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CN103102342B - 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 - Google Patents

氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 Download PDF

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CN103102342B CN201210456863.0A CN201210456863A CN103102342B CN 103102342 B CN103102342 B CN 103102342B CN 201210456863 A CN201210456863 A CN 201210456863A CN 103102342 B CN103102342 B CN 103102342B
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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了氨基喹唑啉类衍生物及其盐和它们的药物制剂，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性病症的方法。

Description

氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
发明领域
本发明是关于新的氨基喹唑啉类衍生物及其盐，用于治疗高增殖性的疾病，如与哺乳动物有关的癌症。本发明尤其是关于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。本发明同样是关于使用本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如：VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(如：c-src和bcr-abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能，磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶活性能导致病情的恶化。
所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有：erbB-1(EGFR,HER1)，erbB-2(EGFR,HER2)，erbB-3(EGFR,HER3)及erbB-4(EGFR,HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括：Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。
发明摘要
本发明涉及到新的氨基喹唑啉类化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂功能，可以抑制像EGFR信号响应。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为EGFR抑制剂。
一方面，本发明涉及一种如式（I）所示的化合物：
或它的消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或药学上可接受的盐，其中，Ra，Rb，Rc，Rd，A，X1，X2，X3，X4和n的定义如下所示。
其中一些实施例是，Ra为芳基，杂芳基或不饱和杂环；
Rb为烷基或氢；
Rc为氢，烷基，卤代烷基，醚烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；
各X1和X2独立地为S，O，CH2或NH；
A为-(CH2)p-X7-(CH2)q或-(CH2)p-；
X3为CH或N；
X4为O，S，CHRf或NRg；
X5为O，NH，S，CH2，CHRf或NRg；
X6为O，S，CHRe或NRg；
X7为O，NH或S；
Rd为可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2,R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-10烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
各R1和R2独立地为氢，烷基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基或卤代烷基；
各g独立地为0，1或2；
各n，m，p，q，i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环；和
其中每一个基团-(CH2)p-X7-(CH2)q-，-(CH2)p-，-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，R1-C(=O)O(CH2)i-，=NOR1，醚烷基，不饱和杂环，氨基，羧基，烷基，烷氨基，羟基取代的烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基均可以是取代或非取代的基团。其中所述的取代基是，羟基，羟基烷基，氨基，卤素，氰基，氧代(=O)，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷基氨基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基或芳基烷基。
其中一些实施例为，结构单元选自以下子结构：
其中，
X4为CH2，CHRf，NRg或NH；
X5为O，NH，NRg，CHRf或CH2；
X6为O，CHRe，CH2，NRg或NH；
R3可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；其中，n=2时，且两个R3连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环；
R4可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R4’为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R5可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R6可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-6烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
n为1，2，3，4或5。
其中一些实施例是，Rd可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-10烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各g独立地为0，1或2；
各i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；和
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环。
其中一些实施例是，Rd可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
各R1和R2独立地为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，苄基或三氟甲基；
各g独立地为0，1或2；
各i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；和
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环。
其中一些实施例是，结构单元选自以下子结构：
其中一些实施例是，Ra为式II所示的结构式：
其中，各R11和R12独立地为氢，氟，氯，溴，碘，烯基，炔基，烷基，环烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，杂环基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基。
另外一些实施例是，各R11和R12独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基或C1-9杂芳基。
另外一些实施例是，Ra选自下列子结构式：
其中一些实施例是，Rb为氢或C1-6烷基。
其中一些实施例是，Rc为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-10醚烷基，C1-6杂烷基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基。
其中一些实施例是，Rc为甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基乙基，环丙基，环戊基，苯基或苯基甲基。
其中一些实施例是，本发明具有如式III所示的化合物：
其中，各R13，R14和R15独立地为氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-NR1R2，R1C(=O)O-，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，或任选的药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。其中一些实施例是，这些化合物是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，另外一些实施例是，这些化合物是EGFR信号响应的抑制剂。
其中一些实施例是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优选为化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物，或它们的组合。
其中一些实施例是，本发明所述的附加治疗剂是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin)，Temsirolimus，依维莫司(Everolimus)，Ixabepilone，吉西他滨(Gemcitabin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松(Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，干扰素(Interferon)，卡铂(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫单抗(Tositumomab)，Trabedectin，阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫赛汀(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，帕尼单抗(Panitumumab)，或它们的组合。
本发明另一方面涉及防护、处理、治疗或减轻患者增殖性病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物或含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，本发明的增殖性病症是转移癌。另外一些实施例是，本发明的增殖性病症是表皮癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS（中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病。另外一些实施例是，本发明的增殖性病症是动脉粥样硬化或肺纤维化。
本发明另一方面涉及一种在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物与所述的生物标本接触。
其中一些实施例是，本发明所述的蛋白激酶是受体酪氨酸激酶，另外一些实施例是，所述受体酪氨酸激酶是EGFR。
本发明另一方面涉及一种抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，该方法包含激酶与本发明的化合物或组合物接触。本发明特别涉及到一种抑制EGFR信号响应的方法，该方法包含受体与本发明的化合物或组合物接触。抑制受体蛋白激酶活性，特别是EGFR响应，可以在单细胞或多细胞有机体中进行。如果存在于多细胞有机体，本发明所描述的方法包含使用本发明的化合物或组合物对有机体进行给药。其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与附加治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制细胞增生活性的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制细胞增生的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与附加治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及对患者细胞增生性疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者肿瘤生长的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March'sAdvanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，羟基烷基，氨基，卤素，氰基，氧代(=O)，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷基氨基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基或芳基烷基等等。
本发明使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”，表示直链（即非支链）或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，亚烷基，烯基或炔基基团，如甲基，乙基，丙基，乙烯基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明使用的术语“卤代烷基”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
本发明使用的术语“羟基取代的烷基”表示烷基被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，羟甲基，（R）-羟乙基，（S）-羟乙基，（R）-羟丙基，（S）-羟丙基，2-羟基丙基，2-羟基-2-丙基，3-羟基-3-戊基等。
本发明使用的术语“醚烷基”表示烷基中含有一个或多个O或S，并由碳原子与其余分子相连，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于，甲氧基甲基，乙氧基乙基，丙氧基丙基，乙氧基乙氧基乙基等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，丙烯基（CH3CH=CH-）等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)，等等。
术语“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的碳环基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基，芳基烷基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“烷氧基”包括任选取代的烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基等。
术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“杂烷基”表示为烷基上一个或多个原子可以独立地人选的被杂原子所取代,烷基如本发明所定义的,并且由碳原子与其余分子相连,其中一些实施例是，“杂烷基”是1-10个原子的支链或直链（1-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括,但并不限于氨基甲基,甲氧基乙基等。
术语“杂环”或“杂环基”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”或“杂环基”基团是3-7元环的单环（1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10元的双环（4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“不饱和杂环”表示的是杂环基包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点连接到其他分子上去；其中杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2H-吡喃基，4H-吡喃基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基、烷基、烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基，吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基，哌嗪-2-乙氨基，吗啉-4-丙氧基，吗啉-4-乙氨基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N（像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
术语“卤素”或前缀“卤”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
术语“芳基烷基”表示烷基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基，苯乙基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。
术语“芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基等。
术语“芳基烷氧基”包括烷氧基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基、烷氧基具有如本发明所述的含义，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯甲氧基，对甲苯乙氧基，对乙苯甲氧基等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基、烷氨基具有如本发明所述的含义，并且由氮原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氨基，二苯基乙氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂芳基基团所取代，其中杂芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限吡啶-2-氨基，噻唑-2-氨基，咪唑-2-氨基，嘧啶-2-氨基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡啶基-2-甲氧基，吡啶基-4-乙氧基，噻唑基-2-乙氧基，咪唑-3-丙氧基等。
术语“杂芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中杂芳基、烷氨基具有如本发明所述的含义，并且由氮原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡啶基-2-甲氨基，吡啶基-4-乙氨基，噻唑基-2-乙氨基，咪唑-3-丙氨基等。
术语“氨基磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基（-SO2NH2）。
术语“氨基甲酰基”表示氨基取代的甲酰基基团，形成氨甲酰基（-CONH2）。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
像本发明所描述的，取代基画两个键连接到中心的环上形成的环体系（如a和b所示）代表两个取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，a代表A环上任何可能被取代的位置，如b中b1-b12所示。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如c所示）代表Rd可以在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，c代表W环上任何可能被取代的位置均可被Rd取代。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、Ｓ构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体（即质子移变异构体）包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describe pharmaceutically acceptable salts indetail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基（CBZ）和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991;and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明化合物的描述
本发明涉及的氨基喹唑啉类化合物及其药物制剂，对酪氨酸激酶受体，尤其是EGFR调节的疾病或病症的治疗有潜在的用途。一方面，本发明涉及一种如式（I）所示的化合物：
或它的消旋混合物，非对映异构体，对映异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或药学上可接受的盐，其中，Ra，Rb，Rc，Rd，A，X1，X2，X3，X4和n的定义如下所示。
其中一些实施例是，Ra为芳基，杂芳基或不饱和杂环；
Rb为烷基或氢；
Rc为氢，烷基，卤代烷基，醚烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；
各X1和X2独立地为S，O，CH2或NH；
A为-(CH2)p-X7-(CH2)q或-(CH2)p-；
X3为CH或N；
X4为O，S，CHRf或NRg；
X5为O，NH，S，CH2，CHRf或NRg；
X6为O，S，CHRe或NRg；
X7为O，NH或S；
Rd为可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，醚烷基，羟基取代的烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-10烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基；
各R1和R2独立地为氢，烷基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基或卤代烷基；
各g独立地为0，1或2；
各n，m，p，q，i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环；和
其中每一个基团-(CH2)p-X7-(CH2)q-，-(CH2)p-，-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，R1-C(=O)O(CH2)i-，=NOR1，醚烷基，不饱和杂环，氨基，羧基，烷基，烷氨基，羟基取代的烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基均可以是取代或非取代的基团。其中所述的取代基是，羟基，羟基烷基，氨基，卤素，氰基，氧代(=O)，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷基氨基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳基氧基或芳基烷基。
其中一些实施例为，结构单元选自以下子结构：
其中，
X4为CH2，CHRf，NRg或NH；
X5为O，NH，NRg，CHRf或CH2；
X6为O，CHRe，CH2，NRg或NH；
R3可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；其中，n=2时，且两个R3连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环；
R4可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R4’为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R5可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氢，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
R6可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)iNR1R2，R1-C(=O)O-(CH2)i-，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氨基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-6烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C6-10芳基氧基，C1-9杂芳基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基或C2-10杂环基C1-6烷氧基；
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
n为1，2，3，4或5。
其中一些实施例是，Rd为可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-S(=O)g-，R1-S(=O)gO-，R1-OS(=O)g-，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，C2-10醚烷基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，C2-10烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各g独立地为0，1或2；
各i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；和
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环。
其中一些实施例是，Rd为可以相同或不同，各自独立地为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Rf为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Rg为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
Re为-CH=CHC(=O)NR1R2，R1-C(=O)-，R1-C(=O)O(CH2)i-，R1-C(=S)-，R1O(CH2)i-O-(CH2)j-，-(CH2)i-NR1R2，=NOR1，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，羟基取代的C1-10烷基，氢，氧代(=O)，氟，氯，溴，碘，羟基，乙基，丙基，丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙烯基，乙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，氨基，硝基，羧基，氰基，苯基，咪唑基，吡唑基或苄基；
各R1和R2独立地为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，苄基或三氟甲基；
各g独立地为0，1或2；
各i和j独立地为1，2，3，4或5；
其中，A为-(CH2)p-且m为1时，Rd不为氢或羟基；m为1时，Rd不为氧代(=O)；m为1时，X5不为NRg；和
当n=2时，且两个Rd连在同一碳原子上，那么两个R3与之相连的碳原子一起可形成3-8元杂环。
其中一些实施例是，结构单元选自以下子结构：
其中一些实施例是，Ra为式II所示的结构式：
其中，各R11和R12独立地为氢，氟，氯，溴，碘，烯基，炔基，烷基，环烷基，卤代烷基，杂烷基，烷氧基，烷氨基，杂环基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，芳基氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂环基氨基，杂环基烷氨基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基或杂环基烷氧基。
另外一些实施例是，各R11和R12独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6-10芳基或C1-9杂芳基。
另外一些实施例是，Ra选自下列子结构式：
其中一些实施例是，Rb为氢或C1-6烷基。
其中一些实施例是，Rc为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-10醚烷基，C1-6杂烷基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基。
其中一些实施例是，Rc为甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基乙基，环丙基，环戊基，苯基或苯基甲基。
其中一些实施例是，本发明具有如式III所示的化合物：
其中，各R13，R14和R15独立地为氢，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-NR1R2，R1C(=O)O-，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
各R1和R2独立地为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在另外一些实施例，本发明涉及到以下其中之一的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，但绝不限于这些化合物：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗急慢性血管发生介导的疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由EGFR所介导的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者血管发生介导的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式（I）的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-79的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂（见以上内容）或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60（脱水山梨醇单硬脂酸酯），吐温60（聚山梨酯60），十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂（特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油），甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯类）和聚（酸酐）。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO2006/010264,WO03/024448,WO2004/069823,US2006/0058298,US2005/0288282,WO00/71703,WO01/38322,WO01/70675,WO03/006652,WO2004/035525,WO2005/030705,WO2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷（5-aza-dC）、阿扎胞苷（Vidaza）、地西他滨（Decitabine）和以下文献所描述的化合物：US6,268137,US5,578,716,US5,919,772,US6,054,439,US6,184,211，US6,020,318,US6,066,625,US6,506,735,US6,221,849,US6,953,783,US11/393,380。
另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂与包括外科，放射疗法（少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法），内分泌疗法，紫杉烷类（紫杉醇，多西紫杉醇等等），铂的衍生物，生物反应调节剂（干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子（TNF），TRAIL受体靶向作用和媒介物），过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂（如止吐药），和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物（氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺），抗代谢物（甲氨蝶呤，培美曲塞（Pemetrexed）等等），嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂（6-巯嘌呤（6-Mercaptopurine），5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨（Gemcitabine）），纺锤体抑制剂（长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇），鬼臼毒素（依托泊苷，伊立替康（Irinotecan），托泊替康（Topotecan）），抗生素（多柔比星（Doxorubicin），博莱霉素（Bleomycin），丝裂霉素（Mitomycin）），亚硝基脲（卡莫司汀（Carmustine），洛莫司汀（Lomustine）），无机离子（顺铂，卡铂），细胞分裂周期抑制剂（KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂），酵素（天门冬酰胺酶），荷尔蒙（它莫昔芬（Tamoxifen），亮丙瑞林（Leuprolide），氟他胺（Flutamide），甲地孕酮（Megestrol）），格列卫(Gleevec)，阿霉素（Adriamycin），地塞米松（Dexamethasone），和环磷酰胺。抗血管生成因子（阿瓦斯丁（Avastin）及其他），激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼（Sutent），索拉非尼（Nexavar），西妥昔单抗（Erbitux），赫赛汀（Herceptin），它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙（Iressa）及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF（缺氧诱导因子）途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www ncinihgov/，F AD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引（2001）里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶（Asparaginase），博来霉素（Bleomycin），卡铂，卡莫司汀（Carmustine），苯丁酸氮芥（Chlorambucil），顺铂，L-天冬酰胺酶（Colaspase），环磷酰胺，阿糖胞苷（Cytarabine），达卡巴嗪（Dacarbazine），放线菌素D（Dactinomycin），柔红霉素（Daunorubicin），阿霉素（多柔比星），表柔比星（Epirubicin），依托泊苷（Etoposide），5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠（Mesna），甲氨蝶呤（Methotrexate），丝裂霉素C（Mitomycin C），米托蒽醌（Mitoxantrone），泼尼松龙（Prednisolone），泼尼松（Prednisone），丙卡巴肼（Procarbazine），雷洛昔芬（Raloxifen），链唑霉素（Streptozocin），他莫昔芬（Tamoxifen），硫鸟嘌呤（Thioguanine），托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特（Aminoglutethimide），L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨（Cladribine），白消安（Busulfan），己烯雌酚，2'，2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤（Erythrohydroxynonyladenine），乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨（Fludarabine phosphate），氟甲睾酮（Fluoxymesterone），氟他胺（Flutamide），己酸羟孕酮，伊达比星（Idarubicin），干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑（Melphalan），米托坦（Mitotane），紫杉醇，喷司他丁（Pentostatin），N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸（PALA），普卡霉素（Plicamycin），甲基环己亚硝脲（Semustine），替尼泊苷（Teniposide），丙酸睾丸酮，塞替派（Thiotepa），三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂（Oxaliplatin），吉西他滨（Gemcitabine），卡培他滨（Capecitabine），大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺（Temozolomide）(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings ofthe American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23;Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀（曲妥单抗），西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙(Gefitinib)，它赛瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.,Cancer Research,2004,64,4931-4941)。
另外一些实施例是，本发明的化合物结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶（VEGFR,FGFR,PDGFR,flt-3,c-kit,c-fins,等等），和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗（Avastin）。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/ZK222584)(Wood et al.,CancerRes.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AA CR Meeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACRMeeting,Orlando,FIa,2004,abstract2575),CP-547,632(Beebe et al.,CancerRes.2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings of the AmericanAssociation of CancerResearch,2004,45,abstract3989),CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research,2004,45,abstract2130),MLN-518(Shen et al.,Blood,2003,102,11,abstract476)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸（SAHA），LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research,2004,45,abstract2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract3028)和MGCDOI03(US6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,Abstract3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量（那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的）的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50%-100%，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如EGFR活性。本发明的化合物将应用于作为抗肿瘤药物的治疗或减小EGFR有害作用。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是转移癌，非小细胞肺癌及表皮癌。
本发明的化合物将应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如表皮癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌（包括小细胞肺癌），食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；淋巴系统造血肿瘤（包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤）；骨髓系统造血肿瘤（包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病）；间充质细胞起源的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨）；中枢末梢神经系统瘤（包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤）；和其他肿瘤（包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderomapigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤）。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂（联合治疗）的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。
本发明同样包含对表达EGFR的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：表皮癌细胞，乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。
本发明提供了在生物标本内抑制EGFR激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是EGFR激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄（损伤后血管壁的再收缩）。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US6,099,562;US5,886,026;和US5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,ArcoChemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱温保持在30°C)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30°C)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，ZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱温保持在40°C。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HCOONH4甲酸铵
CH(OMe)3                    原甲酸三甲酯
MeOH,CH3OH                  甲醇
L-methionine                L-蛋氨酸
CH3SO3H                     甲磺酸
Ac2O                        乙酸酐
SOCl2二氯亚砜
i-PrOH                      异丙醇
NaOH                        氢氧化钠
K2CO3碳酸钾
NaH                      氢化钠
(NH4)2Ce(NO3)6硝酸铈铵
DMF                      N,N-二甲基甲酰胺
H2                       氢气
Pd/C                     钯碳
EtOH,ethanol             乙醇
DCM,CH2Cl2二氯甲烷
NH4Cl                    氯化铵
DAST                     二乙胺基三氟化硫
NaBH4硼氢化钠
Acetone                  丙酮
TFA                      三氟乙酸
(CF3CO)2O                三氟乙酸酐
LiAlH4氢化铝锂
THF                      四氢呋喃
(Boc)2O                  二碳酸二叔丁酯
CbzCl                    氯甲酸苄酯
BnBr                     苄溴
TsCl                     对甲苯磺酰氯
HBr                      溴化氢
HCl                      氯化氢
Et3N,TEA,NEt3三乙胺
DMAP                      4-二甲氨基吡啶
CH3CN,MeCN                乙腈
AcOH,CH3COOH              乙酸，醋酸
AcONa                     乙酸钠，醋酸钠
Ac                        乙酰基
Boc                       叔丁基氧酰基
Bn                        苄基
Et                        乙基
Na2CO3碳酸钠
Dess-Martin               戴斯-马丁氧化剂
NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠
r.t，RT                    室温
CHCl3氯仿，三氯甲烷
Na2SO4硫酸钠
H2O水
N2氮气
CDCl3氘代氯仿
PE                         石油醚
DMSO                       二甲基亚砜
mL,ml                  毫升
g                      克
mg                     毫克
h                   小时
eq                  电化当量
mmol                毫摩尔
EA,EtOAc            乙酸乙酯
HPLC                高效液相色谱
Mpa                 兆帕
ATP    三磷酸腺甙
NADPH     还原型辅酶Ⅱ
PBS   磷酸盐缓冲液
合成方法1
化合物8可以通过合成方法1来制备得到，其中A，Ra和Rb具有如本发明所述的含义。化合物1通过与羧酸铵如甲酸铵和原甲酸三甲（乙）酯在极性溶剂中在适当的温度下如50-100°C反应得到化合物2。然后脱甲基得到化合物3。再通过酯化反应得到化合物4。化合物4上的羰基通过氯化剂如SOCl2在加热的条件下转化为氯原子得到氯代喹唑啉类化合物5。化合物5与合适的胺类衍生物发生亲核取代反应得到取代的化合物6。然后通过水解得化合物7。化合物7与卤代烷烃类通过碱催化在适当的温度如30-60°C下得到化合物8。
合成方法2
化合物14可以通过合成方法2来制备得到，其中A，Rd，Ra和Rb具有如本发明所述的含义。化合物9与氯乙酰氯在碱催化下和极性溶剂中反应得到化合物10。化合物10在碱的催化下发生分子内亲核取代反应得到环状化合物11。化合物11的羰基被还原剂还原后得到化合物12。化合物12与卤代烷烃类通过碱催化在适当的温度如30-80°C下得到化合物13。化合物13与化合物7在碱的催化下反应生成化合物14。
合成方法3
化合物19可以通过合成方法3来制备得到，其中A，Pg，R1，Rd，Ra和Rb具有如本发明所述的含义。化合物12通过上保护后得到化合物15。然后发生酯化反应得到化合物16。化合物16脱保护后在碱的催化下与卤代烷烃类反应生成化合物18。化合物18与化合物7在碱的催化下反应生成化合物19。
合成方法4
化合物19可以通过合成方法3来制备得到，其中A，Pg，R1，Rd，Ra和Rb具有如本发明所述的含义。化合物15被氧化剂氧化后得到化合物20。化合物20与格式试剂在极性溶剂中可得到化合物21。化合物21脱保护后在碱的催化下与卤代烷烃类反应生成化合物23。化合物23与化合物7在碱的催化下反应生成化合物24。
合成方法5
化合物29可以通过合成方法5来制备得到，其中Y1为氢或烷基；Y2为烷基；A，Ra，Rb和Pg具有如本发明所述的含义。化合物25与烷基格式试剂反应得到化合物26。化合物26脱保护后在碱的催化下与卤代烷烃类反应生成化合物28。化合物28与化合物7在碱的催化下反应生成化合物29。
合成方法6
化合物35可以通过合成方法6来制备得到，其中A，Ra，Rb，Pg和Rd具有如本发明所述的含义。化合物30上保护后被氧化剂如Dess-Martin氧化喝道化合物32。化合物32在氟化剂如DAST作用下反应得到化合物33。化合物33脱保护后与卤代烷烃类通过碱催化在极性溶剂中和适当的温度如30-90°C下得到化合物34。化合物34和化合物7在碱催化下反应得到化合35。化合物28若不经氧化直接氟化则得到单氟取代结构。
合成方法7
化合物40可以通过合成方法7来制备得到，其中A，Ra，Rb，Pg和Rd具有如本发明所述的含义。化合物32与盐酸羟胺在碱催化下反应生成化合物36。化合物36经重排得到化合物37。化合物37脱保护后与卤代烷烃类通过碱催化在极性溶剂中和适当的温度如30-90°C下得到化合物39。化合物39和化合物7在碱催化下反应得到化合40。
实施例
实施例1
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(S)-N-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）6,7-二甲氧基-4-氧代-3-氢-喹唑啉
悬浊液2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(23.40g)、原甲酸三甲酯(52mL)、甲酸铵(30.00g)和甲醇(400mL)70°C条件下加热回流4h，冷却至室温后，加入160mL水，过滤得到22.70g黄色固体，收率：93.00%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:3.87(s,3H),3.91(s,3H),7.13(s,1H),7.45(s,1H),7.98(s,1H)ppm.
步骤2）6-羟基-7-甲氧基-4-氧代-3-H-喹唑啉
悬浊液6,7-二甲氧基-4-氧代-3-H-喹唑啉(6.18g)、蛋氨酸(4.70g)和甲磺酸(40mL)在130°C条件下加热3h，将反应体系倒入冰水中，加入40%氢氧化钠调节pH为7，抽滤得到产物（5.10g）。
步骤3）6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氧代-3-H-喹唑啉
室温下，悬浊液6-羟基-7-甲氧基-4-氧代-3-H-喹唑啉(0.57g)和吡啶(4mL)的混合液中加入乙酸酐(10mL)，继续100°C加热3h，将反应体系倒入冰水中，抽滤得到0.40g产物，收率53.00%。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:2.30(s,3H),3.92(s,3H),7.28(s,1H),7.75(s,1H),8.08(s,1H)ppm.
步骤4）4-氯-7-甲氧基-6-乙酰氧基-喹唑啉
悬浊液6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-氧代-3-氢-喹唑啉(2.00g)、DMF(0.20mL)和二氯亚砜(30mL)70°C加热3h，浓缩后直接用于下一步反应。
步骤5）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉
悬浊液4-氯-7-甲氧基-6-乙酰氧基-喹唑啉（2.50g）、3-氯-4-氟苯胺(1.49g)和异丙醇(60mL)88°C加热5h，冷却至室温后，抽滤收集产物，得到2.51g固体，两步收率：81.00%。
步骤6）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉
室温下，悬浊液4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(2.51g)和甲醇(50mL)中加入5mol/L NaOH(5.00mL)，室温搅拌6h，用0.1N HCl(aq)调节pH为5，抽滤，收集滤渣，得到1.99g固体，收率：90.00%。
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉
悬浊液4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(20.00g)、碳酸钾(10.37g)、碘化钾(1.04g)、氯溴丙烷(7.50mL)和DMF(150mL)40°C加热搅拌6h，将反应体系倒入水中，过滤，滤渣进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：EA)得到22.05g浅黄色液体，收率：89.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01(m,2H),3.68(t,J=4.2Hz,2H),
4.00(s,3H),4.10(t,J=4.2Hz,2H),6.80(s,1H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.30(s,1H),7.47(s,1H),8.64(s,1H)ppm.
步骤8)(S)-2-甲基氧酰基-哌啶
冰浴条件下，将二氯亚砜(22.00mL)缓慢滴加到L-哌啶酸(25.83g)的甲醇(300mL)溶液中，70°C继续反应5h，旋干溶剂，得到35.21g粗产物，产率：98.00%，直接进行下一步反应。
步骤9)(S)-N-苄基2-甲基氧酰基-哌啶
室温下，苄溴(5.14g)加入到(S)-2-甲基氧酰基-哌啶(4.50g)和二异丙基乙胺(7.12g)的混合体系中，室温反应过夜后，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1)得到4.48g透明固体，收率:80.00%。
步骤10)(S)-N-苄基-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶
低温-10°C下，3.0M甲基溴化镁(14.50mL)缓慢滴加到(S)-N-苄基2-甲基氧酰基-哌啶(4.20g)的无水四氢呋喃(60mL)的溶液中，继续反应8.5h，加少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1)得到3.80g透明固体，收率:90.00%。
步骤11)(S)-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶
室温下，(S)-N-苄基-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶(3.80g)的甲醇(50mL)溶液在催化量的钯碳作用下氢气还原9h，滤掉钯碳后浓缩溶液后直接用于下一步反应。
步骤12)(S)-N-（3-氯-丙基）-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶的合成
室温下，固体K2CO3(11.30g)加入到(S)-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶的丙酮(50mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(4.80mL)，加热回流6h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)得到2.15g浅黄色液体，两步收率:60.00%。
步骤13)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(S)-N-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，(S)-N-（3-氯-丙基）-2-（2-羟基-2-丙基）-哌啶的合成(1.10g)加入到4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(1.33g)、K2CO3(2.30g)的DMF(25mL)的体系中，继续80°C加热6h，水洗，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到0.90g白色固体，收率：43.00%，HPLC纯度：98.65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.1[(M+2)/2]+,503.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(m,2H),1.08(s,3H),1.26(s,3H),1.80(m,3H),2.20(m,1H),2.57(m,1H),2.79(m,2H),3.14(m,2H),4.03(s,3H),4.30(m,1H),4.50(m,1H),5.21(m,1H),5.81(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.45(s,1H),7.57(m,1H),7.91(m,1H),8.64(s,1H)ppm.
实施例2
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（S）-3-（2-羟基-2-丙基）-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)丝氨酸甲酯
冰浴条件下，将二氯亚砜(22.00mL)缓慢滴加到丝氨酸(21.16g)的甲醇(300mL)溶液中，70°C继续反应3h，旋干溶剂，得到30.70g粗产物，产率：98.00%，直接进行下一步反应。
步骤2)（2S）-3-羟基-2-三苯甲基氨基-丙酸甲酯
冰浴条件下，三苯基氯甲烷(6.69g)缓慢滴加到丝氨酸甲酯(3.11g)，三乙胺(7.20mL)的三氯甲烷(80mL)的体系中，继续0°C反应过夜，水洗，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/2,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1)得到5.70g白色固体，收率：80.00%。
步骤3）（2S）-N-三苯甲基-2-甲基氧酰基-氮杂环丙烷
室温下，甲基磺酰氯(3.30mL)缓慢加到（2S）-3-羟基-2-三苯甲基氨基-丙酸甲酯(10.84g)、DMAP(0.37g)、三乙胺(11.20mL)的三氯甲烷(100mL)溶液中，室温反应2h后，加热回流过夜，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=20/1,淋洗剂：Petroleumether/EtOAc=20/1)得到8.70g白色固体，收率:84.00%。
步骤4）（2S）-N-苄基氧羰基-2-甲基氧酰基-氮杂环丙烷
冰浴冷却下，三氟乙酸(30.00mL)缓慢加到（2S）-N-三苯甲基-2-甲基氧酰基-氮杂环丙烷(13.74g)的三氯甲烷(40mL)和甲醇(40mL)混合溶液中，继续0°C反应3h，除去溶剂后滤除固体，加入水(50mL)，再次过滤掉固体残渣，滤液加入乙醚(50mL)后，冰浴冷却后加入氯甲酸苄酯(5.90mL)，继续0°C反应4h，收集有机层，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleumether/EtOAc=8/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=8/1)得到8.24g透明固体，收率：88.00%。
步骤5）（2S）-3-（2-溴乙氧基）-2-（苄基氧酰基-氨基）-丙酸甲酯
室温下，2-溴乙醇(12.50mL)和BF3-Et2O(0.20mL)加入到（2S）-N-苄基氧羰基-2-甲基氧酰基-氮杂环丙烷(8.24g)的三氯甲烷(100mL)溶液中，室温反应7.5h，水稀释，收集有机层，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=7/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=7/1)得到7.40g透明固体，收率:59.00%。
步骤6）（2S）-3-（2-溴乙氧基）-2-氨基-丙酸甲酯
室温下，（2S）-3-（2-溴乙氧基）-2-（苄基氧酰基-氨基）-丙酸甲酯(7.24g)的甲醇(150mL)溶液在催化量的10%钯碳作用下被氢气还原2h，滤除钯碳，浓缩后直接用于下一步的反应。
步骤7）(3S)-3-甲基氧酰基-吗啉
室温下，三乙胺(5.50mL)加入到（2S）-3-（2-溴乙氧基）-2-氨基-丙酸甲酯的甲醇(300mL)溶液中，加热回流10h，直接旋干溶剂，浓缩液进行柱分离，(展开剂：20DCM:1MeOH,淋洗剂：20DCM:1MeOH)得到1.28g浅黄色液体，两步收率:46.00%。
步骤8）(3S)-3-甲基氧酰基-4-苄基-吗啉
室温下，苄溴(2.60mL)加入到(3S)-3-甲基氧酰基-吗啉(2.61g)和二异丙基乙胺(36.00mL)的混合体系中，室温反应过夜后，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1,淋洗剂：Petroleumether/EtOAc=10/1)得到3.10g透明固体，收率:73.00%。
步骤9）(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-4-苄基-吗啉
低温-10°C下，甲基溴化镁(24.00mL)缓慢滴加到(3S)-3-甲基氧酰基-4-苄基-吗啉(3.40g)的无水四氢呋喃(90mL)的溶液中，继续反应8.5h，加少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩得到2.70g透明固体，收率:79.00%。
步骤10）(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-吗啉
室温下，(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-4-苄基-吗啉(2.70g)的乙醇(150mL)溶液在催化量的钯碳作用下氢气还原9h，滤掉钯碳浓缩后直接用于下一步反应。
步骤11）(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-4-（3-氯-丙基）-吗啉
室温下，固体K2CO3(28.00g)加入到(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-吗啉的丙酮(25mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(9.30mL)，加热回流60h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：1DCM:1EA,淋洗剂：1DCM:1EA)得到0.66g浅黄色液体，收率:26.00%。
步骤12）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（S）-3-（2-羟基-2-丙基）-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，(3S)-3-（2-羟基-2-丙基）-4-（3-氯-丙基）-吗啉(0.66g)加入到4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.86g)、K2CO3(1.49g)的DMF(15mL)的体系中，继续80°C加热6h，水洗稀释，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到0.61g白色固体，收率：45.00％，HPLC纯度：96.12%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[(M+2)/2]+,505.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(s,6H),1.85(m,2H),2.68(m,5H),3.70(m,4H),4.1(t,J=6.8Hz,2H),4.03(s,3H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.45(s,1H),7.57(m,1H),7.91(m,1H),8.64(s,1H)ppm.
实施例3
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（S）-3-异丙基吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯
冰浴条件下，将二氯亚砜(29.00mL)缓慢滴加到L-缬氨酸(35.15g)的甲醇(300mL)溶液中，70°C继续反应4h，旋干溶剂，得到49.80g粗产物，产率：99.00%，直接进行下一步反应。
步骤2）（2S）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁酸
冰浴条件下，对甲苯磺酰氯(34.31g)缓慢加到（2S）-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯(25.14g)，三乙胺(50.00mL)的二氯甲烷(400mL)的混合体系中，继续低温反应4h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleumether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=5/1)得到27.30g白色固体，收率:64.00%。
步骤3）（2S）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁醇
在0°C条件下，固体氢化铝锂(2.62g)缓慢加到（2S）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁酸(13.12g)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，继续0°C反应4.5h，滴加少量水淬灭反应后，用硅藻土过滤，滤液用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：3PE:1EA,淋洗剂：3PE:1EA)得到9.60g白色固体，收率：81.00%。
步骤4）（3S）-3-异丙基-4-对甲苯磺酰基-吗啉
冰浴冷却下，（2S）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁醇(5.15g)的二氯甲烷(20mL)溶液和(2-溴乙基)二苯基锍三氟甲磺酸盐(11.53g)的二氯甲烷(20mL)溶液缓慢滴加到氢化钠(1.68g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，继续室温反应过夜，饱和氯化铵淬灭反应，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：8PE:1EA,淋洗剂：8PE:1EA)得到3.18g白色固体，收率:56.00%。
步骤5）（3S）-3-异丙基-吗啉
室温下，33%溴化氢的乙酸溶液(25.00mL)加到（3S）-3-异丙基-4-对甲苯磺酰基-吗啉(1.80g)和苯酚(3.59g)中，继续室温过夜，反应液倒入甲基叔丁基醚溶液中有大量固体析出，过滤收集固体产品，得到0.80g白色固体，收率：60.00%。
步骤6）（3S）-3-异丙基-4-（3-氯-丙基）-吗啉
室温下，固体K2CO3(5.92g)加入到（3S）-3-异丙基-吗啉(1.20g)的丙酮(40mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(10.20mL)，加热回流48h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10PE:1EA,淋洗剂：10PE:1EA)得到0.90g浅黄色液体，收率:77.00%。
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（S）-3-异丙基吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，（3S）-3-异丙基-4-（3-氯-丙基）-吗啉(0.93g)加入到4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(1.11g)、K2CO3(2.40g)的DMF(15mL)的体系中，继续80°C加热7h，水洗，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到1.04g白色固体，收率：61.00%，HPLC纯度：99.24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.20[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),2.13(m,2H),2.51(m,2H),2.59(m,2H),2.87(m,1H),3.10(m,1H),3.59(m,1H),3.83(m,2H),4.01(s,3H),4.21(m,2H),7.10(s,1H),7.20(m,1H),7.54(m,1H),7.55and7.70(each m,total1H),7.89(m,1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例4
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（R）-3-异丙基吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）D-缬氨酸甲酯
冰浴条件下，将二氯亚砜(29.00mL)缓慢滴加到D-缬氨酸(35.15g)的甲醇(300mL)溶液中，70°C继续反应4h，旋干溶剂，得到49.80g粗产物，产率：99.00%，直接进行下一步反应。
步骤2）（2R）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁酸
冰浴条件下，固体对甲苯磺酰氯(34.31g)缓慢加到D-缬氨酸甲酯(25.14g)，三乙胺(50.00mL)的二氯甲烷(400mL)的混合体系中，继续低温反应4h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=5/1)得到27.30g白色固体，收率:64.00%。
步骤3）（2R）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁醇
在0°C条件下，固体氢化铝锂(2.62g)缓慢加到（2R）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁酸(13.12g)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，继续0°C反应4.5h，滴加少量水淬灭反应后，固体用硅藻土过滤，滤液用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：3PE:1EA,淋洗剂：3PE:1EA)得到9.60g白色固体，收率:81.00%。
步骤4）（3R）-3-异丙基-4-对甲苯磺酰基-吗啉
冰浴冷却下，（2R）-2-对甲苯磺酰氨基-3-甲基-丁醇(5.15g)的二氯甲烷(20mL)溶液和(2-溴乙基)二苯基锍三氟甲磺酸盐(11.53g)的二氯甲烷(20mL)溶液缓慢滴加到氢化钠(1.68g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，继续室温反应过夜，饱和氯化铵淬灭反应，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：8PE:1EA,淋洗剂：8PE:1EA)得到3.18g白色固体，收率:56.00%。
步骤5）（3R）-3-异丙基-吗啉
室温下，33%溴化氢的乙酸溶液(13.00mL)加到（3R）-3-异丙基-4-对甲苯磺酰基-吗啉(0.93g)和苯酚(1.85g)中，继续室温过夜，反应液倒入甲基叔丁基醚溶液中有大量固体析出，过滤收集固体产品，得到0.32g白色固体，收率：46.00%。
步骤6）（3R）-3-异丙基-4-（3-氯-丙基）-吗啉
室温下，固体K2CO3(5.92g)加入到（3R）-3-异丙基-吗啉(1.20g)的丙酮(40mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(10.20mL)，加热回流48h，水洗，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10PE:1EA,淋洗剂：10PE:1EA)得到0.90g浅黄色液体，收率:77.00%。
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（R）-3-异丙基吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，（3R）-3-异丙基-4-（3-氯-丙基）-吗啉(0.65g)加入到4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.77g)、K2CO3(1.66g)的DMF(15mL)的体系中，继续80°C加热7h，水稀释，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到0.88g白色固体，收率：75.00%，HPLC纯度：98.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.20[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),2.13(m,2H),2.51(m,2H),2.59(m,2H),2.87(m,1H),3.10(m,1H),3.59(m,1H),3.83(m,2H),4.01(s,3H),4.21(m,2H),7.10(s,1H),7.20(m,1H),7.54(m,1H),7.55and7.70(each m,total1H),7.89(m,1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例5
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-苄基氧酰基-4-羟基-哌啶
冰浴条件下，将氯甲酸苄酯(8.50mL)缓慢滴加到4-羟基哌啶(5.06g)和三乙胺(9.00mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，继续室温反应过夜，水洗，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1)得到8.10g透明液体，收率:69.00%。
步骤2）N-苄基氧酰基-4-氧代-哌啶
冰浴冷却下，固体Dess-Martin(2.55g)缓慢加到N-苄基氧酰基-4-羟基-哌啶(1.18g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，继续室温反应5h，浓缩后柱层析分离(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=5/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=5/1)得到1.00g透明液体，收率：85.00%。
步骤3）N-苄基氧酰基-4-羟肟-哌啶
室温下，固体盐酸羟胺(1.49g)和乙酸钠(1.06g)缓慢加到N-苄基氧酰基-4-氧代-哌啶(1.00g)的无水甲醇(20mL)溶液中，继续室温反应1h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：3PE:1EA,淋洗剂：3PE:1EA)得到1.00g白色固体，收率:94.00%。
步骤4）1-苄基氧碳基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷
室温下，固体对甲苯磺酰氯(1.15g)加到N-苄基氧酰基-4-羟肟-哌啶(1.00g)、碳酸钠(1.28g)的丙酮(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，2h后，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：1DCM:1EA,淋洗剂：1DCM:1EA)得到0.75g白色固体，收率:75.00%。
步骤5）5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷
室温下，1-苄基氧碳基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷(0.75g)的甲醇(45mL)溶液在催化量的10%钯碳作用下被氢气还原过夜，滤除钯碳，浓缩溶液，直接用于下一步的反应。
步骤6）1-（3-氯-丙基）-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷
室温下，固体K2CO3(2.06g)加入到5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷的丙酮(15mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(0.90mL)，加热回流6h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：20DCM:1MeOH)得到0.31g白色固体，收率:54.00%。
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，1-（3-氯-丙基）-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷(0.30g)加入到4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.38g)、K2CO3(0.82g)的DMF(15mL)的体系中，继续80°C加热7h后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到0.14g白色固体，收率：23.00%，HPLC纯度：98.50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.5[(M+2)/2]+,462.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(m,2H),2.30(m,2H),2.64(m,6H),3.30(m,2H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),4.01(s,3H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.45(s,1H),7.57(m,1H),7.91(m,1H),8.64(s,1H)ppm.
实施例6
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4-氟-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-叔丁基氧酰基-4-羟基-哌啶
4-羟基哌啶（5.06g）混悬在THF/H2O(V:V=1:1,100mL)中，冷却至-5°C-0°C，然后缓慢加入Boc2O（10.90g）的四氢呋喃（50mL）溶液，0°C搅拌0.5h，室温搅拌反应16h。水（100mL）加入到反应体系中，用二氯甲烷萃取（50mL×3），合并有机相，水洗（100mL×4），饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品9.20g，收率91.54%，直接用于下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:224[M+23]+.
步骤2）N-叔丁基氧酰基-4-氟-哌啶
将N-叔丁基氧酰基-4-羟基-哌啶（3.00g,1eq）溶于二氯甲烷（30mL）中，冷却至-35°C，氮气保护下缓慢滴加入DAST(4.32g,1.8eq)。滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。向反应体系中滴加人少量水淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL)稀释后水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离得到1.37g棕色油状物，收率:45.29%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:226[M+23]+.
步骤3）N-（3-氯-丙基）-4-氟-哌啶
将N-叔丁基氧酰基-4-氟-哌啶（1.37g）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入三氟乙酸（5mL），室温搅拌1h，然后减压蒸去溶剂，向残留物中加入甲苯（10mL），然后浓缩，残留物直接用于下步反应。
向粗品中加入丙酮（30mL），碳酸钾（9.30g，10eq），然后再加入1-氯-3-溴丙烷（1.02mL,1.5eq），然后加热回流12h。过滤并减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯（100mL）溶解，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1）得到0.49g产品，收率:40.83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:180[M+1]+.
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4-氟-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.37g)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾（0.80g），室温搅拌10min后加入N-（3-氯-丙基）-4-氟-哌啶（0.25g）的DMF(5mL)溶液，然后在氮气保护下升温到80°C反应20h。二氯甲烷（100mL）加入到体系中，然后水洗多次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH=20/1）得到产品0.33g，收率:60.63%，纯度：95.09%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.06-2.13(m,2H),2.43(t,J=10.80Hz，2H),2.53-2.61(m,4H),3.97(s,3H),4.17(t,J=13.60Hz，2H),4.62-4.77(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.54-7.57(m,1H),7.58(s,1H),7.90(t,J=6.40Hz，1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例7
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4,4-二氟-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-叔丁基氧酰基-4-氧代-哌啶
将N-叔丁基氧酰基-4-羟基-哌啶（5.00g）溶于二氯甲烷（50mL）中，冷却至0°C，然后加入戴斯-马丁氧化剂（8.83g），升至室温搅拌1h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤并分出有机相，水相用二氯甲烷（50mL）萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离得到5.59g产品，收率:113.16%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:224[M+23]+.
步骤2）N-叔丁基氧酰基-4，4-二氟-哌啶
将N-叔丁基氧酰基-4-氧代-哌啶（3.00g,1.0eq）溶于二氯甲烷（40mL）中，氮气保护下冷却至-40°C，缓慢滴加入DAST(1.6eq)。滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。向反应体系中滴加人少量水淬灭反应，加入二氯甲烷稀释后水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离(淋洗剂：Petroleumether/EtOAc=20/1)得到2.2g产品，收率:66.07%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:166[M-55]-.
步骤3）N-（3-氯-丙基）-4,4-二氟-哌啶
将N-叔丁基氧酰基-4，4-二氟-哌啶（1.12g）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入三氟乙酸（5mL），室温搅拌1h，然后减压蒸去溶剂，向残留物中加入甲苯（5mL），浓缩得残留物直接用于下步反应。
向上述粗品中加入丙酮（30mL），碳酸钾（7.0eq），然后再加入1-氯-3-溴丙烷（0.77mL，1.5eq），然后加热回流12h。过滤并减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯（100mL）溶解，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1）得到0.28g产品，收率:28.54%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:198[M+1]+.
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4,4-二氟-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.37g)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾（1.20g），室温搅拌10min，然后加入N-（3-氯-丙基）-4，4-二氟-哌啶（0.40g）的DMF（2mL）溶液，然后升温到80°C反应24h。停止反应，向体系中加入二氯甲烷（100mL），然后水洗多次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH=20/1）得到产品123mg，收率:28.64%，纯度：96.86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65-2.06(m,4H),2.08-2.15(m,2H),2.59-2.65(m,6H),4.00(s,3H),4.19(t,J=12.80Hz，2H),7.05(s,1H),7.15(t,J=17.20Hz，2H),7.51-7.55(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.66(s,1H)ppm.
实施例8
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-氟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-氟甲基-吗啉
（S）-N-叔丁基氧酰基-2-（羟甲基）-吗啉（0.95g）溶于无水二氯甲烷（40mL）中，冷却至-30°C，氮气保护下缓慢滴加入DAST(1.05mL,1.8eq)。滴毕缓慢升至室温搅拌反应16h。向反应体系中滴加人少量水淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL)稀释后水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离得到0.52g无色油状物，收率:54.28%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),2.80-2.99(m,2H),3.53(d,J=2.76Hz，2H),3.90-3.94(m,3H),4.37(d,J=4.36Hz，1H),4.49(d,1H)ppm.
步骤2）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-氟甲基-吗啉
将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-氟甲基-吗啉（1.37g）溶于甲醇/氯化氢（10mL）中，室温搅拌2h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入甲苯（10mL），再浓缩得残留物直接用于下步反应。
向上述残留物中加入丙酮（30mL），碳酸钾（1.90g，10eq），然后再加入1-氯-3-溴丙烷（0.64g,3eq），然后加热回流15h。过滤并减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯（100mL）溶解，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=5/1）得到0.14g产品，收率:53.93%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:196[M+1]+.
步骤3)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-氟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.21g)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾（190mg），室温搅拌10min，然后加入（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-氟甲基-吗啉（0.144g）的DMF(5mL)溶液，然后在氮气保护下升温到90°C反应12h。二氯甲烷（100mL）加入到体系中，然后水洗多次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH=20/1）得到产品220mg，收率:68.75%，纯度：93.66%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13-2.18(m,2H),2.21(t,J=11.40Hz，1H),2.59(t,J=13.12Hz，2H),2.73-2.76(m,1H),2.82-2.85(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.71(d,J=2.32Hz，1H),3.91-3.94(m,1H),3.99(s,3H),4.18(t,J=13.00Hz，3H),4.33-4.36(m,1H),4.46-4.48(m,1H),7.08(s,1H),7.16(t,J=17.56Hz，1H),7.26(d,J=3.56Hz，1H),7.52-7.54(m,1H),7.86-7.88(m,1H),8.66(s,1H)ppm.
实施例9
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-叔丁基氧酰基-高哌嗪
向高哌嗪（5.00g,50mmol,1.0eq）的H2O(52mL)和tBuOH(59.5mL)的混合体系中加入2.5N的氢氧化钠水溶液（8.0mL），随后在冰水浴下加入Boc2O(4.48mL,19.5mmol,0.39eq)并搅拌40min。反应体系再在室温下搅拌1小时之后减压浓缩，残留物经柱层析（10:1:1（v/v/v）二氯甲烷/甲醇/氨水）分离纯化得到无色油状物（2.5g，25%）。步骤2）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4-叔丁基氧酰基-高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
室温下，向N-叔丁基氧酰基-高哌嗪（0.60g,3.0mmol,1.20eq）的DMF（5.0mL）溶液中依次加入碳酸钾（1.03g,7.5mmol,2.5eq），4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉（0.99g,2.5eq,1.0eq），反应混合体系在70°C加热搅拌过夜。反应体系冷却至室温，加入10mL H2O淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物经柱层析分离（20:1(v/v)二氯甲烷/甲醇）纯化得到黄色油状物（0.83g，59.3%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.2(M+1);C31H28N4O5的计算精确质量：559.24。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.43(9H,s),1.69(2H,m),1.94(2H,m),2.32(1H,br s),2.67(4H,m),2.75(1H,t,J=6.0Hz),3.43(4H,m),3.98(3H,s),4.22(1H,t,J=7.0Hz),4.29(1H,t,J=7.0Hz),7.10(1H,t,J=8.8Hz),7.22(1H,s),7.58(1H,m),7.65(1H,m),7.94(1H,dd,J=2.6,4.6Hz),8.63(1H,s)ppm.
步骤3）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
向4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4-叔丁基氧酰基-高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉(0.80g,1.4mmol,1.0eq)的二氯甲烷（5mL）溶液中加入1.0M HCl-EA(7.0mL,7.0mmol,5.0eq)，室温下搅拌8小时，生成白色固体并过滤得到目标产物19683的盐酸盐（0.52g，74.8%），纯度91.34%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.91(1H,s,NH),2.22(2H,s),2.33(2H,s),3.20-3.80(10H,m),4.00(3H,s),4.39(2H,t,J=6.0Hz),7.44(1H,s),7.53(1H,t,J=9.0Hz),7.85(1H,m),8.09(1H,m),8.68(1H,d,J=8.5Hz),8.90(1H,d,J=3.6Hz)ppm.
实施例10
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（4-甲基-高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
向N-甲基高哌嗪(0.34g,3.0mmol,1.2eq)的DMF（5.0mL）溶液中依次加入碳酸钾（1.03g,7.5mmol,2.5eq），4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉（0.99g,2.5eq,1.0eq），反应混合体系在70°C加热搅拌过夜。反应体系冷却至室温，加入10mL H2O淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯稀释，分离出有机相，水相用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物经柱层析分离（10:1(v/v)二氯甲烷/甲醇）纯化得到粗产物，再在二氯甲烷/石油醚体系中重结晶得到目标产物为灰白色固体（0.50g，42%），纯度为97.34%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.16(4H,m),2.78(3H,s),2.88(4H,t,J=5.8Hz),3.0(2H,br s),3.14(4H,m),3.49(1H,s),3.99(3H,s),4.58(2H,t,J=6.9Hz),7.11(1H,t,J=8.9Hz),7.22(1H,br s),7.91(1H,m),8.24(1H,m),8.61(1H,s),9.39(1H,br s)ppm.
实施例11
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2R）-2-羟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-（（2R）-2,3-二羟基-丙基）-2-氯乙酰氨
-10°C下，将（R）3-胺基-1,2-丙二醇（1.31g,14.38mmol）溶解在乙腈和甲醇的混合溶液(48mL+8mL)中，向上述溶液中缓慢加入三乙胺（3.64g,35.9mmol），N2保护下，缓慢逐滴滴加氯乙酰氯(5.10mL,63.3mmol)约2h，滴加完毕后，室温搅拌16h。待反应结束后，旋干溶剂，柱色谱分离(洗脱剂：EtOAc:CH3OH=92:8)得到2.04g白色固体，收率：85%，熔点：53-55°C。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:8.02(s,1H),4.27(s,1H),4.48(s,1H),4.06(s,2H),3.56-3.50(m,1H),3.38-3.23(m,3H),3.07-2.99(m,1H)ppm.
步骤2)（6R）-3-氧代-6-羟甲基-吗啉
室温下，将叔丁醇钾(3.40g,30.4mmol)溶于30mL叔戊醇中，N2保护下，将N-（（2R）-2,3-二羟基-丙基）-2-氯乙酰氨(2.04g,12.2mmol)溶于叔戊醇，缓慢加入到上述溶液中约2小时，室温搅拌1小时后，加入100mL甲醇，反应混合物继续搅拌20min。旋干溶剂后，柱色谱分离(洗脱剂：EtOAc/CH3OH=4:1)得到0.93g白色固体，收率：58%，熔点：144-146°C。
MS(ESI,pos.ion)m/z:132.1[M+H]+;
1H NMR(d6-DMSO,400MHz),δ7.93(s,1H),4.85(t,1H,J=5.5Hz),4.00(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.52-3.38(m,2H),3.21-3.15(m,1H,),3.11-3.04(m,1H)ppm.
步骤3)（2R）-2-羟甲基-吗啉
冰浴下，将干燥的（6R）-3-氧代-6-羟甲基-吗啉(0.93g,7.1mmol)溶于45mL干燥四氢呋喃中，N2保护下，缓慢滴加红铝（二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠）(11mL,35.9mmol)约1小时，将反应混合物移至室温，搅拌16h。待反应结束后，移至冰浴，缓慢加入0.7mL蒸馏水和1.4mL的4mol/L的氢氧化钾水溶液，产生大量胶状不溶物，加入硅藻土抽滤，并用CH2Cl2洗涤，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CHCl3/CH3OH=3:1)得到0.71g淡黄色油状物，收率：85%.
MS(ESI,pos.ion)m/z:118.2[M+H]+;
1H NMR(d6-DMSO,400MHz),δ4.12-4.02(br,2H),3.74-3.68(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.36-3.31(m,2H),3.28-3.22(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.38-2.32(m,1H)；
步骤4)（2R）-3-（3-氯-丙基）-2-羟甲基-吗啉
室温下，将（2R）-2-羟甲基-吗啉(0.71g,6.0mmol)溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入无水K2CO3(4.14g,30mmol)，升温至60°C，活化1.5h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(1.87g,12mmol)，升温至丙酮剧烈回流，12h后反应结束。过滤掉不溶固体，浓缩滤液，粗产物用100mL CH2Cl2溶解，有机相分别用水和饱和食盐水各洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20：1)得到0.69g黄色油状物，收率：60.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:194.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ3.926-3.914(m,1H),3.898-3.565(m,6H),2.747-2.739(t,2H),2.715-2.552(m,5H),2.521-2.479(m,1H),2.205-2.140(m,3H)ppm.
步骤5)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2R）-2-羟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2R）-3-（3-氯-丙基）-2-羟甲基-吗啉(128.7mg,1.2eq)、无水K2CO3(306.4mg,4eq)溶于干燥DMF中，升温至60°C，活化2小时后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(177.2mg,1eq)，并升温至85°C，反应10h后。加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=40:1)得到132.0mg棕黄色固体，纯度：99.40%，收率：60.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.1[M+H]+;
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:9.572(s,1H),8.499(s,1H),8.127(m,1H),7.815(s,2H),7.471-7.425(m,1H),7.207(m,1H),4.206-4.175(m,2H),3.943(s,3H),3.493-3.406(m,6H),2.847-2.475(m,6H),2.023-1.989(m,2H)ppm.
实施例12
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-羟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)N-（（2S）-2,3-二羟基-丙基）-2-氯乙酰氨
-10°C下，将（S）3-胺基-1,2-丙二醇（5.24g,57.51mmol）溶解在乙腈和甲醇的混合溶液中，向上述溶液中加入三乙胺，N2保护下，缓慢逐滴滴加氯乙酰氯(5.10mL,63.3mmol)，滴加时间约1.5h，滴加完毕后，室温搅拌16h。待反应结束后，旋干溶剂，柱色谱分离(洗脱剂：EtOAc:CH3OH=92:8)得到9.05g白色固体，收率：94.00%，熔点：53-55°C。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:8.02(s,1H),4.27(s,1H),4.48(s,1H),4.06(s,2H),3.56-3.50(m,1H),3.38-3.23(m,3H),3.07-2.99(m,1H)ppm.
步骤2）（6S）-3-氧代-6-羟甲基-吗啉
室温下，将叔丁醇钾(1.45g,12.91mmol)溶于30mL叔戊醇中，N2保护下，将N-（（2S）-2,3-二羟基-丙基）-2-氯乙酰氨(0.865g,5.16mmol)溶于叔戊醇，缓慢加入到上述溶液中约2h，室温搅拌1h后，加入50mL甲醇，反应混合物继续搅拌20min。旋干溶剂，柱色谱分离(洗脱剂：EtOAc:CH3OH=4:1)得到9.05g白色固体，收率：62.00%，熔点：144-146°C。
MS(ESI,pos.ion)m/z:132.1[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:7.93(s,1H),4.85(t,1H,J=5.5Hz),4.00(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.52-3.38(m,2H),3.21-3.15(m,1H,),3.11-3.04(m,1H)ppm.
步骤3)（2S）-2-羟甲基-吗啉
冰浴下，将干燥的（6S）-3-氧代-6-羟甲基-吗啉(1.175g,8.97mmol)溶于45mL干燥四氢呋喃中，N2保护下，缓慢滴加红铝（二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠）(11mL,35.9mmol)约1小时，反应混合物移至室温，搅拌16h。待反应结束后，冰浴下，缓慢加入0.7mL蒸馏水和1.4mL的4mol/L的氢氧化钾水溶液，产生大量胶状不溶物，加入硅藻土抽滤，并用CH2Cl2洗涤不溶物数次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CHCl3:CH3OH=3:1)得到0.84g淡黄色油状物,收率：80.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:118.2[M+H]+;
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.12-4.02(br,2H),3.74-3.68(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.36-3.31(m,2H),3.28-3.22(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.38-2.32(m,1H)ppm.
步骤4)（2S）-3-（3-氯-丙基）-2-羟甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-羟甲基-吗啉(1.00g,8.54mmol)溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(5.89g,42.7mmol)，升温至60°C，活化1.5h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(2.66g,17.1mmol)，升温至丙酮回流，12h后，反应结束，过滤掉不溶固体，旋干滤液，粗产物用CH2Cl2溶解后分别用水和饱和食盐水各洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=20:1)得到1.06g黄色油状物，收率：64%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:194.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.926-3.914(m,1H),3.898-3.565(m,6H),2.747-2.739(m,2H),2.715-2.552(m,5H),2.521-2.479(m,1H),2.205-2.140(m,3H)ppm.
步骤5)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-羟甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-3-（3-氯-丙基）-2-羟甲基-吗啉(128.7mg,0.67mmol)、无水K2CO3(306.38mg,2.24mmol)溶于干燥DMF中，升温至60°C，2小时后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(177.2mg,0.56mmol)，升温至85°C，反应10h后，加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=40:1)得到132mg棕黄色固体，纯度：98.56%，收率：50.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:m/z477.1[M+H]+;
H NMR(d6-DMSO,400MHz),δ9.575(s,1H),8.503(s,1H),8.149-8.131(m,1H),7.814(s,1H),7.472-7.426(m,1H),7.207(s,1H),4.190-4.175(m,3H),3.943(s,3H),3.792-3.766(m,6H),2.889-2.731(m,6H),1.89-1.70(m,2H)ppm.
实施例13
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-2-羟甲基-吗啉(15.00g,0.13mol)溶于THF和蒸馏水（500mL+100mL）的混合溶剂中，待溶解完全后，加入一定量的NaHCO3(16.15g,0.19mol)，用恒压滴液漏斗缓慢滴加溶于THF的Boc酸酐(55.81g,0.256mol)约1.5h，滴加完毕后，移去冰浴，加入少量DMAP催化反应，室温搅拌12h，反应完毕后。浓缩后加入大量乙酸乙酯，有机相分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产物柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=3:1增大到PE:EA=2:1)得到20.70g白色固体，收率：76.70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.93-3.79(m,3H),3.71-3.65(m,1H),3.56-3.49(m,3H),2.94-2.98(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.468(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-（甲氧基-甲基）-吗啉
冰浴下，将化合物（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉（570mg，2.63mmol）溶于10mL干燥THF中，N2保护下，分批加入固体NaH（157.6mg，3.94mmol），将反应移至室温，常温搅拌1h后，缓慢加入碘甲烷（1.12g，7.89mmol），搅拌16h，反应结束。浓缩后加入CH2Cl2，有机相分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产物柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=10:1)得到429mg黄色油状物，收率：70.68%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.914-3.886(m,3H),3.609-3.561(m,2H),3.464-3.393(m,2H),3.382(s,3H),2.971-2.897(m,1H),2.745(m,1H),1.482(s,9H)ppm.
步骤3)（2S）-2-（甲氧基-甲基）-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-（甲氧基-甲基）-吗啉（429mg，1.86mmol）溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌2h后，反应结束。旋干溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物直接用于下步反应。
步骤4)（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-（甲氧基-甲基）-吗啉
室温下，将（2S）-2-（甲氧基-甲基）-吗啉溶于30mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(1.28g,9.3mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(869mg,5.57mmol)，升温至丙酮剧烈回流，12小时后，反应结束。过滤掉不溶固体，浓缩滤液，粗产物用CH2Cl2溶解，有机相分别用水和饱和食盐水各洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=2:1)得到298.3mg黄色油状物，收率：77.40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:208.1[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.917-3.880(m,1H),3.717-3.641(m,2H),3.621-3.588(m,2H),3.452-3.384(m,2H),3.378(s,3H),2.763-2.730(m,1H),2.686-2.653(m,1H),2.508-2.468(m,2H),2.201-2.098(m,1H),1.982-1.914(m,3H)ppm.
步骤5)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-（甲氧基-甲基）-吗啉(295mg,1.42mmol)、无水K2CO3(445mg,3.25mmol)溶于10mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(413.2mg,1.3mmol)，并升温至85°C，搅拌10h后，加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=40:1增加至CH2Cl2:CH3OH=20:1)得到140mg棕黄色固体，纯度：96.03％，收率：20.14%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.652(s,1H),7.891-7.868(m,1H),7.565-7.526(m,1H),7.420(s,1H),7.264-7.247(m,1H),7.184-7.162(m,1H),7.140-7.126(m,1H),4.195-4.161(m,2H),3.991(s,3H),3.929-3.896(m,1H),3.715-3.681(m,2H),3.455-3.376(m,2H),3.366(s,3H),2.833-2.805(m,1H),2.754-2.726(m,1H),2.588-2.548(m,2H),2.190-1.954(m,4H)ppm.
实施例14
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-乙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-乙酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉(760mg,3.50mmol)溶于15mL干燥CH2Cl2中，室温搅拌下，缓慢加入(NH4)2Ce(NO3)6(959mg,1.75mmol)，15min后，缓慢滴加乙酸酐(1.07g,10.5mmol)，升温至50°C，搅拌16小时，反应结束。加入CH2Cl2，有机相分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=2:1)得到800mg黄色油状物，收率88.30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.112-4.099(m,2H),3.923-3.896(m,3H),3.650-3.617(m,1H),3.571-3.506(m,1H),2.971-2.897(m,1H),2.745(m,1H),2.098(s,3H),1.469(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-2-乙酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-乙酰氧甲基-吗啉(800mg,3.09mmol)溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌2h后，反应结束。除去溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，不需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-乙酰氧甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-乙酰氧甲基-吗啉溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(2.13g,15.45mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(1.44g,9.27mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，除去滤液，粗产物用CH2Cl2溶解，有机相分别用水和饱和食盐水各洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=2:1)得到599mg黄色油状物,收率：82.51%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:236.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.097-4.084(m,2H),3.929-3.888(m,1H),3.770-3.739(m,1H),3.698-3.663(m,1H),3.624-3.591(m,2H),2.753-2.744(m,1H),2.725-2.716(m,1H),2.516-2.481(m,2H),2.209-2.144(m,1H),2.098(s,3H),1.977-1.912(m,3H)ppm.
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-乙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-乙酰氧甲基-吗啉(300mg,1.28mmol)、无水K2CO3(400mg,2.9mmol)溶于10mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(370mg,1.16mmol)，并升温至85°C，反应10h后。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=30:1)得到300mg棕黄色固体，纯度：98.64％，收率：45.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.650(s,1H),7.884-7.861(m,1H),7.609(s,1H),7.567-7.529(m,1H),7.248(s,1H),7.175-7.170(m,1H),7.153-7.132(m,1H),4.172-4.149(m,3H),4.084-4.039(m,1H),3.990(s,3H),3.926-3.897(m,1H),3.455-3.376(m,1H),3.674-3.669(m,1H),2.766-2.692(m,2H),2.594-2.560(m,2H),2.245-2.201(m,1H),2.121-2.087(m,2H),2.078(s,3H)ppm.
实施例15
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-乙氧基甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-（乙氧基-甲基）-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉(600mg,2.76mmol)溶于20mL干燥THF中，N2保护下，缓慢加入固体NaH(165.9mg,4.15mmol)，待无气泡产生后，将反应移至室温，常温搅拌1小时后，用注射器缓慢加入碘乙烷(860.8mg,5.52mmol)，隔夜搅拌15h，反应结束。旋干THF，加入CH2Cl2，有机相分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸掉CH2Cl2，粗产物选择柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=10:1)得到428.7mg黄色油状物，收率：63.3%
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.915-3.886(m,3H),3.594-3.420(m,6H),2.959(m,1H),2.727(m,1H),1.484(s,9H),1.231-1.196(m,3H)ppm.
步骤2)（2S）-2-（乙氧基-甲基）-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-（乙氧基-甲基）-吗啉(428.7mg,1.75mmol)溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌2h后，反应结束。旋干溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-（乙氧基-甲基）-吗啉
室温下，将（2S）-2-（乙氧基-甲基）-吗啉溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(1.21g,8.75mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(818.5mg,5.25mmol)，升温至丙酮剧烈回流，12小时后，反应结束。过滤掉不溶固体，浓缩后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=2:1)得到335mg黄色油状物，收率：86.79%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:222.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.889-3.876(m,1H),3.723-3.383(m,8H),2.791-2.764(m,1H),2.759-2.661(m,1H),2.512-2.475(m,2H),2.174-2.031(m,1H),1.987-1.913(m,3H),1.229-1.194(m,3H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-乙氧基甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-（乙氧基-甲基）-吗啉(282mg,1.28mmol)、无水K2CO3(480mg,3.48mmol)溶于10mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(370mg,1.16mmol)，并升温至85°C，反应10h后，反应结束。向混合反应液加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20:1)得到110mg棕黄色固体，纯度：93.51%，收率：19%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.646(s,1H),7.886-7.863(q,1H),7.790(s,1H),7.593-7.554(m,1H),7.242-7.229(m,2H),7.169-7.125(m,1H),4.168-4.134(m,2H),3.972(s,3H),3.908-3.884(m,2H),3.823-3.796(m,2H),3.690-3.684(m,2H),3.522-3.398(m,5H),2.843-2.729(m,2H),2.567-2.533(m,2H),2.165-2.073(m,3H)ppm.
实施例16
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉(400mg,1.84mmol)溶于10mL干燥THF中，N2保护下，缓慢加入固体NaH(110.6mg,2.76mmol)，产生大量气泡，待无气泡产生后，将反应移至室温，搅拌1h后，用注射器缓慢加入2-溴乙基甲基醚(1.01g,7.36mmol)，将反应温度升至50°C搅拌24h，反应结束。浓缩后，加入CH2Cl2，分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=5:1和PE:EA=3:1)得到200mg黄色油状物，收率：39.50%
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ3.914-3.875(m,3H),3.656-3.603(m,2H),3.584-3.484(m,6H),3.380(s,3H),2.932(m,1H),2.715(m,1H),1.464(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉(200mg,0.727mmol)溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌2h后，反应结束。除去溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉
室温下，将（2S）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(501mg,3.635mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(340mg,2.18mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，浓缩后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=40:1)得到169.6mg黄色油状物，收率：92.85%。
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-（（2-甲氧基）-乙氧基）甲基-吗啉(169.6mg,0.67mmol)、无水K2CO3(252mg,1.83mmol)溶于10mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(196mg,0.61mmol)，并升温至85°C，反应10h后。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20:1)得到153mg棕黄色固体，纯度：97.71%，收率：47.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.698(s,1H),8.641(s,1H),7.865-7.845(m,1H),7.577-7.556(m,1H),7.491(s,1H),7.186(s,1H),7.123-7.079(m,1H),4.028-4.021(m,2H),3.904(s,3H),3.842-3.815(m,1H),3.717-3.695(m,1H),3.620-3.425(m,7H),3.335(s,3H),2.752-2.656(m,2H),2.423-2.387(m,2H),2.096-1.871(m,1H)ppm.
实施例17
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-丙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-丙酰氧甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉(400mg,1.84mmol)溶于15mL干燥CH2Cl2中，加入Et3N(372.8mg,3.69mmol)，N2保护下，缓慢加入乙酰氯(220mg,2.39mmol)，将反应移至室温，加入DMAP催化反应，搅拌10h，反应结束。有机相分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=15:1)得到380mg黄色油状物，收率：75.50%
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.048-4.035(d,2H),3.842-3.813(m,3H),3.574-3.541(m,1H),3.492-3.427(m,1H),2.879(br,1H),2.649(br,1H),2.330-2.273(q,2H),1.482(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-2-丙酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-丙酰氧甲基-吗啉(380mg,1.39mmo)溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌1h后，反应结束。浓缩反应液，油泵抽反应液中残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-丙酰氧甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-丙酰氧甲基-吗啉溶于30mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(958mg,6.95mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(651mg,4.18mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，浓缩后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=4:1)得到249.2mg黄色油状物，收率:71.00%
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.128-4.116(m,2H),3.963-3.926(m,2H),3.643-3.611(m,2H),2.929-2.853(m,2H),2.408-2.351(m,2H),2.096-2.064(m,3H),1.171-1.133(m,3H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-丙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-丙酰氧甲基-吗啉(249.2mg,1.0mmol)、无水K2CO3(314mg,2.28mmol)溶于5mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2小时后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(290.2mg,0.91mmol)，并升温至85°C，反应10h，反应结束。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20:1)得到213mg浅黄色固体，纯度：97.882％，收率：44.30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.633(s,1H),8.203(s,1H),7.843(s,1H),7.529(s,1H),7.325(s,1H),7.195(s,1H),7.114-7.071(m,1H),4.179-3.628(m,10H),2.701-2.645(m,3H),2.488(m,2H),2.357-2.338(m,2H),2.168-1.951(m,4H),1.130-1.095(m,3H)ppm.
实施例18
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-异丁酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-异丁酰氧甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉（400mg，1.84mmol）溶于20mL干燥CH2Cl2中，加入Et3N（466mg，4.61mmol）,N2保护下，缓慢加入异丁酰氯（292.6mg，2.76mmol），产生少量气泡，将反应移至室温，加入DMAP催化反应，搅拌12h，反应结束。反应液分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=10:1)得到457mg黄色油状物，收率：86.40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ4.077-4.007(m,2H),3.837-3.808(m,3H),3.572-3.539(m,1H),3.489-3.424(m,1H),2.875(br,1H),2.650(br,1H),2.560-2.490(m,1H),1.395(s,9H),1.117,1.099(m,6H)ppm.
步骤2)（2S）-2-异丁酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-异丁酰氧甲基-吗啉（457mg，1.59mmol）溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌1h后，反应结束。浓缩反应液，油泵抽反应液残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N–(3-氯-丙基)-2-异丁酰氧甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-异丁酰氧甲基-吗啉溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(1.1g,7.95mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(745mg,4.78mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉反应液中不溶固体，浓缩后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=2:1)得到291.5mg黄色油状物，收率：70.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+H]+
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.134-4.091(m,2H),3.918-3.877(m,1H),3.771-3.714(m,1H),3.688-3.653(m,1H),3.621-3.589(m,2H),2.750-2.722(m,1H),2.684-2.652(m,1H),2.600-2.565(m,1H),2.510-2.475(m,2H),2.198-2.133(m,1H),1.974-1.908(m,3H),1.185(s,1H),1.167(s,1H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-异丁酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-异丁酰氧甲基-吗啉(291mg,1.1mmol)、无水K2CO3(345mg,2.5mmol)溶于10mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(319mg,1.0mmol)，并升温至85°C，反应10h后，反应结束。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=30:1)得到225mg淡黄色固体，纯度：97.77%，收率：42.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:547.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.532(s,1H),8.411(br,1H),7.756-7.733(m,1H),7.444-7.412(m,1H),7.313(s,1H),7.084(s,1H),7.003-6.959(m,1H),4.082-4.053(m,1H),3.975-3.931(m,3H),3.813(s,3H),3.759(m,1H),3.668-3.646(m,1H),3.560-3.500(m,1H),2.603-2.488(m,3H),2.396-2.362(m,2H),2.085-2.038(m,1H),1.951-1.827(m,3H)ppm.
实施例19
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉（300mg，1.38mmol）溶于10mL干燥CH2Cl2中，加入Et3N（348.9mg，3.45mmol）,N2保护下，缓慢加入三甲基乙酰氯（198.7mg，1.66mmol），产生少量气泡，将反应移至室温，加入DMAP（10mg）催化反应，搅拌12h，反应结束。反应液分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=10:1)得到320mg黄色油状物，收率：77.11%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.154-4.111(m,1H),4.087-4.045(m,1H),3.898-3.869(m,3H),3.611-3.547(m,1H),3.554-3.489(m,1H),2.938(br,1H),2.750-2.692(m,3H),1.466(s,9H),1.218(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉（320mg，1.06mmol）溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌1h后，反应结束。除去溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉溶于15mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(730.9mg,5.3mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(495.8mg,3.18mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，浓缩滤液后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：PE:EA=3：1)得到269mg黄色油状物，收率：91.50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.066-3.995(m,2H),3.832-3.792(m,1H),3.691-3.640(m,1H),3.634-3.516(m,3H),2.686-2.654(m,1H),2.612-2.579(m,1H),2.439-2.404(m,2H),2.118-2.053(m,1H),1.906-1.836(m,3H),1.141(s,9H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-三甲基乙酰氧甲基-吗啉(269mg,0.97mmol)、无水K2CO3(303mg,2.2mmol)溶于8mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(281mg,0.88mmol)，并升温至85°C，反应10h后，反应结束。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=30:1)得到221mg棕黄色固体，纯度：99.34%，收率：45.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.632(s,1H),8.243(s,1H),7.862-7.839(m,1H),7.557-7.532(m,1H),7.350(s,1H),7.202(s,1H),7.124-7.080(m,1H),4.241-4.200(m,1H),4.124-4.023(m,3H),3.939(s,3H),3.888-3.844(m,1H),3.777-3.749(m,1H),3.654-3.594(m,1H),2.672-2.616(m,2H),2.529-2.488(m,2H),2.216-2.154(m,1H),2.074-2.025(m,3H),1.186(s,9H)ppm.
实施例20
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉
冰浴下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉(500mg,2.30mmol)溶于20mL干燥CH2Cl2中，加入Et3N(582.5mg,5.76mmol),N2保护下，缓慢加入环丙基甲酰氯(287mg,2.76mmol)，产生少量气泡，将反应移至室温，加入DMAP(100mg)催化反应，搅拌16h，反应结束。分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤数次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=8:1)，得到520mg黄色油状物，收率：79.39%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.121-4.108(m,2H),3.925-3.896(m,3H),3.655-3.622(m,1H),3.575-3.510(m,1H),2.987-2.931(m,1H),2.731(br,1H),1.680-1.628(m,1H),1.470(s,9H)ppm.
步骤2)（2S）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉
N2保护下，将（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉(520mg,1.82mmol)溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌1h后，反应结束。去除溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤3）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉
室温下，将（2S）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉溶于30mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(1.25g,9.1mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(0.85g,5.46mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，浓缩滤液，粗产物用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂PE:EA=3:1)得到265.5mg淡黄色油状物，收率：55.90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.105-4.091(m,2H),3.931-3.889(m,1H),3.776-3.744(m,1H),3.701-3.638(m,1H),3.623-3.590(m,2H),2.752-2.657(m,2H),2.516-2.481(m,2H),2.211-2.146(m,1H),1.985-1.929(m,3H),1.67-1.656(m,3H),1.255(br,2H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-环丙基甲酰氧甲基-吗啉(172mg,0.66mmol)、无水K2CO3(207mg,1.5mmol)溶于5ml干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(191mg,0.60mmol)，并升温至85°C，反应10h后，反应结束。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=30:1，CH2Cl2/CH3OH=15:1)得到148mg棕黄色固体，纯度：95.67%，收率：45.54%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.650(s,1H),7.884-7.861(q,1H),7.596(br,1H),7.564-7.523(m,1H),7.250(s,1H),7.175-7.131(m,2H),4.255-4.157(m,4H),4.083-4.039(m,1H),3.993(s,3H),3.993-3.894(m,1H),3.671-3.665(m,2H),2.746-2.673(m,2H),2.587-2.553(t,2H),2.344-2.265(m,1H),2.118-2.016(m,1H),1.779-1.620(m,2H),1.482-1.265(M,4H)ppm.
实施例21
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-羟基乙基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-甲酰基-吗啉
当(COCl)2(0.5mL,5.53mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液冷却至-67°C时，DMSO(1.14mL,12.90mmol)滴加到该溶液中搅拌10分钟，然后(S)-叔丁基-2-（羟甲基）吗啉-4-羧酸酯(1.0g,4.61mmol)的CH2Cl2(10mL)滴加到混合液中，在-70°C搅拌15分钟，加入Et3N(6.0mL)后，混合液升温至-20°C搅拌1小时，最后恢复室温搅拌过夜。反应结束后将混合液倒入10%HCl(20mL)中，分离出有机相，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗有机层，无水Na2SO4干燥有机层，过滤，滤液浓缩后柱住层析提纯产物，得到产物质量0.966g,收率81.00%。
步骤2）（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟基乙基-吗啉
（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-甲酰基-吗啉(2.734g,12.71mmol)的THF(50mL)溶液滴加到在-78°C体系的CH3MgBr(6.30mL,19.06mmol)中，混合液慢慢升温至0°C，搅拌过夜。反应结束后在零度下用水萃灭反应，然后减压除去溶剂。蒸干的残留物溶解在EA中，用水和饱和食盐水依次洗EA层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用柱层析进行纯化，获得产品质量为0.536g，收率为18.00%。步骤3）（2S）-2-羟基乙基-吗啉
（2S）-N-叔丁基氧酰基-2-羟基乙基-吗啉(0.531g,2.3mmol)溶解在MeOH/HCl(10mL/5mL)溶液中在室温下搅拌2.5小时。减压除去溶剂后，无需纯化直接进行下一步。
步骤4）（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-羟基乙基-吗啉
（2S）-2-羟基乙基-吗啉(上一步产物，2.3mmol)，1-溴-3-氯丙烷(0.675mL,6.9mmol)和K2CO3(3.174g,6.9mmol)悬浮于丙酮(30mL)中，加热至65°C搅拌过夜。过滤，滤液减压除去溶剂，残余物溶解在EA中，水洗EA层，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经纯化的产物0.441g，收率为92.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:208.1[M+1]+.
步骤5)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（2S）-2-羟基乙基-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
（2S）-N-（3-氯-丙基）-2-羟基乙基-吗啉(0.437g,2.1mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.609g,1.91mmol)，K2CO3(0.527g,3.82mmol)和Bu4NI(40mg)。然后混合液在氮气的保护下加热90°C，搅拌9小时。减压除去溶剂，加入DCM溶解残留物，分别用水和饱和食盐水洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化，洗脱剂20DCM:1MeOH，获得淡黄色固体，采用DCM和PE进行重结晶再次纯化。纯度：99.4%(HPLC)，质量：0.20g，收率：22.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.19(m,3H),1.22-1.30(m,2H),2.04-2.22(m,4H),2.59-2.62(t,J=6.8Hz,2H),2.72-2.89(m,2H),3.65-3.74(m,2H),3.91-3.99(m,1H),4.01(s,3H),4.20-4.23(t,J=6.4Hz,2H),7.14-7.31(m,3H),7.56-7.58(t,J=4.0Hz,1H),7.89-7.90(t,J=2.8Hz,1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例22
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2S)-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1)(2S)-N-叔丁基氧酰基-2-乙酰基-吗啉
冰浴下，将(2S)-N-叔丁基氧酰基-2-羟甲基-吗啉（2g，9.21mmol）溶于干燥CH2Cl2(50mL)中，N2保护下，缓慢加入戴斯-马丁试剂（5.86g，13.8mmol），移去冰浴，室温搅拌12h，反应结束。加入少量蒸馏水，5min后，过滤掉不溶物，浓缩滤液。加入一定量的乙酸乙酯溶解，过滤掉白色不溶物，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=3:1增加到PE:EA=2:1)得到1.09g黄色油状物，收率：55.00%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.644(s,1H),4.098-3.977(m,3H),3.963-3.613(m,2H),3.112-2.962(m,2H),1.471(s,9H)ppm.
步骤2)(2S)-N-叔丁基氧酰基-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉
N2保护下，将(2S)-N-叔丁基氧酰基-2-乙酰基-吗啉（600mg，2.79mmol）溶于15mL乙腈，缓慢滴加二乙胺（611.6mg，8.37mmol），室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.48g，6.98mmol），继续室温搅拌5h，反应结束。浓缩后，加入CH2Cl2后分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离，(洗脱剂：CH2Cl2:CH3OH=20:1)得到540mg黄色油状物，收率：71.24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.943-3.829(m,3H),3.760-3.701(m,1H),3.546-3.481(m,1H),2.923-2.906(m,5H),2.796-2.778(m,2H),2.581(br,1H),1.466(s,9H),1.175-1.139(m,3H)ppm.
步骤3)(2S)-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉
N2保护下，将(2S)-N-叔丁基氧酰基-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉（540mg，1.98mmol）溶于乙酸乙酯的氯化氢溶液，室温搅拌2h后，反应结束。除去溶剂，油泵抽残留的溶剂和氯化氢，得到淡黄色油状物，无需纯化直接用于下步反应。
步骤4)(2S)-N-（3-氯-丙基）-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉
室温下，将(2S)-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉溶于20mL无水丙酮中，N2保护下，加入K2CO3(1.37g,9.9mmol)，升温至60°C，活化2h后，迅速加入1-氯-3-溴丙烷(0.93g,5.94mmol)，升温至丙酮剧烈回流12h。待反应结束后，过滤掉不溶固体，浓缩滤液后用CH2Cl2溶解，分别用水和饱和食盐水各洗两次，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20：1)得到280mg黄色油状物，收率：57.03%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.752-3.712(m,1H),3.675-3.642(m,2H),3.486-3424(m,2H),2.796-2.768(m,1H),2.650-2.617(m,1H),2.567-2.349(m,8H),1.987-1.959(m,1H),1.883-1.848(m,2H),1.727-1.674(m,1H),0.962-0.926(m,3H)ppm.
步骤5)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2S)-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将(2S)-N-（3-氯-丙基）-2-（二乙基氨基-甲基）-吗啉(280mg,1.23mmol)、无水K2CO3(355mg,2.58mmol)溶于8mL干燥DMF中，升温至60°C，活化2h后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(327.3mg,1.03mmol)，并升温至85°C，反应10h后，反应完全。向混合反应液中加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20:1，CH2Cl2/CH3OH=10:1)得到234mg棕黄色固体，纯度:98.40%，收率：43.10%
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.1[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.667(s,1H),7.934-7.912(m,1H),7.557-7.532(m,1H),7.350(s,1H),7.192(s,1H),7.169-7.148(m,1H),4.287-4.158(m,2H),4.006(s,3H),3.910-3.877(m,1H),3.697-3.640(m,2H),2.937-2.909(m,1H),2.761-2.733(m,1H),2.629-2.545(m,8H),2.435-2.388(m,1H),1.877-1.824(m,1H),1.132-1.275(m,2H),1.057-1.021(m,6H)ppm.
实施例23
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（4-乙酰基高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）N-叔丁基氧酰基-N-乙酰基高哌嗪的合成
冰水浴下，向N-叔丁基氧酰基高哌嗪(3.22g,16.10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，依次加入三乙胺(4.5mL,32.20mmol)和乙酰氯(1.40mL,19.30mmol)，继续室温搅拌1h，反应液分别用水和饱和食盐水洗涤数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产物柱色谱分离，(洗脱剂：PE:EA=6:1增大到PE:EA=4:1)得到1.37g白色固体，收率：35.40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.2[M+H]+;
步骤2)N-乙酰基高哌嗪的合成
室温下，将氯化氢的甲醇溶液(20mL,4mol/L)滴加到N-叔丁基氧酰基-N-乙酰基高哌嗪(1.37g,5.70mmol)，继续搅拌2h，直接减压蒸馏浓缩得到粗产品直接投入下一步反应。
步骤3)1-（3-氯-丙基）-4-乙酰基高哌嗪的合成
室温下，固体K2CO3(3.91g,28.30mmol)加入到N-乙酰基高哌嗪的丙酮(20mL)溶液中，加入1-溴-3-氯丙烷(2.43g,16.80mmol)，加热回流过夜，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)得到0.59g浅黄色液体，两步收率:47.58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.2[M+H]+;
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.16(4H,m),2.78(3H,s),2.88(4H,t,J=5.8Hz),2.94(4H,t,J=6.0Hz),3.14(2H,m),4.58(2H,t,J=6.9Hz)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（4-乙酰基高哌嗪-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将1-（3-氯-丙基）-4-乙酰基高哌嗪(0.58g,2.65mmol)、无水K2CO3(0.62g,4.50mmol)溶于干燥DMF中，升温至60°C，活化2小时后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.71g,2.22mmol)，并升温至85°C，反应10h后。加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=40:1)得到0.79g棕黄色固体，纯度：96.70%，收率：71.17%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.16(4H,m),2.78(3H,s),2.88(4H,t,J=5.8Hz),3.0(2H,br s),3.14(4H,m),3.49(1H,s),3.99(3H,s),4.58(2H,t,J=6.9Hz),7.11(1H,t,J=8.9Hz),7.22(1H,br s),7.91(1H,m),8.24(1H,m),8.61(1H,s),9.39(1H,br s)ppm.
实施例24
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2R)-2-（2-羟基丙基）-吗啉）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）(2R)-2-羟甲基-4-苄氧酰基吗啉的合成
在低温0°C下，氯甲酸苄酯(5.50g,32.27mmol)缓慢滴加到R-2-羟甲基吗啉(3.15g,26.89mmol)、碳酸氢钠(2.71g,32.27mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合体系中，室温反应3.5h后，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1)得到3.25g无色油状物,收率:48.08%。
步骤2)(2R)-2-甲酸-4-苄氧酰基吗啉的合成
在低温0°C下，碳酸氢钠的饱和水溶液(40mL)加入到(R)-2-羟甲基-N-苄氧酰基吗啉(3.25g,12.93mmol)的丙酮(15mL)溶液中，固体TEMPO(0.04g,0.26mmol)和KBr(0.31g,2.61mmol)低温下加入，三氯异氰脲酸(6.01g,25.86mmol)缓慢加入后，室温反应5.5h，水洗，盐酸调Ph=3，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Dichloromethane/Methanol=6/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1)得到3.11g无色液体,收率:90.67%。
步骤3)(2R)-2-甲基氧酰基-4-苄氧酰基吗啉的合成：
冰浴条件下，将二氯亚砜(1.64g,13.78mmol)缓慢滴加到(R)-2-甲酸-N-苄氧酰基吗啉(2.61g,9.84mmol)的甲醇(50mL)溶液中，70°C继续反应5h，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=4/1)得到2.00g油状物，产率：72.73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(s,3H),2.06-1.85(m,2H),2.76-2.68(m,5H),3.70(s,3H),5.10(s,2H),7.21(s,2H),7.30(s,2H),7.43(s,2H)ppm.
步骤4)(2R)-2-（2-羟基丙基）-4-苄氧酰基吗啉的合成：
在低温0°C下，3.0M MeMgBr(8.20mL,24.34mmol)逐滴滴加到(2R)-2-甲基氧酰基-4-苄氧酰基吗啉(2.00g,7.16mmol)的THF(25mL)溶液中，隔夜反应，饱和NH4Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=4/1)得到0.67g无色液体,收率:33.50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(s,6H),1.85(m,2H),2.68(m,5H),5.10(s,2H),7.21(s,2H),7.30(s,2H),7.43(s,2H)ppm.
步骤5)(2R)-2-（2-羟基丙基）-吗啉的合成：
室温下，(2R)-2-（2-羟基丙基）-4-苄氧酰基吗啉(0.67g,2.40mmol)的乙醇(50mL)溶液在催化量的钯碳作用下氢气还原9h，滤掉钯碳后浓缩溶液后直接用于下一步反应。
步骤6)(2R)-N-（3-氯-丙基）-2-（2-羟基丙基）-吗啉的合成
室温下，固体K2CO3(1.66g,11.99mmol)加入到(2R)-2-（2-羟基丙基）-吗啉的丙酮(15mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(2.27g,14.39mmol)，加热回流6h，水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)得到0.34g浅黄色液体，两步收率:64.15%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(s,6H),1.85(m,2H),2.68(m,5H),3.70(m,4H),4.1(t,J=6.8Hz,2H)ppm.
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2R)-2-（2-羟基丙基）-吗啉）-丙氧基）-喹唑啉
N2保护下，将(2R)-N-（3-氯-丙基）-2-（2-羟基丙基）-吗啉(0.34g,1.54mmol,1.2eq)、无水K2CO3(0.27g,1.92mmol,1.5eq)溶于干燥DMF中，升温至60°C，活化2小时后，迅速加入4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.41g,1.28mmol,1eq)，并升温至85°C，反应10h后。加入一定量的CH2Cl2，分别用水和饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=40:1)得到0.49g类白色固体，纯度：99.72%，收率：90.74%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[(M+2)/2]+,505.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(s,6H),1.85(m,2H),2.68(m,5H),3.70(m,4H),4.1(t,J=6.8Hz,2H),4.03(s,3H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.45(s,1H),7.57(m,1H),7.91(m,1H),8.64(s,1H)ppm.
实施例25
4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基苯基)）氨基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）-喹唑啉的合成
步骤1）4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基）氨基）-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉
悬浊液4-氯-7-甲氧基-6-乙酰氧基-喹唑啉（1.20g,4.75mmol）、3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺(1.12g,4.75mmol)和异丙醇(60mL)88°C加热5h，冷却至室温后，抽滤收集产物，得到1.86g固体，两步收率：86.92%。
步骤2）4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基喹唑啉
室温下，悬浊液4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基）氨基）-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(1.86g,4.13mmol)和甲醇(50mL)中加入5mol/L NaOH(5.00mL)，室温搅拌6h，用0.1N HCl(aq)调节pH为5，抽滤，收集滤渣，得到1.62g固体，收率：95.86%。
步骤3）4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基苯基）氨基）)-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉
悬浊液4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基）氨基）-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(1.62g,3.96mmol)、碳酸钾(0.66g,4.75mmol)、碘化钾(0.07g,0.40mmol)、氯溴丙烷(0.75g,4.75mmol)和DMF(20mL)40°C加热搅拌6h，将反应体系倒入水中，过滤，滤渣进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：EA)得到1.71g浅黄色固体，收率:89.06%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01(m,2H),3.68(t,J=4.2Hz,2H),4.00(s,3H),4.10(t,J=4.2Hz,2H),5.60(s,2H),6.80(s,1H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.30(s,1H),7.41(s,1H),7.47(s,1H),7.67(s,1H),7.97(s,1H),8.44(s,1H),8.64(s,1H)ppm.
步骤4)4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基苯基)）氨基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）-喹唑啉的合成
分别将4-（（3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基苯基）氨基）)-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉（1.71g，3.52mmol）、碳酸钾（0.58g,4.23mmol）、四丁基碘化铵（13.0mg，0.35mmol）和化合物吗啉（0.62g，7.04mmol）加入到含DMF(20mL)的50mL的圆底烧瓶内，60°C反应9h，倒入10mL的冰水中，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：DCM/MeOH=10/1,淋洗剂：DCM/MeOH=30/1)得到1.37g浅黄色固体,收率:72.50%，纯度：96.50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01(m,2H),2.31(m,4H),3.61(m,4H),3.68(t,J=4.2Hz,2H),4.00(s,3H),4.10(t,J=4.2Hz,2H),5.60(s,2H),6.80(s,1H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.30(s,1H),7.41(s,1H),7.47(s,1H),7.67(s,1H),7.97(s,1H),8.44(s,1H),8.64(s,1H)ppm.
实施例26
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(S)-2-羟甲基-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）（S）-N-叔丁氧羰基-2-甲酸哌啶的合成
冰水浴条件下，向（S）-2-哌啶酸（5.00g,38.71mmol,1eq），三乙胺（13.71g,135.49mmol,3.5eq）的二氯甲烷（120mL）溶液中缓慢滴加(Boc)2O(10.14g,46.45mmol,1.2eq)的二氯甲烷（20mL）溶液，随后室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷（50mL×3）萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩残留物经柱层析分离（乙酸乙酯）纯化得到目标产物为白色固体（6.30g，70.95%）。
MS(ESI,neg.ion)m/z:228.1[M-1]-.
步骤2）（S）-N-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌啶的合成
冰水浴条件下，向（S）-N-叔丁氧羰基-2-甲酸哌啶(6.30g,27.48mmol)的四氢呋喃(60mL)的溶液中缓慢滴加硼烷-四氢呋喃溶液(30mL,0.32mol,11.5eq)，继续室温搅拌4h，冰水浴下，缓慢滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱分离，(展开剂：50DCM:1MeOH,淋洗剂：100DCM:1MeOH)得到4.04g浅黄色液体，收率:68.07%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.1[M+1]+.
步骤3)（S）-N-（3-氯-丙基）-2-羟甲基哌啶的合成
将（S）-N-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌啶（4.04g,18.77mmol）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入三氟乙酸（6.90mL,93.85mmol），室温搅拌1h，然后减压蒸去溶剂，向残留物中加入甲苯（10mL），然后浓缩，残留物直接用于下步反应。
向粗品中加入丙酮（40mL），碳酸钾（25.94g，187.65mmol,10eq），然后再加入1-氯-3-溴丙烷（4.43g,28.15mmol,1.5eq），然后加热回流12h。过滤并减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯（100mL）溶解，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1）得到1.53g产品，两步收率:42.53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:192.1[M+1]+.
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(S)-2-羟甲基-哌啶-1-基）-丙氧基）-喹唑啉
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(0.43g,1.34mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾（0.28g,2.00mmol），室温搅拌10min后加入（S）-N-（3-氯-丙基）-2-羟甲基哌啶（0.31g,1.60mmol）的DMF(5mL)溶液，然后在氮气保护下升温到80°C反应20h。二氯甲烷（100mL）加入到体系中，然后水洗多次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液浓缩后进行柱层析分离（淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH=20/1）得到产品0.37g，收率:57.81%，纯度：96.69%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.45(m,3H),1.50-1.60(m,3H),1.85(m,2H),2.43(t,J=10.80Hz，2H),2.46(m,2H),2.35(m,1H),3.97(s,3H),4.10(t,J=13.60Hz，2H),7.12-7.17(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.54-7.57(m,1H),7.58(s,1H),7.90(t,J=6.40Hz，1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例27
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（（S）-3-（2-羟基-2-丙基）-吗啉-4-基）-丙氧基）-喹唑啉
分别将(S)-2-甲酸吗啉盐酸盐(0.36g，2.16mmol）、碳酸钾（0.69g,4.97mmol）、四丁基碘化铵（79.8mg，0.216mmol）和化合物4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉（1.11g，2.81mmol）加入到含DMF(15mL)的50mL的圆底烧瓶内，80℃反应11h，倒入10mL的冰水中，直接在旋蒸上将溶剂蒸干，得到黄色固体。加入二氯甲烷和甲醇（CH2Cl2:MeOH=3:1）溶解，加入硅胶（3g）拌样。浓缩进行柱层析(展开剂：DCM/MeOH=6/1,淋洗剂：DCM/MeOH=10/1-0/1)得到0.3g浅黄色的固体，收率:33.4%，纯度：98.02%。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):1.90-2.02(m,2H),1.91(m,1H),2.62(m,1H),2.92(m,1H),3.04(m,2H),3.16(m,1H),3.67(m,4H),3.91(s,3H),4.20(m,2H),7.15(s,1H),7.38(t,J=9.08Hz,1H),7.88(m,1H),7.98(s,1H),8.18(dd,J1=6.8Hz,J2=2.44Hz,1H),8.47(s,1H),10.11(br,1H).
实施例28
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2S)-2-甲酸-吗啉）-丙氧基）-喹唑啉
步骤1）(2S)-2-羟甲基-4-叔丁氧酰基吗啉的合成
在低温0°C下，二碳酸二叔丁酯(1.57g,7.2mmol)缓慢加到(2S)-2-羟甲基吗啡啉盐酸盐(1.0g,6.5mmol)、三乙胺(1.57g,7.2mmol)的二氯甲烷(30mL)中，室温反应22h后，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Petroleumether/EtOAc=1/1,淋洗剂：Petroleum ether/EtOAc=3/1)得到1.37g无色油状物,收率:91.30%。
步骤2)(2S)-2-甲酸-4-叔丁氧酰基吗啉的合成
在0°C下，碳酸氢钠的饱和水溶液(19mL)加入到(2S)-2-羟甲基-4-叔丁氧酰基吗啉(1.37g,6.3mmol)的丙酮(50mL)溶液中，固体TEMPO(19.7mg,0.126mmol)和KBr(149.94mg,1.26mmol)低温下加入，三氯异氰脲酸(2.93g,12.6mmol)缓慢加入后，室温反应5.5h，水洗，盐酸调Ph=3，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Dichloromethane/Methanol=6/1,淋洗剂：Dichloromethane/Methanol=100/1)得到1.40g无色液体,收率:95.89%。
MS(ESI,neg.ion)m/z:230.1[M-1]-;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(s,9H),2.06-1.85(m,2H),2.76-2.68(m,2H),3.70(s,3H)ppm.
步骤3：(2S)-2-甲酸-吗啉盐酸盐的合成：
在0°C下，向(2S)-2-甲酸-4-叔丁氧酰基吗啉（0.50g,2.16mmol）中加入4M的二氧六环溶液(7.5mL,56.25mmol),缓慢升到室温，搅拌过夜。直接将反应液在旋蒸上蒸干得到白色固体。进行下一步。
步骤4）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-（(2S)-2-甲酸-吗啉）-丙氧基）-喹唑啉
分别将(2S)-2-甲酸-吗啉盐酸盐(crude，2.16mmol）、碳酸钾（0.68g,4.97mmol）、四丁基碘化铵（36.0mg，0.22mmol）和化合物4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-（3-氯-丙氧基）-喹唑啉（1.11g，2.81mmol）加入到含DMF(15mL)的50mL的圆底烧瓶内，80°C反应11h，倒入10mL的冰水中，直接在旋蒸上将溶剂蒸干，得到黄色固体。加入二氯甲烷和甲醇（CH2Cl2:MeOH=3:1）溶解，加入硅胶（3g）拌样。浓缩进行柱层析(展开剂：DCM/MeOH=6/1,淋洗剂：DCM/MeOH=10/1-0/1)得到0.30g浅黄色的固体，收率:33.40%，纯度：98.02%。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm):1.90-2.02(m,2H),1.91(m,1H),2.62(m,1H),2.92(m,1H),3.04(m,2H),3.16(m,1H),3.67(m,4H),3.91(s,3H),4.20(m,2H),7.15(s,1H),7.38(t,J=9.08Hz,1H),7.88(m,1H),7.98(s,1H),8.18(dd,J1=6.8Hz,J2=2.44Hz,1H),8.47(s,1H),10.11(br,1H).
实施例29
4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-(3-（(S)-2-乙烯基哌啶）-丙氧基)-喹唑啉
步骤1）(S)-N-叔丁氧羰基-2-甲基氧酰基-哌啶
冰浴条件下，二碳酸二叔丁酯(15.00mL)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢滴加到(S)-2-甲基氧酰基-哌啶(8.98g)，碳酸钠(11.65g)的四氢呋喃(90ml)和水(100mL)的混合体系中，室温反应过夜，滤除固体，滤液用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：Petroleum ether/EtOAc=10/1,淋洗剂：Petroleumether/EtOAc=10/1)得到9.28g透明液体,收率:76.00%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:[M-100+1]+=144.1，[M-56+1]+=188.1;
步骤2）（S）-N-叔丁基氧羰基-2-羟甲基-哌啶
在0°C条件下，固体氢化铝锂(1.11g)缓慢加到(S)-N-叔丁氧羰基-2-甲基氧酰基-哌啶(5.94g)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中，继续0°C反应4.5h，滴加少量水淬灭反应后，固体用硅藻土过滤，滤液用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：3PE:1EA,淋洗剂：3PE:1EA)得到4.39g透明液体,收率:83.00%。
步骤3）（S）-N-叔丁基氧羰基-2-甲酰基-哌啶
冰浴冷却下，固体Dess-Martin(51.00g)缓慢加到（S）-N-叔丁基氧羰基-2-羟甲基-哌啶(14.39g)的二氯甲烷(400mL)溶液中，继续室温反应5.5h，旋干溶剂后直接柱层析得到8.00g，收率：56.00%。
步骤4）(S)-N-叔丁基氧羰基-2-乙烯基-四氢吡咯
室温下，固体叔丁醇钾(2.78g)加入到甲基三苯基溴化膦(7.74g)的无水四氢呋喃溶液(60mL)中，继续50°C加热2.5h，降至室温后，加入（S）-N-叔丁基氧羰基-2-甲酰基-哌啶(3.30g)的无水四氢呋喃(40mL)溶液，继续室温反应2h，水洗，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：15PE:1EA,淋洗剂：15PE:1EA)得到2.83g透明液体,收率:87.10%。
步骤5）(S)-2-乙烯基-哌啶
室温下，三氟乙酸(1.80mL)滴加到19607-6(2.83g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，继续反应1.5h，旋干溶剂后直接进行下一步反应。
步骤6）(S)-N-（3-氯-丙基）-2-乙烯基-哌啶
室温下，固体K2CO3(14.00g)加入到(S)-2-乙烯基-哌啶的丙酮(60mL)中，加入1-溴-3-氯丙烷(2.00mL)，加热回流7h，水洗，乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：20DCM:1MeOH,淋洗剂：20DCM:1MeOH)得到2.51g浅黄色液体,收率:60.20%。
步骤7）4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-(3-（(S)-2-乙烯基-哌啶）-丙氧基)-喹唑啉
室温下，(S)-N-（3-氯-丙基）-2-乙烯基-哌啶(1.30g)加入到化合物4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉(1.70g)、K2CO3(2.90g)的DMF(25mL)的体系中，继续80°C加热6h，水洗，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥1h,除去溶剂,浓缩液进行柱分离，(展开剂：10DCM:1MeOH,淋洗剂：30DCM:1MeOH)，得到1.08g白色固体，收率：43.02%，HPLC纯度：99.13%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:[(M+2)/2]+=236.1,[M+1]+=471.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(m,2H),0.99(m,1H),2.02(m,4H),2.20(m,1H),2.37(m,1H),2.74(m,1H),3.04(m,2H),3.74(m,1H),4.03(s,3H),4.20(m,2H),5.09(m,1H),5.21(m,1H),5.81(m,1H),7.16(s,1H),7.26(s,1H),7.45(s,1H),7.57(m,1H),7.91(m,1H),8.64(s,1H)。
实施例A
人肝微粒体稳定性测试
LC/MS/MS一般分析方法
Agilent6430系列LC/MS/MS质谱仪配备G4220A二元注射泵、G1367D自动采样器和G1315C UV检测器；采用ESI源、正离子MRM模式检测待分析物。在分析期间使用XBradgeTM-C18柱，规格为：2.1×50mm I.D.,3.5μM(Waters,USA)。流动相是2mM甲酸铵，0.1%甲酸水溶液（A）；2mM甲酸铵，0.1%甲酸甲醇溶液（B）；梯度洗脱，流速为0.4mL/min；柱温保持在40°C；进样量为5μL。其梯度条件如表1所示：
表1化合物肝微粒体样品分析流动相件
时间(min) A相(5) B相(%)
0.5 90 10
1.2 10 90
2.5 10 90
2.6 90 10
4 90 10
人肝微粒体稳定性测试方法
将人肝微粒体置于聚丙烯试管中孵化，并引导其复制。典型的孵化混合液包括人肝微粒体（0.75mg/mL，蛋白浓度），目标化合物（1.5μM）和总体积为200μL的NADPH(6.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05%。并在37°C下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育10min后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点（0，15和30min），加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80°C下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人肝微粒体孵化混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。
通过使用变性的微粒体进行孵育作为阴性对照，在37°C下孵化，反应在不同的时间点(0，15和30min)终止。
Ketanserin（酮舍林，1.5μΜ)作为阳性对照，在37°C下孵化，反应在不同的时间点(0，15和30min)终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵化体系的稳定性和完整性。
数据分析
通过测定不同孵育时间的样品浓度，以“Log[药物浓度]”对“孵育时间”作图获得速率常数，求算出药物半衰期与内在清除率，以药物半衰期与内在清除率值来评价药物在肝微粒体中的稳定性CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experimentsand in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals andhumans.Drug Metabolism and Disposition2001,29:1316-1324.)本发明的化合物在人肝微粒体中表现为较高的肝清除率值(CLint>58.95mL/min/kg)。
实施例B
临床前药代动力学评价
本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5%DMSO+5%solutol-15的水溶液形式进行给药。对于静脉注射给药：大鼠、犬、猴给予2mg/kg的剂量，小鼠给予10mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)：小鼠是40mg/kg，大鼠、犬和猴子是5mg/kg。在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时取血(0.3mL)，并在3,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20°C下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
口服给药后，本发明化合物在小鼠和大鼠普遍表现出较高的生物利用度，在犬和猴体内生物利用度中等。
生物活性
下述代表性的测定方法，但并不限于这些方法，将用于评价本发明化合物的生物活性。
实施例C
EGFR抑制活性测试
初步研究表明，本发明所筛选出的化合物都可以抑制EGFR的活性。Cisbio研究产品HTRF kinEASE STK S1激酶测定/抑制剂筛选Kit可以检测磷酸化底物的生成。在一定的缓冲溶液中加入激酶、生物素化的底物、ATP，酶学反应生成磷酸化的生物素化底物。然后，加入铕标记的抗磷酸化位点特异性的抗体和XL665标记的亲和素。抗体与抗原特异性结合，生物素与亲和素特异性结合，使得铕与XL665相互拉近，发生能量共振转移，可以检测到620nm和665nm两个波长的信号，通过这两个信号的比值大小来反应激酶活性的高低。具体试验步骤如图1所示。
所有的样品和标准品均采用复孔检测，所检测的大部分化合物对EGFR均有抑制活性。（具体数据见表2）
表2，实施例对EGFR激酶的抑制活性
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 C 6 C 11 B 16 A
2 C 7 D 12 A 21 B
3 D 8 B 13 A 22 B
4 C 9 A 14 A 29 C
5 C 10 A 15 A
IC50范围如下：A=0.101nM-1.000nM；B=1.001nM-10.000nM；C=10-100nM;D>100nM.
实施例D
人癌异种移植瘤药效试验
人A431表皮癌异种移植肿瘤模型
异种移植同样可以由人表皮癌细胞(A431细胞，ATCC)产生，作为皮下肿瘤生长于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cA nu/nu，上海斯莱克实验动物有限公司)(对于溶剂组n=8，对于每一个剂量组n=6)。当肿瘤体积达到100-200mm3，动物可随机地分为溶剂对照组(0.362g柠檬酸+30ml丙二醇+70ml水+6.6ml聚氧乙烯35蓖麻油溶液)和化合物组。后续采用包含本发明化合物对动物进行灌胃给药(2.5，5和10mg/kg，溶解在0.362g柠檬酸+30ml丙二醇+70ml水+6.6ml聚氧乙烯35蓖麻油溶液)，连续给药3周，每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。
肿瘤生长抑制（TGI）分析
肿瘤的演化生长是通过肿瘤体积大小与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴（L）和短轴（S）通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积（TV）通过公式(L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值的差别来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值的百分比来表示，通过下述公式进行计算：
采用Student’s t进行统计分析，P值指与溶媒对照组比。
异种移植瘤疗效试验结果表明，本发明的实施例化合物能抑制多种人癌细胞裸小鼠皮下异种移植瘤模型人表皮癌A431的生长，起效剂量范围为5mg/kg～40mg/kg，给药过程中动物耐受良好；在一定的剂量范围内对小鼠的人表皮细胞癌A431的抑瘤率大于65%，有很好的抑制活性，另外可以改善小鼠的一般生存状况，提高其生存质量。
最后需要记录实现本发明的两种方式。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都作为本发明的参考文献。

Claims (7)

1.化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，具有以下其中之一的结构：
2.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的辅剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，这些治疗剂选自化学治疗药物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述化学治疗药物包括抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的治疗剂是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin)，西罗莫司(Temsirolimus)，依维莫司(Everolimus)，伊沙匹隆(Ixabepilone)，吉西他滨(Gemcitabin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松(Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)，干扰素(Interferon)，卡铂(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫单抗(Tositumomab)，他比特定(Trabedectin)，阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫赛汀(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，帕尼单抗(Panitumumab)，或它们的组合。
6.一种使用权利要求1所述的化合物或权利要求2-5任意一项所述的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，表皮癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
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