CN103860512A - 固体医药组合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及固体医药组合物及其制造方法。本发明提供新颖的固体医药组合物以及所述组合物的批量生产方法。本发明要解决的技术问题是开发稳定且具有良好生物利用率的固体医药组合物，具体说来，包含极光激酶抑制剂的固体医药组合物。本发明提供相较于现有方法的一种替代性方法来加工需要缓冲液达到生物利用率的基于湿法制粒的调配物，并提供可通过所述方法制备的医药组合物，其包含活性成分、缓冲剂和其它赋形剂。本发明的医药组合物可用于治疗极光激酶介导的病症。
Description
本申请是申请日为2010年5月14日，申请号为201080022056.7，发明名称为“固体医药组合物及其制造方法”的申请的分案申请。
优先权
本申请案主张2009年5月18日申请的美国临时专利申请案第61/216,493号和2009年6月12日申请的美国临时专利申请案第61/268,438号的优先权，各案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新颖的固体医药组合物以及所述组合物的批量制造方法。本发明还提供使用所述医药组合物治疗癌症的方法。
背景技术
一般说来，固体医药组合物包含例如小分子等医药活性成分与适于保持活性成分的初始活性的量的医药学上可接受的赋形剂的混合物。这些组合物通常以片剂或胶囊的形式递送给患者。
特定活性成分的实例可见于2010年2月19日申请的美国专利第7,572,784号、美国公开案第2008/0045501号、美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号(都以全文引用的方式并入本文中)，其揭示了可抑制极光激酶(Aurora kinase)的化合物。这些申请案还揭示了用于制备这些化合物的方法、含有这些化合物的医药组合物，以及预防和治疗与极光激酶过表达和/或扩增有关的疾病、病症或病况(包括(但不限于)细胞增殖性病症，例如癌症)的方法。
在固体医药组合物制造期间的重要考量包括保持活性成分的晶体形式，以及维持活性成分的化学和物理稳定性。制造商一般把医药组合物的保存期限订为2年到3年。
因此，需要开发出稳定且具有良好生物利用率的固体医药组合物。具体说来，需要包含极光激酶抑制剂的固体医药组合物。
发明内容
本发明提供用于制备本文所述的固体医药组合物的方法。与现有技术的方法相比较，这些方法提供一种替代性方法来加工需要缓冲液达到生物利用率的基于湿法制粒的调配物。已经确定，在制粒工艺期间赋形剂的添加次序会在进行储存以研究稳定性时影响药品的溶解。
另一方面，本发明提供可通过所述方法制备的医药组合物，其包含本文所述的活性成分、缓冲剂和其它赋形剂。
另一方面，本发明提供使用本文所述的医药组合物治疗病症的方法。
本文中提到的专利和/或科技文献提出了所属领域技术人员可用的知识。除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。尽管与本文中所述的方法和材料类似或等效的方法和材料都可用于实施或测试本发明，但本文中将描述优选方法和材料。本文中引用的颁布的专利、申请案和参考文献都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且个别地指示其各自以引用的方式并入本文中。在出现矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为主。此外，这些材料、方法和实例只是说明性的，且不打算作为限制。
定义：
术语“活性成分”在本文中指医药组合物中的医药活性或生理活性组分。
术语“医药学上可接受的赋形剂”在本文中用于指与接受个体(优选哺乳动物，更优选人类)相容并且适于将活性剂递送到目标部位，而不会终止试剂活性的物质。与赋形剂有关的毒性或副作用(如果存在的话)优选与适于活性成分的预定用途的合理风险/效益比相称。医药学上可接受的赋形剂的种类包括(但不限于)表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、填充剂和缓冲剂。
术语“约”在本文中用于指大约、在…附近、粗略地或左右。当将术语“约”与数字范围组合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般说来，术语“约”在本文中用于使数值在指定值以上和以下改变10％方差。
本文中使用的“w/w％”用于指以重量计占总重量的百分比，可用作计算个别组分的重量百分比的基础。举例来说，对于主体组合物，个别组分的w/w％可计算为占所述主体组合物中所有组分总重量的百分比。再举例来说，对于单一口服剂型，个别组分的w/w％可计算为占所述单一口服剂型中所有组分总重量的百分比。例如，当所述单一口服剂型是包衣片剂时，总重量可为包衣片剂中包括包衣在内的所有组分的总重量。或者，总重量可为片剂中不包括包衣在内的所有组分的总重量。
本文中使用的术语“包含”是指“包括但不限于”。
本文中使用的“个体”优选为鸟类或哺乳动物(例如人类)，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗、猫等)、农场动物(例如奶牛、绵羊、家禽、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
本文中使用的“治疗(treating或treatment)”是指预防、部分减轻或治愈疾病、病症或病况。
本文中使用的“治疗有效量”拟描述有效产生所需治疗作用的化合物、组合物、药物或其它活性成分的量。
本文中使用的术语“极光激酶”是指有丝分裂进程中所涉及的相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族的任一者。在细胞分裂中起作用的多种细胞蛋白质是通过极光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)组蛋白H3、p53、CENP-A、肌球蛋白II调控轻链、蛋白磷酸酶-1、TPX-2、英塞普(INCENP)、生存素(survivin)、拓扑异构酶IIα、波形蛋白(vimentin)、MBD-3、MgcRacGAP、结蛋白(desmin)、艾捷贝(Ajuba)、XIEg5(见于爪蟾属(Xenopus))、Ndc10p(见于芽殖酵母(budding yeast))和D-TACC(见于果蝇(Drosophila))。极光激酶本身还是例如在Thr288处发生自体磷酸化的底物。除非上下文另作指示，否则术语“极光激酶”是指来自任何物种的任何极光激酶蛋白质，包括(但不限于)极光A、极光B和极光C，优选极光A或极光B。优选极光激酶是人类极光激酶。
术语“极光激酶抑制剂”或“极光激酶的抑制剂”用于表示具有本文所定义的结构的化合物，其能够与极光激酶相互作用并抑制其酶活性。抑制极光激酶的酶活性是指降低极光激酶使底物肽或蛋白质磷酸化的能力。在各种实施例中，所述极光激酶活性降低至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在各种实施例中，降低极光激酶的酶活性所需极光激酶抑制剂的浓度小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM。
具体实施方式
一方面，本发明提供制备医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对至少一种活性成分以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；
(a-2)干燥步骤(a-1)的湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的经过研磨的颗粒与缓冲剂以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加。
在另一实施例中，本发明的方法也包含步骤(b-1)将步骤(a-4)的所得混合物装载到胶囊中。
在又一实施例中，本发明的方法包含步骤(c-1)将步骤(a-4)的所得混合物压片以形成片剂。在一些实施例中，本发明方法包含在步骤(a-4)期间添加润滑剂，且随后(c-1)将步骤(a-4)的所得混合物压片以形成片剂。
在另一实施例中，本发明的方法还包含步骤(c-2)包覆由步骤(c-1)得到的片剂。在一些实施例中，片剂经膜包覆或肠溶衣包覆，或二者。在一些其它实施例中，片剂经膜包覆且经肠溶衣包覆。
在另一实施例中，在本发明方法的湿法制粒步骤(a-1)之前将进行步骤(a-0)将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂和填充剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂干掺合。
在一些实施例中，步骤(a-4)可作为单一掺合步骤进行，在此期间，一次性添加所有医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，步骤(a-4)可作为连续掺合步骤进行，在此期间，一次添加一种医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，在步骤(a-4)期间，可在添加了所有其它医药学上可接受的赋形剂之后，添加一种或一种以上润滑剂。
本文中略述的湿法制粒步骤(a-1)可在任何常规制粒系统或设备中进行。所述制粒装置的实例包括(但不限于)高剪切制粒机、流化床制粒机、热熔料制粒机、基于一锅法的制粒机(one-pot based granulator)、基于挤压的制粒机、基于滚圆的制粒机(spheronization-based granulator)和基于喷雾干燥的制粒机。高剪切制粒机的实例为由德国迪奥斯纳迪克斯和泽内公司(DIOSNA Dierks&
GmbH，Germany)制造的迪奥斯纳P1-6型(Diosna P1-6)高剪切制粒机。流化床制粒机的实例为由美国盖拉特埃尔技术有限公司(Glatt Air Techniques，Inc.，USA)制造的GPCG-1分批式流化床制粒机。
在一些实施例中，湿法制粒步骤(a-1)将花费约5分钟到约60分钟。在一些实施例中，将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂混合在一起，同时将适合的溶剂引入制粒系统中，以形成湿混合物。在一些其它实施例中，湿法制粒步骤任选包括在将适合的溶剂引入制粒系统中后再混合一段时间，以达到所需的制粒终点。在一些实施例中，所述再混合的时间小于约15分钟，或小于约10分钟，或小于约5分钟。在一些实施例中，所述再混合的时间为约1分钟到约5分钟，或为约1分钟到约4分钟，或为约1分钟到约3分钟，或为约1分钟到约2分钟。在一些实施例中，所述再混合的时间为约1分钟，或约2分钟，或约3分钟，或约4分钟，或约5分钟。
在一些实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约15％w/w到约45％w/w，其中总重量等于在湿法制粒步骤中物质的总量。在一些实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约20％w/w到约40％w/w，或为约25％w/w到约35％w/w，或为约30％w/w，其中总重量等于湿法制粒步骤中物质的总量。在一些其它实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约15％w/w，或为约20％w/w，或为约25％w/w，或为约30％w/w，或为约35％w/w，或为约40％w/w，其中总重量等于湿法制粒步骤中物质的总量。
本文中略述的干燥步骤(a-2)可在任何常规干燥系统或设备中进行。所述干燥装置的实例包括(但不限于)流化床制粒机以及用于盘式干燥、微波干燥和真空干燥的装置。流化床制粒机的实例为由位于新泽西州拉姆西的盖拉特埃尔技术公司(Glatt AirTechniques，Ramsey，NJ)制造的GPCG-1。在一些实施例中，干燥步骤将花费约5分钟到约240分钟。在一些其它实施例中，干燥步骤将花费约60分钟到约240分钟，或约180分钟到约240分钟。在一些实施例中，进风温度为约40℃到约85℃。在一些其它实施例中，进风温度为约50℃到约80℃，或为约60℃到约75℃，或为约70℃。
本文中略述的研磨步骤(a-3)可在任何常规研磨系统或设备中进行。所述研磨装置的实例包括(但不限于)
U3(曲奥多工程公司(Quadro Engineering LP)，位于加拿大安大略省滑铁卢(Waterloo，ON，Canada))、
(菲兹派屈克公司(FitzpatrickCo.)，位于伊利诺伊州埃尔姆赫斯特(Elmhurst，IL))和使用筛网进行筛分的装置。在一些实施例中，研磨步骤将花费约2分钟到约60分钟。
本文中略述的掺合步骤(a-4)可在任何常规掺合器中进行，例如V型掺合器(V-blender)、中型散装容器(intermediate bulk container，IBC)、鼓式掺合器、手持式掺合器(tote blender)、横流式掺合器和其它常规掺合器。常规掺合器的实例是由位于宾夕法尼亚州东斯朝德斯堡(East Stroudsburg，PA)的帕特森-凯利公司(Patterson-Kelley Co.)制造的PK掺合器。在一些实施例中，掺合步骤将花费约5分钟到约120分钟。在一些实施例中，掺合速度为约10rpm到约60rpm。
本文中略述的干掺合步骤(a-0)可在任何常规掺合器中进行，例如V型掺合器、中型散装容器(IBC)、鼓式掺合器、手持式掺合器、横流式掺合器和其它常规掺合器。常规掺合器的实例是由位于宾夕法尼亚州东斯朝德斯堡的帕特森-凯利公司制造的PK掺合器。在一些实施例中，掺合步骤将花费约5分钟到约120分钟。在一些实施例中，掺合速度为约10rpm到约60rpm。
本文中略述的胶囊装载步骤(b-1)可在任何常规胶囊充填系统或设备中进行。在一些实施例中，胶囊充填系统是半自动式的，并且可以小批量处理。此类胶囊充填系统的实例是以英卡普(In-Cap)(埃索帕克有限公司(Isopak Limited)，位于英国斯坦福林肯郡(Lincolnshire，Stamford，United Kingdom))销售。在一些实施例中，胶囊充填系统是手动的。此类胶囊充填设备的实例是以普鲁菲尔100(ProFill100)(托帕克有限公司(Torpac，Inc.)，位于美国新泽西州费尔菲尔德(Fairfield，NJ，USA))销售。工业规模的封装器的实例是由位于意大利卡斯泰纳索(Castenaso，Italy)的I.M.A.工业机器自动般份有限公司(I.M.A.Industria Macchine Automatiche S.p.A.)制造的扎纳斯70C(Zanasi70C)，这是一种间歇运动式胶囊充填机。
本文中略述的压片步骤(c-1)可在任何常规压片机中进行。压片装置的实例是由位于新泽西州黎巴嫩(Lebanon，NJ)的SMI有限公司(SMI Inc)制造的皮克拉PLC8台PK掺合器(Piccola PLC8station PK blender)。在一些实施例中，压片速度为约10rpm到约100rpm。
本文中略述的包覆步骤(c-2)可在任何常规片剂包覆系统中进行。常规片剂包覆装置的实例是以拉伯科特I(Labcoat I)(奥哈拉技术有限公司(O′Hara Technologies，Inc)，位于加拿大安大略省列治文山(Richmond Hill，ON，Canada))销售。在一些实施例中，包覆速度为约10rpm到约100rpm。在一些实施例中，喷涂速率为约5克/分钟到约100克/分钟。
适合的填充剂包括(但不限于)乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)和其混合物。在一些实施例中，填充剂是硅化微晶纤维素、微晶纤维素或其混合物。在一些其它实施例中，填充剂为微晶纤维素。
适合的表面活性剂包括(但不限于)月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如吐温20(Tween20)和吐温80)、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯和其混合物。在一些实施例中，表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或其混合物。在一些实施例中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。
适合的粘合剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、硬脂酸、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，粘合剂是HPMC、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。在其它实施例中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
适合的崩解剂包括(但不限于)胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮(crospovidone)、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其混合物。在其它实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
适合的润滑剂包括(但不限于)滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁和其混合物。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或其混合物。在其它实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
适合的助流剂包括(但不限于)二氧化硅、胶状二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉末状纤维素、滑石、淀粉和其混合物。在一些实施例中，助流剂是滑石、胶状二氧化硅或其混合物。在其它实施例中，助流剂是胶状二氧化硅。
适用于湿法制粒步骤(a-1)的溶剂包括(但不限于)水、乙醇、丙酮和其混合物。
本发明的方法可用于制备固体医药组合物，所述固体医药组合物包含适于用缓冲剂调配成固体形式的任何活性成分。所属领域技术人员将认识到，具有碱性部分的活性成分最适宜用酸性缓冲剂调配，而具有酸性部分的活性成分最适宜用碱性缓冲剂调配。因此，适用于本发明中的缓冲剂包括酸性和碱性缓冲剂。举例来说，在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值小于约7.0。在其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7.0。这些缓冲剂的实例是所属领域技术人员已知的，并且可见于医药赋形剂手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)(第5版)，艾法出版公司(APhA publication)。
在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值小于约7.0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为约1.0到约6.0，或为约2.0到约6.0，或为约3.0到约6.0，或为约4.0到约6.0，或为约5.0到约6.0。水溶液pH值小于约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、乙酸钠、磷酸一钾、磷酸一钠和其混合物。
在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7.0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为约8.0到约13.0，或为约8.0到约12.0，或为约8.0到约11.0，或为约8.0到约10.0，或为约8.0到约9.0。
水溶液pH值为至少约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于)碳酸氢钠、磷酸二钠、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和其混合物。在一些实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物。在其它实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠。
在一些实施例中，活性成分含有酸部分。在一些其它实施例中，活性成分是式(A)化合物：
或其医药学上可接受的盐；其中：
Rf1是氢，或Rf1与Rf2一起形成键；
Rf2是氢，或Rf2与Rf1或Rx形成键；
Rx和Ry各独立地为氢、氟或任选取代的C1-6脂肪族基；或Rx和Ry与其所连接的碳原子连在一起形成任选取代的3元到6元环脂肪族环；或Rx与Rf2一起形成键；
当Rf1为氢时，G为氢、任选取代的脂肪族基或环B；且当Rf1与Rf2一起形成键时，G为氢、-OR5、-N(R4)2、-SR5、任选取代的脂肪族基或环B；
环A是取代或未取代的5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环；
环B是取代或未取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
环C是取代或未取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
Ra是氢、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1，或具有0到2个独立选自R3或R7的取代基的C1-3脂肪族基；
Re是氢、-OR5、-N(R4)2、-SR5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任选经R3或R7取代的C1-3脂肪族基；
R1是C1-6脂肪族基或者任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；
各R3独立选自由以下组成的群组：-卤基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-3烷基)；
各R4独立地为氢，或任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与氮原子连在一起形成除氮原子外还具有0到2个选自N、O和S的环杂原子的任选取代的5元到6元杂芳基或4元到8元杂环基环；
各R5独立地为氢或者任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R6独立地为任选取代的脂肪族基或芳基；
各R7独立地为任选取代的芳基、杂环基或杂芳基。
在另一实施例中，活性成分是式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
Ra选自由以下组成的群组：C1-3脂肪族基、C1-3氟脂肪族基、-R1、-T-Ri、-R2和-T-R2；
T是任选经氟取代的C1-3亚烷基链；
R1是任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；
R2选自由以下组成的群组：卤基、-C≡C-R3、-CH＝CH-R3、-N(R4)2和-OR5；
R3为氢或者任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R4独立地为氢，或任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与氮原子连在一起形成除氮原子外还具有0到2个选自N、O和S的环杂原子的任选取代的5元到6元杂芳基或4元到8元杂环基环；
R5为氢或者任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rb选自由以下组成的群组：氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3和-OCH2CF3。
式(A)和式(I)化合物的取代基的定义可分别参见美国专利第7,572,784号和美国公开案第2008/0167292号，其以全文引用的方式并入本文中。除非另作规定，否则本文中描绘的结构也打算包括所述化合物的溶剂化形式和水合形式。本发明的范围内还包括包含式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐以及所述盐的溶剂化形式和水合形式的组合物。
如果在本发明组合物中利用式(A)化合物的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选衍生自无机或有机酸和碱。有关适合的盐的评述，例如参见伯格(Berge)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)；和雷明顿氏药学技术与实践(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，A.格纳罗(A.Gennaro)编辑，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000。
适合的酸加成盐的非限制性实例包括下述：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
适合的碱加成盐包括(但不限于)铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁基胺、乙二胺、乙醇胺和胆碱等有机碱形成的盐；以及与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐等。举例来说，可以将环C经-CO2H取代的式(A)化合物调配为相应的碱加成盐，例如相应的钠盐。
如果在本发明组合物中利用式(I)化合物的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选为碱加成盐。适合的碱加成盐如上文关于式(A)化合物所述。在一些实施例中，活性成分是式(I)化合物，或者其钠盐或钾盐。
在一些实施例中，活性成分是式(A)或式(I)化合物的结晶形式。在一些其它实施例中，活性成分是式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐的结晶形式。式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐及其结晶形式的一些实例可参见2010年2月19日申请的美国专利第7,572,784号、美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号，各案以全文引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)，或其结晶形式。在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)单水合物。在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)的多晶型形式2，如2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号中所述，各案以全文引用的方式并入本文中。
可在步骤(c-2)中用于膜包覆片剂的适合材料包括(但不限于)
(羟丙基甲基纤维素PEG)(卡乐康公司(Colorcon)，位于宾夕法尼亚州西波因特(West Point，PA))、
II(聚乙烯醇、PEG、滑石和二氧化钛)、
fx、
amb和其混合物。在一些实施例中，膜包衣材料是
II或其混合物。在其它实施例中，膜包衣材料是
可在步骤(c-2)中用于肠溶衣包覆片剂的适合材料包括(但不限于)Acryl-(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化钛、碳酸氢钠、二氧化硅、柠檬酸三乙酯)(卡乐康公司，位于宾夕法尼亚州西波因特)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate，PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
在一些实施例中，在步骤(a-4)后制得的医药组合物包含约1％w/w到约60％w/w活性成分、约10％w/w到约80％w/w缓冲剂和约10％w/w到约80％w/w填充剂。在另一实施例中，医药组合物包含约2％w/w到约22％w/w化合物1或其结晶形式。在一些实施例中，医药组合物包含约3％w/w到约15％w/w化合物1或其结晶形式。在一些其它实施例中，医药组合物包含约13.6％w/w化合物1或其结晶形式。
在一些其它实施例中，医药组合物包含碳酸氢钠缓冲剂，其中碳酸氢钠缓冲剂的存在量为约10％w/w到约60％w/w。在一些实施例中，碳酸氢钠缓冲剂的存在量为约20％w/w到约40％w/w。在一些其它实施例中，碳酸氢钠缓冲剂的存在量为约30％w/w。
在其它实施例中，医药组合物包含微晶纤维素填充剂，其中微晶纤维素填充剂的存在量为约27％w/w到约53％w/w。
在其它实施例中，主体组合物包含硬脂酰富马酸钠润滑剂，其中硬脂酰富马酸钠润滑剂的存在量为约0％w/w到约3％w/w。
在其它实施例中，在步骤(a-4)后制得的医药组合物包含约0％w/w到约5％w/w表面活性剂、约0％w/w到约20％w/w粘合剂和约0％w/w到约20％w/w崩解剂。
在其它实施例中，在步骤(a-1)期间添加占总量约30％到约70％的崩解剂，并在步骤(a-4)期间添加占总量约30％到约70％的崩解剂。
另一方面，本发明提供医药组合物。在一些实施例中，本发明的医药组合物可借助本文所述的方法制备。在一些其它实施例中，本发明的医药组合物是主体组合物。
在一个实施例中，主体组合物包含活性成分、缓冲剂和填充剂。在另一实施例中，主体组合物包含活性成分、缓冲剂、填充剂，以及任选一种或一种以上独立选自由润滑剂、表面活性剂、粘合剂、崩解剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂。在另一实施例中，主体组合物包含活性成分、缓冲剂、填充剂、润滑剂、表面活性剂、粘合剂和崩解剂。
在一个实施例中，主体组合物包含约1％w/w到约60％w/w活性成分、约10％w/w到约80％w/w缓冲剂和约10％w/w到约80％w/w填充剂。在另一实施例中，主体组合物包含约1％w/w到约60％w/w活性成分、约10％w/w到约80％w/w缓冲剂、约10％w/w到约80％w/w填充剂、约0％w/w到约5％w/w润滑剂、约0％w/w到约5％w/w表面活性剂、约0％w/w到约20％w/w粘合剂、约0％w/w到约20％w/w崩解剂和约0％w/w到约5％w/w助流剂。
在另一实施例中，主体组合物包含约1％w/w到约30％w/w活性成分、约30％w/w到约60％w/w缓冲剂和约20％w/w到约60％w/w填充剂、约1％w/w到约3％w/w润滑剂、约0％w/w到约3％w/w表面活性剂、约0％w/w到约10％w/w粘合剂、约0％w/w到约15％w/w崩解剂和约0％w/w到约2％w/w助流剂。
在另一实施例中，主体组合物包含约10％w/w到约16％w/w活性成分、约28％w/w到约40％w/w缓冲剂、约35％w/w到约45％w/w填充剂、约1％w/w到约2％w/w润滑剂、约1％w/w到约2％w/w表面活性剂、约3％w/w到约7％w/w粘合剂、约5％w/w到约10％w/w崩解剂和约0％w/w到约2％w/w助流剂。
在另一实施例中，主体组合物包含约13.6％w/w活性成分、约30.0％w/w缓冲剂和约40.4％w/w填充剂、约1.0％w/w润滑剂、约2.0％w/w表面活性剂、约5.0％w/w粘合剂和约8.0％w/w崩解剂。
适合的填充剂包括(但不限于)乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇和其混合物。在一些实施例中，填充剂是硅化微晶纤维素、微晶纤维素或其混合物。在一些其它实施例中，填充剂为微晶纤维素。
在一些实施例中，填充剂的存在量为约10％w/w到约80％w/w。在其它实施例中，填充剂的存在量为约20％w/w到约60％w/w，或约25％w/w到约55％w/w，或约30％w/w到约50％w/w，或约35％w/w到约45％w/w。在一些实施例中，填充剂的存在量为约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w或约65％w/w。在一些其它实施例中，填充剂的存在量为约40.4％w/w。
在一些实施例中，填充剂包含在步骤(a-1)期间添加的第一填充剂和在步骤(a-4)期间添加的第二填充剂，二者可相同或不同。在一些实施例中，第一填充剂与第二填充剂相同。在一些其它实施例中，只存在第一填充剂。在一些其它实施例中，只存在第二填充剂。
在一些实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立选自由以下组成的群组：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇和其混合物。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立选自由硅化微晶纤维素、微晶纤维素或其混合物组成的群组。在某些特定实施例中，第一填充剂和第二填充剂都是微晶纤维素。
在一些实施例中，第一填充剂和第二填充剂各自以相同量存在，条件是填充剂的总量不超过约80％w/w。在其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各自以不同量存在，条件是填充剂的总量不超过约80％w/w。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立地以约0％w/w到约80％w/w的量存在，条件是填充剂的总量不超过约80％w/w。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立地以约5％w/w到约40％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立地以约10％w/w到约30％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立地以约10％w/w，或约15％w/w，或约20％w/w，或约25％w/w，或约30％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一填充剂和第二填充剂各独立地以约20％w/w的量存在。
适合的表面活性剂包括(但不限于)月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯和其混合物。在一些实施例中，表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或其混合物。在一些实施例中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，表面活性剂的存在量为约0％w/w到约5％w/w。在其它实施例中，表面活性剂的存在量为约0％w/w到约3％w/w。在其它实施例中，表面活性剂的存在量为约1％w/w到约2％w/w。在一些其它实施例中，表面活性剂的存在量为约0.5％w/w，或约1％w/w，或约1.5％w/w，或约2％w/w，或约2.5％w/w，或约3％w/w。在一些其它实施例中，表面活性剂的存在量为约2％w/w。
在一些实施例中，表面活性剂包含在步骤(a-1)期间添加的第一表面活性剂和在步骤(a-4)期间添加的第二表面活性剂，二者可相同或不同。在一些实施例中，第一表面活性剂与第二表面活性剂相同。在一些其它实施例中，只存在第一表面活性剂。在一些其它实施例中，只存在第二表面活性剂。
在一些实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各独立选自由以下组成的群组：月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯和其混合物。在一些实施例中，表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或其混合物。在一些其它实施例中，第一表面活性剂与第二表面活性剂都是月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各自以相同量存在，条件是表面活性剂的总量不超过约5％w/w。在其它实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各自以不同量存在，条件是表面活性剂的总量不超过约5％w/w。在一些其它实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各独立地以约0％w/w到约5％w/w的量存在，条件是表面活性剂的总量不超过约5％w/w。在一些其它实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各独立地以约0.5％w/w，或约1％w/w，或约1.5％w/w，或约2％w/w，或约2.5％w/w，或约3％w/w的量存在，条件是表面活性剂的总量不超过约5％w/w。在一些其它实施例中，第一表面活性剂和第二表面活性剂各独立地以约1％w/w的量存在。
适合的粘合剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，粘合剂是HPMC、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。在其它实施例中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施例中，粘合剂的存在量为约0％w/w到约20％w/w。在其它实施例中，粘合剂的存在量为约0％w/w到约10％w/w。在一些其它实施例中，粘合剂的存在量为约1％w/w，或约2％w/w，或约3％w/w，或约4％w/w，或约5％w/w，或约6％w/w，或约7％w/w，或约8％w/w，或约9％w/w，或约10％w/w。在一些其它实施例中，粘合剂的存在量为约1％w/w到约9％w/w，或约2％w/w到约8％w/w，或约3％w/w到约7％w/w，或约4％w/w到约6％w/w。在一些其它实施例中，粘合剂的存在量为约5％。
在一些实施例中，粘合剂包含在步骤(a-1)期间添加的第一粘合剂和在步骤(a-4)期间添加的第二粘合剂，二者可相同或不同。在一些实施例中，第一粘合剂与第二粘合剂相同。在一些其它实施例中，只存在第一粘合剂。在一些其它实施例中，只存在第二粘合剂。
在一些实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸、预胶化淀粉和其混合物。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立选自由HPMC、聚乙烯吡咯烷酮和其混合物组成的群组。在某些特定实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂都是聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各自以相同量存在，条件是粘合剂的总量不超过约20％w/w。在其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各自以不同量存在，条件是粘合剂的总量不超过约20％w/w。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立地以约0％w/w到约20％w/w的量存在，条件是粘合剂的总量不超过约20％w/w。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立地以约0％w/w到约10％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立地以约0％w/w到约5％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立地以约0.5％w/w，或约1％w/w，或约1.5％w/w，或约2％w/w，或约2.5％w/w，或约3％w/w，或约3.5％w/w，或约4％w/w，或约4.5％w/w，或约5％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一粘合剂和第二粘合剂各独立地以约2.5％w/w的量存在。
适合的崩解剂包括(但不限于)胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其混合物。在其它实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，崩解剂的存在量为约0％w/w到约20％w/w。在其它实施例中，崩解剂的存在量为约0％w/w到约15％w/w。在一些其它实施例中，崩解剂的存在量为约1％w/w到约14％w/w，或约2％w/w到约13％w/w，或约3％w/w到约12％w/w，或约4％w/w到约11％w/w，或约5％w/w到约10％w/w，或约6％w/w到约9％w/w，或约7％w/w到约8％w/w。在一些其它实施例中，崩解剂的存在量为约4％w/w，或约5％w/w，或约6％w/w，或约7％w/w，或约8％w/w，或约9％w/w，或约10％w/w，或约11％w/w，或约12％w/w。在一些其它实施例中，崩解剂的存在量为约8％w/w。
在一些实施例中，崩解剂包含在步骤(a-1)期间添加的第一崩解剂和在步骤(a-4)期间添加的第二崩解剂，二者可相同或不同。在一些实施例中，第一崩解剂与第二崩解剂相同。在一些其它实施例中，只存在第一崩解剂。在一些其它实施例中，只存在第二崩解剂。
在一些实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立选自由以下组成的群组：胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和其混合物。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立选自由交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和其混合物组成的群组。在某些特定实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂都是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各自以相同量存在，条件是崩解剂的总量不超过约20％w/w。在其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各自以不同量存在，条件是崩解剂的总量不超过约20％w/w。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地以约0％w/w到约20％w/w的量存在，条件是崩解剂的总量不超过约20％w/w。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地以约0％w/w到约8％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地以约1％w/w，或约2％w/w，或约3％w/w，或约4％w/w，或约5％w/w，或约6％w/w，或约7％w/w，或约8％w/w的量存在。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地以约4％w/w的量存在。
在一些实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地占崩解剂总量约30％到约70％。在其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地占崩解剂总量约40％到约60％。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地占崩解剂总量约40％，或约50％，或约60％。在一些其它实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂各独立地占崩解剂总量约50％。
适合的润滑剂包括(但不限于)滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁和其混合物。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或其混合物。在其它实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
在一些实施例中，润滑剂的存在量为约0％w/w到约5％w/w。在一些实施例中，润滑剂的存在量为约1％w/w到约3％w/w润滑剂。在一些实施例中，润滑剂的存在量为约1％w/w到约2％w/w润滑剂。在一些其它实施例中，润滑剂的存在量为约0.5％w/w到约4.5％w/w，或约0.5％w/w到约4％w/w，或约0.5％w/w到约3.5％w/w，或约0.5％w/w到约3％w/w。在其它实施例中，润滑剂的存在量为约0％w/w到约3％w/w。在一些其它实施例中，润滑剂的存在量为约1％w/w。
适合的助流剂包括(但不限于)二氧化硅、胶状二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉末状纤维素、滑石、淀粉和其混合物。在一些实施例中，助流剂是滑石、胶状二氧化硅或其混合物。在其它实施例中，助流剂是胶状二氧化硅。
在一些实施例中，助流剂的存在量为约0％w/w到约5％w/w。在其它实施例中，助流剂的存在量为约0％w/w到约2％w/w。在其它实施例中，助流剂的存在量为约0.3％w/w到约2％w/w，或约0.8％w/w到1.5％w/w。在其它实施例中，助流剂的存在量为约0.5％w/w，或约0.7％w/w，或约1％w/w，或约1.2％w/w，或约1.5％w/w，或约1.7％w/w，或约2％w/w。在其它实施例中，助流剂的存在量为约1％w/w。
适用于湿法制粒步骤(a-1)的溶剂包括(但不限于)水、乙醇、丙酮和其混合物。
在一些实施例中，湿法制粒步骤(a-1)中存在的溶剂量为约10％w/w到约50％w/w。在其它实施例中，溶剂的存在量为约15％w/w到约40％w/w，或为约28％w/w。
如上文所述，适用于本发明中的缓冲剂包括酸性和碱性缓冲剂。举例来说，在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值小于约7.0。在其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7.0。这些缓冲剂的实例是所属领域技术人员已知的，并且可见于医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版)，艾法出版公司(APhApublication)。
在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值小于约7.0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为约1.0到约6.0，或为约2.0到约6.0，或为约3.0到约6.0，或为约4.0到约6.0，或为约5.0到约6.0。水溶液pH值小于约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、乙酸钠、磷酸一钾、磷酸一钠和其混合物。
在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7.0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为约8.0到约13.0，或为约8.0到约12.0，或为约8.0到约11.0，或为约8.0到约10.0，或为约8.0到约9.0。
水溶液pH值为至少约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于)碳酸氢钠、磷酸二钠、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和其混合物。在一些实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物。在其它实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠。
在一些实施例中，缓冲剂的存在量为约10％w/w到约80％w/w。在其它实施例中，缓冲剂的存在量为约15％w/w到约60％w/w。在一些其它实施例中，缓冲剂的存在量为约20％w/w到约55％w/w，或约22％w/w到约50％w/w，或约25％w/w到约45％w/w，或约28％w/w到约40％w/w。在一些其它实施例中，缓冲剂的存在量为约30％w/w。
在本发明一个实施例中，利用本发明方法制备的医药组合物包含约30％w/w碳酸氢钠缓冲剂。
在一些实施例中，活性成分含有酸部分(如上文所述)。在一些其它实施例中，活性成分是式(A)化合物或其医药学上可接受的盐(如上文所述)。在另一实施例中，活性成分是式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(如上文所述)。
在一些实施例中，活性成分是式(A)或式(I)化合物的结晶形式。在一些其它实施例中，活性成分是式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐的结晶形式。式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐及其结晶形式的一些实例可参见2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号，各案以全文引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)，或其结晶形式。在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)单水合物。在另一实施例中，活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)的多晶型形式2，如2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号中所述，各案以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，活性成分的存在量为约1％w/w到约60％w/w。在一些其它实施例中，活性成分的存在量为约1％w/w到约30％w/w。在一些其它实施例中，活性成分的存在量为约5％w/w到约25％w/w，或约10％w/w到约20％w/w，或约11％w/w到约18％w/w，或约12％w/w到约16％w/w。在一些其它实施例中，活性成分的存在量为约10％w/w，或约11％w/w，或约12％w/w，或约13％w/w，或约14％w/w，或约15％w/w，或约16％w/w。在一些其它实施例中，活性成分的存在量为约13.6％w/w。
在另一实施例中，主体组合物包含约1％w/w到约60％w/w化合物1或其结晶形式、约10％w/w到约80％w/w碳酸氢钠、约10％w/w到约80％w/w微晶纤维素、约0％w/w到约5％w/w硬脂酰富马酸钠、约0％w/w到约5％w/w月桂基硫酸钠、约0％w/w到约20％w/w聚乙烯吡咯烷酮和约0％w/w到约20％w/w交联羧甲基纤维素钠。
在另一实施例中，主体组合物包含约1％w/w到约30％w/w化合物1或其结晶形式、约30％w/w到约60％w/w碳酸氢钠和约20％w/w到约60％w/w微晶纤维素、约1％w/w到约3％w/w硬脂酰富马酸钠、约0％w/w到约3％w/w月桂基硫酸钠、约0％w/w到约10％w/w聚乙烯吡咯烷酮和约0％w/w到约15％w/w交联羧甲基纤维素钠。
在另一实施例中，主体组合物包含约10％w/w到约16％w/w化合物1或其结晶形式、约28％w/w到约40％w/w碳酸氢钠、约35％w/w到约45％w/w微晶纤维素、约1％w/w到约2％w/w硬脂酰富马酸钠、约1％w/w到约2％w/w月桂基硫酸钠、约3％w/w到约7％w/w聚乙烯吡咯烷酮和约5％w/w到约10％w/w交联羧甲基纤维素钠。
在另一实施例中，主体组合物包含约13.6％w/w化合物1或其结晶形式、约30.0％w/w碳酸氢钠和约40.4％w/w微晶纤维素、约1.0％w/w硬脂酰富马酸钠、约2.0％w/w月桂基硫酸钠、约5.0％w/w聚乙烯吡咯烷酮和约8.0％w/w交联羧甲基纤维素钠。
在其它实施例中，本发明提供可调配成单位剂型的医药组合物。本文中使用的表述“单位剂型”是指适于欲治疗的个体的药剂的物理个别单元。在一些实施例中，单位剂型是固体口服医药剂型。固体口服医药剂型的实例包括(但不限于)片剂、胶囊、丸剂、散剂和颗粒剂。在一些实施例中，固体口服医药剂型是片剂。在一些实施例中，片剂经膜包覆或经肠溶衣包覆，或二者。在一些其它实施例中，片剂经肠溶衣包覆。
适合的赋形剂包括可用于上述本发明的固体口服医药剂型中的缓冲剂、填充剂、润滑剂、表面活性剂、粘合剂和崩解剂。
在一些实施例中，固体口服医药剂型的活性成分含有酸部分(如上文所述)。在一些其它实施例中，活性成分是式(A)化合物、式(I)化合物，或者式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐(如上文所述)。
在一些实施例中，固体口服医药剂型的活性成分是式(A)或式(I)化合物的结晶形式。在一些其它实施例中，固体口服医药剂型的活性成分是式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐的结晶形式。式(A)或式(I)化合物的医药学上可接受的盐及其结晶形式的一些实例可参见2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号，各案以全文引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，固体口服医药剂型的活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)，或其结晶形式。在另一实施例中，固体口服医药剂型的活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)单水合物。在另一实施例中，固体口服医药剂型的活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)的多晶型形式2，如2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号中所述，各案以全文引用的方式并入本文中。
可用作膜包衣的适合材料包括(但不限于)
(羟丙基甲基纤维素PEG)(卡乐康公司，位于宾夕法尼亚州西波因特)、
II(聚乙烯醇、PEG、滑石和二氧化钛)、
fx、
amb和其混合物。在一些实施例中，膜包衣材料是
II或其混合物。在其它实施例中，膜包衣材料是
II。
在一些实施例中，固体口服医药剂型中膜包衣材料的存在量为约0％w/w到约10％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中膜包衣材料的存在量为约0％w/w到约8％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中膜包衣材料的存在量为约0％w/w到约6％w/w，或约0.5％w/w到约5.5％w/w，或约1.0％w/w到约5.0％w/w，或约1.5％w/w到约4.5％w/w，或约2.0％w/w到约4.0％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中膜包衣材料的存在量为约3.6％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。
可用作肠溶衣的适合材料包括(但不限于)Acryl-
(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化钛、碳酸氢钠、二氧化硅、柠檬酸三乙酯)(卡乐康公司，位于宾夕法尼亚州西波因特)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
在一些实施例中，固体口服医药剂型中肠溶衣材料的存在量为约0％w/w到约20％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中肠溶衣材料的存在量为约0％w/w到约18％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中肠溶衣材料的存在量为约0％w/w到约15％w/w，或约5％w/w到约13％w/w，或约7％w/w到约11％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。在其它实施例中，固体口服医药剂型中肠溶衣材料的存在量为约9.4％w/w，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。
在另一实施例中，固体口服医药剂型包含约1％w/w到约60％w/w化合物1或其结晶形式、约10％w/w到约80％w/w碳酸氢钠、约10％w/w到约80％w/w微晶纤维素、约0％w/w到约5％w/w硬脂酰富马酸钠、约0％w/w到约5％w/w月桂基硫酸钠、约0％w/w到约20％w/w聚乙烯吡咯烷酮、约0％w/w到约20％w/w交联羧甲基纤维素钠、约0％w/w到约10％w/w膜包衣和约0％w/w到约20％w/w肠溶衣。
在另一实施例中，固体口服医药剂型包含约1％w/w到约30％w/w化合物1或其结晶形式、约30％w/w到约60％w/w碳酸氢钠和约20％w/w到约60％w/w微晶纤维素、约1％w/w到约3％w/w硬脂酰富马酸钠、约0％w/w到约3％w/w月桂基硫酸钠、约0％w/w到约10％w/w聚乙烯吡咯烷酮、约0％w/w到约15％w/w交联羧甲基纤维素钠、约0.5％w/w到约5.5％w/w膜包衣和约5％w/w到约13％w/w肠溶衣。
在另一实施例中，固体口服医药剂型包含约10％w/w到约16％w/w化合物1或其结晶形式、约28％w/w到约40％w/w碳酸氢钠、约35％w/w到约45％w/w微晶纤维素、约1％w/w到约2％w/w硬脂酰富马酸钠、约1％w/w到约2％w/w月桂基硫酸钠、约3％w/w到约7％w/w聚乙烯吡咯烷酮、约5％w/w到约10％w/w交联羧甲基纤维素钠、约2％w/w到约4％w/w膜包衣和约7％w/w到约11％w/w肠溶衣。
在另一实施例中，固体口服医药剂型包含约11.9％w/w化合物1或其结晶形式、约26.1％w/w碳酸氢钠和约35.1％w/w微晶纤维素、约0.9％w/w硬脂酰富马酸钠、约1.7％w/w月桂基硫酸钠、约4.4％w/w聚乙烯吡咯烷酮、约7.0％w/w交联羧甲基纤维素钠、约3.6％w/w
透明包衣和约9.4％w/w of Acryl-
白色肠溶衣，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。
包含式(A)化合物或其医药学上可接受的盐、式(I)化合物或其医药学上可接受的盐和化合物1或其结晶形式的本发明的医药组合物特别适用于与有丝分裂激酶介导的疾病、病症或病况，尤其极光激酶介导的疾病、病症或病况有关的治疗应用。抑制有丝分裂激酶活性可用于治疗涉及细胞存活、增殖和迁移的多种疾病，包括癌症，以及其它细胞增殖性疾病。
因此，本发明一方面提供通过投予治疗有效量的本发明医药组合物来治疗极光激酶介导的病症的方法。本文中使用的术语“极光激酶介导的病症”包括使极光激酶的表达或活性增加或以极光激酶的表达或活性增加为特征，或者需要极光激酶活性的任何病症、疾病或病况。术语“极光激酶介导的病症”也包括抑制极光激酶活性将有益的任何病症、疾病或病况。极光激酶介导的病症包括增生性病症。增生性病症的非限制性实例包括慢性发炎性增生病症，例如牛皮癣和类风湿性关节炎；眼增生性病症，例如糖尿病性视网膜病；良性增生性病症，例如血管瘤；和癌症。癌症的非限制性实例包括结肠直肠癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌。
口服医药剂型的物理和化学稳定性可用常规方式测试，例如溶解或崩解时间或者水分含量的测量，或针对在不同温度下储存不同时间长度后的活性成分或降解产物进行的分析。
根据本发明方法制备的医药组合物可以使用有效治疗疾病的任何量投予。所需的确切量将视个体种类、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定活性成分、其投药模式等随个体不同而变化。为便利投药和剂量均一，医药组合物优选被调配成口服医药单位剂型。本文中使用的表述“单位剂型”是指适于欲治疗的个体的药剂的物理个别单元。然而，应了解，本发明医药组合物的总每日用法将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任一特定个体的具体有效剂量将视多种因素而定，包括所治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学技术中众所周知的类似因素。
在一些实施例中，单位剂型包含约1mg到约250mg活性成分。在一些其它实施例中，单位剂型包含约5mg到约200mg活性成分。在一些其它实施例中，单位剂型包含约10mg到约150mg活性成分。在一些其它实施例中，单位剂型包含约10mg到约100mg活性成分。
为了更完全地了解本发明，将陈述以下制备实例。这些实例将说明如何制备或测试特定组合物，且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例
可根据2010年2月19日申请的美国公开案第2008/0167292号或美国申请案第61/306,047号(都以全文引用的方式并入本文中)中所述的合成方法，制备4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(化合物1)和其结晶形式。在以下实例中使用化合物1的情况下，术语应理解为指化合物1或其结晶形式。
可使用本发明方法制备的医药组合物的实例显示于以下实例中。
实例1：医药组成显示于下表1中
| 材料 | 功能 | 组成(w/w％) |
| 化合物1 | 原料药 | 3.6 |
| 月桂基硫酸钠 | 表面活性剂 | 2.0 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 50.4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 5.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 5.0 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 3.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表1：医药组成
实例2：医药组成显示于下表2中
| 材料 | 功能 | 组成(w/w％) |
| 化合物1 | 原料药 | 2.0 |
| 月桂基硫酸钠 | 表面活性剂 | 1.1 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 27.5 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 2.7 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 2.7 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 60.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 3.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表2：医药组成
实例3：医药组成显示于下表3中
| 材料 | 功能 | 组成(w/w％) |
| 化合物1 | 原料药 | 21.9 |
| 月桂基硫酸钠 | 表面活性剂 | 2.0 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 33.6 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 1.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 5.0 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 5.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表3：医药组成
实例4：通过以下方法制造1.0kg批量颗粒。筛分化合物1(0.06kg)，并在迪奥斯纳P1-6高剪切湿法制粒机中与微晶纤维素(0.79kg)掺合。筛分聚乙烯吡咯烷酮(0.08kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.08kg)并添加到制粒机中。使用蠕动泵，按50克/分钟的预定喷洒速率喷洒制粒用液体(水)。一旦湿法制粒得到的物质的近似水分含量为38.5％即达到终点，筛分所得湿颗粒，随后使用GPCG-1流化床干燥器干燥。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将碳酸氢钠(30％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表4中所示组成的批料。
| 材料 | 功能 | 组成(w/w％) |
| 化合物1 | 原料药 | 3.6 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 52.4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 5.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 5.0 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 3.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表4：医药组成
实例5：通过以下方法制造0.65kg批量颗粒。筛分化合物1(0.13kg)，并在迪奥斯纳P1-6高剪切湿法制粒机中与微晶纤维素(0.40kg)掺合。筛分月桂基硫酸钠(0.02kg)、聚乙烯吡咯烷酮(0.05kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.05kg)并添加到制粒机中。使用蠕动泵，按35克/分钟的预定喷洒速率喷洒制粒用液体(水)。一旦湿法制粒得到的物质的近似水分含量为37.5％即达到终点，筛分所得湿颗粒，随后使用GPCG-1流化床干燥器干燥。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将碳酸氢钠(30％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表5中所示组成的批料。
| 材料 | 功能 | 组成(w/w％) |
| 化合物1 | 原料药 | 13.6 |
| 月桂基硫酸钠 | 表面活性剂 | 2.0 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 40.4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 5.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 5.0 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 3.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表5：医药组成
实例6：通过以下方法制造4.8kg批量颗粒。通过14目筛网筛分化合物1(0.64kg)，并在PMA25/65高剪切湿法制粒机中与微晶纤维素(1.95kg)、月桂基硫酸钠(0.1kg)、聚乙烯吡咯烷酮(0.24kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.24kg)掺合。使用蠕动泵，按180到235克/分钟的预定喷洒速率喷洒纯化水。在本工艺中，喷洒总计1kg纯化水。一旦湿法制粒得到的物质的近似水分含量为25％即达到终点，筛分所得湿颗粒，随后使用GPCG-1流化床干燥器干燥。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将碳酸氢钠(30％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表5中所示组成的批料。
实例7：通过以下方法制造4.8kg批量颗粒。通过14目筛网筛分化合物1(0.64kg)，并在PMA25/65高剪切湿法制粒机中与微晶纤维素(1.95kg)、月桂基硫酸钠(0.1kg)、聚乙烯吡咯烷酮(0.24kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.24kg)掺合。使用蠕动泵，按242克/分钟的预定喷洒速率喷洒纯化水。在本工艺中，喷洒总计0.8kg纯化水。在本实例中，在喷洒水后进行湿法聚集(Wet massing)2分钟。一旦湿法制粒得到的物质的近似水分含量为20％即达到终点，筛分所得湿颗粒，随后使用GPCG-1流化床干燥器干燥。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将碳酸氢钠(30％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表5中所示组成的批料。
实例8：通过以下方法制造4.8kg批量颗粒。通过14目筛网筛分化合物1(0.64kg)，并在PMA25/65高剪切湿法制粒机中与微晶纤维素(1.95kg)、月桂基硫酸钠(0.1kg)、聚乙烯吡咯烷酮(0.24kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.24kg)掺合。使用蠕动泵，按200克/分钟到254克/分钟的预定喷洒速率喷洒纯化水。在本工艺中，喷洒总计0.8kg纯化水。一旦湿法制粒得到的物质的近似水分含量为20％时即达到终点，筛分所得湿颗粒，随后使用GPCG-1流化床干燥器干燥。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将碳酸氢钠(30％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表5中所示组成的批料。
实例9：将由实例5得到的最终掺合的颗粒装载到带有7/32″标准圆凹形刀具(standard round concave tooling)的皮克拉10台压片机中。压缩颗粒以制造每片总重量为80mg(10mg剂量化合物1)的片剂。使用维克多LDCS带孔盘包衣机(Vector LDCSperforated pan coater)，用
透明包衣作为第一包衣包覆所得片剂，随后用Acrvl-白色肠溶衣作为第二包衣进行包覆。所得肠溶衣片剂的组成显示于下表6中。由实例5得到的最终掺合的颗粒也可用于形成下表7和表8中所示的片剂组合物。
表6：片剂组成
实例10：片剂的组成显示于下表7中
表7：片剂组成
实例11：片剂的组成显示于下表8中
表8：片剂组成
实例12：通过以下方法制造1.0kg批量颗粒。筛分化合物1(0.04kg)并在4夸脱(quart)PK掺合器中与微晶纤维素(0.55kg)、碳酸氢钠(0.32kg)和交联羧甲基纤维素钠(0.05kg)掺合。随后将掺合的混合物转移到GPCG-1流化床制粒机中。将聚乙烯吡咯烷酮(0.05kg)与水(0.3kg)混合，以配制粘合剂溶液。使用蠕动泵，按21克/分钟的预定喷洒速率喷洒粘合剂溶液。一旦粘合剂溶液全部喷洒到GPCG-1流化床制粒机中，就在GPCG-1流化床制粒机中继续干燥工艺，直到获得预定产物和排气温度为止。筛分所得干燥的颗粒，并称重。根据所得到的重量进行计算，以确定额外颗粒组分的适当量。随后将交联羧甲基纤维素钠(3％w/w)和硬脂酰富马酸钠(1％w/w)与经过筛分、干燥的颗粒掺合，得到具有表9中所示组成的批料。
| 材料 | 功能 | 组成(w/w%) |
| 化合物1 | 原料药 | 3.6 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 52.4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 粘合剂 | 5.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒内) | 5.0 |
| 碳酸氢钠 | 缓冲剂 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂(颗粒外) | 3.0 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 润滑剂 | 1.0 |
表9:医药组成
尽管己经描述了本发明的多个实施例，但显而易见的是，可以改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围将由所附权利要求书而非借助实例提供的特定实施例界定。
Claims (63)
1.一种制备医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对至少一种活性成分以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；所述至少一种活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐，或其结晶形式；
(a-2)干燥步骤(a-1)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤(b-1)将步骤(a-4)的所得混合物装载到胶囊中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a-4)期间添加润滑剂，且其中所述方法进一步包含步骤(c-1)对步骤(a-4)的所得混合物进行压片以形成片剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤(c-2)包覆由步骤(c-1)得到的所述片剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述(c-2)包覆步骤包含膜包覆和肠溶衣包覆由步骤(c-1)得到的所述片剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在所述湿法制粒步骤之前进行步骤(a-0)将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂和填充剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂干掺合；所述至少一种活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐，或其结晶形式。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素或异麦芽酮糖醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述填充剂是微晶纤维素。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆或单油酸甘油酯。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸或预胶化淀粉。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-1)和/或步骤(a-4)的所述崩解剂是胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠或预胶化淀粉。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(a-1)和/或步骤(a-4)的所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述润滑剂是滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇或月桂基硫酸镁。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-1)的所述溶剂是水、乙醇或丙酮。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸一钾、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
19.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠。
20.根据权利要求1所述的方法，其中
所述缓冲剂是碳酸氢钠；
所述填充剂是微晶纤维素；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述表面活性剂是月桂基硫酸钠；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；
步骤(a-1)和/或步骤(a-4)的所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；和
步骤(a-1)的所述溶剂是水、乙醇或丙酮。
21.一种制备医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对活性成分以及一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；所述活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐；
(a-2)干燥步骤(a-1)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加；
其中制备的所述组合物包括：
10％w/w到16％w/w的活性成分；
20％w/w到40％w/w的缓冲剂；
35％w/w到45％w/w的填充剂；
1％w/w到2％w/w的表面活性剂；
3％w/w到7％w/w的粘合剂；
5％w/w到10％w/w的崩解剂；和
1％w/w到2％w/w的润滑剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中：
所述缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸一钾、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；
所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素或异麦芽酮糖醇；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆或单油酸甘油酯；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸或预胶化淀粉；
步骤(a-1)和/或步骤(a-4)的所述崩解剂是胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠或预胶化淀粉；
所述润滑剂是滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇或月桂基硫酸镁。
23.根据权利要求21所述的方法，其中：
所述缓冲剂是碳酸氢钠；
所述填充剂是微晶纤维素；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述表面活性剂是月桂基硫酸钠；
步骤(a-1)或步骤(a-4)的所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；
步骤(a-1)和/或步骤(a-4)的所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；和
所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
24.一种制备医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对活性成分以及一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；所述活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐；
(a-2)干燥步骤(a-1)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加，且其中润滑剂是在步骤(a-4)期间添加；
其中制备的所述组合物包括：
10％w/w到16％w/w的活性成分；
28％w/w到40％w/w的缓冲剂，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠；
35％w/w到45％w/w的填充剂，其中所述填充剂是微晶纤维素；
1％w/w到2％w/w的表面活性剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠；
3％w/w到7％w/w的粘合剂，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；
5％w/w到10％w/w的崩解剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；和
1％w/w到2％w/w的润滑剂，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法进一步包括步骤(c-1)将步骤(a-4)的所得混合物压片以形成片剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法进一步包括步骤(c-2)包覆由步骤(c-1)得到的所述片剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述(c-2)包覆步骤包括膜包覆和肠溶衣包覆由步骤(c-1)得到的所述片剂。
28.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠一水合物。
30.一种医药组合物，其是由前述任一权利要求所述的方法制备。
31.一种医药组合物，其是由包括以下步骤的方法制备：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对活性成分以及一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；所述活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐；
(a-2)干燥步骤(a-1)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加；
其中所述组合物包括：
10％w/w到16％w/w的活性成分；
20％w/w到40％w/w的缓冲剂；
35％w/w到45％w/w的填充剂；
1％w/w到2％w/w的表面活性剂；
3％w/w到7％w/w的粘合剂；
5％w/w到10％w/w的崩解剂；和
1％w/w到2％w/w的润滑剂。
32.一种医药组合物，其是由包括以下步骤的方法制备：
(a-1)在适合溶剂的存在下，对活性成分以及一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；所述活性成分为化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐；
(a-2)干燥步骤(a-1)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；
(a-3)研磨步骤(a-2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和
(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；
其中填充剂是在步骤(a-1)期间、在步骤(a-4)期间或在步骤(a-1)和(a-4)期间添加，且其中润滑剂是在步骤(a-4)期间添加；
其中所述组合物包括：
10％w/w到16％w/w的活性成分；
28％w/w到40％w/w的缓冲剂，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠；
35％w/w到45％w/w的填充剂，其中所述填充剂是微晶纤维素；
1％w/w到2％w/w的表面活性剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠；
3％w/w到7％w/w的粘合剂，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；
5％w/w到10％w/w的崩解剂，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；和
1％w/w到2％w/w的润滑剂，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
33.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠。
34.根据权利要求32所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠。
35.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠一水合物。
36.根据权利要求32所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠一水合物。
37.一种医药组合物，其包括作为活性成分的化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药上可接受的盐，或其结晶形式；和缓冲剂；其中所述活性成分为颗粒形式，且所述缓冲剂对于所述活性成分为颗粒外的。
38.根据权利要求37所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式。
39.根据权利要求38所述的医药组合物，其中所述活性成分为4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠一水合物。
40.根据权利要求37-39中任一权利要求所述的医药组合物，其包括20％w/w到40％w/w的碳酸氢钠缓冲剂。
41.根据权利要求37-39中任一权利要求所述的医药组合物，其包括10％w/w到16％w/w的活性成分、28％w/w到40％w/w的缓冲剂、35％w/w到45％w/w的填充剂、1％w/w到2％w/w的润滑剂、1％w/w到2％w/w的表面活性剂、3％w/w到7％w/w的粘合剂、和5％w/w到10％w/w的崩解剂。
42.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸一钾、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
43.根据权利要求42所述的医药组合物，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠。
44.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素或异麦芽酮糖醇。
45.根据权利要求42所述的医药组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
46.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆或单油酸甘油酯。
47.根据权利要求46所述的医药组合物，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
48.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸或预胶化淀粉。
49.根据权利要求48所述的医药组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
50.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述崩解剂是胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠或预胶化淀粉。
51.根据权利要求50所述的医药组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
52.根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述润滑剂是滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇或月桂基硫酸镁。
53.根据权利要求52所述的医药组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
54.根据权利要求37-39中任一权利要求所述的医药组合物，其包括约10％w/w到约16％w/w的4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式作为活性成分、约28％w/w到约40％w/w的碳酸氢钠作为缓冲剂、约35％w/w到约45％w/w的微晶纤维素、约1％w/w到约2％w/w的硬脂酰富马酸钠、约1％w/w到约2％w/w的月桂基硫酸钠、约3％w/w到约7％w/w的聚乙烯吡咯烷酮、和约5％w/w到约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
55.一种医药组合物，其是由权利要求1所述的方法制备。
56.一种医药组合物，其是由权利要求3所述的方法制备。
57.根据权利要求55或56所述的医药组合物，其包括约13.6％w/w的4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式、约30.0％w/w的碳酸氢钠、和约40.4％w/w的微晶纤维素、约1.0％w/w的硬脂酰富马酸钠、约2.0％w/w的月桂基硫酸钠、约5.0％w/w的聚乙烯吡咯烷酮、和约8.0％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
58.一种医药组合物，其是由权利要求5所述的方法制备。
59.根据权利要求58所述的医药组合物，其包括约10％w/w到约16％w/w的4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式、约28％w/w到约40％w/w的碳酸氢钠、约35％w/w到约45％w/w的微晶纤维素、约1％w/w到约2％w/w的硬脂酰富马酸钠、约1％w/w到约2％w/w的月桂基硫酸钠、约3％w/w到约7％w/w的聚乙烯吡咯烷酮、约5％w/w到约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠、约2％w/w到约4％w/w膜包衣、和约7％w/w到约11％w/w肠溶衣，其中总重量包括包衣片剂中包括包衣在内的所有组分。
60.根据权利要求58所述的医药组合物，其包含约11.9％w/w4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式、约26.1％w/w碳酸氢钠、和约35.1％w/w微晶纤维素、约0.9％w/w硬脂酰富马酸钠、约1.7％w/w月桂基硫酸钠、约4.4％w/w聚乙烯吡咯烷酮、约7.0％w/w交联羧甲基纤维素钠、约3.6％w/w
透明包衣、和约9.4％w/w Acryl-
白色肠溶衣，其中总重量包括包衣片剂中包括所述包衣在内的所有组分。
61.根据权利要求37-39中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述医药组合物为片剂形式，其中所述片剂进一步包括膜包衣和肠溶衣。
62.根据权利要求61所述的医药组合物，其中所述膜包衣以从0.5％w/w至5.5％w/w的量存在，且所述肠溶衣以从5％w/w至13％w/w的量存在。
63.根据权利要求61所述的医药组合物，其中所述膜包衣以从1.0％w/w至5.0％w/w的量存在，且所述肠溶衣以从7％w/w至11％w/w的量存在。
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