용체40) 효현제(agonist)를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상온뿐만 아니라 가혹한 조건에서 장기간 보관하더라도 유연물질의 생성을 현저히 감소시켜 안정성이 향상된 GPR40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 표시되는 화합물은 페닐 프로피온 산 유도체로서 GPR40 효현제로서 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도하여 우수한 혈당 조절 작용을 나타내는 제2형 당뇨 등의 대사성 질환 치료제이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8 이고, R4는 수소, 또는 OR8 이고, (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.), R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, Y는 NH 또는 O 이고, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N으로, Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N이고, W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 이고, 상기에서, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
이와 관련하여, 화학식 I로 표시되는 신규한 화합물은 제2형 당뇨를 포함한 대사 증후군에 대한 예방 또는 치료 목적으로 사용될 수 있는 GPR40 효현제로서, 한국 등록특허 제10-2007633호에 개시되어 있다.
한편, 화학식 I로 표시되는 신규한 화합물은 빛, 공기 또는 열 등에 의해 분해 및 변질되기 쉬운 특성을 가질 수 있으므로, 상온 또는 고온에서 보관 중 분해 및 변질로 함량이 저하되어 불충분한 약효를 나타내거나 또는 유연물질이 생성되어 예상치 못한 부작용이 발생될 수 있다.
따라서, 화학식 I로 표시되는 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하면서, 상온(25±5℃)뿐만 아니라 가혹한 고온 조건(80℃)에서 장기간 보관하더라도 유연물질의 생성을 억제하여 안정성을 더욱 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 상온 조건 및 고온 조건에서도 유연물질 생성을 최소화하여 안정성을 향상시킬 수 있는, 상기 화학식 I로 표시되는 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 알칼리화제;를 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있고, R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8 이고, R4는 수소, 또는 OR8 일 수 있고, (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.) R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬일 수 있고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있으며, Y는 NH 또는 O 일 수 있고, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N으로, Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N일 수 있고, W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 일 수 있으며, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종을 포함할 수 있다:
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸로옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익 산; 및
3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 알칼리화제는, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 메글루민, 메타규산알루민산마그네슘 및 시트르산나트륨수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 다른 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 알칼리화제는 0.2~60 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 알칼리화제는 1~10 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 대사성 질환은, 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하면서, 상온 및 고온에서의 유연물질의 생성을 최소화할 수 있어 안정성을 향상시킬 수 있고, 상기 약제학적 조성물을 편리하게 제조할 수 있다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 사항을 설명하면서 함께 기술한다.
전술한 목적, 특징 및 장점은 이하에서 상세하게 후술되며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다.
본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 상세한 설명을 생략한다.
본 명세서에서 기재되지 않은 내용 중 이 기술 분야의 통상의 기술자라면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것은 그 설명을 생략하기로 한다.
본 명세서에 있어서, 단위 "중량부"는 각 성분간의 중량의 비율을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함한다", "함유한다", “갖는다(가진다)” 등의 용어는 명세서 상에 기재된 여러 구성 요소들을 반드시 모두 포함하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 그 중 일부 구성 요소들은 포함되지 않을 수도 있고, 또는 추가적인 구성 요소들을 더 포함할 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서, "헤테로사이클로알킬"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭기를 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 파이란, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴린, 싸이오모폴린이다.
본 발명에서, “직쇄 또는 측쇄 알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화 수소기를 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 다이에틸 또는 다이메틸이다.
본 발명에서, “직쇄 또는 측쇄 알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-4 알킬기인 OR기이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시, 1,1-다이메틸에톡시이다.
본 발명에서, “알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 2개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 등을 의미할 수 있다.
본 발명에서, “알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-2 알킬기인 OR기이고, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시 등을 의미할 수 있다.
본 발명에서, "할로겐"는 브롬, 불소, 또는 염소 원자이다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 비합리적인 위험성을 내재하는 독성, 자극 및 기타 문제점이나 합병증이 없이 인간과 같은 생물학적 대상체의 조직과 접촉하여 사용상에 문제없는 의학적 기준 이내의 화합물이나 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함하며 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주한다. 여기서, 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체, 그리고 거울상 이성질체의 50:50 비율의 혼합물을 라세미체라고 한다.
본 발명에서, "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 카이랄 중심을 가진 입체 이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체 이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체 이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체들을 말한다.
본 발명에서, 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 파라톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산 (예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 아민, 알칼리 금속 하이드록시드 또는 알칼리토금속 하이드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 3차 아민, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 특별한 제한적 설명이 없는 한 “화학식 I로 표시되는 화합물”은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 개념으로 사용될 수 있다.
본 발명의 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, “치료”는 생물학적 대상체 (예: 인간 또는 동물)를 목적으로 하는 질병이나 질환의 진행 억제 혹은 중지, 진행 속도 감소, 증상 개선 및 완화, 또는 질병 예방 등의 치료 효과를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여되며, 상기 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한 상기 개체에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 GPR40의 효현제로서 작용하는 유효성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 구체적으로는 GPR40이 관여하는 질환인 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있고, R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8 이고, R4는 수소, 또는 OR8 일 수 있고, (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.) R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬일 수 있고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있으며, Y는 NH 또는 O 일 수 있고, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N으로, Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N일 수 있고, W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 일 수 있으며, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있다.
일반적으로 약제학적 조성물의 경구용 제제를 제조할 시 유효성분인 활성물질 이외에 여러 가지 첨가제들을 다수 포함하게 되는데, 본 발명자들은 화학식 I로 표시되는 화합물은 산성 조건하에서는 불안정하고, 염기성 조건 하에서는 안정하다는 것을 실험적으로 확인하였다. 나아가, 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 알칼리화제를 포함하게 되면 염기성 조건이 되므로 유연물질의 생성을 억제 또는 최소화할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 첨가제로서 알칼리화제를 필수로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알칼리화제는 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 메글루민, 메타규산알루민산마그네슘 및 시트르산나트륨수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있고, 예를 들어 산화마그네슘을 선택할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 알칼리화제는 예를 들어 0.2~60 중량부로 포함할 수 있고, 예를 들어 1~10 중량부로 포함할 수 있고, 예를 들어 3~7.5 중량부로 포함할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 상기 알칼리화제가 0.2 중량부 미만으로 포함되면 유연물질의 생성을 억제시키는 효과가 감소되어 본 발명의 효과를 달성하기 어려울 수 있고, 상기 알칼리화제가 60 중량부 초과로 포함되면 첨가제의 일반적인 사용량에 비하여 너무 과량으로 포함됨에 따라 경구용 제제 제조 및 안전성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 알칼리화제 외에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있고, 상기 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있고, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 알칼리화제 외에 첨가제로서 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 모두 포함할 수 있다.
상기 첨가제들은 유효성분인 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 사용되어 유연물질의 생성을 억제시킨다는 관점에서 하기에서 설명되는 것을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 부형제는 유당(유당수화물), 만니톨, 전분, 미결정셀룰로오스 및 규소화미결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 예를 들어 2종을 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 부형제는 예를 들어 10~250 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 40~200 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 100~150 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 상기 부형제의 함량이 10 중량부 미만이면 정제가 형성되지 않을 수 있고, 상기 부형제의 함량이 250 중량부를 초과하는 경우 정제당 유효성분 약물의 함량이 감소하는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 결합제는 포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 젤라틴 및 아라비아 고무로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 결합제는 예를 들어 0.05~20 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 0.5~15 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 1~10 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제의 함량이 0.05 중량부 미만이면 정제의 경도가 낮아 쉽게 부수어질 수 있고, 상기 결합제의 함량이 20 중량부를 초과하는 경우 유효성분의 용출율이 감소될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 붕해제는 전분, 전분 유도체, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 유도체 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 붕해제는 예를 들어 0.05~25 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 0.5~20 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 1~10 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제의 함량이 0.05 중량부 미만이면 체내에서 붕해가 일어나지 않을 수 있고, 상기 결합제의 함량이 25 중량부를 초과하는 경우 제제를 보관시 수분을 많이 흡수하게 되어 정제의 안정성이 감소되는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마레이트나트륨(Sodium Stearyl Fumarate, SSF), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 활택제는 예를 들어 0.005~15 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 0.05~10 중량부로 포함될 수 있고, 예를 들어 0.5~5 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제의 함량이 0.005 중량부 미만이면 유동성이 나빠져 정제당 중량의 편차가 심해질 수 있고, 상기 활택제의 함량이 15 중량부를 초과하는 경우 타정이 어려워지고 용출이 지연될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이며, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 그 종류는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 제한은 없다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 제2형 당뇨일 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제는 통상의 경구 투여용 약제학적 제제의 제조방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제의 형태는 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등일 수 있으나, 투여 편의성의 관점에서는 가장 바람직하게는 정제일 수 있다. 다만, 환제, 캅셀제, 과립제, 시럽제 등 기타 적합한 제제도 즉각적인 효과 및 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 관점에서 적절히 선택될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 다양한 경구투여의 제제로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 경구용 고형 제제로 제조할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 바람직한 예시로 제시된 것이며 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명이 제한되는 것으로 해석될 수는 없다.
실시예
실험군 1 : 실시예 1~6 및 비교예 1~4
하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 1~6 및 비교예 1~4에 따른 정제를 제조하였다. 하기 표 1에 기재한 것처럼 실시예 1~6에서는 알칼리화제를 다양하게 첨가하였고, 비교예 2~4에서는 산성화제를 다양하게 첨가하였으며, 이 때 알칼리화제 및 산성화제의 함량은 모두 동일하게 하였다. 비교예 1에서는 알칼리화제 및 산성화제를 모두 첨가하지 않은 점에서 차이가 있다. 상세한 정제의 제조방법은 다음과 같다.
하기 표 1의 유효성분인 Xelaglifam은 “(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산”을 의미한다.
유효성분인 Xelaglifam 및 스테아르산마그네슘을 제외한 첨가제를 30mesh체에 통과시킨 후 혼합하였다. 스테아르산마그네슘을 30mesh체에 별도로 통과시킨 다음 상기 혼합물에 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 원형 펀치(지름 7.5mm)로 타정기(AutoTab-200TR (Ichihachi Seiki Co., Ltd)을 이용하여 타정하여 정제로 제조하였으며, 1정의 총 중량은 150.0mg 이었다.
실시예 1~6 및 비교예 1~4의 정제에 대하여 하기 실험 (1)~(3)에 따라 실험한 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
실험 (1) 1% w/w suspension pH 측정 시험 정제 샘플을 취하여 1% w/w가 되도록 정제수에 투입 후 20분 동안 초음파 처리하여 pH미터기(SevenEasy, 메틀러톨레도)로 pH를 측정하였다.
실험 (2) 초기 유연물질 함량 측정
추출액(50% 아세토니트릴)에 유효성분인 Xelaglifam의 농도가 50ug/mL 되도록 조절한 용액을 검액으로 하였으며, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하여 정제 샘플에 대하여 총 유연물질 함량을 측정하였다. HPLC의 분석 조건 및 HPLC로부터 분석된 유연물질의 함량의 계산식은 하기와 같다.
[HPLC 분석 조건]
◎ 컬럼: C18 column (4.6 x 150 mm, 2.6 ㎛) ◎ 검출기: UV, 225nm
◎ 이동상: mixture of purified water and trifluoroacetic acid or a mixture of acetonitrile and trifluoroacetic acid
[유연물질의 함량 계산식]
◎ 개개 유연물질 (%) = 개개 유연물질의 peak area / 검액의 총 peak area x 100
◎ 총 유연물질 (%) = 개개 유연물질 (%)의 총합
실험 (3) 가혹 조건 보관 후 총 유연물질 함량 측정 - 안정성 시험
정제 샘플을 온도 80℃의 온도 조건 하에서, 알루미늄 백에 포장하여 보관하였고, 보관시점부터 7일 경과 후 총 유연물질의 함량을 측정하였고, 측정 방법은 상기 (2)에 기재한 것과 동일하다.
[표 1]
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 것처럼, 산성화제를 첨가한 비교예 2~4는 산성화제 및 알칼리화제 중 어느 것도 첨가하지 않은 비교예 1에 비하여 80℃에서 7일의 가혹한 조건에서 보관한 후 총 유연물질이 크게 증가하였는바, 안정성이 낮은 것을 확인할 수 있었다. 반면, 알칼리화제를 첨가한 실시예 1~6은 80℃에서 7일의 가혹한 조건에서 보관한 후의 총 유연물질이 비교예 1~4에 비하여 현저히 낮아졌는바, 안정성이 향상된 것을 확인할 수 있었다.
실험군 2: 실시예 1 및 7~10
상기 실시예 1과 동일하게 알칼리화제로서 산화마그네슘을 사용하여 정제를 제조하되, 하기 표 2에 나타낸 것처럼 산화마그네슘의 함량을 달리하여 실시예 7~10의 정제를 각각 제조하였다.
실시예 1 및 7~10의 정제에 대하여 상기 실험 (1)~(3)에 따라 실험한 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
[표 2]
상기 표 1의 결과에서 알 수 있는 것처럼 가장 안정성 시험 결과, 알칼리화제 중 산화마그네슘이 유연물질 발생의 억제 효과가 가장 우수한 것을 알 수 있었는바, 산화마그네슘의 함량을 조절하여 추가 실험을 한 결과를 상기 표 2에 나타낸 것이다.
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 것처럼 알칼리화제의 함량을 증가시키면 유연물질 발생 억제 효과가 증가하다가, 실시예 10과 같이 알칼리화제의 함량을 60 중량부까지 증가시키면 유연물질 발생 억제 효과가 오히려 다소 감소하는 것을 알 수 있었지만, 알칼리화제를 첨가하지 않은 비교예 1에 비해서는 여전히 유연물질 발생 억제는 우수하였다.
이상과 같이 본 발명에 대해서 예시한 실시예를 참조로 하여 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상의 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 자명하다. 아울러 앞서 본 발명의 실시예를 설명하면서 본 발명의 구성에 따른 작용 효과를 명시적으로 기재하여 설명하지 않았을 지라도, 해당 구성에 의해 예측 가능한 효과 또한 인정되어야 함은 당연하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 알칼리화제;를 포함하는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8 이고,
    R4는 수소, 또는 OR8 이고,
    단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없으며,
    R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    Y는 NH 또는 O 이고,
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 이 때 Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N이며,
    W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 이고, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종을 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
    (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸로옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익 산; 및
    3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 메글루민, 메타규산알루민산마그네슘 및 시트르산나트륨수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 알칼리화제는 0.2~60 중량부로 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여, 상기 알칼리화제는 1~10 중량부로 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 대사성 질환은, 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 포함하는 경구용 제제.
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