CN114436837B - 一种贝派地酸中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝派地酸中间体8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD‑3)的纯化方法，使用萃取方法对BPD‑3进行纯化，得到了纯度高的BPD‑3，并且该发明减少了废液、废渣的产出量，减少了设备、物料的投入，降低了生产成本，更适宜工业化生产，符合绿色化学的发展理念。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）的纯化方法。
背景技术
贝派地酸(Bempedoic Acid)是由美国Esperion Therapeutics公司研发的一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，于2020年2月21日被美国FDA批准上市，商品名为Nexletol。贝派地酸能通过上调低密度脂蛋白（LDL）受体来降低胆固醇的生物合成，并降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性良好，且与他汀类药物连用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。
原研专利US9000041B公开的合成路线，如下所示：
该路线以异丁酸乙酯（SM1）和1,5-二溴戊烷（SM2）为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂（LDA）缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯（BPD-1）；BPD-1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈（TosMIC）在强碱性条件下，经四丁基碘化铵（TBAI）催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物BPD-2；化合物BPD-2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）；化合物BPD-3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸（BPD-4）；化合物BPD-4在甲醇中，经NaBH4还原，最后用HCl酸化得到目标产物贝派地酸。
上述合成路线中存在以下问题：1. 化合物8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）的纯化必须有水相再配合另一种有机溶剂进行萃取操作，实际操作中无法满足分离纯化需求；2.化合物8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）的纯化需要柱层析操作，不但延长了生产周期，加大了固废的产出量，也增加了设备（层析柱）的投入量，不利于商业化且不符合绿色化学的宗旨。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）的纯化方法，包括将BPD-3粗品溶解在极性较大的第一溶剂中，再加入极性较小的第二溶剂，萃取分液后，对第二溶剂相减压浓缩，得到提纯的BPD-3；其中所述溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种，所述溶剂2选自正庚烷、正己烷、石油醚、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为正庚烷。
在某些实施方案中，所述乙腈和正庚烷的体积比为10:1-1:10，优选地所述乙腈和正庚烷的体积比为2:3。
在某些实施方案中，所述减压浓缩的温度为35-55℃，优选地所述温度为50℃。
在某些实施方案中，所述减压浓缩的压力为0.07-0.1Mpa，优选地所述压力为0.08Mpa。
在某些实施方案中，所述方法包括重复所述的方法1-5次，得到所述纯化的BPD-3。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
创新性的采用非常规的萃取工艺，以两种有机相（分别为较小极性溶剂和较大极性溶剂）作为萃取溶剂，萃取得到了纯度高的BPD-3产品，纯度≥90%，且收率达到81%~97%。
2）该方法减少了废液、废渣的产出量，减少了设备、物料的投入，降低了生产成本，更适宜工业化生产，符合绿色化学的发展理念。
实施方式
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的化学原料、试剂等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
首先参照专利US9000041B中说明书实施例6.11-6.18制备得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯（BPD-3）粗品。
实施例1
称量BPD-3粗品3.00kg，加入乙腈6L，搅拌混匀，加入正庚烷9L，搅拌，萃取分液后，将正庚烷相在温度为50℃、压力为0.09Mpa条件下减压浓缩至干，得到BPD-3精制品。浓缩回收所得正庚烷相，重复上述萃取操作工序两次，直至将产品萃取完全。最终得到BPD-3收率为96.5%，纯度为92.93%。
实施例2
称量BPD-3粗品3.00kg，加入甲醇6L，搅拌混匀，加入正己烷12L，搅拌，萃取分液后，将正己烷相在温度为48℃、压力为0.08Mpa条件下减压浓缩至干，得到BPD-3精制品。浓缩回收所得正己烷相，重复上述萃取操作工序两次，直至将产品萃取完全。最终得到的BPD-3收率为94.5%，纯度为92.05%。
实施例3
称量BPD-3粗品1.00kg，加入丙酮1L，搅拌混匀，加入石油醚20L，搅拌，萃取分液后，将石油醚相在温度为35℃、压力为0.1Mpa条件下减压浓缩至干，得到BPD-3精制品。最终得到的BPD-3收率为81.0%，纯度为89.83%。
实施例4
称量BPD-3粗品3.00kg，加入乙醇5L，搅拌混匀，加入甲基叔丁基醚15L，搅拌，萃取分液后，将甲基叔丁基醚相在温度为35℃、压力为0.09Mpa条件下减压浓缩至干，得到BPD-3精制品。浓缩回收所得甲基叔丁基醚相，重复上述萃取操作工序两次，直至将产品萃取完全。最终得到的BPD-3收率为92.1%，纯度为90.48%。
实施例5
称量BPD-3粗品3.00kg，加入异丙醇6L，搅拌混匀，加入甲苯24L，搅拌，萃取分液后，将甲苯相在温度为50℃、压力为0.085Mpa条件下减压浓缩至干，得到BPD-3精制品。浓缩回收所得甲苯相，重复上述萃取操作工序两次，直至将产品萃取完全。最终得到的BPD-3收率为90.3%，纯度为 89.95%。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。
Claims (2)
1.一种贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯BPD-3的纯化方法，包括将BPD-3粗品溶解在极性较大的第一溶剂中，再加入极性较小的第二溶剂，萃取分液后，对第二溶剂相减压浓缩，得到纯化的BPD-3；其中所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为正庚烷，乙腈和正庚烷的体积比为2:3；其中所述减压浓缩的温度为50℃，所述减压浓缩的压力为0.09Mpa。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中包括重复所述的纯化方法1-5次，得到所述纯化的BPD-3。
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Non-Patent Citations (5)
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|---|
| Prevention of Diet-Induced Metabolic Dysregulation, Inflammation, and Atherosclerosis in Ldlr −/− Mice by Treatment With the ATP-Citrate Lyase Inhibitor Bempedoic AcidHighlights;Joshua, et al;Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology;第14卷(第06期);第1-12页 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114436837A (zh) | 2022-05-06 |
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