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CN103209687A - 包含地拉罗司的药物组合物 - Google Patents

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CN103209687A CN201180047621XA CN201180047621A CN103209687A CN 103209687 A CN103209687 A CN 103209687A CN 201180047621X A CN201180047621X A CN 201180047621XA CN 201180047621 A CN201180047621 A CN 201180047621A CN 103209687 A CN103209687 A CN 103209687A
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dilazep
described pharmaceutical
inhibitor
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Cipla Ltd
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Abstract

本发明涉及包含地拉罗司的药物组合物、用于制备这样的药物组合物的方法、及其在治疗慢性铁超负荷中的用途。所述药物组合物包含具有提高的表面积和溶解度的纳米化的地拉罗司。本发明还涉及用于治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括施用包含纳米化的地拉罗司的药物组合物。

Description

包含地拉罗司的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含铁螯合剂的药物组合物，更具体地，涉及包含地拉罗司(deferasirox)或其药学可接受的盐的药物组合物、用于制备这样的药物组合物的方法、及其在治疗慢性铁超负荷中的用途。
背景技术
开发非常有效的药物制剂的主要障碍之一是许多药物的水溶性差。大约40%的被制药公司鉴别出的潜在药物难溶于水，这极大地阻碍了它们的临床应用。低水溶性限制了这些药剂的生物利用度和吸收。
地拉罗司具有化学名4-[3,5-二(2-羟基苯基)-[1,2,4]三唑-l-基]苯甲酸，且据报道具有下述化学结构。
Figure BDA00002995782700011
地拉罗司是口服活性的铁螯合剂，且已经被批准用于在2岁及更大年龄的患者中治疗在输血依赖性贫血（输血性含铁血黄素沉着症）（特别是重型地中海贫血、中度地中海贫血）中和在镰刀形细胞病中的铁超负荷，以降低铁相关的发病率和死亡率。
慢性铁超负荷是在几种病症（包括β-地中海贫血、镰刀形细胞病和骨髓增生异常综合征）的治疗中使用的常规输血的结果。
每个单位的血液都含有铁，并且由于人体缺乏主动排泄多余铁的生理机制，重复的输血会导致铁的过度积累。这种沉积在身体组织中的多余的铁可以造成对器官（诸如肝脏、心脏、内分泌器官）的严重损伤。这可以导致许多并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命缩短。
地拉罗司通过形成可溶性的稳定复合物而动员组织铁，所述复合物然后被排泄进粪便中。一个三齿铁螯合剂需要两个药物分子以形成稳定的复合物。从网状内皮细胞（RE细胞）以及各种实质组织种螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁进行排泄。它也具有通过从心肌细胞直接除去铁而阻止心肌细胞铁摄入的能力。
地拉罗司是高度水不溶性的，且是高度脂溶性的，还被发现具有良好的渗透性。根据Bio-pharmaceutics Classification System（BCS），已经将它分类为II类药物，这意味着，它是难溶性的且高渗透性的药物。尽管地拉罗司是高度水不溶性的，不论它具有何种有限的溶解度，它也表现出高pH依赖性的溶解度。尽管它实际上在较低的pH下、甚至在pH6.8下是不溶性的，它仍然是不溶性的，除非改变缓冲液强度以获得最佳的溶解特性。
实际上不溶于含水介质的地拉罗司通常表现出差的溶解特性，并因此相应地表现出差的生物利用度。
已经采用几种策略和制剂来克服这些溶解度和差生物利用度的限制。尽管已经证实现有的策略（诸如使药物与环糊精形成复合物、与树枝状聚合物缀合、使可电离的药物成盐、和使用共溶剂）会提高药物溶解度，仍然非常需要可以改善药物吸收的增溶方法。
WO2004035026公开了一种地拉罗司分散片，其中以所述片剂的总重量计，活性成分以5重量%至40重量%的量存在。
WO2005097062公开了一种地拉罗司分散片，其中以所述片剂的总重量计，活性成分以42重量%至65重量%的量存在。
WO2007045445公开了一种分散片，其包含以42重量%至65重量%（以所述片剂的总重量计）的量存在的地拉罗司或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的适合用于制备分散片的赋形剂，以及用于制备所述分散片的方法。
WO2009067557公开了一种制备地拉罗司制剂的方法，所述地拉罗司制剂具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度，其中所述方法包括：在没有任何溶剂存在下，与至少两种药学可接受的赋形剂一起研磨地拉罗司。
WO2010035282公开了分散片形式的包含地拉罗司的口服药物组合物，其中所述活性成分具有小于约100μm的平均粒度，且以大于66重量%（以所述片剂的总重量计）的量存在。
地拉罗司可作为用于口服施用的分散片
Figure BDA00002995782700031
商购得到。EXJADE作为每片含有125mg、250mg和500mg地拉罗司的分散片供给。将该片剂分散在一杯水或任意其它适当的饮料中，然后将该得到的混悬液施用给患者。
地拉罗司作为每天1次口服的铁螯合剂来施用，其被描述为分散片，即，需要在施用前分散在含水介质中的片剂。
通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用地拉罗司，并调节所述剂量至30mg/kg体重的最大值。
此外，为了获得临床益处，推荐的地拉罗司剂量较高。由于它的高剂量，为了提供药理学上有活性的地拉罗司日剂量，片剂总重量和它的体积（包括它的尺寸）造成其施用不便。
因此，需要方便患者施用的、具有高药物含量的口服剂型，所述口服剂型表现出可接受的溶出度和产生更好生物利用度的吸收。
本发明的目的
本发明的目的是提供药物组合物，所述药物组合物包含具有提高的表面积和溶解度的纳米化（nanosized）的地拉罗司。
本发明的另一个目的是提供用于制备包含纳米化的地拉罗司的药物组合物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括施用包含纳米化的地拉罗司的药物组合物。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供包含微粒形式的地拉罗司的组合物，其中所述微粒基本上具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
根据本发明的另一个方面，提供包含地拉罗司和至少一种赋形剂的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供包含地拉罗司和药学可接受的载体的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供用于制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：将地拉罗司和至少一种赋形剂均质化，以得到所述地拉罗司在所述赋形剂中的均质化的分散体；和研磨所述均质化的分散体，以得到微粒浆，所述微粒具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
根据本发明的另一个方面，提供本发明的组合物在制备用于治疗慢性铁超负荷的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括：向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的具有地拉罗司的组合物。
根据本发明的另一个方面，提供治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括：向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的地拉罗司。
根据本发明的一个方面，提供包含地拉罗司、或其药学可接受的盐、溶剂合物、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物、复合物、或它们的混合物的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供包含地拉罗司、或其药学可接受的盐、溶剂合物、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物、复合物、或它们的混合物的药物组合物，其中所述地拉罗司是在纳米尺寸范围内。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含地拉罗司或其药学可接受的盐、溶剂合物、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物、复合物或混合物，其中所述地拉罗司是在纳米尺寸范围内。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法使用包含地拉罗司或其药学可接受的盐、溶剂合物、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物、复合物或混合物的药物组合物，其中地拉罗司是在纳米尺寸范围内。
发明详述
在铁螯合疗法中，螯合药物与在血液和器官中的游离铁或“不稳定”铁结合，这允许从体内除去多余的铁。因而，如果更多的地拉罗司可用于螯合，会更好地从体内除去多余的铁。
并且，在重复需要多次输血且静脉切开术不可行的情况下，螯合疗法会提供控制铁超负荷的手段。生物利用度（被吸收的药物相对于它的初始剂量的百分比）受不溶解性的限制。溶出速率是微粒表面积和溶解度的函数。溶出速率是分散相的总表面积的直接函数。
推荐的地拉罗司剂量较高，即，约20mg/kg体重的初始剂量，并将该剂量调高至30mg/kg体重的最大值。此外，已经将地拉罗司分类为表现出差溶解度的II类药物。
因此，挑战是配制具有所需优点（例如，容易制备）以及具有诸如患者顺应性等优点的合适的地拉罗司制剂。
本发明的发明人已经发现，通过使用纳米化的地拉罗司改善了地拉罗司的溶解性，并由此达到所述药物更好的生物利用度。
疏水或难溶于水的药物的纳米化一般包括通过化学沉淀(自底向上技术)或崩解(自顶向下技术)来制备药物纳米晶体。可以利用不同方法来减小疏水或难溶于水的药物的粒度[Huabing Chen等人在“Nanonization strategiesfor poorly water-soluble drugs,”Drug Discovery Today,Volume00,Number00,March2010中讨论开发纳米制剂的各种方法]。
本文使用的术语“纳米化”表示将地拉罗司粒度减小至亚微米范围。亚微米范围适当地表示具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
纳米化导致地拉罗司微粒的表面积暴露增加，这导致溶解速率增加。
因此本发明提供包含地拉罗司的药物组合物，其中地拉罗司是在纳米尺寸范围内。
本文使用的术语“纳米尺寸”表示具有小于或等于约2000nm、优选小于或等于约1000nm的平均粒度的地拉罗司微粒。例如，使用基于激光的粒度分析仪可以测量所述平均粒度。
优选地，基本上所有的微粒都具有小于或等于约2000nm、优选小于或等于约1000nm的粒度。
本文使用的术语“微粒”表示单个地拉罗司微粒、或者多个地拉罗司微粒、地拉罗司颗粒、或地拉罗司组合物和/或它们的混合物。
所述地拉罗司的平均粒度优选地大于1纳米。
术语“地拉罗司”在广义上使用，其不仅包括“地拉罗司”本身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂合物、药学可接受的水合物、药学可接受的对映体、药学可接受的酯、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药、药学可接受的复合物等。
本发明的纳米微粒可以通过任何方法获得，所述方法例如但不限于研磨、沉淀和均质化。
根据本发明的一个实施方案，研磨法包括：将地拉罗司微粒分散于地拉罗司难溶于其中的液体分散介质中，然后在研磨介质（如研磨珠）存在下应用机械装置，以将地拉罗司的粒度减小至期望的平均粒度。
根据本发明的另一个实施方案，沉淀法包括通过成核作用和药物晶体生长形成结晶或半结晶的地拉罗司纳米微粒。在一个典型的过程中，药物分子首先以过饱和浓度溶于适当的有机溶剂如丙酮、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮中，以允许药物晶种的成核作用。然后，在稳定剂如吐温80、泊洛沙姆188或卵磷脂的存在下，通过将有机混合物加入到抗溶剂如水中形成药物纳米晶体。溶剂和稳定剂的选择以及混合过程是控制药物纳米晶体的尺寸和稳定性的关键因素。
根据本发明的另一个实施方案，均质化法包括使结晶地拉罗司和稳定剂的悬浮液在高压(例如500-2000巴)下通过均质器的窄间隙。该压力产生巨大的破坏力如空蚀、碰撞和剪切，其将粗颗粒崩解成纳米微粒。
根据本发明的另一个实施方案，喷雾冷冻干燥法包括将地拉罗司水溶液雾化到装有低温液体(液氮)或卤化碳制冷剂（如氟氯化碳或碳氟化合物）的喷雾室中。液滴固化后通过升华去除水。
根据本发明的另一个实施方案，超临界流体技术的方法包括在超临界流体二氧化碳中使地拉罗司从分散体中受控制地结晶。
根据本发明的另一个实施方案，复乳液/溶剂蒸发技术的方法包括制备油/水(o/w)乳液，随后通过蒸发去除有机相。通过在包含乳化剂的水溶液中乳化含有地拉罗司、聚合物和有机溶剂的有机相制备乳液。所述有机溶剂扩散出聚合物相并进入水相，然后被蒸发，形成载有地拉罗司的聚合物纳米微粒。
根据本发明的一个进一步的实施方案，PRINT(非湿润模板中的微粒复制)法包括利用允许高分辨率压印光刻(imprint lithography)的低表面能氟聚合物塑膜来制造各种有机微粒。PRINT可以在20nm至超过100μm的范围内精确控制地拉罗司的粒径。
根据本发明的一个进一步的实施方案，热浓缩法包括使用毛细管气溶胶发生器(CAG)从地拉罗司溶液制备高浓度浓缩的亚微米到微米尺寸的气溶胶。
根据本发明的又一个进一步的实施方案，超声处理法可以用于纳米化地拉罗司。所述超声处理法包括在微粒合成或沉淀期间使用超声，其可获得更小的地拉罗司微粒和提高的尺寸均一性。
根据本发明的另一个实施方案，可以通过喷雾干燥制备纳米化的地拉罗司。喷雾干燥法包括在室温下提供进料溶液并将其泵过喷嘴，在喷嘴中通过喷嘴气体使其雾化。然后将雾化的溶液在专门的室中通过预热的干燥气体干燥从体系中除去水分来干燥，从而形成地拉罗司的干燥微粒。
根据本发明的一个优选实施方案，通过与至少一种表面稳定剂、至少一种增粘剂和至少一种聚合物一起纳米研磨地拉罗司，可以得到纳米研磨的地拉罗司。
因此，本发明提供包含纳米化的地拉罗司微粒的药物组合物，所述药物组合物优选为颗粒的形式。所述颗粒可以包含至少一种赋形剂。所述赋形剂可以包括、但不限于下述的至少一种：至少一种表面稳定剂、至少一种增粘剂和至少一种聚合物、以及任选存在的其它药学可接受的载体。
根据本发明，表面稳定剂是指能够稳定纳米研磨的药物的增加的表面电荷的表面活性剂。合适的两性的、非离子的、阳离子的或阴离子的表面活性剂可以作为表面稳定剂包含在本发明的药物组合物中。
根据本发明，表面活性剂可以包括一种或多种，但不限于：聚山梨酯、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、多库酯钠、鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、辛苯昔醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯10月桂基醚、苄泽(brij)、胆汁盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油、乙氧基化壬基酚、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵、羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和脂肪、硫酸化酯、硫酸化烷醇酰胺、乙氧基化和硫酸化的烷基酚、乙氧基化脂族醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、脱水山梨糖醇酯及其乙氧基化衍生物、脂肪酸的二醇酯、羧酸酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯脂环族胺、N,N,N,N-四取代的乙二胺、2-烷基-1-羟基乙基2-咪唑啉、N-椰油基-3-氨基丙酸(N-coco3-aminopropionic acid)/钠盐、N-牛脂基-3-亚氨基二丙酸二钠(N-tallow3-iminodipropionate disodium)盐、N-羧甲基-n-二甲基-n-9-十八烯基氢氧化铵、n-椰油基酰氨乙基-n-羟基乙基甘氨酸钠(n-cocoamidethyl n-hydroxyethylglycine sodium)盐等。
“增粘剂”是指能够如下稳定纳米微粒的赋形剂：增加组合物的粘度，并因此防止纳米微粒在所用的操作条件下的物理相互作用。
根据本发明，增粘剂可以包括一种或多种，但不限于：糖的衍生物，诸如乳糖、蔗糖、水解淀粉（麦芽糖糊精）等或它们的混合物。
根据本发明，聚合物或聚合物混合物可以包括一种或多种亲水聚合物，但不限于：纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基羟乙基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素；丙烯酸聚合物，如丙烯酸、丙烯酰胺和马来酸酐聚合物，阿拉伯胶、西黄蓍胶、槐豆胶、瓜尔胶或刺梧桐树胶、琼脂、果胶、角叉菜胶、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白和藻酸盐、羧聚乙烯、膨润土、硅酸镁铝、多糖、改性淀粉衍生物和共聚物。
具有本发明的纳米化微粒的地拉罗司组合物可以与药学可接受的载体一起被配制成任意合适的剂型，包括、但不限于：液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、控释制剂、低压冻干制剂、片剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂、以及速释和控释混合型制剂。
供施用的固体口服剂型包括、但不限于：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性剂与至少一种下述载体相混合：（a）一种或多种惰性赋形剂（或载体），（b）填充剂或增量剂（extender），（c）粘合剂，（d）湿润剂，（e）崩解剂，（f）溶液缓凝剂，（g）吸收促进剂，（h）润湿剂，（i）吸附剂，和（j）润滑剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型也可以包含缓冲剂。
根据本发明，包含纳米化的地拉罗司的颗粒可以封装入胶囊中或压制形成片剂，或者可以作为药囊提供或作为用于复溶（reconstitution）的粉末提供。
根据本发明，固体剂型也可以任选地被包衣。更优选地，所述制剂可以被密封包衣，然后薄膜包衣。
根据本发明的一个实施方案，可以用例如、但不限于Ready颜色混合系统（诸如Opadry颜色混合系统）和
Figure BDA00002995782700091
Protect对药物组合物进行薄膜包衣。
根据本发明，所述密封包衣包含成膜聚合物材料（诸如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶），以增加密封包衣的粘着和粘合性。
在本发明的一个方面，提供分散片形式的包含地拉罗司的药物组合物，其中地拉罗司是在纳米尺寸范围内。
在本发明的另一个方面，提供分散片形式的包含地拉罗司的药物组合物，其中地拉罗司是在小于或等于约2000nm、优选小于或等于约1000nm的纳米尺寸范围内。
本文使用的术语“分散片”表示这样的片剂：在有或没有外力搅拌下，其通常分散在水相中，例如在水中。
合适的载体可以用于配制根据本发明的各种剂型。
根据本发明，用于本发明的药物组合物中的药学可接受的遮光剂可以包括一种或多种，但不限于二氧化钛。
根据本发明，用于本发明的药物组合物中的药学可接受的稀释剂或填充剂可以包括一种或多种，但不限于：乳糖(例如，喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖)，商标为Tablettose的市售乳糖，商标为Pharmatose的各种级别的市售乳糖或可商购其它形式的乳糖，拉克替醇，蔗二糖，山梨醇，甘露醇，葡萄糖结合剂，糊精，葡萄糖，麦芽糖糊精，交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素(例如，商标为Avicel的市售微晶纤维素)，羟丙基纤维素，L-羟丙基纤维素(低取代的)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素聚合物(例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧基亚甲基羟乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素以及其它纤维素衍生物，淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、谷物淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)以及它们的混合物。
根据本发明，助流剂、抗粘着剂和润滑剂也可以掺入本发明的药物组合物中，它们可以包括一种或多种，但不限于：硬脂酸及其药学上可接受的盐或酯(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠或其它硬脂酸金属盐)、滑石、蜡(例如微晶蜡)和甘油酯、轻质矿物油、PEG、硅酸(silica acid)或者其衍生物或盐(例如硅酸盐、二氧化硅、胶体二氧化硅及其聚合物、交聚维酮，硅酸镁铝和/或偏硅酸镁铝)、脂肪酸的蔗糖酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)或它们的混合物。
根据本发明，合适的粘合剂也可以存在于本发明的药物组合物中，其可以包括一种或多种，但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(亦称作聚维酮)、聚乙二醇、阿拉伯胶、藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、纤维素衍生物如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、阿拉伯树胶、瓜耳胶、西黄蓍胶、藻酸钠或它们的混合物、或者任何其它合适的粘合剂。
根据本发明，合适的崩解剂也可以存在于本发明的药物组合物中，其可以包括一种或多种，但不限于：羟丙基纤维素(HPC)、低密度HPC、羧甲基纤维素(CMC)、CMC钠、CMC钙、交联羧甲基纤维素钠；填充剂的实例中列举的淀粉以及羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、改性淀粉；结晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠；藻酸或其盐，如藻酸钠或它们的等同物，以及它们的混合物。
此外，根据本发明的药物组合物可以另外包含至少一种额外的活性成分，诸如但不限于：白三烯、丙磺舒、吲哚美辛、青霉素G、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、呋塞米、甲氨蝶呤、磺吡酮、干扰素、利巴韦林、盐酸他立韦林(viramidine)、伐洛比西他滨(valopicitabine)、芳香酶抑制剂、抗雌激素药、抗雄激素药、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂、铂化合物、抗血管生成化合物、环加氧酶抑制剂、二膦酸盐、类肝素酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生长抑素受体拮抗剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；ACE抑制剂、抗生素诸如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、哌拉西林、替卡西林、美罗培南、亚胺培南、多粘菌素B、多粘菌素E和氨曲南；环孢素A、环孢素G、雷帕霉素。
还提供用于制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括：将地拉罗司和至少一种赋形剂均质化，以得到所述地拉罗司在所述赋形剂中的均质化的分散体；和研磨所述均质化的分散体，以得到地拉罗司微粒浆，所述微粒具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
根据一个实施方案，本发明的药物组合物可以通过这样的方法制备，所述方法包括：（a）在搅拌条件下，制备地拉罗司与多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和蔗糖在净化水中的分散体；（b）将步骤（a）的分散体均质化，然后纳米研磨所述均质化的分散体；（c）通过在流化床制粒机中将纳米研磨的浆喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物；（d）干燥并混合在步骤（c）中得到的颗粒。可以将所述颗粒润滑，并最终压制成片剂。可以对得到的片剂进行密封包衣，然后进行薄膜包衣。
本发明另外提供用于治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
此外，本发明提供用于治疗慢性铁超负荷的包含地拉罗司的药物组合物。
下述实施例仅仅用于具体说明本发明，无意以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA00002995782700111
Figure BDA00002995782700121
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在水中。
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中。
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨。
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆。
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑。
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂。
7.将得到的片剂密封包衣，然后薄膜包衣。
实施例2
Figure BDA00002995782700131
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在水中；
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中；
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨；
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆；
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑；
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂；和
7.将得到的片剂密封包衣，然后薄膜包衣。
实施例3
Figure BDA00002995782700141
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在水中；
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中；
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨；
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆；
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑；和
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂。
实施例4
Figure BDA00002995782700151
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在水中；
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中；
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨；
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆；
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑；和
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂。
实施例5
Figure BDA00002995782700161
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、PVP、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在水中；
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中；
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨；
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆；
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑；和
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂。
实施例6
Figure BDA00002995782700171
方法：
1.在搅拌条件下，将多库酯钠、PVP、月桂基硫酸钠和蔗糖溶解在净化水中；
2.将地拉罗司分散于在步骤（1）中得到的溶液中；
3.将上述分散体均质化，然后纳米研磨；
4.通过在流化床制粒机中喷洒在乳糖一水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合物上，吸附纳米研磨的药物浆；
5.调整得到的颗粒的大小，并润滑；和
6.最后将润滑的颗粒压制成片剂。
对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明精神的情况下，可以对本文所公开的发明进行各种替换和修改。因此，应当理解，尽管通过优选实施方案和任选的特征具体地公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文所公开的概念的修改和变体，且这些修改和变体被认为是落入本发明的范围内。
应当理解，本文所使用的措词和术语是为了描述的目的，不应将其视为限制。本文使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体意指涵盖其后列举的项目及其等价物和额外的项目。
应当注意，如本说明书和所附的权利要求中所用的，单数形式的英文词“a”、“an”和“the”包括复数个引用对象，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如提及“抛射剂”包括单种抛射剂以及两种或更多种不同抛射剂；提及“共溶剂”指单种共溶剂或者两种或更多种共溶剂的组合，等等。

Claims (32)

1.药物组合物，所述药物组合物包含微粒形式的地拉罗司，其中所述微粒具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微粒具有小于或等于约1000nm的平均粒度。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种赋形剂。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括至少一种表面稳定剂。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括至少一种增粘剂。
6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括至少一种聚合物。
7.根据权利要求4中任一项所述的药物组合物，其中所述表面稳定剂是表面活性剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是两性的、非离子的、阳离子的或阴离子的表面活性剂或它们的组合。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括下述的一种或多种：聚山梨酯；十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；月桂基二甲基氧化胺；多库酯钠；鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)；聚乙氧基化醇；聚氧乙烯脱水山梨糖醇；辛苯昔醇；N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物；十六烷基三甲基溴化铵；聚氧乙烯10月桂基醚；苄泽；胆汁盐如脱氧胆酸钠或胆酸钠；聚氧乙烯蓖麻油；乙氧基化壬基酚；环糊精；卵磷脂；甲苄索氯铵；羧酸盐；磺酸盐；石油磺酸盐；烷基苯磺酸盐；萘磺酸盐；和烯烃磺酸盐；硫酸盐表面活性剂；烷基硫酸盐；硫酸化天然油或脂肪；硫酸化酯；硫酸化烷醇酰胺；任选地乙氧基化和硫酸化的烷基酚；乙氧基化脂族醇；聚氧乙烯；羧酸酯；聚乙二醇酯；脱水山梨糖醇酯或其乙氧基化衍生物；脂肪酸的二醇酯；羧酸酰胺；单烷醇胺缩合物；聚氧乙烯脂肪酸酰胺；季铵盐；具有酰胺键的胺；聚氧乙烯烷基胺；聚氧乙烯脂环族胺；N,N,N,N-四取代的乙二胺；2-烷基-1-羟基乙基-2-咪唑啉；N-椰油基-3-氨基丙酸或其钠盐；N-牛脂基-3-亚氨基二丙酸二钠盐；N-羧甲基-n-二甲基-n-9-十八烯基氢氧化铵；n-椰油基酰氨乙基-n-羟基乙基甘氨酸钠盐；或它们的混合物。
10.根据权利要求7、8或9所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为多库酯钠和/或月桂基硫酸钠。
11.根据权利要求5中任一项所述的药物组合物，其中所述增粘剂为乳糖；蔗糖；蔗二糖；水解淀粉如麦芽糖糊精；或它们的混合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述增粘剂为蔗糖。
13.根据权利要求6中任一项所述的药物组合物，其中所述聚合物为羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素聚合物；羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基羟乙基纤维素和/或羧甲基羟乙基纤维素；丙烯酸聚合物如丙烯酸、丙烯酰胺和马来酸酐聚合物和共聚物；或它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物为羟丙基甲基纤维素。
15.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中基本上所有微粒都具有大于1nm的平均粒度。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项所述的组合物和药学可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述微粒被吸附在所述载体的表面上。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述载体包括：一种或多种稀释剂或填充剂；一种或多种粘合剂；一种或多种润滑剂；一种或多种助流剂；一种或多种崩解剂；一种或多种防腐剂；一种或多种湿润剂；一种或多种溶液缓凝剂；一种或多种吸收促进剂；一种或多种润湿剂；一种或多种吸附剂；一种或多种缓冲剂；或它们的混合物。
19.根据权利要求16、17或18中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于口服施用。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是固体口服剂型。
21.根据权利要求19或20所述的药物组合物，所述药物组合物是片剂形式的。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述片剂是分散片。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗慢性铁超负荷。
24.用于制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
（1）将地拉罗司和至少一种赋形剂均质化，以得到所述地拉罗司的均质化的分散体；和
（2）研磨所述均质化的分散体，以得到地拉罗司微粒浆，所述微粒具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法另外包括：将研磨的浆吸附在药学可接受的载体上，以形成颗粒。
26.根据权利要求25所述的方法，其中压制所述颗粒，以形成片剂。
27.根据权利要求24所述的方法，所述方法另外包括：将所述浆形成液体分散体、凝胶或气雾剂。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述赋形剂如在权利要求4-14中任一项中所定义。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗慢性铁超负荷的药物中的用途。
30.治疗慢性铁超负荷的方法，所述方法包括：向有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物。
31.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含一种或多种选自下述的活性剂：白三烯、丙磺舒、吲哚美辛、青霉素G、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、呋塞米、甲氨蝶呤、磺吡酮、干扰素、利巴韦林、盐酸他立韦林、伐洛他滨、芳香酶抑制剂、抗雌激素药、抗雄激素药、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂、铂化合物、抗血管生成化合物、环加氧酶抑制剂、二膦酸盐、类肝素酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生长抑素受体拮抗剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；ACE抑制剂、抗生素诸如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、哌拉西林、替卡西林、美罗培南、亚胺培南、多粘菌素B、多粘菌素E和氨曲南；环孢素A、环孢素G、雷帕霉素，或它们的药学可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、衍生物、对映异构体、异构体、水合物、前药或多晶型物。
32.药物组合物，所述药物组合物基本上如本文中关于实施例所述。
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