CN104411300A - 抗逆转录病毒组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含一种或多种抗逆转录病毒药物的固体的口服撒布药物组合物及其制备方法。本发明尤其可用于治疗HIV感染、AIDS相关性综合征或AIDS。

Description

抗逆转录病毒组合物

发明领域

本发明涉及包含诸如利托那韦的一种或多种抗逆转录病毒药物的固体的口服撒布(sprinkle)药物组合物、其制备方法以及所述组合物用于治疗由逆转录病毒引发的疾病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的用途。特别地，本发明涉及包含诸如利托那韦的一种或多种抗逆转录病毒药物的撒布制剂(sprinkle formulation)。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致人体免疫系统的逐渐崩溃以及中枢神经系统和周围神经系统的进行性恶化。已在病因学上将两种不同的逆转录病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)，与该免疫抑制性疾病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关联。HIV血清反应阳性个体最初是无症状的，但通常发展成AIDS相关性综合征(ARC)，然后发展成AIDS。受感染的个体呈现严重的免疫抑制，这使个体倾向于衰弱并最终是致命的机会性感染。逆转录病毒复制通常特征为多聚蛋白的翻译后加工。该加工由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这产生成熟多肽，其随后会有助于感染性病毒的形成及其功能。如果这种分子加工被制止，则终止HIV的正常产生。因此，HIV蛋白酶的抑制剂可用作抗-HIV病毒药剂。

有多种包含HIV蛋白酶抑制剂的组合物及制备该组合物的方法。

利托那韦在化学上称为1,3-噻唑-5-基甲基N-[(2S,3S,5S)-3-羟基-5-[(2S)-3-甲基-2-{[甲基({[2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基})氨基甲酰基]氨基}丁酰胺基]-1,6-二苯基己-2-基]氨基甲酸酯并具有以下结构。

利托那韦是对人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)具有活性的蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂阻断称为蛋白酶的HIV部分。HIV-1蛋白酶是病毒多聚蛋白前体成为在感染性HIV-1中发现的个体功能蛋白的蛋白水解分裂所需的酶。利托那韦与蛋白酶活性位点结合并抑制该酶的活性。这种抑制防止了病毒多聚蛋白的分裂，导致形成不成熟非感染性病毒颗粒。利托那韦的优选剂量为约10-200mg。此外，蛋白酶抑制剂通常与至少一种其他的抗-HIV药物组合使用。利托那韦广泛地与洛匹那韦组合给药。在美国和欧洲，以商品名可商购片剂和口服液形式的利托那韦。

利托那韦及其盐最初在美国专利5541206中描述。所述专利描述了利托那韦的结构及其制备方法。此外，其描述了药物组合物和用于制备包含利托那韦的组合物的方法。所描述的组合物以包含常规无毒的药学可接受的载体、辅剂和载剂的剂量单位制剂的形式口服给药、胃肠外给药、舌下给药、通过吸入喷雾给药、直肠给药、或局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。然而，所述专利未公开利托那韦的掩味组合物。

洛匹那韦及其盐最初在美国专利5914332中描述。所述专利描述了洛匹那韦的结构及其制备方法。此外，其描述了包含洛匹那韦的药物组合物。该专利还描述了软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊形式的优选剂型。在该专利中还描述了洛匹那韦与利托那韦的组合以及组合抑制或治疗HIV或AISD的用途。与洛匹那韦的共同给药的利托那韦导致了洛匹那韦的药代动力学的改进(即，增加半衰期、增加到达峰值血浆浓度的时间、增加血液水平)。然而，对于特定的患者群体如老年病科和儿科，所建议的剂型可能令人担忧，因为这些患者群体经历吞咽较大尺寸的片剂或胶囊的困难，导致不良的患者依从性。

WO9822106描述了化合物的液体药物组合物，所述化合物是具有改进的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制剂。特别地，该申请描述了溶液形式的组合物，其包含(a)HIV蛋白酶抑制剂，(b)药学可接受的有机溶剂，并任选地包含(c)表面活性剂。其还描述了该组合物可以任选地被封装在硬明胶胶囊或软弹性胶囊(SEC)中。优选的HIV蛋白酶抑制剂是洛匹那韦/利托那韦组合。上述方法涉及复杂的制备过程。然而，所述专利未公开利托那韦的掩味撒布组合物。

WO02096395涉及软弹性胶囊及包含在该软弹性胶囊中的抑制HIV蛋白酶的化合物。该申请描述了具有以下的软弹性胶囊：包含药剂的装填物；醇；脂肪酸；以及包含明胶和增塑剂的壳。本领域公知与明胶相容的有限选择的赋形剂/载体。通常，胶囊具有交联问题，并且为了克服这些问题，需要加入填充剂和稳定剂，如柠檬酸、甘氨酸。然而，所述专利未公开利托那韦的掩味组合物。

WO2008017867涉及包含诸如洛匹那韦和利托那韦的一种或多种抗逆转录病毒药物与水不溶性聚合物的固体口服组合物，然而，特定制剂未提及用于特定患者群体如老年病科和儿科的剂型。

W095/07696公开了利托那韦的封装的固体或半固体剂型。然而，所述专利未公开利托那韦的掩味组合物。

对于大部分治疗剂，为了产生全身作用，口服途径仍代表了优选的给药方式，这归因于其与任何其他给药途径相比具有多个优势和高患者依从性。片剂和硬明胶胶囊仍构成了目前可行的药物递送系统的主要部分。然而，许多患者群组，诸如老人、儿童、以及智障、不合作、呕吐或液体摄入/饮食减少的患者，具有吞咽诸如片剂和硬明胶胶囊的剂型的困难。此外，旅行中或很少接触到水的患者也类似地受到影响。

此外，药物给予途径、外观、颜色、味道、片剂尺寸和给药方案是管理患者依从性的最重要的参数。

患者依从性是HIV治疗的重要方面。如果患者依从性降低，治疗的疗效也降低，这转而可能增加对所述治疗的抵触。导致患者依从性改善的剂型因此改进了治疗的总体长期疗效。围绕患者依从性的问题对于涉及诸如HIV的慢性感染的长期治疗是尤其重要的。

特别地，老年患者和儿科患者常经历吞咽较大尺寸的片剂的困难，因为大尺寸片剂由其物理特性可导致食管损伤，若其不被适当吞咽，则可导致不良的患者依从性。

此外，具有可接受程度的适口性的苦味药物的口服给药对于保健提供者是关键问题，尤其对于儿科患者。对于儿科患者和老年患者，应避免令人不愉快的味道，因为其导致使疗效降低的不依从性。

患者特别喜欢口服剂型，其易于吞咽并具有令人愉快的味道或根本没味道。引人反感的味道是对于某些药物所发现的最重要的配制问题之一。这对于需要配制成口服剂型的药物是不同的问题。因此，苦味药物的口服给药是患者依从性的主要关注事项。

此外，对更加患者友好且依从的剂型的需求增加。因此，新药分子的开发成本非常高，现在所做的努力集中于开发现有药物的具有改进的安全性和效力以及降低的给药频率而且有成本效益的新药物剂型。

多种掩味技术是可行的，例如通过添加矫味剂的感官掩蔽，以及通过化学修饰的化学掩蔽如包合化合物和前药的制备，通过使用基质的掩蔽，以及通过使用添加剂的物理掩蔽。已开发了许多技术，不仅用于改进分子的味道，还用于改进分子的配方和形成。这些包括与环糊精形成包合络合物、使用离子交换树脂、溶解限度方法、脂质体和复乳等。然而，所有此类技术均涉及使用络合物方法或系统，并且是昂贵的。

因此，为了满足这些医学需求，并为了克服患者依从性的问题，仍然存在制备满足前述需求的合适的剂型的需要。

发明目的

本发明的目的是提供用于儿童及对吞咽常规固体剂型有困难的其他患者的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

本发明的另一目的是提供可以在无需与水一起服用的情况下给药的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

本发明的另一目的是提供撒布制剂形式的固体口服药物组合物，其权衡用于儿童及其他患者的最小量。

本发明的另一目的是提供撒布制剂形式的固体口服药物组合物，其具有掩味性能并且对儿童及其他患者的使用提供更好的患者依从性。

本发明的另一目的是提供固体口服药物组合物，其为撒布制剂，其形式为散剂、用于重构的粉末、小丸剂(pellets)、小珠、微片剂、薄膜包衣片剂、薄膜包衣片剂MUPS、口腔崩解MUPS、丸剂(pills)、微丸剂(micro-pellets)、小片剂单位、MUPS(多单位小丸系统)、崩解片、分散片、颗粒剂、泡腾颗粒剂以及微球剂。

本发明的又一目的是提供易于制备的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

本发明的另一目的是提供用于制备撒布制剂形式的固体口服药物组合物的方法。

本发明的又一目的是提供治疗由逆转录病毒引起的疾病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，所述方法包括给药所述撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

本发明的另一目的是提供所述固体口服药物组合物在制备用于治疗获取性免疫缺陷综合征或HIV感染的药物中的用途，所述药物是撒布制剂的形式。

发明概述

根据本发明的一方面，提供了包含一种或多种抗逆转录病毒药物的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据本发明的一方面，提供了包含利托那韦的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据本发明的另一方面，提供了包含一种或多种抗逆转录病毒药物和至少一种聚合物的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据本发明的另一方面，提供了包含利托那韦和至少一种聚合物的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据本发明的又一方面，提供了制备包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂的撒布制剂形式的固体口服药物组合物的方法。

根据本发明的又一方面，提供了制备包含多个颗粒或亚单位的撒布制剂形式的固体口服药物组合物的方法，所述多个颗粒包含一种或多种抗逆转录病毒药物、聚合物以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述方法包括热熔挤出所述一种或多种抗逆转录病毒药物以形成挤出物，然后将所述挤出物配制成所述多个颗粒或亚单位，并组合所述多个颗粒或亚单位以提供所述固体的口服组合物。

根据本发明的又一方面，提供了制备包含多个颗粒或亚单位的撒布制剂形式的固体口服药物组合物的方法，所述多个颗粒包含利托那韦、聚合物以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述方法包括热熔挤出利托那韦以形成挤出物，然后将所述挤出物配制成所述多个颗粒或亚单位，并组合所述多个颗粒或亚单位以提供所述固体的口服组合物。

根据本发明的又一方面，提供了治疗由逆转录病毒引起的疾病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，所述方法包括给药包含一种或多种抗逆转录病毒药物的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据本发明的又一方面，提供了治疗由逆转录病毒引起的疾病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，所述方法包括给药包含利托那韦的撒布制剂形式的固体口服药物组合物。

根据又一方面，本发明提供了所述固体口服药物组合物在制备用于治疗获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的药物中的用途。

发明详述

本发明的发明人已开发出固体口服药物组合物，其包含一种或多种抗逆转录病毒药物以及聚合物，所述聚合物包括水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物及其任何组合，其中所述固体的口服组合物是撒布制剂的形式，其可以方便地给药于诸如老年病科和儿科的特定患者群体。

因此，所述固体口服药物组合物可以包含一种抗逆转录病毒药物、优选利托那韦，或两种抗逆转录病毒药物、优选利托那韦和洛匹那韦。

如上所讨论的，本发明涉及包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物可以在没有水或任何其他合适的液体的情况下给药。

此外，所述固体口服药物组合物包含有限范围或最小量的合适的赋形剂，从而向固体口服药物组合物仅仅提供最小重量，这可以通过使用简单的制备方法来实现并进一步呈现掩味性能和增加的生物利用度。

在严密的实验之后，令人惊异地发现，可以通过简单且有成本效益的方法来掩蔽所述一种或多种抗逆转录病毒药物的苦味，从而获得掩味固体的口服组合物。

对于特定的患者群体如老年病科和儿科，所建议的剂型可能令人担忧，因为这些患者群体可能经历吞咽较大尺寸的片剂或胶囊的困难，导致不良的患者依从性。

本发明还涉及用于老年病科和儿科的包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂的固体的口服撒布药物组合物。

因此，本发明提供了用于老年病科和儿科的包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂的撒布制剂形式的固体的口服撒布药物组合物。

此外，发明人已发现，当通过包括热熔挤出一种或多种抗逆转录病毒药物(优选利托那韦)与聚合物(包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物或其任何组合)的方法时，所得的产物获得掩味性能，其中药物:聚合物重量比为1:1至1:6。因此，所得产物的这种令人惊讶的掩味性能消除了对用于掩味的任何其他进一步加工技术的需求，所述加工技术例如添加调味剂、与离子交换树脂络合、微胶囊化、前药途径、包合络合、复乳技术、苦味抑制剂以及提供薄膜包衣和/或密封包衣。因为这些技术会涉及额外的加工步骤并且通常会向组合物提供另外的体积，因此本发明可以允许更简单的制备方法和/或最终的固体口服药物组合物的降低的体积。

根据本发明，所述固体口服药物组合物可以是“撒布制剂”的形式。本说明书通篇使用的术语“撒布制剂”是包含可以撒布在可消耗(consumable)物品上并与其混合的多个颗粒的制剂。

所述撒布制剂可包含多个颗粒或亚单位，所述多个颗粒或亚单位可以以包括以下的形式提供：散剂、用于重构的粉末、小珠、小丸剂、微片剂、薄膜包衣片剂、薄膜包衣片剂MUPS、口腔崩解MUPS、丸剂、微丸剂、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、泡腾颗粒剂、微球剂、或其任何组合。此类颗粒可以装入胶囊或药囊中。优选地，本发明的固体口服药物组合物是包含颗粒的撒布制剂，所述颗粒可以装入硬明胶胶囊、药囊或药袋(packet)中。

在本发明的组合物的情形中，术语“颗粒”被定义为所述组合物的最小单位。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂，并且可以包含可以多个颗粒或亚单位，所述多个颗粒或亚单位可以以包括以下的形式提供：散剂、用于重构的粉末、小珠、小丸剂、微片剂、薄膜包衣片剂、薄膜包衣片剂MUPS、口腔崩解MUPS、丸剂、微丸剂、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、泡腾颗粒剂、微球剂、或其任何组合，其可以通过撒布该制剂而与常规饮食一起直接给药。

或者，本发明的固体的口服撒布药物组合物可以与液体或半固体饮料如果汁或水一起给药。优选地，本发明的固体的口服组合物可以通过装入胶囊、药囊或药袋，随后通过口服途径施用来给药。

因此，如本文所用，术语“撒布制剂”包括适于口服给药的任何制剂，其中所述制剂被撒布在任何可消耗物品上。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含一种或多种抗逆转录病毒药物和一种或多种药学可接受的赋形剂，其被装入硬明胶胶囊、药囊或药袋中，从而通过将该制剂撒布在常规饮食上来给药，或与液体或半固体饮料如水果汁、水、牛奶、婴儿配方奶、软食物、苹果酱、酸奶等一起给药。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以是被装入硬明胶胶囊、药囊或药袋中的微片剂或颗粒剂的形式，其包含一种或多种抗逆转录病毒药物如利托那韦和一种或多种药学可接受的赋形剂以形成撒布组合物，所述组合物通过将所述制剂撒布在常规饮食上来给药，或与液体或半固体饮料如水果汁、水、牛奶、婴儿配方奶、软食物、苹果酱、酸奶等一起给药。

因此，当本发明的固体的口服撒布药物组合物是胶囊形式时，所述胶囊可以被整个吞咽，或所述胶囊可以被打开，并将内含物撒布在常规的饮食上，或与液体或半固体饮料如水果汁、水、牛奶、婴儿配方奶、软食物、苹果酱、酸奶等一起给药。

因此，当本发明的固体的口服撒布药物组合物是药袋或药囊形式时，所述药袋或药囊通常被撕开，由此使内含物撒布在常规的饮食上，或与液体或半固体饮料如水果汁、水、牛奶、婴儿配方奶、软食物、苹果酱、酸奶等一起给药。

此外，本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以以药盒组合物的形式提供，其具有优势，因为患者通常获得包含在所述药盒中的一套给药说明书。已表明包含一套给药说明书改进了患者依从性。

要理解，借助于具有一套给药说明书的药盒来给药本发明的固体的口服撒布药物组合物是本发明的期望的附加特征，所述给药说明书使患者转向正确使用本发明。

如本文所用，术语“抗逆转录病毒药物”或“一种或多种抗逆转录病毒药物”用于表示单一的抗逆转录病毒药物，或者两种、三种、四种或更多种此类抗逆转录病毒药物的组合。

所述抗逆转录病毒药物可以包括蛋白酶抑制剂。所述蛋白酶抑制剂可以包括：洛匹那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安瑞那韦(amprenavir)、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、拉西那韦、帕利那韦、替拉那韦(tirpranavir)、呋山那韦、地瑞那韦(darunavir)、或其任何组合。

因此，所述固体的口服撒布药物组合物可以包含一种抗逆转录病毒药物、优选利托那韦，或两种抗逆转录病毒药物、优选利托那韦和洛匹那韦。

然而，其他种类的药物，例如核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、整合酶抑制剂和成熟抑制剂，可以用作所述一种或多种抗逆转录病毒药物。

各抗逆转录病毒药物可以被布置在相同的颗粒中或布置在不同的颗粒中。因此，在一个方面，各颗粒可以包括第一抗逆转录病毒药物、第二抗逆转录病毒药物和至少一种聚合物。在另一方面，所述第一抗逆转录病毒药物和所述第二抗逆转录病毒药物可以布置在分开的颗粒中。在这两种药物存在于分开的颗粒中的情况下，所述至少一种聚合物被布置在包含所述第一抗逆转录病毒药物、所述第二抗逆转录病毒药物或二者的颗粒中。

在本发明的一个方面，包含利托那韦的固体的口服撒布药物组合物可以与洛匹那韦组合给药。

本发明的组合物可以包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)。所述核苷逆转录酶抑制剂可以包括：齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、洛布卡韦、恩替卡韦、阿立他滨(apricitabine)、恩曲他滨、扎西他滨、右艾夫他滨(dexelvucitabine)、阿洛夫定、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫他滨(elvucitabine)、phosphazid、racivir、stampidine、或其任何组合。

本发明的组合物还可以包含核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)。所述核苷酸逆转录酶抑制剂可以包括替诺福韦、阿德福韦、或其任何组合。

本发明的组合物还可以包含非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)。所述非核苷酸逆转录酶抑制剂可以包括：奈韦拉平、利匹韦林(rilpiverine)、地拉呋定(delaviridine)、依法韦仑、伊曲韦林、或其任何组合。

本发明的组合物还可以包含整合酶抑制剂。所述整合酶抑制剂可以包括雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、或其任何组合。

应理解，每当关于特定药物的术语用于本说明书，例如，术语“利托那韦”或“洛匹那韦”，此类术语以广义含义使用，从而不仅包括“利托那韦”自身或“洛匹那韦”自身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药以及药学可接受的络合物。因此，如本说明书通篇所用，术语“利托那韦”的含义还包括例如利托那韦的溶剂化物，例如但不限于利托那韦乙醇盐溶剂化物、利托那韦甲酰胺溶剂化物以及部分去溶剂化的甲酰胺溶剂化物。其他特定药物的术语类似地以广义含义使用。

所述固体的口服撒布药物组合物可以包含量为约10mg至约200mg的利托那韦。当存在时，洛匹那韦可以以约40mg至约800mg的量存在。这些剂量的利托那韦和洛匹那韦适于儿科患者和老年患者。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂包括聚合物、填充剂或稀释剂、表面活性剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、非离子增溶剂、助流剂及其组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含水不溶性聚合物。所述水不溶性聚合物可以包括：丙烯酸共聚物，例如Eudragit E100(基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物)、Eudragit EPO(基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物)、Eudragit L30D-55(具有作为官能团的甲基丙烯酸的阴离子聚合物的水分散体)、Eudragit FS30D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散体)、Eudragit RL30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物)、Eudragit RS30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物)、Eudragit NE30D(基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的水分散体)、或Acryl-Eze；聚乙酸乙烯酯；纤维素衍生物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、Aquacoat ECD(乙基纤维素(EC)聚合物的水分散体)以及Aquacoat CPD(邻苯二甲酸乙酸纤维素水分散体)；或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含水溶性聚合物。所述水溶性聚合物可以包括：共聚维酮；N-乙烯基内酰胺的均聚物或包含N-乙烯基内酰胺的共聚物，例如由N-乙烯基吡咯烷组成的均聚物或包含N-乙烯基吡咯烷的共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVP和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纤维素酯；纤维素醚；高分子量聚烯化氧，例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、或氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以包含水溶胀性聚合物。所述水溶胀性聚合物可以包括：聚氧化乙烯；聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)；聚(乙烯基)醇，其具有低乙缩醛残基并与乙二醛、甲醛、戊二醛交联并具有200至300的聚合度；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；卡波姆，其是酸性羧基聚合物；聚丙烯酰胺；交联水溶胀性茚-马来酸酐聚合物；聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；Aqua丙烯酸酯聚合物多糖，其包含缩合的葡萄糖单位，例如二酯交联聚葡糖等；离子交换树脂；羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲纤维素钠，或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含稀释剂或填充剂。用于本发明的低剂量药物组合物的稀释剂或填充剂可以包括以下中的一种或多种：蔗糖、硅酸钙；预凝胶化淀粉；交联羧甲纤维素钠；羟基乙酸淀粉钠；乳糖；乳糖一水合物(例如，喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖)；以商标Tablettose商购的乳糖；以商标Pharmatose商购的各种等级的乳糖或其他可商购形式的乳糖；乳糖醇(lactitol)；蔗糖；山梨醇；甘露醇；葡萄糖结合剂(dextrates)；糊精；右旋糖；麦芽糖糊精；交联羧甲纤维素钠；硅化微晶纤维素；微晶纤维素(例如，以商标Avicel商购的微晶纤维素)；羟丙基纤维素；L-羟丙基纤维素(低取代的)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；甲基纤维素聚合物(例如Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)；硅化微晶纤维素；羟乙基纤维素；羧甲基纤维素钠；羧基亚甲基羟乙基纤维素；羧甲基羟乙基纤维素；其他纤维素衍生物，淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉和大米淀粉)；或其任何混合物。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含粘合剂。所述粘合剂可以包括：聚乙烯基吡咯烷酮(还称为聚维酮)；聚乙二醇；金合欢胶；海藻酸；琼脂；角叉菜胶钙；纤维素衍生物，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；微晶纤维素；糊精；明胶；阿拉伯树胶；瓜尔胶；黄蓍胶；海藻酸钠；共聚维酮；淀粉；具有粘着性的任何其他药学可接受的物质；或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含崩解剂。所述崩解剂可以包括：交聚维酮；交联羧甲纤维素钠(ac-di-sol)；羟基乙酸淀粉钠；羟丙基纤维素(HPC)；低密度HPC；羧甲基纤维素(CMC)；CMC钠；CMC钙；交联羧甲纤维素钠；羧甲基淀粉；羟丙基淀粉；改性淀粉；结晶纤维素；羟基乙酸淀粉钠；海藻酸或其盐，例如海藻酸钠；或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含增溶剂。所述增溶剂可以包括硬脂酰聚乙二醇甘油酯；失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)；聚氧乙烯醚蓖麻油(Polyoxyl castor oil)；或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含润滑剂、助流剂和/或抗粘附剂。所述助流剂、抗粘附剂和/或润滑剂可以包括：硬脂酸及其药学可接受的盐或酯(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或其他金属硬脂酸盐)；滑石；蜡(例如微晶蜡)和甘油酯；轻质矿物油；PEG；硅酸或其衍生物或盐(例如，硅酸盐、二氧化硅、胶体二氧化硅及其聚合物、交聚维酮、硬脂酸镁、硅酸镁铝和/或偏硅酸镁铝)；脂肪酸的蔗糖酯；氢化植物油(例如氢化蓖麻油)；或其任何混合物。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含防腐剂。所述防腐剂可以包括：苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、或其任何组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含甜味剂。所述甜味剂可以包括：糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、阿力甜、二氢查尔酮甜味剂、莫内林(monellin)、新橘皮苷、纽甜、蛇菊苷、三氯蔗糖(sucralose)、其任何药学可接受的盐等，或其组合。

本发明的固体的口服撒布药物组合物可以通过已知的固体剂型口服给药。

所述固体的口服撒布药物组合物可以以撒布制剂的形式提供。换言之，所述固体口服药物组合物是适于通过撒布在可消耗物品上来给药的形式。所述撒布制剂可包含多个颗粒或亚单位，所述多个颗粒或亚单位可以以包括以下的形式提供：散剂、用于重构的粉末、小丸剂、小珠、微片剂、丸剂、微丸剂、小片剂单位、MUPS、薄膜包衣片剂、薄膜包衣片剂MUPS、口腔崩解MUPS、崩解片、分散片、颗粒剂、泡腾颗粒剂、微球剂、或其任何组合。更优选地，所述固体口服药物组合物是微片剂或颗粒剂的形式。

因此，当患者摄入撒布在可消耗物品上的固体的口服撒布药物组合物时，优选的是，所述患者不咀嚼或压碎该组合物；相反，所述组合物应优选与所述可消耗物品一起被整体吞咽。

根据该构思的一般性，认为大粒径触发患者的咀嚼反射，因此所述固体口服药物组合物的多个颗粒或亚单位的尺寸优选小至足以防止患者的咀嚼反射。换言之，认为如果所述多个颗粒或亚单位的直径小，则患者会发现在不咀嚼的情况下更容易摄入在其上撒布有本发明的固体口服药物组合物的可消耗物品。因此，在一个方面，所述撒布制剂的颗粒的中位或平均直径的上限可以低于2.8mm，优选低于2mm，更优选低于1.5mm，并且最优选低于1mm。所述颗粒的中位或平均直径的下限可以高于0.2mm，最优选0.5mm。所述中位或平均颗粒直径的优选范围是0.2mm至2.8mm。

本发明的固体的口服撒布药物组合物的多个颗粒或亚单位可以被包封在硬明胶胶囊、药囊或药袋中。所述胶囊可以被整体吞咽或被打开。所述药囊或药袋可以被撕开，并且其内含物在给药之前被撒布在可消耗物品上。优选地，本发明的固体口服药物组合物包含填充在硬明胶胶囊、药囊或药袋中的微片剂或颗粒剂。

优选地，为了易于给药，可以通过将所述多个颗粒或亚单位撒布在日常饮食上，随后可以由患者正常消耗该日常饮食，从而直接给药所述多个颗粒或亚单位。或者，可以通过将所述多个颗粒或亚单位撒布在液体或半固体饮料如水果汁、水、牛奶、婴儿配方奶、软食物、苹果酱或酸奶等中，然后可以由患者正常消耗该液体或半固体饮料，从而给药所述多个颗粒或亚单位。

任选地，还可以将本发明的多个颗粒或亚单位包衣。优选地，可以将所述多个颗粒或亚单位薄膜包衣。更优选地，可以将所述多个颗粒或亚单位密封包衣，然后薄膜包衣。或者，可以将所述颗粒薄膜包衣，然后密封包衣。

此类包衣具有多种优势，防止所述一种或多种抗逆转录病毒药物被释放入其所撒布的可消耗物品中或防止与所述可消耗物品相互作用，并且这些益处使包衣颗粒物提供了本发明组合物的其他优势。

额外的赋形剂，例如成膜聚合物、溶剂、增塑剂、抗粘附剂、遮光剂、着色剂、颜料、消泡剂以及抛光剂，可以用于包衣中。

合适的形成密封的材料可以包括：羟丙基甲基纤维素(任选地为HPMC 6CPS、或HPMC 6CPS至HPMC 15CPS级)、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、金合欢胶、明胶、或其任何组合，所述材料增加密封包衣的粘附和凝聚。优选地，所述密封包衣包含羟丙基甲基纤维素。

若存在，则所述密封包衣的HPMC组分可以与溶剂混合，其中所述溶剂可以包括：丙酮、二氯甲烷、异丙醇、或其任何组合。所述密封包衣还可以包含滑石。

合适的成膜剂包括但不限于：纤维素衍生物，例如可溶性烷基-或羟烷基-纤维素衍生物如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，不溶性纤维素衍生物如乙基纤维素等，糊精，淀粉及淀粉衍生物，基于碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然树胶如阿拉伯树胶、黄原胶，海藻酸盐，聚丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，虫胶及其衍生物，蜡，脂肪物质，以及它们的任何混合物或组合。

合适的肠溶包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、其任何共聚物、其任何混合物或其组合。

所述赋形剂中的一些在包衣过程中用作辅剂，包括诸如增塑剂、遮光剂、抗粘附剂、抛光剂等的赋形剂。

合适的增塑剂包括但不限于硬脂酸、蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯，或其混合物。

合适的遮光剂包括但不限于二氧化钛。

合适的抗粘附剂包括但不限于滑石。

合适的抛光剂包括但不限于各种分子量的聚乙二醇或其混合物、滑石、表面活性剂(单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆)、脂肪醇(硬酯醇、鲸蜡醇、月桂醇和肉豆蔻醇)以及蜡(巴西棕榈蜡、小烛树蜡和白蜡)，或其混合物。

在制备本发明的固体口服药物组合物的方法中使用的合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、酸化乙醇、丙酮、双丙酮、多元醇、聚醚、油、酯、烷基酮、二氯甲烷、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，或其混合物。

根据本发明的另一方面，所述固体的口服撒布组合物可以被密封包衣，然后被薄膜包衣。

本发明可以通过各种技术或方法来制备，包括熔融制粒、熔融挤出、喷雾干燥、溶液蒸发、直接混合、直接压缩、湿法制粒、干法制粒、熔融冷冻干燥(melt lyophilisation)、热熔挤出、挤出-滚圆等，或其组合。更优选地，本发明的固体口服药物组合物可以通过熔融挤出来制备。

根据本发明的一个方面，提供了用于制备包含一种或多种抗逆转录病毒药物如利托那韦的固体的口服撒布药物组合物的方法，所述方法包括熔融挤出，所述熔融挤出包括以下步骤：(a)制备所述一种或多种抗逆转录病毒药物、聚合物以及任选存在的一种或多种赋形剂的均质熔融物，所述聚合物包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物或其任何组合；(b)冷却在步骤(a)中获得的熔融物；(c)使冷却的熔融物固化以获得挤出物；以及(d)将所述挤出物加工成期望的形状。

任选地，步骤(a)在约70℃至约200℃的温度下，通常约在约90℃至约150℃的温度下进行。

步骤(d)可以包括使所述挤出物成形为微片剂或颗粒剂。或者，步骤(d)可以包括将所述挤出物切割成块，并将经切割的挤出物进一步加工成合适的剂型。或者，步骤(d)可以包括碾磨和研磨所述挤出物以形成颗粒。

或者，用于制备微片剂形式的固体的口服撒布药物组合物的方法，该方法还包括步骤(e)干燥并润滑所述颗粒，并压缩经润滑的干燥颗粒以形成微片剂。或者，所述方法还可以包括步骤(f)将所述微片剂或颗粒密封包衣，或将所述微片剂或颗粒薄膜包衣。或者，所述方法还可以包括步骤(f)将所述微片剂或颗粒剂密封包衣，和步骤(g)包括：将经密封包衣的微片剂或颗粒剂薄膜包衣。

密封包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素。典型地，所述羟丙基甲基纤维素是包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)6CPS至羟丙基甲基纤维素(HPMC)15CPS的羟丙基甲基纤维素。

如上所述，本发明可以通过各种技术来制备。

根据本发明的另一方面，提供了用于制备包含一种或多种抗逆转录病毒药物如利托那韦的固体的口服撒布药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将在水或任何其他合适的溶剂中的一种或多种增溶剂和一种或多种第一药学可接受的赋形剂与所述一种或多种抗逆转录病毒药物熔融制粒，以形成粒状材料；(b)筛分所述粒状材料；(c)干燥经筛分的粒状材料以形成干燥的颗粒；(d)用一种或多种润滑剂以及任选存在的一种或多种其他的药学可接受的赋形剂润滑经干燥的颗粒；以及(e)任选地进一步加工经润滑的干燥的颗粒。

本发明还提供了用于制备固体的口服撒布药物组合物的方法，所述方法包括：(1)用聚合物将一种或多种抗逆转录病毒药物如利托那韦包衣，以形成包含一种或多种抗逆转录病毒药物的包衣颗粒，所述聚合物包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物或其任何组合；(2)将在步骤(1)中获得的包衣颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂混合；以及(3)(i)将步骤(2)中形成的混合物填充入硬明胶胶囊、药囊或药袋中，所述硬明胶胶囊、药囊或药袋可以适于撒布在任何可被患者消耗的物品上以易于给药，或(ii)压缩步骤(2)中形成的混合物以形成微片剂，所述微片剂任选地可以被填充入胶囊、药囊或药袋。

因此，发明人已令人惊讶地发现，当通过包括热熔挤出一种或多种抗逆转录病毒药物与聚合物(包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物及其任何组合)的方法时，所得的产物获得掩味性能，其中药物与聚合物之比为1:1至1:6。

令人惊讶地发现，在进行所述热熔挤出方法时，发生所述药物和所述聚合物之间的原位反应。该原位反应导致所述药物和所述聚合物之间的离子相互作用，最终产生掩味产物。

一般而言，在本领域技术人员已知的常规挤出机中进行所述热熔挤出的方法。所述热熔挤出方法包括步骤：制备所述一种或多种抗逆转录病毒药物、所述聚合物和任何任选存在的赋形剂的均质熔融物，并冷却该熔融物直至其固化。“熔融”表示转变成为液态或橡胶态，其中一种组分可以均匀地嵌入另一种组分。典型地，一种组分会熔融，而另一种组分会溶解在该熔融的组分中，由此形成溶液。熔融通常涉及在聚合物软化点之上进行加热。可以以多种方式进行熔融物的制备。可以在形成熔融物之前、期间或之后进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后熔融，或可以同时混合和熔融。通常，均质化熔融物，从而有效分散活性成分。此外，可能适宜的是首先熔融聚合物，然后混合并均质化活性成分。

所述挤出物的形成产生其他的优势，从而所述一种或多种抗逆转录病毒药物在所述聚合物中的均质熔融将所述药物转化成其无定形形式。由此转化成其无定形形式的药物与其晶体形式相比可以呈现改进的生物利用度。这对于结晶形式呈现不良生物利用度的药物如利托那韦而言是特别的优势。

通常，熔融温度为约70℃至约200℃，优选约80℃至约180℃，并且最优选约90℃至约150℃。

合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机、或其他多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以同向旋转或反向旋转，并任选地装备有捏合盘。应理解，工作温度还由挤出机类型或所用挤出机内部的配置类型来确定。

所述挤出物可以为小珠、颗粒、管、线或圆柱形式，并且这些可以被进一步加工成任何期望的形状。

本文所用的术语“挤出物”是指一种或多种药物在一种或多种聚合物和任选存在的药学可接受的赋形剂中的固体产物溶液、固体分散体和玻璃状溶液(glass solutions)，所述聚合物包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物，或其任何组合。优选地，由单螺杆挤出机的旋转螺杆将所述一种或多种抗逆转录病毒药物如利托那韦、所述一种或多种聚合物和任选存在的药学赋形剂的粉末混合物传输经过挤出机的经加热的料筒，由此所述粉末混合物熔化，并且在传送机上收集熔融的溶液产物，在所述传送机上使其冷却以形成挤出物。可以通过具有两个反向旋转的滚筒的压延机来方便地进行所述挤出物的成形，所述滚筒在其表面上具有互相配合的凹陷。通过使用具有不同形式的凹陷的滚筒可以获得各种片剂形式。或者，可以在固化后将所述挤出物切成块，并进一步加工成合适的剂型。更优选地，可以随后通过本领域技术人员已知的装置将由此从上述方法获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。

此外，热熔挤出是不需要进一步干燥或不连续加工步骤的快速连续的制备方法；其提供了活性剂(active)的短暂热暴露，允许对热敏感活性剂进行加工；加工温度可以通过添加塑化剂而降低；并且与其他方法相比，需要相对更低的设备投入。整个方法可以是无水的，并且在加工期间进行的粉末混合物的剧烈混合和搅动产生非常均质的挤出物。

在一方面，本发明提供了固体的口服撒布药物组合物，其包含一种或多种抗逆转录病毒药物(例如单独的利托那韦，或包含利托那韦和洛匹那韦的组合)和聚合物(包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物，及其任何组合)，所述药物和聚合物通过本文所述的任何方法被熔融挤出，其中所述粉末混合物包含所述一种或多种抗逆转录病毒药物、所述一种或多种聚合物以及任选存在的可以包含增量剂和/或调味剂的赋形剂。这些经如此加工以形成粉末混合物，其可以被传输经过挤出机(最优选单螺杆挤出机)的经加热的料筒，由此所述粉末混合物熔融并且可以在传送机上收集熔融的溶液产物，由此使其冷却并形成挤出物。或者，在固化后将所述挤出物切成块，并可以进一步加工成合适的剂型。更优选地，可以随后通过本领域技术人员已知的装置将由此从上述方法获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。

在另一方面，本发明提供了固体的口服撒布药物组合物，其包含一种或多种抗逆转录病毒药物和聚合物组合，所述聚合物组合包含：水溶性聚合物和水不溶性聚合物；水溶性聚合物和水溶胀性聚合物；水不溶性聚合物和水溶胀性聚合物；或水溶胀性聚合物、水溶性聚合物和水不溶性聚合物，所述药物和所述聚合物组合通过本文所述的任何方法被热熔挤出，其中所述粉末混合物包含：一种或多种抗逆转录病毒药物(优选单独的利托那韦，或利托那韦和洛匹那韦的组合)和至少一种聚合物，并任选地还包含至少一种或多种赋形剂。

这些经如此加工以形成粉末混合物，其可以被传输经过挤出机的经加热的料筒，由此所述粉末混合物熔融并且在传送机上收集熔融的溶液产物，由此使其冷却并形成挤出物。或者，可以在固化后将所述挤出物切成块，并进一步加工成合适的剂型。更优选地，可以随后通过本领域技术人员已知的装置将由此从上述方法最终获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。

本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含增塑剂。所述增塑剂可以加入所述组合物中，这取决于所述聚合物和方法需求。当用于热熔挤出方法时，所述增塑剂可以有利地降低所述聚合物的玻璃化转变温度。所述增塑剂还可以有助于降低聚合物熔融物的粘度，由此在热熔挤出期间允许更低的加工温度和挤出机扭矩。所述增塑剂可以包括：失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)；失水山梨醇单棕榈酸酯；失水山梨醇单硬脂酸酯；失水山梨醇单异硬脂酸酯；柠檬酸酯类增塑剂，例如柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸柠檬酸三乙酯；丙二醇；甘油；低分子量聚乙二醇；三醋精；癸二酸二丁酯；癸二酸三丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二丁酯等；或其任何组合。所述增塑剂可以以聚合物的0重量％至10重量％的量存在。

在一方面，本发明可以经配制以用于儿科患者。从儿科患者可接受性的角度，所述增量剂，当存在于所述固体口服药物组合物中时，可以包括：糖，例如单糖、二糖、多糖等，或其任何组合；糖醇，例如阿拉伯糖、乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇等，或其任何组合；或糖和糖醇的组合。或者，所述增量剂可以包括：粉状纤维素；微晶纤维素；精炼糖；糖衍生物；或其任何组合。更优选地，所述增量剂包括精炼糖。

因此，本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含药学可接受的调味剂。所述药学可接受的调味剂可以包括：柠檬酸；酒石酸；乳酸；天然调味剂等；或其任何组合。

在其他方面，本发明的固体的口服撒布药物组合物还可以包含纳米尺寸形式的一种或多种抗逆转录病毒药物。优选地，所述活性药物成分具有小于约2000nm、优选小于约1000nm、更优选小于800nm、且最优选小于500nm的平均或中值粒径。所述平均或中值粒径大于50nm，更优选大于100nm，最优选大于200nm。

疏水性或水溶性差的药物的纳米化通常包括通过化学沉淀(自下而上的技术(bottom-up technology))或崩解(自上而下的技术(top-downtechnology))产生药物纳米晶体。可以利用不同方法以降低所述疏水性或水溶性差的药物的粒径。[Huabing Chen等人在“Nanonization strategiesfor poorly water-soluble drugs,”Drug Discovery Today,00卷,00期,2010，3月中讨论了开发纳米制剂的各种方法]。

纳米尺寸化(nano-sizing)导致颗粒表面积的暴露增加，导致溶解速率的增加。

可以通过任何方法获得本发明的纳米颗粒，所述方法例如但不限于：碾磨；沉积；均质化；高压均质化；喷雾冷冻干燥；使用超临界流体技术；双乳/溶剂蒸发技术；使用PRINT技术；热凝聚(thermal condensation)；超声波处理；或其任何组合。

因此，研磨方法可以包括将药物颗粒分散在所述药物在其中溶解性差的液体分散介质中，然后在研磨介质的存在下施加机械手段以将药物的粒径降低至期望的有效平均粒径。

因此，沉淀方法可以包括通过成核形成结晶或半结晶药物纳米颗粒，并使药物晶体生长。在典型的方法中，首先将药物分子以超饱和浓度溶解在合适的有机溶剂如丙酮、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮中，以使药物晶种成核。随后通过在稳定剂如表面活性剂的存在下将有机混合物添加到抗溶剂如水中，从而形成药物纳米晶体。溶剂、稳定剂的选择和混合方法是控制药物纳米晶体的尺寸和稳定性的关键因素。

因此，均质化方法可以包括使结晶药物和稳定剂在高压(其可以在500巴至2000巴的范围内)下经过均质器的窄隙。所述压力产生强大的破裂力(如空化、碰撞和剪切)，其可以将粗糙颗粒崩解成纳米颗粒。

因此，高压均质化方法可以包括通过在表面活性剂水溶液的存在下使药物接受喷气研磨来获得的药物预悬浮液(包含在微米范围内的药物颗粒)。随后可以使所述预悬浮液接受高压均质化，在高压均质化中，其经过约25μm的非常小的均质器缝隙，这导致高流动速度。高压均质化基于空化原理(即，蒸气泡在液体中的形成、生长和内爆崩溃(implosivecollapse))。

因此，喷雾冷冻干燥方法包括将药物水溶液雾化入填充有冷冻液体(液氮)或卤烃制冷剂(如氟氯化碳或氟碳化合物)的喷物室内。在液滴固化后，通过升华去除水。

因此，超临界流体技术的方法包括药物从在超临界流体如二氧化碳中的分散体受控结晶。

因此，复乳/溶剂蒸发技术的方法可以包括制备油/水(o/w)乳液，随后通过蒸发去除油相。可以通过在包含乳化剂的水溶液中乳化包含药物、聚合物和有机溶剂的有机相，从而制备所述乳液。所述有机溶剂从聚合物相扩散出并扩散入水相，然后蒸发，形成负载药物的聚合物纳米颗粒。

因此，PRINT(以非浸润模板复制颗粒)方法可以包括利用能实现高分辨压印光刻的低表面能氟聚合物模具来制备多种有机颗粒。PRINT可以精确地控制20nm至大于100nm的药物粒径。

因此，热凝结方法可以包括使用毛细管气溶胶发生器(CAG)，由药物溶液产生高浓度凝聚的亚微米至微米尺寸的气溶胶。

因此，超声处理方法包括在颗粒合成或沉积期间施加超声，其导致更小的药物颗粒和增加的尺寸均匀性。

因此，喷雾干燥方法可以包括在室温下供给原料液并将其泵送通过喷嘴，在喷嘴处通过喷嘴气体使其雾化。然后，在专用室中利益经预热的干燥气体将经雾化的溶液干燥以从体系中去除水分，由此形成药物的干燥颗粒。

在本发明的优选方面，可以通过纳米研磨所述一种或多种抗逆转录病毒药物与至少一种表面稳定剂、至少一种粘度增加剂和至少一种聚合物来获得经纳米研磨的一种或多种抗逆转录病毒药物。

可以通过上述方法中的任一种来制备本发明的固体的口服撒布药物组合物。

本发明还提供了治疗由逆转录病毒引起的疾病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，所述方法包括给药固体口服药物组合物。

本发明还提供了固体的口服撒布药物组合物在制备用于治疗患者的获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的药物中的用途。

下列实施例仅用于例示本发明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

编号	成分	量mg/胶囊
				干燥混合物
1.	洛匹那韦	40
			2.	利托那韦	10
3.	胶体二氧化硅	2
			4.	交聚维酮	140.7
5.	失水山梨醇单月桂酸酯	14
				混合及润滑
6.	胶体二氧化硅	2
			7.	硬脂酰富马酸钠	2
	包衣
			8.	羟丙基甲基纤维素	12.642
9.	聚乙二醇6000	0.129
			10.	滑石	0.129
11.	丙酮	适量
			12.	水	适量
	总计	223.6

方法：

(1)制备洛匹那韦、利托那韦、胶体二氧化硅的干燥混合物。

(2)将失水山梨醇单月桂酸酯添加到在合适的制粒机中的共聚维酮上以单独形成聚合物预混物。

(3)将步骤(1)和步骤(2)中获得的干燥混合物在合适的制粒机中混合，然后熔融挤出(热的)。

(4)将胶体二氧化硅与干燥的颗粒混合并通过使用硬脂酰富马酸钠润滑。

(5)将经润滑的颗粒压缩成微片剂。

(6)用密封包衣溶液将经压缩的微片剂包衣。

(7)将在步骤(6)中获得的微片剂填充入硬明胶胶囊中。

实施例2

方法：

1.制备利托那韦、胶体二氧化硅和Eudragit的干燥混合物。

2.使用热熔挤出技术挤出步骤(1)中获得的干燥混合物。

3.将在步骤(2)中获得的挤出物调整尺寸(sized)并过筛以形成颗粒。

4.将在步骤(3)中获得的颗粒剂与胶体二氧化硅和糖混合。

实施例3

方法：

1.制备利托那韦、胶体二氧化硅、糖和Eudragit的干燥混合物。

2.使用热熔挤出技术挤出步骤(1)中获得的干燥混合物。

3.将在步骤(2)中获得的挤出物调整尺寸并过筛以形成颗粒。

4.添加胶体二氧化硅，混合步骤(3)中获得的颗粒。

实施例4

方法：

1.制备利托那韦、胶体二氧化硅、蔗糖、糖精钠、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物和硬脂酸的干燥混合物。

2.使用热熔挤出技术挤出步骤(1)中获得的干燥混合物。

3.将在步骤(2)中获得的挤出物调整尺寸并过筛以形成颗粒。

4.添加胶体二氧化硅，混合步骤(3)中获得的颗粒。

5.将在步骤(4)中获得的经混合的颗粒填充入胶囊中。

对本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所公开的发明进行各种替代和修改，而不背离本发明的主旨。因此，应理解，尽管已通过优选的实施方案和任选存在的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以对本文所公开的构思进行修改和变化，并且这类修改和变化被认为落在本发明的范围内。

应理解，本文所用的措辞和方法是用于描述的目的，而不应解释为限制性的。本文所用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体是指包括其后所列的项目及其等同以及其他项目。

必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式的英文词“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文明确地另有所指。因此，例如，对“赋形剂”的提及包括单一赋形剂以及两种或多种不同的赋形剂，等等。

应理解，可以在随附的权利要求的范围内修改本发明。

Claims (44)

1.固体的口服撒布药物组合物，其包含多个颗粒，所述多个颗粒包含第一和第二抗逆转录病毒药物和至少一种聚合物，其中所述第一抗逆转录病毒药物包括利托那韦。

2.如权利要求1所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药或药学可接受的络合物的形式提供。

3.如权利要求1或2所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其药学可接受的溶剂化物的形式提供。

4.如权利要求1、2或3所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其乙醇盐溶剂化物、甲酰胺溶剂化物或部分去溶剂化的甲酰胺溶剂化物的形式提供。

5.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第二抗逆转录病毒药物包括蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂或其任何组合。

6.如权利要求5所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述蛋白酶抑制剂包括：沙奎那韦、奈非那韦、安瑞那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、拉西那韦、帕利那韦、替拉那韦、呋山那韦、地瑞那韦或其任何组合。

7.如权利要求5或6所述的固体的口服撒布药物组合物，其中核苷逆转录酶抑制剂包括：齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、洛布卡韦、恩替卡韦、阿立他滨、恩曲他滨、扎西他滨、右艾夫他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、phosphazid、racivir、stampidine或其任何组合。

8.如权利要求5、6或7所述的固体的口服撒布药物组合物，其中核苷酸逆转录酶抑制剂包括替诺福韦和/或阿德福韦。

9.如权利要求5、6、7或8所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述非核苷酸逆转录酶抑制剂包括奈韦拉平、利匹韦林、地拉呋定、依法韦仑、伊曲韦林或其任何组合。

10.如权利要求5至9中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述整合酶抑制剂包括雷特格韦和/或埃替格韦。

11.如权利要求6至10中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述沙奎那韦、奈非那韦、安瑞那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、拉西那韦、帕利那韦、替拉那韦、呋山那韦、地瑞那韦、齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、洛布卡韦、恩替卡韦、阿立他滨、恩曲他滨、扎西他滨、右艾夫他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、phosphazid、racivir、stampidine、替诺福韦、阿德福韦、奈韦拉平、利匹韦林、地拉呋定、依法韦仑、伊曲韦林、雷特格韦或埃替格韦以其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药或药学可接受的络合物的形式提供。

12.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第二抗逆转录病毒药物包括洛匹那韦。

13.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于老年患者并包含利托那韦和洛匹那韦。

14.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于儿科患者并包含利托那韦和洛匹那韦。

15.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其包含约10mg至约200mg的量的利托那韦。

16.如权利要求12至15中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其包含约40mg至约800mg的量的洛匹那韦。

17.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中每一颗粒包含所述第一抗逆转录病毒药物、所述第二抗逆转录病毒药物和所述至少一种聚合物。

18.如权利要求1至16中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第一抗逆转录病毒药物和所述第二抗逆转录病毒药物被布置在分开的颗粒中。

19.如权利要求17所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物被布置在包含所述第一抗逆转录病毒药物的颗粒中。

20.如权利要求17或18所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物被布置在包含所述第二抗逆转录病毒药物的颗粒中。

21.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物包含水不溶性聚合物。

22.如权利要求21所述的固体的口服撒布药物组合物形式，其中所述水不溶性聚合物包括：丙烯酸共聚物；聚乙酸乙烯酯；纤维素衍生物，例如乙基纤维素或乙酸纤维素；或其任何组合。

23.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物形式，其中所述至少一种聚合物包含水溶性聚合物。

24.如权利要求23所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述水溶性聚合物包括：共聚维酮；例如N-乙烯基吡咯烷或N-乙烯基吡咯烷酮的N-乙烯基内酰胺的均聚物；包含例如N-乙烯基吡咯烷或N-乙烯基吡咯烷酮的N-乙烯基内酰胺的共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；PVP和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纤维素酯；纤维素醚；高分子量聚烯化氧，例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、或氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；或其任何组合。

25.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物包含水溶胀性聚合物。

26.如权利要求25所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述水溶胀性聚合物包括：聚氧化乙烯；聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)；聚(乙烯基)醇，其具有低乙缩醛残基并与乙二醛、甲醛或戊二醛交联；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；酸性羧基聚合物；聚丙烯酰胺；交联水溶胀性茚-马来酸酐聚合物；聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；丙烯酸酯聚合物多糖，其包含缩合的葡萄糖单位，例如二酯交联聚葡糖；离子交换树脂；羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲纤维素钠；或其任何组合。

27.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦和所述第二抗逆转录病毒药物与所述聚合物的重量比为约1:1至约1:6。

28.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述组合物具有掩味性能。

29.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗粒以剂型的形式提供，所述剂型包括：散剂、用于重构的粉末、小丸剂、小珠、微片剂、薄膜包衣片剂、薄膜包衣片剂MUPS、口服崩解MUPS、丸剂、微丸剂、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、胶囊、颗粒剂、泡腾颗粒剂、药囊、或其任何组合。

30.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂包括增塑剂、填充剂或稀释剂；表面活性剂；增溶剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；非离子增溶剂；助流剂；或其任何组合。

31.固体的口服撒布药物组合物，其包含利托那韦和洛匹那韦；以及至少一种聚合物，所述聚合物包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物或其任何组合。

32.如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗粒具有薄膜包衣；具有薄膜包衣和在所述薄膜包衣外部的密封包衣；或具有密封包衣和在所述密封包衣外部的薄膜包衣。

33.如权利要求1至31中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗粒是未包衣的。

34.药盒，其包含任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，所述药盒还包含给药说明书。

35.制备权利要求1至33中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物的方法，其包括热熔挤出所述第一和第二抗逆转录病毒药物以形成挤出物，然后将所述挤出物配制成所述多个颗粒，并且将所述多个颗粒组合以提供所述固体的口服组合物。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述第一和第二抗逆转录病毒药物与所述至少一种聚合物在所述热熔挤出步骤之前混合。

37.如权利要求35或36所述的方法，其包括制备所述第一和第二抗逆转录病毒药物和任选存在的一种或多种赋形剂的基本均质的熔融物，挤出所述熔融物，并且冷却所述熔融物直至其固化，其中所述熔融物优选在大体50℃至大体200℃的温度下形成，并且其中所述经冷却的挤出的熔融物优选被加工成所述多个颗粒。

38.如权利要求35、36或37所述的方法，其中加工所述第一和第二抗逆转录病毒药物、所述至少一种聚合物以及任选存在的一种或多种赋形剂以形成粉末混合物，将所述粉末混合物传输经过挤出机的经加热的料筒，由此，所述粉末混合物熔融并形成熔融的溶液产物，使所述溶液产物冷却以形成所述挤出物。

39.制备固体的口服撒布药物组合物的方法，所述固体的口服撒布药物组合物是包含多个颗粒的撒布制剂，所述多个颗粒包含第一和第二抗逆转录病毒药物，其中所述第一抗逆转录病毒药物包括利托那韦，所述方法包括：

(a)将在纯化水中的一种或多种增溶剂和一种或多种药学可接受的赋形剂与所述药物或每一药物熔融制粒，以形成粒状材料；

(b)筛分所述粒状材料；

(c)干燥经筛分的粒状材料以形成干燥的颗粒；

(d)用一种或多种润滑剂和一种或多种其他的药学可接受的赋形剂润滑所述干燥的颗粒；以及

(e)任选地，进一步加工经润滑的干燥的颗粒以提供所述剂型。

40.治疗HIV感染或AIDS的方法，其通过向有此需要的患者给药权利要求1至33所述的固体的口服撒布药物组合物进行所述治疗。

41.如权利要求1至33中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于治疗HIV感染或AIDS。

42.权利要求1至33中任一项所述的固体的口服药物组合物在制备用于治疗HIV感染或AIDS的药物中的用途。

43.固体的口服撒布药物组合物，其基本如本文中参考任一实施例所述。

44.制备固体的口服撒布药物组合物的方法，其基本如本文中参考任一实施例所述。