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CN105377256A - 低剂量药物组合物 - Google Patents

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G·马尔霍特拉
S·M·普伦戴尔
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Cipla Ltd
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Abstract

本发明提供了一种低剂量药物组合物，该低剂量药物组合物包含地拉罗司或其药学上可接受的衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。单位剂量的该药物组合物包含约50mg至约100mg的地拉罗司、约150mg至约200mg的地拉罗司或约260mg至约350mg的地拉罗司。包含地拉罗司的本发明药物组合物可用于治疗慢性铁超负荷或用于治疗铅中毒。包含地拉罗司和去铁酮的本发明药物组合物可用于治疗铅中毒。本发明还提供了制备该低剂量药物组合物的方法，该方法包括：溶解或吸附或混合地拉罗司和至少一种赋形剂得到地拉罗司的分散体；并加工该分散体从而得到期望的剂型。

Description

低剂量药物组合物
发明领域
本发明涉及包含铁螯合剂的低剂量药物组合物。本发明还提供了制备这样的低剂量药物组合物的方法以及其在治疗慢性铁超负荷(chronicironoverload)中的用途。
发明背景
地拉罗司(Deferasirox)的化学名称为4-[3,5-双(2-羟基苯基)-[l,2,4]三唑-l-基]苯甲酸，并且被报道为具有以下化学结构：
地拉罗司是口服活性铁螯合剂，并且已经被批准用于治疗输血依赖性贫血(transfusiondependentanemias)(输血性含铁血黄素沉着症(transfusionhemosiderosis))特别是重型地中海贫血(thalassemiamajor)、中间型地中海贫血(thalassemiaintermediate)中的铁超负荷以及镰状细胞病(sicklecelldisease)中的铁超负荷，以降低两岁以上的患者的铁相关的发病率和死亡率。
慢性铁超负荷是在一些病况(包括β-地中海贫血(β-thalassemia)、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes))的治疗中使用定期输血的结果。
每单位血液含有铁，并且由于人体没有主动排出过量铁的生理机制，反复输血导致铁的过量累积。身体组织中沉积的这一过量的铁能够引起对器官如肝脏、心脏、内分泌器官的严重损害。这可以引起许多并发症，包括心肌病(cardiomyopathy)、肝硬化(livercirrhosis)、糖尿病(diabetesmellitus)和预期寿命降低。
地拉罗司通过形成可溶的稳定络合物动员组织铁，这些可溶的稳定络合物随后在粪便中被排出。其为三齿铁螯合剂，需要两分子药物来形成稳定的络合物。从网状内皮细胞(RE细胞)以及多种实质组织两者螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁被排出。其也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞铁摄入。
地拉罗司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且还观察到其具有良好的渗透性。根据生物药剂学分类系统(Bio-pharmaceuticsClassificationSystem，BCS)，其被分类为II类药物，意味着其为可溶性差且为高度可渗透的药物。虽然，地拉罗司是高度水不溶性的，但无论其溶解度如何有限，其也显示出高的pH依赖性溶解度。虽然，其在较低pH下是几乎不溶的，甚至在pH6.8下，其仍然是不溶的，直到改变缓冲强度以获得最优的溶出特性(profile)。
几乎不溶于含水介质的地拉罗司通常显示出差的溶出特性，并因此显示出差的生物利用度。
已采用若干策略和制剂来克服这些溶解度和差的生物利用度的限制。尽管现有策略(诸如与环糊精络合的药物、连接至树枝状大分子、可离子化药物的成盐以及共溶剂的使用)已显示出改善了药物的溶解度，但能够改善药物的吸收的增溶方法仍然是高度期望的。
商业上可获得的地拉罗司为用于口服施用的分散片作为分散片供应的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉罗司。将这一片剂分散在一杯水或任何其他合适的饮品中，并且随后将这一所得的悬浮液施用于患者。
地拉罗司作为每日一次口服铁螯合剂施用，其作为分散片(即在施用之前需要分散在含水介质中的片剂)开处方。
地拉罗司通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用，并且该剂量被调节高至40mg/kg体重的最大值，这意味着地拉罗司的推荐剂量是在较高的一侧，以便具有临床益处。
更具体地，在输血过负荷中，地拉罗司的初始剂量为每天一次20mg/kg，不超过40mg/kg，其最终相当于摄入3-6片
在非输血依赖性地中海贫血(NTDT)中，地拉罗司的初始剂量为每天一次10mg/kg，不超过20mg/kg，其最终相当于摄入2-3片
上市前研究已经证明在几乎1/3的患者中肝转氨酶升高。尽管这些初始报告仅记录了非持续的升高，在2007年9月，FDA更新了这一药剂的上市后安全性发现(以前记录了肾衰竭事件)以包括不良肝事件，包括药物诱发的肝硬化和肝衰竭。
FDA得到了几个上市后肝衰竭通知，一些具有致命的结果。这些事件的大多数发生在大于55岁且具有明显的共病(co-morbidity)(包括肝硬化和多器官衰竭)的患者中。
线粒体损伤是地拉罗司诱发的肝损伤的可能机制之一。这一类型的损伤的标志是肝细胞中的微囊泡性脂肪(microvesicularfat)，其能够反复出现形成大囊泡性损害(macrovesicularlesions)、局灶性坏死(focalnecrosis)、纤维化(fibrosis)和胆汁郁积(cholestasis)，这与这一患者的肝脏活检相一致。此外，患者常常经受起病隐袭(insidiousonset)的非特异性症状，诸如恶心、呕吐、疲劳和体重减轻，而黄疸是后期发现。因此，在具有潜在肝脏疾病的患者中使用地拉罗司应该是极度谨慎的。
肾毒性是接受地拉罗司治疗的患者中相对常见的不良事件，具有近端肾小管功能障碍和肾小球滤过率降低。临床医师必须定期评估他们的患者，以防止可能由于长期的肾小管损伤引起的慢性肾损伤。因此，需要长期随访。
此外，范科尼综合征(FanconiSyndrome)与地拉罗司的使用相关。范科尼综合征是近端肾小管功能的泛发性紊乱(generalizeddisturbance)，导致葡萄糖、磷酸盐、钙、尿酸、氨基酸、碳酸氢盐和其他有机化合物的肾损失。
在用地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征的患者中还观察到急性间质性肾炎(Acuteinterstitialnephritis)。
由于使用地拉罗司的副反应并非是不常见的，因此，总是需要优化的疗法以实现最佳的临床结果同时使这些副作用最小化。
此外，推荐每天在进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用地拉罗司。
这意味着地拉罗司的药代动力学性质受到接受治疗的患者的膳食状态的影响，即其显示出“食物效应”。
因此，患者接受明确指示以空腹施用地拉罗司。因此，地拉罗司在空腹状态下施用，试图使食物效应最小化。地拉罗司组合物与食物一起施用可通过影响该药物物质或其中配制有该药物物质的组合物来改变其生物利用度。
这种情况对于经受用地拉罗司治疗的地中海贫血患者而言是不能令人满意的且是不方便的，因为他们的用药通常由多片组成。
一般治疗方案及其施用限制(诸如食物效应)是不可避免的。另外，为了实现施用的药物的最大作用，必须考虑施用的药物的生物利用度以实现所期望的作用，其如果未能实现，则这样的疗法和药物方案将会是无效的，并且还会加重患者的疾病状态。
因此，还没有公开没有食物效应，并由此有助于患者的依从性和较好的生物利用度的地拉罗司组合物的现有技术。目前商品化的剂型和推荐剂量仍然不能解决地拉罗司疗法未解决的难题。
WO2004035026公开了地拉罗司的分散片，其中活性成分以基于片剂的总重量5重量％至40重量％的量存在。
WO2005097062公开了地拉罗司的分散片，其中活性成分以基于片剂的总重量42重量％至65重量％的量存在。
WO2007045445公开了地拉罗司或其药学上可接受的盐和适合于制备分散片的至少一种药学上可接受的赋形剂的分散片，地拉罗司或其药学上可接受的盐以基于片剂的总重量42重量％至65重量％的量存在，并且公开了制备所述分散片的方法。
WO2009067557公开了制备具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉罗司制剂的方法，其中所述方法包括将地拉罗司与至少两种药学上可接受的赋形剂在不存在任何溶剂的情况下共研磨。
WO2010035282公开了为分散片形式的包含地拉罗司的口服药物组合物，其中活性成分具有小于约100μm的平均粒度，并且以基于片剂的总重量大于66重量％的量存在。
WO2012/042224公开了为颗粒形式的包含地拉罗司的药物组合物，其中颗粒具有小于或等于约2000nm的平均粒度。
DeferasiroxInducedLiverInjuryinHaemochromatosis,JournaloftheCollegeofPhysiciansandSurgeonsPakistan2010,Vol.20(8):551-553,NaeemAslam,ParveenMettu,LuisS.Marsano-Obando和AnthonyMartin解释了药物诱发的肝损伤是许多药物的常见副作用，并且当治疗中的原始病况已经引起肝损害时是特别有问题的。具体地，这篇文章描述了在患有血色病(haemochromatosis)的患者中地拉罗司诱发的肝毒性，并讨论了可能的发病机制。
Acuteinterstitialnephritisduetodeferasirox:acasereport,Nephrol.Dial.Transplant(2008)23(10):3356-3358,GodelaBrosnahan,NerimanGokden和SundararamanSwaminathan描述了患有骨髓增生异常综合征的62岁男性病例，该患者在开始接受地拉罗司之后出现进展性的肾功能减退。肾活检显示了伴有嗜酸性粒细胞增加的急性间质性肾炎，表明药物超敏反应。地拉罗司被中断，肾功能回到基线。
Deferasirox-inducedrenalimpairmentinchildren:anincreasingconcernforpediatricians.PediatricNephrology,2012Nov；27(11):2115-22,DubourgL,LaurainC,RanchinB,PondarréC,A,Sigaudo-RousselD,CochatP评价了在儿科患者群体中开始地拉罗司疗法之前和之后肾小管和肾小球功能，并发现肾毒性是常见的不良事件。该文章提出，需要常规肾评估来防止可由长期的肾小管损伤引起的慢性肾疾病。
AcuterenalfailureandFanconisyndromeduetodeferasirox,Nephrol.Dial.Transplant(2010)25(7):2376-2378,StevenGrangé,DominiqueM.Bertrand,DominiqueGuerrot,FlorenceEas,MichelGodin解释来自大型研究的最新数据已证实了地拉罗司的肾毒性。这篇文章报道了在接受地拉罗司的患者中出现范科尼综合征伴有急性肾衰竭的病例。
Combinedchelationoflead(II)bydeferasiroxanddeferiproneinratsasbiologicalmodel,Biometals(2014),27:89-95,F.DahooeeBalooch等人研究了地拉罗司和去铁酮(deferiprone)从体内除去铅的能力。用铅给药大鼠，持续45天，然后接受地拉罗司和去铁酮的螯合疗法10天，以减少铅水平。联合螯合疗法显示出比单一疗法更高的有效性和更低的毒性。
公开的并且在市场上可获得的多种制剂含有20mg/kg体重的剂量和40mg/kg体重的最大量。
尽管地拉罗司是选择用于治疗地中海贫血的药物，但是为实现期望的临床效果在较长的持续时间内以较高的剂量施用地拉罗司可能导致严重的副作用。因此，需要定期监控患者的重要器官，如心脏、内分泌器官(甲状腺、睾丸、卵巢和胰腺)和肝脏，但是，需要额外注意定期监控处于并发症风险增加或接受螯合剂疗法的患者的肾功能。
用于优化地拉罗司疗法并最终减少副作用的可能策略可包括应用隔日治疗，或允许清除期，或联合使用地拉罗司和其他铁螯合剂。然而，将需要大型的详细的临床研究来验证这些策略。
考虑到现有的种类，具有低剂量的地拉罗司组合物可能是最佳的可用选择。然而，还没有获得包含低剂量地拉罗司的组合物，其中地拉罗司的日总剂量低于常规施用的日剂量，并且其对于治疗慢性铁超负荷是同等有效的。
因此，为了获得施用地拉罗司用于期望的适应症并具有最小副作用的有希望的结果，需要开发低剂量组合物，其中地拉罗司的日总剂量低于常规施用的日剂量，并且其对于治疗慢性铁超负荷是同等有效的。
此外，为了克服食物效应，本发明的发明人设计了降低或消除食物效应以保证更好的生物利用度的包含地拉罗司的制剂。这样的地拉罗司制剂是患者依从性的、稳健的且稳定的，并且还显示出最优的溶出性质。
以上缺点和基本原理使得本发明的发明人开发了包含减少剂量的或低剂量的地拉罗司的药物组合物，其进一步显示出提高的生物利用度，并显示出降低的食物效应或无食物效应，且不引起剂量相关的副作用，并且该药物组合物还能够以简单且有成本效益的方式制备。这些包含低剂量的地拉罗司的药物组合物还显示出同等可接受的溶出性质和吸收性质，因此导致更好的生物利用度。
发明目的
本发明的一个目的是提供包含地拉罗司以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的低剂量药物组合物。
本发明的另一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其中地拉罗司的日总剂量低于常规施用的日剂量。
本发明的又一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出减少的副作用。
本发明的另一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出提高的生物利用度。
本发明的另一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出最小的食物效应或无食物效应。
本发明的又一个目的是提供制备地拉罗司的低剂量药物组合物的方法。
本发明的又一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗慢性铁超负荷。
本发明的又一个目的是提供包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒(leadtoxicity)。
本发明的另一个目的是提供包含地拉罗司和去铁酮的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
本发明的再一个目的是提供治疗慢性铁超负荷的方法，其包括施用包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
本发明的又一个目的是提供治疗铅中毒的方法，其包括施用包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗铅中毒的方法，其包括施用包含地拉罗司和去铁酮的低剂量药物组合物。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种低剂量药物组合物，其包含地拉罗司或其药学上可接受的衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出减少的副作用。
根据本发明的一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出提高的生物利用度。
根据本发明的另一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其显示出最小的食物效应或无食物效应。
根据本发明的另一个方面，提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法。
根据本发明的一个方面，提供了制备该低剂量药物组合物的方法，其包括：
-溶解或吸附或混合地拉罗司和至少一种赋形剂，得到地拉罗司的分散体；以及
-加工该分散体，从而得到所期望的剂型。
根据本发明的又一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗慢性铁超负荷。
根据本发明的又一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
根据本发明的另一个方面，提供了包含地拉罗司和去铁酮的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
根据本发明的再一个方面，提供了治疗慢性铁超负荷的方法，其包括施用包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
根据本发明的再一个方面，提供了治疗铅中毒的方法，其包括施用包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗铅中毒的方法，其包括施用包含地拉罗司和去铁酮的低剂量药物组合物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含地拉罗司或其药学上可接受的衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可包含以下描述的任何特征，包括单位剂量中地拉罗司的量、组合物中存在的赋形剂、地拉罗司的粒度、其用于治疗慢性铁超负荷的用途和其在提供特定日剂量的地拉罗司中的用途。
附图简述
图1——在线性标度上的地拉罗司的测试产品(T)和对照产品(R)的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
图2——在线性标度上的地拉罗司的测试产品(T1或测试品A和T2或测试品B)和对照产品(R)的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
图3——在线性标度上的地拉罗司的测试产品(T1、T2和T3)和对照产品(R)的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
图4——在线性标度上的地拉罗司铁络合物的测试产品(T)和对照产品(R)的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
图5——在线性标度上的地拉罗司的测试产品(T)和对照产品(R)的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
发明详述
常规以20mg/kg体重的剂量和40mg/kg体重的最大量施用地拉罗司来治疗慢性铁超负荷。
地拉罗司的死亡率和滥用严重影响了所有患者的安全性，因为到目前为止似乎尚未实施足够的或有效的安全措施来减少地拉罗司的毒性。
此外，注意到地拉罗司显示出“食物效应”。这意味着地拉罗司的生物利用度依赖于其是在进食条件下还是在空腹条件下施用。
因此，迫切需要开发解决地拉罗司的食物效应问题的组合物。
本发明的发明人经过努力配制了一种地拉罗司的低剂量药物组合物，其也能够被有效施用于治疗慢性铁超负荷。此外，本发明的低剂量组合物具有提高的生物利用度，显示出降低的食物效应或无食物效应，并且易于配制，且是有成本效益的。
本文所使用的术语“低剂量”是指低于产生疗效所需的常规剂量的地拉罗司的治疗有效剂量。
本文所使用的术语“单位剂量”或“单个单位剂量”是指一个独立的药物剂量形式。
合适地，低剂量制剂是其中单位剂量包含低于常规单位剂量的地拉罗司的制剂。例如，单位剂量或单个单位剂量的低剂量制剂可包含约50mg至约100mg地拉罗司、约150mg至约200mg地拉罗司、或约260mg至约350mg地拉罗司。这样的单位剂量或单个单位剂量能够方便地向患者提供低于常规日总剂量的地拉罗司。例如，这样的单位剂量或单个单位剂量能够向患者提供约0.1mg/kg体重至小于约20mg/kg体重的其小于的常规施用剂量。
更具体地，在输血超负荷中，根据本发明的低剂量地拉罗司在约5mg/kg至小于约30mg/kg的范围内。
在非输血依赖性地中海贫血(NTDT)中，根据本发明的低剂量地拉罗司在约3mg/kg至约15mg/kg的范围内。
术语“地拉罗司(Deferasirox)”以广义使用，不仅包括“地拉罗司”本身，还包括其药学上可接受的衍生物。合适的衍生物包括药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的无水物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的酯、药学上可接受的异构体、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的前药、药学上可接受的互变体、药学上可接受的络合物等。
本文所使用的术语“粒度”是指地拉罗司的平均粒度。地拉罗司的平均粒度可以大于或等于约0.001μm或1nm但小于或等于约10μm或10,000nm
优选地，地拉罗司的平均粒度大于约1μm或1,000nm但小于或等于约30μm或30,000nm，任选地大于约1μm或1,000nm但小于或等于约8μm或8,000nm、大于约2μm或2,000nm但小于或等于约30μm或30,000nm、大于约2μm或2,000nm但小于或等于约8μm或8,000nm、大于或等于约2.5μm或2,500nm但小于或等于约7μm或7,000nm、大于或等于约2.5μm或2,500nm但小于或等于约5μm或5,000nm、或大于或等于约3μm或3,000nm但小于或等于约6μm或6,000nm。
地拉罗司粒度的优化能够有助于提供较低的地拉罗司最大浓度(Cmax)，由此减少副作用，降低或消除食物效应，并且能够有助于增加地拉罗司的生物利用度，由此能够降低日剂量。
根据本发明的一个方面，提供了一种低剂量药物组合物，其包含地拉罗司与一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司的日总剂量为约0.1mg/kg体重至小于约20mg/kg体重。
优选地，地拉罗司的日总剂量为约1mg/kg体重至小于约30mg/kg体重，任选地约1mg/kg体重至小于约20mg/kg体重，或约1mg/kg体重至约15mg/kg体重，或约1mg/kg体重至约10mg/kg体重，或约1mg/kg体重至约5mg/kg体重，或约2mg/kg体重至小于约30mg/kg体重，或约2mg/kg体重至小于约20mg/kg体重，或约2mg/kg体重至约15mg/kg体重，或约2mg/kg体重至约10mg/kg体重，或约2mg/kg体重至约5mg/kg体重，或约3mg/kg体重至小于约30mg/kg体重，或约3mg/kg体重至小于约20mg/kg体重，或约3mg/kg体重至约15mg/kg体重，或约3mg/kg体重至约10mg/kg体重，或约3mg/kg体重至约5mg/kg体重，或约5mg/kg体重至小于约30mg/kg体重，或约5mg/kg体重至小于约20mg/kg体重，或约5mg/kg体重至约15mg/kg体重，或约5mg/kg体重至约10mg/kg体重。
根据本发明的包含地拉罗司的低剂量药物组合物可以一天至少一次(任选地，一天一次、一天两次或一天三次)的频率施用。
根据本发明的另一个方面，提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其中单位剂量或单个单位剂量的药物组合物包含约50mg至约100mg的地拉罗司、约150mg至约200mg的地拉罗司或约260mg至约350mg的地拉罗司。
优选地，单位剂量或单个单位剂量的药物组合物包含75mg、150mg或300mg的地拉罗司。
根据本发明的低剂量药物组合物在对受试者给药后可以显示出在一定程度上产生期望的药理学效应以及减少的副作用的生物利用度。
根据本发明的低剂量药物组合物可以用于治疗慢性铁超负荷。
术语“药物组合物”包括用于口服施用的地拉罗司的低剂量药物组合物，如固体剂型，但不限于片剂(单层、双层、多层、片中片(tabletintablet)等，该片剂可以是未包衣的、膜包衣的、糖包衣的、粉末包衣的、肠溶包衣的、密封包衣的)、胶囊剂(填充有粉末、重构用粉末(powdersforreconstitution)、小球(pellets)、小珠、迷你片、药丸、微丸、小片剂单位、膜包衣片、MUPS、膜包衣片MUPS、口腔崩解MUPS、崩解片、分散片、颗粒、微球、纳米颗粒等，或其组合)、软明胶胶囊剂、袋剂(sachets)(填充有粉末、小球、小珠、迷你片、药丸、微丸、小片剂单位、膜包衣片、MUPS、膜包衣片MUPS、口腔崩解MUPS、崩解片、分散片、颗粒、微球、纳米颗粒等，或其组合)和喷洒剂(sprinkles)，然而在本发明的范围内，还可以设想其他剂型，如液体剂型(液体、液体分散体、悬浮液、溶液、乳状液、微乳(microemulsions)、喷雾剂、喷滴剂(spot-on)等)、固体分散体、注射制品、凝胶剂、气雾剂、软膏、乳膏、控释制剂、冻干制剂、缓释制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、双释放制剂等。
优选地，根据本发明的药物组合物为固体口服剂型的形式。更优选地，根据本发明的药物组合物为片剂的形式。最优选地，根据本发明的药物组合物为分散片的形式。
根据本发明的低剂量药物组合物可包含适合于配制该低剂量药物组合物的载体/赋形剂。
因此，根据本发明的低剂量药物组合物可包含一种或多种赋形剂，如表面活性剂、增溶剂、防结块剂、缓冲剂、聚合物、增甜剂、溶剂、共溶剂、溶媒、增粘剂、载体、吸附剂、通道剂(channelingagent)、遮光剂、稀释剂、填充剂、助流剂、防粘剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
合适的两性、非离子型、阳离子型或阴离子型表面活性剂或润湿剂也可以用在本发明的低剂量药物组合物中。
根据本发明，表面活性剂可包括但不限于以下的一种或多种：聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯85)、脱水山梨醇脂肪酸酯(如Span20、Span40、Span60、Span80、Span120)；50PG(具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物)以及在本发明的范围内可以设想的其他等级的Phosal；月桂基硫酸钠、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨醇、辛苯昔醇(octoxynol)、N,N–二甲基十二烷基胺–N–氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇10月桂基醚(polyoxyl10laurylether)、Brij、胆汁盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)、聚乙二醇蓖麻油(polyoxylcastoroil)、Maisine、聚乙二醇40氢化蓖麻油(Polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚乙二醇35蓖麻油(Polyoxyl35castoroil)、壬基苯酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵、羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油脂、硫酸化酯、硫酸化烷醇酰胺、烷基苯酚、乙氧基化的且硫酸化的脂肪醇、乙氧基化的脂肪醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、无水山梨醇酯及其乙氧基化衍生物、脂肪酸的二醇酯、羧酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯脂环胺、N,N,N,N四取代乙二胺、2-烷基-1-羟基乙基-2-咪唑啉、N-椰油基3-氨基丙酸/钠盐、N-牛脂基3-亚氨基-二丙酸二钠盐、N-羧甲基n-二甲基n-9-十八烯基氢氧化铵和n-椰油酰胺基乙基n-羟乙基甘氨酸钠盐(n-cocoamidethyln-hydroxyethylglycinesodiumsalt)等，以及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的表面活性剂的量可在约2％至约10％的范围内。
根据本发明的合适的增溶剂包括但不限于50PG(具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物)以及在本发明的范围内可以设想的其他等级的Phosal、Maisine、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油等，以及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的增溶剂的量可在约2％至约15％的范围内。
在本发明中还可以使用合适的防结块剂，例如但不限于氢化蓖麻油、具有二甲基二氯硅烷的二氧化硅等，以及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的防结块剂的量可在约1％至约10％的范围内。
缓冲剂或pH调节剂可包括一种或多种有机酸或无机酸，例如但不限于柠檬酸、柠檬酸一水合物、柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、硫酸氢钠硼酸盐缓冲剂、磷酸盐(正磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、氨基丁三醇、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂以及它们的水合物、等同的常规缓冲剂等，以及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的缓冲剂或pH调节剂的量可在约2％至约8％的范围内。
根据本发明的合适的聚合物或聚合物共混物可包括一种或多种水溶性、水不溶性、或水可溶胀的聚合物，但不限于可用于本发明的抗逆转录病毒药物组合物中的水溶性聚合物，其包括但不限于，N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物(特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、PVP与乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯(共聚维酮)或丙酸乙烯酯的共聚物、糊精如各等级的麦芽糖糊精、纤维素酯和纤维素醚、高分子聚环氧烷(如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷、环氧丙烷的共聚物)、丙烯酸共聚物(例如EudragitE100或EudragitEPO；EudragitL30D-55、EudragitFS30D、EudragitRL30D、EudragitRS30D、EudragitNE30D、Acryl-Eze)、聚乙酸乙烯酯(例如KollicoatSR30D)、纤维素衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素，例如Surelease、AquacoatECD和AquacoatCPD)、聚环氧乙烷；聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)；聚(乙烯基)醇，其具有低乙缩醛残基(其与乙二醛、甲醛或戊二醛交联)并具有200至30,000的聚合度；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；卡波姆，其为酸性羧基聚合物；聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀的茚-马来酸酐聚合物；聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由缩合糖单元(如二酯交联的聚葡萄糖等)组成的Aqua丙烯酸酯聚合物多糖；离子交换树脂；羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲基纤维素钠等，或其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的聚合物的量可在约4％至约30％的范围内。
可用于本发明的低剂量药物组合物中的合适的增甜剂包括但不限于糖精、糖精钠、阿斯巴甜、乙酰舒泛、环拉酸盐(cyclamate)、阿力甜、二氢查尔酮增甜剂、莫尼林(monellin)、新橙皮苷、纽甜、蛇菊苷和三氯蔗糖，其药学上可接受的盐等，及其组合。
低剂量药物组合物中可存在的增甜剂的量可在约2％至约7％的范围内。
可用在本发明的低剂量药物组合物中的合适的溶剂/共溶剂/溶媒包括但不限于聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯85)、聚乙二醇35蓖麻油、50PG(具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物)以及在本发明的范围内可以设想的其他等级的Phosal、氢化蓖麻油、中链和/或长链脂肪酸或甘油酯、单甘油酯、双甘油酯、甘油三酯、结构甘油三酯、豆油、花生油、玉米油、玉米油单甘油酯、玉米油双甘油酯、玉米油甘油三酯、聚乙二醇、山梨醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacroglycerides)、己酰90(caproyl90)、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、蓖麻油、氢化蓖麻油、棉籽油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油、水、蜂蜡、油酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁酮、甲乙酮、甘油、山梨醇、单亚油酸甘油酯、水等，及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的溶剂/共溶剂/溶媒的量可在约5％至约20％的范围内。
可用在本发明的低剂量药物组合物中的合适的增粘剂包括但不限于如上所述的聚合物或聚合物共混物、糖(如乳糖、蔗糖)的衍生物、水解淀粉(麦芽糖糊精)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等，或其组合。
可用在本发明的低剂量药物组合物中的合适的载体或吸附剂包括但不限于各种形式的二氧化硅(其包括介孔二氧化硅、纳米多孔二氧化硅、锻制二氧化硅)、二氧化碳等，或其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的载体或吸附剂的量可在约10％至约70％的范围内。
可用在本发明的低剂量药物组合物中的合适的通道剂包括但不限于氯化钠、糖、多元醇等，及其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的通道剂的量可在约5％至约30％的范围内。
根据本发明，可用在本发明的低剂量药物组合物中的药学上可接受的遮光剂可以包括但不限于一种或多种二氧化钛、黄原胶、膨润土等，或其组合。
可存在于低剂量药物组合物中的遮光剂的量可在约0.5％至约5％的范围内。
根据本发明，用在本发明的低剂量药物组合物中的药学上可接受的稀释剂或填充剂可包括但不限于一种或多种乳糖、乳糖一水合物(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖)、以商标Tablettose获得的乳糖、以商标Pharmatose获得的各种等级的乳糖、或其他商业上可获得形式的乳糖、乳糖醇、蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、交联羧甲基纤维素钠、硅酸化微晶纤维素、微晶纤维素(例如以商标Avicel获得的微晶纤维素)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代)、(HPMC、甲基纤维素聚合物(例如MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基(carboxymethylene)、羧甲基羟乙基纤维素及其他维生素衍生物、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、玉蜀黍淀粉和米淀粉)，及其混合物。
可存在于低剂量药物组合物中的稀释剂或填充剂的量可在约15％至约60％的范围内。
根据本发明，助流剂、防粘剂和润滑剂也可以掺入到本发明的低剂量药物组合物中，其可以包括但不限于一种或多种硬脂酸及其药学上可接受的盐或酯(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或其他金属硬脂酸盐)、滑石、蜡(例如微晶蜡)和甘油酯、轻质矿物油、PEG、硅酸或其衍生物或盐(例如硅酸盐、二氧化硅、胶体二氧化硅及其聚合物、交聚维酮、硬脂酸镁、硅酸镁铝(magnesiumaluminosilicate)和/或镁铝硅酸盐(magnesiumaluminometasilicate)、脂肪酸的蔗糖酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)，或其混合物。
可存在于低剂量药物组合物中的助流剂、防粘剂和润滑剂的量可在约0.1％至约5％的范围内。
根据本发明，合适的粘合剂也可以存在于本发明的低剂量药物组合物中，其可以包括但不限于一种或多种聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、聚乙二醇(类)、阿拉伯树胶、藻酸、琼脂、卡拉胶钙、纤维素衍生物(如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、糊精、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、藻酸钠，或其混合物或任何其他合适的粘合剂。
可存在于低剂量药物组合物中的粘合剂的量可在约5％至约20％的范围内。
根据本发明，合适的崩解剂也可存在于本发明的低剂量药物组合物中，其可以包括但不限于一种或多种羟丙基纤维素(HPC)、低密度HPC、羧甲基纤维素(CMC)、CMC钠、CMC钙、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；在填充剂的实例下示例的淀粉，以及还有羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、改性淀粉；结晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠；藻酸或其盐，如藻酸钠，或它们的等同物，以及其混合物。
可存在于低剂量药物组合物中的崩解剂的量可在约5％至约40％的范围内。
根据本发明，固体剂型可以是包衣的或未包衣的，但是不限于密封包衣、薄膜包衣、肠溶包衣，或其组合。在包衣中可以使用额外的赋形剂，如成膜聚合物、溶剂、增塑剂、防粘剂、遮光剂、着色剂、颜料、消泡剂和抛光剂。
合适的成膜剂包括但不限于纤维素衍生物(如可溶性烷基-或羟烷基-纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，不溶性纤维素衍生物，如乙基纤维素等)、糊精、淀粉和淀粉衍生物、基于碳水化合物的聚合物及其衍生物、天然树胶(如阿拉伯胶)、黄原胶、藻酸盐、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、虫胶及其衍生物、蜡、脂肪物质，及其任何混合物或组合。
合适的肠溶包衣材料包括但不限于纤维素类聚合物(如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物和共聚物，及其任何混合物或组合。
一些赋形剂被用作包衣工艺的佐剂，包括赋形剂，如增塑剂、遮光剂、抗胶黏剂、抛光剂等。
合适的增塑剂包括但不限于蓖麻油、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯，及其混合物。
合适的遮光剂包括但不限于二氧化钛。
合适的抗胶黏剂包括但不限于滑石。
合适的抛光剂包括但不限于各种分子量的聚乙二醇或其混合物、滑石、表面活性剂(单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆)、脂肪醇(硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇和肉豆寇醇)和蜡(巴西蜡棕蜡、小烛树蜡和白蜡)，及其混合物。
在制备本发明的抗逆转录病毒药物组合物的方法中使用的合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、酸化乙醇、丙酮、乙酰丙酮、多元醇、聚醚、油、酯、烷基酮、二氯甲烷、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，及其混合物。
地拉罗司的粒度可通过任何方法来降低，如但不限于研磨、沉淀、均质化、高压均质化、喷雾-冷冻干燥、超临界流体技术、复乳化/溶剂蒸发、PRINT、热凝结(thermalcondensation)、超声和喷雾干燥。
包含地拉罗司的本发明的药物组合物可通过以上描述的任何类型的方法来制备。然而，如上所述的方法并不限制本发明的范围。
通过以上描述的任何方法或本领域技术人员已知的任何其他方法获得的地拉罗司可以被进一步加工以制备期望的剂型。
因此，本发明提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法，其中通过在合适的增溶剂或溶剂中溶解地拉罗司形成的地拉罗司微乳被进一步加工，以获得期望的剂型，如但不限于口服液、片剂、软明胶胶囊剂或明胶、卡拉胶和HPMC的胶囊剂。
本发明还提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法，其中在载体上溶解地拉罗司，并喷雾干燥以获得期望的剂型。
本发明还提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法，其中使地拉罗司吸附在载体上，并喷雾干燥以获得期望的剂型。
本发明还提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法，其通过固体分散体技术得到，以获得期望的剂型。
本发明还提供了制备包含地拉罗司的低剂量药物组合物的方法，其通过热熔挤出技术得到，以获得期望的剂型。
此外，根据本发明，包含地拉罗司的低剂量药物组合物还可以包含至少一种其他活性成分，如但不限于脱铁胺(desferrioxamine)、去铁酮、白三烯(leukotriene)、丙磺舒(probenecid)、吲哚美辛(indomethacin)、青霉素G(penicillinG)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、呋塞米(furosemide)、甲氨喋呤(methotrexate)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、干扰素、利巴韦林(ribavirin)、韦拉米定(viramidine)、伐洛他滨(valopicitabine)、芳香酶抑制剂、抗雌激素药、抗雄激素药、戈那瑞林激动剂(gonadorelinagonist)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤药、抗代谢药、铂化合物、抗血管生成化合物、环加氧酶抑制剂、双膦酸盐(bisphosphonate)、类肝素酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂(telomeraseinhibitor)、蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促生长素抑制素受体拮抗剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；ACE抑制剂、抗生素，如庆大霉素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)、妥布霉素(tobramycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、美罗培南(meropenem)、亚胺培南(imipenem)、多粘菌素B(polymyxinB)、粘菌素(colistin)和氨曲南(aztreonam)；环孢菌素A(cyclosporinA)、环孢菌素G(cyclosporinG)、雷帕霉素(rapamycin)，和其组合。
本发明还提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗慢性铁超负荷。
本发明还提供了包含地拉罗司的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
本发明还提供了包含地拉罗司和作为另一活性成分的去铁酮的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
本发明还提供了治疗慢性铁超负荷的方法，其包括施用根据本发明的包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
本发明还提供了治疗铅中毒的方法，其包括施用根据本发明的包含地拉罗司的低剂量药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗铅中毒的方法，其包括施用包含地拉罗司和作为另一活性成分的去铁酮的低剂量药物组合物。
以下实施例仅出于举例说明本发明的目的，并且旨在不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1–低剂量地拉罗司微乳
a)口服液
序号 成分 量
1. 地拉罗司 50-500mg
2. 聚乙二醇40氢化蓖麻油 5gm
3. Phosal* 2gm
4. 柠檬酸钠 50mg
5. 糖精钠 10mg
6. 丙二醇/山梨醇/纯净水 足量
*-具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物
方法：
1.加热聚乙二醇40氢化蓖麻油和Phosal。
2.将地拉罗司加入到步骤(1)中得到的液体中。
3.将柠檬酸钠和糖精钠溶解在丙二醇/山梨醇/纯净水中。
4.将步骤(2)中得到的地拉罗司溶液加入到步骤(3)中的溶液中，以得到微乳。
b)软明胶胶囊剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 50-125mg
2. 聚乙二醇35蓖麻油 175mg-600mg
3. 吐温20 175mg-600mg
方法：
1.加热聚乙二醇35氢化蓖麻油。
2.将地拉罗司加入到步骤(1)中得到的液体中。
3.将步骤(2)中得到的澄清溶液配制成软明胶胶囊剂。
c)软明胶胶囊剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 50-125mg
2. 聚乙二醇35蓖麻油 350-500mg
3. Maisine/蓖麻油/Phosal* 400-750mg
*-具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物
方法：
1.加热聚乙二醇35氢化蓖麻油。
2.将地拉罗司加入到步骤(1)中得到的液体中。
3.将Maisine/蓖麻油/Phosal加入到步骤(2)中得到的液体中。
4.将步骤(3)中得到的澄清溶液配制成软明胶胶囊剂。
d)硬明胶胶囊剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 50-125mg
2. 聚乙二醇35蓖麻油 300-500mg
3. Maisine/蓖麻油/Phosal* 200-600mg
4. 氢化蓖麻油 50mg
*-具有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰胆碱浓缩物
方法：
1.将聚乙二醇35蓖麻油与Maisine/蓖麻油/Phosal混合。
2.将地拉罗司加入到步骤(1)中得到的液体中。
3.将氢化蓖麻油加入到步骤(2)中得到的液体中。
4.然后将步骤(3)中得到的液体混合并配制成硬明胶胶囊剂。
实施例2–使用纳米多孔二氧化硅的低剂量纳米颗粒地拉罗司
a)片剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 125mg
2. 纳米多孔二氧化硅 320mg
3. 甲醇 足量
4. 硅酸化MCC 95mg
5. 氯化钠 30mg
6. 交聚维酮 37mg
7. 硬脂酸镁 1mg
总计 608mg
方法：
1.将地拉罗司溶解在甲醇中，以获得澄清溶液。
2.将纳米多孔二氧化硅加入到步骤(1)中得到的溶液中。
3.将步骤(2)中得到的溶液喷雾干燥，然后将粉末与预先筛选的硅酸化MCC、氯化钠和交聚维酮混合。
4.对步骤(3)中得到的混合物使用预先筛选的硬脂酸镁润滑，并压制成片剂。
b)片剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 125mg
2. 纳米多孔二氧化硅 320mg
3. 甲醇 足量
4. 乳糖一水合物 90mg
5. 交聚维酮 25mg
6. 硅酸化MCC 45mg
7. 氯化钠 30mg
8. 交聚维酮 12mg
9. 硬脂酸镁 1mg
总计 648mg
方法：
1.在搅拌下，将地拉罗司溶解在甲醇中，以得到澄清溶液。
2.将纳米多孔二氧化硅加入到步骤(1)中得到的溶液中，然后将其喷雾到乳糖一水合物和交聚维酮的混合物上。
3.然后，将步骤(2)中得到的地拉罗司颗粒与硅酸化MCC、氯化钠和交聚维酮混合。
4.然后，对步骤(3)中得到的混合物使用硬脂酸镁润滑，然后压制成片剂。
实施例3–使用超临界流体技术的低剂量纳米颗粒地拉罗司
a)片剂
方法：
1.使用快速膨胀超临界溶液技术生产地拉罗司纳米颗粒。
2.使溶剂(二氧化碳)通过滤器至冷却系统，使之液化，并使用合适的泵，采用所需的压力进行压缩。
3.使步骤(2)中得到的液体进入含有地拉罗司粉末的溶液室，然后将其喷雾至喷嘴。
4.然后，将步骤(3)中得到的地拉罗司粉末与硅酸化MCC、氯化钠和交聚维酮混合。
5.对步骤(4)中得到的混合物使用硬脂酸镁润滑，然后压制成片剂。
b)片剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 250 mg
2. 二氧化碳 足量
3. 丙酮 足量
4. 硅酸化MCC 190 mg
5. 氯化钠 60 mg
6. 交聚维酮 74 mg
7. 硬脂酸镁 2 mg
总计 576 mg
方法：
1.使用快速膨胀超临界溶液技术生产地拉罗司纳米颗粒。
2.使溶剂(二氧化碳)与丙酮通过滤器至冷却系统，使之液化，并使用合适的泵采用所需的压力进行压缩。
3.使步骤(2)中得到的液体进入含有地拉罗司粉末的溶液室，然后将其喷雾至喷嘴。
4.然后，将步骤(3)中得到的地拉罗司粉末与硅酸化MCC、氯化钠和交聚维酮混合。
5.对步骤(4)中得到的混合物使用硬脂酸镁润滑，然后压制成片剂。
实施例4–使用固体分散技术的低剂量纳米颗粒地拉罗司
a)硬明胶胶囊剂
序号 成分 量
1. 地拉罗司 125mg
2. HPMC/HPC 500mg
3. 聚乙二醇 50mg
4. 纯净水 足量
5. 硅酸化MCC 50mg
6. 硬脂酸镁 1mg
总计 726mg
程序：
1.将HPMC和聚乙二醇溶解在水中，以得到澄清溶液。
2.然后，将地拉罗司加入到步骤(2)中得到的溶液中。
3.将步骤(2)中得到的悬浮液喷雾干燥，以形成粉末。
4.然后，将步骤(3)中得到的地拉罗司粉末与硅酸化MCC(ProsolvSMCC90)混合。
5.然后，将步骤(4)中得到的混合物用硬脂酸镁润滑，并填充到硬明胶胶囊中。
b)硬明胶胶囊剂
程序：
1.将PVPK30和聚乙二醇溶解在乙醇中，以得到澄清溶液。
2.然后，将地拉罗司加入到步骤(1)中得到的溶液中。
3.将步骤(2)中得到的悬浮液喷雾干燥，以形成粉末。
4.然后，将步骤(3)中得到的地拉罗司粉末与硅酸化MCC(ProsolvSMCC90)混合。
5.然后，将步骤(4)中得到的混合物用硬脂酸镁润滑，并填充到硬明胶胶囊中。
实施例5–使用纳米研磨技术的低剂量纳米颗粒地拉罗司
a)分散片
方法：
1.将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和乳糖溶解在水中。
2.将地拉罗司分散在步骤(1)中得到的溶液中。
3.将步骤(2)中得到的分散体均质化，然后进行纳米研磨。
4.将步骤(3)中得到的纳米研磨的药物浆料通过喷雾吸附在乳糖一水合物和交聚维酮的混合物上，以形成颗粒；
5.将步骤(4)中得到的颗粒与氯化钠、交聚维酮和硅酸化微晶纤维素混合，并用硬脂酸镁润滑。
6.将步骤(5)中得到的润滑颗粒压制成片剂。
b)分散片
方法：
1.将多库酯钠、HPMC、月桂基硫酸钠和乳糖溶解在水中；
2.将地拉罗司分散在步骤(1)中得到的溶液中；
3.将步骤(2)中得到的分散体均质化，然后进行纳米研磨；
4.将步骤(3)中得到的纳米研磨的药物浆料通过喷雾吸附在乳糖一水合物和交聚维酮的混合物上，以形成颗粒；
5.将步骤(4)中得到的颗粒与氯化钠、交聚维酮和硅酸化微晶纤维素混合，并用硬脂酸镁润滑；
6.将步骤(5)中得到的润滑颗粒压制成片剂。
实施例6–使用热熔挤出的低剂量纳米颗粒地拉罗司
序号 成分 量mg/片
A) 纳米研磨
1. 地拉罗司 300.00
2. 月桂基硫酸钠 16.56
3. 乳糖一水合物 100.00
4. 交聚维酮 100.00
B) 混合&润滑
5. 氯化钠 72.00
6. 交聚维酮 30.00
7. 硅酸化微晶纤维素 233.04
8. 硬脂酸镁 2.40
总计 854mg
方法：
1.将地拉罗司与月桂基硫酸钠、乳糖一水合物和交聚维酮混合。
2.对步骤(1)中得到的混合物进行热熔挤出。
3.改变步骤(2)中得到的挤出物的尺寸，以形成颗粒。
4.将步骤(3)中得到的改变尺寸的颗粒与氯化钠、交聚维酮和硅酸化微晶纤维素混合，并用硬脂酸镁润滑。
5.将步骤(4)中得到的润滑颗粒压制成片剂。
实施例7–初步研究I
在空腹条件下，在健康成年男性人类受试者中进行开放标记的、平衡的、随机的、两种治疗、两个队列、两个周期、单一剂量、交叉、比较生物利用度研究。
测试产品(T)：地拉罗司250mg分散片，对应于实施例5(a)(粒度，D90-0.282μm)，由CiplaLimited,India生产。对照产品(R)：250mg分散片，由NovartisEuropharmLimited,UK出售。
当测试产品(T)与对照产品(R)进行比较时，测试产品(T)的Cmax约为对照产品(R)的Cmax的200％，并且测试产品(T)的AUC约为对照产品(R)的AUC的145％——见图1。
实施例8–初步研究II
在空腹条件下，在健康不吸烟的男性和女性人类受试者中进行开放标记的、随机的、三种治疗、三个队列、三个周期、单一剂量、交叉、比较生物利用度研究。
将由CiplaLimited,India生产的测试产品(T1)[测试品A]：地拉罗司175mg分散片(粒度，D90-0.298μm)和(T2)[测试品B]：地拉罗司250mg分散片，对应于实施例5(a)(粒度D90-0.298μm)与对照产品(R)：NovartisEuropharmLimited,UK出售的500mg分散片进行比较。
当(T1)和(T2)与对照产品(R)进行比较时，结果显示出比对照产品(R)的AUC显著更低的AUC(～33％)，然而，(T2)的Cmax高(～27％)，而(T1)显示出比对照产品的Cmax明显更低的AUC——见图2。
实施例9–初步研究III
在空腹条件下，在正常健康成年人类受试者中进行开放标记的、平衡的、随机的、四种治疗、四个队列、四个周期、单一剂量、交叉比较口服生物利用度研究。
将由CiplaLimited,India生产的测试产品：(T1)地拉罗司300mg分散片，对应于实施例5(b)(粒度D90–2.63μm)，(T2)：地拉罗司250mg分散片，对应于实施例5(a)(粒度D90–2.63μm)，和(T3)：地拉罗司分散片375mg(粒度D90–0.3μm和D90–28μm)与对照产品(R)：由NovartisEuropharmLimited,UK出售的500mg分散片进行比较。
这一研究表明，(T2)显示出令人满意的Cmax结果，但显示出比对照产品的AUC略低的AUC水平，而(T1)和(T3)显示出比对照产品(R)的Cmax明显更高的Cmax——见图3。
实施例10–初步研究IV
在空腹和进食条件下，在健康成年人类受试者中进行开放标记的、随机的、两种治疗、四个队列、四个周期、单一剂量、交叉、比较生物利用度研究。
将由CiplaLimited,India生产的测试产品(T)：地拉罗司250mg分散片，对应于实施例5(a)(粒度D90-2.63μm)与对照产品(R)：NovartisEuropharmUK出售的500mg分散片进行比较。
食物效应研究表明，当与对照产品(R)的Cmax比较时，测试产品(T)的Cmax没有显著增加——参见图4和图5，其中“A”表示在空腹条件下的测试产品(T)，“B”表示在空腹条件下的对照产品(R)，“C”表示在进食条件下的测试产品(T)，以及“D”表示在进食条件下的对照产品。
对本领域技术人员而言，显然的是，可以对本文公开的发明进行不同的替代和修改。因此，应当理解的是，尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和改变，并且这样的修改和改变被认为是落入本发明的范围内。
应理解，本文使用的措辞和术语是出于描述的目的，不应被视为是限制性的。本文中使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变化形式是指包括其后列出的项目及其等同形式，以及额外的项目。
必须注意的是，本说明书和所附权利要求书所用的单数形式“一”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指出。因此，例如，提及“一种赋形剂”包括单一赋形剂，以及两种或更多种不同的赋形剂，等等。

Claims (23)

1.一种低剂量药物组合物，其包含地拉罗司或其药学上可接受的衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的低剂量药物组合物，其中地拉罗司的药学上可接受的衍生物为盐、溶剂化物、络合物、水合物、异构体、酯、互变体、无水物、对映体、多晶型物或前药。
3.根据权利要求1或2所述的低剂量药物组合物，其中单位剂量的所述药物组合物包含约50mg至约100mg的地拉罗司、约150mg至约200mg的地拉罗司或约260mg至约350mg的地拉罗司。
4.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其用于向患者提供约1mg/kg体重至小于约30mg/kg体重、任选地约2mg/kg体重至小于约20mg/kg体重、或约3mg/kg体重至约10mg/kg体重、或约3mg/kg体重至小于约30mg/kg体重、或约5mg/kg体重至小于约20mg/kg体重、或约3mg/kg体重至约15mg/kg体重的日剂量。
5.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其中地拉罗司为颗粒的形式，并且其中所述颗粒具有大于约1μm但小于或等于约30μm、任选地大于约1μm但小于或等于约8μm的平均粒度。
6.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
7.根据权利要求6所述的低剂量药物组合物，其中所述药物组合物为片剂的形式。
8.根据权利要求7所述的低剂量药物组合物，其中所述片剂是分散片。
9.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其中所述赋形剂包括表面稳定剂。
10.根据权利要求9所述的低剂量药物组合物，其中所述表面稳定剂是两性表面活性剂、非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或阴离子型表面活性剂，或其组合。
11.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其中所述赋形剂包括增粘剂。
12.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其中所述赋形剂包括以下的一种或多种：增溶剂、防结块剂、缓冲剂、聚合物、增甜剂、溶剂、共溶剂、溶媒、载体、吸附剂、通道剂、遮光剂、稀释剂、填充剂、助流剂、防粘剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
13.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，还包括至少一种其他活性成分，所述其他活性成分选自：去铁酮、脱铁胺、白三烯、丙磺舒、吲哚美辛、青霉素G、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、呋塞米、甲氨喋呤、磺吡酮、干扰素、利巴韦林、韦拉米定、伐洛他滨、芳香酶抑制剂、抗雌激素药、抗雄激素药、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤药、抗代谢药、铂化合物、抗血管生成化合物、环加氧酶抑制剂、双膦酸盐、类肝素酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促生长素抑制素受体拮抗剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；ACE抑制剂、抗生素如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、哌拉西林、替卡西林、美罗培南、亚胺培南、多粘菌素B、粘菌素和氨曲南；环孢菌素A、环孢菌素G、雷帕霉素，及其组合。
14.根据任一前述权利要求所述的低剂量药物组合物，其用作药物。
15.根据权利要求14所述的低剂量药物组合物，其用于治疗慢性铁超负荷。
16.根据权利要求14所述的低剂量药物组合物，其用于治疗铅中毒。
17.根据权利要求16所述的低剂量药物组合物，其中所述药物组合物包含地拉罗司和去铁酮，用于治疗铅中毒。
18.一种治疗慢性铁超负荷的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的低剂量药物组合物。
19.一种治疗铅中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的低剂量药物组合物。
20.根据权利要求19所述的治疗铅中毒的方法，其包括向有需要的受试者施用包含地拉罗司和去铁酮的低剂量药物组合物。
21.一种制备根据权利要求1至13中任一项所述的低剂量药物组合物的方法，所述方法包括：
溶解或吸附或混合地拉罗司和至少一种赋形剂，得到地拉罗司的分散体；以及
加工该分散体，从而得到所期望的剂型。
22.一种基本上如本文中参照实施例所描述的低剂量药物组合物。
23.一种基本上如本文中参照实施例所描述的方法。
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