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CN1046736C - 用作甾族化合物ｃ17－20裂解酶抑制剂的δ16不饱和ｃ17杂环甾族化合物 - Google Patents

用作甾族化合物ｃ17－20裂解酶抑制剂的δ16不饱和ｃ17杂环甾族化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用作甾族化合物C17-20裂解酶抑制剂的Δ16不饱和C17杂环甾族化合物。

Description

用作甾族化合物Ｃ17－20裂解酶抑制剂的Δ16不饱和Ｃ17杂环甾族化合物
据估计，75％的前列腺癌对雄激素的水平更具体地说是睾酮的水平敏感(Van WauWe,J.P.和Janssen,P.A.J.,J.Med.Chem.,(1989),32,2233)。人们很好地证明了血清睾酮水平的降低可用于治疗这类前列腺癌。在临床实践中，这种治疗已经通过例如睾丸切除术或通过二乙基己烯雌酚疗法得以完成。然而，第一种途径往往是心理学上不能接受的，而第二种途径伴随有大量的副作用。
细胞色素P-45017α单加氧酶系统催化C21甾族化合物的17a-羟基化作用并且还催化C17-20键的氧化裂解。(Blohm,T.R.等人，Biochem.BiophYs.Res.Commun.,(1989),162.1571)。更具体地说，细胞色素P-45017α的甾族化合物C17-20裂解酶活性催化C21甾族化合物孕烯醇酮和孕酮转化成C19甾族化合物脱氢表雄酮和雄烯二酮，它们是雄激素、5a-二氢睾酮和睾酮的前体。然后雄烯二酮和睾酮又是雌激素、雌酮和雌二醇的前体。因此，甾族化合物C17-20裂解酶的抑制作用可以降低雄激素以及雌激素的形成。根据这个作用结果，人们正在扩大寻找对甾族化合物C17-20裂解酶有效的并具有选择性的抑制剂。(Laughton.C.A.和Neidle,S.,Biochem.BiophYs.Res.Commun.,(1990),171,1160)。C17-20裂解酶抑制剂能用于治疗各种雄激素依赖性障碍。更具体地说，此类化合物将用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、雄性方式的脱须以及女子男性化和多毛症(妇女)。此外，C17-20裂解酶抑制剂还能用于治疗雌激素依赖性障碍，例如雌激素依赖性乳腺癌。
不同的C17呋喃甾族化合物在本领域中是公知的。例如BR.专利1,081,647,1967年8月31日公开；Wiesner等人，U.S.专利4,259,240,1981年3月31日出版；Yvon Lefebvre等人的U.S.专利3,431,258,1969年3月4日出版；及Yvon Lefebvre等人的U.S.专利3,436,390,1969年4月1日出版。
因此，鉴于与二乙基己烯雌酚疗法或睾丸切除术相关的缺陷，对甾族化合物C17-20裂解酶的有效抑制剂的探索正在进行。本发明涉及C17杂环甾族化合物并且还涉及一种使用此类化合物作为有效的甾族化合物C17-20裂解酶抑制剂的方法。更具体地说，本发明涉及一种雄激素依赖性障碍的治疗方法。
本发明涉及具有以下通式Ⅰ的化合物或其一种药物学可接受的盐和/或溶剂化物：
Figure C9419395000081
式Ⅰ其中表示单键或双键；X是=O或-OH；并且Y是S、O、或NR；其中R、R1和R2各自独立地是氢或C1-C4烷基。
本发明进一步提供一种对需要治疗的患者抑制其甾族化合物C17-20裂解酶活性的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式Ⅱ化合物或其药物学可接受的盐：
Figure C9419395000101
式Ⅱ其中表示单键或双键；X是=O或-OH；W选自
Figure C9419395000103
和
Figure C9419395000104
其中Q是O、S或NR；其中R是氢或C1-C4烷基。
此外，本发明进一步提供了一种对需要治疗的患者抑制其甾族化合物C17-20裂解酶活性的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式(Ⅰ)的化合物。
本发明进一步提供一种治疗患雄激素依赖性障碍患者的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)的化合物。
本文所使用的术语“C1-C4烷基”是指一种1至4个碳原子的饱和直链或支链的烃基。包括在这个术语范围内的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等等。术语“卤素”或“卤”指的是氯、溴或碘原子。
术语“立体异构体”指一种化合物，它由被相同键结合的相同原子组成但具有不可互换的不同的三维结构。这种三维结构称为构型。
这些式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以不同的立体异构构型存在，这一点人们都清楚。特别应当清楚的是这些立体异构体包含在本发明所要求保护的范围内。
术语“药物学可接受的盐”指达到所需要效果的给药剂量基本无毒且并不能单独拥有显著药理学活性的那些盐类。包含在此术语范围内的盐类是氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、a-氧代戊二酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、羟马来酸盐、丙酮酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐、对氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、羟乙烷磺酸盐、亚乙基二磺酸盐、卤苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、磺胺酸盐等等。这些盐可以水合的、溶剂化或大体上无水的任何一种形式存在。优选溴氢化物为式Ⅰ化合物的药物学可接受的盐。
术语“溶剂化物”指求(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)的药物学可接受的盐，其中适宜溶剂的分子掺入到晶体点阵中。适宜的溶剂在用溶剂化物达到所需要效果的给药剂量基本无毒。适宜溶剂的实例为乙醇等。
结构A描述了通常甾族化合物的骨架结构和相应的偏号体系；
Figure C9419395000121
由式Ⅰa和Ⅰb定义的式Ⅰ化合物可以通过如方案Ⅰ和Ⅱ所描述的方法制备，除非另外指出，所有的取代基都如前定义。试剂和起始原料对本领域普通技术人员来说可以很容易地得到。
                 方案1
在方案Ⅰ步骤A中，由结构(1)描述的甾族化合物经过溴化反应得到由结构(2)描述的溴化了的甾族化合物。
例如，一种适当取代的甾族化合物(1)，如孕烯醇酮，溶解于如甲醇这样的适宜有机溶剂中并且用过量的溴化铜(Ⅱ)处理。混合物加热回流约2至24小时。冷却后，过滤反应物并且用本领域公知的技术如提取方法及再结晶作用分离并纯化产物。例如，滤液在真空下还原，残余物溶于适宜有机溶剂如二氯甲烷中并且用水、半饱和含水碳酸氢钠及盐水漂洗有机物。然后有机物经过如无水硫酸钠这样的适宜干燥剂干燥、过滤并真空浓缩。然后残余物从适宜有机溶剂如丙酮中重结晶得到溴化了的甾族化合物(2)
在方案Ⅰ中，步骤B的溴化甾族化合物(2)经过用适宜的脲、硫脲或胍处理的环化/消去反应得到C17杂环甾族化合物，这个化合物由式Ⅰa描述，其中式Ⅰ中的X是OH。适宜的脲类、硫脲类或胍类是脲、硫脲、胍、1-甲基-2-硫脲、苄脲，1-乙基胍等。
例如，溴化的甾族化合物(2)悬浮于一种适宜有机溶剂如乙醇中。用过量的适宜脲、硫脲或胍处理悬浮液并且加热回流大约1.5小时。大约一半的溶剂在回流过程中被蒸出。反应液冷却至室温、过滤并且用适宜有机溶剂如乙醇洗涤固体。所得的固体在高真空下干燥得到式Ⅰa的C17杂环甾族化合物。
方案Ⅰ中，步骤C的式Ⅰa的C17杂环甾族化合物被氧化成由式Ⅰb描述的C17杂环甾族化合物的酮衍生物。
例如，在惰性环境下如在氮气环境中，将草酰氯溶于如二氯甲烷这样的适宜有机溶剂中。溶液冷却至大约-55℃并且边搅拌溶液边逐滴加入大约1.2当量的二甲基亚砜。搅拌约3分钟后，将溶于适宜有机混合溶剂如二氯甲烷/二甲基亚砜(2∶1)的约0.33当量的式Ⅰa的C17杂环甾族化合物，逐滴慢慢加入反应液中。加入完毕后反应液在-55℃下搅拌约30分钟。加入一种过量的适宜的碱如三乙胺，并且大约过5分钟后将反应物加热至室温。然后利用本领域公知的技术分离并纯化反应产物，例如用提取方法和急骤层析法。例如，反应物用二氯甲烷稀释、用稀释的碳酸氢钠、盐水漂洗，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且真空浓缩。然后由使用有机溶剂的适宜混合洗脱液的急骤层析法纯化残余物，例如在硅胶固定相上使用乙酸乙酯/己烷。纯化的产物接下来可以从适宜混合溶剂如乙酸乙酯/己烷中再结晶得到式Ⅰb描述的C17杂环甾族化合物。
或者用另一种方法，在方案Ⅱ中式Ⅰa和Ⅰb的化合物可以由结构(3)描述的起始原料制备。
                       方案Ⅱ
Figure C9419395000151
例如在方案Ⅱ中，步骤A，一种适当取代的甾族化合物(3)，如16-脱氢孕烯醇酮溶于适宜有机溶剂如四氢呋喃中，并且用过量的5,5-二溴巴比土酸处理。加入浓缩的含水溴化氢并加热反应物回流大约1小时。冷却后，真空浓缩反应物。用如前面方案Ⅰ步骤A中描述的提取技术和再结晶作用分离并纯化产物，得到由结构(4)所描述的溴化了的甾族化合物。
方案Ⅱ中的步骤B，用适宜的脲或硫脲处理溴化的甾族化合物(4)对其进行环化反应，得到由式Ⅰa描述的C17杂环甾族化合物，其中式Ⅰ中的X是OH。
例如，将溴化了的甾族化合物(4)悬浮于适宜有机溶剂如乙醇中。加入过量的适宜脲或硫脲并且加热反应物回流大约1小时。在回流过程中大约一半的溶剂被蒸出。反应物冷却至室温并过滤反应物。用乙醇漂洗固体，高真空干燥并从适宜溶剂如乙醇中再结晶，得到由式Ⅰa所描述的C17杂环甾族化合物。
由式Ⅰa描述的C17杂环甾族化合物接下来被氧化成如前面方案Ⅰ步骤C中的式Ⅰb描述的C17杂环甾族化合物。
式Ⅱ的化合物的制备如方案Ⅲ行描述。除非有另外的说明，所有的取代基均如前定义。试剂和起始原料对本领域普通技术人员来说能够很容易地获得。
                    方案Ⅲ
Figure C9419395000171
方案Ⅲ的步骤A中，由结构(5)描述的甾族化合物上的3-羟基取代基被一种适宜的保护基保护起来，得到由结构(6)描述的被保护的甾族化合物。用于控基取代基的适宜保护基，这类基团的制备方法和裂解方法都在Y.W.Greene的“Protective Groups inOrgnic SYnthesis”,John WileY and Sons,Inc.,1981,Chapber 2中有所描述。
例如，在惰性气氛如氮气环境下，将甾族化合物(5)如脱氢异雄酮溶于适宜有机溶剂中，如二甲基甲酰胺中。1当量适宜的保护基试剂如叔丁基二甲基甲硅烷氯化物加入到溶液中。加入稍微过量的适宜有机碱如三乙胺连同一定催化量的4-二甲基氨基吡啶。反应物在室温下搅拌1到2天。通过如提取方法和急骤层析法这些本领域公知的技术对产物进行分离和纯化。例如用水稀释反应物并且通过过滤收集固体。接着将固体溶于适宜有机溶剂如乙酸乙酯中，用稀盐酸、半饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，通过无水硫酸镁进行干燥，过滤并真空浓缩。然后用急骤层析法纯化残余物得到被保护的甾族化合物(6)，其中急骤层析法是在适宜的固定相如硅胶上使用如乙酸乙酯/己烷这样的适宜洗脱液。
方案Ⅲ步骤B，被保护的甾族化合物(6)经过由W描述的杂环的加成得到由结构(7)描述的C17甾族化合物。
例如，在惰性气氛如氮气环境下，将过量的适当取代的杂环溶于适宜的无水有机溶剂中，如四氢呋喃中。适当取代的杂环实例有噻吩、呋喃、3-溴噻吩、3-溴呋喃及类似物。在-78℃到室温下向反应物中一滴滴加入适宜的烷基锂如正丁基锂，产生相应的锂化杂环。然后搅拌反应物约15分钟并且在反应物中加入上面步骤A中制备的被保护的甾族化合物(6)。可选择地，可以在-78℃至室温下向被保护的甾族化合物(6)的溶液中加入锂化杂环溶液。反应物搅拌约4小时然后再用本领域公知的技术，如提取方法和急骤层析法分离并纯化产物。例如，用适宜有机溶剂如乙醚稀释反应物，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用在适宜固定相如硅胶上使用适宜洗脱液如乙酸乙酯/己烷的急骤层析法对残余物进行纯化，得到C17杂环甾族化合物(7)。
方案Ⅲ步骤C中，C17杂环甾族化合物(7)经过脱水/脱保护反应得到由式Ⅱa描述的脱水/脱保护C17甾族化合物。
例如，在氮气环境下将C17杂环甾族化合物(7)溶于有过量4N盐酸的1,4-二噁烷溶液中。反应物搅拌30分钟到4小时并且用象提取方法和急骤层析法或再结晶作用这些本领域公知的技术对产物进行发离和纯化。例如，用如二氯甲烷这样的适宜有机溶剂稀释反应物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，通过无水硫醇镁干燥，过滤并真空浓缩。通过从适宜溶剂如含水甲醇或含水丙酮中的再结晶作用纯化残余物，得到式Ⅱa的脱水/脱保护C17杂环甾族化合物。可选择地，可以用在适宜固定相如硅胶上使用适宜洗脱液如乙酸乙酯/己烷的急骤层析法纯化残余物，得到式Ⅱa的脱水/脱保护C17杂环甾族化合物。
方案Ⅲ步骤D中，式Ha的脱水/脱保护C17杂环甾族化合物上的3-羟基取代基，以和前面在方案Ⅰ步骤C中描述的反应过程相类似的方式被氧化，生成由式Ⅱb描述的C17杂环甾族化合物的3-酮衍生物。
由式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的立体异构体包括的构型对本领域技术人员来说很容易制备，这一点是清楚的。
以下的实施例表示如方案Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ描述的典型的合成实例。应当说明的是这些实施例仅仅是举证性的而并不以任何形式限制本发明的范围。以下实施例所用到的下列术语表示的意思是：“eq”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“℃”指摄氏度，“TLC”指薄层色谱法，“Rf”指保留系数且“σ”指低场于四甲基硅烷的百万份数。
                        实施例1a
Figure C9419395000201
(3β)-17-(2-氨基-4-噻唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr·CH3CH2OH的制备方案Ⅰ，步骤A：孕烯醇酮(1.58g,5.00mmol)溶解于甲醇(180mL)并且用溴化铜(Ⅱ)(6.7g,30.0mmol)处理。加热反应物回流24小时。冷却后，过滤反应物并在真空下浓缩滤液。溶解残余物于二氯甲烷(75mL)中并用水(125mL)洗涤。用二氯甲烷(25(mL)提取含水洗涤物，合并有机相并用半饱和碳酸氢钠(2×100mL)漂洗接着再用盐水(50mL)漂洗。经过无水硫酸钠干燥有机相、过滤并真空浓缩得到黄色油状泡沫(2.3g)。通过从丙酮中再结晶作用泡沫得以纯化，得到白色结晶状固体21-溴-2β-羟基-17a-甲氧基-5-孕烯-20-酮(428mg)。(参见NumazaWa,M.和Nagaoka,M.,J.Org.Chem.(1985),50,81关于制备所述化合物的文献)。方案Ⅰ，步骤B：将21-溴-3β-羟基-17a-甲氧基-5-孕烯-20-酮(638mg,1.50mmol)悬浮于乙醇(25mL)中并加入硫脲(126mg,1.65mmol)。反应物加热回流1.5小时让半数的溶剂蒸出。将反应物冷却至室温并且过滤。用乙醇(2×1mL)洗涤沉淀物。在高真空下干燥所得的白色固体，得到标题化合物(369mg)，熔点255-260℃(分解)。对C22H30N2OS·HBr·CH3CH2OH计算分析：
                                C,57.94；H,7.49；N,5.63；S,6.44.得到：C,57.54；H,7.31；N,5.66；S,6.84.
  C,57.61；H,7.35；N,5.65.
                        实施例1b(3β)-17-(2-氨基-4-噻唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr·CH3CH2OH的制备：方案Ⅱ，步骤A:16-脱氢孕烯醇酮(5.00g,15.90mmol)和5,5-二溴巴比土酸(4.55g,15.90mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中。向搅拌的溶液中加入浓缩的含水溴化氢(100μL 48％溶液)并且加热反应物回流1小时。稍微冷却然后真空浓缩产生棕色油状泡沫。溶解残余物于二氯甲烷(350mL)中，用50％饱和碳酸氢钠(2×200mL)、盐水(125mL)漂洗，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到橙棕色固体21-溴-3β-17-羟基孕-5,16-二烯-20-酮(6.53g)，其中稍微带有起始物质。方案Ⅱ，步骤B：将21-溴-3β-羟基孕-5,16-二烯-20-酮(16mmol)悬浮于乙醇(260mL)中并且加入硫脲(1.33g,17.5mmol)。加热反应物回流1小时且蒸发掉大约半数的溶剂。使反应物冷却至室温。过滤收集固体并在高真空下干燥，得到为亮黄色固体的标题化合物(3.62g)。滤液浓缩至大约20mL作为第二批物质，高真空下干燥并和第一批物质合并总共得到4.25g。将其从乙醇中再结晶得到呈白色晶体状固体的标题化合物(2.77g)，
                                          熔点258-
260℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(宽 单峰，2H),
6.81(s,1H),6.28(dd,1H,J=1.9,3.3Hz),5.29(宽双峰
    ,1H,J=4.7hz),3.43(q,2H,J=7.0Hz),3.32-3.18
(m,1H),1.05(t,3H,J=7.0Hz),0.99(s,3H),0.94(s,
3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.4,142.5,141.6,135.6,131.0,
120.1,102.0,69.9,56.4,55.9,49.7,46.1,42.2,36.8,
36.2,34.4,31.3,31.2,30.8,29.7,20.4,19.0,18.5,15.8；
MS(CI,CH4)m/z(相对强度)371(MH+,76),370(33),
369(34),353(100),83(26),81(27).实施例2
Figure C9419395000231
17-(2-氨基-4-噻唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅰ，步骤C：在氮气环境下将草酰氯(在二氯甲烷中的2.0M溶液，8.86mL,17.73mmol)溶于二氯甲烷(65mL)并且将溶液冷却至-55℃。一滴滴加入二甲基亚砜(1.47mL,20.68mmol)且搅拌3分钟。将实施例1a或1b制备的、溶于二氯甲烷(20mL)和二甲基亚砜(10mL)中的(3β)-17-(2-氨基-4-噻唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr·CH3CH2OH(2.94g,5.91mmol)4分钟内缓慢加入反应液中，并且搅拌30分钟。然后加入三乙胺(5.77mL,41.36mmol)并在5分钟的搅拌之后将反应物升温至室温。用二氯甲烷(180mL)稀释并用稀碳酸氢钠(4×225mL)和3∶1的盐水/饱和碳酸氢钠(200mL)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机相、过滤并真空浓缩得到棕色泡沫。用急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化接着从乙酸乙酯/己烷中再结晶，在56℃下高真空干燥2小时后得到呈淡橙色固体的标题化合物(135mg)
                                          (Rf=0.38,50％乙酸乙酯/己烷，SiO2)；1H NMR(DMSO-d6)δ6.85(宽单峰，2H),6.45(s,1H),6.06(宽三峰，
1H,J=1.9,3.0Hz),5.35-5.31(m,1H),3.43(dq,1H,J=2.6,15.9Hz),2.67(dd,1H,J=1.8,16.0Hz),1.21(s,3H),0.97(s,3H)；Ms(CI/CH4)m/z(相对强度)369(MH+,100),368(23)；HRMS C22H29N2OS(MH+)计算值369.2001,观测值369.1989.
                        实施例3
Figure C9419395000241
(3β)-17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr的制备：方案Ⅰ，步骤B：将实施例1a步骤A中制备的21-溴-3β-羟基-17a-甲氧基-5-孕烯-20-酮(250mg,0.59mmol)悬浮于无水乙醇(15mL)，加入1-甲基-2-硫脲(64mg,0.71mmol)并回流75分钟使溶剂浓缩至大约7mL。追加回流1小时。使反应物冷却至室温，过滤并且用乙醇(2×1ml)漂洗沉淀物。收集白色固体并高真空干燥得到作为HBr盐的标题化合物(152mg)，熔点256-259℃(分解)；
1H NMR(DMSO-d6)δ6.86(宽单峰单峰，1H),6.38(s,1H),6.38(dd,1H,J=1.9,3.1Hz),5.30(宽双峰，1H,J=4.9Hz),3.33-3.20(m,1H),3.02(s,3H),1.00(s,3H),0.95(s,3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.3,142.7,141.6,135.6,131.5,120.1,101.7,69.9,56.5,49.8,46.3,42.2,36.8,36.2,34.4,32.5,31.4,31.2,30.9,29.8,20.5,19.0,15.9；MS(CI/CH4)m/z(rel.相对强度)385(MH+,80),367(100),83(58),81(60)；HRMSC23H33N2O6(MH+)计算值385.2314，观测值385.2296.
                         实施例4
Figure C9419395000251
17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅰ，步骤C：用与实施例2类似的方式，从实施例3所制备的(3β)-17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr制备本标题化合物。
                 实施例5
Figure C9419395000261
(3β)-17-〔2-氨基-4-噁唑基〕-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr的制备：方案Ⅰ，步骤B：实施例1a所制备的21-溴-3β-羟基-17a-甲氧基-5-孕烯-20-酮(1.50mmol)悬浮于乙醇(25mL)中并加入脲(1.65mmol)。反应物加热回流1.5小时使半数的溶剂蒸发掉。使反应物冷却至室温并过滤。用乙醇洗涤沉淀物并在高真空下干燥固体得到标题化合物。
                 实施例6
Figure C9419395000271
17-(2-氨基-4-噁唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅰ，步骤C：用与实施例2类似的方式，从实施例5中制备的(3β)-17-(2-氨基-4-噁唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr制备本标题化合物。
                 实施例7
Figure C9419395000281
(3β)-17-(2-氨基-4-咪唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr的制备：方案Ⅰ，步骤B：实施例1中制备的21-溴-3β-羟基-17a-甲氧基-5-孕烯-20-酮(1.50mmol)悬浮于乙醇(25mL)中并加入胍(1.65mmol)。反应物加热回流1.5小时使半数的溶剂蒸发掉。将反应物冷却至室温并过滤。用乙醇洗涤沉淀物并在高真空下干燥固体，得到标题化合物。
                 实施例8
Figure C9419395000282
17-(2-氨基-4-咪唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅰ，步骤C：用与实施例2类似的方式，从实施例7中制备的(3β)-17-(2-氨基-4-咪唑基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇·HBr制备本标题化合物。
                实施例9
Figure C9419395000291
(3β)-17-(2-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇的制备：方案Ⅲ，步骤A：在氮气环境下将脱氢异雄酮(10.0g,34.67mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF,150mL)。在室温、搅拌下加入氯化叔丁基二甲基硅烷(5.23g,34.67mmol)、三乙胺(5.32mL,38.14mmol)和一定催化量的4-二甲基氨基吡啶(0.21g,1.73mmol)。2天后将反应物倾入正在快速搅拌的水(1.5L)中。过滤白色固形物并用水(2×50mL)洗涤。用乙酸乙酯(350mL)溶解该固形物并且用0.5N盐酸(2×150mL)、半饱和碳酸氢钠(2×150mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。用急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，15∶85，硅胶)纯化残余物，得到白色固体(3β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-雄甾-5-烯-17-酮(12.60g),Rf=0.78(乙酸乙酯/己烷，1∶1，硅胶)，熔点146-148℃。方案Ⅲ，步骤B：在氮气环境下将噻吩(0.66mL,8.25mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5mL)。慢慢加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.69mL,7.5mmol)到正在搅拌的溶液中(放热反应)。室温下搅拌15分钟并且加入上面步骤A中制备的(3β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-雄甾-5-烯-17-酮(604mg,1.50mmol。搅拌反应物4小时然后用乙醚(100mL)稀释。用0.5N盐酸(45mL)、饱和碳酸氢钠(45mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，10∶90，硅胶)接着用从含水丙酮中再结晶作用纯化残余物，得到兰色固态的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(2-噻吩基)-雄甾-5-烯-17-醇，Rf=0.27(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)，熔点164-168℃。方案Ⅲ，步骤C：在氮气环境下用溶于1,4-二噁烷(4mL)中的4N盐酸化合如上面方案Ⅲ步骤B中制备的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(2-噻吩基)-雄甾-5-烯-17-醇(0.22g,0.45mmol)。室温下搅拌反应物25分钟。然后将反应物倾入二氯甲烷/饱和碳酸氢钠(50mL∶30mL)中并且分离出各层。有饱和碳酸氢钠(2×30mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，30∶70，硅胶)得以纯化，获得白色固态的标题化合物(0.11g),Rf=0.39(乙酸乙酯/己烷，35∶65，硅胶)，熔点190-195℃(分解)；1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd,1H,J=1.0,5.1Hz),7.03(宽双峰，1H,J=3.5H2),6.97(dd,1H,J=3.6,5.1Hz),5.98(dd,1H,J=2.0,3.2Hz),5.41-5.37(m,1H),3.60-3.47(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)；MS(CI/CH4)m/z(相对强度)355(MH+,75),337(100).
                      实施例10
Figure C9419395000311
17-(2-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅲ，步骤D：用与实施例2类似的方式，从实施例9中制备的(3β)-17-(2-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇制备本标题化合物。
                      实施例11
Figure C9419395000321
(3β)-17-(2-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇的制备：方案Ⅲ，步骤B：在氮气环境下将呋喃(0.60mL,8.25mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)并且冷却至大约0℃。慢慢往溶液中加入正丁基锂(1.6M溶于己烷的溶液，4.69mL,7.5mmol)。5分钟后将溶液升温至室温。在室温下15分钟之后，边搅拌边往反应物中加入实施例9步骤A中制备的(3β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-雄甾-5-烯-17-酮(604mg,1.50mmol，溶于6mL四氢呋喃中)。过2小时后用乙醚(100mL)稀释反应物并且用0.5N盐酸(45mL)饱和碳酸氢钠(2×45mL)、盐水(45mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)纯化残余物然后从含水甲醇中再结晶，在高真空度下经回流乙醇干燥3小时，得到(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(2-呋喃基)-雄甾-5-烯-17-醇(302g),Rf=0.25(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)，熔点129-133℃。方案Ⅲ，步骤C：在氮气环境下，用溶于1,4-二噁烷(15mL)的4N盐酸化合上面方案Ⅲ步骤B中制得的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(2-呋喃基)-雄甾-5-烯-17-醇(3mmol)。在室温下搅拌反应物20分钟。然后将反应物倾入二氯甲烷/饱和碳酸氢钠(200mL∶100mL)并分离出各层。用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层、经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，25∶75，硅胶)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物，Rf=0.24(乙酸乙酯/己烷3∶7，硅胶)，熔点105-116℃；1H NMR(CDCl3)δ7.35(d,1H,J=1.8Hz),6.36(dd,1H,J=1.8,3.3Hz),6.27(d,1H,J=3.3Hz),6.07(dd,1H,J=2.1,3.3Hz),5.41-5.36(m,1H),3.61-3.48(m,1H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)；MS(CI/CH4)m/z(相对强度)339(MH+,55),338(42),337(36),321(100)；HRMS C23H31O2(MH+)计算值339.2324，观测值339.2328.
                   实施例12
Figure C9419395000331
17-(2-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅲ，步骤D：用与实施例2类似的方式，从实施例11中制备的(3β)-17-(2-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇中制备本标题化合物。
                    实施例13
Figure C9419395000341
(3β)-17-(3-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇的制备：方案Ⅲ，步骤B：在氮气环境下将正丁基锂(溶于己烷的1.6M溶液，7.81mL,12.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)并冷却至-78℃。向溶液中一滴滴地加入3-溴噻吩(1.17mL,12.5mmol)。反应物搅拌30分钟然后再加入预先冷却的(-78℃)、溶于四氢呋喃(20-mL)、实施例9步骤A中制备的(3β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-雄甾-5-烯-17-酮(1.01g,2.50mmol)的溶液，1.5小时后将反应物倾入乙醚/0.5N盐酸(150mL∶65mL)中并分离出各层。用0.5N盐酸(50mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)纯化，获得呈白色固体的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(3-噻吩基)-雄甾-5-烯-17-醇(0.88g),Rf=0.25(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)，熔点176-178℃。方案Ⅲ，步骤C：在氮气环境下，用溶于1,4-二噁烷(5mL)的4N盐酸化合上面方案Ⅲ步骤B中制备的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(3-噻吩基)-雄甾-5-烯-17-醇(0.25g,0.51mmol)。在室温下搅拌反应物40分钟。然后用二氯甲烷(35mL)稀释反应物。用饱和碳酸氢钠(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过从丙酮中的再结晶作用纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.123g),Rf=0.35(乙酸乙酯/己烷，35∶65，硅胶)，熔点215-219℃；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.23(m,1H),7.19(s,1H),7.19-7.17(m,1H),5.93(dd,1H,J=1.9,3.2Hz),5.42-5.36(m,1H),3.61-3.43(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)；MS(CI/CH4)m/z(相对强度)355(MH+,77),354(35),353(25),337(100)。
                      实施例14
Figure C9419395000361
17-(3-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅲ，步骤D：用与实施例2类似的方式，从实施例13中制得的(3β)-17-(3-噻吩基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇中制备本标题化合物。
                实施例15(3β)-17-(3-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇的制备：方案Ⅲ，步骤B：在氮气环境下将正丁基锂(溶于己烷的1.6M溶液，15.63mL,25.00mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)并冷却至-78℃。一滴滴加3-溴呋喃(2.25mL,25.00mol)于溶液中。反应物搅拌30分钟并且向反应物中加入溶于四氢呋喃的、实施例19步骤A中制备的(3β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-雄甾-5-烯-17-酮(2.01g,5.00mmol)的经冷却的溶液(-78℃)。搅拌1.5小时，倾入乙醚/0.5N盐酸(300mL∶125mL)中。分离出各层，用0.5N盐酸(125mL)、饱和碳酸氢钠(3×75mL)、盐水(75mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物纯化是通过急骤层析(乙酸乙酯/己烷，10∶90，硅胶)，得到呈白色固体的产物2.03g。从含水丙酮中再结晶0.2g产物，得到呈白色固体的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(3-呋喃基)-雄甾-5-烯-17-醇(0.12g,Rf=0.19(乙酸乙酯/己烷，1∶9，硅胶)，溶点156-158℃。方案Ⅲ，步骤C：在氮气环境下，用溶于1,4-二噁烷(35mL)的4N盐酸化合上面方案Ⅲ步骤B中制备的(3β,17β)-3-〔〔(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷〕氧基〕-17-(3-呋喃基)-雄甾-5-烯-17-醇(2.50g,5.31mmol)。室温下搅拌化合物40分钟，然后用二氯甲烷(150mL)稀释反应物。用水(35mL)、饱和碳酸氢钠(2×50mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤层析法(乙酸乙酯/己烷，3∶7，硅胶)纯化残余物，得到1.05g的呈白色固体的产物。从含水丙酮中再结晶部分产物并且在高真空度下经回流乙醇干燥4小时，得到呈白色晶状固体的标题化合物，Rf=0.43(乙酸乙酯/乙烷，35∶65，硅胶)，熔点186-189℃；1H NMR(CDCl3)δ7.47(宽单峰，1H),7.36(t,1H,J=1.7Hz),6.48(dd,1H,J=0.8,1.8Hz),5.83(dd,1H,J=1.9,3.2Hz),5.41-5.37(m,1H),3.60-3.48(m,1H),1.07(s,3H),0.96(s,3H)；MS(CI/CH4)m/z(相对强度)339(MH+,68),338(55),337(28),321(100)；HRMS C23H31O2(MH+)计算值339.2324，观测值339.2304.
                        实施例16
Figure C9419395000381
17-(3-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-酮的制备：方案Ⅲ，步骤D：用与实施例2类似的方法，从实施例15中制备的(3β)-17-(3-呋喃基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇制备本标题化合物。
本发明提供了一种抑制需要治疗的患者中甾族化合物C17-20裂解酶活性的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。本发明进一步提供了一种治疗患雄激素依赖性障碍患者的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。此外，本发明还提供了一种治疗患雌激素依赖性障碍患者的方法，该方法包括给所说的患者施用有效抑制量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。
患雄激素依赖性障碍的患者，例如患前列腺癌、良性前列腺增生、男性方式脱发、女子男性化和多毛症的患者可以从象式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物这样的C17-20裂解酶抑制剂中受益。患雌激素依赖性乳腺癌的患者也可以从象式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物这样的C17-20裂解酶抑制剂中受益。
正如这里所使用的，术语“患者”指患有或有危险患有雄激素依赖性障碍的温血动物，例如哺乳动物。应当清楚的是，人类、小鼠和鼠类都包括在术语“患者”的范围内。
给患者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物会抑制患者体内甾族化合物C17-20裂解酶活性。因此，用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物治疗患者可以抑制雄激素依赖性障碍或雌激素依赖性障碍。
患者需要用一种抑制甾族化合物C17-20裂解酶的试剂，例如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物进行治疗。对患有某些雄激素依赖性障碍的患者，甾族化合物C17-20裂解酶活性的提高被看作是其病症发展的促进因素。
基于标准临床和实验的测试及操作，作为本技术领域专业人员的护理诊断者能够很容易地判断出哪些患者需要用甾族化合物C17-20裂解酶的抑制剂来治疗，例如用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。
有效抑制量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物是指这样的剂量，即单或多剂量给患者用药后，该剂量可有效地提供对甾族化合物C17-20裂解酶的抑制作用。
作为本技术领域专业人员的护理诊断者通过应用公知技术及通过在类似情况下得到的观察结果，可以很容易地确定式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的有效抑制量。在确定有效量或剂量时，护理诊断者要考虑很多因素，包括但不仅限于：哺乳动物的种类；它的大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定雄激素依赖性障碍；病症的程度或病症的困难或严重性；单个患者的反应；服用的特定化合物；给药方式；服用制品的生物利用率特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其它相关的情况。
有效抑制量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物预计为约每天每公斤体重0.625毫克(mg/kg/天)到约62.5mg/kg/天。优选的用量预计为约5到约30mg/kg/天。
在有效治疗患者的过程中，有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物可以任何一种形式或方式给药，该形式或方式能使化合物成为生物可利用的，包括口服和肠胃外途径。例如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物可以通过口服、皮下、肌内、静脉内、经皮肤、鼻内、直肠等方式给药。一般优选口服给药和静脉内给药方式。制备制剂的专业人员根据所选化合物的特殊性质、所要治疗的病症、病症的阶段及其它相关情况，可以很容易地选择合适的给药形式和给药方式。
化合物可以单独或以和药物学可接受的载体或赋形剂结合的药物组合物形式给药，其中载体或赋形剂的比例和性质要根据所选化合物的溶解性和化学特性、选择的给药途径、标准药物学实验而确定。为了达到稳定、便于结晶、增加溶解性等等目的，可以将本发明的化合物(尽管其自身是有效的)以它们的药物学可接受的酸加成盐形式配制及给药。
在另一种实施方案中，本发明提供了包括与一种或多种惰性载体混合或者和其缔合的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的多种组合物。这些组合物用作，例如检测标准、制造大批量货物的捷径、或药物组合物。式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的可检测量是指通过本领域技术人员公知和理解的标准测定方法和技术很容易测定的量。式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的可检测量通常会从约组合物重量的0.001％到75％。惰性载体可以是任何不降解或者不和式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物共价反应的物质。适宜的惰性载体的实例有水，如通常在高效液相色谱(HPLC)分析中使用的那些含水缓冲剂；有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、乙烷等等；及药物学可接受的载体或赋形剂。
更具体地说，本发明提供了多种药物组合物，该组合物包括有效抑制量的与一种或多种药物学可接受的载体或赋形剂混合或者缔合的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
用药物学领域公知的方式制备药物组合物。载体或赋形剂可以是用作活性成分的赋形剂或介质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂是本领域公知的。药物组合物可适于口服或非肠道使用，包括局部使用，还可以给患者以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬液等等形式给药。
本发明的化合物，例如可以与稀释剂或可食用载体口服给药。可以将它们包入明胶胶囊或者压成片剂。为了达到口服治疗给药的效果，化合物可以和赋形剂结合并且其使用的形式有片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、咀嚼用胶等等。这些制剂应该含有至少4％的活性成分即本发明化合物，但可以根据特定形式有所变化，适宜的变化在4％至约70％单位重量之间。本发明化合物在组合物中的含量应当可以获得适宜的剂量。优选的本发明组合物和制剂制备成口服剂量单位形式含有5.0-300毫克本发明化合物。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种以下佐剂：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂，如硬脂酸镁或SteroteX；滑移剂如胶体二氧化硅；以及加入甜味剂如蔗糖或糖精或者加入调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型物质外，还可以含有如聚乙二醇或脂肪油这样的液体载体。其它剂量单位形式可以含有其它不同物质，其改变剂量单位的物理形式，例如用作包衣的物质。因此，片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠包衣剂包衣。除本发明化合物外，糖浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染色剂和着色剂及香料。制备这些不同组合物所用的物质在其用量上必须具有药物学纯度并且是无毒的。
为了达到非肠道治疗给药的目的，包括局部给药，本发明的化合物可以掺入一种溶液或悬液中。这些制剂中至少应包含0.1％的本发明化合物，但可以在0.1和约50％制剂重量之间变化。这种组合物中存在本发明化合物的量是能获得适宜剂量的量。优选的本发明组合物和制剂制备成非肠道剂量单位含有5.0-100毫克本发明化合物。
溶液或悬液还可以包括一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，如注射用水、0.6％食盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用来调节张力的介质例如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可以装入安瓿瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料作的多剂量小瓶。
正如任何一组拥有特定同类功效的结构相关的化合物那样，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物在其应用过程中优选某些组及某些构型。
一般优选其中X是OH的式(Ⅰ)化合物。其中Y是S的式(Ⅰ)化合物也常常优选。往往优选其中C4-5是单键而C5-6是双键的式(Ⅰ)化合物。
通过优选其中X是OH的式(Ⅱ)化合物。其中W是3-呋喃基的式(Ⅱ)化合物也往往是优选的。常常优选其中C4-5是单键而C5-6是双键的式(Ⅱ)化合物。
以下序列列举了根据本发明的化合物：
1)17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr·CH3CH2OH；
2)17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；
3)17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
4)17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr；
5)17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕雄甾-5,16-二烯-3-酮；
6)17-(2-氨基-4-噁唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr；
7)17-(2-氨基-4-噁唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
8)17-(2-氨基-4-咪唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr；
9)17-(2-氨基-4-咪唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
10)17-(2-噻吩基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；
11)17-(2-噻吩基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
12)17-(2-噻吩基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
13)17-(2-呋喃基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；
14)17-(2-呋喃基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
15)17-(3-噻吩基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；
16)17-(3-噻吩基)雄甾-5,16-二烯-3-酮；
17)17-(3-呋喃基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇；
18)17-(3-呋喃基)雄甾-5,16-二烯-3-酮。
以下的研究举例说明了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的效用。应当清楚这些研究仅起举证作用而不以任何形式限制本发明的范围。这里所使用的下列术语具有指明的意思：“mM”指毫摩尔浓度；“μM”指微摩尔浓度；“单位”指国际接受的蛋白质测量单位；“S.D.”指标准偏差；“ηmol”指纳摩尔；“μg”指微克；“ηg”指纳克；“μL”是指微升；“mCi”指毫居里；“μCi”指微居里。体外活性
利用体外分析法，用来自人类或cynomolgus猴睾丸组织的酶微粒体制品确定作为甾族化合物C17-20裂解酶抑制剂的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的活性。人测验对象从治疗睾丸切除术中获得。从人或cynomolgus猴的组织中分离微粒体。待测化合物溶于二甲基亚砜并用0.05M pH 7.4的磷酸钾缓冲液稀释至测试化合物所需要的浓度。试样包括由1mM NADPH、5mm葡糖-6-磷酸酯、1 IU/mL葡糖-6-磷酸脱氢酶及微粒体蛋白质组成的总体积为0.2mL的NADPH再生系统。对照试样中含有包括二甲基亚砜在内的所有成分，但不包含测试化合物。所有试样进行两次测定。用20至62μg/mL微粒体蛋白质、缓冲剂和以上描述的NADPH再生系统在34℃下与测试化合物一起培养0或40分钟以测定时间依赖性C17-20裂解酶的失活。然后取出180μL的等分试样并且添加7-3H-17a-羟基孕烯醇酮(11.2mCi/mmole；0.2μCi每份试样)再加入未标记的17α-羟基孕烯醇酮使每份试样的底物总浓度为1.0μM或0.3μM后并紧接着在34℃下培养6分钟来检测酶活性。为了测定由测试化合物产生的可逆抑制作用，将底物即7-3H-17a-羟基孕烯醇酮(11.2mCi/mmole；0.20μCi每份试样)外加未标记的17a-羟基孕烯醇酮加入到其它试样成分中以达到0.3μM(=Km)最终浓度并开始反应。全部试样在34℃下培养6分钟。加入5mL的氯仿/甲醇(2∶1)终止各个检测。这时还要加入代表底物和产物的载体甾族化合物17a-羟基孕烯醇酮、脱氢表雄酮和雄-5-烯-3β,17β-二醇以及0.8mL的蒸馏去离子水。用Moore和Wilson的方法提取甾族化合物(Methods in EnzYmol.,eds.OMalleY,B.W.and Hardman,J.G.36,1975,pp.466-474)。使用氮气蒸发含有甾族化合物的有机相，残余物溶于己烷中的18％四氢呋喃(v/v)并且通过在Si60(5μM)柱(250×4mm)上的HPLC分离甾族化合物，其中使用了18-22％在己烷中的四氢呋喃(v/v)的梯度。用Padio-metric Model HS或Model A515 Flo-One检测器测定甾族化合物峰的放射性。
每个检测的酶活性可以从底物转化成产物的百分比计算出来，且计算出的结果以对照物的抑制百分比来表示。IC50值的测定是通过将这些数据代到两参数剂量-反应方程中进行的。当式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物用以上过程进行测试时，其结果可见以下的表1、表2和表3。表1
筛选由17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr·CH3CH2OH引起的人睾丸C17-20裂解酶的时间依赖性抑制
化合物 预培养时间养(分钟)    浓度(μM)    抑制(％)
    17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3B-醇·HBr·CH3CH2OH     004040     101101     62442932
表2
筛选由17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr引起的cynomolgus猴睾丸C17-20裂解酶的时间依赖性抑制以及由17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮引起的cynomolgus猴睾丸C17-20裂解酶的抑制
化合物  预培养时间(分钟)    浓度(μM)    抑制(％)
    17-[2-(甲氨基1-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-38-醇·HBr     004040     101101     40288026
    17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮     00     101     9266
表3
筛选由不同式(Ⅱ)化合物引起的cynomolgus猴睾丸C17-20裂解酶的抑制
化合物    浓度(μM)    抑制(％)
 17-(2-噻吩基)雄甾         -5,16-二烯-3B-醇     10.1     7543
 17-(2-呋喃基)雄甾         -5,16-二烯-3B-醇     10.1     7210
 17-(3-噻吩基)雄甾         -5,16-二烯-3B-醇     10.1     4221
 17-(3-呋喃基)雄甾         -5,16-二烯-3B-醇     10.1     9153

Claims (11)

1．一种下式的化合物或其药物学可接受的盐和/或溶剂化物，
Figure C9419395000021
其中表示单键或双键；X是=O或-OH；以及Y是S；
其中
R1和R2各自独立是氢及C1-C4烷基。
2．权利要求1的化合物，其中X是OH。
3．根据权利要求2的化合物，其中C4-5是单键而C5-6是双键。
4．根据权利要求1的化合物，其中所说的化合物是17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr·CH3CH2OH。
5．根据权利要求1的化合物，其中所说的化合物是17-(2-氨基-4-噻唑基)雄甾-5,16-二烯-3-酮。
6．根据权利要求1的化合物，其中所说的化合物是17-〔2-(甲氨基)-4-噻唑基〕雄甾-5,16-二烯-3β-醇·HBr。
7．一种抑制甾族化合物C17-20裂解酶的药物组合物，它含有与惰性载体混合或者缔合的可检测量的权利要求1的化合物。
8．一种抑制甾族化合物C17-20裂解酶的药物组合物，它含有抑制甾族化合物C17-20裂解酶的有效量的权利要求1的化合物，其中所说的化合物和一种或多种药物学可接受的载体或赋形剂相混合或者相缔合。
9．一种下式化合物或其药物学可接受的盐和/或溶剂化物的制备方法，其中表示单键或双键；且Y是S；其中R1和R2各自独立是氢及C1-C4烷基，该方法包括将下式的化合物与适宜的脲、硫脲或胍反应，式中的如上定义。
10．一种下式化合物或其药物学可接受的盐和/或溶剂化物的制备方法，其中表示单键或双键；且Y是S；其中R1和R2各自独立是氢及C1-C4烷基，该方法包括将下式的化合物氧化，
Figure C9419395000052
式中的、Y、R1和R2如上定义。
11．一种下式化合物或其药物学可接受的盐和/或溶剂化物的制备方法，
Figure C9419395000054
其中表示单键或双键；且Y是S；其中R1和R2各自独立是氢及C1-C4烷基，该方法包括将下式的化合物与适宜的脲或者硫脲反应，式中的如上定义。
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