CN104983759A - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法。该中药组合物包括以下制备原料：辣木叶总黄酮、二苯乙烯苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、银杏内酯、山奈酚和槲皮素。本发明的药物组方合理，协同作用强，作为治疗糖尿病肾病的药物配伍使用，经临床验证，取得了非常显著的效果。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病肾病为糖尿病常见的并发症之一，糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病长期存在并发的高血糖，容易导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍。中医认为：气阴两虚夹瘀是糖尿病肾病的主要临床证型。
目前，治疗糖尿病的药物分为三类：1、纯西药，该类药物以胰岛素、磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷酮类和α糖苷酶抑制剂为代表，优点是降糖迅速，效果显著，但副作用
明显，不但有低血糖的风险，而且大多口服药物不适于肝肾功能不全患者使用，并能导致患
者药物继发性失效；2、中西结合药类，该类药物因为有西药成分，对肝、肾功能存有副作用，长期服用对身体危害大；3、纯中药，用纯中药对人体毒副作用比较小，能够整体改善患者的症状，但汤剂使用麻烦，患者的依存性差。糖尿病肾病为糖尿病慢性微血管并发症的一种，目前尚无理想的防治药物，现在防治糖尿病肾病的措施主要有：低蛋白饮食，戒烟，降糖药物及胰岛素控制血糖，他汀类降脂药，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素II受体阻断药(ARB)类控制血压。现有西药虽然有一定的肾脏保护作用，但其肝毒性，肾毒性亦不容忽视，而且这些措施不能对因治疗，治疗作用单一，缺乏对血压，血脂，血糖的联合治疗，远期疗效不佳。目前为止，临床上尚没有理想的药物能应用于糖尿病肾病的治疗。
辣木叶指原产于印度的多年生热带落叶乔木辣木树（又称为鼓槌树）的树叶，是一种高钙植物产品，含钙量是牛奶的4倍以上，除此以外，还含有很高的钾、铁、锌等微量元素。辣木叶粉精选幼嫩辣木叶，经超微粉碎而成，具有全面补充营养，提高免疫力，排毒养颜，通肠利便，减肥等功效。辣木叶粉营养丰富而全面,维生素E分别是螺旋藻和黄豆粉的70倍和40倍。辣木有“奇迹树”、“母亲最好的朋友”和“医药百宝箱”之称。在非洲，它被称为穷人的牛奶；在印度，辣木已经有上千年的食用历史，已成为日常生活不可或缺的食物之一；在我国台湾被称作“21世纪人体保镖”。
辣木叶中含有黄酮类化合物，黄酮类化合物的生理活性较为广泛，具有清除自由基、抗氧化、抗癌、防癌、治疗心血管病、降血糖等作用。
中国专利申请201410436459.6公开了一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，该中药组合物由以下原料制得：生黄芪10-50份、鸡血藤10-50份、熟地10-50份、山药5-20份、山萸肉5-20份、芡实5-30份、金樱子5-20份、制水蛭1-5份、熟军2-15份、翻白草5-30份、茯苓10-50份、车前子10-50份。该中药组合物具有减少蛋白尿的排泄，延长糖尿病肾病的进展速度的功效，但是该中药组合物在降血糖，补肾健脾方面效果不是十分显著。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，该药物组合物具有降血糖、补肾健脾和益气活血的功效，还具有有效改善和保护肾功能，疗效好，治愈率高，服用方便等优点。此外，本发明还提供相应的制造工艺将该药物组合物在保证疗效的前提下制成方便易用的制剂。
为了解决该技术问题，发明人发明了一个全新的中药组合物和其制备工艺，完美的解决了上述技术问题。
本发明中药组合物包括以下重量份数的制备原料：5-30份辣木叶总黄酮、1-18份二苯乙烯苷、1-10份人参皂苷Rb1、1-10份人参皂苷Rg1、1-2份人参皂苷Rd、1-4份人参皂苷Re、1-4份银杏内酯、1-2份山奈酚和1-2份槲皮素。
进一步地，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：5份辣木叶总黄酮、1份二苯乙烯苷、1份人参皂苷Rb1、1份人参皂苷Rg1、1份人参皂苷Rd、1份人参皂苷Re、1份银杏内酯、1份山奈酚和1份槲皮素。
进一步地，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：30份辣木叶总黄酮、18份二苯乙烯苷、10份人参皂苷Rb1、10份人参皂苷Rg1、2份人参皂苷Rd、4份人参皂苷Re、4份银杏内酯、2份山奈酚和2份槲皮素。
进一步地，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：20份辣木叶总黄酮、10份二苯乙烯苷、5份人参皂苷Rb1、5份人参皂苷Rg1、1.5份人参皂苷Rd、2份人参皂苷Re、2份银杏内酯、1.5份山奈酚和1.5份槲皮素。
进一步地，所述中药组合物被制成胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液或丸剂。
再进一步地，所述辣木叶总黄酮的制备方法包含下述步骤：
A：称取辣木叶，干燥，粉碎，过45目筛，得到辣木叶粉；
B：取步骤A得到的辣木叶粉，加入石油醚，在68℃下回流脱脂3次，每次6 h，过滤，去滤液，将滤渣干燥，得干燥滤渣；
C：往步骤B得到的干燥滤渣中加入70%乙醇，在微波功率600W下处理7min，超声提取2次，每次提取25min，过滤得到提取液，合并提取液，得辣木叶总黄酮粗提取液；
D：将步骤C得到的粗提取液加入到AB-8型大孔吸附树脂柱中，依次用蒸馏水和体积分数分别为30%、50%、70%的乙醇进行梯度洗脱，以NaNO2-Al(NO3)3-NaOH体系显色检测，在波长为510nm下测定吸光度检识，收集50%和70%的乙醇洗脱液，合并洗脱液，将洗脱液减压回收乙醇并浓缩至原体积的1/5，得浓缩液，将浓缩液置于60℃水浴中蒸干至相对密度为1.25的浸膏，干燥，得辣木叶总黄酮粉末。
相应的，所述中药组合物的制备方法包含下述步骤：
称取二苯乙烯苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、银杏内酯、山奈酚和槲皮素，加入初始原料8-12倍重量的水，浸泡12-24小时，回流煎煮1-3小时，过滤，再加入初始原料3-6倍重量的水，回流煎煮1-3小时，过滤，得到滤液，合并滤液，浓缩至50℃-60℃相对密度为1.25-1.35的中药浸膏，干燥，粉碎成细粉，与辣木叶总黄酮混合，搅拌均匀，即得本发明中药组合物。
通过本发明中药组合物对糖尿病肾病临床志愿者患者的临床疗效观察发现，本发明中药组合物具有疗效好，显效率高等优点。本次临床试验的患者为45-79岁的患者，由于糖尿病肾病患者一般为中老年人，所以选择该范围的患者作为试验对象。本试验采用盐酸二甲双胍片作为对照组，盐酸二甲双胍片不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果，通过与本发明中药组合物治疗效果进行比较，体现本发明中药组合物在治疗尿病肾病方面的疗效，令发明人意想不到的是，治疗A组、治疗B组和治疗C组的显效率均大于80%，总有效率均大于90%，远大于对照组的显效率和总有效率，其中，治疗C组的显效率和总有效率最高，可见，本发明药物组合物疗效好，显效率高，可以作为治疗糖尿病肾病的药物使用。
通过本发明中药组合物对糖尿病肾病大鼠的影响试验研究发现，本发明中药组合物具有明显降低糖尿病肾病大鼠的血糖值、糖化血红蛋白、尿量和尿蛋白的功效。本实验通过建立糖尿病肾病大鼠模型，模拟糖尿病肾病患者的患病情况，通过灌胃给药，得出本发明中药组合物的治疗效果。由表2得知，高中低剂量组的大鼠给药后血糖值明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的血糖值均有极显著的差异；由表3得知，给药后，高中低剂量组的大鼠糖化血红蛋白与模型组的有显著性的差异；由表4得知，高中低剂量组的大鼠给药后尿量明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的尿量均有极显著的差异；由表5得知，高中低剂量组的大鼠给药后尿蛋白明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的尿蛋白均有极显著的差异。可见，本发明中药组合物可明显降低糖尿病肾病大鼠的血糖值、糖化血红蛋白、尿量和尿蛋白，在治疗糖尿病肾病方面具有显著的疗效，可作为治疗糖尿病肾病的药物使用。
与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：
1、本发明中药组合物在治疗糖尿病肾病方面，具有降低血糖、糖化血红蛋白、尿量和尿蛋白的功效，适用于中老年龄段的患者使用；
2、本发明中药组合物为天然纯中药制剂，毒副作用小；
3、本发明中药组合物具有有效改善和保护肾功能、健脾活血的作用，还具有疗效好，成本低，显效率高，服用方便等优点。
具体实施方式
本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术。然而，在所公开的具体实施方案中可以做出许多改变，并仍然获得相同或相似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。
实施例1：
本发明实施例1药物组合物包括以下重量份数的制备原料：5份辣木叶总黄酮、1份二苯乙烯苷、1份人参皂苷Rb1、1份人参皂苷Rg1、1份人参皂苷Rd、1份人参皂苷Re、1份银杏内酯、1份山奈酚和1份槲皮素。
制备方法如下：
（1）制备辣木叶总黄酮：
A：称取辣木叶，干燥，粉碎，过45目筛，得到辣木叶粉；
B：取步骤A得到的辣木叶粉，加入石油醚，在68℃下回流脱脂3次，每次6 h，过滤，去滤液，将滤渣干燥，得干燥滤渣；
C：往步骤B得到的干燥滤渣中加入70%乙醇，在微波功率600W下处理7min，超声提取2次，每次提取25min，过滤得到提取液，合并提取液，得辣木叶总黄酮粗提取液；
D：将步骤C得到的粗提取液加入到AB-8型大孔吸附树脂柱中，依次用蒸馏水和体积分数分别为30%、50%、70%的乙醇进行梯度洗脱，以NaNO2-Al(NO3)3-NaOH体系显色检测，在波长为510nm下测定吸光度检识，收集50%和70%的乙醇洗脱液，合并洗脱液，将洗脱液减压回收乙醇并浓缩至原体积的1/5，得浓缩液，将浓缩液置于60℃水浴中蒸干至相对密度为1.25的浸膏，干燥，得辣木叶总黄酮粉末。
（2）称取二苯乙烯苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、银杏内酯、山奈酚和槲皮素，加入初始原料8倍重量的水，浸泡12小时，回流煎煮2小时，过滤，再加入初始原料5倍重量的水，回流煎煮2小时，过滤，得到滤液，合并滤液，浓缩至50℃相对密度为1.25的中药浸膏，干燥，粉碎成细粉，与辣木叶总黄酮混合，搅拌均匀，添加适当辅料，装入胶囊壳中，即得本发明中药组合物胶囊剂。
实施例2：
本发明实施例2药物组合物包括以下重量份数的制备原料：30份辣木叶总黄酮、18份二苯乙烯苷、10份人参皂苷Rb1、10份人参皂苷Rg1、2份人参皂苷Rd、4份人参皂苷Re、4份银杏内酯、2份山奈酚和2份槲皮素。
制备方法同实施例1。
实施例3：
本发明实施例3药物组合物包括以下重量份数的制备原料：20份辣木叶总黄酮、10份二苯乙烯苷、5份人参皂苷Rb1、5份人参皂苷Rg1、1.5份人参皂苷Rd、2份人参皂苷Re、2份银杏内酯、1.5份山奈酚和1.5份槲皮素。
制备方法同实施例1。
实施例4：
本发明实施例4药物组合物包括以下重量份数的制备原料：18份辣木叶总黄酮、13份二苯乙烯苷、6份人参皂苷Rb1、8份人参皂苷Rg1、2份人参皂苷Rd、3份人参皂苷Re、1份银杏内酯、2份山奈酚和1份槲皮素。
制备方法同实施例1。
实施例5：
本发明实施例5药物组合物包括以下重量份数的制备原料：19份辣木叶总黄酮、14份二苯乙烯苷、8份人参皂苷Rb1、6份人参皂苷Rg1、1份人参皂苷Rd、2份人参皂苷Re、3份银杏内酯、1份山奈酚和2份槲皮素。
制备方法同实施例1。
本发明中药组合物临床试验资料
一、诊断标准
中医诊断标准：尿中有泡沫，乏力，恶心呕吐，面色萎黄或晦暗，身重浮肿，腰膝酸软及腹胀，夜尿频多，健忘，失眠，头晕耳鸣，手足心热，舌质紫暗或舌淡或瘀斑，舌苔厚腻，脉沉细或涩；辨证为脾肾虚弱、肺失通调、水瘀互结、水浊不分。
二、临床试验
1、一般资料
将所有入选糖尿病肾病临床志愿者患者随机分成四组，治疗A组90例，其中男性患者55例，女性患者35例；治疗B组90例，其中男性患者48例，女性患者42例；治疗C组90例，其中男性患者50例，女性患者40例；对照组90例，其中男性患者49例，女性患者41例。年龄为45岁-79岁，平均年龄62岁。四组年龄、症状等影响因素，经统计学处理，无显著性差异，符合分组条件。
2、治疗方法
治疗A组：服用实施例1制备得到的胶囊（0.2g*100粒/瓶），每日3次，每次4粒，连服1个月；
治疗B组：服用实施例2制备得到的胶囊（0.2g*100粒/瓶），每日3次，每次4粒，连服1个月；
治疗C组：服用实施例3制备得到的胶囊（0.2g*100粒/瓶），每日3次，每次4粒，连服1个月；
对照组：服用盐酸二甲双胍片（哈药集团三精黑河药业有限公司，国药准字H20064095，0.25g*50粒/瓶），一次2粒，一日3次，连服1个月。
3、临床疗效评价标准
糖尿病肾病疗效判定：
显效：临床症状改善明显，腰膝酸软、疲乏无力、口干咽燥、夜尿频多等消失或基本消失，血糖水平波动在正常范围内，血压≤128/80mmHg，24h尿蛋白＜30mg，血尿素氮及肌酐均降至正常水平；
有效：临床症状减轻，腰膝酸软、疲乏无力、口干咽燥、夜尿频多等得到明显改善， 空腹血糖控制理想，血压波动在140/90mmHg左右，24h尿蛋白和血尿素氮肌酐均有下降，但未完全好转；
无效：临床症状改善不明显， 血压及血糖无下降或有下降但不理想，24h尿蛋白定量及血尿素氮肌酐均未下降，或下降未达到有效标准。
4、治疗结果
表1 治疗效果
5、结论
本次临床试验的患者为45-79岁的患者，由于糖尿病肾病患者一般为中老年人，所以选择该范围的患者作为试验对象。本试验采用盐酸二甲双胍片作为对照组，盐酸二甲双胍片不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果，通过与本发明中药组合物治疗效果进行比较，体现本发明中药组合物在治疗尿病肾病方面的疗效，令发明人意想不到的是，治疗A组、治疗B组和治疗C组的显效率均大于80%，总有效率均大于90%，远大于对照组的显效率和总有效率，其中，治疗C组的显效率和总有效率最高，可见，本发明药物组合物疗效好，显效率高，可以作为治疗糖尿病肾病的药物使用。
本发明中药组合物对糖尿病肾病大鼠的影响试验研究
1、建立模型
选择健康雄性成年SD大鼠60只,体重0.35kg-0.4kg，将60只大鼠随机分为5组，每组12只，分别为假手术组、模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。用高脂饲料喂养，不限摄水。假手术组进行假手术，其余4组进行单侧肾脏结扎手术后用链脲佐菌素注射腹腔。手术前大鼠禁食12h，注射戊巴比妥钠溶液进行麻醉，确认麻醉后，假手术组大鼠切开皮肤及肌层后再行缝合，其余组沿肾蒂结扎肾脏动静脉及输尿管。术后2 周时，各组大鼠禁食18h，假手术组大鼠一次性注射同等剂量的柠檬酸缓冲液，其余组一次性腹腔注射1％链脲佐菌素溶液0.55g/kg，具体给药体积为5.5ml/kg，注射后大鼠自由摄食摄水。造模完成72h 后，经尾静脉采血测血糖。造模成功标准：①空腹血糖≥16.65mmol/L；②尿糖强阳性；③尿量大于对照组的50％，即模型成立。
2、试验方法
造模结束后，各组喂养1 周后检测各组大鼠空腹血糖，留取各组大鼠尿量，测量24h尿蛋白量。然后，各组大鼠按如下剂量灌胃给予相应的受试物：高、中、低剂量组分别灌胃本发明实施例3制备得到的中药组合物的高、中、低剂量，分别为0.21g/kg·d、0.63 g/kg·d和1.26 g/kg·d；假手术组和模型组以等体积的蒸馏水灌胃。于给药6 周后采用葡萄糖氧化酶法检测大鼠空腹血糖、免疫凝胶扩散法测糖化血红蛋白、代谢笼收集大鼠24h 尿液，计算24h尿量及24h尿蛋白量。
3、试验结果
表2 各组糖尿病肾病大鼠血糖变化比较
注：与假手术组比较，★★P＜0.01，与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表3 各组糖尿病肾病大鼠糖化血红蛋白比较
注：与假手术组比较，★★P＜0.01，与模型组比较，▲P＜0.05。
表4 各组糖尿病肾病大鼠尿量变化的比较
注：与假手术组比较，★★P＜0.01，与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表5 各组糖尿病肾病大鼠尿蛋白变化的比较
注：与假手术组比较，★★P＜0.01，与模型组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
4、结论
本实验通过建立糖尿病肾病大鼠模型，模拟糖尿病肾病患者的患病情况，通过灌胃给药，得出本发明中药组合物的治疗效果。由表2得知，高中低剂量组的大鼠给药后血糖值明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的血糖值均有极显著的差异；由表3得知，给药后，高中低剂量组的大鼠糖化血红蛋白与模型组的有显著性的差异；由表4得知，高中低剂量组的大鼠给药后尿量明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的尿量均有极显著的差异；由表5得知，高中低剂量组的大鼠给药后尿蛋白明显降低，并且与模型组相比，具有显著性的差异，而模型组与假手术组比较，给药前与给药后的尿蛋白均有极显著的差异。可见，本发明中药组合物可明显降低糖尿病肾病大鼠的血糖值、糖化血红蛋白、尿量和尿蛋白，在治疗糖尿病肾病方面具有显著的疗效，可作为治疗糖尿病肾病的药物使用。
由于已经通过以上较佳实施例描述了本发明，在本发明的精神和/或范围内，任何针对本发明的替换/或组合来实施本发明，对于本领域的技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。
Claims (7)
1.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：5-30份辣木叶总黄酮、1-18份二苯乙烯苷、1-10份人参皂苷Rb1、1-10份人参皂苷Rg1、1-2份人参皂苷Rd、1-4份人参皂苷Re、1-4份银杏内酯、1-2份山奈酚和1-2份槲皮素。
2.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：5份辣木叶总黄酮、1份二苯乙烯苷、1份人参皂苷Rb1、1份人参皂苷Rg1、1份人参皂苷Rd、1份人参皂苷Re、1份银杏内酯、1份山奈酚和1份槲皮素。
3.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：30份辣木叶总黄酮、18份二苯乙烯苷、10份人参皂苷Rb1、10份人参皂苷Rg1、2份人参皂苷Rd、4份人参皂苷Re、4份银杏内酯、2份山奈酚和2份槲皮素。
4.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：20份辣木叶总黄酮、10份二苯乙烯苷、5份人参皂苷Rb1、5份人参皂苷Rg1、1.5份人参皂苷Rd、2份人参皂苷Re、2份银杏内酯、1.5份山奈酚和1.5份槲皮素。
5.如权利要求1-4任一所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物被制成胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液或丸剂。
6.如权利要求1-4任一所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述辣木叶总黄酮的制备方法包括下述步骤：
A：称取辣木叶，干燥，粉碎，过45目筛，得到辣木叶粉；
B：取步骤A得到的辣木叶粉，加入石油醚，在68℃下回流脱脂3次，每次6 h，过滤，去滤液，将滤渣干燥，得干燥滤渣；
C：往步骤B得到的干燥滤渣中加入70%乙醇，在微波功率600W下处理7min，超声提取2次，每次提取25min，过滤得到提取液，合并提取液，得辣木叶总黄酮粗提取液；
D：将步骤C得到的粗提取液加入到AB-8型大孔吸附树脂柱中，依次用蒸馏水和体积分数分别为30%、50%、70%的乙醇进行梯度洗脱，以NaNO2-Al(NO3)3-NaOH体系显色检测，在波长为510nm下测定吸光度检识，收集50%和70%的乙醇洗脱液，合并洗脱液，将洗脱液减压回收乙醇并浓缩至原体积的1/5，得浓缩液，将浓缩液置于60℃水浴中蒸干至相对密度为1.25的浸膏，干燥，得辣木叶总黄酮粉末。
7.一种制备如权利要求1-4任一所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物的方法，其特征在于包括下述步骤：称取二苯乙烯苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、银杏内酯、山奈酚和槲皮素，加入初始原料8-12倍重量的水，浸泡12-24小时，回流煎煮1-3小时，过滤，再加入初始原料3-6倍重量的水，回流煎煮1-3小时，过滤，得到滤液，合并滤液，浓缩至50℃-60℃相对密度为1.25-1.35的中药浸膏，干燥，粉碎成细粉，与辣木叶总黄酮混合，搅拌均匀，即得本发明中药组合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20151021 |