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JP2023545545A - 複素環スピロ化合物及び使用方法 - Google Patents

複素環スピロ化合物及び使用方法 Download PDF

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JP2023545545A
JP2023545545A JP2023523247A JP2023523247A JP2023545545A JP 2023545545 A JP2023545545 A JP 2023545545A JP 2023523247 A JP2023523247 A JP 2023523247A JP 2023523247 A JP2023523247 A JP 2023523247A JP 2023545545 A JP2023545545 A JP 2023545545A
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Abstract

Figure 2023545545000001
Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する、式（Ｉ）

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２０日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０２０／１２２１９７号明細書の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物、使用並びに限定されないが、肺癌、膵臓癌及び結腸直腸癌を含む癌などの特定の障害を治療する方法も提供する。
１９８２年に最初のヒト癌遺伝子の１つとして同定されたこと（Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２）から、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の重要なノードとして、並列エフェクター経路（例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）のネットワークにおけるトランスフォーミング因子として（Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、且つ抗癌剤の潜在的標的として（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、広範な学術研究及び産業研究の焦点となっている。ＭＡＰＫ経路の上流及び下流ノードの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＢＲＡＦ（Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）及びＭＥＫ（Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）の開発の進歩にもかかわらず、ＫＲＡＳタンパク質は、直接的阻害に対して耐性であることが歴史的に証明されている。
ＫＲＡＳは、細胞外有糸分裂シグナル伝達を細胞内増殖促進応答に結び付けるＧタンパク質である。ＫＲＡＳは、細胞内の「オン／オフ」スイッチとして機能する。マイトジェン刺激は、ＫＲＡＳへのＧＴＰの結合を誘導し、下流のエフェクタータンパク質とのＫＲＡＳの相互作用を可能にする立体構造変化をもたらし、細胞増殖を導く。通常、増殖促進性シグナル伝達は、ＫＲＡＳをそのＧＤＰ結合非増殖性状態に戻すＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の作用によって調節される。ＫＲＡＳの変異は、これらのＧＤＰ結合状態とＧＴＰ結合状態との間のＫＲＡＳの調節されたサイクルを損ない、ＧＴＰ結合活性状態の蓄積及び調節不全の細胞増殖をもたらす（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
変異したＫＲＡＳタンパク質の阻害剤を開発する試みは、歴史的に、薬をもたらし得るポケットがタンパク質の表面に存在しないことによって妨げられてきた（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。２０１３年に、Ｓｈｏｋａｔらは、ＧＤＰ－ＫＲＡＳＧ１２Ｃ上のこれまでに認識されていないアロステリックポケットに結合し、その後の活性化を妨げた、ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃの一般的な（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９）発癌性変異体の共有結合阻害剤を同定した（Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この発見は、ＫＲＡＳ阻害剤の研究における重要な新しい取り組みをもたらし、最近、ヒト臨床試験へのＫＲＡＳ阻害剤のエントリーに至った。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／：例えば、ＮＣＴ０３６００８８３＆ＮＣＴ０４１８５８８３（ＡＭＧ５１０）及びＮＣＴ０３７８５２４９（ＭＲＴＸ８４９）（最終アクセス日２０２０年８月２９日）を参照されたい。
Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９ Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３ ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／：ＮＣＴ０３６００８８３＆ＮＣＴ０４１８５８８３（ＡＭＧ５１０）及びＮＣＴ０３７８５２４９（ＭＲＴＸ８４９）（最終アクセス日２０２０年８月２９日）
いくらかの進歩がなされているが、癌などの障害の治療のための更なるＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤の必要性が残っている。
第１に、本明細書では、式Ｉ
Figure 2023545545000002
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、２Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
Figure 2023545545000003
 基を形成し、
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル又はカルボニル基を任意選択的に形成し、
Ａは、各出現において独立して、ＣＲ３Ｒ３であるか、又は存在せず、
Ｒ４は、１，２，３，４－テトラヒドロ－８－キノリニル、６若しくは１０員アリール又は５若しくは１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジュウテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｃ１～４アルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｘ１は、ＣＲ５又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４アルコキシ）、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～５シクロハロアルキル又はＣ３～５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、４～７員の完全飽和、完全不飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式環系を形成し、
複素環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロハロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）、－Ｒ７－（フェニル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ１～４ジアルキルアミノ）で任意選択的に置換されており、
Ｃ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルは、（＝Ｏ）及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
フェニルは、ハロゲン及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールは、ハロゲン、－（ＣＨ２）１～３ＯＨ、（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ又はＣＯであり、
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、及び
ｍは、０又は１である。
第２に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
第３に、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書において上記に記載の医薬組成物が本明細書で提供される。
ここで、本開示の実施形態について詳細に言及する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義される通りの本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態及び均等物を包含することが意図される。
実施形態１として、本明細書では、式Ｉ
Figure 2023545545000004
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、２Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
Figure 2023545545000005
 基を形成し、
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル又はカルボニル基を任意選択的に形成し、
Ａは、各出現において独立して、ＣＲ３Ｒ３であるか、又は存在せず、
Ｒ４は、１，２，３，４－テトラヒドロ－８－キノリニル、６若しくは１０員アリール又は５若しくは１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジュウテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｃ１～４アルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｘ１は、ＣＲ５又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４アルコキシ）、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～５シクロハロアルキル又はＣ３～５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、４～７員の完全飽和、完全不飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式環系を形成し、
複素環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロハロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）、－Ｒ７－（フェニル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ１～４ジアルキルアミノ）で任意選択的に置換されており、
Ｃ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルは、（＝Ｏ）及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
フェニルは、ハロゲン及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールは、ハロゲン、－（ＣＨ２）１～３ＯＨ、（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ又はＣＯであり、
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、及び
ｍは、０又は１である。
実施形態２として、実施形態１による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ２は、メチルではないか、又は
Figure 2023545545000006
 は、
Figure 2023545545000007
 ではないか、又は
Ｒ４は、４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２－フルオロ－５－シアノ－フェニル、２－メチル－５－ヒドロキシメチル－フェニル、２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル、２－メチル－５－（ジフルオロメチル）フェニル、３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、５－ヒドロキシ－２－（２－プロパニル）フェニル、３－メチル－４－ピリジニル、６－アミノ－３－メチル－ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル、６－オキソ－１、６－ジヒドロ－３－ピリジニル、４－オキソ－６－（２－プロパニル）－１，４－ジヒドロ－２－ピリジニル、５－ピリミジニル、５－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル、６－ヒドロキシ－２－メチル－ナフタレン－１－イル、イソキノリン－４－イル、２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル又は６－ヒドロキシ－８－キノリニルではないか、又は
Ｂは、
Figure 2023545545000008
 、非置換
Figure 2023545545000009
 又は非置換
Figure 2023545545000010
 からなる群から選択されないか、又は
Ｒ６は、３－クロロフェニル又は８－メチルナフタレン－１－イルではないか、又は
化合物は、Ｒ４が３－フルオロ－２－ピリジニルであり、Ｘ１がＣＣＨ３であり、Ｘ２がＮである化合物ではない。
実施形態３として、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものではない。
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（８－メチル－１－ナフタレニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル；
１－（６－（４－（２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－（６－（４－（４－イソキノリニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－（ジフルオロメチル）－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－アミノ－３－メチル－２－ピリジニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－２－メチル－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－８－キノリニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（８－（３－クロロフェニル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メトキシ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（８－（２，３－ジフルオロフェニル）－６－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（５－ヒドロキシ－２－（２－プロパニル）フェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－ピリミジニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－メチル－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（３－メチル－４－（３－メチル－４－ピリジニル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（６－（２－プロペノイル）－６，１０－ジアザジスピロ［２．０．３４．３３］デカン－１０－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
２’－オキソ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１’，２’－ジヒドロ［４，４’－ビキノリン］－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－３－ピリジニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
７，７－ジメチル－４－（４－オキソ－６－（２－プロパニル）－１，４－ジヒドロ－２－ピリジニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。
実施形態４として、２時間結合交換アッセイ又は２０時間結合交換アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、実施形態１による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
実施形態５として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）又は－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノである。
実施形態６として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル又は－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノである。
実施形態７として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）ＯＣＨＦ２又は－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２である。
実施形態８として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、ＣＨＦ２又は－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２である。
実施形態９として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態１０として、実施形態１～４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
Figure 2023545545000011
 基を形成する。
実施形態１１として、実施形態１０による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000012
 基は、
Figure 2023545545000013
 である。
実施形態１２として、実施形態１～１０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである。
実施形態１３として、実施形態１～１０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、Ｂｒ又はＣｌである。
実施形態１４として、実施形態１～１０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態１５として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又は－ＣＨ２ＯＨである。
実施形態１６として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルである。
実施形態１７として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又は－ＣＨ２ＯＨである。
実施形態１８として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、Ｆ、メチル又はＣＨ２Ｆである。
実施形態１９として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、Ｈである。
実施形態２０として、実施形態１～１９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、一方のＡは、存在せず、及び他方のＡは、ＣＲ３Ｒ３である。
実施形態２１として、実施形態１～１９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、両方のＡが存在しない。
実施形態２２として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000014
 は、
Figure 2023545545000015
 である。
実施形態２３として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000016
 は、
Figure 2023545545000017
 である。
実施形態２４として、実施形態１～１４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000018
 は、
Figure 2023545545000019
 である。
実施形態２５として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジュウテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｃ１～４アルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されている。
実施形態２６として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態２７として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、ＮＨ２、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＤ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態２８として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、ＮＨ２、メチル又はＣＦ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態２９として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態３０として、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、６又は１０員アリールは、フェニルである。
実施形態３１として、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、６又は１０員アリールは、ナフタレニルである。
実施形態３２として、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、５～１０員ヘテロアリールは、１，３－チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，２，３－ベンゾチアジアゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル又はピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニルである。
実施形態３３として、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、５～１０員ヘテロアリールは、ピリジル、インダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル又はキノリニルである。
実施形態３４として、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、５～１０員ヘテロアリールは、インダゾリルである。
実施形態３５として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、
Figure 2023545545000020
 である。
実施形態３６として、実施形態１～２４のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、
Figure 2023545545000021
 である。
実施形態３７として、実施形態１～３６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、ＣＲ５である。
実施形態３８として、実施形態１～３６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｎである。
実施形態３９として、実施形態１～３８のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２は、ＣＨである。
実施形態４０として、実施形態１～３８のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２は、Ｎである。
実施形態４１として、実施形態１～４０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ３は、Ｃである。
実施形態４２として、実施形態１～４０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ３は、Ｎである。
実施形態４３として、実施形態１～４２のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ４は、Ｃである。
実施形態４４として、実施形態１～４２のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ４は、Ｎである。
実施形態４５として、実施形態１～３６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｎである。
実施形態４６として、実施形態１～３６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃである。
実施形態４７として、実施形態１～３７、４５及び４６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４アルコキシ）又はＣ３～５シクロアルキルである。
実施形態４８として、実施形態１～３７、４５及び４６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１～４アルキルである。
実施形態４９として、実施形態１～３７、４５及び４６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＯＯＣＨ３、メチル、－ＣＨＣＨ２、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３又はシクロプロピルである。
実施形態５０として、実施形態１～３７、４５及び４６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はメチルである。
実施形態５１として、実施形態１～３７、４５及び４６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ又はメチルである。
実施形態５２として、実施形態１～４０、４５及び４７～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000022
 から選択される環系を形成し、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている。
実施形態５３として、実施形態１～４０、４５及び４７～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000023
 から選択される環系を形成し、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている。
実施形態５４として、実施形態１～４０及び４５～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000024
 から選択される環系を形成し、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている。
実施形態５５として、実施形態１～４０及び４５～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000025
 から選択される環系を形成する。
実施形態５６として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＩＩ
Figure 2023545545000026
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態５７として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2023545545000027
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～３である。
実施形態５８として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＩＶ
Figure 2023545545000028
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態５９として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式Ｖ
Figure 2023545545000029
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～４である。
実施形態６０として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＶＩ
Figure 2023545545000030
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６１として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2023545545000031
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６２として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＶＩＩＩ
Figure 2023545545000032
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６３として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＩＸ
Figure 2023545545000033
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６４として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式Ｘ
Figure 2023545545000034
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６５として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＸＩ
Figure 2023545545000035
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～２である。
実施形態６６として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＸＩＩ
Figure 2023545545000036
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６７として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＸＩＩＩ
Figure 2023545545000037
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６８として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＸＩＶ
Figure 2023545545000038
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～５である。
実施形態６９として、実施形態１～２０及び２２～５１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、式ＸＶ
Figure 2023545545000039
 の化合物であり、式中、
各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、先の実施形態の通りに定義され、及び
ｐは、０～３である。
実施形態７０として、実施形態１～５４及び５６～６９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）、－Ｒ７－（フェニル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
フェニルは、Ｃ１～４アルコキシで任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールは、ハロゲン、－（ＣＨ２）１～３ＯＨ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、－Ｏ－原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有する。
実施形態７１として、実施形態１～５４及び５６～６９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｃ１～６アルキル、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
ヘテロアリールは、１～３個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されており、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成する。
実施形態７２として、実施形態１～５４及び５６～６９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、メチル、イソプロピル、１－メトキシプロパン－２－イル、ＣＦ３、メトキシ、シクロプロピル、オキセタン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、４－メチル－１－ピペラジニル、４－メトキシフェニル、４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル、４－（ヒドロキシメチル）－１、３－チアゾール－５－イル、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル又は１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルであり、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
－（ＣＨ２）ｎ－基は、－Ｏ－原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有する。
実施形態７３として、実施形態１～５４及び５６～６９のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ６は、各出現において独立して、メチル、オキセタン－３－イル又は１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルであり、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成する。
実施形態７４として、実施形態１～５４及び５６～７０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍである。
実施形態７５として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、１である。
実施形態７６として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、２である。
実施形態７７として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、３である。
実施形態７８として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、４である。
実施形態７９として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、５である。
実施形態８０として、実施形態１～５４及び５６～７３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｎは、６である。
実施形態８１として、実施形態１～３７、４５～４７、５２～７１及び７４～８０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｍは、０である。
実施形態８２として、実施形態１～３７、４５～４７、５２～７１及び７４～８０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、ｍは、１である。
実施形態８３として、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
８－フルオロ－２－（５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル又は（１Ｓ，８Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｍ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（６－ヒドロキシ－８－イソキノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（６－ヒドロキシ－８－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（７－メトキシ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
８－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
（Ｍ）－８－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
１－（（５Ｓ）－５－メチル－６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（（５Ｓ）－６－（７－フルオロ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレンカルボニトリル；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－７－カルボニトリル；
１－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレンカルボニトリル；
３’－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，１’－ビナフタレン］－２－カルボニトリル；
（Ｐ）－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－７－カルボニトリル；
８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
１－（６－（７－クロロ－８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
（Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－クロロ－８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－メチル－７－（２－プロパニル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－ピリジニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノキサリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
２－（２－（（２Ｅ）－４，４－ジフルオロ－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キノリン］－３’－カルボニトリル；
６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（５Ｒ，７Ｓ）－５，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（５Ｓ，７Ｒ）－５，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，１’－シクロプロパン］－３－カルボニトリル；
４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｓ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（３－（ジフルオロメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２，３，５，５’，６，８’－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
（３Ｒ）－４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４，５，５’，８’－テトラヒドロスピロ［フラン－３，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル又は（３Ｓ）－４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４，５，５’，８’－テトラヒドロスピロ［フラン－３，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（６ａＲ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－２－（（５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル及び（Ｐ）－２－（（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（５ａＲ，６ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＲ，６ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＳ，６ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＳ，６ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（４ｂＲ，５ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＲ，５ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３．４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（６Ｒ）－６－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（６Ｓ）－６－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（４ｂＲ，５ａＲ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＲ，５ａＳ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＲ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＳ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－（６ａＲ，７ａＳ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル（第３の溶出異性体）；
（Ｐ）－（６ａＳ，７ａＲ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル又は（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５’，８’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１ｓ，９ｓ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（１ｓ，９ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－（１ｓ，９ｓ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１ｓ，９ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１ｓ，９ｓ）－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－カルボニトリル；
（Ｍ）－（１ｓ，９ｓ）－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－カルボニトリル；
（Ｍ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（１Ｓ，８Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
７－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル又は７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
７，７－ジメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（７Ｒ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－クロロ－１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
２－アミノ－７－フルオロ－４－（３，７，７－トリメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（２－クロロフェニル）－２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７－（（２Ｒ）－１－メトキシ－２－プロパニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン又は１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７－（（２Ｓ）－１－メトキシ－２－プロパニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－シクロプロピル－４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン又は１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｍ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｍ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（メトキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（８Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル又は（８Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（８Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メトキシフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｍ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
７－シクロプロピル－４－（２－フルオロフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｍ）－（７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－（７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｍ）－（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｍ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２，３－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（Ｐ）－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（メトキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
（７Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（６Ｒ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（６Ｓ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－１－（６－（３－エテニル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（Ｐ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－フェニル－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル；
（７）－２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；又は
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル。
実施形態８４として、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
１－（６－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン。
実施形態８５として、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
（Ｍ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン。
実施形態８６として、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
（Ｐ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
１－（６－（（７Ｓ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン。
実施形態８７として、本明細書では、式Ｉ
Figure 2023545545000040
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルコキシ、－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
Figure 2023545545000041
 基を形成し、
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル又はカルボニル基を任意選択的に形成し、
Ａは、各出現において独立して、ＣＲ３Ｒ３であるか、又は存在せず、
Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｘ１は、ＣＲ５又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～５シクロハロアルキル又はＣ３～５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、４～７員の完全飽和、完全不飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式環系を形成し、
複素環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～５シクロハロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｃ１～６アルキルは、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ１～４ジアルキルアミノ）で任意選択的に置換されており、
フェニルは、１～３個の独立して選択されるハロゲンで任意選択的に置換されており、
ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、２つの置換基Ｒ６が結合されている環原子又は環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、－（ＣＨ２）ｎ－基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子で置換された１つの－ＣＨ２－基を任意選択的に有し、及び
ｎは、１、２、３又は４である。
実施形態８８として、実施形態８７による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ４は、２－フルオロ－５－シアノ－フェニル、２－メチル－５－ヒドロキシメチル－フェニル、２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル、２－メチル－５－（ジフルオロメチル）－フェニル、６－アミノ－３－メチル－ピリジン－２－イル、６－ヒドロキシ－２－メチル－ナフタレン－１－イル、イソキノリン－４－イル又は６－ヒドロキシ－８－キノリニルではないか、又は
Ｂは、
Figure 2023545545000042
 、非置換
Figure 2023545545000043
 及び非置換
Figure 2023545545000044
 からなる群から選択されないか、又は
Ｒ６は、３－クロロフェニル又は８－メチルナフタレン－１－イルではない。
実施形態８９として、実施形態８７の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものではない。
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（８－メチル－１－ナフタレニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル；
１－（６－（４－（２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－（６－（４－（４－イソキノリニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－（ジフルオロメチル）－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－アミノ－３－メチル－２－ピリジニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－２－メチル－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－８－キノリニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
１－（６－（８－（３－クロロフェニル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン。
実施形態９０として、２時間結合交換アッセイ又は２０時間結合交換アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、実施形態８７による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
実施形態９１として、実施形態８７～９０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ又は－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノである。
実施形態９２として、実施形態８７～９１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、一方のＲ１は、Ｈであり、及び他方のＲ１は、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２である。
実施形態９３として、実施形態８７～９１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態９４として、実施形態８７～９０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
Figure 2023545545000045
 基を形成する。
実施形態９５として、実施形態８７～９３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態９６として、実施形態８７～９５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成する。
実施形態９７として、実施形態８７～９５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２であるか、又は同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成する。
実施形態９８として、実施形態８７～９７のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、一方のＡは、存在せず、及び他方のＡは、ＣＲ３Ｒ３である。
実施形態９９として、実施形態８７～９７のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、両方のＡが存在しない。
実施形態１００として、実施形態８７～９５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000046
 は、
Figure 2023545545000047
 である。
実施形態１０１として、実施形態８７～９５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Figure 2023545545000048
 は、
Figure 2023545545000049
 である。
実施形態１０２として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、６又は１０員アリールであり、アリールは、ＯＨ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態１０３として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、６又は１０員アリールであり、アリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態１０４として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、６又は１０員アリールであり、アリールは、ＯＨで任意選択的に置換されている。
実施形態１０５として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、２－フルオロフェニル、２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル、２，３－ジクロロフェニル、２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル、２－クロロ－３－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル、３－ヒドロキシナフタレン－１－イル、６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル、８－メチル－１－ナフタレニル、８－クロロ－１－ナフタレニル又は２－メチル－１－ナフタレニルである。
実施形態１０６として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、３－ヒドロキシナフタレン－１－イルである。
実施形態１０７として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ＮＨ２又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態１０８として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ＮＨ２、メチル、エチル又はイソプロピルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態１０９として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、５～１０員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１個又は２個のメチル置換基で任意選択的に置換されている。
実施形態１１０として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル、１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル、３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、５－（２－プロパニル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル又は２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イルである。
実施形態１１１として、実施形態８７～１０１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ４は、５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル又は５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イルである。
実施形態１１２として、実施形態８７～１１１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、ＣＲ５である。
実施形態１１３として、実施形態８７～１１１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は、Ｎである。
実施形態１１４として、実施形態８７～１１３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２は、ＣＨである。
実施形態１１５として、実施形態８７～１１３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ２は、Ｎである。
実施形態１１６として、実施形態８７～１１５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ３は、Ｃである。
実施形態１１７として、実施形態８７～１１５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ３は、Ｎである。
実施形態１１８として、実施形態８７～１１７のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ４は、Ｃである。
実施形態１１９として、実施形態８７～１１７のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｘ４は、Ｎである。
実施形態１２０として、実施形態８７～１１１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｎである。
実施形態１２１として、実施形態８７～１１２及び１２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～５シクロアルキルである。
実施形態１２２として、実施形態８７～１１２及び１２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、メチル又はシクロプロピルである。
実施形態１２３として、実施形態８７～１１２及び１２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｒ５は、ＣＮである。
実施形態１２４として、実施形態８７～１１５及び１２１～１２３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000050
 から選択される環系を形成し、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている。
実施形態１２５として、実施形態１２４による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000051
 から選択される環系を形成し、
環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている。
実施形態１２６として、実施形態１２５による化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
Figure 2023545545000052
 から選択される環系を形成する。
実施形態１２７として、実施形態８７～１１５及び１２１～１２５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
環系は、１～２個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４アルコキシ又はフェニルであり、
Ｃ１～６アルキルは、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキルアミノ）で任意選択的に置換されている。
実施形態１２８として、実施形態８７～１１５及び１２１～１２５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
環系は、１～２個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、フェニル又は－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３）である。
実施形態１２９として、実施形態８７～１１５及び１２１～１２５のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
環系は、１～２個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
Ｒ６は、各出現において独立して、メチル又はメトキシである。
実施形態１３０として、実施形態８７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
１－（６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
３－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－ナフトニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
８－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（８－メチル－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（８－クロロ－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（Ｍ）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（（７）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－メチル－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
８－フルオロ－２－（（８）－８－フルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロピノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（（８）－８－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（（５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（９－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２，３－ジクロロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（８－メチル－４－（８－メチル－１－ナフタレニル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
８－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（８－メチル－１－ナフタレニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－ナフタレンカルボニトリル；
１－（６－（４－（５－（２－プロパニル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
３－メチル－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－フェニル－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（８－メチル－１－ナフタレニル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
２－（５，５－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（５－オキソ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
１－（（５Ｒ）－５－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル；
４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル；
１－（６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
１－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル；
１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；又は
（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド。
実施形態１３１として、実施形態８７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、ここで、化合物は、以下のものである。
（Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル；
２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；又は
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル。
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
配合物及び投与経路
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。従って、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内に又は注入技法により、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、錠剤、咀しゃく錠剤、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。
実施形態１３２として、実施形態１～１３１のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
実施形態１３３として、医薬品として使用するための、実施形態１～１３１のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１３２による医薬組成物が本明細書で提供される。
使用方法
本明細書で論じられるように（「定義」と題されたセクションを参照されたい）、本明細書に記載される化合物は、前述のいずれかの全ての立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩を含むと理解されるべきである。従って、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。
一実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの突然変異の影響で生じる病態（例えば、癌）を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、２０１９年１２月３１日に発行された米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書を参照されたく、具体的には、参照により本明細書に組み込まれる第１９８欄第１行から第２０１欄第３６行までのセクションである。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、以下が注目される。ＡＭＧ５１０は、本明細書に開示される化合物と同様に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ １２０８）。Ｈｏｎｇらは、「［ｐ］再臨床試験は、［ＡＭＧ５１０］が、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクターである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のほぼ全ての検出可能なリン酸化を阻害し、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃを有するマウスにおいて永続的な完全な腫瘍退縮をもたらすことを示した。（下記の、「生物学的評価」と題するセクション、Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９，ａｎｄ Ｌａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０も参照されたい）。
ＡＭＧ５１０は、非小細胞肺癌を有する５９人の対象、結腸直腸癌を有する４２人の対象及び他の腫瘍型を有する２８人の対象を含む、腫瘍組織に対する局所分子試験によって同定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する組織学的に確認された局所進行性又は転移性癌を有する１２９人の対象を用いた第１相用量漸増及び拡大試験で評価した（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ ｐａｇｅ １２０８－１２０９）。Ｈｏｎｇらは、非小細胞肺癌について８８．１％、結腸直腸癌について７３．８％及び他の腫瘍型について７５．０％の疾患制御率（９５％ＣＩ）を報告している（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ ｐａｇｅ １２１３，Ｔａｂｌｅ ３）。結論として、Ｈｏｎｇらによって報告された安定疾患（ＳＤ）又は部分奏効（ＰＲ）のいずれかを示す癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、未知の原発癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫であった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ ｐａｇｅ １２１２（Ｆｉｇｕｒｅ Ａ），ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ａｐｐｅｎｄｉｘ（ｐａｇｅ ５９（Ｆｉｇｕｒｅ Ｓ５）ａｎｄ ｐａｇｅ ６３（Ｆｉｇｕｒｅ Ｓ６））。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、以下の表に示す変化頻度で発生する（Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。例えば、表は、非小細胞肺癌を有する対象の１１．６％が癌を有し、１つ又は複数の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現することを示す。従って、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに特異的且つ不可逆的に結合する本明細書で提供される化合物（以下の「生物学的評価」と題するセクションを参照されたい）は、以下の表に列挙される癌を含むが、これに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。
Figure 2023545545000053
実施形態１３４として、癌の治療における使用のための、実施形態１～１３１のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１３２による医薬組成物が本明細書で提供される。
実施形態１３５として、癌の治療に使用するためのものであり、１つ又は複数の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１３２に記載の医薬組成物が本明細書で提供される。
実施形態１３６として本明細書で提供されるのは、癌が非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態１３４又は１３５に記載の使用のための化合物又は医薬組成物である。
実施形態１３７として提供されるのは、癌を治療するための医薬品の調製における、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１３２に記載の医薬組成物の使用である。
実施形態１３８として提供されるのは、１つ又は複数の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、癌を治療するための医薬品の調製における、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態１３２に記載の医薬組成物の使用である。
実施形態１３９として本明細書で提供されるのは、癌が非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態１３７又は１３８に記載の使用である。
実施形態１４０として本明細書で提供されるのは、癌の処置を必要とする対象において癌を処置する方法であり、方法は、治療有効量の、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
実施形態１４１として本明細書で提供されるのは、癌の処置を必要とする対象において癌を処置する方法であり、方法は、治療有効量の、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、１つ以上の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する。
実施形態１４２として本明細書で提供されるのは、癌が非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態１４０又は１４１に記載の方法である。
実施形態１４３として本明細書で提供されるのは、癌が非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、乳頭部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である、実施形態１４０又は１４１に記載の方法である。
実施形態１４４として本明細書で提供されるのは、癌が非小細胞肺癌である、実施形態１４３に記載の方法である。
実施形態１４５として本明細書で提供されるのは、癌が結腸直腸癌である、実施形態１４３に記載の方法である。
実施形態１４６として本明細書で提供されるのは、癌が膵臓癌である、実施形態１４３による方法である。
実施形態１４７として本明細書で提供されるのは、対象が、化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する１つ又は複数の細胞を有すると判定された癌を有する、実施形態１４０～１４６のいずれか１つに記載の方法である。
併用療法
本発明の開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に目標の酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用治療についての方法も提供する。一態様において、そのような治療には、例えば、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、２０１９年１２月３１日に発行された米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書を参照されたく、具体的には、欄２０１（３７行目）～欄２１２（４６行目）及び欄２１９（６４行目）～欄２２０（３９行目）のセクションであり、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態１４８として本明細書で提供されるのは、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がオーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤又は１つ以上の化学療法剤である、実施形態１４０～実施形態１４７のいずれかに記載される方法である。
一実施形態では、第２の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、第２の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
オーロラキナーゼＡ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がオーロラキナーゼＡ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書において提供される方法において使用するための例示的なオーロラキナーゼＡ阻害剤には、アリセルチブ、セニセルチブ、ダンセルチブ、トザセルチブ、ＬＹ３２９５６６８（（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸）、ＥＮＭＤ－２０７６（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－４－アミン）、ＴＡＫ－９０１（５－（３－エチルスルホニルフェニル）－３，８－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－カルボキサミド）、ＴＴ－００４２０（４－［９－（２－クロロフェニル）－６－メチル－２，４，５，８，１２ペンタザトリシクロ［８．４．０．０３，７］テトラデカ－１（１４）、３，６，８，１０，１２ヘキサエン－１３－イル］モルホリン）、ＡＭＧ９００（Ｎ－［４－［３－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル］オキシフェニル］－４－（４－メチルチオフェン－２－イル）フタラジン－１－アミン）、ＭＬＮ８０５４（４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０３８１４７３５（Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチロアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド）、ＳＮＳ－３１４（１－（３－クロロフェニル）－３－［５－［２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］－１，３－チアゾール－２－イル］尿素）、ＣＹＣ１１６（４－メチル－５－［２－（４－モルホリン－４－イルアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン）、ＴＡＳ－１１９、ＢＩ８１１２８３及びＴＴＰ６０７が含まれるが、これらに限定されない。
ＡＫＴ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＡＫＴ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＡＫＴ阻害剤には、アフアレスチブ、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、ＢＡＹ１１２５９７６（２－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）、ＡＲＱ ０９２（３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン）、ＭＫ２２０６（８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－オン）、ＳＲ１３６６８（インドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボン酸、５，７－ジヒドロ－６－メトキシ－、２，１０－ジエチルエステル）、ＯＮＣ２０１（１１ベンジル－７－［２－メチルフェニル）メチル］－２，５，７，１１テトラザトリシクロ［７．４．０．０２、６］トリデカ－１（９）、５－ジエン－８－オン）、ＡＲＱ７５１（Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３－アニリノ－７－クロロ－４－オキソキナゾリン－２－イル）ブタ－３－イニル］－３－クロロ－２－フルオロベンズアミド）、ＲＸ－０２０１及びＬＹ２７８０３０１が含まれるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ｎｕｍｉｄａｒｇｉｓｔａｔ及びＣＢ２８０が挙げられる。
ＣＤＫ４／６阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「ＣＤＫ４／６」という用語は、哺乳動物セリン／トレオニンプロテインキナーゼのメンバーであるサイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）４及び６を指す。
本明細書で使用される「ＣＤＫ４／６阻害剤」という用語は、ＣＤＫ４及び／又は６の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、限定されないが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ及びＰＦ－０６８７３６００（（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－［［１－（メチルスルホニル１）－４－ピペリジニル］アミノ］）が挙げられる。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
ＥｒｂＢファミリー阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＥｒｂＢファミリー阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「ＥｒｂＢファミリー」という用語は、以下を含む哺乳動物膜貫通タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）。
本明細書で使用される「ＥｒｂＢファミリー阻害剤」という用語は、ＥｒｂＢファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。１つ以上のＥｒｂＢチロシンキナーゼの調節又は阻害は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性を調節又は阻害するか、又はＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化又はヘテロ二量体化を遮断することによって起こり得る。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば抗ＥＧＦＲ抗体である。本明細書中に提供される方法において使用するための例示的な抗ＥＧＦＲ抗体には、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ及びセツキシマブが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。
別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ２阻害剤、例えば抗ＨＥＲ２抗体である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な抗ＨＥＲ－２抗体には、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンが含まれるが、これらに限定されない。
なおも別の実施形態において、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ３阻害剤、例えば抗ＨＥＲ３抗体、例えばＨＭＢＤ－００１（Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）である。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体と抗ＨＥＲ２抗体との組合わせである。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤には、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ４１２（（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、ＰＦ６２７４４８４（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）及びＨＫＩ３５７（（Ｅ）－Ｎ－［４－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バリチニブ、タルロキソチニブ、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＢＭＳ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバマート）及びＧＷ５８３３４０（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［（２－メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル］キナゾリン－４－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。
ＥＲＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＥＲＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＥＲＫ阻害剤には、ウリキセルチニブ、ラボセルチニブ、ＣＣ－９０００３（Ｎ－［２－［［２－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メチルフェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＬＹ３２１４９９６（６，６－ジメチル－２－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－（２－モルホリン－４－いるエチル）チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン）、ＫＯ－９４７（１，５，６，８－テトラヒドロ－６－（フェニルメチル）－３－（４－ピリジニル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン）、ＡＳＴＸ０２９、ＬＴＴ４６２及びＪＳＩ－１１８７が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＡＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＦＡＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＡＫ阻害剤には、ＧＳＫ２２５６０９８（２－［［５－クロロ－２－［（５－メチル－２－プロパン－２－イルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メトキシベンズアミド）、ＰＦ－００５６２２７１（Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［［［２－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド）、ＶＳ－４７１８（２－［［２－（２－メトキシ－４－モルホリン－４－イルアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチルベンズアミド）及びＡＰＧ－２４４９が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＧＦＲ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＦＧＦＲ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＧＦＲ阻害剤には、フチバチニブ、ペミガチニブ、ＡＳＰ５８７８（２－［４－［［５－［（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エタノール）、ＡＺＤ４５４７（Ｎ－［５－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ベンズアミド）、デバイオ１３４７（［５－アミノ－１－（２－メチル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピラゾール－４－イル］－（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン）、ＩＮＣＢ０６２０７９、Ｈ３Ｂ－６５２７（Ｎ－［２－［［６－［（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバモイル－メチルアミノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＩＣＰ－１０５、ＣＰＬ３０４１１０、ＨＭＰＬ－４５３及びＨＧＳ１０３６が含まれるが、これらに限定されない。
グルタミナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なグルタミナーゼ阻害剤には、限定されないが、テラグレナスタット、ＩＰＮ６００９０及びＯＰ３３０が含まれる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、シクスツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、ＢＭＳ－７５４８０７（（２Ｓ）－１－［４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチルピロリジン－２－カルボキサミド）、ＫＷ－２４５０（Ｎ－［５－［［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－２－［（Ｅ）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エテニル］フェニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボキサミド）、ＰＬ２２５Ｂ、ＡＶＥ１６４２及びＢＩＩＢ０２２が含まれるが、これらに限定されない。
ＫＩＦ１８Ａ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＫＩＦ１８Ａ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＫＩＦ１８Ａ阻害剤には、米国特許出願公開第２０２０／０２３９４４１号明細書、国際公開第２０２０／１３２６４９号パンフレット、国際公開第２０２０／１３２６５１号パンフレット及び国際公開第２０２０／１３２６５３号パンフレットに開示されている阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＭＣＬ－１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＭＣＬ－１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤には、ムリザトクラックス、タポトクラックス、ＡＺＤ５９９１（（３ａＲ）－５－クロロ－２，１１，１２，２４，２７，２９ヘキサヒドロ－２，３，２４，３３テトラメチル－２２Ｈ－９，４，８－（メテニミノメチルノ）－１４，２０：２６，２３ジメテノ－１０Ｈ，２０Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｌ］［２、１５、２２、１８、１９］ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン－３２－カルボン酸）、ＭＩＫ６６５（（αＲ）－α－［［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ］－２－［［２－（２－メトキシフェニル）－４－ピリミジニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸）及びＡＢＢＶ－４６７が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ムリザトクラックスである。別の実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、タポトクラックスである。
ＭＥＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤には、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ＰＤ－３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＡＺＤ８３３０（２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０６２３（５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド）、ＲＯ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソオキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド）、ＴＡＫ－７３３（３－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン）、ＰＤ０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＣＩ－１０４０（２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド）、ＰＤ３１８０８８（５－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド）、ＰＤ９８０５９（２－（２－アミノ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン）、ＰＤ３３４５８１（Ｎ－［５－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－モルホリンエタンアミン）、ＦＣＮ－１５９、ＣＳ３００６、ＨＬ－０８５、ＳＨＲ７３９０及びＷＸ－５５４が含まれるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。
ｍＴＯＲ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピチリシブ、ビストセルチブ、ダクトリシブ、トリン－１（１－（４－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－９－（キノリン－３－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０３４９（（Ｓ）－１－エチル－３－（４－（４－（３－メチルモルホリノ）－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）尿素）及びＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３、（５－（８－メチル－２－ノルホリン－４－イル－９－プロパン－２－イルプリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
ＰＤ－１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－１阻害剤には、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、カンレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ドスタリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，６４０，５０４Ｂ２号明細書（「抗ＰＤ－１抗体Ａ」、６６欄、５６行目～６７欄、２４行目及び６７欄、５４～５７行目）に記載されている抗ＰＤ－１抗体が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体Ａである。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＺＫＡＢ００１、ＴＧ－１５０１、ＳＨＲ－１３１６、ＭＳＢ２３１１、ＭＤＸ－１１０５、ＫＮ０３５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ２０、ＦＡＺ０５３、ＣＳ１００１、ＣＫ－３０１、ＣＢＴ－５０２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５及びＡ１６７が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。
ＰＩ３Ｋ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリホシン、ブパルリシブ、アンブラリシブ、ピチリシブ、ダクトリシブ、ボクタリシブ、ソノリシブ、テナリシブ、セラベリシブ、アカリシブ、ＣＵＤＣ－９０７（Ｎ－ヒドロキシ－２－［［２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－モルホリン－４－イルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル－メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＭＥ－４０１（Ｎ－［２－メチル－１－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］プロパン－２－イル］－４－（２－メチルスルホニルベンズイミダゾール－１－イル）－６－モルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－アミン）、ＩＰＩ－５４９（２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［８－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１－オキソ－２－フェニルイソキノリニル－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロピリミジン－３－カルボキサミド）、ＳＦ１１２６（（（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－カルボキシ－２－［［２－［［（２Ｓ）－５－（ジアミノメチリデンアミノ）－２－［［４－オキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニルクロメン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノアート）、ＸＬ１４７（Ｎ－［３－（２，１，３ベンゾチアジアゾール－５－イルアミノ）キノキサリン－２－イル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（（５Ｚ）－５－［（４－ピリジン－４－イルキノリン－６－イル）メチリデン］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＡＭＧ３１９（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－ピリジン－２－イルキノリン－３－イル）エチル］－７Ｈ－プリン－６－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。
Ｒａｆキナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＲａｆキナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「ＲＡＦキナーゼ」という用語は、３つのアイソフォーム（Ｃ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ及びＡ－Ｒａｆ）から構成される哺乳動物セリン／トレオニンキナーゼのメンバーを指し、各アイソフォームのホモ二量体並びにアイソフォーム間のヘテロ二量体、例えばＣ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体を含む。
本明細書で使用される「Ｒａｆキナーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｆファミリーキナーゼの１つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができるか、又はＲａｆホモ二量体若しくはヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することができる化合物を指す。
１つの実施形態において、Ｒａｆキナーゼ阻害剤には、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４（Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド）、Ｒａｆ－７０９（Ｎ－（２－メチル－５，－モルホリノ－６’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、ＬＸＨ２５４（Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）、ＬＹ３００９１２０（１－（３，３－ジメチルブチル）－３－（２－フルオロ－４－メチル－５－（７－メチル－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）尿素）、Ｔａｋ－６３２（Ｎ－（７－シアノ－６－（４－フルオロ－３－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）、ＣＥＰ－３２４９６（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、ＣＣＴ１９６９６９（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）オキシ）フェニル）尿素）が含まれるが、これらに限定されず、及びＲＯ５１２６７６６（Ｎ－［３－フルオロ－４－［［４－メチル－２－オキソ－７－（２－ピリミジニルオキシ）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］メチル］－２－ピリジニル］－Ｎ’－メチル－スルファミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、エンコラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブである。
ＳＨＰ２阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳＨＰ２阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、ＳＨＰ－０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン二塩酸塩）、ＲＭＣ－４５５０（［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール）、ＴＮＯ１５５、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニルピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）及びＲＭＣ－４６３０（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）である。
別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、３－［（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］ｄｅｃ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５１－０８－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］ｄｅｃ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－１３－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［［３－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－１－アゼチジニル）－４－ピリジニル］チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－３８－７）及び６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－４８－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジナミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７５－１）、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－４５－８）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－５７－２）、４－［（３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－６９－６）、７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－７３－２）及び（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－７７－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）である。
別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５４－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－（２，３－ジクロロフェニル）－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５８－７）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６０－１）、（１Ｒ）－８－［６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６２－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６３－４）、（１Ｒ）－８－［６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６４－５）、５－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６５－６）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－［［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６６－７）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６７－８）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６８－９）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６９－０）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７０－３）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－［（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７１－４）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７２－５）、５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７３－６）、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７４－７）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７５－８）及び２－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ２阻害剤は、米国特許第１０，５９０，０９０Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１１Ａ１号明細書又は国際公開第２０１９／０７５２６５Ａ１号パンフレットに開示されている阻害剤であり、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＯＳ１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳＯＳ１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＯＳ１阻害剤には、ＢＩ３４０６（Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メトキシ－２－メチル－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－４－アミン）及びＢＩ１７０１９６３が含まれるが、これらに限定されない。
Ｓｒｃキナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳｒｃキナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「Ｓｒｃキナーゼ」という用語は、以下を含む哺乳動物非受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ及びＦｇｒ（ＳｒｃＡサブファミリー）；Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ及びＬｙｎ（ＳｒｃＢサブファミリー）並びにＦｒｋサブファミリー。
本明細書で使用される「Ｓｒｃキナーゼ阻害剤」という用語は、Ｓｒｃキナーゼの１つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）、ＳＵ６６５６（（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）インドリン－５－スルホンアミド）、ＰＰ１（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＷＨ－４－０２３（２，６－ジメチルフェニル（２，４－ジメトキシフェニル）（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート）及びＫＸ－０１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ダサチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、サラカチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、バンデタニブである。一態様において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ＫＸ－０１である。
化学療法剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物が１つ又は複数の化学療法剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的な化学療法剤には、ロイコボリンカルシウム（葉酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
別段の指示がない限り、明細書又は特許請求の範囲に使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、そうでない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２個以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、従って二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。従って、本開示の範囲は、立体化学が特に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な且つアトロプ異性的に純粋な）並びに本明細書で開示される任意の化学構造（全て又は一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。別途記載されない限り、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されている場合、この構造又は構造の一部は、指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。
例えば、
Figure 2023545545000054
 は、
Figure 2023545545000055
 を表す。同様に、例えば、化学名（４Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドールは、（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドール及び（４Ｒ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドールを表す。更なる例として、
Figure 2023545545000056
 は、
Figure 2023545545000057
 を表す。同様に、例えば、化学名７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは、（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｐ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを表す。
特定の例では、波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に連結される点を示す）と混同すべきではない。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、且つ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー及びジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約２０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約１０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体又は約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。
本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物及び前記医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
互変異性体
当業者に知られる通り、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、
Figure 2023545545000058
 は、
Figure 2023545545000059
 を表す。同様に、例えば、化学名（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールは、（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール、（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾールを表す。
従って、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
同位体標識化合物
更に、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、従って有利であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成手順及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
種々の定義
本セクションでは、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
本明細書で使用される「２時間結合交換アッセイ」又は「２０時間結合交換アッセイ」という用語は、「生物学的評価」という題名のセクションに記載されているアッセイを指す。
本明細書で使用する場合、用語「６～１０員アリール」は、フェニル又はナフチル環を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ２～４アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する２～４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を含む。Ｃ２～４アルケニルの代表的な例としては、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル及びブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～４アルキル」及び「Ｃ１～６アルキル」は、それぞれ１～４個及び１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ１～４アルキル又はＣ１～６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１～４アルコキシ」という用語は－ＯＲ＃を指し、式中、Ｒ＃は本明細書で定義されるＣ１～４アルキル基を表す。Ｃ１～４アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ３～５シクロアルキル」及び「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、環状フレームワークがそれぞれ３～５個及び３～６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～５シクロアルキル又はＣ３～６シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用される「重水素」という用語は、１個又は複数の水素原子が１個又は複数の重水素原子で置換されている、化学基の修飾を指す。例えば、「Ｃ１～４ジュウテロアルキル」という用語は、１個又は複数の水素原子が１個又は複数の重水素原子で置換されている、本明細書で定義されるＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４ジュウテロアルキルの代表的な例には、－ＣＨ２Ｄ，－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＤＨＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＨ（ＣＤ３）２、－ＣＤ（ＣＨＤ２）２及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｄ）（ＣＤ３）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１～４ジアルキルアミノ」という用語は、－ＮＲ＊Ｒ＊＊（式中、Ｒ＊及びＲ＊＊は独立して、本明細書で定義されるＣ１～４アルキルを表す）を指す。Ｃ１～４ジアルキルアミノの代表的な例としては、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１～４アルキルアミノ」という用語は－ＮＨＲ＊を指し、Ｒ＊は本明細書で定義されるＣ１～４アルキルを表す。Ｃ１～４アルキルアミノの代表的な例としては、－ＮＨ（ＣＨ３），－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及び－ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用される「ハロ」という用語は、１個又は複数の水素原子が本明細書で定義される１個又は複数のハロゲン原子で置換されている、化学基の修飾を指す。ハロゲンは、各出現において独立して選択される。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４ハロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦＨＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＨＦ２）２及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、例えば、「Ｃ１～４ハロアルコキシ」という用語は、例えば、１個又は複数の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ１～４アルコキシを指す。Ｃ１～４ハロアルコキシの代表的な例としては、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣｌ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦＨＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＦ３）２、－ＯＣＦ（ＣＨＦ２）２及び－ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「５～６員ヘテロアリール」及び「５～１０員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから各出現において独立して選択される１～５個及び１～１０個のヘテロ原子をそれぞれ含有し、残りの環原子が炭素である単環式又は二環式環芳香族環系を指す。５～６又は５～１０員ヘテロアリールの代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ３～５ヘテロシクロアルキル」という用語は、環状フレームワークが３～５個の炭素原子を有し、１個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置換されている飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～５ヘテロシクロアルキルの代表的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル及びピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル」という用語は、環状フレームワークが３～６個の炭素原子を有し、１個又は２個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子で置換されている飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルの代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。一般的には、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、滑沢剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織、系又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発することになる本明細書で開示される化合物の量を指す。
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下のセクションにおいて記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解される通りの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の可変要素は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義される通りの可変要素である。全ての出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されているか、又は当技術分野で公知であるか、又は当業者を使用して公知の手順を使用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。本セクションで述べられるスキームに関する溶媒、反応温度及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。
Figure 2023545545000060
Figure 2023545545000061
当業者によって理解されるように、上述の合成スキーム及び代表的な例は、本出願において記載及び特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。更なる方法が当業者に明らかであろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番又は順序で実施して所望の化合物を得ることができる。
本明細書に記載される化合物の精製方法は、当技術分野で既知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相及び気相）、抽出、蒸留、トリチュレーション及び逆相ＨＰＬＣを含む。
本開示は、単離され、その場で生成され、且つ単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に、記載される合成手順により生成される構造を含む「中間体」化合物を更に包含する。これらの中間体は、本開示の範囲に含まれる。そのような中間体化合物の例示的な実施形態は、以下の実施例に記載される。
本セクションでは、式Ｉの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。
略称の一覧表
Figure 2023545545000062
Figure 2023545545000063
Figure 2023545545000064
一般的な分析方法及び精製方法
本セクションでは、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。
クロマトグラフィー：
別途指示しない限り、粗生成物を含有する残渣は、粗製物質又は濃縮物をフラッシュシリカ（ＳｉＯ２）又は逆相フラッシュシリカ（Ｃ１８）のいずれかで予め充填されたＢｉｏｔａｇｅ又はＩＳＣＯの商標のシリカゲルカラムに通すことによって精製し、指示通りの溶媒勾配でカラムから溶出した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中の０％～４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
分取ＨＰＬＣ法：
そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラムのうちの一方を使用した、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘセミ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムによる逆相ＨＰＬＣによって精製した：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５μｍ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ）又は（ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム（５μｍ、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）。機器を介した典型的な実験は、水（０．１％ギ酸）中１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖギ酸）の直線勾配で、１０分かけて４５ｍＬ／分で溶出し、条件は、最適な分離を達成するために変動させることができる。
分取ＳＦＣ法：
そのように示される場合、本明細書中に記載される化合物を、ＡＤ（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）カラムにおいてＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）を使用してＳＦＣによって精製した。
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器において３００、４００又は５００ＭＨｚで収集した。そのように特性決定する場合、全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／又は例示的化合物の全ての質量スペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告される分子イオンは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用したエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
化合物の名称
本明細書に開示され、記載される化合物は、ＣｈｅｍＡｘｏｎ ＬｔｄのＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ １８．２２．１．７によって提供されるＩＵＰＡＣ命名機能を使用して命名されている。
具体例
本セクションでは、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．から市販されているものであるか、又は当技術分野において公知のものであり、通常の技術を用いる公知の手順を使用して合成され得る。
実施例の合成：
方法１
実施例１－１
１－（６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000065
 工程１：４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オール（Ａ－１）
２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（０．５ｇ、２．４６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（０．６６５ｇ、２．４６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２０４３９６２－０１－０）並びに１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．６８１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．２０１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。完了したら、反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄した）。濾液を水、食塩水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、４０％から５０％のＰＥ中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オールＡ－１（０．２５０ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ｂ－１）
４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オールＡ－１（０．２５ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１２４ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液を１６時間で９０℃まで加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、７０％から９０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－１（０．２００ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オール塩酸塩（Ｃ－１）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－１（０．２００ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、０℃で１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和して、４－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オール塩酸塩Ｃ－１（０．１７０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例１－１）
４－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オール塩酸塩Ｃ－１（０．１５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（０．０２１ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１－（６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例１－１（０．０２５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2023545545000066
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Figure 2023545545000077
Figure 2023545545000078
Figure 2023545545000079
Figure 2023545545000080
Figure 2023545545000081
Figure 2023545545000082
Figure 2023545545000083
Figure 2023545545000084
実施例１－１９及び１－４７のアクリルアミドを設置する前の工程２ａ。
Figure 2023545545000085
 工程２ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
４－（２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）ナフタレン－２－オール（方法１、工程１と同様に中間体１０のアリール化によって得た。）（０．３０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２７９ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中８０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．５２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．９３－２．４３（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｂｒｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．ラセミ混合物（０．２５ｇ）を、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨを使用したＬｕｘ Ｃ４キラルカラム（２５０×５０ｍｍ、５μ）によって分離した：ＭｅＣＮ（１：１）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ）をピーク１として、且つｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ）をピーク２として得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝５８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．５３（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．９２－２．４４（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－１２３．１２（ｄ，Ｊ＝２８１．３Ｈｚ），－１３３．７９（ｄ，Ｊ＝２８２．０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－３．４５（ｍ１Ｈ），７．１７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝５８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．５１（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．８７－２．４４（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－１２３．１２（ｄ，Ｊ＝２８１．２Ｈｚ），－１３３．７９（ｄ，Ｊ＝２８２．３Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－２１の鈴木カップリングの前の追加の工程１ａ。
Figure 2023545545000086
 工程１ａ：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール
５－ブロモナフタレン－２－オール（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、ＡＣＩＥ２０１９、５８、４５９６に従って合成）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．９８０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．１１０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（１．５ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６５－８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－２２のボロン酸エステル（工程１ａ）及び追加の工程３ａの合成。
Figure 2023545545000087
 工程１ａ：２－（３－メトキシナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（０．３４７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－メトキシナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、収率９５％）を得、これを精製することなく次の工程にもっていった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
工程３ａ：４－（７－メチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ナフタレン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－メトキシナフタレン－１－イル）－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１ＭのＤＣＭ中溶液）（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（７－メチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ナフタレン－２－オールを得、これを精製せずに次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－２３の鈴木カップリングの前の追加の工程１ａ～１ｂ。
Figure 2023545545000088
 工程１ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート
４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２．６７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．１３ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．５７ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバマート（１．５ｇ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１ｂ：（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．２０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１．８２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。次いで、反応混合物を３０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２．１２ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を３０分間かけて室温までゆっくり加温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（０．３ｇ、収率３４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－２５の追加の工程１ａ（鈴木カップリング前）及び工程３ａ（後期誘導体化）。
Figure 2023545545000089
 工程１ａ：６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
７－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、ＢＬＤ Ｐｈａｒｍａ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．４１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．８７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．２ｇ、収率６０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＯＨ（０．０７１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０５３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－３２の鈴木カップリングの前の工程１ａ。
Figure 2023545545000090
 工程１ａ：２，４－ジクロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ：９０２１３－６６－４、１．５０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（２．２７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４－ジクロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４０ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－３３の鈴木カップリングの前の工程１ａ。
Figure 2023545545000091
 工程１ａ：４－クロロ－８－メチル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体１５、１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（０．２７８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．７２２ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、３時間攪拌した。完了したら、反応混合物を氷でゆっくりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－クロロ－８－メチル－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、収率９４％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－３５のボロン酸エステルの合成のための工程１ａ～１ｂ。
Figure 2023545545000092
 工程１ａ：４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（国際公開第２０１７２０１１６１号パンフレットに記載の手順に従って合成した、４．０ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロピラン（６．１２ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．８４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．００ｇ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１ｂ：５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及び酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（１．０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－３６のボロン酸エステルの合成のための工程１ａ～１ｅ。
Figure 2023545545000093
 工程１ａ：１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オール
２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液）（３６．９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を－２０℃で滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製して、１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オール（１２．０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１ｂ：１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン
１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オール（１２．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３２．８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製して、１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（１０．０ｇ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程１ｃ：４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（９．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（９．７５ｇ、１９５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（４．５ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１ｄ：４－ブロモ－３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロピラン（１．８３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、４－ブロモ－３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．０ｇ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１ｅ：３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及び酢酸カリウム（１．９０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（１．０６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－４４の代替工程２。
Figure 2023545545000094
 工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－８－フルオロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－８－フルオロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（４４．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排気し、次いで、Ｎ２を再充填した。反応物を１２０℃で３時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ＰＥ中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－８－フルオロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率２１％）を得、これをそのまま以下の工程で使用した。
実施例１－４６の代替工程４。
Figure 2023545545000095
 工程４：（Ｅ）－２－（２－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（３５．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｅ）－２－（２－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル（７０ｍｇ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－２及び１－３４の代替工程２。
Figure 2023545545000096
 工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ナフタレン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
３－クロロ－１－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－ナフトニトリル（２２０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｇｒｅｅｎｃｈｅｍ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１、ｖ／ｖ）によって精製すると、標記化合物（２０２ｍｇ、収率６３％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－１４の代替工程４。
Figure 2023545545000097
 工程４：８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－プロピオロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル
８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（８１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びプロピオール酸（２４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８－フルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－プロピオロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、収率７６％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－８及び１－１０のアトロプ異性体分離条件。
Figure 2023545545000098
 アトロプ異性体の分離：ラセミ混合物を、液体ＣＯ２を使用したＡＤ（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）カラムにおいてＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）によって分離した：ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ３）及びＥｔＯＨ（７０：３０）を３５℃、流速８０ｇ／分で反応させて、７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率３９％）のそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。Ｐ異性体として割り当てられた第１の溶出アトロプ異性体及びＭ異性体として割り当てられた第２の溶出アトロプ異性体。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１－４８の代替工程２
Figure 2023545545000099
 ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９．８４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．３３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．２９ｍｇ、８．４９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７．７８ｍｇ、８．４９μｍｏｌ）の１，４－ジオキサンの混合物を、Ｎ２下、ＲＢＦ中、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示唆している。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－シアノ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０ｍｇ、収率２４．３％）が白色固体として得られた。
方法２
実施例２－１：２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000100
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ－２）
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．０６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を、２，４－ジクロロ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル中間体１（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中攪拌混合物に１４０℃で添加した。反応混合物を１４０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＡ－２（１９７ｍｇ、収率１１％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ｂ－２）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＡ－２（１９７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルプラグ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中４０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－２（１１０ｍｇ、収率４５％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（Ｃ－２）
ＴＦＡ（８３μＬ、１．０７３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－２（１１０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルＣ－２（８８ｍｇ、収率９８％）の粗ＴＦＡ塩を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（実施例２－１）
７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルＣ－２（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１７．３μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）の粗ＴＦＡ塩を、－６０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ、１９×２５０ｍｍ；ＭｅＣＮ中４０～７０％（水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル実施例２－１（１５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝３０．８，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023545545000101
Figure 2023545545000102
Figure 2023545545000103
Figure 2023545545000104
Figure 2023545545000105
Figure 2023545545000106
Figure 2023545545000107
Figure 2023545545000108
Figure 2023545545000109
Figure 2023545545000110
Figure 2023545545000111
Figure 2023545545000112
Figure 2023545545000113
Figure 2023545545000114
Figure 2023545545000115
Figure 2023545545000116
Figure 2023545545000117
Figure 2023545545000118
Figure 2023545545000119
Figure 2023545545000120
Figure 2023545545000121
Figure 2023545545000122
Figure 2023545545000123
Figure 2023545545000124
Figure 2023545545000125
Figure 2023545545000126
Figure 2023545545000127
Figure 2023545545000128
Figure 2023545545000129
Figure 2023545545000130
Figure 2023545545000131
Figure 2023545545000132
Figure 2023545545000133
Figure 2023545545000134
Figure 2023545545000135
Figure 2023545545000136
Figure 2023545545000137
Figure 2023545545000138
Figure 2023545545000139
Figure 2023545545000140
実施例２－６のボロン酸エステルの合成
Figure 2023545545000141
 ４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２．２７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９ｇ、収率７２％）を無色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２－１１の代替工程１
撹拌子を含む２５０ｍＬのＲＢＦに、Ｋ３ＰＯ４（１３．０４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣｕＩ、（０．５８５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、［（２，６－ジフルオロフェニル）カルバモイル］ギ酸（２．４７１ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（６．５２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及び２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（５ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、中間体３６）を加えた。反応フラスコを排気し、窒素（３×）を充填した後、ＤＭＳＯ（１０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃まで加熱した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。抽出後、有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中アセトン（０～８％）でＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤ１００ｇカラムを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６．３ｇ、７３．２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２－１１及び２－１２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相が６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨであり、流速が７０ｍＬ／分であるＡＺカラム（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－１４及び２－１５のアトロプ異性体分離。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ）、移動相７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨ ｗ／０．２％ＴＥＡを使用し、流速８０ｍＬ／分を使用して、分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－１７及び２－１８のアトロプ異性体分離。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２５０×２１、５μｍ）を使用し、移動相８５％ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する１５％ＭｅＯＨ、流速１２０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－１９のＮ－メチル化
Figure 2023545545000142
 ＴＨＦ（１０．４７１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３，７，７－トリメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ（０．５２４ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍを滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０９８ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。６ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応をクエンチした。粗物質をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中アセトン（０～５％）を含むＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤ５ｇカラムを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．４．
実施例２－２０及び２－２１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１カラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－２４及び２－２５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する４５％ＭｅＯＨ、流速７０ｍＬ／分を使用して、ＩＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－３３及び２－３４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－３９及び２－４０の異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１及び第２の溶出ピークは完全には分解されなかった。第３の溶出異性体をＰ，１Ｓ，８Ｒ異性体とし、第４の溶出異性体をＭ，１Ｓ，８Ｒ異性体とした。
実施例２－４４及び２－４５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（６－ヒドロキシ－８－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－４６及び２－４７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨ、６０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－５２の代替工程１。
Figure 2023545545000143
 ６，８－ジブロモクロマン－７－カルボニトリル（３０６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、中間体７９）、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（１８４ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びキサントホスＰｄ Ｇ３（９２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－ブロモ－７－シアノクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率２５．４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．６３（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
実施例２－５及び２－５４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２１×２５０、５μｍ）カラムを使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、８－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－５５及び２－５６のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、移動相５５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する４５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－５７の異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧカラム（２５０×２１ｍｍ，５ μｍ）を使用し、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨ、６０ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（（５Ｓ）－５－メチル－６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＲ及びＳ異性体を得た。第１の溶出異性体をＳ異性体とし、第２の溶出異性体をＲ異性体とした。
実施例２－５８及び２－５９の異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相９０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する１０％ＭｅＯＨ、６５ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（７－フルオロ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＲ及びＳ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＳ異性体とし、第２の溶出異性体をＲ異性体とした。
実施例２－６０及び２－６１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、カラム２ｘ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２１ｍｍ，５μｍ）を使用し、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨ、流速６５ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（（５Ｓ）－６－（７－フルオロ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－６８及び２－６９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（２１×２５０ｍｍ）を使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－７１及び２－７２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１カラム（２１×２５０ｍｍ）を用い、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－７４及び２－７５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥカラム（２１×２５０ｍｍ）を使用し、移動相６５％液体ＣＯ２及び３５％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－７７及び２－７８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｓｅｐａｘ ＯＤ（２１×２５０，５μｍ）カラムを使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する４０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－８０及び２－８１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２１×２５０、５μｍ）を使用し、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－８４及び２－８５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２１×２５０、５μｍ）カラムを使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、１００ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２－８７及び２－８８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２１×１５０，５μｍ）カラムを使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－９０及び２－９１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム（２１×２５０ｍｍ）を用い、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、流速７０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－９３の代替工程１。
Figure 2023545545000144
 １，３－ジブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（１５６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、中間体８１）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、キサントホスＰｄ Ｇ３（４７．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下、圧力逃しキャップ付き密閉バイアル中１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９１ｍｇ、収率４１．２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２－９９及び２－１００のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム（２１×１５０ｍｍ）を用い、移動相４５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－７－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－１０８及び２－１０９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（２１×１５０ｍｍ）を用い、移動相７０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－クロロ－４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２－１１１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（１５０×４．６ｍｍ）カラムを用い、移動相８５％液体ＣＯ２及び１５％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（（１Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ－［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
個々の実施例
実施例３：１－（６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000145
 工程１：３－（アリルオキシ）－２－ブロモ－６－クロロピリジン
トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、アリルアルコール（０．５６ｇ、０．６６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オール（２．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、窒素下、室温でＤＥＡＤ（トルエン中４０％ｗｔ）（４．１８ｇ、４．１８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。添加後、混合物を５０℃で５分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３－（アリルオキシ）－２－ブロモ－６－クロロピリジン（２．１４ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．９．
工程２：５－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン
３－（アリルオキシ）－２－ブロモ－６－クロロピリジン（１．５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（０．５４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジノール（４．６９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、５－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン（１４５ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
５－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン（１３８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９８ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（１３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の２－メチル－ＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２６４ｍｇ、収率９３％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン４－オキシド
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、３－クロロペルオキシ安息香酸（１５９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。更なる３－クロロ過安息香酸（１５９ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン４－オキシド（１５３ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン４－オキシド（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（ｖ）（０．０８０ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を窒素下６５℃で４５分間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に慎重に注ぎ、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝１０～１２に塩基性化した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－３－メチルフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イルボロン酸（８４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮａ２ＣＯ３（５０．５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を１５０℃で１時間マイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１４ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：１－（６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例３）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、塩化アクリロイル（２．４μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、１－（６－（３－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例３（８．５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．インダゾールＮＨはメタノール－ｄ４では観察されなかった。
実施例４：２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000146
 工程１ａ：５－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＫＯＡｃ（６５４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、５－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（８０ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000147
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロキノリン－３－カルボニトリル（３．０ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（５．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＩＰＥＡ（８．３３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を１２０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．１７ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Ｎ２下、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３４８ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）の－７８℃混合物に、ＴＨＦ／ヘキサン中１．０ＭのＬＤＡ溶液（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。添加後、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、更なるＬＤＡ溶液、ＴＨＦ／ヘキサン中１．０Ｍ（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。添加後、混合物を－７８℃で１時間及び室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、０％－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９４ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、５－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（７９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を１５０℃で１時間マイクロ波照射に供した。０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９ｍｇ、収率６．７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０２６ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をＮ２下で０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１．４μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）を介して精製することにより、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１．０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体のＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｑｄ，Ｊ＝７．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ－７７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｆ）．インダゾールＮＨはメタノール－ｄ４では観察されなかった。
実施例５：１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン；
Figure 2023545545000148
 工程１：４－クロロ－７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（実施例９、工程５と同様にして得た）（２．５ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．８９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．５５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－クロロ－７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、収率９７％）を淡黄色固体として得、これをそのまま以下の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４－クロロ－７－メチル－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（０．４４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．６１４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６８ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、収率５５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．７９４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（水中３０％）（０．１９７ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を０Ｃで添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。更に５当量のＨ２Ｏ２（水中３０％）（０．１９７ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．０２２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１２０ｍＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空中で１６時間濃縮して撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、収率６４％）を無色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍａ）のＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（０．２１３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率５１％）を無色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ（０．７１５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和して、７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩をオフホワイト固体として得、これをそのまま以下の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例５）
７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０２２ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温まで温めながら１０分間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１－（６－（７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例５（０．０１ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６：１－（６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000149
 工程１：４－クロロ－３－シクロプロピルキノリン
４－クロロ－３－ヨードキノリン（５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ）、シクロプロピルボロン酸（２．２３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９．１７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．６７９ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＮ２下、９０℃で４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により、４－クロロ－３－シクロプロピルキノリン（１．６６ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１ヒンダゾール－４－イル）キノリン
４－クロロ－３－シクロプロピルキノリン（１．６６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．０７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）並びに１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）：水（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９６ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間マイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１ヒンダゾール－４－イル）キノリン（１．２ｇ、収率３８％）を白色泡状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド
３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の０℃溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．３５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により、３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド（０．７２ｇ、収率５８％）を黄色泡状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－ブロモ－３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン
３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド（７２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）中溶液に、三臭化ホスホリル（６２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により、２－ブロモ－３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（３９０ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－ブロモ－３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中溶液。反応混合物を１３０℃で２時間マイクロ波照射に供した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例６）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、－４０℃で塩化アクリロイル（８８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－４０℃で２０分間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して｛Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｇｉｌｓｏｎ ２８１（ＰＨＧ－００９）；カラムＸｔｉｍａｔｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；３０ｍＬ／分の流速で勾配５０～６０％Ｂ｝、１－（６－（３－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例６（１３０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．２０－１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例７：１－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2023545545000150
 工程１：３－アミノ－２，６－ジブロモ－４－ニトロベンゾニトリル
３－アミノ－４－ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５４６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００×２ｍＬ）で抽出した。溶液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、３－アミノ－２，６－ジブロモ－４－ニトロベンゾニトリル（９５０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－ブロモ－２－シアノ－５－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
３－アミノ－２，６－ジブロモ－４－ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－ブロモ－２－シアノ－５－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，５－ジアミノ－３－ブロモ－２－シアノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＮＨ４Ｃｌ（２３７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、鉄（２４７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－ブロモ－２－シアノ－５－ニトロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）：水（３ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４、５－ジアミノ－３－ブロモ－２－シアノフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
トリメチルオルトホルメート（４５．２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（８１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４，５－ジアミノ－３－ブロモ－２－シアノフェニル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）：水（３ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
炭酸カリウム（５７．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２６．０μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）：水（３ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノ－１－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Ｎａ２ＣＯ３（７１．２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．３９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（７７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）：水（５ｍＬ）の混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０×ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノ－１－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
工程７：１－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニトリル
ＴＦＡ（４７．７μＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（５－シアノ－１－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、可能な限り多くのＴＦＡを除去した。残りの固体をＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁し、－４０℃に冷却した。塩化アクリロイル（１８．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。粗物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム、５μｍ、Ｃ１８（２）、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１５分間にわたって０～１００％の勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル（１０．５ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000151
 工程１：３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン
Ｎａ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－メチルキノリン（１７７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ）及び５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３４１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を回収し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（３００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド
ｍ－ＣＰＢＡ（２９０ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（３００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を回収し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド（３００ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－ブロモ－３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン
オキシ臭化リン（３４５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２－ブロモ－３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（７０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得、これを次の工程にもっていった。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－ブロモ－３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２９．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を回収し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＦＡ（２４μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液混合物を真空中で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ２下、－４０℃で塩化アクリロイル（９．４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－４０℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１５分間にわたって３５～８０％の勾配、流速＝３０ｍＬ／分を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例８（１４．２ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
Figure 2023545545000152
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８０ｍＬ）中攪拌溶液に、イミダゾール（２１．１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３８．０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。得られた懸濁液を５分間攪拌した後、塩化チオニル（９．９６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を－６０℃で３０分間にわたって滴加した。混合物を同じ温度で４時間、その後室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドを淡緑色粘性油として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（１４．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（１８．１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を０℃で分割して添加し、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（６．０ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エチル）カルバマート
４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１３．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）の撹拌溶液に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合溶液（１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を室温で添加した。反応物を３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２２．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で５時間撹拌した後、１Ｎクエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エチル）カルバメートを黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．２（Ｍ－ｔブチル）＋．
工程４：２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エチル）カルバメート（２１．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７８ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（２０．０ｇ）を黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
２－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（１５．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（３８．１ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中８０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．２ｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８６ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。溶液を更に２分間Ｎ２でパージした。反応物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程７：メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－メチルヘキサノエート
４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、メチル（Ｅ）－５－メチルヘキサ－２－エノエート（１．７４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，５１，８９５８に記載される手順に従って合成される）及びＤＢＵ（３．２３ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃に１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで更に精製して、メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－メチルヘキサノエート（１．７０ｇ、収率６９％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－メチルヘキサノエート（１．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のメタンアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％）（３０ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）中溶液を密閉管中室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中８０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（１．７０ｇ、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（１．７０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中溶液に、オキソンモノペルスルファート（５．１９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（２３０－４００メッシュ）で精製して、３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（１．０ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（１．０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．５９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍａｌａｂ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に、ＣｓＦ（２．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加した。反応物を１２５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中７５～９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．ラセミ混合物を、ｉＰｒＯＨ（７：３）中液体ＣＯ２：０．４％ジエチルアミンを使用するＬｕｘ－Ｃ４（２５０×５０ｍｍ、５μ）カラム中キラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１４ｇ、収率２８％）をピーク１として、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１６ｇ、収率３２％）をピーク２として得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．１４－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１０Ｈ），１．１９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和して、（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１２：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（実施例９）
（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）中ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０３４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１５分間かけて３５～８０％の勾配、流速＝３０ｍＬ／分を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド実施例９（０．０５５ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．５５（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９８（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
Figure 2023545545000153
 工程１：メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサノエート
４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（実施例９、工程６のように中間体１５のアリール化によって得た）（２．１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（３２ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｅ）－５－メチルヘキサ－２－エノエート（２．１７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，５１，８９５８に記載される手順に従って合成される）及びＤＢＵ（４．０ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２４時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサノエート（３．５ｇ、収率４０％）を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
メチル３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－５－メチルヘキサノアート（３．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメタンアミン３３％のＥｔＯＨ（２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中溶液を密閉管中、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中８０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（０．９０ｇ、収率７１％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（０．９０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）及び水（２７ｍＬ）中溶液に、０℃でオキソン物ペルスルファート（１．９９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（０．７５ｇ、収率７７％）をオフホワイトの固体として得、これを精製せずに次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（０．４０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中攪拌溶液にＣｓＦ（０．６８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中８０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３７ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ラセミ混合物を、ｉＰｒＯＨ（１：１）中液体ＣＯ２：０．４％ジエチルアミンを使用するＬＵＸ－Ｃ４（２５０×５０ｍｍ、５μｍ）カラム中キラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２７％）をピーク１として、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、収率２７％）をピーク２として得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
工程５：（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－８－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和して、（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩（０．０８５ｇ、収率９５％）が淡黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．３（Ｍ－Ｈ）＋．
工程６：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（実施例１０）
（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１５分間かけて３５～８０％の勾配、流速＝３０ｍＬ／分を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド実施例１０（０．０３８ｇ、収率４６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
Figure 2023545545000154
 工程１：１，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ）－ジオン
８０℃の６－アミノピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、ＮａＯＡｃ（８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍＬ）の溶液に、水中２－クロロアセトアルデヒド（２３．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水、アセトンで洗浄し、乾燥させると、１，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ）－ジオン（１０．５ｇ、収率７０％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５０．２（Ｍ－Ｈ）＋．
工程２：２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
１，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ）－ジオン（１０．５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１９．４ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、ＤＩＰＥＡ（２４．３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応温度を１０６℃に上げ、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２，４－ジクロロ－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、収率１２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δｐｐｍ１２．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１．２６ｇ、９．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）：水（３ｍＬ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ付加物（０．５６ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４１ｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．８０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．８０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．６１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２６ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．４５（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｅ）－５－メチルヘキサ－２－エノエート（０．１６８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，５１，８９５８に記載の手順に従って合成）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１９ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＥｔＯＨ中メタンアミン（３ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８５ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．００－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び０．２％ジエチルアミンを含む３０％ｉＰｒＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０７５ｇ、収率４１％）をピーク１として、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０７２ｇ、収率３９％）をピーク２として得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δｐｐｍ７．６６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０１－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７４－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和して、（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩（０．０７ｇ、収率９９％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（実施例１１）
（Ｓ）－３－（４－（２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．０１３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１５分間かけて３５～８０％の勾配、流速＝３０ｍＬ／分を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド実施例１１（０．０２ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
方法１２
実施例１２－１：１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000155
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，７，７－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、中間体２８）、３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェノール（１１０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、中間体５６）、Ｋ３ＰＯ４（３１６ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．４９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、シリカゲルプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填シリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＡ－１２（２００ｍｇ、収率７６％）を淡黄色フィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．材料を更に精製することなく進めた。
工程２：４－クロロ－３－メチル－５－（３，７，７－トリメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェノール２，２，２－トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗４－クロロ－３－メチル－５－（３，７，７－トリメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェノール２，２，２－トリフルオロアセテートＢ－１２（１６０ｍｇ、定量的収率）を褐色フィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．材料を更に精製することなく進めた。
工程３：１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
４－クロロ－３－メチル－５－（３，７，７－トリメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェノール２，２，２－トリフルオロアセテート（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の０℃溶液に、ＤＩＥＡ（０．３２６ｍＬ、１．８６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、続いて塩化アクリロイル（０．０１１ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。５分間撹拌した後、反応物をＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填シリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン実施例１２－１（４１ｍｇ、収率４５．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９５－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．２７（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023545545000156
Figure 2023545545000157
Figure 2023545545000158
Figure 2023545545000159
Figure 2023545545000160
Figure 2023545545000161
Figure 2023545545000162
Figure 2023545545000163
Figure 2023545545000164
Figure 2023545545000165
Figure 2023545545000166
Figure 2023545545000167
Figure 2023545545000168
Figure 2023545545000169
Figure 2023545545000170
実施例１２－９及び１２－１０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨの移動相、流速８０ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ）を使用する、分取ＳＦＣによって分離して、４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１２－２３及び１２－２４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨ、流速６０ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム（２１×２５０ｍｍ）を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１２－３６及び１２－３７におけるグリニャール添加
Figure 2023545545000171
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－シアノ－４－（２－フルオロ－６－ホルミルフェニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１１０．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の－７８℃溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．０７０ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－シアノ－４－（２－フルオロ－６－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７６．９ｍｇ、収率６７．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２－３８及び１２－３９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１５０×３０ｍｍ、５μｍ）を使用し、水中０～１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配、流速４５ｍＬ／分で、分取ＨＰＬＣによって分離して、（６Ｒ，８Ｒ）－２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（７－ヒドロキシキノキサリン－５－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１２－４３及び１２－４４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相７０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３０％２－プロパノール、流速８０ｍＬ／分を使用するＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
方法１３
実施例１３－１ ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000172
 工程１：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル。
ピロリジン（３．７１μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、３，３－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（５６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（８７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、中間体５８）、シアノ酢酸エチル（０．０４７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。ＮＨ４ＯＡｃ（５１．３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．）を添加し、反応混合物を更に３０分間攪拌した後、ピロリジン（０．０４５ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を空気に開放しながら８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルＡ－１３（６７ｍｇ、収率３６．２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７３－７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．８５－５．９１（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７１－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．６４（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４６（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．０１－２．０７（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．８６（ｍ，３Ｈ）１．５２－１．６６（ｍ，２Ｈ）１．３０－１．３８（ｍ，２Ｈ）０．８９－０．９８（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２９ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．８３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＣＭ（０．２ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートＢ－１３を褐色固体として得、これを収率１００％で使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０．１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を、３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＣ－１３を褐色油状物として得た。
工程４：７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルＤ－１３を得、これを収率１００％と仮定して次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、アクリル－ｄ３酸－ｄ（８．４７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、ＡＡｂｌｏｃｋｓ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０～１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））により、７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル実施例１３－１（８ｍｇ、収率７．４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ７．４７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９４－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023545545000173
Figure 2023545545000174
Figure 2023545545000175
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Figure 2023545545000183
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Figure 2023545545000222
Figure 2023545545000223
Figure 2023545545000224
Figure 2023545545000225
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Figure 2023545545000230
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Figure 2023545545000232
Figure 2023545545000233
Figure 2023545545000234
実施例１３－１２の代替工程１。
Figure 2023545545000235
 工程１ａ：エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アクリレート。
５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、中間体５８）のＥｔＯＨ（４．１ｍＬ、０．１Ｍ）溶液に、２５℃でピペリジン（０．０５２ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）及びシアノ酢酸エチル（０．０４６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アクリレート（１１１ｍｇ、収率８０％）を得た。
工程１ｂ：２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。
３，３－ジメチルシクロペンタン－１－オン（８７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のＤＳＭＯ（１．３８２ｍＬ、０．４３Ｍ）中溶液に、２５℃で、エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アクリレート（２０２．７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４６０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後、針を使用して隔壁を穿刺し、反応物を空気に曝露した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を除去した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘプタン中のＥｔＯＨ（３：１）により２－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（４２．２ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例１３－１７及び１３－１８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２５０×２１、５μｍ）カラムを使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－２０及び１３－２１のエナンチオマー分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３５％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、（７）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＲ異性体及びＳ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出エナンチオマーをＲ異性体とし、第２の溶出エナンチオマーをＳ異性体とした。
実施例１３－２４及び１３－２５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相８５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する１５％ＭｅＯＨ、流速９０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロフェニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－３１及び１３－３２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０×２１、５μｍ）カラムを使用し、移動相４０％液体ＣＯ２及び６０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－３６及び１３－３７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１ｍｍ，５μｍ）カラムを使用し、移動相５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨ、６０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－３９及び１３－４０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１ｍｍ，５μｍ）カラムを使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ、７５ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－４２及び１３－４３のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１５０ｘ２１ｍｍ，５μｍ）カラムを使用し、移動相５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－６－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－４７の代替工程２。
Figure 2023545545000236
 ２５ｍＬガラスバイアルに、ジオキサン中４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．１０７ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２．５時間加熱した。反応物を濃縮乾固すると、２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１０５ｍｇ）が褐色油として得られ、これを、定量的収率を仮定して以下の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－４９の代替工程１ｂ。
Figure 2023545545000237
 ２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３９５μＬ、２．９７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びエチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）アクリレート（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２．２９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌し、針を隔壁に挿入して中間体の空気酸化を可能にした。３日後、反応混合物に空気をバブリングしながら、反応温度を８０℃に上昇させた。更に１６時間後、反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～６０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．７９ｇ、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－５０の代替工程１ｂ。
Figure 2023545545000238
 １，９－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－４－オン（１１０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びエチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アクリラート（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（４５４ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４’－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－オキソ－２，２’，３，３’，４’，４ａ’，５，５’，６，８’－デカヒドロスピロ［ピラン－４，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル（２００ｍｇ、収率７３．４％）をオフホワイト色固体として得た。４’－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－オキソ－２，２’，３，３’，４’，４ａ’，５，５’，６，８’－デカヒドロスピロ［ピラン－４，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ｉｖ）（７１１ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、反応温度を４０℃まで上げた。更に２０時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ヒドロキシ－４’－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２，３，５，５’，６，８’－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル（６０ｍｇ、収率３０．１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－５３及び１３－５４の立体異性体分離。ラセミ混合物を、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ジエチルアミンを含む２０％ｉＰｒＯＨ、流速２００ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して分取ＳＦＣによって分離して、４つのピークを得た。ピーク１及び２は純度が不十分であったが、ピーク３及び４を分離すると、２－（（Ｓ）－２－アクリロイル－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル及び２－（（Ｒ）－２－アクリロイル－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの各Ｐ異性体が得られた。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第３の溶出異性体をＳ異性体とし、第４の溶出異性体をＲ異性体とした。
実施例１３－５６及び１３－５７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分の流量で、Ｗｈｅｌｋ－０１（Ｓ，Ｓ）（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）カラムを使用する分取ＳＦＣによって分離して、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－５９及び１３－６０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相８０％液体ＣＯ２及び２０％ＩＰＡ ｗ／０．２％ジエチルアミン、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、２００ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離し、続いて８０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨ ｗ／０．２％ジエチルアミンの移動相を備えたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて再精製して、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－６６及び１３－６７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（２１×２５０ｍｍ）を用い、８５％液体ＣＯ２及び１５％ＭｅＯＨの移動相を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－６－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－６８及び１３－６９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、８０ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－７３、１３－７４、１３－７５及び１３－７６の異性体分離。ラセミ混合物を、４５％液体ＣＯ２及び５５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、未分解ピーク１及びピーク２と共にピーク３及びピーク４を生成した。ピーク１／ピーク２混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、移動相５０％液体ＣＯ２及び５０％ｉＰｒＯＨを用い、流速７０ｍＬ／分を使用するＳＦＣによって分離して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルのそれぞれの異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ、６ａＳ、７ａＲ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ、６ａＳ、７ａＲ異性体とし、第３の溶出異性体をＭ、６ａＲ、７ａＳ異性体とし、第４の溶出異性体をＰ、６ａＲ、７ａＳ異性体とした。
実施例１３－７７及び１３－７８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×１５０ｍｍ）を使用し、５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨの移動相を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－８６、１３－８７及び１３－８８の立体異性体分離。移動相が４５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む５５％ＭｅＯＨ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、流速８０ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、４つのピークを得た。ピーク１及び２は未分解であったが、ピーク３及び４を分離して、（６ａ，７ａ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルのそれぞれの立体異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１及び第２の溶出異性体は、（６ａＲ，７ａＳ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル及び（６ａＳ，７ａＲ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルのＭ異性体の混合物とし、一方、第３の溶出異性体は、（６ａＲ，７ａＳ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルのＰ異性体とし、第４の溶出異性体は、（６ａＳ，７ａＲ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルとした。
実施例１３－９１及び１３－９２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＯＸカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、７０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－９７の代替工程１。
Figure 2023545545000239
 工程１ａ：（Ｅ）－２，２－ジメチル－５－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン
ガラスバイアルに、２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（１０３μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、中間体５８）及びｔｅｒｔ－ブタノール（８１８７μＬ）を添加した。混合物にＫＯｔＢｕ（１１０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を８０℃で撹拌した。１５分後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｅ）－２，２－ジメチル－５－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン（２９７ｍｇ、定量的収率）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１ｂ：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
ガラスバイアルに、（Ｅ）－２，２－ジメチル－５－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン（２７７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（９３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）及びＥｔＯＨ（８１９μＬ）を加えた。ＮＨ４ＯＡｃ（３１６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、反応物を空気（上の針）に通して一晩８０℃に加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ－［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（７３ｍｇ、収率２２．１４％）を淡褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－１０２及び１３－１０３のアトロプ異性体分離。移動相が５５％液体ＣＯ２であり、０．２％ＴＥＡを有する４５％ＭｅＯＨのＲｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１カラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、流速８０ｍＬ／分を用い、分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ異性体及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１０５及び１３－１０６のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６５％液体ＣＯ２及び３５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（６Ｒ，８Ｒ）－２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１１４及び１３－１１５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸカラム（２１×２５０ｍｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１１７及び１３－１１８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１１９から１３－１２２の異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、分離されたピーク１及びピーク２を未分解ピーク３／ピーク４と共に得た。ピーク３／ピーク４の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、移動相６５％液体ＣＯ２及び３５％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、別個のピーク３及びピーク４を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。７－シクロプロピル－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの、第１の溶出異性体をＰ，７Ｒ異性体と割り当て、第２の溶出異性体をＰ，７Ｓ異性体と割り当て、第３の溶出異性体をＭ，７Ｓと割り当て、第４の溶出異性体をＭ，７Ｒ異性体と割り当てた。
実施例１３－１２３及び１３－１２４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨの移動相を有するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２１×２５０ｍｍ）カラムを用い、５０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（４－メチル－３－ピリジニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１２５及び１３－１２６のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２１×１５０ｍｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－１２７及び１３－１２８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－１２９及び１３－１３０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ（２１×２５０ｍｍ）カラムを用い、移動相６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３５％ｉＰｒＯＨを用い、７０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１３２及び１３－１３３のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸカラム（２１×２５０ｍｍ）を用い、７０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，９Ｓ）－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１３－１３４から１３－１３７の異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ｉＰｒＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、６０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、分離されたピーク３及びピーク４と共に未分解のピーク１及びピーク２を得た。ピーク１／ピーク２の混合物を、５０％液体ＣＯ２及び５０％ｉＰｒＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用する分取ＳＦＣによって分離して、分離されたピーク１及びピーク２を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。（６ａ，７ａ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリルについて、第１の溶出異性体をＰ、６ａＲ、７ａＳ異性体と割り当て、第２の溶出異性体をＰ、６ａＳ７ａＲ異性体と割り当て、第３の溶出異性体をＭ、６ａＲ、７ａＳと割り当て、第４の溶出異性体をＭ，６ａＳ，７ａＲ異性体と割り当てた。
実施例１３－１４０から１３－１４２の異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、未分解ピーク３及びピーク４と共に未分解ピーク１及びピーク２を得た。ピーク３／ピーク４の混合物を、５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用する分取ＳＦＣによって分離して、分離されたピーク３及びピーク４を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。（７）－２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルについて、未分解の第１及び第２の溶出異性体をＰ，７Ｓ及びＰ，７Ｒ異性体として割り当て、第３の溶出異性体をＭ，７Ｒとして割り当て、第４の溶出異性体をＭ，７Ｓ異性体として割り当てた。
実施例１３－１４５及び１３－１５０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラムを使用する分取ＳＦＣによって分離して、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１３－１５４の更なる還元及び塩素化
Figure 2023545545000240
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－６－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）：水（０．１ｍＬ）の溶液に鉄（５１．９ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４９．７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中攪拌溶液に、ＮＣＳ（１７４ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応塊を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、収率８０％）を橙色油として得た。
実施例１３－１５５及び１３－１５６のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラムを使用する分取ＳＦＣによって分離して、４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
方法１４
実施例１４－１：１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000241
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
攪拌棒を備えた４ｍＬ反応バイアルに、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３８．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ３ＰＯ４（１５１ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、３－ヒドロキシナフタレン－１－ボロン酸（１１２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－４－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、中間体３１）及び１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）：水（０．１８ｍＬ）を添加した。反応混合物にＮ２を１５分間流した後、９５℃で１時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）によってクエンチした。粗物質を、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）を用いて抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中アセトン（０～８％）を含むＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤ １０ｇカラムを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５１ｍｇ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［６，８］メタノキノリン－４－イル）ナフタレン－２－オール。
撹拌子を含む４ｍＬ反応バイアルに、ＤＣＭ（２６６７μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、粗４－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［６，８］メタノキノリン－４－イル）ナフタレン－２－オールを得、そのまま次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン。
粗４－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［６，８］メタノキノリン－４－イル）ナフタレン－２－オールをＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３２６ｍＬ、１．８６７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ、１．１ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤ １０ｇカラムを用いてヘプタン中ＥｔＯＡｃ（５～１００％）で精製して、１－（６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１０７ｍｇ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．４８－６．４４（ｍ，３Ｈ），３．５８－４．１２（ｍ，８Ｈ），２．８８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．５０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７２－０．８１（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023545545000242
Figure 2023545545000243
Figure 2023545545000244
Figure 2023545545000245
Figure 2023545545000246
Figure 2023545545000247
Figure 2023545545000248
Figure 2023545545000249
Figure 2023545545000250
Figure 2023545545000251
Figure 2023545545000252
Figure 2023545545000253
Figure 2023545545000254
Figure 2023545545000255
Figure 2023545545000256
Figure 2023545545000257
Figure 2023545545000258
Figure 2023545545000259
Figure 2023545545000260
Figure 2023545545000261
Figure 2023545545000262
Figure 2023545545000263
Figure 2023545545000264
Figure 2023545545000265
Figure 2023545545000266
Figure 2023545545000267
Figure 2023545545000268
Figure 2023545545000269
Figure 2023545545000270
Figure 2023545545000271
Figure 2023545545000272
実施例１４－３のための追加の塩素化工程。
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（２８．１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を６５ｏＣで４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２３ｍｇ、収率１５．５０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４－６及び１４－７のアトロプ異性体分離。移動相が６５％液体ＣＯ２、０．２％ＴＥＡを有する３５％ＭｅＯＨであるＯＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、流速７０ｍＬ／分を用い、分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ異性体及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相７０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３０％ＭｅＯＨのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）移動相を使用し、１００ｍＬ／分の流量を使用する分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－１０及び１４－１１のアトロプ異性体分離。移動相６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む３５％ＭｅＯＨのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－１３及び１４－１４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－１６及び１４－１７のアトロプ異性体分離。移動相が９０％液体ＣＯ２、０．２％ＴＥＡを有する１０％ＭｅＯＨであるＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、流速１００ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、（１Ｓ，８Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－２８及び１４－２９のアトロプ異性体分離。移動相が５０％液体ＣＯ２、０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨであるＲｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１カラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、流速７０ｍＬ／分を用い、分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ異性体及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－３１及び１４－３２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－３３及び１４－３４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨを用い、流速７０ｍＬ／分を用い、ＩＧカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－３５及び１４－１０３のアトロプ異性体分離。移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨを用い、流速６０ｍＬ／分を用い、ＯＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、分取ＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－３８及び１４－３９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相８５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む１５％ＭｅＯＨを用いて８０ｍＬ／分の流速を用いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－４１及び１４－４２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨを使用し、流速１００ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－４４及び１４－４５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨを使用し、流速８０ｍＬ／分を使用して分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－４９及び１４－８４の代替工程２。
Figure 2023545545000273
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６４．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１１３０μＬ）の０℃溶液に、三臭化ホウ素（３３９μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮すると、（６Ｒ，８Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル及び（６Ｒ，８Ｒ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリルが得られ、これらはアクリルアミド形成まで混合物として一緒に運ばれ、そこでシリカゲルクロマトグラフィーによって分離された。
実施例１４－５１及び１４－５２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相８０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２０％ＭｅＯＨのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（２１×２５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流量を使用する分取ＳＦＣによって分離して、（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－５７及び１４－５８のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、９０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－５９及び１４－６０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨを含むＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＧカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、７０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－６１及び１４－６２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流速を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－６３及び１４－６４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相５０％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭを得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－６６及び１４－６７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相６５％液体ＣＯ２及び３５％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－６９及び１４－７０のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３５％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例１４－７３及び１４－７４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む５０％ＭｅＯＨを用いて８０ｍＬ／分の流速を用いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２１×１５０ｍｍ）を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－７６及び１４－７７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨを用いて８０ｍＬ／分の流速を用いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（２１×２５０ｍｍ）を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－７８及び１４－７９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相５５％液体ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－８１及び１４－８２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＣカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相５０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する５０％ＭｅＯＨを用い、流速６０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、７，７－ジメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－８８及び１４－８９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用する、移動相７０％液体ＣＯ２及び３０％（１：１）ＭｅＯＨ：ＡＣＮ、１００ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ異性体及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－９７のアトロプ異性体分離 工程１の生成物を、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（７Ｓ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－９８のアトロプ異性体分離。工程１の生成物を、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（７Ｒ）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－９９及び１４－１００のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１カラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、移動相８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨを用い、流速８０ｍＬ／分を用いて分取ＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－１０１及び１４－１０２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６５％液体ＣＯ２及び３５％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用い、８０ｍＬ／分の流量を用いて分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１４－１０７のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用する、移動相８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ、１００ｍＬ／分の流速を使用する分取ＳＦＣによって分離して、１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ異性体及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
方法１５
実施例１５－１：４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000274
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－３－シアノ－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．８５２ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ、中間体４３）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２８２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．２４４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（０．６２１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いて１，４－ジオキサン／水（１０：０．６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを淡黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．１１５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（１：１）（０．０７５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（０．２５２ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いて１，４－ジオキサン：水（５：０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８１ｇ、収率２７．０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリルを黄色フィルムとして得、これをそのまま次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル。
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリルのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．５５３ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、黄色固体として２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（０．００８ｇ、収率１２．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．１２－１３．４２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000275
Figure 2023545545000276
Figure 2023545545000277
実施例１５－４の代替工程１。
Figure 2023545545000278
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０３ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、中間体４７）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０７１ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＣｕＩ（０．１６６ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮａ２ＣＯ３（０．１８４ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いてＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１４０ｍＬ、１．３０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び脱気したＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応物を水で洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１２０ｇ、収率５９．０％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５－４及び１５－５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相６０％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する４０％ｉＰｒＯＨを使用し、流速８０ｍＬ／分を使用してＳＦＣによって分離して、分離したピーク３及びピーク４と共にピーク１とピーク２の混合物を生成した。ピーク１とピーク２の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（５００×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相７５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨを使用し、流速５０ｍＬ／分を使用してＳＦＣによって分離して、１－（（５Ｓ）－６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－キノリニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
方法１６
実施例１６－１：１－（６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000279
 工程１：２，４－ジクロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン
７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン（０．３００ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、中間体４４）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．２６０ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．１６８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（０．５７０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージした後、１，４－ジオキサン：水（５：０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、２，４－ジクロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリンを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２，４－ジクロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン（８６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６２．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン中０～２０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０４ｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、２－クロロフェニルボロン酸（０．１７４ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．０３６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（０．３０７ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いて１，４－ジオキサン：水（６：０．６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８７ｇ、収率７２．０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリンを淡黄色固体として得、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリンのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、続いて塩化アクリロイル（０．７９９ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨにより、１－（６－（４－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．０５７ｇ、収率７１．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８５－４．０２（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000280
Figure 2023545545000281
Figure 2023545545000282
Figure 2023545545000283
Figure 2023545545000284
方法１７
実施例１７－１：２－（２－アクリロイル－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000285
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（０．５００ｇ、１．３２３ｍｍｏｌ、中間体４５）、ＤＩＰＥＡ（１．１５５ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５９ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、エナミン）のＤＭＡ（８ｍＬ）の混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン中０～１０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．７５０ｇ、収率１００％）を明黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（０．２２２ｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．１４４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（０．３６５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いて１，４－ジオキサン／水（５：０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～２０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５８ｇ、収率７１．４％）を明黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－（２－アクリロイル－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５８ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を濃縮して、４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリルを黄色油として得、そのまま使用する。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル、ＤＩＰＥＡ（２．１９７ｍＬ、１２．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（３．１５ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ヘプタン中０～５０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２－（２－アクリロイル－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（０．２３２ｇ、２工程で収率７０．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．２４－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２１－２．２５（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000286
Figure 2023545545000287
Figure 2023545545000288
Figure 2023545545000289
実施例１７－３の代替工程２。
Figure 2023545545000290
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３５ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０４０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＣｕＩ（０．０９３ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いてＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０７９ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び脱気したＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱した。反応物を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０３９１ｇ、収率２８．９％）を明黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
方法１８
実施例１８－１：１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000291
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、中間体５０）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（６７．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、中間体６５）、Ｋ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）：水（０．２ｍＬ）の脱気混合物にＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．５２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中７０～７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色ゴム状固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２８．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、炭素上１０％、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びＰｄ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、炭素上１０％、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、１気圧で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率９８％）をゴム状固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びアセトン（１７．４０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、酢酸１滴を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（３７．７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中２～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０６ｇ、収率５５．３％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２，２，２－トリフルオロ－１－（６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エタン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（０．０４３ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、２，２，２－トリフルオロ－１－（６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エタン－１－オン（０．０４６ｇ、収率９４％）を無色ゴム状塊として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：１－（６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
２，２，２－トリフルオロ－１－（６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エタン－１－オン（０．０４５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（９．２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．０１０ｇ、収率１９．８０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000292
Figure 2023545545000293
Figure 2023545545000294
Figure 2023545545000295
Figure 2023545545000296
Figure 2023545545000297
Figure 2023545545000298
Figure 2023545545000299
実施例１８－１、工程３のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び０．２％ジエチルアミンを有する２０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１８－１２の代替工程３：
Figure 2023545545000300
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－メトキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９４３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の０℃溶液に、塩化アセチル（０．０４１ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－アセチル－４－（６－メトキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１７ｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８－１２の代替工程３：
Figure 2023545545000301
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ナトリウム２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノレート（３０９ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ、Ｅｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、５－ブロモ－４－メチルチアゾール（１７０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－Ｉｐｅｎｔ触媒（５０．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０５ｇ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８－１２の代替工程３：
Figure 2023545545000302
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）オキシラン（３３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１８．５８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中４０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－メチル－７－（３，３，３トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率５４．５％）を液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．２（Ｍ）＋．
実施例１８－１９及び１８－２２のアトロプ異性体分離、工程４。ラセミ混合物を、９０％液体ＣＯ２及び１０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラムを使用するＳＦＣによって分離して、７－イソプロピル－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジンのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
方法１９
実施例１９－１：４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000303
 工程１：（５－アミノ－６－シアノピリジン－３－イル）ボロン酸
３－アミノ－５－ブロモピコリノニトリル（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ ｂｌｏｃｋｓ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５３９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）及びＫＯＡｃ（１．４８７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．２０６ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した後、これを、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（５－アミノ－６－シアノピリジン－３－イル）ボロン酸（１．５ｇ）を淡褐色液体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル
（５－アミノ－６－シアノピリジン－３－イル）ボロン酸（４．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチルチアゾール（５．９０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＫ２ＣＯ３（１１．４５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（１．１２８ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（１．１ｇ、収率１８．４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン
マグネシウム（０．８６５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（一結晶）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（６．５９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した。この反応混合物に、３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン（１．２ｇ、収率７２．９％）を淡黄色ゴム状固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル
（３－アミノ－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）（２，３－ジメチルフェニル）－メタノン（０．５ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（０．１９７ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びＴＥＡ（０．５３９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２．１６３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間、次いで７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．２ｇ、収率３４．７％）を褐色ゴム状固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル
４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．２ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）溶液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．１３ｇ、収率６１．９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１０－９．１２（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．１３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、収率９６％）を淡黄色ゴム状液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．１５ｇ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル
４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．１５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０１９ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴下し、反応物を１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．０６０ｇ、収率３８．６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000304
Figure 2023545545000305
Figure 2023545545000306
Figure 2023545545000307
実施例１９－２の代替工程１及び工程２
Figure 2023545545000308
 工程１：２－アミノ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル
２－アミノ－４－ブロモベンゾニトリル（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び４－メチルチアゾール（１５．１０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、ＫＯＡｃ（１４．９４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中脱気混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６８４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加し、反応物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２－アミノ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１３．５ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（２－アミノ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）（ｏ－トリル）メタノン
２－アミノ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（０．６３２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、メタンスルホン酸（１．５１ｍＬ、２３．２３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（０．０３２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の脱気混合物に、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、反応物を２４時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（２－アミノ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）（ｏ－トリル）メタノン（０．４ｇ、収率５５．８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９－４及び１９－１５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１９－５の代替工程５
Figure 2023545545000309
 ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．１３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８１ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（０．１１５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、３－シアノ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９－９のための更なる保護工程
Figure 2023545545000310
 ３－アミノ－５－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（０．４５ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液に、イミダゾール（０．３７３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（０．５６３ｍＬ、２．１９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）及び食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａによって石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製して、３－アミノ－５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（０．４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
実施例１９－１１及び１９－１２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例１９－１３及び１９－１４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
方法２０
実施例２０－１：４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000311
 工程１：（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン
２－クロロベンゾニトリル（４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及び３－ブロモアニリン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）のトルエン（１２０ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（２９．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ、Ｓｙｍａｘ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を更に０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（３．８８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を分割して添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１２０℃まで５時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン（０．８５ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ、収率６．７８％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル
（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン（０．４ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（０．１６４ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．３１２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でＥＤＣ ＨＣｌ（０．４９４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（０．３５９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル（０．４ｇ、収率８６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル（０．４ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４．０３７ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）中溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（０．３ｇ、収率７１．３％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（０．４ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２２５ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７０ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４３ｇ、収率７３．４％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１２２ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）の１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）中脱気混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０１７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．５ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接もっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０１．８（Ｍ－Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチルチアゾール（０．０８９ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＫ２ＣＯ３（０．１７２ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中脱気混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０３４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４３７ｍＬ、１．７４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．２５ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル
４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．１８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２４７ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０２９ｍＬ、０．３５４、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴加し、反応混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル（０．０６ｇ、収率３２．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８１（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000312
Figure 2023545545000313
Figure 2023545545000314
Figure 2023545545000315
Figure 2023545545000316
Figure 2023545545000317
実施例２０－３及び２０－４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２０－５の代替工程６
Figure 2023545545000318
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、実施例２０－１、工程５）及びＮａＯＨ（０．０１５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＨ２Ｏ２（０．０３４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－ヒドロキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、収率１００％）を黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－ヒドロキシキノリン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０７８ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（０．０２７ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を０℃で滴下し、密閉管中、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロフェニル）－３－シアノ－７－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０－６の代替工程１
Figure 2023545545000319
 ２－アミノ－４－ブロモベンゾニトリル（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸（１．５２２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、メタンスルホン酸（３．３０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（０．０７０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）の２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中脱気溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、反応混合物を８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン（０．５２０ｇ、収率３３．７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０－７の代替工程１
Figure 2023545545000320
 乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のマグネシウム（１．８４１ｇ、７６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（一結晶）の懸濁液に、ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロベンゼン（１４．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した。この反応混合物に、３－アミノ－５－ブロモピコリノニトリル（３．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（３－アミノ－５－ブロモピリジン－２－イル）（２－クロロフェニル）メタノン（４ｇ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０－７の代替工程３：
Figure 2023545545000321
 ７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル（０．６５ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４２８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６．５ｍＬ）の溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（０．６１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－３－シアノキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０－８及び２０－９のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とした。
実施例２０－１８の代替工程７及び工程８。
Figure 2023545545000322
 工程７：４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、実施例２０－１６、工程６）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（０．１ｇ）を得、これを精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）チアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１４８ｍＬ、１．０６０ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌した後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル（０．０２ｇ、収率１８％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）．
方法２１
実施例２１－１：４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000323
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、中間体９５）、５－ブロモ－４－メチルチアゾール（０．０６９ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０９３ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８．６８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３ｇ、収率７１．７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５８０ｍＬ、２．３１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．１１５ｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく続けた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．１１５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍＬ、２．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０２１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴加し、反応物を１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．０５ｇ、収率４２．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000324
Figure 2023545545000325
Figure 2023545545000326
Figure 2023545545000327
Figure 2023545545000328
Figure 2023545545000329
Figure 2023545545000330
Figure 2023545545000331
Figure 2023545545000332
Figure 2023545545000333
Figure 2023545545000334
Figure 2023545545000335
実施例２１－５及び２１－６の立体異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ－Ｈ（１５０×４．６ｍｍ）カラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルのそれぞれの８Ｒ及び８Ｓ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体を８Ｒ異性体とし、第２の溶出異性体を８Ｓ異性体とした。
実施例２１－８の代替工程１。
Figure 2023545545000336
 ＲＢＦに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、中間体９８）及びＫ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。２－ヨードプロパン（０．１０３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１０－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１９ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１－１２の代替工程１。
Figure 2023545545000337
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及び１滴のＨＯＡｃに、０℃で４－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド（４８．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、中間体１２０、工程１）を加えた。反応物を室温で撹拌した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－シアノ－６－（（４－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０６５ｇ、収率４２．５％）が褐色半固体として得られた。
実施例２１－２２及び２１－２３のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２１－２４及び２１－２５のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出アトロプ異性体をＰ異性体とし、第２の溶出アトロプ異性体をＭ異性体とした。
実施例２１－３０の代替工程１。
Figure 2023545545000338
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、中間体９５）及び１－メチルピペリジン－３－オン塩酸塩（０．２５８ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃの液滴を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１３６ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０時間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中２～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１１ｇ、収率４５．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１－３４の代替工程１
Figure 2023545545000339
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、中間体９５）、メチル－Ｌ－プロリン（５８．０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＤＩＰＥＡ（１９６μＬ、１．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン－ジエチルエーテルを用いて研和すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（メチル－Ｌ－プロリル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートが（０．４００ｇ、定量的収率）としてオフホワイト固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
方法２２
実施例２２－１及び実施例２２－２：１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン及び１－（６－（（７Ｓ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000340
 工程１：３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
シクロヘキサン－１，３－ジオン（１５ｇ、１３４ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及び２，６－ジメチルピリジン（２８．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３３．９ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、１時間攪拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．０８（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン
３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（２７．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍａｌａｂ）及びＫ２ＣＯ３（３４．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中脱気混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（６．６９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１５．８３ｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート
３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６２．１ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を－７８℃で滴下した。得られた反応混合物を３０分間攪拌した後、カルボシアニド酸メチル（４．５８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を同じ温度で反応物に滴下した。反応混合物を－３０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３５～４５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、メチル４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、収率５７．７％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル２－オキソ－４－（チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
メチル２－オキソ－４－（チアゾール－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシラート（４．５ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（０．４５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、炭素上２０％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、５ｋｇ／ｃｍ３の圧力で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、メチル２－オキソ－４－（チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、収率４１．９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
メチル４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、尿素（０．４２７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＮａＯＥｔ（２．８８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１重量％、Ｓｙｍａｘ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間攪拌した。反応塊を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２ｇ、収率７７％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：５－（２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール
７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）中溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－（２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール（０．４ｇ、収率２９．２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：５－（２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール
５－（２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール（０．２ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸（０．１００ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＫ３ＰＯ４（０．３４８ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びＡＰｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３５～４５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－（２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール（０．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
５－（２－クロロ－４－（２，３－ジメチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール（０．３６ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２４８ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３９ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、収率５６．５％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ラセミ混合物（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＥｔＯＨの移動相を使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ）カラムで分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートをピーク１（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）として、且つｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートをピーク２（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）として得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
工程９：（Ｒ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩及び（Ｓ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４５８ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、（Ｒ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩（０．０８５ｇ、収率９６％）を淡黄色ゴム状固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）により、（Ｓ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩（０．０８５ｇ、定量的収率）が淡黄色ゴム状固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン及び１－（６－（（７Ｓ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
（Ｒ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩（０．０９ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０１７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴下し、反応物を１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（（７Ｒ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン（０．０１５ｇ、収率１６．０８％、実施例２２－１）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
同様の手順に従って、（Ｓ）－５－（４－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－４－メチルチアゾール塩酸塩（０．０９ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）は、１－（６－（（７Ｓ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン（０．０１８ｇ、収率１９．３０％。実施例２２－２）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000341
方法２３
実施例２３－１：４－（３－メチル－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000342
 工程１：エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）アクリレート
エチル２－シアノアセテート（２．５５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．４０５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、３－メチルピコリン－アルデヒド（２．４８ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／００４２００号パンフレット）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、（Ｅ）－２－シアノ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）アクリル酸エチル（３．５ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：２－ヒドロキシ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、実施例２２－１、工程２）及びエチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（３－メチルピリジン－２－イル）アクリレート（０．７９９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－ヒドロキシ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（０．８ｇ粗）を黄色ゴム状固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
２－ヒドロキシ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（０．８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（０．２３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（２５３μＬ、１．４９８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（粗０．９ｇ）を黄色固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．９ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋｓ）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）の密閉管中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４０６μＬ、１．６２２ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．３９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色ゴム状固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：４－（３－メチル－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．３９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３３２μＬ、２．３８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０７２ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を０℃で滴加し、反応物を１０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（０．０９５ｇ、収率２３．５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000343
Figure 2023545545000344
Figure 2023545545000345
Figure 2023545545000346
Figure 2023545545000347
Figure 2023545545000348
Figure 2023545545000349
Figure 2023545545000350
Figure 2023545545000351
Figure 2023545545000352
Figure 2023545545000353
Figure 2023545545000354
Figure 2023545545000355
Figure 2023545545000356
Figure 2023545545000357
Figure 2023545545000358
実施例２３－２のための中間体の水素化。
３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（３．５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、実施例２２－１、工程１）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．１ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、炭素上２０％）を添加した。反応混合物を小型オートクレーブ中、５ｋｇ／ｃｍ２のＨ２圧力において２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－オン（３．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、収率９９％）をゴムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３－３から２３－６の異性体分離。ラセミ混合物を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮの移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ Ｌｕｘ Ｃ３カラムを使用するＳＦＣによって分離して、（７）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。（７）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリルについて、第１の溶出異性体をＰ，７Ｒ異性体とし、第２の溶出異性体をＭ，７Ｓ異性体とし、第３の溶出異性体をＰ，７Ｓ異性体とし、第４の溶出異性体をＭ，７Ｒ異性体とする。
実施例２３－２３から２３－２４のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７５％液体ＣＯ２及び２５％ＭｅＯＨ：ＡＣＮの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ異性体とした。
実施例２３－２５から２３－２６のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮの移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（３－メチル－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＰ異性体とし、第２の溶出異性体をＭ異性体とした。
実施例２３－２７から２３－２８の異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、（７）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルのそれぞれのＲ異性体及びＳ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＲ異性体とし、第２の溶出異性体をＳ異性体とした。
実施例２３－３２から２３－３３のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、５０％液体ＣＯ２及び５０％ｉＰｒＯＨ：ＡＣＮの移動相を有するＬｕｘ－Ｃ４カラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＰ異性体とし、第２の溶出異性体をＭ異性体とした。
実施例２３－４１から２３－４２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、６０％液体ＣＯ２及び４０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ異性体とした。
実施例２３－４１から２３－４２のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ異性体とした。
実施例２３－５０から２３－５１のアトロプ異性体分離。ラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＰ及びＭ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ異性体とした。
実施例２３－５９から２３－６０の異性体分離。ラセミ混合物を、６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを含む３５％ＭｅＯＨの移動相を含むＯＪカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用するＳＦＣによって分離して、（７）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリルのそれぞれのＲ及びＳ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＲ異性体とし、第２の溶出異性体をＳ異性体とした。
実施例２４－１：（６Ｒ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル及び（６Ｓ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000359
 工程１：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
－７８℃の４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１１．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料を濃厚な橙色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｅ）－４－イソプロピル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン
５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及び３－イソプロピルシクロペンタン－１－オン（１０３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ）のＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（９６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を真空中で濃縮し、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－４－イソプロピル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン（１２８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－１－イミノエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、オーラム）、エチル２－シアノアセトイミデート（１１０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、エナミン）及びＤＩＥＡ（５７．１μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のイソプロパノール（１．３ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波バイアル中において１００℃で照射した。６０分後、反応混合物を濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－１－イミノエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。単離した生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６－イソプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（Ｅ）－４－イソプロピル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロペンタン－１－オン（６４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（２－シアノ－１－イミノエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（８００μＬ）中溶液を９０℃で一晩、次いで、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を真空中で濃縮し、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６－イソプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率２７％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６－イソプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６－イソプロピル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１４２μＬ、１．８４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を周囲温度で撹拌した。９０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に再溶解した。反応物に、ＤＩＥＡ（３８５μＬ、２．２１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び塩化アクリロイル（１０．９７μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。３０分後、反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－イソプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２３ｍｇ、収率３９．０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．２２（ｍ，８Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．３３（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９－０．８６（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５－１：Ｎ－（４－（３－シアノ－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ナフタレニル）メタンスルホンアミド
Figure 2023545545000360
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
４－（３－シアノ－６，６－ジメチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２７４ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、実施例１３－６５、工程２）及びＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１９６ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ）を添加した。反応物を６０℃で攪拌した。３０分後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を真空中で濃縮し、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０７ｍｇ、収率３５．４％）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０１．２（Ｍ－ｔＢｕ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（メチルスルホンアミド）ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２３．２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）中懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、キサントホスＰｄ Ｇ３（３３．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えた。反応物にアルゴンを流し、９０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を真空中で濃縮し、ヘキサン中０～１００％（３：１、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（メチルスルホンアミド）－ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率７１．４％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：Ｎ－（４－（３－シアノ－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ナフタレニル）メタンスルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－６，６－ジメチル－４－（３－（メチルスルホンアミド）ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４００μＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１３４μＬ、１．７４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応温度を４０℃まで上げた。更に１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（４００μＬ）に再溶解した。反応物に、ＤＩＥＡ（３６５μＬ、２．０９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び塩化アクリロイル（１０．４０μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（３－シアノ－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）－２－ナフタレニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、収率３４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０４，１０．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．１４－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６－１：（Ｐ）－１－（６－（３－エテニル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000361
 工程１：４－クロロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン
３－ブロモ－４－クロロキノリン（２．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、トランス－ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５７９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＣｕＩ（０．３１４ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（１．７６１ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の０℃のＴＨＦ（２８ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（６．９５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、４－クロロ－３（（トリメチルシリル）－エチニル）キノリン（１．７９ｇ、収率８４％）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８１（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン
４－クロロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン（７９０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（２２２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１１８６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ）、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）：水（２．４００ｍＬ）を１３０℃で２時間マイクロ波照射に供した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－キノリン（０．７８８ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７６（ｍ，２Ｈ），－０．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン１－オキシド
４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン（１．７７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２７ｍＬ）の０℃溶液に、３－クロロ過安息香酸（１．０４２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム（１Ｎ、７ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン１－オキシドを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－クロロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン
４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン１－オキシド（１．８１７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．８５８ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。反応物を８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２－クロロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン（６６９ｍｇ、収率３５．４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．９１（ｍ，３Ｈ），－０．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，９Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン（３２８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．５２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物を、１１０℃で９０分間マイクロ波照射に供した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチニル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｎ２下、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９００ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチニル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ビニルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチニル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％湿潤、７３．７ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、室温で３０分間攪拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ビニルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－ビニルキノリン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ビニルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４０１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０３１ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－ビニルキノリンを黄色固体として得て（ＴＦＡ塩）、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：（Ｐ）－１－（６－（３－エテニル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－ビニルキノリン（２７４ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の０℃溶液に、Ｎ２下、Ｋ２ＣＯ３（４７９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＩＰＥＡ（１．２１０ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、塩化アクリロイル（０．０５６ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ビニルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３１１ｍｇ）を黄色固体として得た。２つのＷｈｅｌｋ－Ｏ－Ｒ，Ｒカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を使用し、移動相６５％液体ＣＯ２及び０．２％ＴＥＡを有する３５％ＭｅＯＨ使用し、流速６０ｍＬ／分を使用する分取ＳＦＣによって固体を精製して、（Ｐ）－１－（６－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ビニルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（第１の溶出異性体）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ）．立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
実施例２６－２：（Ｍ）－１－（６－（３－エテニル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
この実施例は、実施例２６－１、工程９に記載の分離における第２の溶出異性体であった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９７－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．９９（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７－１：１－（６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000362
 工程１：３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン
５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１６１７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、Ｅｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（３４６ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０６ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシキノリン（５００ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５２０６２－１１－４）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中混合物を１３０℃で１０時間マイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（７８３ｍｇ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド
３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（７８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び３－クロロ過安息香酸（５１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム（１Ｎ、７ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシドを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン
３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン１－オキシド（８１５ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７４７ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてＰＯＣｌ３（０．９３２ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を７５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）のクロマトグラフィー精製により、２－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン（１７０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物に、１３０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］－オクタン－２－カルボキシレート（２２７ｍｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５６２ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン（ＴＦＡ塩、黄色固体）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン（１５７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中０℃溶液に、Ｎ２下、Ｋ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０３１ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０μｍ、１１０Ａ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）を介して精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、１－（６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）キノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６４ｍｇ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．１５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．２６－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７－２：１－（６－（３－クロロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
４－ブロモ－３－クロロキノリン（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を出発物質として使用して、実施例２７－１に類似の様式でこの化合物を合成して、１－（６－（３－クロロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．９４（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８－１：１－（６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000363
 工程１：５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリル
４－メトキシベンジルアミン（３．９４ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（８．６９ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリル（５ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリル（４．４５ｇ、収率５６．２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．０，３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：（５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メタノン
５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリル（４．４５、１４ｍｍｏｌ）、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（３８７ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、２－フルオロフェニルボロン酸（３．９１ｇ、２８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ビス（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）パラジウム（４６５ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、メタンスルホン酸（９．０８ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）：水（２０ｍＬ）の混合物をＮ２下、８５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メタノン（４１４ｍｇ、収率７．１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０，４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（２－フルオロフェニル）（３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）メタノン
（５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メタノン（４１４ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（１：１）（１６３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｋ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４４９ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ、ＪＷ Ｐｈａｒｍａ）及び１，４－ジオキサン（６ｍＬ）：水（０．６ｍＬ）の混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（２－フルオロフェニル）（３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（４３２ｍｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－クロロ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンゾイル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド
（２－フルオロフェニル）（３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）メタノン（４３２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６９６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、０℃でＮ２下、クロロアセチルクロリド（０．１６７ｍＬ、２．０９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２－クロロ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンゾイル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（１０８ｍｇ、収率２１．２５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
２－クロロ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンゾイル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（１０８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ（０．２１２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１０４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７８８μＬ、１０．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、１２０℃で１時間マイクロ波を照射した。混合物を真空中で濃縮して、３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：５－（６，７－ジクロロ－８－（２－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール
３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１９８ｍＬ、２．１２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水とＮａ２ＣＯ３との混合物（３０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。有機層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－（６，７－ジクロロ－８－（２－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾールを黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．０，３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
５－（６，７－ジクロロ－８－（２－フルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール（８３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（４５．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＦ（１．６ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２３ｍｇ、収率１９．１７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．２，５６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：５－（７－クロロ－８－（２－フルオロフェニル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール（ＴＦＡ塩）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０３０ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、５－（７－クロロ－８－（２－フルオロフェニル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール（ＴＦＡ塩）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．１，４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：１－（６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
５－（７－クロロ－８－（２－フルオロフェニル）－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール、ＴＦＡ塩（１８．９３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、塩化アクリロイル（３．３１μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０μｍ、１１０Ａ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０～１００％０．１％ＴＦＡ）を介して精製した。所望の画分を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１－（６－（３－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１５ｍｇ、収率７１．０％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．０，５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
実施例２９－１：１－（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000364
 工程１：４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－オキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）アクリレート（２．９４ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．８２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＮＨ４ＯＡｃ（８．４２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で混合した。反応物を空気に開放して８０℃で６日間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－オキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．９０ｇ、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
バイアルに、４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（８８０ｍｇ、０．５３５ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に蓋をし、１００℃で２時間撹拌した。反応物を、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含む分離漏斗に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（４２４ｍｇ、収率８１％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド
２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、０．６５０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ロッシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（２０１ｍｇ）を淡黄色固体として得、これを、定量的収率を仮定してそのまま以下の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
デオキソ－フルオル（２４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（２０１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の０℃溶液に添加した。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（２１３ｍｇ）が橙色油として得られ、これを、定量的収率を仮定してそのまま以下の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２５ｍＬバイアルに、２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（２１３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５０．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２でパージし、ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ヘプタン中０～１００％（３：１、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨによりクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、収率６３％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２６５ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮乾固し、ＤＣＥ（３．５ｍＬ）に再溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（０．０２８ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、１－（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３８ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５－６．５８（ｍ，３Ｈ），５．７６－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３０－１：２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジフルオロメトキシ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000365
 工程１：（Ｅ）－２－（２－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（３．０６ｇ、２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ、実施例１３、工程３）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で９時間攪拌し、真空中で濃縮すると、粗７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリルが得られ、これをそのまま使用した。粗７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル、（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（０．３６０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＨＡＴＵ（１．４８９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７１０ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～７５％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により、（Ｅ）－２－（２－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（３３０ｍｇ、収率２８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２６，３．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．８１（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９１－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｅ）－２－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
トリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（１０２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（２－（４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７５ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。更なるトリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（１０２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～５０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により、（Ｅ）－２－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１８ｍｇ、収率１６．６０％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジフルオロメトキシ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３４２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－２－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中撹拌混合物に室温で２時間加えた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～７０％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により、（Ｅ）－２－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）ブタ－２－エノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（１０ｍｇ、収率６３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝１５．４１，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７５．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４４，０．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１．６９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２－０．９７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１－１：１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000366
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－ブロモ－７－クロロクロマン－６－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、実施例２－１０３、工程１）、［５－メチル－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］ボロン酸（２０６ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．８７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２８１ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、密閉バイアル内で１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～２５％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
トリフルオロ酢酸（３８３ｍｇ、０．２５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗４－（７－クロロ－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）クロマン－８－イル）－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを得て、これをそのまま使用した。塩化アクリロイル（１０．３２μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び粗４－（７－クロロ－６－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）クロマン－８－イル）－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オンを得、これをそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、粗１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により、ヘプタン中のＥｔＯＨ）により、１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３８ｍｇ、収率７７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．８７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０４，１０．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０４，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２４，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２－１：（２Ｅ）－１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン－１－オン
Figure 2023545545000367
 方法１３、工程５の工程２の第２部分を置き換え実施例３１－１と類似した方法で、この工程で（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、（Ｅ）－１－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）クロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンを合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ７．４１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３６，６．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３６，１．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，１．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３－１：４－（４－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル及び実施例３３－２：７，７－ジメチル－４－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
Figure 2023545545000368
 工程１：（３－メトキシ－１－イソキノリル）メタノール
３－メトキシイソキノリン－１－カルボン酸（３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）及びＴＥＡ（２．２６ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、カルボノクロリド酸イソブチル（２．１３ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。混合物を－１０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．６８ｇ、４４．２９ｍｍｏｌ）を混合物に－１０℃で添加し、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３－メトキシ－１－イソキノリル）メタノール（３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－メトキシイソキノリン－１－カルバルデヒド
（３－メトキシ－１－イソキノリル）メタノール（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（１．３８ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－メトキシイソキノリン－１－カルバルデヒド（５９５ｍｇ、収率５９．３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）．
工程３：２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－４ａ，５，６，８テトラヒドロ－４Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル
３，３－ジメチルシクロヘキサノン（６４０．４４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（３．１３ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（１００ｍｇ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。３－メトキシイソキノリン－１－カルバルデヒド（９５０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びエチル２－シアノアセテート（０．５４１ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を混合物に１５℃で添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－４ａ，５，６，８－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル（１．８ｇ、粗製）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル
２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－４ａ，５，６，８－テトラヒドロ－４Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル（１．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（４．３３ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２（３回）でパージし、混合物を６０℃で８時間撹拌し、大気に開放した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル（６７０ｍｇ、収率３７．４３％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］トリフルオロメタンスルホネート
２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル（４９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（３３０．１１ｕＬ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（４４９．８７ｕＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１５℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］トリフルオロメタンスルホネート（６７０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］トリフルオロメタンスルホネート（６７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５７８．７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１５℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率２１．２０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程７：２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル及び４－（４－ブロモ－３－ヒドロキシイソキノリン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－シアノ－４－（３－メトキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、１２６．４２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１２１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を１５℃で水（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル及び４－（４－ブロモ－３－ヒドロキシイソキノリン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５５ｍｇ）の混合物を黄色固体として得た。
工程８：４－（４－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル及び７，７－ジメチル－４－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル及び４－（４－ブロモ－３－ヒドロキシイソキノリン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］の移動相を用いたＸｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた分取ＨＰＬＣにより８分間かけて４５～７５％の勾配で精製して、４－（３－ヒドロキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－２－（２－プロパ－２－エノイル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、粗）を黄色固体として、４－（４－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル（６ｍｇ、実施例３３－１）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．１６－６．２３（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．２２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，６Ｈ）．４－（３－ヒドロキシ－１－イソキノリル）－７，７－ジメチル－２－（２－プロパ－２－エノイル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－３－カルボニトリルを分取ＨＰＬＣ（カラム：水Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］を用いて、８分間にわたって４０～６５％の勾配で更に精製して、７，７－ジメチル－４－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－イソキノリニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル（５ｍｇ、実施例３３－２）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．２７－６．３１（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．
実施例３４－１：４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000369
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（メチルカルバモチオイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びメチルイソチオシアネート（０．０１６ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（メチルカルバモチオイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ）を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（メチルカルバモチオイル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（（メチルイミノ）（メチルチオ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１ｇ）を淡黄色液体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－７－（（メチルイミノ）（メチルチオ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（０．０１９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．０８５ｇ）を淡橙色液体として得、これを精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８９ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（０．０１４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．０１８ｇ、収率２３．１５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８２－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５－１：４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
Figure 2023545545000370
 工程１：１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピペリジン－３－オン
５－ブロモ－４－メチルチアゾール（１．３６８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン（１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５５ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、ＬＣＭＳが完了を示すまで８０℃で撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．５］デカンを得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン（０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、Ｄｏｗｅｘ Ｗ５０Ｘ８（０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣが完了を示すまで６０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピペリジン－３－オンを得て、これを更に精製することなく進めた。
工程２：４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）アクリレート（９１４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、１－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピペリジン－３－オン（６００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（２３５６ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで１００℃で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３４７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９１μＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳが完了を示すまで、反応混合物を撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：５９０．８（Ｍ＋Ｈ＋）
工程４：４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
－７８℃のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＢＢｒ３（１１６８μＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで温め、ＬＣＭＳが完了を示すまで撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を慎重に添加した。反応物を真空中で濃縮して、４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：４７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）
工程５：４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。塩化アクリロイル（１９μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に加温し、ＬＣＭＳが完了を示すまで撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１９ｍｇ、収率１５％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：５３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３５．５，８．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３６－１：１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
Figure 2023545545000371
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－３－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、中間体５０）、６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．３８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６４ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ（３５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－３－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．３ｇ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－３－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中４．７７ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で添加し、３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．７４５ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、攪拌を２時間続けた。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中０～５％ＭｅＯＨで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、収率７６％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（１．８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（４２６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、炭素上１０％、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を、Ｈ２下、１気圧で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－（（フェニルスルホニル）メチル）オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び３－（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン（０．０７２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中０～５％ＭｅＯＨで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－（（フェニルスルホニル）メチル）オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０９５ｇ、収率５１．５％）を淡黄色半固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－（（フェニルスルホニル）メチル）オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１７９ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）及びＮａ／Ｈｇ合金（０．１４１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０６ｇ、収率８３％）を淡黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２ｌ４，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（０．０４０ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和して、１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２ｌ４，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（０．０５８ｇ、収率９７％）を無色ゴム状塊として得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２ｌ４，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（０．０５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（８．７４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を－７８℃で滴下し、１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン（０．００５ｇ、収率１１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３５（ｍ，９Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６－２：（Ｍ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン及び実施例３６－３：（Ｐ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
実施例３６－１、工程３からのラセミ混合物を、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含むＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラムを使用するＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのそれぞれの異性体Ｐ及びＭ異性体を得た。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体をＭ異性体とし、第２の溶出異性体をＰ異性体とした。分離した材料を、実施例３６－１に記載の合成の残りの部分に進めた。
実施例３７－１：４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000372
 工程１：３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロベンズアルデヒド
５－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒド（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を、硝酸（２２．８９ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）及び硫酸（９．０５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示したとき、混合物を氷水５０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮して粗３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロベンズアルデヒド（３．５ｇ、５３．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：１９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６５７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、エチル２－シアノ－アセテート（４３５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（９８７ｍｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（２３１μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間後、ＴＬＣが完了を示すまで反応物を８０℃に加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（７００ｍｇ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－ヒドロキシ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．５４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．９４８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．１２８ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＬＣＭＳが完了を示すまで室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、収率５２％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：５６３．８（Ｍ－Ｈ＋）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－メトキシ－６－メチル－２－ニトロフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したＮＨ４Ｃｌ（０．５６９ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、鉄（０．５９４ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが完了を示すまで、反応混合物を９０℃で撹拌した。反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
工程５：４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の０℃溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（０．９３７ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳが完了を示すまで室温にした。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：４３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
工程６：４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬＣＭＳが完了を示すまでＤＩＰＥＡ（０．６４５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（２５μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（２－アミノ－３－メトキシ－６－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２９ｍｇ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３８－１：４－（３－アミノ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000373
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－ナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２９ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、実施例１３－４１、工程３）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０９ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、収率８３％）を淡黄色ゴム状液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン－１－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）中攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．１９６ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．７２６ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊をＮ２で２分間パージした。キサントホス（０．０６５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再びＮ２で２分間パージし、１６時間８０℃に加熱した。反応は密閉管中で行った。反応物を氷冷水で希釈し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－ナフタレン－１－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４５ｇ、収率６３．１％）を淡黄色ゴム状液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：４－（３－アミノナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン－１－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３８ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。１時間後、出発物質を消費した。反応物を真空中で濃縮し、トルエン（２×）と共蒸発させた後、ジエチルエーテルを用いて研和すると、４－（３－アミノナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（０．２５ｇ、収率８２％）が黄色固体として得られた。
工程４：２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－アミノナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（３－（（ｌ２－クロラネイル）アミノ）ナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ（０．２５ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍＬ、２．４４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４１ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．０３５ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－アミノナフタレン－１－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．０１５ｇ、収率６．２２％）がオフホワイト固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体の合成
中間体１：２，４－ジヒドロキシ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000374
 工程１：２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮａＨ（７５重量％、８．９１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジエチルカーボネート（２６．３０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させた後、調製した３－メチルシクロヘキサン－１－オン（１０．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液１／３を滴下し、引き続いて触媒量のＫＨ（３５重量％、６００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。残りの３－メチルシクロヘキサン－１－オンのＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を３０分間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、３ＭのＡｃＯＨ水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、シクロヘキサン中５％ＭＴＢＥ）により、エチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレートを無色油状物として得た（８．６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、収率５８％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エチル２－アミノ－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート
酢酸アンモニウム（１０．８７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及びエチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。得られた残渣をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２－アミノ－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート（８．２５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：エチル２－（２－シアノアセトアミド）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート
エチル２－アミノ－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（５．８５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１４．５９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルプラグ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、エチル２－（２－シアノアセトアミド）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート（７．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率６７％）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
代替工程３（中間体４、５及び６について）：メチル２－（２－シアノアセトアミド）－３－フルオロベンゾエート
メチル２－アミノ－３－フルオロベンゾアート（２．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の０℃溶液に、２－シアノアセチルクロリド（１．５９ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。完了したら、反応溶液を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、９９／１～３／２）によって精製して、メチル２－（２－シアノアセトアミド）－３－フルオロベンゾアート（８００ｍｇ、収率２９％）を得た。
工程４：２，４－ジヒドロキシ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
エチル２－（２－シアノアセトアミド）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－カルボキシレート（７．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中３６．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、１Ｍ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を－６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に加温し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，４－ジヒドロキシ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５．８ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２，４－ジヒドロキシ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル
２，４－ジヒドロキシ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５．８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１３．２３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れた。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，４－ジクロロ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル（４．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2023545545000375
Figure 2023545545000376
中間体８：６－ブロモ－８－ヨード－２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000377
 工程１：６－ブロモ－８－ヨード－２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ガラス製のマイクロ波反応容器に、ＰＥＧ４００（３ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（０．３０ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－フェニルエタン－１－オン（０．３６９ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）及びＮａＨＣＯ３（０．１５６ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を入れた。反応混合物を撹拌し、開始剤マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中５０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－８－ヨード－２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（５５ｍｇ、収率１４％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ ＥＳＩ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体９：２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン
Figure 2023545545000378
 工程１：エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
エチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシラート（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、ＡＤＡＭＡＳ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、ＬＤＡ（１１７ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（１６．７ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２１．０ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程２：８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＲＢＦに、エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び尿素（１０．２６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６．３２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させると、８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０．０ｇ、収率４８％）が褐色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン
８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７．８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、残渣を０℃のＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ＝８～９に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（３．０ｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023545545000379
代替工程１（中間体１０及び中間体１２について）：メチル４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 2023545545000380
 工程１：メチル４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
３，３－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びジメチルカーボネート（４４．６ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１９．８１ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温に加温した。次いで、反応物を１６時間加熱還流した。反応物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（３６．５ｇ、収率１００％）を淡黄色液体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１３：２，４－ジクロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023545545000381
 工程１：２－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール
２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（４．５ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、Ｓｏｚｈｏｕ Ｓｉｂｉａｎ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．３５ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（１．９００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１００ｇ）で精製して、２－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（５．２ｇ、収率９８％）を透明な粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２，４－ジクロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン
２－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（３．０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．４１２ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液に、マイクロ波を１６０℃で５時間照射した。反応混合物を砕氷に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２，４－ジクロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジンを淡黄色固体として得た（１．４８ｇ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１４：２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2023545545000382
 工程１：エチル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート
２－ジアゾ酢酸エチル（６．７５ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４．４２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）の－７８℃溶液に、新たに調製したＬＤＡ溶液（６５．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）を滴下した。溶液を－７８℃で３０分間攪拌した後、ＡｃＯＨ（２１．９４ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に－７８℃で滴加した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中２０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサン酸エチル（２．０ｇ、収率１７％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１４－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．４５（ｍ，３Ｈ）．
工程２：エチル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
ロジウム（ＩＩ）アセテート二量体（０．０８８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を９０℃で９０分間かけて加えた。次いで、混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ＰＥ中１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、エチル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率４１％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１８－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７８－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．５１（ｍ，３Ｈ）．
工程３：７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
エチル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、尿素（１．７４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びナトリウムエトキシド（１４．５２ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１％溶液、Ｓｙｍａｘ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ中０～１０％ＭｅＣＮの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４．７ｇ、収率９６％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン
７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（３６０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ中２５～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、収率２５％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１５：４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2023545545000383
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２－オキシド
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（１５．０ｇ、８６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中攪拌溶液にイミダゾール（２９．１ｇ、４２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５２．５ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。得られた懸濁液を５分間攪拌した後、塩化チオニル（１３．７ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を－６０℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を同じ温度で４時間、その後室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２－オキシド（１８．５ｇ、収率９８％）を淡黄色液体として得、これを精製せずに次の工程にもっていった。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２－オキシド（１８．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８５ｍＬ）及び水（９２．５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０９４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、引き続いてＮａＩＯ４（２２．３５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を－１０℃で５分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１４．５ｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロピル）カルバマート
４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（８．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ Ｌｔｄ．）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアジナン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１４．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を５時間撹拌した後、１Ｎクエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロピル）カルバメート（１８．０ｇ、収率９０％）を黄色固体として得、これを精製せずに次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６．０（Ｍ－ｔブチル）＋．
工程４：３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロピル）カルバメート（１８．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（８０ｍＬ、１０３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンを用いて研和すると、３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－アミン（９．２ｇ、収率９８％）が褐色粘性液体として得られ、これを精製することなく次の工程に直接もっていった。
工程５：４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
３－（４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－アミン（９．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５．４ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、４－クロロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８９（ｓ，１Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１６：２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2023545545000384
 工程１：７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
３－アミノ－５－メチルピコリノニトリル（１０．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中脱気溶液に、ＤＢＵ（１１．３２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を室温で添加した。反応混合物をＣＯ２雰囲気下、１０５℃で５時間及び室温で１２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させると、７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（７．６ｇ、収率５７％）が灰白色固体として得られ、これを精製することなく次の工程にもっていった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（４．０ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４０．０ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）中溶液に、ＰＣｌ５（１８．８１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３５℃で１５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。次いで、得られた溶液に氷冷水を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製して、２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１７：６－ブロモ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000385
 工程１：２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した２－アミノ－５－ブロモイソニコチノニトリル（１．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．４７ｇ、７．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を０℃に冷却し、濾過して、２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率６０％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－ブロモ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（１．３３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を０℃に冷却し、濾過して６－ブロモ－８－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（８００ｍｇ、収率５８％）を緑色固体として得、これをそのまま次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１８：１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトニトリル
Figure 2023545545000386
 工程１：１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトアルデヒド
ＮＣＳ（１．３６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、ＡＤＡＭＡＳ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４７８ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ、Ａｏｐｕｄｉｓｈｉ）、１－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、ＡＤＡＭＡＳ）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（０．８３２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、ＡＤＡＭＡＳ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応物をＤＣＭ及び水で希釈した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０、ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｅ）－１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトアルデヒドオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９６ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．８８２ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトアルデヒド（１．８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で希釈した。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトニトリル
（Ｅ）－１－ブロモ－３－クロロ－２－ナフトアルデヒドオキシム（１．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４５７ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．０７６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、反応物を水で希釈した。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ワセリンエーテル＝１：５、ｖ／ｖ）によって精製して、（９０２ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ）．
中間体１９：６－ブロモ－８－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000387
 工程１：２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中２－アミノ－５－ブロモイソニコチノニトリル（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．３０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮＩＳ（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿を濾別した。濾過後、固体を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１．９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ：３２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－ブロモ－８－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ガラス製のマイクロ波反応容器に、２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．６０５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。混合物に２－ブロモ－１，１－ジメトキシプロパン（１．１３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を０°Ｃに冷却し、形成された固体を濾過して、６－ブロモ－８－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（９８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ：３６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２０：４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545545000388
 工程１：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＲＢＦに、ＤＭＳＯ（３９．０ｍＬ）中エチル２－シアノアクリレート（４．８８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、２，２－ジメチルオキサン－４－オン（５．１９ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及び酢酸アンモニウム（１５．０４ｇ、１９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、週末にわたって大気に開放した。３日後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）に再溶解した。所望の生成物がオフホワイトの固体として沈殿し、真空濾過によって回収した。母液を濃縮し、もはや固体が砕けなくなるまで手順を繰り返した。２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（４．２ｇ、収率５２．７％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（４．２ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．７８ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＣＭ（６８．６ｍＬ）の０℃溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、２４．６８ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、反応物を室温で撹拌したままにした。１５分後、ＬＣＭＳは、所望のトリフラートへの完全な変換を示した。反応物を濃縮すると、粗３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートが暗色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ヘキサクロロエタン（１４６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の－７８℃溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、０．９２３ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。５分後、更なるＬＤＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（２６５ｍｇ、定量的収率）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．材料をそのまま進めた。
中間体２１：（６Ｒ，８Ｒ）－４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545545000389
 この中間体は、（１Ｒ）－（＋）－ノピノン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、中間体２０と同様の様式で合成することができる。
中間体２２：２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023545545000390
 工程１：メチル４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート
ＮａＨ（３６．００ｇ、９００．０９ｍｍｏｌ、６０％重量％）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（１００ｇ、７８０．２２ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間攪拌し、ジメチルカーボネート（１６４．２１ｍＬ、１．９５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を１５℃でＨ２Ｏ（２Ｌ）によってクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）をｐＨ＝４になるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２：メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート
メチル４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、５５３．１６ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（９３．０６ｍＬ、７１９．１０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１Ｌ）溶液に、０℃でＣＡＮ（１５．１６ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１５：１）によって精製して、メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（１００ｇ、収率５９．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
工程３：メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート
メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（５０ｇ、１６３．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、ピリジン（１３．２２ｍＬ、１６３．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液及び塩化プロピオニル（１５．１５ｍＬ、１６３．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中５～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（５０ｇ、収率６６．７％）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，
工程４：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２，４－ジオン
メチル４－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－２，５－ジヒドロピラン－３－カルボキシレート（５９ｇ、１６３．２４ｍｍｏｌ）－のジオキサン（６００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３２６．４８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。水相をｐＨ＝４になるまでＨＣｌ（２Ｍ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣が得られ、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１（１００ｍＬ）で洗浄して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２，４－ジオン（１６ｇ、収率１４．８８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈｓ）．
工程５：２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
ＰＯＣｌ３（２８．２１ｍＬ、３０３．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１１．５４ｍＬ、９１．０８ｍｍｏｌ）及び１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２，４－ジオン（１０ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５０：１）によって精製すると、２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（４ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、収率５１．９２％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
中間体２３：（１Ｒ，９Ｒ）－４，６－ジクロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン
Figure 2023545545000391
 工程１：（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン
オゾンを、（１Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－メチレン－ノルピナン（１００ｇ、７３４．０３ｍｍｏｌ、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のＭｅＯＨ（１０１０ｍＬ）中溶液に－４０℃で６時間吹き込んだ。過剰のＯ３をＮ２でパージした後、Ｆｅ（ＮＯ３）３－９Ｈ２Ｏ（２９６．５５ｇ、７３４．０３ｍｍｏｌ）を１５℃で混合物に添加し、０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～９５／１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン（１４０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４８－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル（１Ｒ，５Ｒ）－６，６－ジメチル－２－オキソ－ノルピナン－３－カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ）－６、６－ジメチルノルピナン－２－オン（５０ｇ、３６１．７８ｍｍｏｌ）及びジメチルカーボネート（７６．１４ｍＬ、９０４．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）の混合物に、ＮａＨ（２１．７０ｇ、５４２．６７ｍｍｏｌ、６０重量％）をＮ２下、０℃で分割して添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃においてＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～９５／１）によって精製して、メチル（１Ｒ，５Ｒ）－６，６－ジメチル－２－オキソ－ノルピナン－３－カルボキシレート（９０ｇ、粗製）を黄色オイルとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，５Ｒ）－６，６－ジメチル－２－オキソ－ノルピナン－３－カルボキシレート（４４ｇ、２２４．２１ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３７．７２ｍＬ、２９１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＡＮ（５．５９ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～２０／１）によって精製すると、メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート（２５ｇ、粗製）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート
メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート（２０ｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５．３５ｍＬ、１９０．２３ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）の０℃溶液に、塩化プロパノイル（１０．５６ｍＬ、１１４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１０～５／１）によって精製して、メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート（４０ｇ、収率６４．５％）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（１Ｒ，９Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４，６－ジオン
メチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル－プロパノイル－アミノ］－６，６－ジメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン－３－カルボキシレート（２０ｇ、５３．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１８．４５ｍＬ）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０～１００％石油エーテル）によって精製して、（１Ｒ，９Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４，６－ジオン（５６ｇ、粗製）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程６：（１Ｒ，９Ｒ）－４，６－ジクロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン
（１Ｒ，９Ｒ）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４，６－ジオン（１０ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（２１．９０ｍＬ、２３５．６９ｍｍｏｌ）にＮ２下、２５℃で溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（２２．４１ｍＬ、１７６．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）によって精製して、（１Ｒ，９Ｒ）－４，６－ジクロロ－５，１０，１０トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン（５０ｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）．
中間体２４：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023545545000392
 工程１：７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（１５０ｇ、１．１７ｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）及びプロパ－２－イン－１－アミン（１４９．９１ｍＬ、２．３４ｍｏｌ、Ｔｉｔａｎ（Ａｄａｍａｓ））のＥｔＯＨ（２Ｌ）中溶液に、ＮａＡｕＣｌ４を添加した。２Ｈ２Ｏ（１１．６４ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０～１００％石油エーテル）によって精製して、７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（２００ｇ）を茶色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．
工程２：７，７－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（６１．５ｇ、３７６．８０ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２ジオキサボロラン（７６．５５ｇ、３０１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（８．０９ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（１，５－ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（９．９９ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、Ｃｙｎｔｈｉａ Ｔｅｃｈ）を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、７，７－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（７０ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－クロロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
７，７－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（１２０ｇ、４１４．９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１Ｌ）：Ｈ２Ｏ（１Ｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２１２．２４ｇ、１．２４ｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、ＮＣＳ（５５．４１ｇ、４１４．９７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）によって精製して、３－クロロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（２４ｇ、１２１．４２ｍｍｏｌ、収率２９．２６％）を無色油として得た。
工程４：３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
３－クロロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（６ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１８０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＦ２（１７．７１ｇ、１２１．４２ｍｍｏｌ）及び４ÅＭＳを添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）によって精製して、３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（１５ｇ、粗製）を黄色油として得た。
工程５：４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（７．７ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８．５６ｍＬ）を－７８℃で滴下し、１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中ＮＢＳ（１２．７１ｇ、７１．４１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を－７８℃で添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）によって精製して、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（３．１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、収率２９．４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－４－ヨード－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000393
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロキノリン－３－カルボニトリル（５ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．６３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８５ｍＬ、７９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４０分間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－４－ヨード－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＭＰ（８．３９ｍＬ、４９．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１９．７６ｍＬ）を－６０℃で加えた。混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＩ２（１２．５４ｇ、４９．３９ｍｍｏｌ）を混合物に－６０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１５℃でＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－４－ヨード－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、収率６６．１％）が黄色固体として得られた。
中間体２６：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000394
 ２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（２６ｇ、１０５．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５６．０６ｇ、２６４．０９ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）、Ｋ３ＰＯ４（１１２．１１ｇ、５２８．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０２ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸（１０．６２ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした。混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２０ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ、収率４４．０４％、純度９８．１６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２７：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000395
 （１Ｒ，９Ｒ）－４，６－ジクロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン（２５ｇ、９７．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５１．７９ｇ、２４３．９８ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３．５８ｇ、４８７．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７２ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）及び２－（２，６－ジフルオロアニリノ）－２－オキソ－酢酸（９．８１ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、１５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２．５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、収率１４．５３％）を白色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
中間体２８：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３，７，７－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000396
 ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３，７，７－トリメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．０５ｇ、５９．２５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ２（６９９．７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｉｋｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ）、ＫＯＡｃ（３．４９ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）によって精製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ）によって再精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［３，７，７－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．１ｇ、９．９４１ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
中間体２９：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５，１０，１０－トリメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000397
 ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５，１０，１０－トリメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４１ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ２（２５４．０７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｉｋｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ）及びＫＯＡｃ（１．０２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５，１０，１０トリメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率１５．５０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
中間体３０：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000398
 工程１：３－フルオロ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン
２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（２０ｇ、１５６．０４ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）及びメチル２－フルオロプロパ－２－エノエート（８１．２１ｇ、７８０．２２ｍｍｏｌ、Ｑｉｎｂａ Ｃｈｅｍｉｅ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２４．０６ｇ、３１２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物をブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）によって精製すると、３－フルオロ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（２５ｇ、粗製）が黄色固体として得られた。
工程２：３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン
３－フルオロ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（３０ｇ、１５０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（２６１．８３ｇ、３．０１ｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１～０：１）によって精製すると、３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（３ｇ、粗製）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート
３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（２０ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２４．５６ｍＬ、３０４．２５ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（２５．１０ｍＬ、１５２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）によって精製して、（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２６ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ、収率６５．０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－７－（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１３ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．６３ｍＬ、１１８．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（８．３８ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）を２０℃で加えた。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル－７－（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ、収率７７％、純度９６％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３０．６５ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－７－（３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（１０．４２ｍＬ、９１．９６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７．６５ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、収率５７．４２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）３．６８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
中間体３１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000399
 工程１：（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン
中間体２３の工程１を参照されたい。
工程２：（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４－オン
（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン（７９ｇ、５７１．６１ｍｍｏｌ）及びメチル２－フルオロプロパ－２－エノエート（１７８．４８ｇ、１．７１ｍｏｌ、Ｑｉｎｂａ Ｃｈｅｍｉｅ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（６６．１０ｇ、８５７．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～９０／１）によって精製して、（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４－オン（２８ｇ、１３３．８１ｍｍｏｌ、収率１１．７０％）が黄色固体として得られた。
工程３：（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、５－ジエン－４－オン
（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）－エン－４－オン（１４ｇ、６６．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬＤＡ（２Ｍ、２６．７６ｍＬ）を－７８℃で一度に添加し、Ｎ２下で３０分間撹拌した。ＮＢＳ（１４．２９ｇ、８０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１から再結晶して、（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、５－ジエン－４－オン（２４ｇ、１１５．８１ｍｍｏｌ、収率８６．５５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７１（ｍ ３Ｈ），２．２８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
工程４：［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート
（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、５－ジエン－４－オン（１２ｇ、５７．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４４０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（９．３５ｍＬ、１１５．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。Ｔｆ２Ｏ（１０．５１ｍＬ、６３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で０．２５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３９ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１５ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１１．２６ｇ、５３．０５ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１９．２５ｍＬ、１１０．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５．８ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ、収率８１．８９％）が黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２３．３８ｍＬ、１３７．７３ｍｍｏｌ）及びｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４７．２２ｍＬ）をＮ２下、－７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５．８ｇ、３９．３５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（４６．５８ｇ、１９６．７５ｍｍｏｌ、２２．２９ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（３００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１７．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３２：［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure 2023545545000400
 工程１：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（１００ｇ、７８０．２２ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（３００．７１ｇ、３．９０ｍｏｌ）及びエチル２－シアノプロパ－２－エノエート（９７．６３ｇ、７８０．２２ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ ＦｅｉＬｏｎｇｒｕｉ Ｔｒａｄｉｎｇ）を１５℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３Ｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２６ｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－３，４，５，８－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２６ｇ、６１０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中混合物に、ＭｎＯ２（２６５．５６ｇ、３．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて１５℃で３０分間トリチュレートして、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｇ、２４４．８３ｍｍｏｌ、収率４０．０７％）を黄色固体として得た。
工程３：（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート
２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｇ、２４４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（５９．２８ｍＬ、７３４．４９ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（６０．５９ｍＬ、３６７．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を１５℃において飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）によって精製して、（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート（７８ｇ、２３１．９５ｍｍｏｌ、収率９４．７４％）を白色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）トリフルオロメタンスルホネート（５７ｇ、１６９．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８８．５７ｍＬ、５０８．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３５．９８ｇ、１６９．５０ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）を添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をブライン（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１５℃で（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、５００ｍＬ）を用いて研和すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５７ｇ、１４３．０４ｍｍｏｌ、収率８４．３９％）が黄色固体として得られた。
工程５：［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ボロン酸
ＴＭＰ（２５．５６ｍＬ、１５０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６０．２３ｍＬ）を－６０℃で加え、３０分間撹拌した。混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３０ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に－６０℃で滴下した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（６９．２３ｍＬ、３０１．１３ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を再結晶（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、１Ｌ）して、［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ボロン酸（１０６．７ｇ、２０７．４６ｍｍｏｌ、収率６１．１７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．５９－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．９６（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
中間体３３：［（１Ｒ，９Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－６－イル］ボロン酸
Figure 2023545545000401
 工程１：（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン
中間体２３の工程１を参照されたい。
工程２：（１Ｒ，９Ｒ）－４－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－５－カルボニトリル
（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルノルピナン－２－オン（５０ｇ、３６１．７８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（８３．６６ｇ、１．０９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中溶液に、エチル２－シアノプロパ－２－エノエート（９０．５３ｇ、７２３．５６ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ ＦｅｉＬｏｎｇｒｕｉ Ｔｒａｄｉｎｇ）を添加した。混合物を８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～０／１）によって精製すると、（１Ｒ，９Ｒ）－４－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－５－カルボニトリル（１５ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ、収率９．６８％）が白色固体として得られた。
工程３：［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート
（１Ｒ，９Ｒ）－４－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－５－カルボニトリル（１５．２ｇ、７０．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７．１８ｍＬ、２１２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（１７．５６ｍＬ、１０６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（７５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２５ｇ、７２．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１６．８６ｇ、７９．４１ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７．７２ｍＬ、２１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５．７ｇ、６２．９９ｍｍｏｌ、収率８７．２６％）を白色固体として得た。
工程５：［（１Ｒ，９Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－６－イル］ボロン酸
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（６．９８ｍＬ、４１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６．４５ｍＬ）を－４０℃で滴下した。混合物を－４０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で滴下し、１時間攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１４．１８ｍＬ、６１．６８ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、［（１Ｒ，９Ｒ）－４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－６－イル］ボロン酸（５．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、収率６３．８６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ３．７９－３．９４（ｍ，８Ｈ），２．７２－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
中間体３４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000402
 ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３．２０ｍＬ、１８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．５３ｍＬ）を－６０℃で滴下した。混合物をｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、中間体３２、工程４）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に－６０℃で滴下し、反応混合物を－６０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（４．２６ｍＬ、３７．６４ｍｍｏｌ）を－６０℃で混合物に添加した。反応混合物を－６０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，８－ジヒドロピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１６．５ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、収率７５．１８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．０（Ｍ－ｔＢｕ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．８７（ｍ，８Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
中間体３５：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000403
 ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（８．９８ｍＬ、５２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２１．１５ｍＬ）を－４０℃で滴下した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ－［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、中間体３３、工程４）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を－７８℃で混合物に滴下し、６０分間撹拌した。次いで、１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（２６．０８ｇ、１１０．１５ｍｍｏｌ、１２．４８ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を－７８℃で混合物に加えた。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（８００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１Ｒ，９Ｒ）－６－クロロ－５－シアノ－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２．８２ｇ）が褐色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．１（Ｍ－ｔＢｕ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ３．８０－３．９４（ｍ，８Ｈ），２．７３－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
中間体３６：２，４－ジクロロ－３，７，７－トリメチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン
Figure 2023545545000404
 この中間体は、３，３－ジメチルシクロヘキサノンを用いて中間体２２と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ．２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．
中間体３７：５－クロロ－６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023545545000405
 工程１：２－ブロモ－４－クロロ－３，６－ジメチル－アニリン
４－クロロ－２，５－ジメチル－アニリン（４０ｇ、２５７．０３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇｕｎｉｏｎ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５０．３２ｇ、２８２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１）によって精製して、２－ブロモ－４－クロロ－３，６－ジメチル－アニリン（４９ｇ、収率８１．２９％）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：７－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
２－ブロモ－４－クロロ－３，６－ジメチル－アニリン（４９ｇ、２０８．９４ｍｍｏｌ）を充填したＲＢＦに、ＨＢＦ４（４８７．９６ｍＬ、３．１３ｍｏｌ、４０重量％）をＮ２下、０℃で一度に添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２８．８３ｇ、４１７．８７ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃で０．５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、（ｉ－Ｐｒ）２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗ジアゾニウム塩を、ＫＯＡｃ（４１．０１ｇ、４１７．８７ｍｍｏｌ）及び１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（２．７６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１）によって精製して、７－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（３４ｇ、収率６４．９６％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程３：５－クロロ－６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
７－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（６．８ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８．０８ｇ、１８９．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２３０ｍＬ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．７３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．９７ｇ、７１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１）によって精製して、５－クロロ－６－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．４ｇ、収率２８．０５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
中間体３８：５，６－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023545545000406
 工程１：２，４，５トリメチルアニリン
１，２，４－トリメチル－５－ニトロ－ベンゼン（８０ｇ、４８４．２９ｍｍｏｌ、ＴＣＡＳ Ｃｈｅｍ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、１０重量％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で数回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、２，４，５－トリメチルアニリン（６３ｇ、粗製）を赤色固体として得、これを更に精製することなく進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
工程２～４：これらの工程を中間体３７の工程１～３と同様の様式で実施して、５，６－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１０ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ、収率５４．４４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
中間体３９：４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2023545545000407
 ４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２３９３８８５－５４－４、国際公開第２０１９／２３２３１９号パンフレット）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中に、ＮａＨ（３４．０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２４１ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、気泡が観察されなくなるまで水で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。
中間体４０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピル－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000408
 工程１：メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
２－アミノ－４－ブロモベンズアルデヒド（２．８０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、１，３－ジメチルプロパンジオエート（４．４６ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）、ピペリジン（４．１６ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）及び酢酸（０．０８８ｍＬ、１．５４０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を６０℃で加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却した。白色沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸メチル（３．５０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３．８（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程２：メチル７－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．５３０ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（１：１）（０．１５３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫ２ＣＯ３（１．０３９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、引き続いて１，４－ジオキサン：水（１０：１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～３０％（３：１、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、メチル７－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－カルボキシレート
メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（３．３０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１００℃で４０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、反応物を塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－カルボキシレート（０．５２３ｇ、１．７４０ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０，２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボキシレート
メチル２－クロロ－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボキシレート（０．１８３ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（０．２２３ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６６ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応物を室温にし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質を、ヘプタン中０～３０％（３：１、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）を使用するシリカゲルでクロマトグラフィーに供して、メチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボキシレート（０．２４６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色泡状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボン酸
メチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボキシレート（０．７２０ｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１：１）中溶液に、ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温にし、１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボン酸（０．７００ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の泡状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－カルバモイル－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－シクロプロピルキノリン－３－カルボン酸（０．７００ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中混合物を０℃にし、次いで、ＳＯＣｌ２（０．１８０ｍＬ、２．４６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を真空中で除去し、得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にし、次いで、ＮＨ４ＯＨ（０．９１５ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．ビーカー、３０重量％）を滴下した。混合物を０℃で撹拌し、１５分後、反応物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－カルバモイル－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得て、そのまま使用した。残渣をトルエンで共沸乾燥した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－カルバモイル－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．６９５ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２６６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで、ＴＦＡＡ（０．４６５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。添加後、氷浴を除去し、反応物を１０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピル－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を－７８℃にし、引き続いてＬＤＡ（１．０３８ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．２１１ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、更なるＬＤＡ及びヨウ素（０．２１１ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、明るい黄色の泡沫としてｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－７－シクロプロピル－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヨード－７－メトキシキノリン－２－イル）－８，８－ジフルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000409
 Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリング工程を省略して、中間体４１を中間体４０と同様の様式で合成した。２－アミノ－４－メトキシベンズアルデヒド（ＡＣｈｅｍｂｌｏｃｋ）を工程１で使用し、ｔｅｒｔ－ブチル８，８－ジフルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を工程３で使用した。
中間体４２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヨード－７－メトキシキノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000410
 中間体４２を、中間体４１と類似の様式であるが、工程３においてｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて合成した。
中間体４３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－３－シアノ－４－ヨードキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000411
 Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａカップリング工程を省略して、中間体４３を中間体４０と同様の様式で合成した。
中間体４４：７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン
Figure 2023545545000412
 工程１：メチル４－ブロモ－２－プロピオンアミドベンゾアート
メチル２－アミノ－４－ブロモベンゾアート（１．１８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にピリジン（０．８３０ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、続いて塩化プロピオニル（０．８９６ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル４－ブロモ－２－プロピオンアミドベンゾアート（１．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色固体として得、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル４－ブロモ－２－プロピオンアミドベンゾアート
メチル４－ブロモ－２－プロピオンアミドベンゾアート（１．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でＬＤＡ（９．７９ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を８０℃で７時間加熱した。反応物を室温にし、ＭｅＯＨでクエンチした。クエンチした溶液にいくらかのシリカゲルを添加し、混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中０～２０％（３：１）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲル（１２ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより、７－ブロモ－３－メチルキノリン－２，４－ジオール（０．９８３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色泡状物として得た。トルエンで共沸乾燥した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン
７－ブロモ－３－メチルキノリン－２，４－ジオール（０．９８３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（５．４１ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１００℃で３０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ入れ、次いで、固体Ｋ２ＣＯ３を分割して添加して反応物を塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯで乾燥させ、濃縮し、０～２０％（３：１）のヘプタン中ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン（０．３６１ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４５：７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000413
 工程１：（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン
２－アミノ－４－ブロモベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、２－クロロ－フェニルボロン酸（４．７６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（０．４２１ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ビス（２，２，２トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．５０６ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びメタンスルホン酸（９．８９ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、続いて２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４０時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノンが黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル
（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン（２．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３５４ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、２－シアノアセチルクロリド２０％ＤＣＭ溶液（８．６６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（５－ブロモ－２－（２－クロロベンゾイル）フェニル）－２－シアノアセトアミドを褐色油状物として得、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｎ－（５－ブロモ－２－（２－クロロベンゾイル）フェニル）－２－シアノアセトアミドをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３．５０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を４５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリルを褐色固体として得、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル
７－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル（３．０１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ入れ、次いで、固体Ｋ２ＣＯ３を分割して添加して反応物を塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～２０％（３：１）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－クロロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル（２．１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４６：１－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023545545000414
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（１．５１４ｇ、１．５１４ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＫＦ（０．５９９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージし、続いてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮すると、１－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールが淡黄色固体として得られ、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000415
 工程１：エチル３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート
３－ブロモアニリン（１．６０３ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びピリジン（４ｍＬ）の溶液に、ジエチル２－メチルマロナート（３．７２ｍＬ、２１．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１３０℃で攪拌した。１６時間後、反応物を追加のジエチル－２－メチルマロネート（１．５ｍＬ）で処理し、１３０℃で２４時間攪拌した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済シリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、エチル３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（３．７４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡赤色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．１，３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸
エチル３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノアート（３．７４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を水とＥｔＯＡｃに分配し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（３．４５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、収率１３４％）を淡桃色固体として得た。材料をそのまま進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．１，２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ブロモ－３－メチルキノリン－２，４－ジオール
３－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパン酸（３．４５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を含むＲＢＦにポリリン酸（３８．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を１３０℃で撹拌した。３時間後、反応物を室温に冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で慎重に希釈した。粘着性／ゴム状固体が溶液から出た。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、位置異性体生成物の粗混合物を淡桃色固体として得た。材料をそのまま進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．０，２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン。
７－ブロモ－３－メチルキノリン－２，４－ジオール及び５－ブロモ－３－メチルキノリン－２，４－ジオール（２．２７０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を含有するＲＢＦに、ＰＯＣｌ３（８．３５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を８０℃で攪拌した。３時間後、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン及び５－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリンの粗混合物（２．２０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡褐色固体として得た。材料をそのまま進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．９，２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
７－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン（２．２０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－メチルキノリン（２．２００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（１．４４５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を添加した。反応物を８０℃で攪拌した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、淡黄色泡状物としてｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６２３ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、収率１９．６１％）を、黄褐色固体としてｔｅｒｔ－ブチル６－（５－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６５４ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ、収率２０．５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０，４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４８：７－ブロモ－２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）キノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000416
 工程１において（２－フルオロフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ）を使用した以外は、中間体４５と類似の様式で中間体４８を合成した。
中間体４９：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ブロモ－４－クロロ－３－メチルキノリン－２－イル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
中間体４７と類似の様式であるが、工程５でｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、中間体４９を合成した。
中間体５０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000417
 工程１：エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート
エチル１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシラート（１ｋｇ、３．８２７ｍｏｌ、Ｓｏｚｈｏｕ Ｓｉｂｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のＭｅＣＮ（１０Ｌ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（６８２．０ｇ、４．９７５ｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、引き続いて硝酸セリウムアンモニウム（１０５．０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１．２０ｋｇ、収率８２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エチル１－ベンジル－５－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミド）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート
エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（８５０．０ｇ、２．２３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（８．５Ｌ）中溶液に、プロピオン酸（３３１．０ｇ、４．４６８ｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（１．１５５ｋｇ、８．９３６ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２７４ｋｇ、３．３５１ｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷水（７Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（７Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミド）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸エチル（７８０．０ｇ、収率８０％）をワインレッド油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ベンジル－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
エチル１－ベンジル－５－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミド）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（３４０．０ｇ、７７９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４００ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３３６Ｌ、２．３３６ｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を６５℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７－ベンジル－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５５．０ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２，２０－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．（注：１つのＣＨ２基はＮＭＲ溶媒によって不明瞭になっている）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン
７－ベンジル－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５００ｍＬ、５．３７８ｍｏｌ）中溶液に、ＤＭＦ（９．９１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を冷１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ６～７）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（２９．０ｇ、２工程で収率３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０－６．９６（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（６．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０．３７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍａ）及びＫ３ＰＯ４（２０．７３ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で５分間パージした。この混合物にＣｕＩ（０．７４４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（１．５７１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４．１ｇ、収率４２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000418
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
０℃のｔｅｒｔ－ブチル６－（７－ベンジル－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０７０ｍｍｏｌ、中間体５０）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルクロロホルメート（０．３３９ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。０℃で３分間撹拌した後、反応物を２時間加熱還流した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間加熱還流した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０７３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて２－ヨードプロパン（０．８６５ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン中０～４０％（３：１、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－７－イソプロピル－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５２：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023545545000419
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．３７０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びパラ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１６４ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を室温で撹拌した。週末にわたって撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、粗４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、収率１２５％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．材料をそのまま進めた。
工程２：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．７３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム（２．５５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｉｎｃ．）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。溶液をＮ２でパージし、８０℃で撹拌した。２時間後に停電が発生し、室温で更に１４時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳは、＜２０％の変換を示唆している。反応物を８０℃に再加熱した。３６時間後、反応物を室温に冷却させ、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（７０３ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ、収率２２．４１％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５３：６－ブロモ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000420
 工程１：（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド
２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、家庭用）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（９９μＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムイミドアミド
（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、ＲＢＦ中で２５℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを含むセライトパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６－ブロモ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムイミドアミド（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１９．２５μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、ＲＢＦ中、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを含むセライトのパッドで濾過して、粗６－ブロモ－８－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルを得て、そのまま進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（５Ｒ，８Ｓ）－４－クロロ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000421
 工程１：２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル
温度計を備えた３つ口フラスコ中のＬＤＡ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン（２２．９８ｍＬ、２２．９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）の－７８℃溶液に、４－クロロ－３－アザトリシクロ［６．２．１．０，２，７］ウンデカ－２（７）、３，５－トリエン－５－カルボニトリル（４．５ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ、エナミン）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を高速滴下で添加した（温度は－５５℃を超えなかった）。溶液を直ちに、高速流（約１分、温度を－５０℃に上げる）でヘキサクロロエタン（５．９９ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液で処理した。冷却浴中で１０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル（１．８３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル（１．８３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４８ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（１．６２５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．６０２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＢＦに充填した。フラスコを空にし、Ｎ２（３×）を充填した。トルエン（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で攪拌した。２０時間後、反応物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．０６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
キラル分離条件：試料を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム、２１×１５０ｍｍ、移動相８０％ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨ、流速８０ｍＬ／分を使用するＳＦＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの５Ｒ，８Ｓ及び５Ｓ，８Ｒ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出異性体は５Ｒ、８Ｓとした。
中間体５５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（５Ｓ，８Ｒ）－４－クロロ－３－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２カルボキシレート
中間体５４に記載される分離条件における第２の溶出ピークは、中間体５５を提供した。構造の立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。
中間体５６：３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェノール
Figure 2023545545000422
 ４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１９．５９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジ－ｍｕ－メトキシビス（１，５－シクロブタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（２４．１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３７１ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をＲＢＦに含めた。フラスコを排気し、Ｎ２（３×）を充填し、次いで、３－ブロモ－２－クロロトルエン（０．３１８ｍＬ、２．４３３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びヘキサンを添加した（注：モレキュラーシーブで乾燥させた）。反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を真空中で濃縮し、アセトン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（ｒ）、モノ過硫酸化合物（１７９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液で滴下処理した。１０分後、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３でクエンチした。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルプラグ上に吸着させ、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ（登録商標）充填済シリカゲルカラム（金、１２ｇ）を通してクロマトグラフィーにかけて、３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェノール（１１０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率２０．４１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
中間体５７：３－ブロモ－５－クロロ－４－メチルフェノール
２－ブロモ－６－クロロトルエン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ）を用いて、中間体５６と同様の様式で中間体５７を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
中間体５８：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023545545000423
 ＲＢＦに、ＴＨＦ（２３ｍＬ、０．３Ｍ）中４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を加えた。反応物を－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（１４．９１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（１．９８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を除去した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒドを得た。
中間体５９：１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド
Figure 2023545545000424
 工程１：７－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
ＲＢＦに７－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びアセトン（１０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却した。次に、ＫＯＨ（０．７９７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を０℃で６０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（０．４４４ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を除去した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（０．６７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド
ＲＢＦに７－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（３．４３ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７６．０ｍＬ）を加えた。反応物を－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．４１ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（４．７４ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を除去した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒドを得、これをそのまま使用した。
中間体６０：２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１－ナフトアルデヒド
Figure 2023545545000425
 ２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＥＡ（３．８９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１９．３６ｍＬ）中溶液に、２－（トリメチルシリル）－エトキシメチルクロリド（４．５３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を除去して、２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１－ナフトアルデヒドを得た。粗物質を精製することなく進行した。
中間体６１：２－メチル－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2023545545000426
 ２－ヒドロキシ－６－メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）及びＤＩＰＥＡ（６．１６ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２４．４８ｍＬ）中溶液に、２－（トリメチルシリル）－エトキシメチルクロリド（５．７３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を除去して、２－メチル－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た。粗物質を精製することなく進行した。
中間体６２：３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアルデヒド
Figure 2023545545000427
 ３－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のＤＣＭ（２１．５１ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．７３３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０７３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を除去した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－ナフトアルデヒド（１．６８６ｇ、１１３％収率）をオフホワイト固体として得た。
中間体６３：４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
Figure 2023545545000428
 工程１：３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼン
１－フルオロ－２，４－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼン（２．５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、Ｓｃｏｃｈｅｍ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（４．２１ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（２．８４ｍＬ、５３．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いで、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、粗３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼン（３．５ｇ、収率９５．５％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメチル－アニリン
３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－ジメチル－５－ニトロ－ベンゼン（３．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（３．９４ｇ、７０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で分割して添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示す。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中１～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメチル－アニリン（２ｇ、収率６５．０％）を茶色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）．３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール
３－ブロモ－５－フルオロ－２，４－ジメチル－アニリン（１．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）にＨＢＦ４（１７．１４ｍＬ、１１０．０６ｍｍｏｌ、４０重量％）をＮ２下、０℃で一度に添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に滴下し、１時間撹拌した。溶液を１５℃に加温し、１．５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、（ｉ－Ｐｒ）２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗ジアゾニウム塩を得た。次いで、ジアゾニウム塩を含むＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に、ＫＯＡｃ（１．４４ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）及び１８－Ｃｒｗｏｎ－６（９６．９７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（６２０ｍｇ、収率３６．９％）を黄色固体として得た。
工程４：４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．７９８ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３０．０７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中５～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ブロモ－６－フルオロ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（０．５ｇ、収率７４．１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６４：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－キノリル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000429
 ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－シアノ－４－ヨード－２－キノリル）－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、中間体２５）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（８．２９ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８．４５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－キノリル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１ｇ、収率５０％）を黄色オイルとして得た。
中間体６５：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2023545545000430
 ５－ブロモナフタレン－２－オール（３．７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（６．３２ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．０７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（１．３５５ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で５分間パージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（４ｇ、収率８９％）が灰白色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000431
 ２，４－ジクロロ－８－メトキシキノリン－３－カルボニトリルは、２－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃５１２１－３４－６、市販）を用い、中間体１に記載の方法を用いて合成した。
工程１：２－クロロ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－３－カルボニトリル
２，４－ジクロロ－８－メトキシキノリン－３－カルボニトリル（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中溶液に酢酸カリウム（１３３０ｍｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で撹拌し、５時間撹拌した。ｐＨを中性に調整し、濾過し、水ですすいで残渣を得た。真空下で乾燥させると、粗２－クロロ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－３－カルボニトリル（５９０ｍｇ、収率９２％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－クロロ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－３－カルボニトリル（５９０ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０４μＬ、７．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５２８ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ｐＨを中性に調整し、濾過し、水ですすいで残渣を得た。真空下で乾燥させると、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７４５ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、収率７０．７％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４－クロロ－８－メトキシ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を溶液に添加した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、４－クロロ－８－メトキシ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、収率８８％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
４－クロロ－８－メトキシ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３７μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２６６ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シアノ－８－メトキシキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率４７．９％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６７：メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 2023545545000432
 工程１：（Ｅ）－５，５－ジメチル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロヘキサン－１－オン
３，３－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（０．５００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（０．９９３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、中間体５８）及びカリウムｔ－ブトキシド（０．５３４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール溶液を室温で１５分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、（Ｅ）－５，５－ジメチル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロヘキサン－１－オン（１．３９ｇ）が淡黄色油として得られ、これを、定量的収率を仮定してそのまま以下の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．３
工程２：メチル７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロキノリン－３－カルボキシレート
（Ｅ）－５，５－ジメチル－２－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチレン）シクロヘキサン－１－オン（１．３９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１．５６３ｇ、１．３５９ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．８２４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９．７ｍＬ）中溶液を８０℃で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって更に精製すると、メチル７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．４５０ｇ、収率２５％）が淡黄色油として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート
メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８４０ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）及び硝酸アンモニウムセリウム（ｉｖ）（３．０６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０～１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によりクロマトグラフィーに供して、メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート（４９１ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６８：３－（ジフルオロメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール
Figure 2023545545000433
 ２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて、中間体６７に記載の方法を用いて、メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレートを合成した。
工程１：３－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、メチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中０℃溶液に加えた。反応物を５０℃に加温し、２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮すると、３－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール（１８８ｍｇ）が黄色固体として得られ、これを、定量的収率を仮定して次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド
３－（ヒドロキシメチル）－７、７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７、８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール（１８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＰ（２０７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけて、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１１６ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３－（ジフルオロメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール
デオキソ－フルオル（１２２ｍｇ、０．１００ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１１６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中０℃溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、ヘプタン中０～１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけて、３－（ジフルオロメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オール（１４ｍｇ、収率１２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６９：３－（メトキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023545545000434
 工程１：３－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
メチル７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体６７）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に１８時間加熱した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をクロマトグラフィーにより更に精製し、３－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（４３０ｍｇ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３－（メトキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
３－（ヒドロキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（８５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、ヨードメタン（２０２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、３－（メトキシメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、収率３２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体７０：２－クロロ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2023545545000435
 ２－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。１時間後、ＴＥＡの別の部分（０．３８８ｇ、０．５３４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６２３ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応を継続した。１６時間後、ＴＥＡの別の部分（１．１ｍＬ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（１．２５ｍＬ）を添加し、反応を継続した。更に４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、２－クロロ－６－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－ベンズアルデヒド（１．４８ｇ、収率１６２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
中間体７１：４－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１－ナフトアルデヒド
Figure 2023545545000436
 ４－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－オール（２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（２．９０ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中溶液に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．０７ｇ、２．２１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体（２－（（（４－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．２６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、収率１０６％）が黄色油として得られた。（２－（（（（４－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）－トリメチルシラン（３．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２．３ｍＬ）中－７８℃溶液に、ｎ－ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４．８０ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。反応物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１－ナフトアルデヒド（２．８２ｇ、収率１０９％）を黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体７２：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－６－オール
Figure 2023545545000437
 ８－ブロモイソキノリン－６－オール臭化水素酸塩（２７５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、エナミン）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＫＯＡｃ（２６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加えた。バイアルにアルゴンをスパージし、蓋をし、９０℃で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮して粗８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－６－オールを得、これを更に精製することなく使用した。
中間体７３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－７－オール
Figure 2023545545000438
 ５－ブロモキノリン－７－オール臭化水素酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、中間体７２に類似の様式で合成した。
中間体７４：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－６－オール
Figure 2023545545000439
 ８－ブロモキノリン－６－オールヒドロブロミド（Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍａｌａｂ）を使用して、中間体７２に類似の様式で合成した。
中間体７５：２，４－ジクロロ－７－メトキシ－３－メチル－１，５－ナフチリジン
Figure 2023545545000440
 工程１：メチル５－メトキシ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミド）ピコリネート
（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．７８５ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、メチル３－フルオロ－５－メトキシピコリネート（２．５３ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＤＩＰＥＡ（７．１６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物をＮ２下、７０℃で一晩撹拌した。更なる（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．８９ｍＬ、０．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量、３．５８ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を添加し、撹拌を８５℃で一晩続けた。次いで、ＤＩＰＥＡ（７．１６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、塩化プロピオニル（５．７５ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、メチル５－メトキシ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）－プロピオンアミド）ピコリネート（３．９２ｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
Ｎ２下、－７８℃のメチル５－メトキシ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミド）ピコリナート（３．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＫＨＭＤＳ（１９．５３ｍＬ、１９．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。次いで、得られた混合物をＮ２下、－７８℃で５分間撹拌した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２．４９ｇ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２，４－ジクロロ－７－メトキシ－３－メチル－１，５－ナフチリジン
４－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６８ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてＰＯＣｌ３（１．４２８ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。添加後、混合物をＮ２下、７５℃で一晩撹拌した。次いで、ＰＯＣｌ３（２．８ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下で一晩撹拌しながら還流した。混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３を含有する氷水（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２，４－ジクロロ－７－メトキシ－３－メチル－１，５－ナフチリジン（１５６ｍｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
中間体７６：７－ブロモ－３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インドール
Figure 2023545545000441
 ７－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．１４４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。次に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、７－ブロモ－３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インドール（１．６７ｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．０，２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体７７：６，８－ジブロモイソクロマン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000442
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバメート
６－アミノ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（７０ｇ、４３４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３０２ｍＬ、１３０３ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＭＡＰ（６３．７ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を黄褐色油として得た。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｇ、収率４１．４％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．０５－７．１８（２Ｈ，ｍ）２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）２．５８－２．７３（２Ｈ，ｍ）２．１７（３Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．４７（１８Ｈ，ｓ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６，６－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバメート（３５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃でＬｉＨＭＤＳ（９６８ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（６０．５ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を黄褐色油として得た。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６，６－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバメートを黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．０６－７．２５（２Ｈ，ｍ）２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２０．６，６．３Ｈｚ）１．４２（１８Ｈ，ｓ）１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
工程３：６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６，６－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバメート（８０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）混合物、ＮａＢＨ４（２３．３１ｇ、６１６ｍｍｏｌ）少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を混合し、ブライン（１×１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、（８０ｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物自体は、精製することなく次の工程に使用される。
中間体（８０ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルシラン（４７．８ｇ、４１１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（５２．１ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１８ｇ、二段階で収率５０．０％）を黄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）６．２２－６．４５（２Ｈ，ｍ）４．６８（２Ｈ，ｓ）２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）２．３１（２Ｈ，ｓ）１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）０．９１（６Ｈ，ｓ）．
工程４：１，３－ジブロモ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン
６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（４０．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を－１０℃で少しずつ添加し、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３－ジブロモ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（２５ｇ、収率７３．１％）を黄褐色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．１７（１Ｈ，ｓ）５．０８（２Ｈ，ｓ）２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）２．４０（２Ｈ，ｓ）１．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）０．９１（６Ｈ，ｓ）．
工程５：１，３－ジブロモ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル
１，３－ジブロモ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中攪拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３５０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６１ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，３－ジブロモ－６，６－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率２９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2023545545000443
中間体７８の代替工程５。
Figure 2023545545000444
 亜硝酸ナトリウム（９４ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を、６，８－ジブロモイソクロマン－７－アミン（３４８ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及び１２Ｎ塩酸（５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中攪拌混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、ヨウ化カリウム（５６５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（シリカゲル、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィー精製により、６，８－ジブロモ－７－ヨードイソクロマン（２２８ｍｇ、収率４８．１％）を淡桃色固体として得た。
上で単離した６，８－ジブロモ－７－ヨードイソクロマン（２２８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、シアン化銅（ｉ）（９８ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（６２．８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃に加熱し、１９時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣（シリカゲル、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィー精製により、６，８－ジブロモイソクロマン－７－カルボニトリル（１２１ｍｇ、収率７０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４７（１Ｈ，ｓ）４．６７（２Ｈ，ｓ）３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ）２．９１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．６４，１．０５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８２：（６Ｒ，８Ｒ）－２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル
Figure 2023545545000445
 代替工程２を使用して中間体２１と同様の方法で合成した。
Figure 2023545545000446
 （６Ｒ，８Ｒ）－２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル（５８２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ３（４．１６ｇ、２．５３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を９５℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の冷溶液に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３をバブリングが止まるまで撹拌反応混合物に添加し、塩基性ｐＨを測定した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、（６Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－３－カルボニトリル（０．３６７ｇ、収率５８．１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体８３：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－オール
Figure 2023545545000447
 ４０ｍＬの赤色キャップ付きバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．１８３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＯＡｃ（０．４４０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ピナカラト）ジボロン（１．１３８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び５－ブロモナフタレン－１－オール（５ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ）を添加した。反応容器を排気し、Ｎ２を充填し、１，４－ジオキサン（４．４８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－オール（０．８１４ｇ、定量的収率）を灰色固体として得た。材料はいくらかの除去不可能な不純物を含有し、更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体８４：４－ブロモ－２－フルオロナフタレン－１－オール
Figure 2023545545000448
 ２－フルオロナフタレン－１－オール（２００ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）のＤＣＭ（３．２ｍＬ）中－５０℃溶液に、ＮＢＳ（２０９ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４のプラグを通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－２－フルオロナフタレン－１－オール（０．２３２８ｇ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体８５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000449
 赤色キャップ付きバイアルに、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ２（０．２４５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＫＯＡｃ（０．８１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ピナカラト）ジボロン（２．１１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－４－クロロ－３－シアノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．８４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、中間体３５）を添加した。反応容器を排気し、Ｎ２を充填し、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。反応物を９５℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、真空中で濃縮し、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６Ｒ，８Ｒ）－３－シアノ－７，７－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－６，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、収率６７．６％）が黄褐色固体として得られた。最終的な単離された材料は、所望の生成物とプロトデボリル化生成物との１：１混合物である。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体８６：８－ブロモキノキサリン－６－オール
Figure 2023545545000450
 ５－ブロモ－７－メトキシキノキサリン（２００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）のトルエン（４ｍＬ）中懸濁液に塩化アルミニウム（３９０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物に水、引き続いて１Ｍ水溶液をゆっくり添加した。ＮａＯＨ．反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル充填物に吸収させ、ヘプタン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、８－ブロモキノキサリン－６－オール（５６ｍｇ、収率２９．７％）を橙色固体として得た。試料をそのまま進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体８７：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2023545545000451
 ２０ｍＬの赤色キャップ付きバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（１６９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＯＡｃ（４０７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ピナカラト）ジボロン（１０５４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び３－ブロモ－４－トリフルオロメチルフェノール（５００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ）を添加した。反応容器を排気し、Ｎ２を充填し、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（２４ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．０２ｇ、定量的収率）を黄色半固体として得た。材料を更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１２Ｈ）．
中間体８８：２－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2023545545000452
 ＲＢＦにｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０４６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．４６７ｇ、０．５０７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、５－ヒドロキシ－２－メチルベンズアルデヒド（０．５０３４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２３９４２－００－９）及びＤＣＭ（１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮すると、粗２－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアルデヒドが淡黄色油として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体８９：５－ブロモ－４－（メトキシメチル）チアゾール
Figure 2023545545000453
 工程１：（５－ブロモチアゾール－４－イル）メタノール
メチル５－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８５２ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－ブロモチアゾール－４－イル）メタノール（０．５００ｇ、収率２８．６％）を淡黄色固体として得た。
工程２：５－ブロモ－４－（メトキシメチル）チアゾール
（５－ブロモチアゾール－４－イル）メタノール（０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３０９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、６０重量％、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．８０６ｍＬ、１２．８８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を反応混合物に滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、５－ブロモ－４－（メトキシメチル）チアゾール（０．３００ｇ、収率５６．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体９０：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023545545000454
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（５．０ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．４５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＰＰＴＳ（１．０８６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．５ｇ、収率６６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８２（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．９１（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．６ｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１．６７３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ、Ｓａｉｎｏｒ Ｌｔｄ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５５６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０～１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（０．４８０ｇ）を得た。
中間体９１：５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023545545000455
 工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．８７ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）、ＰＰＴＳ（１．１６９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（６ｇ、収率８６％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２．６９ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中脱気溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．８４９ｇ、１．００３ｍｍｏｌ、流れ）を加え、この反応混合液を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１．５ｇ、収率６０．７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（３．９１ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＯｓＯ４（０．３８３ｍＬ、１．２１９ｍｍｏｌ、４％水溶液、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を加え、この反応混合液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（０．４ｇ、収率２６．５％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体９２：７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023545545000456
 工程１：２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒド
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．９１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１２．７５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。次いで、１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－メチルベンゼン（６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した後、ＤＭＦ（３．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を－７８℃で３０分間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（６．１ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：（Ｅ）２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒドＯ－メチルオキシム
２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（６．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及びＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒドＯ－メチルオキシム（６．５ｇ、収率９６％）を淡黄色油状物として得、これを精製せずに次の工程にもっていった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール
（Ｅ）－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－メチルベンズアルデヒドＯ－メチルオキシム（６．５ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７．７３ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中溶液を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄して、４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（５．０５ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．７８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（５．０ｇ，２１．８３）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．５１ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びＰＰＴＳ（１．０９７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４．０ｇ、収率５８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．９（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）＋．
工程５：７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１８０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）及びＮａ２ＣＯ３（１．２１８ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．３１３ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ Ｌｔｄ）を添加し、反応混合物を密閉管中９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール（０．６ｇ）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド
７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（２．９６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ）及びＯｓＯ４（１ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中４％、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、７－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド（０．４ｇ、収率３３．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体９３：５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルバルデヒド
中間体９３の合成は、４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（国際公開第２００９／０７３３００号パンフレットに記載されている手順に従って合成した）を用いて、中間体９２の工程４～６と類似の様式で行った。
中間体９４：２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド
Figure 2023545545000457
 工程１：メチル２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
メチル２－クロロ－３－メチルベンゾアート（１．１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉブロック）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１４４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．０３２ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）及び［Ｉｒ（ＯＭｅ）ＣＯＤ］２（０．０３９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物を密閉管中８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．６５ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程にもっていった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．１（Ｍ）＋．
工程２：メチル２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンゾアート
メチル２－クロロ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．６５ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、オキソン（４．９０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、メチル２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンゾアート（１．０２ｇ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１．０（Ｍ）＋．
工程３：４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール
メチル２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９．９７ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温までゆっくり昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（０．８ｇ、収率９３％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７０．９（Ｍ－Ｈ）－．
工程４：２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（０．８２２ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（０．６０９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を－７８℃で添加し、３０分間攪拌した。反応混合物に、４－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（０．８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で２時間攪拌し、ＴＥＡ（３．２３ｍＬ、２３．１７ｍｍｏｌ）で処理し、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に加温し、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（０．３５ｇ、収率４４．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．９（Ｍ－Ｈ）－．
中間体９５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000458
 工程１：（Ｅ）－２－シアノ－３－（２－フルオロフェニル）アクリル酸メチル
２－フルオロベンズアルデヒド（１００．０ｇ、８８６ｍｍｏｌ）及びエチル２－シアノアセテート（１００．０ｇ、８０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合物に、ピペリジン（１５．９５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｅ）－２－シアノ－３－（２－フルオロフェニル）アクリル酸メチル（１２４．０ｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
メチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（２－フルオロフェニル）アクリレート（１４０．０ｇ、６３８．６４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中溶液に、３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１１３．０ｇ、４８２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（３３８．０ｇ、４３８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５５ｇ、収率２１％、純度８０％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：４０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８２５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でピリジン（３３．１ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７４．１ｇ；粗）が褐色粘性油として得た。粗物質を更に精製することなく使用した。
工程４：ベンジル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７４．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３５．２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０２ｍＬ、５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗残渣を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した黄色固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、ベンジル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｇ、収率２９％、純度５０％）が褐色固体として得られた。粗生成物を更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ベンジル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２６．７ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色ゴム状固体を得た。この固体を、ヘキサン（１５０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シアノ－４－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２．１ｇ、収率５７％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２０（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ：４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023545545000459
Figure 2023545545000460
Figure 2023545545000461
Figure 2023545545000462
中間体１０８：（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート
Figure 2023545545000463
 （Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．９０ｍＬ、２０．８４ｍｍｏｌ）、続いてメシル－Ｃｌ（０．８１２ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応塊を室温で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネートを得、これを次の工程に進めた。
中間体１０９：メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 2023545545000464
 工程１：３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
１ＬのＲＢＦに、シクロヘキサン－１，３－ジオン（１５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）及び２，６－ジメチルピリジン（２８．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３．９ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温までゆっくり昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を褐色油として得た。粗物質を石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａによって精製して、３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｇ、収率９２％）を淡黄色油として得た。ｍｚ（ＥＳＩ）：２４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．０８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ）
工程２：３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン
５００ｍＬのＲＢＦに、３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（２１．９９ｇ、９０ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を投入した。Ｋ２ＣＯ３（３７．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（７．３５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａにより、石油エーテル中４０～４５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて精製して、３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１７ｇ、収率９９％）を透明な油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート
３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。得られた反応混合物を３０分間攪拌した。メチルカルボシアニデート（５．８１ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を同じ温度で滴加した。反応混合物を－３０℃～－２０℃で１．５時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａにより、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートを透明な油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．２，４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．９，４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシラート（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％、３．４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、水素ブラダー圧で１６時間撹拌した。完了後、反応物を、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａによって精製して、メチル４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、収率６５．５％）を淡黄色シロップとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１７（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９９（ｍ，６Ｈ）．
中間体１１０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
中間体１０９は、中間体５０について記載される方法を用いて標記化合物を合成するために使用することができる。ラセミ物質を、８０％液体ＣＯ２及び２０％ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）の移動相を含むＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３カラムを使用するＳＦＣを使用して、１５０ｍＬ／分の流速で分離して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのＲ異性体及びＳ異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられ、確立されていない。第１の溶出ピークはＲ異性体（中間体１１０－１）とし、第２の溶出ピークはＳ異性体（中間体１１０－２）とした。
中間体１１０－１：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
中間体１１０－２：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，７Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，１２．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
中間体１１１：６－ブロモ－８－ヨード－３－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000465
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート
ＲＢＦに、２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８７６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）を含むＤＭＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート（１．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバメート
ＮａＨ（０．３７０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の０℃溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート（１．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。２－ブロモ－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（０．８８９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応物を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバメート（８０３ｍｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６－ブロモ－８－ヨード－３－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ＲＢＦに（５－ブロモ－４－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル）（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバメート（８０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（０．５８３ｇ、６ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）、Ｔｆ２Ｏ（０．８４６ｇ、０．５０５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＨＦ（５．００ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－８－ヨード－３－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（３９０ｍｇ、収率３０．３％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１１２：６－ブロモ－８－ヨード－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
この中間体を、中間体１１１と類似の様式で合成して、６－ブロモ－８－ヨード－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１１３：６－ブロモ－８－ヨード－２－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023545545000466
 ２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨードイソニコチノニトリル（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－１－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１．２７２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、６－ブロモ－８－ヨード－２－（チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（７８０ｍｇ、収率５８．６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１４：３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン
この中間体は、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、中間体１０９、工程１～２と同様の様式で合成した。
中間体１１５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イソクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000467
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＲＢＦに２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（９．６８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、３－メトキシ－４－メチルシクロブト－３－エン－１，２－ジオン（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、Ｅｎｏｖａｔｉｏｎ）及びＭｅＯＨ（１９８ｍＬ）を加えた。５分後、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示唆する。反応物を濃縮し、粗物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤを使用してＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０．５ｇ、収率８６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．６７ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６１．７ｍＬ）の－４０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（２０．３６ｍＬ、２０．３６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり添加し、添加後１時間、反応物を－４０℃で連続的に撹拌した。反応物を３０％ロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。粗物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤ及びＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．５ｇ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－ヒドロキシ－７－メチルイソクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
撹拌棒を備えたバイアルに、トリ（２－フリル）ホスフィン（５１．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４２．７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－メチル－３－オキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７２７ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）、４－トリブチルスタンニル－３，６－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（８３０μＬ、２．２２４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び１，４－ジオキサン（７．４ｍＬ）を添加した。全ての固体が溶解するまで混合物を振盪し、次いで、Ｎ２を溶液に３０分間吹き込んだ。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。粗物質を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を８ｍＬのＡＣＮに溶解し、溶液をヘプタン（２×８ｍＬ）で洗浄した。ＡＣＮ溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ＨＣＤを用いてヘプタン中ＥｔＯＡｃ（５～５５％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－ヒドロキシ－７－メチルイソクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．３５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８６－４．００（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イソクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３４ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－ヒドロキシ－７－メチルイソクロマン－６－イル）－２、６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗ｔｅｒｔ－ブチル６－（７－メチル－８－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イソクロマン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートが得られ、これをそのまま使用した。
中間体１１６：６－クロロ－５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
１－クロロ－２，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン（ＣＡＳ＃６９３８３－６８－２、国際公開第２０００／０４４７５３号パンフレット）を使用して、中間体３８と同様の様式で合成した。
中間体１１７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（５Ｒ，８Ｓ）－４－クロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２，４－ジクロロ－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノキノリンを、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オン（ＣＡＳ＃４９７－３８－１、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００７），（１），４７－５０）から出発して、中間体３７に類似の様式で合成した。
中間体１１８：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
中間体５１、工程２のアセトンの代わりにエチル１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｂｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ）及びオキセタン－３－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ）から出発して、中間体５０及び５１と同様に合成した。
中間体１１９：２，４－ジクロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
この中間体は、２－オキソ－シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて、中間体１と同様の様式で合成した。
中間体１２０：２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン
工程１：４－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド
Figure 2023545545000468
 工程１：４－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド
ＲＢＦに、トルエン中の（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノール（９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びＭｎＯ２（６０．６ｇ、６９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５８℃で１２時間攪拌した。反応物を熱いうちにｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、４－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド（４．５ｇ、収率５０．８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート
ブタ－３－エン－１－オール（２．５５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び４－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド（４．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、メタンスルホン酸（６．８９ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（６．３ｇ、収率６４．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（３３．５ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中－７８℃溶液に、ＴＨＦ中の２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（６．２ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、反応物を室温に加温し、次いで、７０℃に１時間加熱した。反応物を－７８℃においてブラインでクエンチし、室温で３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮して、２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（４．４ｇ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１２．７７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物を３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－メチルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３．３ｇ、収率６６．７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．５０（ｍ，３Ｈ）．
中間体１２１：３－メチル－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023545545000469
 ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＣｕＩ（３．９４ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ）（２５．９ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液への色の変化後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、実施例２２－１、工程２）を添加した。添加後、反応物を－７８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として水中２０％ＡＣＮを使用するＨＰＬＣによって精製して、３－メチル－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－オン（１．６ｇ、収率７３．９％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，７Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，１Ｈ）．
中間体１２２：７，７－ジフルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オン
Figure 2023545545000470
 工程１：３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール
３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（４．３ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４３ｍＬ）中０℃溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（８．２９ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（０．８４２ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、３時間撹拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を分配し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（３．５ｇ、収率８１％）を淡赤みがかった黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．８７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：５－（７，７－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）－４－メチルチアゾール
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、３－（４－メチルチアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（０．７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（１．６１２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、引き続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．５２９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃で２時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。注：上記の手順を２×０．７ｇバッチで繰り返した。粗物質をシリカゲルプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、５－（７，７－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）オキシ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）－４－メチルチアゾール（０．９ｇ）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．１（Ｍ＋Ｈ－ＴＭＳ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，Ｊ＝６．２，４．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，６．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：７，７－ジフルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オール
５－（７，７－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）－４－メチルチアゾール（０．９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中０℃溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗標記化合物（０．８ｇ）が淡黄色液体として得られた。粗物質を更に精製することなく次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，２Ｈ）．
工程４：７，７－ジフルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オン
７，７－ジフルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オール（０．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中０℃溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．０７５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、７，７－ジフルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－オン（０．４ｇ、収率５０．４％）を無色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，Ｊ＝１７．０，７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．７４（ｍ，３Ｈ）．
中間体１２３：５－ブロモ－１－フルオロ－ナフタレン－２－オール
Figure 2023545545000471
 工程１：５－ブロモ－１，１－ジフルオロ－ナフタレン－２－オン
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－オール（５ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ、Ｌａｂｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９．５３ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中５～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－１，１－ジフルオロ－ナフタレン－２－オン（２．２ｇ、収率３７．８９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８．８，２６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．２６（ｍ，１Ｈ）．
工程２：５－ブロモ－１－フルオロ－ナフタレン－２－オール
５－ブロモ－１，１－ジフルオロ－ナフタレン－２－オン（４．８ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（１．２１ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３：１）によって精製して、５－ブロモ－１－フルオロ－ナフタレン－２－オール（３．３０ｇ、収率７３．２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．９，２４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ）．
中間体１２４：１，５，６－トリメチルインダゾール－７－カルバルデヒド
Figure 2023545545000472
 工程１：２，４，５トリメチルアニリン
１，２，４－トリメチル－５－ニトロ－ベンゼン（８０ｇ、４８４．２９ｍｍｏｌ、ＴＣＡＳＣｈｅｍ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ、１０重量％）をＡｒ下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で数回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、３０℃で１２時間撹拌した。同じスケールの３つの反応を後処理のために組み合わせた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、２，４，５－トリメチルアニリン（１９０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，９Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－３，４，６－トリメチルアニリン
２，４，５－トリメチルアニリン（６３ｇ、４６５．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（８２．９３ｇ、４６５．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。残渣を水（１５００ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－ブロモ－３，４，６－トリメチルアニリン（６６．７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：７－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
２－ブロモ－３，４，６－トリメチルアニリン（４０ｇ、１８６．８３ｍｍｏｌ）及びＨＢＦ４（６１５．２２ｇ、２．８０ｍｏｌ、４３６．３２ｍＬ、４０ｗｔ％）の０℃溶液に、ＮａＮＯ２（２５．７８ｇ、３７３．６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を加温し、１５℃で０．５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、（ｉ－Ｐｒ）２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗ジアゾニウム塩を得た。２－ブロモ－３，４，６－トリメチル－ベンゼンジアゾニウムを含むＣＨＣｌ３（３１０ｍＬ）の混合物に、ＫＯＡｃ（３５．１３ｇ、３５７．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で小分けにして添加した。混合物をＮ２下、１５℃で一度に１８－クラウン－６（２．３７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１５／１）によって精製して、７－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（１６ｇ、収率３９．７２％）を茶色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－ブロモ－１，５，６－トリメチル－インダゾール
７－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（４０ｇ、１７７．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７７．７１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（７５．６７ｇ、５３３．１３ｍｍｏｌ、３３．１９ｍＬ）を混合物に０℃で滴下した。混合物を３５℃で１１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５００ｍＬの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）によって精製して、７－ブロモ－１，５，６－トリメチル－インダゾール（３０ｇ、収率７０．６％）を黄色固体として得た。
工程５：１，５，６－トリメチル－７－ビニル－インダゾール
７－ブロモ－１，５，６－トリメチル－インダゾール（１０ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン；２，４，６－トリビニル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１０．０７ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）及びＫ２ＣＯ３（１７．３４ｇ、１２５．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．８３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１，５，６－トリメチル－７－ビニル－インダゾール（５．５ｇ、収率７０．６％）を黄色固体として得た。
工程６：１，５，６－トリメチルインダゾール－７－カルバルデヒド
１，５，６－トリメチル－７－ビニル－インダゾール（５．５ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（８７０．４３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１７．４３ｇ、８１．５０ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）を２５℃で少しずつ加えた。混合物を７０℃で１２時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１，５，６－トリメチルインダゾール－７－カルバルデヒド（２．２５ｇ、収率４０．５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
中間体１２５：３－（４－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン
Figure 2023545545000473
 ＲＢＦに、（３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ボロン酸（０．６７３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－（メトキシメチル）チアゾール（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。混合物にＮ２を５分間流した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．２２０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（０．６ｇ、収率５５．９％）を褐色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１８（ｓ，１Ｈ），６．４６－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｑ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１２６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000474
 工程１：エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート
エチル１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシラート（５００ｇ、１９１３ｍｍｏｌ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｂｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のＭｅＣＮ（５０００ｍＬ）の撹拌溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３４１ｇ、２４８７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）及び硝酸セリウムアンモニウム（５２．４ｇ、９６ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（５５０ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エチル１－ベンジル－５－（２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート
エチル１－ベンジル－５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（４ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、２－フルオロ酢酸（１．２３１ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、エッセン）及びＤＩＰＥＡ（７．３４ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌後、ＨＡＴＵ（６．００ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－（２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸エチル（１．８ｇ、収率３８．９％）を褐色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７－ベンジル－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
０℃のエチル１－ベンジル－５－（２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－１、２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（４４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で洗浄した。水層を１．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、７－ベンジル－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３３ｇ、収率８４％）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．２（Ｍ－Ｈ）－．
工程４：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン
ＲＢＦに、７－ベンジル－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－５、６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１４９ｍＬ、１５９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．４１２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、真空中で濃縮し、得られた残渣を０℃において飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（０．８ｇ、収率４．８％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン塩酸塩
７－ベンジル－２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合物に、１－クロロエチルカルボノクロリド酸塩（３．４７ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン塩酸塩（０．６７ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：２，４－ジクロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン
２，４－ジクロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン塩酸塩（０．６７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の０℃溶液に、ＨＯＡｃ（０．１４９ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（０．４６９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、ＮａＣＮＢＨ３（０．６５４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２，４－ジクロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（０．５５ｇ、収率７６％）が黄色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２，４－ジクロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン（０．５５ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．０５３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のＤＭＳＯ（９ｍＬ）中混合物を含有する密封可能な管に、Ｋ３ＰＯ４（２．１０６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２分間Ｎ２でパージした後、ＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（０．１６０ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３２ｇ、収率３５．６％）を淡黄色ゴムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミンの合成
アミン１：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000475
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
０℃のｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液を－１５℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－１５℃で４５分間攪拌した。その後、ＮＦＳＩ（９９７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を同じ温度で４５分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＰＥ中４０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、収率６２％）を不透明な固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、ボランＴＨＦ錯体（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。その後、反応混合物を６５℃で加熱し、同じ温度で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＰＥ中２８％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２６％）を不透明な固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。系を排気し、Ｈ２を充填した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗物質ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色の油として得、これをそのまま次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000476
 工程１：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，７－ジカルボキシレート
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，７－ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．２０６ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６４ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮｓＣｌ（１．２８６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中４０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，７－ジカルボキシレート（２．１ｇ、収率８５％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，７－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（９．５８ｍＬ、１９．１７ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を－２０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、７－（ヒドロキシメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２ｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．９１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジンスルフルトリオキシド（１．７９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．３ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１．７４ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を－７８℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中１５～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、定量的収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２９（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．９（Ｍ－Ｈ）－．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－６－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の水（１２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中溶液に、チオフェノール（１．１ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．９０ｇ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．５７（ｔｄ，Ｊ＝５６．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ－１２２．６３（ｄ，Ｊ＝２８２．７Ｈｚ），－１２６．０９（ｄ，Ｊ＝３１３．３Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000477
 工程１：６－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，６－ジカルボキシレート
クロロギ酸ベンジル（４．０１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）及びＴＥＡ（６．３４ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、アルゴン下、０℃でｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－２，６－ジアザスピロ－［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５．１０３ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ、エナミン）のＴＨＦ（９６ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物を、０～５０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ充填済シリカゲルカラム（２２０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製して、６－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，６－ジカルボキシレート（６．６７ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
工程２：６－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，６－ジカルボキシレート
サンプルを、７０％液体ＣＯ２及び３０％ＭｅＯＨの移動相を含む（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１カラム（５００×２１ｍｍ、５μｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流速を用いてＳＦＣによって精製して、９９％超のｅｅを有する２．６２グラムのピーク１及び９９％超のｅｅを有する２．７２グラムのピーク２を生成した。Ｒ異性体として割り当てられたピーク１及びＳ異性体として割り当てられたピーク２の絶対立体化学。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
圧力管に、６－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，６－ジカルボキシレート（２．３１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．３４１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填し、次いで、３回の排出／バックフィルサイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。窒素の正圧に対してＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、次いで、圧力管を４０ｐｓｉの水素下に置いた。混合物を１時間撹拌し、その時点で、レギュレータは２５ｐｓｉを読み取った。チューブを４０ｐｓｉに戻し、１時間撹拌したままにした。混合物を窒素雰囲気下に置き、次いで、セライトを湿潤状態に保ちながら懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．３１ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
アミン４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023545545000478
 ＲＢＦに、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－エチル７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，５－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ、エナミン）及びビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（６９１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。フラスコをＮ２で５分間パージし、ＴＨＦ（３２ｍＬ）を添加した。混合物が透明になるまで（２０分）、反応物を室温で撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１９０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で１回に分けて添加した。反応物を、その終了時に冷却浴中で撹拌した。２４時間後、ＬＣ－ＭＳはエステルとアルコールの１：１混合物を示した。反応物を０．５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１９０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を０．３ｍＬの水でクエンチし、濃縮し、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３４５ｍｇ、８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
分析データ
Figure 2023545545000479
Figure 2023545545000480
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生物学的評価
本セクションでは、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。表３３を参照されたい。
結合ヌクレオチド交換アッセイ：
Ｇ１２Ｃアミノ酸置換及びＣ１１８Ａアミノ酸置換の両方並びにＮ末端Ｈｉｓタグを含有する精製ＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（ａａ１～１６９）を、連続希釈化合物と共にアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で２時間又は２０時間プレインキュベートした。その後の全ての工程について、ＤＴＴを１ｍＭの最終濃度で反応緩衝液に添加した。化合物をプレインキュベートした後、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ５６４－１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに添加し、更に３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ１－１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに添加し、５分間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、ルミネセンスシグナルを測定するプレートリーダーで読み取った。化合物含有ウェルのシグナル強度をＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメータロジスティックモデルを用いてデータを分析してＩＣ５０値を計算した。
細胞生存性アッセイ：
ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ヒト膵臓癌；ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４２０）又はＡ５４９（ヒト肺癌；ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を１．６７Ｅ＋０４細胞／ｍＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを細胞に添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコルに従って使用して測定した。処理した試料の発光シグナルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメータロジスティックモデルを用いてデータを分析してＩＣ５０値を計算した。
Figure 2023545545000570
Figure 2023545545000571
Figure 2023545545000572
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Figure 2023545545000579
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Figure 2023545545000589
Figure 2023545545000590
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Figure 2023545545000596
Figure 2023545545000597
表３３に提示される結果は、上記のインビトロアッセイにより生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書に記載の化合物のいずれかを試験し、化合物の生物学的活性を評価及び特徴付けすることができる。
更に、表３４の実施例は、本明細書で提供される方法又は当技術分野で公知の方法を使用して作製されている。表３４の実施例は、平均２時間の結合交換アッセイで評価され、活性を示さなかった。しかしながら、表３４の実施例は、平均２０時間の結合交換アッセイでは評価されていない。
Figure 2023545545000598
Figure 2023545545000599
Figure 2023545545000600
Figure 2023545545000601
Figure 2023545545000602
Figure 2023545545000603
Figure 2023545545000604
結合交換アッセイにおいて活性を示す化合物は、本明細書中に提供される方法において有用である（「使用方法」のセクションを参照されたい）。例えば、Ｌａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０．を参照されたい。本明細書で提供される化合物の腫瘍成長に対する阻害効果は、例えば、以下の動物モデルを使用して示すことができる。
腫瘍細胞を培養し、採取し、雌の無胸腺ヌードマウスの右の脇腹に皮下移植する。腫瘍が約２００ｍｍ３に達するとき、マウスを治療群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、治療を開始する（グラフに示す日に）。腫瘍の大きさ及び体重は、週に２～３回測定する。腫瘍体積は、デジタルキャリパーによって測定し、Ｌ×Ｗ×Ｈとして計算し、ｍｍ３で表す。増殖曲線間で観察された差異の統計的有意性は、対数変換された腫瘍体積データの反復測定共分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって評価され得、ダネット調整多重比較を使用して、対照群を処置群と比較した。併用試験のために、ＲＭＡＮＯＶＡを、各単剤治療群と１対１で比較した併用群で実施され得る。
参考文献
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Ｌａｎｍａｎ，Ｂ．Ａ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｒ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｇ．；Ａｍｅｇａｄｚｉｅ，Ａ．Ｋ．；Ａｓｈｔｏｎ，Ｋ．Ｓ．；Ｂｏｏｋｅｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｎ．；Ｆｒｏｈｎ，Ｍ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｇ．；Ｋｏｐｅｃｋｙ，Ｄ．Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｌｏｐｅｚ，Ｐ．；Ｌｏｗ，Ｊ．Ｄ．；Ｍａ，Ｖ．；Ｍｉｎａｔｔｉ，Ｅ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．；Ｐｉｃｋｒｅｌｌ，Ａ．Ｊ．；Ｒｅｅｄ，Ａ．Ｂ．；Ｓｈｉｎ，Ｙ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｔａｍａｙｏ，Ｎ．Ａ．；Ｔｅｇｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｗａｌｔｏｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｗａｎｇ，Ｈ．－Ｌ．；Ｗｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．；Ｘｕｅ，Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｋ．Ｃ．；Ａｃｈａｎｔａ，Ｐ．；Ｂａｒｔｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．；Ｃａｎｏｎ，Ｊ．；Ｈｏｌｌｉｓ，Ｌ．Ｓ．；ＭｃＣａｒｔｅｒ；Ｊ．Ｄ．；Ｍｏｈｒ，Ｃ．；Ｒｅｘ，Ｋ．；Ｓａｉｋｉ Ａ．Ｙ．；Ｓａｎ Ｍｉｇｕｅｌ，Ｔ．；Ｖｏｌａｋ，Ｌ．Ｐ．；Ｗａｎｇ，Ｋ．Ｈ．；Ｗｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｚｅｃｈ，Ｓ．Ｇ．；Ｌｉｐｆｏｒｄ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｅｅ，Ｖ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３，５２．
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．；Ｂａｒｂａｃｉｄ，Ｍ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，４５９．
Ｏ’Ｂｒｙａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２０１９，１３９，５０３．
Ｏｓｔｒｅｍ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｕ．；Ｓｏｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１３，５０３，５４８．
Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．Ｋ．；Ｎｉｓｓｌｅｙ，Ｄ．Ｖ．；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｆ．Ｃｅｌｌ ２０１７，１７０，１７．
Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｓ．Ｓ．；Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｌ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｆ．Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００３，４，３９７．
Ｖｏｊｔｅｋ，Ａ．Ｂ．；Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１９９２５．
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (66)

  1. 式Ｉ
    Figure 2023545545000605
     （式中、
    Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、２Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、
    任意選択的に、１つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
    Figure 2023545545000606
     基を形成し、
    Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシであり、同じ炭素原子に結合された２つの置換基Ｒ３は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル又はカルボニル基を任意選択的に形成し、
    Ａは、各出現において独立して、ＣＲ３Ｒ３であるか、又は存在せず、
    Ｒ４は、１，２，３，４－テトラヒドロ－８－キノリニル、６若しくは１０員アリール又は５若しくは１０員ヘテロアリールであり、
    前記アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジュウテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～４アルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
    Ｘ１は、ＣＲ５又はＮであり、
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり、
    Ｘ３は、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ４は、Ｃ又はＮであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４アルコキシ）、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～５シクロハロアルキル又はＣ３～５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、４～７員の完全飽和、完全不飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式環系を形成し、
    前記複素環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
    前記環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されており、
    Ｒ６は、各出現において独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロハロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）、－Ｒ７－（フェニル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
    前記Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ１～４ジアルキルアミノ）で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルは、（＝Ｏ）及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    前記フェニルは、ハロゲン及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    前記ヘテロアリールは、ハロゲン、－（ＣＨ２）１～３ＯＨ、（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    ２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、前記２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
    前記－（ＣＨ２）ｎ－基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有し、
    前記－（ＣＨ２）ｎ－基は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍ又はＣＯであり、
    ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、及び
    ｍは、０又は１である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、２時間結合交換アッセイ又は２０時間結合交換アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（ＣＨ２）Ｏ（Ｃ１～４ハロアルキル）又は－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、各出現において独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル又は－（ＣＨ２）－Ｃ１～４ジアルキルアミノである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、Ｈである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. １つのＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、
    Figure 2023545545000607
     基を形成する、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記
    Figure 2023545545000608
     基は、
    Figure 2023545545000609
     である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２は、Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又は－ＣＨ２ＯＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３は、各出現において独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３は、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 一方のＡは、存在せず、及び他方のＡは、ＣＲ３Ｒ３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 両方のＡが存在しない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Figure 2023545545000610
     は、
    Figure 2023545545000611
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Figure 2023545545000612
     は、
    Figure 2023545545000613
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    前記アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジュウテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～４アルキルは、ＯＨで任意選択的に置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    前記アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４は、６若しくは１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、
    前記アリール又はヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記６又は１０員アリールは、フェニルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記６又は１０員アリールは、ナフタレニルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記５～１０員ヘテロアリールは、１，３－チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，２，３－ベンゾチアジアゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル又はピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記５～１０員ヘテロアリールは、インダゾリルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ４は、
    Figure 2023545545000614
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ４は、
    Figure 2023545545000615
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
    Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
    Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
    Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、及びＸ４は、Ｃであるか；又は
    Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｎである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｘ１は、ＣＲ５であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、及びＸ４は、Ｃである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１～４アルコキシ）又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１～４アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ又はメチルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
    Figure 2023545545000616
     から選択される環系を形成し、
    前記環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている、請求項１～２６若しくは２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
    Figure 2023545545000617
     から選択される環系を形成し、
    前記環系は、１～５個の置換基Ｒ６で任意選択的に置換されている、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｂは、それが結合されている原子と一緒になって、
    Figure 2023545545000618
     から選択される環系を形成する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物は、式ＩＩ
    Figure 2023545545000619
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３３のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 前記化合物は、式ＩＩＩ
    Figure 2023545545000620
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３４のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～３である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記化合物は、式ＩＶ
    Figure 2023545545000621
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３５のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 前記化合物は、式Ｖ
    Figure 2023545545000622
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３６のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～４である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 前記化合物は、式ＶＩ
    Figure 2023545545000623
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３７のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 前記化合物は、式ＶＩＩ
    Figure 2023545545000624
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３８のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 前記化合物は、式ＶＩＩＩ
    Figure 2023545545000625
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～３９のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. 前記化合物は、式ＩＸ
    Figure 2023545545000626
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４０のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物は、式Ｘ
    Figure 2023545545000627
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４１のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. 前記化合物は、式ＸＩ
    Figure 2023545545000628
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４２のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～２である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物は、式ＸＩＩ
    Figure 2023545545000629
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４３のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物は、式ＸＩＩＩ
    Figure 2023545545000630
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４４のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. 前記化合物は、式ＸＩＶ
    Figure 2023545545000631
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４５のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～５である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物は、式ＸＶ
    Figure 2023545545000632
     （式中、
    各出現において独立してＲ１、各出現において独立してＲ２、Ｒ３、各出現において独立してＲ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～４６のいずれか一項の通りに定義され、及び
    ｐは、０～３である）
    の化合物である、請求項１～１３若しくは１５～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ６は、各出現において独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｒ７－（Ｃ３～５シクロアルキル）、－Ｒ７－（Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）、－Ｒ７－（フェニル）又は－Ｒ７－（５～６員ヘテロアリール）であり、
    前記Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    前記フェニルは、Ｃ１～４アルコキシで任意選択的に置換されており、
    前記ヘテロアリールは、ハロゲン、－（ＣＨ２）１～３ＯＨ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    ２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、前記２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成し、
    前記－（ＣＨ２）ｎ－基は、－Ｏ－原子で置換された１個の－ＣＨ２－基を任意選択的に有する、請求項１～３２若しくは３４～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ６は、各出現において独立して、メチル、オキセタン－３－イル又は１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルであり、
    ２つの置換基Ｒ６は、一緒になって、前記２つの置換基Ｒ６が結合されている１つ又は複数の環原子と一緒に環を作る－（ＣＨ２）ｎ－基を任意選択的に形成する、請求項１～３２若しくは３４～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍである、請求項１～３２若しくは３４～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. ｎは、１である、請求項１～３２若しくは３４～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. ｍは、０である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. 前記化合物は、
    ８－フルオロ－２－（５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル又は（１Ｓ，８Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（６－ヒドロキシ－８－イソキノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（６－ヒドロキシ－８－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（７－メトキシ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ８－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
    （Ｍ）－８－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
    １－（（５Ｓ）－５－メチル－６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（（５Ｓ）－６－（７－フルオロ－３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレンカルボニトリル；
    ８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－７－カルボニトリル；
    １－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレンカルボニトリル；
    ３’－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，１’－ビナフタレン］－２－カルボニトリル；
    （Ｐ）－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－７－カルボニトリル；
    ８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
    １－（６－（７－クロロ－８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
    ２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－カルボニトリル；
    （Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（７－クロロ－８－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－メチル－７－（２－プロパニル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－ピリジニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（７－ヒドロキシ－５－キノキサリニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ２－（２－（（２Ｅ）－４，４－ジフルオロ－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キノリン］－３’－カルボニトリル；
    ６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （５Ｒ，７Ｓ）－５，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（５Ｓ，７Ｒ）－５，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，１’－シクロプロパン］－３－カルボニトリル；
    ４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｓ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（３－（ジフルオロメチル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２，３，５，５’，６，８’－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
    （３Ｒ）－４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４，５，５’，８’－テトラヒドロスピロ［フラン－３，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル又は（３Ｓ）－４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４，５，５’，８’－テトラヒドロスピロ［フラン－３，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
    ６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－６，６－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （６ａＲ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル、又は（６ａＳ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    ４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－２－（（５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル及び（Ｐ）－２－（（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （５ａＲ，６ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＲ，６ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＳ，６ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（５ａＳ，６ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （４ｂＲ，５ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＲ，５ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＲ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＳ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３．４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （６Ｒ）－６－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（６Ｓ）－６－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （４ｂＲ，５ａＲ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＲ，５ａＳ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＲ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル、又は（４ｂＳ，５ａＳ）－５，５－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４ｂ，５，５ａ，６－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（６ａＲ，７ａＳ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル（第３の溶出異性体）；
    （Ｐ）－（６ａＳ，７ａＲ）－２－（２－（（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル又は（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４’－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５’，８’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－３’－カルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７，１’－シクロプロパン］－３－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１ｓ，９ｓ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （１ｓ，９ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル又は（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（１ｓ，９ｓ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１ｓ，９ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１ｓ，９ｓ）－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（１ｓ，９ｓ）－３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（６ａＲ，７ａＳ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－（６ａＳ，７ａＲ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｈ］キノリン－３－カルボニトリル；
    ４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－５－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｒ，８Ｓ）－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （１Ｓ，８Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｐ）－（１Ｓ，８Ｒ）－６－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ７－シクロプロピル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル又は７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    １－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－（１Ｒ，９Ｒ）－６－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３，７，７－トリメチル－４－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－（１Ｒ，９Ｒ）－１０，１０－ジメチル－６－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    ４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－アミノ－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ７，７－ジメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （１Ｒ，９Ｒ）－６－（２－クロロ－４－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１０，１０－ジメチル－４－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－５－カルボニトリル；
    １－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（（７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（７Ｒ）－４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－クロロ－１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ２－アミノ－７－フルオロ－４－（３，７，７－トリメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－ベンゾチオフェン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    １－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    １－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（２－クロロフェニル）－２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７－（（２Ｒ）－１－メトキシ－２－プロパニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン又は１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７－（（２Ｓ）－１－メトキシ－２－プロパニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（７－シクロプロピル－４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン又は１－（６－（４－（６－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３－メチル－７－（（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７－（２－プロパニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｍ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｍ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（メトキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （８Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル又は（８Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （８Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メトキシフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（５Ｓ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（５Ｒ）－５－メチル－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｍ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（（２Ｈ３）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    ７－シクロプロピル－４－（２－フルオロフェニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    １－（６－（（７Ｒ）－４－（２，３－ジメチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｍ）－（７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－（７Ｒ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｍ）－（７Ｓ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２－フルオロフェニル）－７－メチル－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｍ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－クロロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２，３－ジフルオロフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （Ｐ）－４－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（メトキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－フルオロフェニル）－７－（４－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｒ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル又は（７Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    （７Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－ピリジニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （６Ｒ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル又は（６Ｓ）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－１－（６－（３－エテニル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－フルオロ－７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（７－クロロ－８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ４－（２－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－７－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－メチル－７－（３－メチル－３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－７，７－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    １－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    ８－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－フェニル－６－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
    ７－メトキシ－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；
    ２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル；
    （７）－２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル；
    ４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－キノリンカルボニトリル；又は
    ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－３－キノリンカルボニトリル
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. 前記化合物は、
    １－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    １－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
    １－（６－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. 前記化合物は、
    （Ｍ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
    １－（６－（（７Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. 前記化合物は、
    （Ｐ）－１－（６－（４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－１０，１０－ジメチル－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，８Ｒ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－６－（１，５，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３，７，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｒ，９Ｒ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（（１Ｓ，９Ｓ）－５－フルオロ－１０，１０－ジメチル－６－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－アザトリシクロ［７．１．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｍ）－１－（６－（３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
    （Ｐ）－１－（６－（４－（５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－３－フルオロ－７－（３－オキセタニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
    １－（６－（（７Ｓ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キノリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. 請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  58. 医薬品として使用するための、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. 癌の治療に使用するための、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項５７に記載の医薬組成物。
  60. 癌の治療に使用するためのものであり、１つ又は複数の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項５７に記載の医薬組成物。
  61. 前記癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項５９又は６０に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  62. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項６１に記載の化合物。
  63. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項６１に記載の化合物。
  64. 前記癌は、膵臓癌である、請求項６１に記載の化合物。
  65. 対象は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有する、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、前記第２の化合物は、オーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤又は１つ以上の化学療法剤である、請求項５９～６５のいずれか一項に記載の化合物。
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