CN108218840A - 一种双吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成双吲哚衍生物的方法。反应以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3‑二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行反应，合成双吲哚衍生物。与已报道的双吲哚衍生物合成方法相比较，本发明具有原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3-二甲胺基丙烯腈在酸存在下反应，合成双吲哚衍生物的方法。与已报道的双吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高。
背景技术
双吲哚化合物及其衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。通过吲哚衍生物和醛类化合物在路易斯酸或过渡金属催化下反应，虽然可以有效制备双吲哚化合物衍生物(Tetrahedron 2011,67,3420.)，但却存在着醛类化合物毒性大，反应条件苛刻等缺点，从而限制了这些方法的应用。
本发明以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3-二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行反应，合成双吲哚衍生物。与已报道的双吲哚衍生物合成方法相比较，本发明具有原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成双吲哚衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
在酸作用下，吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在有机溶剂中反应生成双吲哚衍生物(1)。(反应式1)
技术方案特征在于：
1.吲哚衍生物(2)为原料，其中：
取代基R1、R2为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
2.反应溶剂为有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或一种以上；其中，反应在卤代烷烃溶剂二氯乙烷中进行效果最好。
3.吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)的摩尔比为1:1-3:1。其中，摩尔比为2:1时反应效果最好。
4.吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下发生反应，反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚中的一种或一种以上；其中用二氯乙酸进行反应效果最好。
5.在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(3)与酸的最优摩尔比是1:10。
6.反应时间为1-12小时。其中，最佳反应时间为2-8小时。
7.反应温度为0-120℃。其中，最佳反应温度是40-70℃。
本发明具有以下优点：
1)吲哚衍生物(2)具有结构多样性。
2)吲哚衍生物(2)容易制备，制备原料廉价易得。
3)3-二甲胺基丙烯腈(3)容易制备，制备原料廉价易得、毒性低。
4)反应中用到的酸，廉价易得、毒性低。
5)双吲哚衍生物(1)合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高。
总之，本发明利用吲哚衍生物(2)的结构多样性，通过与极化烯烃3-二甲胺基丙烯腈(3)反应，合成不同结构的双吲哚衍生物(1)，原料廉价易得，毒性低，操作简便，目标产物收率高。
附图说明
图1为双吲哚衍生物1a核磁共振氢谱1H NMR(CDCl3)；
图2为双吲哚衍生物1a核磁共振碳谱13C{1H}NMR(CDCl3)；
具体实施方式
在酸存在下，有机溶剂中，利用吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应制备双吲哚衍生物(1)(反应式1)。
具体过程为：将吲哚衍生物(2)(1.0mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(3)(0.5mmol)、二氯乙酸(645mg，5.0mmol)和2mL二氯乙烷在50℃搅拌4小时。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到目标产物(1)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在10mL反应瓶中，依次加入N-甲基吲哚(2a)(66mg，0.5mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(3)(48mg，0.5mmol)、二氯乙酸(645mg，5.0mmol)和2mL溶剂二氯乙烷，50℃下搅拌反应4h。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到白色固体为目标产物(1a)(128mg,收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。(反应式2)
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间12h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(127mg,收率81％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间1h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(47mg,收率30％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为30℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(20mg,收率13％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中二氯乙酸的加入量为258mg(2.0mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(81mg,收率52％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中二氯乙酸的加入量为968mg(7.5mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(125mg,收率80％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应使用二甲基亚砜作为溶剂。停止反应，经后处理得到目标产物1a(25mg,收率16％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，N-甲基吲哚1a与3-二甲胺基丙烯腈(3)的摩尔比为1:1。停止反应，经后处理得到目标产物1a(48mg,收率31％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，吲哚衍生物2b结构中R1＝R2＝H。停止反应，经后处理得到目标产物1b(100mg,收率70％)。
典型化合物表征数据
双吲哚衍生物1a，白色固体，熔点148-149℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H,4-H of indolyl),7.37(d,J＝8.2Hz,2H,7-H of indolyl),7.30and 7.14(teach,2:2H,aromatic CH),7.03(s,2H,2-H of indolyl),5.00(t,J＝6.5Hz,1H,CHCH2),3.76(s,6H,2×CH3),3.22(d,J＝6.6Hz,2H,CHCH2).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ137.4,126.7,and 115.2(Cq each),119.4(Cq,CN),126.9,121.9,119.1,and 109.6(aromaticCH),32.8(CHCH2),31.1(CH3),24.6(CHCH2).分子式：C21H19N3；HRMS理论值：313.1579；测定值：313.1581。
Claims (8)
1.一种双吲哚衍生物的合成方法，双吲哚衍生物(1)结构式如下，
取代基R1、R2为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY；其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数；
其特征在于：以吲哚衍生物(2)为起始原料，通过与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下反应，生成双吲哚衍生物(1)；
合成路线如下述反应式所示，
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
其中：反应溶剂为有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或二种以上；反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或二种以上；吲哚衍生物(2)与酸的摩尔比为1:1-1:20；反应时间为1-24小时；反应温度为0-120℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到双吲哚衍生物(1)。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下发生反应时，用到的酸最好为二氯乙酸。
4.按照权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(3)与酸的最优摩尔比是1:10。
5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应时，其最优摩尔比是1:2；吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.05-1.0M。
6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.4M最优。
7.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应时，最佳反应时间1-24小时。
8.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应的最佳温度为0-80℃。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111285791A (zh) * | 2018-12-06 | 2020-06-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种2-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)吡咯衍生物及其合成方法 |
| CN115181048A (zh) * | 2021-04-06 | 2022-10-14 | 新疆大学 | 1,1′-二甲基2,3-二氢-2,3′吲哚衍生物的合成方法 |
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2016
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