CN104725423A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明医药技术领域，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，以（R）-1,2-丙二醇、碳酸酯为原料，经缩合、醚化、水解及酯化成盐等步骤制得；本发明通过工艺改进及对反应中间体的处理，利于后续步骤中的反应和分离纯化，提高目标产物的收率和相应的纯度，得到符合药用标准的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于艾滋病和乙肝治疗的医药原料富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型口服广谱抗病毒药，是一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，化学名为5-{[（1R）-2(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,4,6,8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，通用名为tenofovir disoproxilfumarate，结构式如下：
由美国Gilead Sciences公司研发，商品名为Viread。富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。
《中国医药工业杂志》，2011，（42）2，提供了一种富马酸泰诺福韦酯的合成方法，以腺嘌呤为原料，与（R）-环氧并烷开环缩合生成（R）-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤，再与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯经醚化生成（R）-9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，水解后再经酯化及成盐得产物。此方法存在（R）-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤收率低，水解过程复杂，容易发生副反应等问题。
CN200910157993.2提供一种泰诺福韦酯合成新工艺，对泰诺福韦酯的合成关键中间体制备工艺进行改进，（R）-乳酸甲酯与二异丙基-对甲苯磺酰氧基甲基-磷酸酯缩合，既引入了二异丙基氧基-膦酰基-甲基，又可以作为羟基的保护基团，用硼氢化钠选择性还原羧酸酯为醇，经缩合水解得到关键中间体泰诺福韦，但光学纯度仍达不到用药要求。
同时，现在技术（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮的合成过程中，普遍存在反应体系中物料混合不均一，导致原料（R）-1,2-丙二醇反应效果比较差，影响产品的收率和纯度。（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤的合成中，反应完全后直接加入溶剂进行析晶，导致本步的收率偏低。（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤和替诺福韦的合成过程中，未对目标产物进行中控，使得产品纯度过低，给后续产品的合成最终产品精制都带来不利影响。
发明内容：
为了克服现有技术中的不足，综合考虑工艺的经济性、易操作性和环境友好性，本发明人通过大量的实验论证，对富马酸替诺福韦二吡呋酯制备工艺进行了必要的改进。
在（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮的合成中，开始过程中加入对应的溶剂，使反应体系均一，同时在反应的过程中采取蒸馏方法将反应副产物蒸出，以利于反应向正方向进行，从而提高目标产物的收率和相应的纯度。
在（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤的合成中，将反应溶剂直接蒸除，明显提高了产品的收率；且蒸除溶剂经过简单处理即可直接用于本合成过程，经济、环保；
在替诺福韦的合成过程中，以碱溶酸析的方式对相应产物进行精制，代替了现有技术中单纯用水精制目标产物，起到了很好的精制效果，提高了产物的纯度和收率，利于后续步骤中的反应和分离纯化过程。在后续富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成操作中，利用现有技术，可以轻易的得到符合药用标准的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）将（R）-1,2-丙二醇、催化剂、碳酸酯、溶剂加入到反应容器中，将物料搅拌加热到80℃～90℃，不断蒸除溶剂，TLC检测反应完全后[展开剂为乙酸乙酯（V/ml）：石油醚（V/ml）=3:2；碘熏显色]，升温至110℃～120℃减压蒸除溶剂，蒸除结束；抽滤，得（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮；
（2）将（1）中制得的（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮加入到反应容器中，加入腺嘌呤、DMF和碱性催化剂，搅拌升温到135℃～145℃保温反应，每隔1小时进行TLC检测[展开剂为二氯甲烷（V/ml）：甲醇（V/ml）=9:1]，当反应完全即可于80℃～90℃减压蒸除部分溶剂至开始有固体析出；蒸除完毕，加入溶剂进行精制，升温溶解后，降温搅拌析晶，抽滤，收集滤饼干燥后得白色固体即为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤；
（3）将（2）中所得的（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和溶剂，室温搅拌30分钟后后升温55℃～75℃。缓慢滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，2小时滴加完毕，55℃～75℃保温搅拌反应2小时，TLC检测反应完全即停止反应[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，降温到20℃～30℃，用脂肪羧酸调节溶液pH值，调节完毕，继续搅拌30分钟，升温减压蒸除溶剂。降温加入二氯甲烷，纯化水，抽滤，滤液减压浓缩至干，即得（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后将（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤用溶剂搅拌溶解，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；减压浓缩至干后，加水搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼加入到水中，用碱液调节溶液pH为5.5，调节完毕，压滤，滤液用盐酸调节pH，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼真空干燥后即为替诺福韦。
（4）将替诺福韦在N，N—二甲基甲酰胺、三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应得替诺福韦二吡呋酯；然后在异丙醇溶剂中，替诺福韦二吡呋酯与富马酸结合得富马酸替诺福韦酯二吡呋酯。
本发明合成路线如下：
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（1）中的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所用碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种，所用溶剂为C1～C4脂肪族烷醇中的一种。
进一步优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（1）中所用溶剂为甲醇、无水乙醇中的一种。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（2）中所述的碱性催化剂所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；精制溶剂为C1～C4低级烷醇。
进一步优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（2）所用碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；精制溶剂为乙醇、异丙醇中的一种。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤和对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合所用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物；金属醇盐为C1～C4的碱金属醇盐化合物或C1～C4的碱土金属醇盐化合物。
进一步优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，金属醇盐优选叔丁醇镁与叔丁醇锂。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1:0.6～1:1.5。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，脂肪族羧酸为C1～C4脂肪族羧酸中的一种，pH调节范围为5.0～8.0；
进一步优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，脂肪族羧酸调节溶液pH为6.0～7.0。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤溶解所用溶剂为乙腈、丙酮中的一种。
优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，用氢氧化钠调节溶液的pH为2.8～3.8；盐酸调节溶液pH为4.5～5.5。
进一步优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其中步骤（3）中，用氢氧化钠调节溶液的pH为3.0～3.5。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮的制备
33.0g（R）-1,2-丙二醇、1.2g甲醇钠、76.9g碳酸二甲酯、10ml无水甲醇加入到200ml三口瓶中。开启搅拌，加热升温至80℃～90℃反应，期间反应体系中的甲醇不断被蒸除，基本无液体流出时，TLC检测反应是否完全[展开剂为乙酸乙酯（V/ml）：石油醚（V/ml）=3:2；碘熏显色]。反应完全后，加热升温至110℃～120℃，于-0.09MPa下继续减压蒸除溶剂，蒸馏至无馏分流出，抽滤滤去不溶物，得淡黄色油状物（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮40.8g，纯度98.7%，摩尔收率92.1%。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ4.87～4.86（m，1H）,4.58～4.55（m，J=8.5Hz，1H），4.05～4.02（m，J=8.5Hz，1H），1.50～1.49（d，J=6.5Hz，3H）。
实施例2（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮的制备
33.0g（R）-1,2-丙二醇、0.8g氢氧化钠、51.3g碳酸二乙酯、10ml无水乙醇加入500ml三口瓶中。开启搅拌，加热升温至85℃～95℃反应，期间反应体系中的无水乙醇不断被蒸除，基本无液体流出时，TLC检测反应是否完全[展开剂为乙酸乙酯（V/ml）：石油醚（V/ml）=3:2；碘熏显色]。反应完全后，加热升温至110℃～120℃，于-0.09MPa下继续减压蒸除溶剂，蒸馏至无馏分流出，抽滤滤去不溶物，得淡黄色油状物（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮40.6g，纯度98.0%，摩尔收率91.6%。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.87～4.86（m，1H）,4.58～4.55（m，J=8.5Hz，1H），4.05～4.02（m，J=8.5Hz，1H），1.50～1.49（d，J=6.5Hz，3H）。
实施例3（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤的合成
向2000ml三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺532ml、（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮40g、腺嘌呤47.2g和氢氧化钾0.85g，开启搅拌，加热升温到135℃～145℃，保温反应22小时，开始进行TLC检测[展开剂为二氯甲烷（V/ml）：甲醇（V/ml）=9:1]，确定反应完全后，降温至80℃～90℃开始减压蒸除4/5的反应溶剂，蒸除完毕，加入异丙醇672ml，升温至70℃～80℃搅拌溶解；溶解完毕后，开启制冷设施，降温至0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤去溶剂，滤饼于-0.08MPa、40℃下真空干燥8小时得白色固体57.7g，即为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，摩尔收率85.5%，HPLC纯度98.3%。
实施例4替诺福韦的合成与精制
将（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤55.0g、叔丁醇锂65.6g、N,N-二甲基甲酰胺460ml加入1000ml三口瓶中，室温搅拌10分钟。开启加热升温至55℃～75℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯130.8g，2小时滴加完毕，55℃～75℃保温搅拌反应2小时。TLC检测[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，反应完全后，开启降温设施降温到20℃～30℃，用乙酸调节溶液pH值至6.0，继续搅拌30分钟。升温至80℃～90℃，-0.08MPa下减压蒸除溶剂，蒸除完毕，降温至20℃～30℃加入二氯甲烷660ml，搅拌溶解后加入纯化水20ml，搅拌20min后过滤，滤液用30g无水硫酸钠干燥2小时；滤除干燥剂，将滤液于-0.08MPa、30℃下减压浓缩至干，即得（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤110.8g。将460ml乙腈加入到（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤中，搅拌溶解，转入2000ml三口瓶中，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷173.8g，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应是否完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；反应完全后，将反应液于-0.08MPa、40℃减压浓缩，浓缩干后加水200ml搅拌溶解，静止分层，弃去上层，收集下层转入500ml三口瓶中，用25%氢氧化钠调节pH至3.5，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼转入500ml三口瓶中，加入200ml水，用25%氢氧化钠调节溶液pH至5.5；20℃～30℃搅拌20min，抽滤，滤液用10%盐酸调节pH3.5，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于-0.08MPa、40℃真空干燥10小时即为替诺福韦63.6g，摩尔收率73.2%，HPLC纯度99.3%。[α]D 25=+22.3(c0.55，0.1M HCl),Mp:278～281℃,1H NMR(500MHz，D2O)：δ8.24（s，2H），4.31～4.14（m，2H），4.10～3.94（m，1H）,3.72～3.45(m，2H)，1.10～1.07（d，3H）。
实施例5替诺福韦的合成与精制
将（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤55.0g、叔丁醇锂43.7g、N-甲基吡咯烷酮460ml加入1000ml三口瓶中，室温搅拌10分钟。开启加热升温至55℃～75℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯130.8g，2小时滴加完毕，55℃～75℃保温搅拌反应2小时。TLC检测[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，反应完全后，降温到20℃～30℃，用甲酸调节溶液pH值至6.5，继续搅拌30分钟。升温至105℃～115℃，-0.08MPa下减压蒸除溶剂，蒸除完毕，降温至20℃～30℃加入乙酸乙酯600ml，搅拌溶解后加入纯化水18ml，抽滤，滤液用30g无水硫酸钠干燥2小时，-0.08MPa、40℃下浓缩至干，即得（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤107.9g；将400ml乙腈加入到（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤中，搅拌溶解，转入1000ml三口瓶中，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷173.8g，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；反应完全后，-0.08MPa、40℃下减压浓缩至干，加水220ml搅拌溶解，用30%氢氧化钠调节pH3.3，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼加入220ml纯化水中，用30%氢氧化钠调节溶液pH5.0，调节完毕，抽滤，滤液用15%盐酸调节pH3.3，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于-0.08MPa、50℃真空干燥7小时即为替诺福韦61.5g。摩尔收率70.8%，HPLC纯度98.9%。[α]D 25=+22.3(c0.55，0.1M HCl),Mp:278～281℃,1HNMR(500MHz，D2O)：δ8.24（s，2H），4.31～4.14（m，2H），4.10～3.94（m，1H）,3.72～3.45(m，2H)，1.10～1.07（d，3H）。
实施例6替诺福韦的合成与精制
将（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤55.0g、叔丁醇镁29.3g、N,N-二甲基乙酰胺400ml加入1000ml三口瓶中，室温搅拌10分钟；开启加热升温至58℃～68℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯130.8g，3小时滴加完毕，58℃～68℃保温搅拌反应3小时。TLC检测[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，反应完全后，开启降温设施降温到15℃～25℃，用乙酸调节溶液pH值至5.5，继续搅拌30分钟。升温至80℃～90℃，-0.08MPa下减压蒸除溶剂，蒸除完毕，降温至20℃～30℃加入三氯甲烷500ml，搅拌溶解后加入纯化水15ml，离心过滤，滤液-0.08MPa、40℃下减压浓缩至干，即得（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；将480ml丙酮加入到（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤中，搅拌溶解，转入至1000ml三口瓶中，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷173.8g，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；反应完全后，将反应液于30℃、-0.08MPa减压浓缩至干后，加200ml水搅拌溶解，用35%氢氧化钠调节pH3.0，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼加入200ml水中，用35%氢氧化钠调节溶液pH4.5，调节完毕，抽滤，滤液用15%盐酸调节pH至3.0，，0℃～5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于-0.08MPa、55℃真空干燥6小时即为替诺福韦64.6g，摩尔收率74.3%，HPLC纯度99.1%。[α]D 25=+22.3(c0.55，0.1M HCl),Mp:278～281℃,1HNMR(500MHz，D2O)：δ8.24（s，2H），4.31～4.14（m，2H），4.10～3.94（m，1H）,3.72～3.45(m，2H)，1.10～1.07（d，3H）。
实施例7富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成
将替诺福韦60g、N，N—二甲基甲酰胺240ml、三乙胺85g加入到1000ml三口瓶中，20℃～30℃搅拌反应20～30分钟，然后加入氯甲基碳酸异丙酯100g，将混合物加热到55℃～65℃，搅拌10～12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯240ml，搅拌1小时，抽滤，滤液每次用100ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，收集有机相，用无水硫酸钠30g干燥3～4小时，干燥完毕滤除干燥剂；滤液减压浓缩至干，剩余物中加入石油醚（150ml），0℃～5℃搅拌12小时，抽滤，滤饼于-0.08MPa、45℃真空干燥6小时得白色固体替诺福韦二吡呋酯（63.7g，62.3%）。将320ml异丙醇加入500ml三口瓶中，将替诺福韦二吡呋酯63.7g加入反应瓶中，20℃～30℃搅拌30min后，在搅拌下加入富马酸15.7g，55℃～65℃反应3小时。保温反应时间已到，冷却到0℃～5℃，搅拌4～5小时，抽滤，滤饼用20ml异丙醇洗涤，滤饼于-0.08MPa、55℃真空干燥10小时得白色晶体即为富马酸替诺福韦酯二吡呋酯（67.1g，86.1%），mp115℃～116℃。纯度为99.6%[HPLC归一化法:色谱柱Lichrospher-C18柱（4.6mm×250mm，5μm），流动相乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（1:2），检测波长260nm，流速1ml/min，柱温30℃]。元素分析（C19H30N5O10·C4H4O4）实测值（理论值，%）：C43.38(43.47),H5.65(5.39),N10.89(11.02);ESI-MS(m/z)：520[M＋H]＋;1H NMR(DMSO，d6)：δ:13.08（s，2H,COOH），8.13(s，1H,H-2)，8.02(s，1H,H-8),7.15(s，2H,NH2)，6.61(s，2H,CH=CH)，5.55～5.65(m，4H,OCH2O),4.80～4.83(m，2H,CH)，4.17～4.24(m，2H,CH2P)，3.88～3.93(m，3H,CHO,CH2N),3.56～3.62(m，2H,CH2O)，1.21(m，12H,CH3),1.05（d，J=6.3Hz，3H，CH3）；IR(KBr)ν（cm-1）:3223,2987,2940,2534,1759,1682,1623,1508,1470,1421,1378,1274,1186,1160,1102。
Claims (10)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：
（1）将（R）-1,2-丙二醇、催化剂、碳酸酯、溶剂加入到反应容器中，将物料搅拌加热到80℃～90℃，不断蒸除溶剂，TLC检测反应完全后[展开剂为乙酸乙酯（V/ml）：石油醚（V/ml）=3:2；碘熏显色]，升温至110℃～120℃减压蒸除溶剂，蒸除结束；抽滤，得（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮；
（2）将（1）中制得的（R）-4-甲基-1,3-二氧环戊-2-酮加入到反应容器中，加入腺嘌呤、DMF和碱性催化剂，搅拌升温到135℃～145℃保温反应，每隔1小时进行TLC检测[展开剂为二氯甲烷（V/ml）：甲醇（V/ml）=9:1]，当反应完全即可于80℃～90℃减压蒸除部分溶剂至开始有固体析出；蒸除完毕，加入溶剂进行精制，升温溶解后，降温搅拌析晶，抽滤，收集滤饼干燥后得白色固体即为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤；
（3）将（2）中所得的（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和溶剂，室温搅拌30分钟后后升温55℃～75℃，缓慢滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，2小时滴加完毕，55℃～75℃保温搅拌反应2小时，TLC检测反应完全即停止反应[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，降温到20℃～30℃，用脂肪羧酸调节溶液pH值，调节完毕，继续搅拌30分钟，升温减压蒸除溶剂，降温加入二氯甲烷，纯化水，抽滤，滤液减压浓缩至干，得（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后将（R）-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤用乙腈或丙酮搅拌溶解，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；减压浓缩至干后，加水搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为2.8～3.8，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼加入到水中，用碱液调节溶液pH为5.5，调节完毕，压滤，滤液用盐酸调节pH为2.8～3.8，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼真空干燥后即为替诺福韦；
（4）将替诺福韦在N，N—二甲基甲酰胺、三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应得替诺福韦二吡呋酯；然后在异丙醇溶剂中，替诺福韦二吡呋酯与富马酸结合得富马酸替诺福韦酯二吡呋酯。
2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（1）中所用溶剂为C1～C4脂肪族烷醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（2）中碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（2）中精制溶剂为C1～C4低级烷醇。
7.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤和对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合所用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合物；金属醇盐为C1～C4的碱金属醇盐化合物。
8.根据权利要求1或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中金属醇盐为叔丁醇镁与叔丁醇锂。
9.根据权利要求1或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤与金属醇盐的摩尔量之比为1:0.6～1:1.5。
10.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于步骤（3）中脂肪族羧酸为C1～C4脂肪族羧酸中的一种，用脂肪羧酸调节溶液pH为5.0～8.0。
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