CN102295660A - 泰诺福韦的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及泰诺福韦的合成工艺，涉及药物化学领域。以天然的(R)-乳酸酯为起始原料经过还原得到手性的R-1,2-丙二醇，然后在碱的作用下与碳酸二乙酯反应得到关键的反应中间体R-碳酸丙烯酯。用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯制得R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤；所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤；所得R-9[2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦。本工艺反应步骤短，所需反应时间短，质量收率高，产品质量好，适合于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，一种关于制备抗艾滋病和抗乙肝病药物泰诺富韦的合成工艺。
背景技术
泰诺富韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，泰诺富韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐），化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基] 膦酸双（异丙酰氧基甲基）酯富马酸盐，其结构如图1所示，是一种抗乙型肝炎的一线治疗药物，人体吸收后迅速转变成泰诺富韦（PMPA），产生抗病毒作用。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV和HBV具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。
结构式1 泰诺福韦酯
泰诺富韦是泰诺福韦酯的关键中间体，文献报道的泰诺福韦的合成方法主要有两种。
合成方法一
Holy A., Masojidkova M., Collect Czech. Chem Commun., 1995, 60, 1192-1212.
该路线合成路线较长，操作繁琐，整条路线总产率较低。
合成方法二
Munger J. D., Rohloff J. C., Schultze L. M., US5935946A1, 1999-08-10.
该路线较短，产率较高，但是其最后产品的光学纯度只有90-94%，达不到临床的要求，需要经过其他手段提纯，势必造成生产成本的升高。
发明内容
本发明对合成替诺福韦酯的关键中间体泰诺福韦酯的合成工艺进行了重大的改革，具体合成路线如下：
以天然的 (R)-乳酸酯为起始原料经过还原得到手性的R-1,2-丙二醇（I），然后在碱的作用下与碳酸二乙酯反应得到关键的反应中间体R-碳酸丙烯酯(II)。用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤 (III)；所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9 [（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 嘌呤(IV)；所得R-9 [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦 (V)。具体技术方案如下：
泰诺福韦的合成工艺，按照下述步骤进行：
（1）在反应瓶中加入(R)-乳酸酯、还原剂和溶剂，还原剂与乳酸酯的摩尔比为1:1-2:1，室温搅拌2小时后慢慢滴加甲醇，冷却到室温用盐酸调节pH值至中性滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到R-1,2-丙二醇，不用提纯直接用于下步反应；
（2）在反应瓶中加入碱和R-1,2-丙二醇，碱与R-1,2-丙二醇的摩尔比为1:100-1:10，加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯；滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 oC，反应2小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，用二氯甲烷稀释；滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯酯；
（3）在反应瓶中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，溶剂和NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至120-130 oC，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至90 oC以下，开始加入甲苯，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 oC，保温搅拌2小时；抽滤，用冰甲苯泡洗滤饼，干燥后得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤；将得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物加入乙醇和甲苯，升温至溶清，加入活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 oC，保温1小时后抽滤，干燥后得到产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤；
（4）在反应瓶中加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，叔丁醇镁和溶剂DMF，然后升温至60-80 oC，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加无水乙酸；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 oC以下；蒸除完毕后，加入二氯甲烷，自然冷却至25-30 oC，搅拌30分钟；加入水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 腺嘌呤；
（5）在反应瓶中加入R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤和氢溴酸水溶液，升温至90-95 oC，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到泰诺福韦。
其中步骤（1）中所述的还原剂为硼氢化钠，四氢铝锂等；溶剂为甲苯，环己烷或四氢呋喃等。
本工艺创新之处：
[1]本工艺所述生产工艺操作简便，所有的原材料都便宜易得。
[2] 本工艺第一步乳酸甲酯的还原是用便宜稳定易操作的硼氢化钠等还原剂，还原的产率较高，后处理简便，所得产品的光学纯度可达99%以上。
[3] 本工艺第四步所用碱没有采用钠氢等催化剂，提高了生产的安全性；
[4] 反应条件温和，避免了高温高压以及超低温的反应条件，非常适合工业化方法处理；
[5] 整个工艺中大部分溶剂都可以回收，三废产生量少，可以视为清洁生产工艺；
[6] 工艺提供了一种高纯度的泰诺福韦酯的生产工艺，解决了副产物单乙酯、单(POC) 酯以及手性异构体杂质在产品中含量过高的问题。
总之，采用本工艺的生产工艺，经济效益和社会效益都十分的显著。
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1 （1） R-1,2-丙二醇（I）的制备
取250 mL三口瓶，加入硼氢化钠（5.7 g，0.15 mol）、乳酸甲酯（10.4g，0.10 mol）和甲苯 (60 mL)，室温搅拌2小时后加入5 mL甲醇（注：反应剧烈放出气体，缓慢滴加，下同），10分钟后继续加入5 mL甲醇，再10分钟后第三次小心加入5 mL甲醇后停止反应，冷至室温后以5 mol/L盐酸调节pH值至中性（注：同样剧烈放出气体，需要小心添加），体系产生大量不溶物，滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到二醇产物。不用提纯直接用于下步反应。
（2） R-碳酸丙烯酯(II)的制备
取用50 mL的三口瓶加上球形冷凝管，加入搅拌磁子后量取2 mL无水乙醇加入瓶中。称取金属钠块（0.23 g，0.01 mol），分次小心投入无水乙醇，待金属钠消耗完毕后，加入二醇（6.61 g, 89.7 mmol），加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯（12.98 g, 0.11 mol），控制滴加速度，体系放热。滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 oC，反应2小时，期间不断有乙醇被蒸出，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出。冷却到室温，用20mL二氯甲烷稀释。滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物8.0 g，产率90.4%。1H NMR (500MHz，CDCl3): δ 4.87-4.86 (m, 1H)，4.58-4.55 (m, J = 8.5 Hz, 1H)，4.05-4.02 (m, J = 8.5 Hz, 1H)，1.50-1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（3） R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(III)的制备
在25 0mL的三口瓶中加入腺嘌呤 (10.0 g, 0. 074 mo1），充N2保护，然后加入50 mL的DMF，加入R-碳酸丙烯酯 (9.5 g, 0. 092 mo1），加入NaOH (0.3 g, 0. 0075 mo1），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至120-130 oC，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至90 oC以下，开始加入甲苯60 mL，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 oC，保温搅拌2小时；抽滤，用20 mL冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约18 g，干燥后得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤约13-14 g，HPLC纯度80% -90%，熔点185-195 oC；将得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物13g加入60 mL的乙醇，10mL的甲苯，升温至溶清，加入1.0 g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 oC，保温1小时后抽滤，干燥后得到10.5 g左右的产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，HPLC纯度98％以上，摩尔收率73％左右。
（4） R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤(IV)的制备
在100 mL的干燥四口烧瓶中，加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(10.0 g 0. 052 mol），充N2保护，加入DMF 20mL；加入叔丁醇镁（9.0 g， 0. 053 mo1），然后升温至60-80 oC，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯 (25 g，0. 077 mol )；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2小时后检测，当原料中R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加 (7.5 g，0.124 mol) 无水乙酸，约15分钟滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 oC以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，加入100mL二氯甲烷，自然冷却至25-30 oC，搅拌30分钟；加入10 mL的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到第四步产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 腺嘌呤18 g，为淡黄色油状物，纯度98％以上，摩尔收率95％左右。
（5） 泰诺福韦(V)的制备
R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤加入65 g的氢溴酸溶液中，升温至90-95 oC，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入10 mL二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用40％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用15倍量的水精制，得到关键中间体泰诺福韦8.0 g左右，纯度99％以上，摩尔收率55％. [α]D 25 = +22.3 (c 0.55, 0.1M HCl)， Mp: 278-281 oC, 1H NMR (500MHz, D2O)：δ 8.24 (s, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 1.10-1.07 (d, 3H) 。
实施例2 （1） R-1,2-丙二醇（I）的制备
取250 mL三口瓶，加入氢化铝锂（5.7 g，0.15 mol）和THF (100 mL)、分批加入乳酸甲酯（10.4g，0.10 mol），室温搅拌2小时后慢慢滴加50 mL THF和水的混合物，冷至室温后过滤，滤饼用THF洗多次，合并滤液，蒸除溶剂后即得到二醇产物。不用提纯直接用于下步反应。
（2） R-碳酸丙烯酯(II)的制备
取用50 mL的三口瓶加上球形冷凝管，加入搅拌磁子后量取2 mL无水乙醇加入瓶中。称取甲醇钠（0.50 g，0.009 mol），加入二醇（6.61 g, 89.7 mmol），加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯（12.98 g, 0.11 mol），控制滴加速度，体系放热。滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 oC，反应2小时，期间不断有乙醇被蒸出，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出。冷却到室温，用20mL二氯甲烷稀释。滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物6.9 g，产率61.1%。
（3） R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(III)的制备
在25 0mL的三口瓶中加入腺嘌呤 (10.0 g, 0. 074 mo1），充N2保护，然后加入50 mL的DMF，加入R-碳酸丙烯酯 (9.5 g, 0. 092 mo1），加入NaOH (0.3 g, 0. 0075 mo1），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至120-130 oC，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至90 oC以下，开始加入甲苯60 mL，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 oC，保温搅拌2小时；抽滤，用20 mL冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约18 g，干燥后得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤约13-14 g，HPLC纯度80% -90%，熔点185-195 oC；将得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物13g加入60 mL的乙醇，10mL的甲苯，升温至溶清，加入1.0 g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 oC，保温1小时后抽滤，干燥后得到10.5 g左右的产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，HPLC纯度98％以上，摩尔收率73％左右。
（4） R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤(IV)的制备
在100 mL的干燥四口烧瓶中，加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(10.0 g 0. 052 mol），充N2保护，加入DMF 20mL；加入叔丁醇镁（9.0 g， 0. 053 mo1），然后升温至60-80 oC，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯 (25 g，0. 077 mol )；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2小时后检测，当原料中R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加 (7.5 g，0.124 mol) 无水乙酸，约15分钟滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 oC以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，加入100mL二氯甲烷，自然冷却至25-30 oC，搅拌30分钟；加入10 mL的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到第四步产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 腺嘌呤18 g，为淡黄色油状物，纯度98％以上，摩尔收率95％左右。
（5）泰诺福韦(V)的制备
R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤加入65 g的氢溴酸溶液中，升温至90-95 oC，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入10 mL二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用40％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用15倍量的水精制，得到关键中间体泰诺福韦8.0 g左右，纯度99％以上，摩尔收率55％. [α]D 25 = +22.3 (c 0.55, 0.1M HCl)， Mp: 278-281 oC, 1H NMR (500MHz, D2O)：δ 8.24 (s, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 1.10-1.07 (d, 3H) 。
实施例3 （1） R-1,2-丙二醇（I）的制备
取250 mL三口瓶，加入硼氢化钠（7.6 g，0.20 mol）、乳酸叔丁酯（14.6g，0.10 mol）和环己烷 (100 mL)，室温搅拌2小时后加入15 mL甲醇，停止反应，冷至室温后以5 mol/L盐酸调节pH值至中性，体系产生大量不溶物，滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到二醇产物。不用提纯直接用于下步反应。
（2） R-碳酸丙烯酯(II)的制备
取用50 mL的三口瓶加上球形冷凝管，加入搅拌磁子后量取2 mL无水乙醇加入瓶中。称取甲醇钠（0.50 g，0.009 mol），加入二醇（6.61 g, 89.7 mmol），加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯（12.98 g, 0.11 mol），控制滴加速度，体系放热。滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 oC，反应2小时，期间不断有乙醇被蒸出，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出。冷却到室温，用20mL二氯甲烷稀释。滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物6.9 g，产率61.1%。
（3） R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(III)的制备
在25 0mL的三口瓶中加入腺嘌呤 (10.0 g, 0. 074 mo1），充N2保护，然后加入50 mL的DMF，加入R-碳酸丙烯酯 (9.5 g, 0. 092 mo1），加入NaOH (0.3 g, 0. 0075 mo1），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至120-130 oC，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至90 oC以下，开始加入甲苯60 mL，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 oC，保温搅拌2小时；抽滤，用20 mL冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约18 g，干燥后得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤约13-14 g，HPLC纯度80% -90%，熔点185-195 oC；将得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物13g加入60 mL的乙醇，10mL的甲苯，升温至溶清，加入1.0 g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 oC，保温1小时后抽滤，干燥后得到10.5 g左右的产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，HPLC纯度98％以上，摩尔收率73％左右。
（4） R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤(IV)的制备
在100 mL的干燥四口烧瓶中，加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤(10.0 g 0. 052 mol），充N2保护，加入DMF 20mL；加入叔丁醇镁（9.0 g， 0. 053 mo1），然后升温至60-80 oC，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯 (25 g，0. 077 mol )；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2小时后检测，当原料中R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加 (7.5 g，0.124 mol) 无水乙酸，约15分钟滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 oC以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，加入100mL二氯甲烷，自然冷却至25-30 oC，搅拌30分钟；加入10 mL的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到第四步产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 腺嘌呤18 g，为淡黄色油状物，纯度98％以上，摩尔收率95％左右。
（5） 泰诺福韦(V)的制备
R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤加入65 g的氢溴酸溶液中，升温至90-95 oC，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入10 mL二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用40％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用15倍量的水精制，得到关键中间体泰诺福韦8.0 g左右，纯度99％以上，摩尔收率55％. [α]D 25 = +22.3 (c 0.55, 0.1M HCl)， Mp: 278-281 oC, 1H NMR (500MHz, D2O)：δ 8.24 (s, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 1.10-1.07 (d, 3H) 。
Claims (2)
1.泰诺福韦的合成工艺，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）在反应瓶中加入(R)-乳酸酯、还原剂和溶剂，还原剂与乳酸酯的摩尔比为1:1-2:1，室温搅拌2小时后慢慢滴加甲醇，冷却到室温用盐酸调节pH值至中性滤出不溶物，蒸除溶剂后即得到R-1,2-丙二醇，不用提纯直接用于下步反应；
（2）在反应瓶中加入碱和R-1,2-丙二醇，碱与R-1,2-丙二醇的摩尔比为1:100-1:10，加热至回流30分钟，缓慢滴入碳酸二乙酯；滴加完毕后回流，有白色不溶物产生，继续加热至120 oC，反应2小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，用二氯甲烷稀释；滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物R-碳酸丙烯酯；
（3）在反应瓶中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，DMF和NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至120-130 oC，保温反应，每隔1小时TLC检测；当反应完全，可以停止反应；慢慢降至90 oC以下，开始加入甲苯，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5 oC，保温搅拌2小时；抽滤，用冰甲苯泡洗滤饼，干燥后得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤；将得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物加入乙醇和甲苯，升温至溶清，加入活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0 oC，保温1小时后抽滤，干燥后得到产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤；
（4）在反应瓶中加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，叔丁醇镁和溶剂DMF，然后升温至60-80 oC，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，约1小时滴完；滴加完2小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温，滴加无水乙酸；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100 oC以下；蒸除完毕后，加入二氯甲烷，自然冷却至25-30 oC，搅拌30分钟；加入水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体；静置分层，将二氯甲烷层浓缩至干，得到产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基] 腺嘌呤；
（5）在反应瓶中加入R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤和氢溴酸水溶液，升温至90-95 oC，反应6小时以后HPLC检测反应液中的副产物，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到泰诺福韦。
2.根据权利要求1所述的泰诺福韦的合成工艺，其特征在于其中所述的步骤（1）中的还原剂为硼氢化钠，四氢铝锂；溶剂为甲苯，环己烷或四氢呋喃。
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