CN111170855A - 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物，其结构式如下：
R1，R2，R3各自独立为C1‑C6的烷基，烯基及环烷基。利用该化合物合成8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的方法，反应步骤短，操作简化，生产成本大幅度降低。(3)避免使用毒性大、危险性的原料，更安全。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物及其合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法。
背景技术
8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Bempedoic Acid)又名ETC-1002，结构式如下所示：
Bempedoic Acid由Esperion Therapeutic Inc公司研发，是一种新型的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物，Bempedoic Acid的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法抑制不住的LDL-C的治疗。
WO2004067489报道了Bempedoic Acid的合成路线如下：
该路线以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基胺基锂缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(化合物1)；化合物1与对甲基苯磺酰甲基异氰在强碱性条件下，经四丁基碘化铵催化制得对甲基苯磺酰甲基异氰的加和物(化合物2)；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(化合物3)；化合物3在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(化合物4)；化合物4在甲醇中，经硼氢化钠还原，最后用盐酸酸化得到目标产物Bempedoic Acid。该工艺在第二步使用的对甲基苯磺酰甲基异氰毒性较大，原子经济性较差，并使用了危险物料氢化钠，不利于工业化生产操作。在第三步水解后会产生潜在的基因毒性杂质(对甲基苯磺酰衍生物)，不利于原料药的质量控制。另外还需要使用柱层析方法对化合物3进行纯化。总之，该合成方法效率低，损耗大，潜在风险高，不适用于工业化生产。
CN109721486A报道了从化合物4制备Bempedoic Acid的合成方法。该方法包括将化合物4转化成相应的二羧酸盐，然后使用硼氢化钠还原、酸析、有机溶剂萃取、蒸干有机溶剂等操作得到BempedoicAcid。此方法要求将有机溶剂全部蒸干得到产品，这种操作在工业生产时无法实现，并且按此方法得到的产品未经过任何结晶或重结晶，产品质量很难保证。
因此很有必要提供一种适合于工业化生产的制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法。
发明内容
本发明设计了一条全新的合成Bempedoic Acid的路线，步骤短，条件温和，所用试剂和操作有利于工业化生产。
本发明的目的之一是提供一种化合物Ⅰ，其结构式如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基，烯基及环烷基，R1，R2，R3也可以代表相同的取代基。
本发明的第二目的是提供上述化合物的用途，用于合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Bempedoic Acid)。
直接合成路线如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基，烯基及环烷基。
化合物Ⅰ在碱性条件下，反应生成8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，再由8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸还原生成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
化合物Ⅰ由6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯合成。
合成路线如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基，烯基及环烷基，X为Cl，Br或I。
6-卤-2,2-二甲基己酸酯可以通过如下路线合成：
R1为C1-C6的烷基，烯基及环烷基取代基，X，X1和X2各自独立为Cl，Br或I。X1和X2不同时，X为X1和X2中活性较低者，也即当X1和X2分别是Cl，Br或Cl，I时，X是Cl；当X1和X2分别是Br，I时，X是Br；当X1和X2为相同的Cl，Br，I时，X为对应的Cl，Br，I。
本发明还提供8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸完整合成路线，如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基，烯基及环烷基，X，X1和X2各自独立为Cl，Br或I。X1和X2不同时，X为X1和X2中活性较低者，也即当X1和X2分别是Cl，Br或Cl，I时，X是Cl；当X1和X2分别是Br，I时，X是Br；当X1和X2为相同的Cl，Br，I时，X为对应的Cl，Br，I。
具体操作步骤如下：
S-1.将异丁酸酯与1,4-二卤丁烷混合；
S-2.向S-1步骤所得溶液中加入碱，反应，得到6-卤-2,2-二甲基己酸酯；所述碱为二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)氨基钠；
S-3.将6-卤-2,2-二甲基己酸酯加入溶剂中；
S-4.向S-3步骤所得溶液中加入丙酮二羧酸二烷基酯、碱、碘化钾，加热反应体系，温度控制在30-80℃反应；
S-5.过滤S-4步骤所得反应液，向母液中加入水、碱，加热到60-100℃反应，调酸后得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；或者，过滤S-4步骤所得反应液，向母液中加入酸，加热到60-100℃反应，得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
S-6.将8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸加入溶剂中，加入碱、还原剂反应得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
更详细的操作步骤如下：
(1)将异丁酸酯与1,4-二卤丁烷混合于溶剂中。此处的溶剂指四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯或者正庚烷，优选四氢呋喃；溶剂与底物的体积比是1-50体积，优选5-10体积。也可以进行Neat反应，不使用任何溶剂。异丁酸酯与1,4-二卤丁烷的摩尔比为1：1-5，优选1：1.1-2；
(2)向上述溶液中加入碱。此处碱指二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)氨基钠，优选二异丙基胺基锂；控制温度在-70-30℃，优选0-10℃，异丁酸酯与碱的摩尔比为1：1.02-1.1,优选1：1.05；
(3)搅拌1小时；
(4)向上述反应液中加入终止试剂。此处终止试剂指水、饱和氯化铵或稀盐酸，优选水；加入量是0.2-10体积，优选0.2-0.3体积；控温度低于20℃，优选低于10℃；
(5)滴加3N盐酸到pH＝6-7。控制温度低于20℃；
(6)分出有机相，将有机相用饱和盐水洗涤后浓缩，再真空减压精馏，得到6-卤-2,2-二甲基己酸酯；
(7)将6-卤-2,2-二甲基己酸酯加入溶剂中。此处溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，丙酮，丁酮，甲基异丁基酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的一种或几种的混合溶剂；溶剂与底物的体积比是5-50体积，优选5-10体积；
(8)加入丙酮二羧酸二酯。6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯的摩尔比为1：0.2-0.8，优选1：0.42-0.6；
(9)加入碱。此处碱指二异丙基胺基锂，氢化钠，二(三甲基硅基)氨基钠、氨基钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠，二异丙基乙基胺，三乙胺或中的一种或几种，优选碳酸钾；摩尔比为1：2-5优选1：2.5；
(10)加入碘化钾。摩尔比例1：0.1-2，优选1:1；
(11)加热反应体系。温度控制在30-80℃反应，优选60-70℃；
(12)过滤反应体系，向母液中加入水、碱或酸。此处碱指氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，比例为1：5-10优选1：9；此处酸指盐酸，硫酸，比例为1：5-20，优选1：10，此处为酸，则不进行(15)调酸操作。
(13)加热到60-100℃反应，优选80-90℃；
(14)反应结束后，浓缩反应体系后加入水溶解，并加入溶剂混合，分出水相，此处溶剂指甲基叔丁基醚，乙酸乙酯；也可使用其他与水不互溶的溶剂，比如甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷等。
(15)水相使用酸调节pH＝1-2，此处酸指盐酸，硫酸，温度范围为0-30℃，优选0-10℃；
(16)过滤并将滤饼溶解于溶剂，并用水洗涤有机相。此处溶剂指甲基叔丁基醚，乙酸乙酯；
(17)分液后将有机相浓缩后在溶剂中重结晶得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，此处溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲基叔丁基醚，正庚烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丁酮，1,4-二氧六环，甲苯，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，水中的一种或几种。溶剂与底物的体积比是1-50体积，优选5-10体积。也可以将步骤(16)得到的滤饼直接在溶剂中重结晶。
(18)将8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸加入溶剂中。此处溶剂指水，甲醇，乙醇；溶剂与底物的体积比是5-50体积，优选5-10体积；
(19)加入碱，此处碱指氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺，二异丙基乙基胺，底物与碱摩尔比为1：2-3，优选1：2.5；
(20)加入还原剂，此处还原剂包括硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等常用还原剂。底物与还原剂摩尔比为1：0.9-1.1，优选1：1.02；
(21)使用酸调节pH＝1-2，此处酸指稀盐酸，稀硫酸，温度范围为0-30℃，优选0-10℃；
(22)用溶剂萃取体系，此处溶剂指甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯；
(23)有机相浓缩后加入溶剂析晶并过滤得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，此处溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲基叔丁基醚，正庚烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丁酮，1,4-二氧六环，甲苯，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，水中的一种或几种。优选二氯甲烷。
本发明相对于现有技术取得了一下有益效果：
(1)提供了一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的新的方法。
(2)反应步骤短，操作简化，生产成本大幅度降低。避免使用对甲基苯磺酰甲基异氰，原子经济性更好，生产工艺更绿色。
(3)避免使用毒性大、危险性的原料，更安全。
(4)避免产生如对甲苯磺酸衍生物之类的潜在基因毒杂质，更有利于终产品原料药质量的控制。
(5)终产品采用析晶的方式进行纯化，有效的去除杂质，提高了产品的纯度。
具体实施方式
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围内。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
第一步
实施例1
将300g(2.58mol)异丁酸乙酯，724.9g(3.36mol，1.3eq)1,4-二溴丁烷加入1500ml四氢呋喃中，开启搅拌，降温至-10～0℃，控温-10～10℃滴加1.36L二异丙氨基锂(2N,2.71mol,1.05eq.)，滴毕，GC显示转化率76.14％，加入100ml水淬灭反应，使用3N HCl调节pH＝6-7(980ml)，分液，有机相使用600ml*2饱和氯化钠洗涤后，浓缩，精馏，收集真空度180Pa，82～87℃馏份得到423.7g 2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯，收率：65.3％。
下面描述其他例子，与实施例1的不同如下表所示：
第二、三步
实施例24
将60g(239mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入300ml乙醇中，搅拌下依次加入26.6g(131mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，49.5g(359mmol)碳酸钾，39.7g(239mmol)碘化钾，升温至65-70℃，保温20小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用50ml乙醇淋洗，母液加入300ml纯化水，加入43g(1075mmol)氢氧化钠，加热至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入400ml水溶解，溶解后用200ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，使用36％浓盐酸调水相pH＝1-2，控制体系温度0～10℃，搅拌15分钟，过滤，滤饼用300ml甲基叔丁基醚溶解，200ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，两步收率57.2％。
实施例25
将30g(119mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入200ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入12.08g(59.7mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，19g(137.5mmol)碳酸钾，2g(12.0mmol)碘化钾，升温至回流，保温100小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用20ml四氢呋喃淋洗，将母液浓缩后，加入90ml乙醇，120ml纯化水，21.3g(535mmol)氢氧化钠，加热至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入80ml水溶解，溶解后用100ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，使用36％浓盐酸调水相pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，搅拌15分钟，过滤，滤饼用80ml正庚烷重结晶得到淡黄色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，两步收率61.5％。
实施例26
将10g(39.8mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入4.03g(19.9mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，6.88g(49.8mmol)碳酸钾，6.61g(39.8mmol)碘化钾，5ml DMF,升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解，溶解后用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率55.2％。
实施例27
将10g(39.8mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入0.81g(4.0mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，6.88g(49.8mmol)碳酸钾，6.61g(39.8mmol)碘化钾，5ml DMF，升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解后，用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后柱层析，得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率8.1％。
实施例28
将10g(39.8mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入8.04g(39.8mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，6.88g(49.8mmol)碳酸钾，6.61g(39.8mmol)碘化钾，5ml DMF,升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解，溶解后用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后柱层析，得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率5.2％。
实施例29
将10g(42.2mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸甲酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入4.27g(21.1mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，7.29g(52.8mmol)碳酸钾，7.01g(42.2mmol)碘化钾，5ml DMF,升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解，溶解后用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率52.8％。
实施例30
将10g(48.4mmol)2,2-二甲基-6-氯己酸乙酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入4.89g(24.2mmol)1,3-丙酮二羧酸二乙酯，8.36g(60.5mmol)碳酸钾，8.03g(48.4mmol)碘化钾，5ml DMF,升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解，溶解后用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率45.5％。
实施例31
将10g(39.8mmol)2,2-二甲基-6-溴己酸乙酯加入50ml四氢呋喃中，搅拌下依次加入3.47g(19.9mmol)1,3-丙酮二羧酸二甲酯，6.88g(49.8mmol)碳酸钾，6.61g(39.8mmol)碘化钾，5ml DMF,升温至回流，保温22小时后，将体系降温至室温，过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，将过滤母液浓缩后，搅拌下加入50ml乙醇，50ml纯化水，7.2g(180mmol)氢氧化钠，加毕后升温至回流，保持回流4小时，NMR跟踪反应完成后，将体系浓缩干，加入50ml水溶解，溶解后用40ml甲基叔丁基醚萃取，分液后，将下层水相在搅拌条件下，使用36％浓盐酸调pH＝1-2，整个过程控制体系温度0～10℃，调节完毕后，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50ml甲基叔丁基醚溶解，20ml纯化水洗涤，分液后将上层有机相浓缩干后使用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1：5(V:V)重结晶，得到类白色固体即为8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。两步收率54.6％。
第四步
由化合物Ⅱ合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸
实施例32
向340ml水中加入42.5g 8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(124mmol)，12.4g氢氧化钠(310mmol)，在20-30℃搅拌溶清，加入硼氢化钠4.7g(124mmol)，跟踪反应结束后，用120ml 4N HCl调节pH＝1-2，加入210ml MTBE，分液，水相用120ml MTBE萃取一次，合并有机相，用210ml水洗涤一次。有机相浓缩干后加入425ml正庚烷，加热到50-60℃，保温0.5小时后降温到15-25℃，搅拌过夜后抽滤得到40.90g 8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，收率：95.67％。
实施例33
向100ml水中加入10g 8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(29.2mmol)，3.06g氢氧化锂(73mmol)，在20-30℃搅拌溶清，加入硼氢化钠1.11g(29.2mmol)，跟踪反应结束后，用120ml 4N HCl调节pH＝1-2，加入210ml MTBE，分液，水相用120ml MTBE萃取一次，合并有机相，用210ml水洗涤一次。有机相浓缩干后加入425ml正庚烷，加热到50-60℃，保温0.5小时后降温到15-25℃，搅拌过夜后抽滤得到9.58g 8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，收率：95.22％。
Claims (20)
1.一种化合物，其特征在于，结构式如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6烷基、烯基或环烷基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，由6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯合成。
3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，合成路线如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基，烯基或环烷基；X为Cl、Br或I。
4.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，6-卤-2,2-二甲基己酸酯通过如下路线合成：
R1为C1-C6的烷基，烯基或环烷基；X，X1和X2各自独立为Cl、Br或I。
5.如权利要求1所述化合物的应用，用于合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
6.一种合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法，其特征在于，反应过程如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基、烯基或环烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物Ⅰ由6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯合成。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯的摩尔比为1：0.2-0.8。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，化合物Ⅰ的合成路线如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基、烯基或环烷基，X为Cl、Br或I。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，合成路线如下：
R1，R2，R3各自独立为C1-C6的烷基、烯基及环烷基，X，X1和X2各自独立为Cl、Br或I。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯的摩尔比优选为1：0.42-0.6。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
S-1.将异丁酸酯与1,4-二卤丁烷混合；
S-2.向S-1步骤所得溶液中加入碱，反应，得到6-卤-2,2-二甲基己酸酯；所述碱为二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)氨基钠；
S-3.将6-卤-2,2-二甲基己酸酯加入溶剂中；
S-4.当X为Cl、Br或I时，向S-3步骤所得溶液中加入丙酮二羧酸二酯、碱、碘化钾，加热反应体系，温度控制在30-80℃反应；
或者，
当X为I时，向S-3步骤所得溶液中加入丙酮二羧酸二酯、碱，加热反应体系，温度控制在30-80℃反应；
S-5.过滤S-4步骤所得反应液，向母液中加入水、碱，加热到60-100℃反应，调酸后得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；或者，过滤S-4步骤所得反应液，向母液中加入酸，加热到60-100℃反应，得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
S-6.将8-酮基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸加入溶剂中，加入碱、还原剂，反应得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，6-卤-2,2-二甲基己酸酯与丙酮二羧酸二酯的摩尔比为1：0.2-0.8。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，异丁酸酯与1,4-二卤丁烷的摩尔比为1:1-5。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，S-1中异丁酸酯与1,4-二卤丁烷混合溶于溶剂中，所用的溶剂指四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或者正庚烷。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，S-3中溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，丙酮，丁酮，甲基异丁基酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的一种或几种的混合溶剂。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，S-4中的碱是指二异丙基胺基锂，氢化钠，二(三甲基硅基)氨基钠，氨基钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠，二异丙基乙基胺，三乙胺的一种或几种。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，S-5中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；S-5中的酸选自盐酸或硫酸。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，S-6中的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺或二异丙基乙基胺；还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
20.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，还包括对化合物II和Bempedoic Acid的析晶/重结晶方法，化合物II的析晶/重结晶方法操作步骤为：
将化合物II加入溶剂中，加热到50-80℃，固体溶解后降温到15-25℃，搅拌过滤得到纯化后的化合物II；此处溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲基叔丁基醚，正庚烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丁酮，1,4-二氧六环，甲苯，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，水中的一种或几种；
Bempedoic Acid的析晶/重结晶方法操作步骤为：将Bempedoic Acid反应后处理所得有机相浓缩后加入溶剂，加热到50-80℃，固体溶解后降温到15-25℃，搅拌过滤得到纯化后的Bempedoic Acid。
此处溶剂指甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲基叔丁基醚，正庚烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丁酮，1,4-二氧六环，甲苯，甲基异丁基酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，水中的一种或几种。
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