CN104193692A - 一种连三嗪类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种连三嗪类似物的合成方法，所述连三嗪类似物的结构式如下： ，其中，所述R1为烷基、烯基、芳基或氢；所述R2为烷基、烯基、芳基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或氢；所述R3为-CN、-NO2或-COR5，所述R5为烷基、烷氧基或芳基；所述R4为-CN、-NO2或-COR6，所述R6为烷基、烷氧基或芳基；将与
Description
技术领域
本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种连三嗪类似物的合成方法。
背景技术
多取代的杂环化合物结构单元普遍存在于很多具有生物活性的天然及药物分子中。其中含有三个连续氮原子的杂环化合物在药物化学中显得尤为重要，此类杂环化合物的基本结构单元如下：
。如1,2,3-三唑在药物开发及结构改造过程中通常被用做药效基团。同样，具有六员环结构的1,2,3-三嗪化合物在药物领域中经常被用做先导化合物，一些1,2,3-三嗪的类似物表现出非常优秀的药理活性。1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪可以看做1,2,3-三嗪的类似物，因此这种活何物具有潜在药理活性。目前仅有David W. Farnsworth（J. Org. Chem. 1997, 62, 8660-8665）报道了一种通过3-氯丙基叠氮与格式试剂经过两步合成1-烷基-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪，这种方法底物局限性大、产物结构难以调整、反应副产物多、产率低。2002年Malcolm F. G. Stevens（Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3001–3010）报道了利用三氮烯分子内环化合成1,3-二烃基-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪的方法，该反应以重氮盐为原料，同样需要经过两步反应得到1,3-二烃基-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作更为简便的合成连三嗪类似物的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种连三嗪类似物的合成方法，所述连三嗪类似物的结构式如下：
，其中，
所述R1为烷基、烯基、芳基或氢；
所述R2为烷基、烯基、芳基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或氢；
所述R3为-CN、-NO2或-COR5，所述R5为烷基、烷氧基或芳基；
所述R4为-CN、-NO2或-COR6，所述R6为烷基、烷氧基或芳基；
将与混合，在路易斯酸催化下反应得到所述连三嗪类似物。
进一步，所述烷基优选C1-C20的烷基，烷基可以为直链烷基、支链烷基或环烷基。如甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己烷基、正辛烷基、癸基、十二烷基等。
进一步，所述烯基优选C2-C20的烯基，如CH2=CH-、CH3CH=CH-、CH3CH2CH=CH-、CH3(CH2)6CH=CH-等。
进一步，所述芳基为苯基、萘基、卤代苯基或烷基取代苯基（R7-C6H5-）等，R7为C1-C6的烷基。所述卤代为氟代、氯代或溴代。
进一步，所述烷氧基为C1-C10的烷氧基。如甲氧基、乙氧基、丙氧基。
所述-COR5如COO(CH2)2CH3、COOCH2CH3、COOCH3、COCH3、CO(CH2)2CH3、COCH2CH3或COC6H5等。
进一步，所述路易斯酸为氯化锌、氯化铝、氯化铁、四氯化钛、三氯化铟、四氯化锡、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铪或氯化镓等。
进一步，所述与的摩尔比为1:(0.5-3)，优选为1:(0.5-1)。
进一步，所述路易斯酸的摩尔用量为摩尔量的5%-200%。
反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等。
所述反应优选在惰性气氛下进行。
采用本发明可一步环化得到各种取代的连三嗪类似物，产物易分离，操作更为简便，产物收率达到80%以上。
附图说明
图1为实施例1所得化合物3a的13C NMR谱图。
图2为实施例2所得化合物3b的13C NMR谱图。
图3为实施例3所得化合物3c的13C NMR谱图。
图4为实施例4所得化合物3d的13C NMR谱图。
图5为实施例5所得化合物3e的13C NMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
在50 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将2-苯基环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯2a (1.17g，5 mmol)加入到10ml二氯甲烷中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入苄基叠氮1a（0.731g，5.5 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入四氯化钛（0.6 mL，5.5 mmol），加毕后体系缓慢升至室温，反应2小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入10 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（20 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3a（1.6 g，4.35mmol），产率87%。
反应式为：
，Ph为苯基，Me为甲基。
反应机理如下：
路易斯酸（LA）与2a上的羰基螯合，使得环丙烷单元中的一个碳碳键高度极化以至断裂形成偶极子中间体A，紧接着叠氮1a对偶极子中间体A发生亲核反应，形成的中间体B再通过分子内的亲核反应完成环化。
实施例2
在10 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将2-苯基环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯2a (0.234g，1 mmol)加入到5ml六氟异丙醇中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入癸基叠氮1b（0.274g，1.5 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入四氯化钛的二氯甲烷溶液0.1 mL（1 mol/L），加毕后体系缓慢升至室温，反应24小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入1 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（10 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3b（0.35 g，0.85mmol），产率85%。
反应式为：
。
实施例3
在50 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将螺[2,5]辛烷-1,1-二甲酸二甲酯 2b (0.452g，2 mmol)加入到10ml二氯甲烷中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入癸基叠氮1b（0.402g，2.2 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入三氯化铝（0.524g, 4.0 mmol），加毕后体系缓慢升至室温，反应5小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入10 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（20 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3c（0.71g g，1.72mmol），产率86%。
反应式：
。
实施例4
在50 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将2-乙烯基环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯2d (0.37g，2 mmol)加入到10ml二氯甲烷中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入癸基叠氮1b（0.402g，2.2 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入四氯化钛（0.22 mL，2.0 mmol），加毕后体系缓慢升至室温，反应3小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入10 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（20 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3d（0.65 g，1.76mmol），产率88%。
反应式：
。
实施例5
在50 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将2-对甲苯基环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯2e (0.47g，2 mmol)加入到10ml 1,2-二氯乙烷中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入癸基叠氮1b（0.402g，2.2 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入四氯化锡（0.46 mL，4.0 mmol），加毕后体系缓慢升至室温，反应3小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入10 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（20 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3e（0.79 g，1.84mmol），产率92%。
反应式：
。
实施例6
在50 mL圆底烧瓶中，氮气保护下将1-乙酰基-2-苯基环丙烷甲酸甲酯2f (0.322g，1.5 mmol)加入到4 ml二氯甲烷中，在0℃下搅拌5分钟，向混合物中加入苄基叠氮1a（0.2g，1.5 mmol）继续搅拌5分钟，然后缓慢加入四氯化钛（0.16 mL，1.5 mmol），加毕后体系缓慢升至室温，反应2小时，TLC检测反应原料消失，室温下向体系加入1 mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌5分钟淬灭反应，将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次（10 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥以后，蒸馏除去溶剂，剩余混合物用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚=6:1 V/V）得到化合物3f（0.44 g，1.25mmol），产率83%。
反应式：
。
Claims (8)
1.一种连三嗪类似物的合成方法，所述连三嗪类似物的结构式如下：
，其中，
所述R1为烷基、烯基、芳基或氢；
所述R2为烷基、烯基、芳基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或氢；
所述R3为-CN、-NO2或-COR5，所述R5为烷基、烷氧基或芳基；
所述R4为-CN、-NO2或-COR6，所述R6为烷基、烷氧基或芳基；
将与混合，在路易斯酸作用下反应得到所述连三嗪类似物。
2.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述烷基为C1-C20的烷基。
3.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述烯基为C2-C20的烯基。
4.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述芳基为苯基、萘基、卤代苯基或R7-C6H5-，R7为C1-C6的烷基。
5.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述烷氧基为C1-C10的烷氧基。
6.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化锌、氯化铝、氯化铁、四氯化钛、三氯化铟、四氯化锡、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铪或氯化镓。
7.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述与的摩尔比为1:(0.5-3)。
8.根据权利要求1所述连三嗪类似物的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸的摩尔用量为 摩尔量的5%-200%。
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