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CN104211692B - 作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物 - Google Patents

作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物 Download PDF

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CN104211692B
CN104211692B CN201410245663.XA CN201410245663A CN104211692B CN 104211692 B CN104211692 B CN 104211692B CN 201410245663 A CN201410245663 A CN 201410245663A CN 104211692 B CN104211692 B CN 104211692B
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Abstract

本发明涉及用于抑制欧若拉激酶的如式(I)或式(Ia)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。

Description

作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物
发明领域
本发明涉及用于治疗某些疾病，特别是增殖性疾病如癌症，以及制备用于治疗增殖性疾病的药物的某些新型化合物及其制备方法，以及含有其作为活性成分的药物组合物。
发明背景
癌症以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的丧失通常是由于调控整个细胞周期进行的细胞通道的基因受到损伤而发生。
研究表明，在真核细胞中，蛋白磷酸化的有序级联控制着细胞周期。目前已经鉴定出在此级联中具有重要作用的几个家族的蛋白酶。与正常组织相比，许多上述激酶的活性在人肿瘤中明显增加。这可能是由于蛋白质表达水平提高或者辅助激活蛋白或抵制蛋白的表达发生变化所导致。
最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，特异性CDK在特定时间的活性对于引发以及协助整个细胞周期的进程是不可或缺的。例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞癌基因产物pRb磷酸化而控制进入细胞周期(G0-G1-S转换)。该刺激转录因子E2F从pRb释放，然后E2F起作用，增加进入S期所必须的基因转录。CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌症与细胞之间存在直接联系的最初证据之一是在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白D1基因被扩增并且细胞周期蛋白D浓度增高(参见Science,1996,274,1672-1677,Sherr等)。其它研究(参见Nature Medicine,1997,3,231-234,Loda等)也已证实CDK功能的负调节因子在人肿瘤中通常是负调节或缺失，导致这些激酶被不适当激活。
最近鉴定出结构上不同于CDK家庭的蛋白激酶，它在调节细胞周期中具有关键作用，似乎对于肿瘤形成也很重要。这些激酶包括新鉴定的果蝇属欧若拉(Drosophilaaurora)和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人同源物。这些基因的三种人同源物欧若拉-A、欧若拉-B和欧若拉-C(Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C)编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(参见Trends in Cell Biology,2001,11,49-54,Adams等)。它们在G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰值，若干观察显示人欧若拉蛋白与癌症有关。欧若拉-A基因位于染色体20q13，一个在人肿瘤中常常被扩增的区域。欧若拉-A可能是这种扩增的主要靶基因，研究发现在超过50％的原发性人结直肠癌中欧若拉-A DNA扩增，mRNA过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤中的欧若拉-A蛋白水平显著升高。研究(参见Nature Genetics,1998,20,189-93,Zhou等)已经证实人为过度表达欧若拉-A导致中心体数量明显增加，这是癌症发生的已知过程。过一步的研究(参见Chromsoma,2001,110,65-74,Adams等)证实与正常细胞相比，肿瘤细胞中欧若拉-B的表达也明显增加。
现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及功能(WO1997022702和WO1999037788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞中产生抗增殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用，仅siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。这说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉(Aurora)激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞周期的疗法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。
许多嘧啶衍生物被公开用于抑制欧若拉激酶，WO2002057259、WO2002059111、WO2004000833、WO2008115973介绍了某些取代嘧啶化合物，但仍有更多具有欧若拉激酶抑制特性的化合物。
发明摘要
本发明提出了一类新的具有抑制欧若拉激酶尤其是欧若拉-A激酶和/或欧若拉-B激酶作用的衍生物。本发明化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，以及包含以上化合物的药物组合物，可用于治疗增殖性疾病。具体地讲，本发明化合物可用于治疗已知Aurora激酶作用的增殖性疾病如癌症，无论是实体瘤还是血液性瘤的形式，尤其是，例如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
本发明一方面提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(I)或式(Ia)所示的结构，或如式(I)或式(Ia)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
Q为-NH-，或-O-
R1为吗啉基，C5-12桥双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12稠合双环基，或C5-12稠合杂双环基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-6烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成五元杂环；其中，所述的五元杂环可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成C2-9杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-6烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C6-10芳基，C1-6烷氧基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-6烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，或C1-9杂芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或环戊基；
R6为C1-4烷基；
其中，所述R1，R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，螺杂双环基，碳环基，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，芳基，杂环基，碳环基和烷氧基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例是，
Q为-NH-；
R1为吗啉基，或以下子结构式：
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH；
各X1，X2，X4，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3，或4；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-4烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂环基，碳环基，环烷基烷基，和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-4烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或者环戊基；
R6为C1-4烷基。
另外一些实施例是，
R1为吗啉基，或以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成以下子结构式：
或者其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己基；
R6为甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；
其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基，环己基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己基；
其中，所述R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环丁基，环己基，环丙基亚甲基，苯基亚甲基，杂环基，苯基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，甲基，乙基，或丙基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基；
R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基。
在一些实施例中，本发明提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(II)或式(IIa)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1为以下子结构式：
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH；
各X1，X2，X4，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3，或4；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-4烷基或C6-10芳基；
其中，各R7独立地为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基，环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例为，R1为以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基；
R6为甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；
其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基，环己基，2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基。
在一些实施例中，本发明提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(IIb)或式(IIab)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成5-6元的碳环基；
R6为C1-4烷基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基，环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例为，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基；
R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R7独立地为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基，戊基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，碳环基，环丙基，环戊基，苯基，环己基，苯基亚甲基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
一方面，本发明同时还提供一种药物组合物，包含至少一种本发明式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
一些实施例中，所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物及用于治疗肺纤维化的药物的至少一种。
一些实施例中，所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
另一方面，本发明也提供一种式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)所示的化合物或本发明所述的药物组合物来防护，处理，治疗或减轻患者欧若拉激酶所介导的疾病的用途。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的欧若拉激酶是指欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶。
一方面，本发明也提供一种使用式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)所示的化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
一些实施例中，含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾病，特别是如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地，变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me,-CH3)，乙基(Et,-CH2CH3)，正丙基(n-Pr,-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr,-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu,-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu,-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu,-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu,-C(CH3)3)，戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，1-乙基-丙基(-CH(CH2CH3)2)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基，氯甲基，氯甲氧基等。
术语“羟基烷基”，“羟基取代烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基可以被一个或多个烷氧基所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基乙基，等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“芳基烷基”表示烷基可以被一个或多个芳基所取代的情况。其中烷基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲基，苯基乙基，等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
另外一些实施例是，杂芳环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基可以被一个或多个杂芳基所取代的情况。其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑基甲基，噻唑基乙基，等。
术语“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。并且所述“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“环烷基烷基”表示烷基可以被一个或多个环烷基所取代的情况。其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环己基乙基，环己基甲基等。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，3-甲基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基，3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，(1S,5S)-1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1R,5S)-1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1R,5S)-1-N,N-二甲基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1S,5R,6R)-1-甲基-6-醇-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基，3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，3-乙基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，7-乙酰基-2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-甲基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，(1S,6R)-2-甲基-2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，3-乙基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-甲基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-乙基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-甲基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-乙基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-甲基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，9-甲基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，7-甲基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，9-乙基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，7-乙基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-乙基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，3-乙基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，3-甲基-异恶唑并[4,3-c]哌啶基，3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，2-甲基-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶基，2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-噻唑并[4,5-c]吡啶基，异恶唑并[4,3-c]哌啶基，4,5,6,7-四氢异恶唑并[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，3-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，2-氧-7-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，3-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，2,7-二氮杂十氢萘基或2-氧-8-氮杂双环[4.4.0]癸烷基等。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氧-2-氮杂双环基[2.2.1]庚烷基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-硫-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7元环，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-杂二环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面式a所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面式a所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基等。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R，S构型，双键的(Z)，(E)异构体，和(Z)，(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D，L或R，S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d，l或(+)，(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂，湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂，调味剂或着色剂也可以被添加。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂，湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液，悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣，加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣，控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄，体重，健康状况，性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
本发明化合物的描述
本发明一方面提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(I)或式(Ia)所示的结构，或如式(I)或式(Ia)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
Q为-NH-，或-O-；
R1为吗啉基，C5-12桥双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12稠合双环基，或C5-12稠合杂双环基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-6烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成五元杂环，所述五元杂环可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成C2-9杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-6烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C6-10芳基，C1-6烷氧基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-6烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，或C1-9杂芳基；或者，
R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或环戊基；
R6为C1-4烷基；
其中，所述的R1，R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，螺杂双环基，碳环基，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，芳基，杂环基，碳环基和烷氧基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例是，
Q为-NH-，或-O-；
R1为吗啉基，或以下子结构式：
其中，各Q1，X3，X8和X9独立地为N，或CH；
各X1，X2，X4，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3，或4；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-4烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂环基，碳环基，环烷基烷基，和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-4烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或者环戊基；
R6为C1-4烷基。
另外一些实施例是，
Q为-NH-，或-O-；
R1为吗啉基，或以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成以下子结构式：
或者其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己基；
R6为甲基，乙基，丙基，异丙基或苯基；
其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己基；
其中，所述R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环丁基，环己基，环丙基亚甲基，苯基亚甲基，杂环基，苯基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，甲基，乙基，或丙基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基；
R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基。
在一些实施例中，本发明提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(II)或式(IIa)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1为以下子结构式：
其中，各Q1，X3，X8和X9独立地为N，或CH；
各X1，X2，X4，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3，或4；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-4烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基，环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例为，R1为以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基；
R6为甲基，乙基，丙基，异丙基或苯基；
其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基，戊基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，碳环基，环丙基，环戊基，苯基，环己基，苯基亚甲基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施例中，本发明提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式(IIb)或式(IIab)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-6烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成5-6元的碳环基；
R6为C1-4烷基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基，环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例为，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基；
R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R7独立地为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基，戊基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，碳环基，环丙基，环戊基，苯基，环己基，苯基亚甲基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施例中，本发明提供一种取代吡唑类衍生物，具有如式(III)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1为吗啉基，或以下子结构式：
其中，各Q1，X3，X8和X9独立地为N，或CH；
各X1，X2，X4，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3，或4；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，C6-10芳基C1-4烷基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，或C6-10芳基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
R6为C1-4烷基或C6-10芳基；
其中，R7为C3-6环烷基，或C6-10芳基C1-4烷基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，C1-4烷氧基，C6-10芳基，或C3-6环烷基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成C3-6碳环基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基，环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施例为，
R1为吗啉基，或以下子结构式：
所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
其中，一些实施例为，R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-，R5R5aCH-C(＝O)-NH-或R6O-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C(＝O)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C(＝O)-，单取代或相同或不同的多取代；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，或苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，或环己基；
R6为甲基，乙基，丙基，异丙基或苯基；
其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基；
其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，或环己基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5，R5a，R6，R7，R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基，戊基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，碳环基，环丙基，环戊基，苯基，环己基和苯基亚甲基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施例中，本发明式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，式(IIb)或(IIab)，或式(III)所示的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。
一方面，本发明同时还提供一种药物组合物，包含至少一种本发明式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，式(IIb)或(IIab)，或式(III)所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
一些实施例中，所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物及用于治疗肺纤维化的药物的至少一种。
一些实施例中，所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
另一方面，本发明也提供一种式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，式(IIb)或(IIab)，或式(III)所示的化合物或本发明所述的药物组合物来防护，处理，治疗或减轻患者欧若拉激酶所介导的疾病的用途。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的欧若拉激酶是指欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶。
一方面，本发明也提供一种使用式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，式(IIb)或(IIab)，或式(III)所示的化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
一些实施例中，含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾病，特别是如结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于无机酸或有机酸，如富马酸，甲磺酸，盐酸，氢溴酸，柠檬酸，马来酸，磷酸和硫酸等。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨，仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂等得到的无机盐。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(Ia)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-31的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的，作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾；盐如氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂，湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂，调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼，皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的，药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，吸收促进剂，碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂，湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液，悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣，加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣，控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄，体重，健康状况，性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO2006/010264,WO03/024448,WO2004/069823,US2006/0058298,US2005/0288282,WO00/71703,WO01/38322,WO01/70675,WO03/006652,WO2004/035525,WO2005/030705,WO2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)，阿扎胞苷(Vidaza)，地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US6,268137,US5,578,716,US5,919,772,US6,054,439,US6,184,211，US6,020,318,US6,066,625,US6,506,735,US6,221,849,US6,953,783,US11/393,380。
另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂与包括外科，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，铂的衍生物，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体靶向作用和媒介物)，过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(依托泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酵素(天门冬酰胺酶)，荷尔蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列卫(Gleevec)，阿霉素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和环磷酰胺。抗血管生成因子(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔单抗(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2'，2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood etal.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀(曲妥单抗)，西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙(Gefitinib)，它赛瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.,Cancer Research,2004,64,4931-4941)。
另外一些实施例是，本发明的化合物结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶(VEGFR,FGFR,PDGFR,flt-3,c-kit,c-fins,Abl,Jak,Aurora-A,或Aurora-B等等)，和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗(Avastin)。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/ZK222584)(Wood et al.,Cancer Res.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AACR Meeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACR Meeting,Orlando,FIa,2004,abstract2575),CP-547,632(Beebe et al.,Cancer Res.2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract3989),CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of theAmerican Association of Cancer Research,2004,45,abstract2130),MLN-518(Shen etal.,Blood,2003,102,11,abstract476)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Associationof Cancer Research,2004,45,abstract2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3028)和MGCDOI03(US6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedingsof the American Society for Clinical Oncology,2004,23,Abstract3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量(那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
具体实施方式
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)，式(II)或(IIa)，式(IIb)或(IIab)，或式(III)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
本发明化合物抑制欧若拉激酶(尤其是欧若拉-B)的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，由此抑制细胞周期和细胞增殖。该类化合物对欧若拉激酶的抑制作用通过下述CaliperMobility Shify Assay方法评价。
体外欧若拉-A和欧若拉-B激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。采用CaliperMobility Shify Assay进行测试，该技术是将毛细管电泳的基本理念应用到微流体环境中，在不加入中止试剂的情况下检测酶学实验。用于实验的底物是带有荧光标记的多肽，在反应体系中酶的作用下底物转变为产物，其所带的电荷也发生了相应的变化，Mobility-Shift Assay正是利用底物和产物所带电荷的不同，将二者进行分离，并分别进行检测的。在微流体芯片中对样品进行分离的力量来源于两个不同的方面，电动力学和液体压力。工作时，96或384孔板中的反应体系在负压作用下通过芯片底部的吸样针被吸入芯片内部的管路中。由于芯片中分离管路上被施加了电压，带有荧光标记的多肽底物和反应产物由于电荷的不同被分离，然后在检测窗口进行信号的激发和检测。产物的量通过计算Conversion值，即产物峰的高度比上底物峰和产物峰高度之和(Product peak height/(Substrate+Product peak height))，来进行评估。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
EtOAc,EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
MeOH,CH3OH 甲醇
EtOH,CH3CH2OH 乙醇
HCl 盐酸
AcOH 醋酸，乙酸
Et3N,TEA 三乙胺
K2CO3 碳酸钾
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
KOH 氢氧化钾
Na2SO4硫酸钠
DMF N,N-二甲基甲酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
THF 四氢呋喃
4-DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 六氘代二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Pd/C 钯碳
SOCl2 二氯亚砜
SnCl2 二氯化锡
TLC 薄层色谱
TsCl 对甲苯磺酰氯
CDI N,N'-羰基二咪唑
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
H2O 水
mL 毫升
RT，rt 室温
Rt 保留时间
下面的流程说明制备本发明化合物的通用方法。
一般合成方法
中间体的合成方法
中间体1
化合物A1酰化成酯A2，再经过反应生成化合物A3，化合物A3通过与化合物A5反应生成化合物A4，再经还原生成化合物A6，经过与TsCl反应生成A8，再于碱性条件关环成A9，脱保护生成化合物A10。
中间体2
化合物A12酰化成酯A13，再经过反应生成化合物A14，化合物A14经还原生成化合物A15，经过与MsCl反应生成A16，再与Na2S反应关环成A17，脱保护生成化合物A18。
中间体3
化合物A19经过还原生成化合物A20。
中间体4
化合物A21与m-CPBA反应生成化合物A22，在于化合物A23反应生成化合物A24，在碱性条件下关环生成化合物A25，再还原脱保护生成化合物A26。
合成方案1
化合物1与化合物2在碱性条件下反应生成化合物3，化合物3与肼反应生成化合物4，化合物4碱性条件水解生成化合物5，经过与化合物6进行两步反应生成了化合物7，再还原脱保护生成化合物8，化合物8与R7NH2反应生成最终产物9。
合成方案2
化合物R1H与化合物11反应生成化合物13，化合物13经还原反应生成化合物6，化合物6与化合物14经两步酸性条件生成化合物15，经过还原反应生成了化合物16，再与CDI反应生成化合物17，化合物17与19反应生成最终产物18。
合成方案3
化合物4在碱性条件下反应生成化合物41，化合物41与化合物6经过两步反应生成化合物42。
合成方案4
化合物16通过分别与CDI，化合物19反应生成最终产物18。
合成方案5
化合物16与化合物34反应生成化合物35。
合成方案6
化合物15与(Boc)2O反应生成化合物36，通过还原反应生成化合物37，在与化合物39反应生成化合物38，通过脱保护生成化合物40。
合成方案7
化合物4经还原脱保护生成化合物21，再与化合物22反应生成化合物23，在碱性条件下生成化合物24，化合物24与化合物6反应生成化合物25。
合成方案8
化合物R1H与化合物26反应生成化合物27，通过还原生成化合物28，再进一步还原生成化合物29，化合物29与化合物14反应生成化合物30，化合物30与TsOH反应成环生成化合物31，化合物31经过还原生成化合物32，再与化合物19反应生成化合物33。
其中R1，R4a，R4，R7，R6，R8a，R8，R5a，R5具有本发明所述定义。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1
N-环丙基-3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺
步骤一2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯
冰浴下，钠加入到无水乙醇(60mL)，搅拌1.5小时，然后将至-10℃，将草酸二乙酯(7.72g,52.8mmol)逐滴加入，随后N-苄基-3-吡咯烷酮(9.24g,52.8mmol)溶解于无水乙醇(60mL)中，1小时内加入，随后升至室温反应过夜，抽滤得到浅黄色色固体，用乙醇(5mL)洗涤固体，减压干燥，得到产物(9.3g,63％)。
LC-MS：276.1[M+1]+.
步骤二5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸乙酯
2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯(9.3g,33.8mmol)溶解在醋酸(50mL)中，降温至零度，水合肼(1.7g,34.1mmol)逐滴加入，然后加热回流3小时，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯提取(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，减压除去溶剂后，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(6.3g,69％)。
LC-MS：272.2[M+1]+.
步骤三5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸
5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸乙酯(6.3g,23.2mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，随后加入氢氧化钠水溶液(10mol/L,40mL)，加热回流反应2小时，反应完毕将混合物浓缩除去有机溶剂，调节pH值至5～6，析出白色固体，抽滤收集产物，用少量冷水(10mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物(5g,89％)。
LC-MS：244.3[M+1]+.
步骤四4-((2-(5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉
化合物5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸(2.8g,11.52mmol)与4-(吗啉甲基)苯-1,2-二胺(2.3g,11.52mmol)溶解在DMF(25mL)中，随后加入EDCI(2.64g,13.8mmol)和HOBt(1.71g,12.6mmol)，室温反应24小时，减压除去溶剂，随后加入醋酸(40mL)，加热回流3小时，冷却至室温，减压除去溶剂，剩余物用柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)纯化得到产物(3g,63％)。
LC-MS：414.3[M+1]+.
步骤五4-((2-(1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉
将化合物4-((2-(5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉(3g,7.24mmol)溶解在甲醇(60mL)中，加入氢氧化钯碳(500mg)，随后置换氢气，室温反应24小时。反应完毕后，过滤除去固体，滤液浓缩，用柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝5/1)纯化得到产物(2g,86％)。
LC-MS：325.1[M+1]+.
步骤六N-环丙基-3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺
将化合物4-((2-(1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉(200mg,0.62mmol)和羰基二咪唑(150mg,0.92mmol)溶解在DMAC(5mL)中，反应加热至80度搅拌过夜。降至室温加入环丙胺(1mL)，加热至60度反应5小时，减压除去溶剂后，制备色谱得到产品(120mg,40.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),10.18(s,1H),7.46-7.50(m,2H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.53(d,J＝5.3Hz,4H),3.56-3.58(m,4H),2.55-2.68(m,1H),2.36(s,4H),1.22-1.27(m,2H),0.55-0.60(m,2H),0.44-0.47(m,2H).
LC-MS：408.1[M+1]+.
实施例2
1-环丙基-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
步骤一六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
苄基四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)碳酸酯(10.3g,39.12mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，加入10％Pd/C(1.03g)后加热至50度搅拌过夜。过滤除去Pd/C后，减压除去溶剂，得到淡黄色液体(7.32g)，直接进行下一步反应。
步骤二：(3,4-二硝基苯基)(四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮
3,4-二硝基苯甲酸(4.74g,22.35mmol)和DMF(0.05mL)溶解在THF(50mL)中，然后加入SOCl2(2.14mL,29.5mmol)加热回流2.5小时。然后混合液冷却至0度，加入三乙胺(4.7mL,33.75mmol)，随后加入六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(5.05g,39.12mmol)，混合液恢复室温继续搅拌过夜。减压除去溶剂后，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝5/1)，得到淡黄色固体(5.67g,78.5％)。
LC-MS：324[M+1]+.
步骤三6-(3,4-二硝基苄基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
硼氢化钠(1.44g,37.18mmol)溶解在THF(200mL)中，混合液冷却至0度，滴加三氟化硼乙醚(4.8mL,37.18mmol)，然后加入(3,4-二硝基苯基)(四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮(5.67g,17.54mmol)。除去冰浴恢复室温搅拌3.5小时，TLC显示原料反应完全，混合液再次冷却至0度，缓慢加入甲醇至无气体产生后加热回流1小时。减压除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，得到淡黄色液体(7.9g,>100％)。
LC-MS：310[M+1]+.
步骤四4-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)苯-1,2-二胺
6-(3,4-二硝基苄基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(5.42g,17.54mmol)溶解在甲醇(200mL)中，加入10％Pd/C(0.5g)，在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(2.19g,50％)。
LC-MS：250[M+1]+.
步骤五6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
4-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)苯-1,2-二胺(2.19g,8.78mmol)，4-硝基-1H-吡咯-3-羧酸(1.24g,7.91mmol)，EDCl(1.68g,8.78mmol)和HOBt(1.19g,8.78mmol)溶解在DMF(22mL)中，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，AcOH(35mL)加入剩余物中加热回流3.5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(1.65g,51％)。
LC-MS：371[M+1]+.
步骤六3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(1.65g,4.46mmol)溶解在DMF(50mL)中，混合物中加入10％Pd/C(0.17g)，在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，得到产物(1.52g,100％)。
LC-MS：341[M+1]+.
步骤七9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮
3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.68g,2mmol)和CDI(0.64g,3.9mmol)溶解在DMF(10mL)中，加热至80度搅拌10小时，TLC显示原料反应完全，直接进行下一步反应。
LC-MS：438[M+1]+.
步骤八1-环丙基-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.73g,2mmol)和环丙胺(0.9mL)溶解在DMF(10mL)中，加热50度过夜搅拌。减压除去溶剂后，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(150mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),12.80(s,1H),9.64(s,1H),8.05(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.11-7.20(m,2H),4.00(s,2H),3.74(s,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),2.78-2.82(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.60(s,1H),0.84(t,J＝2.8Hz,2H),0.54(s,2H)；
LC-MS：424[M+1]+.
实施例3
1-(3-(5-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基脲
步骤一顺式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐
顺式-4-羟基脯氨酸盐酸盐(20g,150mmol)溶解在甲醇(200mL)中，在0度下加入SOCl2(13.1mL,180mmol)后加热至75度回流7小时。冷却至室温后过滤除去固体，减压除去溶剂，直接进行下一步反应。
步骤二(2S,4S)-1-叔丁基-2-甲基4-羟基四氢吡咯-1,2-二碳酸酯
顺式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(54.03g,372mmol)和碳酸钠(102.57g,968mmol)溶解在THF/H2O(2/1,600mL)中，在0度下加入(Boc)2O(107.75g,484mmol)，然后室温搅拌过夜。二氯甲烷(500mL)和水(500mL)加入混合液，萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，直接进行下一步反应。
步骤三(2S,4S)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二碳酸酯
(2S,4S)-1-叔丁基-2-甲基4-羟基四氢吡咯-1,2-二碳酸酯(55g,225mmol)溶解在二氯甲烷(450mL)中，加入二异丙基乙胺(86mL,495mmol)，然后冷却至-40度，滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(58.3mL,270mmol)后继续搅拌1小时。加入水(100mL)萃灭反应，再加入二氯甲烷(500mL)进行萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色液体(56.5g,69.8％)。
步骤四(2S,4S)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯
(2S,4S)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)四氢吡咯-1,2-二碳酸酯(56.17g,156.23mmol)溶解在除去的THF(400mL)中，降温至-10度，分批加入硼氢化锂(8.95g,390.58mmol)后，恢复室温搅拌过夜。在0度下缓慢加入甲醇(10mL)萃灭反应，然后过滤，浓缩滤液，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色液体(30g,56％)。
步骤五(2S,4S)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯
(2S,4S)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-(羟甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯(29.96g,86.7mmol)溶解在THF(200mL)中，加入4mol/L NaOH(208mL,832mmol)后冷却至0度，TsCl(52.89g,277mmol)分批加入混合液，然后恢复室温搅拌过夜。二氯甲烷(500mL)和水(500mL)加入混合液，萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，直接进行下一步。
步骤六(2S,4S)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯
(2S,4S)-叔丁基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯(34.92g,71.89mmol)溶解在THF(200mL)中，加入四丁基氟化铵(24.44g,93.46mmol)后室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)进行萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(12.3g,46％)。
步骤七叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-碳酸酯
(2S,4S)-叔丁基-4-羟基-2-((苯磺酰基氧代)甲基)四氢吡咯-1-碳酸酯(12.3g,33.1mmol)溶解在除水THF(150mL)中，冷却至-15度加入NaH(3.97g,99.34mmol)，然后恢复室温搅拌5小时，混合液冷却至0度后，缓慢加入水(50mL)萃灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)进行萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(5.52g,84％)。
步骤八2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷
叔丁基-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]庚烷-5-碳酸酯(5.52g,27.7mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(20mL)室温搅拌5小时，过滤得到白色固体，将固体加入到乙酸乙酯(100mL)中，然后滴加少量氨水(5mL)至固体完全溶解，无水硫酸钠(10g)干燥，过滤，滤液浓缩，得到无色液体(2.7g,98％)。
步骤九2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-基(3,4-二硝基苯基)甲酮
2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷(2.64g,26.63mmol)，3,4-二硝基苯甲酸(6.78g,31.96mmol)，HATU(15.19g,39.95mmol)和二异丙基乙胺(14mL,79.9mmol)溶解在THF(100mL)中，室温下搅拌过夜。混合液中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(2.8g,36％)。
LC-MS：294[M+1]+.
步骤十5-(3,4-二硝基苯基)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷
硼氢化钠(0.9g,23.33mmol)溶解在THF(90mL)中，混合液冷却至0度，滴加三氟化硼乙醚(2.94mL,23.33mmol)，然后加入2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-基(3,4-二硝基苯基)甲酮(2.28g,7.78mmol)。除去冰浴恢复室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全，混合液再次冷却至0度，缓慢加入甲醇至无气体产生后加热回流1小时。减压除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(1.64g,76％)。
LC-MS：280[M+1]+.
步骤十一4-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-基甲基)苯基-1,2-二胺
5-(3,4-二硝基苯基)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷(1.23g,4.4mmol)溶解在乙醇(50mL)中，加入SnCl2(9.95g,44.09mmol)室温搅拌3.5小时。饱和NaHCO3(50mL)加入混合液，过滤除去固体，减压浓缩滤液，过柱提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(0.85g,89％)。
LC-MS：220[M+1]+.
步骤十二5-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷
4-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷-5-基甲基)苯基-1,2-二胺(0.85g,3.88mmol)，4-硝基-1H-吡咯-3-羧酸(0.58g,3.69mmol)，EDCl(0.78g,4.06mmol)和HOBt(0.55g,4.06mmol)溶解在DMF(10mL)室温搅拌过夜。减压除去溶剂，AcOH(16mL)加入剩余物中加热回流3.5小时。减压除去溶剂，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(0.79g,63％)。
LC-MS：341.1[M+1]+.
步骤十三3-(5-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
5-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]-庚烷(0.74g,2.17mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入10％Pd/C(0.1g)在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，直接进行下一步反应。
LC-MS：311[M+1]+.
步骤十四8-(2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮
3-(5-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.67g,2.17mmol)和CDI(0.69g,4.25mmol)溶解在DMF(7mL)中，加热至80度搅拌过夜，TLC显示原料反应完全，直接进行下一步反应。
步骤十五1-(3-(5-(2-氧杂-5-杂二环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基脲
化合物8-(2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.73g,2.17mmol)和环丙胺(1.0mL)溶解在DMF(8mL)中加热80度过夜搅拌。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(105mg,12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.83(s,1H),9.57(s,1H),8.03(s,1H),7.50(s,2H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(d,J＝8.0Hz,2H),3.16(s,2H),2.73(d,J＝8.8Hz,1H),2.59(s,1H),1.81(d,J＝8.0Hz,1H),1.58(d,J＝9.2Hz,1H),0.84(d,J＝6.8Hz,2H),0.54(s,2H).
LC-MS：394.3[M+1]+.
实施例4
1-(3-(5-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基脲
步骤一反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯
羟基脯氨酸(1.0g,7.63mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在室温下SOCl2(0.66mL,9.15mmol)滴加到混合液中后搅拌15分钟，然后加热混合液至回流4小时。加压除去溶剂和SOCl2，得到白色固体直接进行下一步反应。
步骤二(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯
将反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.38g,9.51mmol)和三乙胺(1.6mL,14.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，混合液降温至0℃，(Boc)2O(1.84mL,9.99mmol)滴加到混合液中，恢复室温继续搅拌过夜，直到原料反完全。减压除去溶剂后，直接进行下一步反应。.
步骤三(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨醇
将(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨酸甲酯(1.87g,7.62mmol)溶解在THF(30mL)降温至0℃，分批加入四氢铝锂(0.29g,7.62mmol)，继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，在0℃下加入10％的氢氧化钠和水(1/1,2mL)，过滤除去固体，浓缩滤液，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(1.44g,87％)。
LC-MS：239[M+23].
步骤四(2S,4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯-1-甲酸叔丁基酯
(2S,4R)-N-(叔丁氧羰基)羟脯氨醇(2.4g,15.5mmol)和三乙胺(5.30mL,53.59mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并降温至0℃，甲烷磺酰氯(2.86mL,53.17mmol)滴加到混合液中并继续在0℃下搅拌3小时。反应结束后，用1mol/L的盐酸(5.30mL)萃灭反应，分离有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合并有机层用饱和食盐水(50mL)洗并干燥，浓缩得到粗品，直接应用于下一步反应。
步骤五2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯
九水硫化钠(6.64g,33.17mmol)溶解在DMSO(30mL)中，室温下滴加到(2S,4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯-1-甲酸叔丁基酯(3.44g,11.06mmol)的DMSO(20mL)溶液中，继续在氮气的保护下室温搅拌45分钟。加入水(35mL)萃灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合液，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗并干燥，浓缩，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(1.28g,65％)。
步骤六2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
将2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁基酯(0.65g,3.0mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(10mL)，在室温下搅拌2小时，除去溶剂直接应用于下一步。
步骤七2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(3,4-二硝基苯基)甲酮
3,4-二硝基苯甲酸(1.84g,8.7mmol)溶解在氯化亚砜(1mL)中，加入两滴DMF，加热回流2.5小时。冷却至室温，加入四氢呋喃(20mL)，三乙胺(1mL)，冷却至零度，加入2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1g,8.7mmol)，随后升至室温，反应过夜。加入水(5mL)萃灭反应，旋干，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合液，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗并干燥，浓缩，过柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(1.7g,65％)。
LC-MS：310[M+1].
步骤八5-(3,4-二硝基苄基)-2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
氮气保护下，硼氢化钠(0.938g,11.55mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，冷却至零度，加入三氟化硼乙醚溶液(1.64g,11.55mmol)，随后一次性加入2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基(3,4-二硝基苯基)甲酮(1.7g,5.5mmol)，反应升至室温，搅拌过夜。反应用甲醇(10mL)淬灭，加热回流半小时，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合液，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗并干燥，浓缩得到产物(1.2g,75％)。
LC-MS：296[M+1].
步骤九4-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5–基甲基)苯-1,2-二胺
将5-(3,4-二硝基苄基)-2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.2g,4mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入氢氧化钯碳(200mg)，随后反应置换氢气，氢气氛下，室温反应过夜。抽滤出去固体，滤液旋干得到产物(0.8g,84％)。
LC-MS：236[M+1].
步骤十5-((2-(4-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)-甲基)-2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将4-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5–基甲基)苯-1,2-二胺(0.7g,3mmol)，4-硝基-1氢-吡唑-3-甲酸(0.47g,3mmol)溶于DMF(15mL)中，随后加入EDCI(0.63g,3.3mmol)和HOBt(0.45g,3.3mmol)，反应室温搅拌24小时。减压除去溶剂，加入醋酸(20mL)，加热回流3小时。反应完毕，浓缩，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(0.5g,50％)。
LC-MS：357[M+1].
步骤十一3-(5-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
将5-((2-(4-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)-甲基)-2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.5g,1.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(50mg)，随后反应置换氢气，氢气氛下，室温反应过夜。抽滤出去固体，滤液旋干得到产物(0.3g,66％)。
LC-MS：327[M+1].
步骤十二1-(3-(6-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基脲
将3-(6-(2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.3g,0.92mmol)，N-N’-羰基二咪唑(0.3g,1.84mmol)溶于DMF(6mL)中，加热至80℃反应8小时，随后加入环丙胺(2mL)，反应加热至60℃反应5小时。反应完毕，减压除去溶剂，剩余物用制备色谱纯化得到产物(0.12g,32％)。
LC-MS：410[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(d,J＝78.8Hz,2H),9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝43.4Hz,2H),7.17(s,2H),3.80(s,2H),3.47(s,2H),3.03-3.08(m,2H),2.74-2.83(m,2H),2.61(s,1H),2.16(d,J＝9.8Hz,1H),11.65-1.68(m,1H),0.84(s,2H),0.55(s,2H).
实施例5
1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)苯并恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素
步骤一(4-羟基-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮
室温下，将4-羟基-3-硝基苯甲酸(14g,76.5mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，向溶液中加入吗啉(6.7g,84.1mmol)，HATU(31g,84.1mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯提取(3×60mL)，水(50mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，旋干得到粗产物黄色固体(12g)，直接用于下一步反应。
步骤二4-(吗啉甲基)-2-硝基苯酚
零度下，将硼氢化钠(3.36g,89mmol)加入到无水四氢呋喃(30mL)中，N2保护下，将三氟化硼乙醚溶液(11.3mL,89mmol)逐滴加入，随后将化合物(4-羟基-3-硝基苯基)-(吗啉基)甲酮(11.93g,42mmol)一次性加入，升至室温搅拌过夜。冰浴下，加入甲醇(50mL)，反应混合物加热回流搅拌30分钟。旋干溶剂后乙酸乙酯提取(3×60mL)，分别用碳酸氢钠水溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体(9.54g,83％)。
LC-MS：253.1[M+1]+.
步骤三2-氨基-4-(吗啉甲基)苯酚
向化合物4-(吗啉甲基)-2-硝基苯酚(11g,41.2mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入10％钯碳(1g)，置换氢气，室温反应24小时，抽滤除去固体，滤液旋干得到产物(8g,94％)。
LC-MS：209.1[M+1]+.
步骤四N-(2-羟基-5-(吗啉甲基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
化合物2-氨基-4-(吗啉甲基)苯酚(2.54g,16mmol)溶于DMF(15mL)中，分别加入4-硝基-1氢-吡唑-3-甲酸(3.4g,16mmol)与HATU(7.4g,19.6mmol)，室温下反应过夜，反应完毕，旋干溶剂，乙酸乙酯提取(3×50mL)，水洗(2×50mL)，无水硫酸钠(10g)干燥，旋干得到粗产物(1.5g)，直接用于下一步。LC-MS：348.1[M+1]+.
步骤五5-(吗啉甲基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)苯并恶唑
将化合物N-(2-羟基-5-(吗啉甲基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1g,2.89mmol)与对甲苯磺酸(0.5g,2.89mmol)加入甲苯(50mL)中，加热回流过夜。反应完毕，降至室温，减压除去溶剂，剩余物用柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)，得到产物(0.6g,75％)。
LC-MS：330.3[M+1]+.
步骤六3-(5-(吗啉甲基)苯并恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
向化合物5-(吗啉甲基)-2-(4-硝基-1氢-吡唑-3-基)苯并恶唑(0.6g,1.82mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％钯碳(10mg)，置换氢气，室温反应24小时，抽滤除去固体，滤液旋干得到产物(0.5g,93％)。LC-MS：300.1[M+1]+.
步骤七1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)苯并恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素
将化合物3-(5-(吗啉甲基)苯并恶唑-2-基)-1氢-吡唑-4-胺(500mg,1.67mmol)，与羰基二咪唑(400mg,2.5mmol)溶解在DMF(10mL)中，反应加热至80度搅拌过夜。降至室温加入环丙胺(2mL)，加热至60度反应5小时，减压除去溶剂后，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)，得到产品(120mg,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H),10.18(s,1H),8.49(s,1H),7.60-7.63(d,1H),7.31-7.36(m,1H),7.15(s,1H),6.77(s,1H),3.75(s,1H),3.51(s,4H),3.39-3.43(m,2H),2.43-2,47(m,2H),1.91-2.01(m,4H),1.76-1.81(m,2H).
LC-MS：383.1[M+1]+.
实施例6
1-环丙基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素
步骤一6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯
2,5-二氢吡咯烷-1-甲酸苄酯(10g,49.24mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加到间氯过氧苯甲酸(10.55g,61.14mmol)的二氯甲烷(70mL)混合液中，室温搅拌反应16小时。过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠(100mL)及饱和碳酸氢钠(100mL)各洗一次，无水Na2SO4(10g)干燥。减压蒸去溶剂，残留物直接柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/3)得到产品(7.39g,68.49％)。
LC-MS:220(M+1).
步骤二(3R,4R)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯
6-氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯(6.0g,27.37mmol)溶于干燥二氯甲烷(100mL)中，加入2-溴乙醇(3.73g,30.13mmol)，然后在室温下缓慢加入三氟化硼的乙醚溶液(0.39g,2.74mmol)，室温搅拌过夜。加压蒸去溶剂，得到粗品，直接用于下步反应。
LC-MS:344(M+1).
步骤三(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯
(3R,4R)-3-(2-溴乙氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(粗品)溶于无水乙醇(80mL)中,加入氢氧化钾(1.54g,27.39mmol)的乙醇溶液，然后加热回流6小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，合并滤液，减压蒸干，残留物柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)得到产品(0.60g,8.40％)。
LC-MS:264(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.36(m,5H),5.17(s,2H),3.81-3.87(m,5H),3.59-3.77(m,2H),3.12-3.18(m,2H),1.24-1.27(m,1H).
步骤四(4aR,7aR)-六氢-2H-[1,4]二二氧芑[2,3-c]吡咯
(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸苄酯(0.60g,2.28mmol)溶于干燥THF(10mL)中，加入10％Pd/C(0.30g)，氢气置换两次，然后加热至50℃氢解6小时。过滤，滤液蒸干得到产品，直接用于下步反应。
步骤五(3,4-二硝基苯基)(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮
3,4-二硝基苯甲酸(0.58g,2.74mmol)溶解在THF(20mL)中，加入DMF(2滴)，SOCl2(0.24mL,3.62mmol)，加热回流2小时。然后混合液冷却至0℃，加入三乙胺(0.59mL,4.14mmol)，随后加入(4aR,7aR)-六氢-2H-[1,4]二二氧芑[2,3-c]吡咯的THF(5mL)溶液，混合液升至室温继续搅拌24小时。减压除去溶剂后，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，柱层析分离(EtOAc/PE(V/V)＝1/1)得到淡黄色固体(365mg,41.29％)。
LC-MS：324[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,1H),7.99(d,1H),7.89-7.91(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.87-3.98(m,5H),3.85-3.86(m,1H),3.73-3.79(m,2H),3.38-3.44(m,2H).
步骤六(4aR,7aR)-6-(3,4-二硝基苄基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
硼氢化钠(0.23g,6.13mmol)混悬在干燥THF(20mL)中，混合液冷却至0℃，滴加三氟化硼乙醚(0.77mL,6.13mmol)，然后加入(3,4-二硝基苯基)(4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲酮(0.90g,2.79mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。混合液再次冷却至0℃，缓慢加入甲醇(5mL)至无气体产生后加热回流1小时。减压除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥有机层，浓缩，得到淡黄色液体(0.60g,71.69％)。
LC-MS：333[M+23]+.
步骤七4-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)苯-1,2-二胺
(4aR,7aR)-6-(3,4-二硝基苄基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(1.40g,4.53mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入10％Pd/C(0.3g)在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，滤液直接用于下步反应。
LC-MS：250[M+1]+.
步骤八(4aR,7aR)-6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯
向上步反应液中加入4-硝基-1H-吡咯-3-羧酸(0.65g,4.12mmol)，EDCI(0.87g,4.53mmol)和HOBt(0.61g,4.53mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入AcOH(20mL)，加热回流3小时。减压除去溶剂，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(2.10g,>100％)。
LC-MS：371[M+1]+.
步骤九3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
(4aR,7aR)-6-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.10g,5.7mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入10％Pd/C(0.5g)在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝20/1)得到产品(0.37g,19.17％)。
LC-MS：341[M+1]+.
步骤十1-环丙基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)尿素
3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.37g,1.08mmol)和CDI(0.35g,2.17mmol)溶解在DMF(15mL)中加热至75℃搅拌12小时，TLC显示原料反应完全，直接进行下一步反应。
向上步反应液中加入环丙胺(0.52mL)，加热至75℃反应12小时。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到纯品(60mg,13.13％)。
LC-MS：424[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.09(s,1H),12.83(s,1H),9.64(s,1H),8.04(s,1H),7.53-7.56(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.11-7.21(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.62-3.68(m,2H),3.17(d,J＝7.2Hz,1H),2.86-2.90(m,2H),2.50-2.52(m,3H),1.10-1.20(m,4H),0.78-0.80(m,3H),0.50(s,2H).
实施例7
1,1-二乙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.27g,0.91mmol)和CDI(0.29g,1.82mmol)溶解在DMF(15mL)中，加热至75℃反应12小时。混合液冷却至室温，加入二乙胺(3mL)，继续加热至75℃反应12小时。冷却至室温，反应液蒸干直接柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(57mg,15.79％)。
LC-MS：398[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.02(s,1H),12.92(s,1H),9.95(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(dd,J＝15.2,8.1Hz,1H),3.57(s,6H),2.38(s,4H),1.28-1.23(m,10H).
实施例8
异丙基-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.55g,1.5mmol)和异丙胺(1.3mL)溶解在DMF(8mL)中加热60度过夜搅拌。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(160mg,25％)。
LC-MS：426[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),12.75(s,1H),8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,2H),3.79(d,J＝6.4Hz,3H),3.68-3.72(m,2H),3.46-3.49(m,2H),2.84(s,2H),2.75(s,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例9
1-(戊烷-3-基)-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.55g,1.5mmol)和3-氨基戊烷(0.71mL)溶解在DMF(7mL)中加热80度过夜搅拌。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(133mg,32％)。
LC-MS：454.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.72(s,1H),8.92(brs,1H),8.04-8.07(m,2H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.74(s,2H),3.69-3.71(m,2H),3.45-3.48(m,1H),3.38-3.44(m,2H),2.80-2.81(s,2H),2.69-2.73(m,2H),1.26-1.44(m,10H).
实施例10
环戊基-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.55g,1.5mmol)和环戊胺(0.6mL)溶解在DMF(7mL)中加热80度过夜搅拌。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(110mg,27％)。
LC-MS：452.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(s,1H),8.93(brs,1H),8.04(s,2H),7.60(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.98-4.02(m,2H),3.74(s,1H),3.67-3.70(m,2H),3.46-3.47(m,2H),2.79-2.83(m,2H),2.69-2.73(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.68-1.69(m,2H),1.52-1.56(m,2H),1.44-1.47(m,2H),0.83-0.85(m,2H).
实施例11
1-(2-氟苯基)-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.34g,1.0mmol)和2-氟苯基异氰酸酯(0.17mL)溶解在DMAC(20mL)中室温搅拌过夜。1mol/L KOH(30mL)加入混合液室温搅拌2小时。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(253mg,53％)。
LC-MS：478.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.13(s,1H),12.77(s,1H),9.63(s,1H),9.47(s,1H),8.14(s,1H),7.95-8.00(m,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),7.08-7.27(m,4H),4.00-4.05(m,2H),3.75(s,2H),3.68-3.70(m,2H),2.81(s,2H),2.73(s,2H),1.98(s,2H).
实施例12
1-环己基-3-(3-(5-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
化合物9-((四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑并[3,4-e]吡唑-5(4H)-酮(0.55g,1.5mmol)和环己胺(1.7mL)溶解在DMF(8mL)中加热80度过夜搅拌。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(92mg,13％)。
LC-MS：466[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.79(s,1H),8.97(s,1H),8.87(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(s,2H),3.74(d,J＝3.2Hz,2H),3.67-3.71(m,2H),3.58-3.60(m,1H),3.42-3.45(m,2H),2.79-2.82(m,2H),2.69-2.72(m,2H),1.85(d,J＝9.6Hz,2H),1.64-1.73(m,4H),1.13-1.29(m,4H).
实施例13
(R)-2-甲氧基-1-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基-)吡咯[3,4-c]吡唑-5-(1H,4H,6H)-基)-2-苯乙酮
步骤一2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯
冰浴下，钠加入到无水乙醇(60mL)，搅拌1.5小时，然后将至-10℃，将草酸二乙酯(7.72g,52.8mmol)逐滴加入，随后N-苄基-3-吡咯烷酮(9.24g,52.8mmol)溶解于无水乙醇(60mL)中，1小时内加入，随后升至室温反应过夜,抽滤得到浅黄色色固体，用少量乙醇洗涤固体，减压干燥，得到产物(9.3g,63％)。
LC-MS：276.1[M+1]+；
步骤二5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3，4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯
2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯(9.3g,33.8mmol)溶解在醋酸(50mL)中，降温至零度，水合肼(1.7g,34.1mmol)逐滴加入，然后加热回流3小时，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯提取(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水(50mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，减压除去溶剂后，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(6.3g,69％)。
LC-MS：272.2[M+1]+.
步骤三1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯
向化合物5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(6.3g,23.2mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入氢氧化钯碳(600mg)，置换氢气，室温反应12小时，抽滤出去固体，滤液旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(4.0g,95％)。
LC-MS：182.2[M+1]+.
步骤四(R)-5-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯
(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸(0.734g,4.4mmol)与1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(0.8g,4.4mmol)加入DMF(10mL)，然后加入TBTU(1.7g,5.3mmol)，室温反应过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(2×30mL)，无水硫酸钠(10g)干燥后，减压出去溶剂，粗产物用柱层析纯化纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(0.75g,53％)。
步骤五(R)-5-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸
(R)-5-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(0.75g,2.13mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后加入氢氧化钠水溶液(10mol/L,20mL)，加热回流反应2小时，反应完毕将混合物浓缩除去有机溶剂，调节pH值至5，析出白色固体，抽滤收集产物，用冷水(50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物(380mg,59％)。
LC-MS：302.1[M+1]+.
步骤六(R)-2-甲氧基-1-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基-)吡咯[3,4-c]吡唑-5-(1H,4H,6H)-基)-2-苯乙酮
化合物(R)-5-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸(0.38g,1.28mmol)与4-(吗啉甲基)苯-1,2-二胺(0.317g,1.53mmol)溶解在DMF(10mL)中，随后加入EDCI(0.27g,1.4mmol)与HOBt(0.19g,1.4mmol)，室温反应24小时，减压除去溶剂，随后加入醋酸(20mL)，加热回流三小时，冷却至室温，减压除去溶剂，剩余物用制备色谱得到产物(50mg,21％)。
LC-MS：491.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.31(s,1H),12.69(s,1H),7.17-7.54(m,8H),5.74(s,5H),4.43-4.65(m,2H),4.08(s,1H),3.56-3.58(m,4H),3.17-3.19(m,4H),2.36(s,2H).
实施例14
4-((2-(5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基)吗啉
步骤一2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯
冰浴下，钠加入到无水乙醇(60mL)，搅拌1.5小时，然后将至-10℃，将草酸二乙酯(7.72g,52.8mmol)逐滴加入,随后N-苄基-3-吡咯烷酮(9.24g,52.8mmol)溶解于无水乙醇(60mL)中，一小时内加入，随后升至室温反应过夜,抽滤得到浅黄色色固体，用少量乙醇洗涤固体，减压干燥，得到产物(9.3g,63％)。
LC-MS：276.1[M+1]+.
步骤二5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸乙酯
2-(1-苄基-4-氧代吡咯-3-基)-乙醛酸乙酯(9.3g,33.8mmol)溶解在醋酸(50mL)中，降温至零度,水合肼(1.7g,34.1mmol)逐滴加入，然后加热回流3小时，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯提取(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水(50mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，减压除去溶剂后，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(6.3g,69％)。
LC-MS：272.2[M+1]+.
步骤三5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸
5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸乙酯(6.3g,23.2mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，随后加入氢氧化钠水溶液(10mol/L,40mL)，加热回流反应2小时，反应完毕将混合物浓缩除去有机溶剂，调节pH值至5～6，析出白色固体，抽滤收集产物，用少量冷水(50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物(5g,89％)。
LC-MS：244.3[M+1]+.
步骤四4-((2-(5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲基)吗啉
化合物5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)基-3-甲酸(0.5g,2mmol)与4-(吗啉甲基)苯-1,2-二胺(0.51g,2.46mmol)溶解在DMF(15mL)中，随后加入EDCI(0.3g,2.26mmol)与HOBt(0.43g,2.26mmol)，室温反应24小时，减压除去溶剂，随后加入醋酸(30mL)，加热回流3小时，冷却至室温，减压除去溶剂，剩余物用制备色谱得到产物(50mg,21％)。
LC-MS：454.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),10.42(s,1H),10.18(s,1H),8.60(s,1H),8.05(s,1H),7.61(d,J＝12.3Hz,2H),7.30-7.37(m,2H),6.85-6.89(m,1H),6.27(s,1H),4.16(s,2H),3.79-3.82(m,2H),3.60-3.68(m,4H),3.51(s,3H),3.4-3.47(m,4H).
实施例15
2-(3-氟苯基)-1-(3-(5-(吗啉甲基)—1H--苯并[d]咪唑-2-基-)吡咯[3,4-c]吡唑-5-(1H,4H,6H)-基)乙酮
步骤一1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯
向化合物5-苯基-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(6.3g,23.2mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入氢氧化钯碳(600mg)，置换氢气，室温反应12小时，抽滤出去固体，滤液旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(4g,95％)。
LC-MS：182.2[M+1]+.
步骤二5-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯
2-(3-氟苯基)乙酸(1.0g,5.52mmol)与1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(0.8g,4.4mmol)加入DMF(20mL)，然后加入HATU(2.3g,6.07mmol)，室温反应过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(2×30mL)，无水硫酸钠(10g)干燥后，减压除去溶剂，粗产物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(1.5g,86％)。
步骤三5-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸
5-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸乙酯(1.5g,4.73mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，随后加入氢氧化钠水溶液(10mol/L,30mL)，加热回流反应2小时，反应完毕将混合物浓缩除去有机溶剂，用浓盐酸(60mL)调节pH值至5，析出白色固体，抽滤收集产物，用少量冷水(50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物(600mg,46％)。
LC-MS：300.1[M+1]+.
步骤四2-(3-氟苯基)-1-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基-)吡咯[3,4-c]吡唑-5-(1H,4H,6H)-基)乙酮
化合物5-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯(3,4-吡唑)-基-3-甲酸(0.6g,2mmol)与4-(吗啉甲基)苯-1,2-二胺(0.43g,2mmol)溶解在DMF(15mL)中，随后加入EDCI(0.44g,2.3mmol)与HOBt(0.31g,2.3mmol)，室温反应24小时，减压除去溶剂，随后加入醋酸(20mL)，加热回流3小时，冷却至室温，减压除去溶剂，剩余物用制备色谱得到产物(50mg,21％)。
LC-MS：461.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),10.42(s,1H),7.49(s,2H),7.35-7.39(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.05-7.09(m,3H),4.56-4.94(m,4H),3.85(d,J＝19.9Hz,2H),3.55-3.58(m,4H),2.49-2.50(m,2H),2.29(s,4H).
实施例16
1-乙基-1-甲基-3-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
步骤一(3,4-二硝基苯基)(吗啉代)甲酮
3,4-二硝基苯甲酸(10.0g,47mmol)和DMF(0.1mL)溶解在THF(100mL)中，然后SOCl2(7.4g,62mmol)滴加到混合液中加热回流2.5小时。混合液冷却至0℃，滴加三乙胺(10mL,71mmol)保持温度低于5℃时间长于20分钟，然后滴加吗啉(7.2mL,82mmol)时间长于15分钟，此时大量的固体出现，混合液慢慢恢复室温搅拌过夜。混合液中加入冰水(250mL)，冷却至0℃然后过滤，得到黄色固体，用冰水(50mL)洗，干燥，得到产品(11.95g,90％)。
步骤二4-(3,4-二硝基苯甲基)吗啉
在氮气的保护下NaBH4(3.36g,89.78mmol)分散在THF(360mL)中，降温至0℃后，加入三氟化硼乙醚(11.3mL,89.78mmol)，注意此时有氢气放出，然后一次加入(3,4-二硝基苯基)(吗啉代)甲酮(11.91g,42mmol)，移出低温槽慢慢恢复室温搅拌2小时。小心加入甲醇(100mL)，加热混合液回流1小时。浓缩液体，用EtOAc(100mL)溶解，饱和NaHCO3/H2O(1/1,100mL)洗有机相，EtOAc(50mL)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，干燥，浓缩得固体，用甲醇(10mL)进行重结晶，得到产品(10g,89.3％)。
步骤三4-(吗啉代甲基)苯基-1,2-二胺
在氮气的保护下10％Pd/C(0.525g)和4-(3,4-二硝基苯甲基)吗啉(10.5g,39.29mmol)溶解在乙醇(200mL)中，混合液冷却至0℃，将氮气置换为氢气，恢复室温搅拌过夜。过滤混合液，浓缩滤液，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产物(6.34g,61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.40-6.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.27-6.29(m,1H),4.32-4.38(d,J＝21.2Hz,4H),3.52-3.54(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(d,J＝2.0Hz,2H),2,28(s,4H).
步骤四4-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉
4-(吗啉代甲基)苯基-1,2-二胺(2.3g,1.11mmol)，4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.57g,1mmol)，EDCl(2.13g,1.11mmol)和HOBt(1.5g,1.11mmol)溶解在无水DMF(25mL)中，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入冰醋酸(40mL)，加热至回流3小时，在减压除去溶剂，过柱进行纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，然后用甲醇(10mL)洗，不溶于甲醇的黄色固体即是产品，得到产物(0.9g,27％)。
LC-MS：329[M+1]+,327[M-1]-.
步骤五3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
在氮气保护下4-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉(0.9g,2.74mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入10％Pd/C(0.088g)，氢气进行置换，室温搅拌5小时后，过滤除去固体，用甲醇(10mL)洗固体，浓缩滤液得到棕黑色固体，直接进行下一步反应。得到产物(0.84g,>100％)。
步骤六8-(吗啉代甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑啉[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮
3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.6g,2.0mmol)和CDI(0.64g,3.96mmol)溶解在THF(10mL)中，加热回流16小时。混合液冷却至室温，过滤，收集滤饼，用THF(5mL)洗，干燥，直接进行下一步反应。得到灰白色固体(0.56g,86.59％)。
步骤七1-乙基-1-甲基-3-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(吗啉代甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑啉[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.145g,0.45mmol)和甲基乙胺(0.38mL,3.67mmol)溶解在DMF(6mL)中，加热至100℃反应16小时。混合液冷却至室温后浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(0.163g,76％)。
LC-MS：384.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),12.91(s,1H),9.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),3.56(d,J＝7.6Hz,5H),3.41-3.47(m,2H),3.03(d,J＝6.8Hz,4H),2.36(s,4H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17
N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)环戊烷甲酰胺
3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.83g,2.78mmol)，环戊酸(0.317g,2.78mmol)和HATU(1.16g,3.06mmol)溶解在DMF(8mL)中，室温搅拌过液，混合液浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(0.12g,12％)。
LC-MS：395.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.16(s,1H),12.96(s,1H),10.44(s,1H),8.24(s,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),3.57(t,J＝5.4Hz,6H),2.86-2.93(m,1H),2.37(s,4H),1.96-2.01(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.71-1.76(m,2H),1.62-1.65(m,2H).
实施例18
N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
8-(吗啉代甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑啉[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g,0.76mmol)和哌啶(0.73mL,6.11mmol)溶解在DMF(5mL)中，加热至100℃反应16小时。混合液冷却至室温后浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(0.32g,84％)。
LC-MS：410.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),12.93(s,1H),10.03(d,J＝13.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3Hz,15.8Hz,1H),3.56(d,J＝6.8Hz,6H),3.51(s,4H),2.37(s,4H),1.58(s,6H).
实施例19
N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.6g,2.0mmol)，环己酸(0.31g,2.41mmol)和HATU(0.91g,2.41mmol)溶解在DMF(7mL)中，室温搅拌过液，混合液浓缩，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(0.17g,21％)。
LC-MS：409.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.18(s,1H),12.95(s,1H),10.47(s,1H),8.26(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),3.55(d,J＝4.8Hz,6H),2.36(s,4H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.77(d,J＝12.4Hz,2H),1.65(d,J＝12.0Hz,1H),1.45-1.53(m,2H),1.19-1.33(m,4H).
实施例20
异丙基(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯
步骤一叔丁基-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-硝基-1H-吡唑-1-碳酸酯
4-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉(1.2g,3.68mmol)，(Boc)2O(0.92g,4.23mmol)和4-DMAP(0.047g,0.39mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌1小时至溶液澄清。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(870mg,55％)。
LC-MS：429.1[M+1]+.
步骤二叔丁基-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氨基-1H-吡唑-1-碳酸酯
叔丁基-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-硝基-1H-吡唑-1-碳酸酯(0.87g,2.03mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(0.1g)在氢气的条件下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C，减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到产品(0.69mg,85％)。
LC-MS：399.3[M+1]+.
步骤三叔丁基-4-((异丙氧羰基)氨基)-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-1-碳酸酯
叔丁基-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氨基-1H-吡唑-1-碳酸酯(0.68g,1.71mmol)，氯甲酸异丙酯(0.63g,5.13mmol)，4-DMAP(0.021g,0.17mmol)和吡啶(0.405g,5.13mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，室温下搅拌过夜。用0.5mol/L盐酸(30mL)洗涤混合液出去吡啶，减压浓缩后直接进行下一步。
LC-MS：483.3[M-1]-.
步骤四异丙基(3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯
叔丁基-4-((异丙氧羰基)氨基)-3-(6-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-1-碳酸酯(0.82g,1.71mmol)溶解在DCM(5mL)中，加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌10小时。过滤，得到的固体溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)，用二氯甲烷(50mL)进行萃取，无水硫酸钠(10g)干燥后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到纯品(30mg,4.6％)。
LC-MS：383.1[M-1]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.19(s,1H),12.92(d,J＝7.6Hz,1H),9.42(d,J＝24.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),4.91-4.97(m,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,6H),2.37(s,4H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例21
1,1-二乙基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡咯[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g,0.82mmol)溶解在DMAC(6mL)中，然后加入二乙胺(2mL,19.45mmol)加热至80℃反应24小时。反应液蒸干，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(10/1,55mL)中，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠(50g)干燥。蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(29mg,8.1％)。
LC-MS：440[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),12.90(s,1H),9.96(d,1H),8.00(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.13-7.19(m,1H),3.90(s,1H),3.78-3.87(s,3H),3.72-3.77(m,2H),3.51-3.55(m,6H),2.86-2.89(m,2H),2.56-2.61(m,2H),1.23-1.25(m,6H).
实施例22
1-乙基-1-甲基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡咯[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g,0.68mmol)溶解在DMAC(10mL)中，然后加入N-甲基乙胺(6mL,6.83mmol)加热至100℃反应24小时。反应液蒸干，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(20/1,105mL)中，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠(50g)干燥。蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(88mg,30.34％)。
LC-MS：426[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.91-13.01(s,2H),9.95(d,1H),8.01(s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(d,J＝15.4Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),3.89(s,1H),3.81-3.86(m,3H),3.71-3.76(m,2H),3.61-3.64(m,3H),3.03(d,J＝11.0Hz,3H),2.60-2.87(m,2H),2.56-2.58(m,2H),1.18-1.21(m,4H).
实施例23
N-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
步骤一8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮
3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(1.6g,4.81mmol)和CDI(1.53g,2.17mmol)溶解在THF(25mL)中加热至75℃搅拌过夜，TLC显示原料反应完全，过滤得到灰白色固体(0.82g,46％)。
LC-MS：367.2[M+1]+.
步骤二N-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.54mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入吡咯烷(0.5mL)，加热至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到纯品(110mg,57％)。
LC-MS：438.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),12.89(s,1H),9.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(q,J＝8.0Hz,1H),3.89(d,J＝13.2Hz,2H),3.76-3.82(m,4H),3.62-3.64(m,6H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝8.8Hz,2H),1.94(s,2H),1.22(s,2H).
实施例24
N-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)环戊甲酰胺
3-(6-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺(0.3g,0.88mmol)溶解在DMF(6mL)中，然后依次加入环己甲酸(0.12g,1.06mmol)和HATU(0.4g,1.06mmol)，室温搅拌反应24小时。反应液蒸干，残留物溶液二氯甲烷/甲醇(10/1,55mL)中，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠(50g)干燥。蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(35mg,9.11％)。
LC-MS：437[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.18(brs,1H),10.44(s,1H),9.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.15-7.17(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.87(s,1H),3.81(s,1H),3.74-3.78(m,2H),3.62-3.64(m,2H),3.54-3.57(m,2H),1.96-1.98(m,4H),1.65-1.80(m,2H),1.55-1.60(m,4H),1.15-1.25(m,2H).
实施例25
1-(环丙基甲基)-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡咯[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.48g,1.31mmol)溶解在DMAC(12mL)中，然后加入环丙基甲基胺(1.1mL,13.20mmol)加热至100℃反应24小时。反应液蒸干，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(20/1,105mL)中，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠(50g)干燥。蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(53mg,9.27％)。
LC-MS：438[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),12.73(s,1H),9.02(d,J＝5.1Hz,2H),8.04(s,1H),7.59(d,J＝14.5Hz,1H),7.39(d,J＝4.5Hz,2H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),4.01-4.03(m,1H),3.90(s,1H),3.82-3.87(m,3H),3.72-3.78(m,2H),3.01(d,J＝19.2Hz,2H),2.99(s,2H),2.59-2.60(d,J＝6.7Hz,2H),0.98(s,1H),0.443-0.45(d,J＝5.3Hz,2H),0.20-0.21(m,2H).
实施例26
1-(戊烷-3-基)-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基))脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.54mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入3-氨基戊烷(0.5mL)，加热至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到纯品(196mg,80％)。
LC-MS：454.2[M+1]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),12.72(s,1H),8.92(d,J＝44.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J＝17.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),3.79-3.91(m,2H),3.62-3.77(m,4H),3.56(s,2H),3.47-3.50(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),1.47-1.52(m,2H),1.37-1.43(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例27
1-异丙基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基))脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.55mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入异丙胺(0.37mL)，加热至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到纯品(230mg,98％)。
LC-MS：427.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),12.73(s,1H),8.90(d,J＝44.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J＝17.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),3.89(d,J＝13.2Hz,1H),3.79-3.87(m,3H),3.62-3.77(m,4H),3.56(s,2H),3.47-3.50(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.57-2.63(m,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,4H).
实施例28
1-(环戊基-3-基)-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基))脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.54mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入环戊基胺(0.5mL)，加热至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到纯品(120mg,62％)。
LC-MS：454.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),12.73(s,1H),8.95(brs,J＝34.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.95-4.00(m,1H),3.80-3.90(m,2H),3.61-3.77(m,4H),3.53-3.56(m,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝8.8Hz,2H),1.85-1.97(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.42-1.55(m,4H).
实施例29
N-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤一N-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.54mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入3-氨基戊烷(0.5mL)，加热至100℃反应过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到纯品(80mg,36％)。
LC-MS：451.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),12.91(s,1H),10.03(d,J＝12.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.53(t,J＝6.4Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),3.81-3.90(m,2H),3.62-3.78(m,4H),3.51-3.58(m,6H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.58(s,6H).
实施例30
1,1-二异丙基-3-(3-(5-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡咯[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.55mmol)溶解在DMAC(8mL)中，然后加入二异丙基胺(2.77mL,19.78mmol)加热至100℃反应48小时。反应液蒸干，残留物溶于二氯甲烷/甲醇(50/1,51mL)中，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠(10g)干燥。蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到一粗品，然后送制备色谱纯化得到纯品(60mg,23.43％)。
LC-MS：468[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),12.88(s,1H),9.71(d,J＝15.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.49(t,J＝12.8Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),4.06-4.12(m,2H),3.82-3.90(m,2H),3.63-3.78(m,4H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),2.86-2.90(m,2H),2.58-2.61(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,12H).
实施例31
1,1-二异丙基-3-(3-(5-(马琳代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
8-(吗啉代甲基)-2H-苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡唑啉[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g,0.54mmol)和二异丙基胺(0.61mL,4.35mmol)溶解在DMF(8mL)中，加热至120℃反应24小时。混合液冷却至室温后浓缩，过柱纯化(CH2Cl2/CH3OH(V/V)＝10/1)，得到白色固体(11mg,4.8％)。
LC-MS：423.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),12.87(s,1H),9.71(d,J＝14.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.12-7.23(m,1H),4.06-4.12(m,2H),3.56-3.62(m,4H),3.51(s,2H),3.34(s,2H),2.37(s,2H),1.36(d,J＝6.4Hz,12H).
生物活性
体外Aurora-A和Aurora-B激酶抑制测试
采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔。例如，如果最高抑制浓度时10μM,准备500μM溶于DMSO的溶液。然后用100％DMSO逐孔进行4倍的浓度梯度稀释，配制10个等浓度溶液。然后将各浓度用水稀释10倍。随后，向检测板的各孔中加入5μL化合物。“完全”和“空白”对照孔用10μL的10％DMSO代替。其中，“完全”对照孔为无化合物组，“空白”对照孔为无激酶组。然后，将10μL2.5×激酶溶液(将激酶加入1.25×激酶基础缓冲液(62.5mM HEPES pH7.5，0.001875％Brij-35，12.5mM MgCl2，2.5mM DTT)配制而成)加入至检测板各孔中。室温孵育10分钟。将10μL2.5×的肽溶液(将FAM-labeled peptide和ATP加入1.25×激酶基础缓冲液配制而成)加入检测板各孔中。28℃孵育1小时。加入25μL终止液(100mM HEPES,pH7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA)终止反应。然后Caliper读板进行检测，最后根据Conversion值和抑制浓度作图计算IC50值。
试验结果见表2：
表2数据说明在本测试中，本发明化合物具有抑制Aurora-A激酶，Aurora-B激酶活性的能力，是一类具有较好抑制活性的欧若拉激酶抑制剂的衍生物。

Claims (16)

1.一种取代吡唑类衍生物，其为如式(I)或式(Ia)所示的结构，或如式(I)或式(Ia)所示的结构的药学上可接受的盐，
其中：
Q为-NH-，或-O-；
R1为吗啉基，C5-12桥双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12稠合双环基，或C5-12稠合杂双环基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-或R5R5aCH-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-6烷基；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成C2-9杂环基；
各R5和R5a独立地为H，或C3-6环烷基；
其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-6烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
其中，所述R1，R2，R3，R4，R4a，R5和R5a中所述的桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，烷基，环烷基，环烷基烷基和杂环基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Q为-NH-；
R1为吗啉基，或以下子结构式：
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH；
各X1，X2，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为1或2；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-或R5R5aCH-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H或C3-6环烷基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5和R5a中所述的烷基，环烷基，杂环基，环烷基烷基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或C1-4烷基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
R1为吗啉基或以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-或R5R5aCH-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基或环丙基亚甲基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基或环丙基亚甲基，；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；
其中，所述R2，R3，R4，R4a，R5和R5a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，杂环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代；
其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，甲基，乙基，或丙基时，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)或式(IIa)所示的取代吡唑类衍生物，
其中：
R1为以下子结构式：
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH；
各X1，X2，X5，X6和X7独立地为-CH2-，-O-，-NR9a-，或-S-；
各q，m，p，r和s独立地为0，1或2；
各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基；
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-或R5R5aCH-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
其中，R4为H，C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；
R4a为C1-6烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成5-6元的杂环基；
各R5和R5a独立地为H或C3-6环烷基；
其中，所述的R2，R3，R4，R4a，R5和R5a中所述的烷基，环烷基，杂环基，环烷基烷基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，
R1为以下子结构式：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-或R5R5aCH-C(＝O)-NH-；
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基或环丙基亚甲基；
R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基或环丙基亚甲基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基或者环己基。
6.根据权利要求1所述的取代吡唑类衍生物，其为如式(IIb)或式(IIab)所示的取代吡唑类衍生物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-；
R3为H，或C1-4烷基；
其中，R4为C2-6烷基；
R4a为C1-6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
其中，所述的R2，R3，R4和R4a中所述的烷基，和杂环基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，
R2为R4R4aN-C(＝O)-NH-；
其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基；
R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R3为H，甲基，乙基，或丙基；
其中，所述的R2，R3，R4和R4a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基和戊基，可以独立地被F，Cl，Br，C1-4烷基，氨基，C1-4烷氧基，氰基，羟基，C1-4烷氨基，氧代(＝O)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物及用于治疗肺纤维化的药物的至少一种。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
13.使用权利要求1所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物，来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者由欧若拉激酶所介导的疾病的药物的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中欧若拉激酶是欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶。
15.一种使用权利要求1所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病是指结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症、家族性脾性贫血、多发性骨髓瘤、淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
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