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TW202421156A - CDKs抑制劑之藥物組合物及製備方法 - Google Patents

CDKs抑制劑之藥物組合物及製備方法 Download PDF

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TW202421156A
TW202421156A TW112144492A TW112144492A TW202421156A TW 202421156 A TW202421156 A TW 202421156A TW 112144492 A TW112144492 A TW 112144492A TW 112144492 A TW112144492 A TW 112144492A TW 202421156 A TW202421156 A TW 202421156A
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TW
Taiwan
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prescription
disintegrant
filler
pharmaceutical composition
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
TW112144492A
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English (en)
Inventor
嘉逵 李
王軍偉
索惠儒
王雲靈
Original Assignee
大陸商軒竹生物科技股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種CDKs抑制劑式（I）化合物之藥物組合物，所述藥物組合物之製備方法以及在製備用於治療癌症之藥物中的用途。本發明所提供的藥物組合物性能良好、性質穩定，生產工藝穩健，品質穩定可控，可重複性強，可滿足工業化生產之需要。

Description

CDKs抑制劑之藥物組合物及製備方法
本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一類CDKs激酶抑制劑之組合物，組合物之製備方法以及該組合物在製備用於治療癌症之藥物中之用途。
腫瘤之發生與多種癌基因和抑癌基因的失衡有關。幾乎所有癌基因、抑癌基因之功能效應，最終都會彙聚到細胞週期上來。因此，可以說腫瘤是一類細胞週期性疾病(Cell Cycle Disease，CCD)，調節或阻斷細胞週期係治療腫瘤之途徑之一。目前，已發現的與細胞週期調控有關之分子很多，其中細胞週期蛋白依賴性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases，CDKs)係細胞週期調控網路之核心分子。CDKs為催化亞單位，係一類絲胺酸(Ser)/蘇胺酸 (Thr)激酶，作為細胞內重要之信號傳導分子，參與細胞週期之不同時期。研究表明，以CDKs 為中心之細胞週期調控網路，任何環節之異常都將引起細胞週期異常，最終導致腫瘤之發生。CDKs家族目前有21個亞型，藉由與其調節性亞單元cyclins(細胞週期蛋白)結合發揮作用。CDKs各種亞型之功能，除了作用於細胞週期之外，亦包括對轉錄、DNA修復、分化和細胞程式性死亡的調節。基於CDKs在調控腫瘤細胞之增殖和死亡中所起之關鍵作用，CDKs激酶家族為抗腫瘤藥物之發現與研製提供了機會和新的領域。
在參與細胞週期之CDKs亞型中，CDK4/6發揮著不可替代的作用。與癌症有關之細胞週期突變主要存在於G1期和G1/S期轉化過程中，CDK4/6與CyclinD形成之複合物，藉由抑癌基因Rb產物pRb磷酸化，釋放結合之轉錄因數E2F，啟動與S期有關之基因轉錄，促使細胞通過檢驗點，並從G1期向S期轉移。大約80％的人類腫瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路之異常。這條通路之改變，加速了G1期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對該通路之干預成為一種治療策略，CDK4/6成為一種極具潛力的抗腫瘤靶點。
PCT/CN2014/095615公開了如下化合物式（I）。研究表明，該化合物具有優異之CDK4/6激酶抑制活性，顯示出良好之血腦屏障通過性，為CDKs抑制劑作為腫瘤之治療提供了可能性，且具有良好之安全性， 式（I）。
本發明提供了一種式（I）化合物之藥物組合物及製備方法。解決的技術問題係提供一種適合於式(I)化合物之理化性質，並具有較好之崩解、溶出、釋放、穩定性等藥劑性質的藥物組合物。
具體地，本發明提供了一種藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 式（I）。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 式（I）， 其中，所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖或微晶纖維素/預膠化澱粉。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 式（I）， 其中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精中之一或多種； 所述黏合劑選自共聚維酮VA64、羥丙基纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或羥丙甲纖維素中之一或多種； 所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中之一或多種； 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中之一或多種； 所述助流劑選自二氧化矽或滑石粉。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑， 式（I）， 其中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精中之一或多種； 所述黏合劑選自羥丙基纖維素、聚維酮K30或羥丙甲纖維素中之一或多種； 所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉或交聯聚維酮中之一或多種。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 式（I）， 其中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精中之一或多種； 所述黏合劑選自羥丙基纖維素、聚維酮K30或羥丙甲纖維素中之一或多種； 所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉或交聯聚維酮中之一或多種； 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中之一或多種； 所述助流劑選自二氧化矽或滑石粉。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉中之一或兩種； 所述黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮K30； 所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖或微晶纖維素/預膠化澱粉； 所述黏合劑為聚維酮K30或羥丙基纖維素； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑， 所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖或微晶纖維素/預膠化澱粉； 所述黏合劑為聚維酮K30； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 所述填充劑選自微晶纖維素PH101/一水乳糖或微晶纖維素PH101/預膠化澱粉； 所述黏合劑為聚維酮K30； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑和崩解劑，視情況地，還包括潤滑劑和/或助流劑， 式（I） 且按重量百分數計，各組分重量比如下： 式（I）化合物     10%-60% 填充劑            10%-70% 黏合劑            1%-10% 崩解劑            1%-10% 潤滑劑            0-5% 助流劑            0-5%。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精中之一或多種。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣中之一或多種。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉中之一或多種。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素PH101、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣中之一或多種。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素PH101、一水乳糖、預膠化澱粉中之一或兩種。
在某些實施方案中，所述填充劑之重量百分比選自30%-70%。
在某些實施方案中，所述填充劑之重量百分比選自40%-70%。
在某些實施方案中，所述填充劑之重量百分比選自50%-65%。
在某些實施方案中，所述黏合劑選自共聚維酮VA64、羥丙基纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉或羥丙甲纖維素中之一或多種。
在某些實施方案中，所述黏合劑選自羥丙基纖維素、聚維酮K30或羥丙甲纖維素中之一或多種。
在某些實施方案中，所述黏合劑選自共聚維酮VA64、羥丙基纖維素、聚維酮K30中之一或多種。
在某些實施方案中，所述黏合劑選自共聚維酮VA64、羥丙基纖維素或聚維酮K30。
在某些實施方案中，所述黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮K30。
在某些實施方案中，所述黏合劑為聚維酮K30。
在某些實施方案中，所述黏合劑之重量百分比選自1%-5%。
在某些實施方案中，所述黏合劑之重量百分比選自2%-5%。
在某些實施方案中，所述黏合劑之重量百分比選自2%-4%。
在某些實施方案中，所述黏合劑之重量百分比選自3%-5%。
在某些實施方案中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中之一或多種。
在某些實施方案中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉或交聯聚維酮中之一或多種。
在某些實施方案中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉或交聯聚維酮。
在某些實施方案中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲澱粉鈉。
在某些實施方案中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮。
在某些實施方案中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在某些實施方案中，所述崩解劑之重量百分比選自2%-8%。
在某些實施方案中，所述崩解劑之重量百分比選自2%-6%。
在某些實施方案中，所述崩解劑之重量百分比選自4%-6%。
在某些實施方案中，所述崩解劑可以一次性加入或分內外兩次加入。
在某些實施方案中，所述崩解劑分內外兩次加入，且內外兩次添加量的重量比為5:1-1:3，例如5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3。
在某些實施方案中，所述崩解劑分內外兩次加入，且內外兩次添加量的重量比為2:1-1:2，例如2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中之一或多種。
在某些實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中之一或多種。
在某些實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中之一或多種。
在某些實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂酸。
在某些實施方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比選自0-3%。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比選自0.01%-3%。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比選自0.5%-3%。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比選自1%-3%。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比選自1%-2%。
在某些實施方案中，所述助流劑選自二氧化矽或滑石粉。
在某些實施方案中，所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0-4%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.01%-4%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.5-4%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0-3%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.5-3%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0-2%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.5-2%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0-1%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.01-1%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比選自0.5-1%。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、50%-65%之填充劑、1%-5%之黏合劑、2%-8%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、50%-65%之填充劑、1%-5%之黏合劑、2%-8%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑； 所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣中之一或兩種； 所述黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮K30； 所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、40%-60%之填充劑、3%-5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑； 所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣中之一或兩種； 所述黏合劑為聚維酮K30； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、50%-65%之填充劑、3%-5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑； 所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖、微晶纖維素/預膠化澱粉或微晶纖維素/無水磷酸氫鈣； 所述黏合劑為聚維酮K30； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、50%-65%之填充劑、3%-5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑； 所述填充劑選自微晶纖維素PH101/一水乳糖、微晶纖維素PH101/預膠化澱粉或微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣； 所述黏合劑為聚維酮K30； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述助流劑為二氧化矽。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-40%之式（I）化合物、50%-60%之填充劑、3%-5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含30%-40%之式（I）化合物、50%-60%之填充劑、3%-4%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含30%-40%之式（I）化合物、50%-60%之填充劑、3%-3.5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑。
在某些實施方案中，所述藥物組合物，按重量百分數計，其包含30%-40%之式（I）化合物、50%-60%之填充劑、3%-3.5%之黏合劑、4%-6%之崩解劑、1%-2%之潤滑劑、0.01-1%之助流劑。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉中之一或兩種。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖、微晶纖維素/預膠化澱粉、或微晶纖維素/無水磷酸氫鈣。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖、或微晶纖維素/預膠化澱粉。
在某些實施方案中，微晶纖維素/一水乳糖之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，微晶纖維素/預膠化澱粉之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，微晶纖維素/無水磷酸氫鈣之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素PH101/一水乳糖、微晶纖維素PH101/預膠化澱粉、或微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣。
在某些實施方案中，所述填充劑選自微晶纖維素PH101/一水乳糖、或微晶纖維素PH101/預膠化澱粉。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/一水乳糖之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/預膠化澱粉之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣之重量比選自7:1-1:2，例如7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/一水乳糖之重量比選自5:1-1:1。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/預膠化澱粉之重量比選自5:1-1:1。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣之重量比選自5:1-1:1。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/一水乳糖之重量比選自4:1-1:1。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/預膠化澱粉之重量比選自5:1-2:1。
在某些實施方案中，微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣之重量比選自4:1-1:1。
在某些實施方案中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在某些實施方案中，所述崩解劑可以一次性加入或分內外兩次加入。
在某些實施方案中，所述崩解劑分內外兩次加入，且內外兩次添加量之重量比為5:1-1:3，例如5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3。
在某些實施方案中，所述崩解劑分內外兩次加入，且內外兩次添加量之重量比為2:1-1:2，例如2:1，1:1，1:2。
在某些實施方案中，所述崩解劑分內外兩次加入，且內外兩次添加量之重量比為1:1。
在某些實施方案中，所述潤滑劑之重量百分比為1%。
在某些實施方案中，所述助流劑之重量百分比為0.5%。
在某些實施方案中，所述組合物任選包含適量的潤濕劑，所述潤濕劑選自無水乙醇或水。
在某些實施方案中，所述組合物任選包含適量的潤濕劑，所述潤濕劑為水。
在某些實施方案中，所述藥物組合物可製備成錠劑或膠囊劑。
另一方面，本發明還提供了一種製備如上所述之藥物組合物之錠劑的製備方法，包含以下步驟： （1） 將式（I）化合物與填充劑、內加崩解劑混合，獲得預混合物； （2） 配製黏合劑溶液； （3） 將步驟（2）得到之所述黏合劑溶液與步驟（1）之所述預混合物進行混合，制粒； （4） 乾燥步驟（3）得到之顆粒，並進行幹整粒； （5） 將步驟（4）幹整粒後得到之顆粒與外加崩解劑、視情況之潤滑劑、視情況之助流劑一起進行總混，得到最終混合物； （6） 對步驟（5）所得之最終混合物進行壓制，制得錠芯； （7） 對步驟（6）獲得之所述錠芯包衣。
在某些實施方案中，在配製黏合劑溶液時，以無水乙醇或水作為潤濕劑。
在某些實施方案中，在配製黏合劑溶液時，以水作為潤濕劑。
在某些實施方案中，所述包衣過程所採用之包衣粉選自胃溶型薄膜包衣預混劑，包衣增重2% - 8%，較佳地，包衣增重2% - 6%。
在某些實施方案中，所述包衣過程所採用之包衣分散劑選自無水乙醇或水。
在某些實施方案中，所述包衣過程所採用之包衣分散劑為水。
在另一方面，本發明亦關於前述藥物組合物在製備用於預防和/或治療受試者中由CDK4/6激酶介導之癌症相關疾病之藥物中之用途。
本發明亦提供一種在有需要之哺乳動物中治療和/或預防由CDK4/6激酶介導之癌症相關疾病之方法，該方法包括給有需要之哺乳動物施用治療和/或預防有效量之本發明所述之藥物組合物。
在某些實施方案中，所述CDK4/6激酶介導之癌症相關疾病選自：腦瘤、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質瘤、肉瘤。
在另一方面，本發明亦提供了一種試劑盒，包含： （a）前述藥物組合物， 和（b）有效量之一或多種抗癌劑。 術語解釋
在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用之科學和技術名詞具有本領域具通常知識者所理解之含義，然而為了更好地理解本發明，下面提供了部分術語之定義。當本發明所提供之術語之定義和解釋與本領域具通常知識者所理解之含義不符之時，以本發明所提供之術語之定義和解釋為准。
本發明所述之填充劑包括但不限於微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精。
本發明所述之黏合劑包括但不限於共聚維酮VA64、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、共聚維酮、麥芽糊精、麥芽糖。
本發明所述之潤濕劑係指用來配製黏合劑溶液之溶劑，在製備藥物組合物之過程中會逐漸被清除。其包括但不限於90%以上之乙醇和水，具體實例包括但不限於90%乙醇、95%乙醇、無水乙醇、水等。
本發明所述之“適量之潤濕劑”中之“適量”係指根據黏合劑之用量來調整潤濕劑之用量，主要根據黏合劑用量百分比（處方中）和黏合劑質量分數確定，黏合劑常用質量分數（與潤濕劑的質量比）選自2%-10%（w/w），包括但不限於2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%和10%。
本發明所述之崩解劑包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥甲基纖維素鈣、低取代羥丙甲基纖維素、交聯聚維酮、羥甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉。
本發明所述之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂。
本發明所述之助流劑包括但不限於滑石粉、微粉矽膠、二氧化矽。
本發明所述之分散劑係指用來溶解包衣粉之溶劑，在錠芯包衣過程中會逐漸被清除。所述分散劑包括但不限於無水乙醇和水。
本發明之藥物組合物可以包裝在不影響藥物製劑穩定性之任何包裝內。例如內包裝可以為PVC鋁塑泡罩包裝、雙鋁包裝、PVDC鋁塑泡罩包裝等，外包裝為複合膜袋。
本發明所述之“有效量”係指能夠預防、減輕、延緩、抑制或治癒受試者病症之藥物劑量。給藥劑量之大小與藥物給藥方式、藥劑之的藥代動力學、疾病之嚴重程度、受試者之個性體征（性別、體重、身高、年齡）等相關。
本發明所述之“微晶纖維素/一水乳糖”係指，微晶纖維素及一水乳糖以任何可能之比例混合，比例包括但不限於，100:1-1:100，10:1-1:10，7:1-1:2，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，微晶纖維素及一水乳糖均包括其工業用途之各種產品型號。本發明所述之“微晶纖維素/預膠化澱粉”、“微晶纖維素/無水磷酸氫鈣”定義同上。
本發明所述之藥物組合物中，其各個組分之重量百分比之和小於或等於100%。 發明之有益效果
1、本發明藥物組合物具有良好之崩解和溶出性能。 2、本發明藥物組合物性質穩定，可提供較長之保質期。 3、本發明藥物組合物工藝穩定，成本可控，可重複性強，能夠滿足工業化生產之要求。
下面將結合具體實施方式對本發明技術方案進行描述，對本發明之上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題之範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現之技術均屬於本發明之範圍。
以下實施例或實驗例中所用到之式（I）化合物可參照現有技術之方法製備。
需要說明的是，在下文之實施例中，當處方組成完全相同時即賦予其相同之處方編號。但是由於生產批次可能不完全相同，因此對於相同編號之處方，可能出現顆粒之基本性狀、溶出度、細微性分佈等資料在不同之實施例中略有差異之情形。本領域具通常知識者將能夠理解，這種情形屬於實驗過程中之正常誤差。
實施例1：填充劑之種類考察 1、製備製程： 1）稱量：按用量稱取式（I）化合物、填充劑、內加崩解劑等內加原輔料，備用； 2）混合：稱量之原輔料置於濕法制粒機中，混合勻； 3）黏合劑溶液之配製：按用量稱取黏合劑，以水為潤濕劑配製黏合劑溶液； 4）制粒，濕整粒：將配製好之黏合劑溶液加入步驟（2）中混合好的原輔料，調節制粒機至合適之參數，制粒； 5）乾燥、幹整粒：將制得之濕顆粒於流化床制粒機中進行乾燥，並進行幹整粒； 6）外加輔料和總混：按顆粒收率加入外加崩解劑、潤滑劑和助流劑，得到最終混合物； 7）壓錠：將步驟（6）所得之最終混合物在壓錠機上壓制，制得錠芯； 8) 對步驟（7）獲得之錠芯包衣 (包衣粉選自胃溶型薄膜包衣預混劑，包衣增重2% - 8%)。 2、處方設計 表1 填充劑篩選之處方設計
組分 處方 1 處方 2 處方 3
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
微晶纖維素 PH101 46.2 38.5 46.2 38.5 / /
甘露醇 22.4 18.7 / / 46.2 38.5
預膠化澱粉 / / 22.4 18.7 22.4 18.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
聚維酮K30 4.8 4 4.8 4 4.8 4
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 / 適量 /
表2 填充劑篩選的處方設計
名稱 處方 4 處方 5 處方 6 處方 7 比例 /%
處方值 /mg 處方值 /mg 處方值 /mg 處方值 /mg
式（I）化合物 40 40 40 40 33.3
甘露醇 13.2 / / / 11
無水磷酸氫鈣 / 13.2 / /
預膠化澱粉 / / 13.2 /
一水乳糖 / / / 13.2
微晶纖維素PH101 56 56 56 56 46.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內加） 2.4 2.4 2.4 2.4 2
聚維酮K30 4.2 4.2 4.2 4.2 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外加） 2.4 2.4 2.4 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1.2 1.2 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.6 0.6 0.6 0.5
潤濕劑 水 水 水 水 適量
3、考察結果 表3 填充劑篩選結果考察
考察專案 處方 1 處方 2 處方 3
軟材性狀 略濕、粘性適宜、部分成球 幹濕適中、粘性適宜、部分成球 略濕、過粘、 成球嚴重
是否粘篩網 略粘 不粘 粘，部分軟材無法過篩
幹顆粒性狀 略軟 略軟 略硬
是否粘沖 粘沖明顯 無粘沖趨勢 粘沖明顯
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 9 7 ~ 9
崩解時限/min 5 4 8
表4 填充劑篩選結果考察
指標 處方 4 處方 5 處方 6 處方 7
軟材性狀 略粘，略濕 幹濕適中 粘性適中 幹濕適中 粘性適中 幹濕適中 粘性適中
濕顆粒性狀 易擠壓成團 良好 良好 良好
幹顆粒性狀 略硬 軟硬適中 軟硬適中，疏鬆 軟硬適中，酥脆
幹顆粒松密度g/ml 0.456 0.424 0.414 0.451
幹顆粒緊密度g/ml 0.543 0.544 0.530 0.543
崩解時間/min 9 3 5 8
壓錠有無粘沖 無 無 無 無
表5 填充劑種類選擇考察結果– 有關物質及含量
處方 考察條件 有關物質 /% 含量 /%
總雜 RRT0.84 RRT1.05 RRT1.32
處方4 0天 0.12 0.02 0.04 0.06 95.3
60°C 10天 0.29 0.04 0.04 0.10 94.8
處方5 0天 0.12 0.02 0.04 0.06 99.8
60°C 10天 0.23 0.03 0.04 0.08 100.2
處方6 0天 0.14 0.02 0.04 0.07 94.8
60°C 10天 0.23 0.03 0.04 0.08 94.6
處方7 0天 0.14 0.02 0.04 0.07 97.2
60°C 10天 0.23 0.03 0.04 0.09 97.8
4、考察結論： 由表3結果可以看出，除微晶纖維素PH101和預膠化澱粉（2:1）組合外，微晶纖維素PH101與甘露醇（2:1）組合或甘露醇與預膠化澱粉（2:1）組合作為填充劑的處方均出現粘沖現象；而且微晶纖維素PH101與預膠化澱粉（2:1）組合作填充劑的處方在軟材性狀、是否粘篩網及崩解時間上也優於其他處方，且其他關鍵考察結果無明顯差別。 由表4和表5的結果可知，微晶纖維素PH101/甘露醇（4:1）組合制得軟材略濕，濕顆粒易擠壓成團；微晶纖維素PH101/一水乳糖（4:1）、微晶纖維素PH101/無水磷酸氫鈣（4:1）及微晶纖維素PH101/預膠化澱粉（4:1）組合制得軟材、濕顆粒、幹顆粒均性狀良好；此外，處方4-處方7四種填充劑組合均未發生粘沖，有關物質及其穩定性無明顯差別。
實施例2：填充劑種類選擇 對填充劑種類進行考察，主要考察填充劑種類對關鍵品質屬性溶出度之影響。 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備。 2、處方設計 表6 填充劑種類選擇－處方設計
組分 處方 20 處方 21 處方 22 比例 /%
處方值 /mg
式（I）化合物 120 120 120 33.33
微晶纖維素PH101 100.2 100.2 / 27.83
一水乳糖 100.2 / / 27.83
無水磷酸氫鈣 / 100.2 / 27.83
甘露醇 / / 100.2 27.83
預膠化澱粉 / / 100.2 27.83
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 10.8 10.8 10.8 3
聚維酮K30 12.6 12.6 12.6 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 10.8 10.8 10.8 3
硬脂酸鎂 3.6 3.6 3.6 1
二氧化矽 1.8 1.8 1.8 0.5
潤濕劑 適量 /
3、考察結果 表7 填充劑種類選擇考察結果-溶出度
處方 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方20 41 79 95 95 97 98
處方21 17 34 39 42 45 47
處方22 6 20 38 78 93 97
4、考察結論 由考察結果可知，微晶纖維素與一水乳糖組合溶出迅速且完全，微晶纖維素與無水磷酸氫鈣組合溶出速度慢且溶出不完全，預膠化澱粉與甘露醇組合溶出速度較慢。
實施例3：填充劑用量及配比考察 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表8 填充劑用量之處方設計
組分 處方 2 處方 8 處方 9
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
預膠化澱粉 22.4 18.7 17.1 14.3 11.4 9.5
微晶纖維素 PH101 46.2 38.5 51.5 42.9 57.2 47.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
聚維酮K30 4.8 4 4.8 4 4.8 4
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 / 適量 /
表9 填充劑用量之處方設計
名稱 處方 10 處方 11 處方 12
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
一水乳糖 13.2 11 22.3 18.6 33.4 27.8
微晶纖維素 PH101 53.6 44.7 44.5 37.1 33.4 27.8
交聯羧甲基纖維素鈉（內加） 3.6 3 3.6 3 3.6 3
聚維酮K30 4.2 3.5 4.2 3.5 4.2 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外加） 3.6 3 3.6 3 3.6 3
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
3、考察結果 表10 填充劑用量優化考察結果
考察專案 處方 2 處方 8 處方 9
軟材性狀 幹濕適中、粘性適中、部分成球 略濕、略粘、 部分成球 幹濕適中、粘性適中、部分成球
幹顆粒性狀 略軟 軟硬適中 略軟
是否粘沖 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢
錠劑硬度/kg 7 ~ 8 7 ~ 9 7 ~ 9
崩解時限/min 5 5 3
表11 填充劑用量優化考察結果－細微性分佈
篩網目數 比例 /%
處方 2 處方 8 處方 9
20目以上 2.9 3.0 1.0
20目 ~ 60目 54.5 55.5 58.3
60目以下 42.7 41.5 40.7
表12 填充劑用量優化考察結果
指標 處方 10 處方 11 處方 12
軟材性狀 幹濕適中、部分成球 略濕、部分成球 幹濕適中、少量成球
濕顆粒性狀 良好 有鬆軟結團、輕捏即碎 良好
幹顆粒性狀 軟硬適中、酥脆 軟硬適中、酥脆 軟硬適中、酥脆
100目以下細粉量/% 24.7 26.6 22.7
幹顆粒松密度g/ml 0.424 0.434 0.459
幹顆粒緊密度g/ml 0.530 0.561 0.570
脆碎度/% 0.08 0.068 0.22
崩解時間/min 6-7 5 4
壓錠有無粘沖 無 無 無
表13填充劑用量優化考察結果-溶出度
處方 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方2 46.5 89.5 96.4 98.3 98.5 98.5
處方9 48.2 84.8 93.3 96.7 97.7 98.3
處方10 42.7 79.5 89.6 94.8 95.5 95.7
處方11 41.9 80.1 88.5 95.3 96.6 96.9
處方12 51.9 83.6 92.1 97.5 99.4 99.0
4、考察結論 由以上試驗結果可以看出，微晶纖維素PH101與預膠化澱粉之用量（2:1、3:1、5:1）不同對是否粘沖、顆粒比例、溶出度等方面無明顯影響。 將微晶纖維素PH101與一水乳糖比例由4:1調整為2:1或1:1，對幹顆粒之顆粒量，緊實度，錠劑之脆碎度、崩解及溶出也無明顯影響。
實施例4：黏合劑種類選擇考察 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表14 黏合劑種類選擇-處方設計
組分 處方 9 處方 13 處方 14
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
微晶纖維素PH101 57.2 47.7 57.2 47.7 57.2 47.7
預膠化澱粉 11.4 9.5 11.4 9.5 13.8 11.5
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
聚維酮K30 4.8 4 / / / /
共聚維酮VA64 / / 4.8 4 / /
羥丙基纖維素 / / / / 2.4 2
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 / 適量 /
3、考察結果 表15 黏合劑種類選擇考察結果 - 錠劑基本項目
考察專案 處方 9 處方 13 處方 14
軟材性狀 略幹、粘性適中、 部分成球 略幹、粘性適中、 部分成球 幹濕適中、粘性適中、部分成球
幹顆粒性狀 略軟 軟 略軟
是否粘沖 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢
備註 / 細粉過多，不易出錠 /
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 9 7 ~ 9
崩解時限/min 4 2 1
表16 黏合劑種類選擇考察結果 - 錠劑基本項目
處方 放置條件 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方9 0天    52.9 86.4 91.6 93.3 93.4 94.2
RH92.5%10天 67.8 88.7 92.7 91.8 92.6 93.4
處方13 0天    72.0 90.4 93.9 94.7 95.2 95.3
RH92.5%10天 71.2 89.7 93.2 92.5 92.7 93.1
處方14 0天    77.9 95.4 98.3 96.6 97.1 97.6
RH92.5%10天 75.0 91.9 94.9 94.0 94.2 94.7
4、考察結論 由以上結果可知，共聚維酮 VA64作為黏合劑，制得之顆粒較軟，細粉多，壓錠時顆粒易被磨碎，增加了壓錠時漏粉的風險且細粉過多導致出錠困難，而聚維酮K30或羥丙基纖維素作為黏合劑，顆粒強度要優於共聚維酮VA64。在溶出曲線及穩定性等其他關鍵指標上三種黏合劑無明顯差異。
實施例5：黏合劑種類選擇 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備。 2、處方設計 表17 黏合劑種類選擇－處方設計
組分 處方 20 處方 23 處方 24 比例 /%
處方值 /mg
式（I）化合物 120 120 120 33.33
微晶纖維素PH101 100.2 100.2 100.2 27.83
一水乳糖 100.2 100.2 100.2 27.83
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 10.8 10.8 10.8 3
聚維酮K30 12.6 / / 3.5
甲基纖維素A15LV / 12.6 / 3.5
羧甲基纖維素鈉 / / 12.6 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 10.8 10.8 10.8 3
硬脂酸鎂 3.6 3.6 3.6 1
二氧化矽 1.8 1.8 1.8 0.5
潤濕劑 適量 /
3、考察結果 表18 黏合劑種類選擇考察結果 –基本項目
考察專案 處方 20 處方 23 處方 24
軟材性狀 幹濕適中、少量成球 幹濕適中、部分成球 幹濕適中、部分成球
濕顆粒性狀 顆粒性良好 顆粒聚團 聚團嚴重
幹顆粒性狀 軟硬適中 略硬 較硬
是否粘沖 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢
錠劑硬度/kg 14.18-16.99 14.68-17.10 14.38-16.94
崩解時限/min 5 7 20
表19 黏合劑種類選擇考察結果-溶出度
處方 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方20 41 79 95 95 97 98
處方23 22 48 63 75 82 87
處方24 19 50 76 93 97 98
4、考察結論 由考察結果可知，黏合劑換用甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉所制得軟材、濕顆粒、幹顆粒性狀均不及聚維酮K30，且甲基纖維素作為黏合劑制得錠劑崩解時限略有延遲，溶出緩慢且不完全，羧甲基纖維素鈉作為黏合劑制得錠劑崩解時限明顯延遲，溶出緩慢。 綜合實施例4及實施例5之考察結果，選擇粘性適宜之聚維酮K30或羥丙基纖維素既可以提高顆粒之緊實度，保證壓錠工序之正常高效進行，同時可以保證錠劑能夠迅速地完全溶出。
實施例6：黏合劑用量優化考察 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表20 黏合劑用量優化-處方設計
組分 處方 9 處方 15 處方 6
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
預膠化澱粉 11.4 9.5 12.6 10.5 13.2 11
微晶纖維素PH101 57.2 47.7 57.2 47.7 56 46.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
聚維酮K30 4.8 4 3.6 3 4.2 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 2.4 2 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 / 適量 /
3、考察結果 表21 黏合劑用量優化考察結果 - 錠劑基本專案
考察專案 處方 9 處方 15 處方 6
是否粘沖 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢 無粘沖趨勢
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 9 7 ~ 8
崩解時限/min 4 2 4
表22 黏合劑用量優化考察結果 - 溶出度
批號 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方9 52.9 86.4 91.6 93.3 93.4 94.2
處方15 55.8 82.4 91.4 96.2 98.0 98.8
處方6 47.6 85.9 91.9 94.8 95.8 96.3
4、考察結論 黏合劑用量為4%、3.5%和3%時，均無粘沖趨勢。在錠劑硬度、崩解時限和溶出方面，三個比例之處方無明顯差異。
實施例7：崩解劑種類選擇 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表23崩解劑種類選擇優- 處方設計
組分 處方 15 處方 16
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3
微晶纖維素PH101 57.2 47.7 57.2 47.7
預膠化澱粉 12.6 10.5 12.6 10.5
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 / /
交聯聚維酮XL-10（內） / / 2.4 2
聚維酮K30 3.6 3 3.6 3
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 / /
交聯聚維酮XL-10（外） / / 2.4 2
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 /
3、考察結果 表24 崩解劑種類選擇考察結果 - 錠劑基本項目
考察專案 處方 15 處方 16
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 9
崩解時限/min 2 4
表25 崩解劑種類選擇考察結果 - 溶出度
處方 放置條件 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方15 0天 55.8 82.4 91.4 96.2 98.0 98.8
RH92.5%10天 64.3 86.1 93.0 98.2 99.4 99.5
處方16 0天 25.0 60.2 74.3 88.9 93.5 96.0
RH92.5%10天 40.4 64.4 75.2 84.8 90.4 91.5
4、考察結論 由以上資料可以看出，在硬度相當的情況下，交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，在崩解時間、溶出速度和溶出穩定性上都明顯優於交聯聚維酮XL-10作為崩解劑。
實施例8：崩解劑種類選擇 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表26 崩解劑種類選擇－處方設計
組分 處方 20 處方 25 處方 26 比例 /%
處方值 /mg
式（I）化合物 120 120 120 33.33
微晶纖維素PH101 100.2 100.2 100.2 27.83
一水乳糖 100.2 100.2 100.2 27.83
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 10.8 / / 3
低取代羥丙基纖維素（內） / 10.8 / 3
羧甲澱粉鈉（內） / / 10.8 3
聚維酮K30 12.6 12.6 12.6 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 10.8 / / 3
低取代羥丙基纖維素（外） / 10.8 / 3
羧甲澱粉鈉（外） / / 10.8 3
硬脂酸鎂 3.6 3.6 3.6 1
二氧化矽 1.8 1.8 1.8 0.5
潤濕劑 適量 /
3、考察結果 表27 崩解劑種類選擇考察結果 –基本項目
考察專案 處方 20 處方 25 處方 26
錠劑硬度/kg 14.18-16.99 13.93-17.23 14.78-17.38
崩解時限/min 5 22 6
表28 崩解劑種類選擇考察結果-120mg溶出度
處方 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方20 41 79 95 95 97 98
處方25 4 12 21 48 70 85
處方26 23 63 83 93 97 98
4、考察結論 由考察結果可知，低取代羥丙基纖維素作為崩解劑制得錠劑溶出緩慢且不完全，羧甲澱粉鈉作為崩解劑制得錠劑溶出緩慢，二者崩解效果均不及交聯羧甲基纖維素鈉。
實施例9：崩解劑用量考察 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表29 崩解劑用量考察-處方設計
組分 處方 15 處方 17 處方 18
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3 40 33.3
預膠化澱粉 12.6 10.5 12.6 10.5 15 12.5
微晶纖維素PH101 57.2 47.7 54.8 45.7 57.2 47.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 3.6 3 1.2 1
聚維酮K30 3.6 3 3.6 3 3.6 3
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 3.6 3 1.2 1
硬脂酸鎂 1.2 1 1.2 1 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 / 適量 /
3、考察結果 表30 崩解劑用量優化考察結果 - 錠劑基本專案
考察專案 處方 15 處方 17 處方 18
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 9 7 ~ 9
崩解時限/min 2 1 3
表31 崩解劑用量優化考察結果 - 溶出度
批號 溶出度 /%
5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min
處方15 55.8 82.4 91.4 96.2 98.0 98.8
處方17 69.0 89.7 96.0 98.1 99.0 99.6
處方18 47.8 82.1 92.2 96.6 98.1 97.7
4、考察結論 交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，最佳的使用方法為顆粒內外加結合使用。崩解劑用量分別為內外加各3%，內外加各2%，內外加各1%時，在錠劑硬度一致的情況下，不同崩解劑比例之處方在崩解時限上略有差異，但對溶出曲線整體影響較小。
實施例10：潤滑劑/助流劑種類選擇 為解決壓錠過程中易粘沖問題，保證生產製程之正常進行，對潤滑劑之種類進行篩選。 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表32 潤滑劑/助流劑種類選擇－處方設計
組分 處方 20 處方 27 比例 /%
處方值 /mg
式（I）化合物 120 33.33
微晶纖維素PH101 100.2 27.83
一水乳糖 100.2 27.83
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 10.8 3
聚維酮K30 12.6 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 10.8 3
硬脂酸鎂 3.6 / 1
硬脂富馬酸鈉 / 3.6 1
二氧化矽 1.8 0.5
潤濕劑 適量 /
3、考察結果 表33 潤滑劑/助流劑種類選擇－粘沖情況
處方 潤滑劑種類 粘沖情況
處方20 硬脂酸鎂 未粘沖
處方27 硬脂富馬酸鈉 粘沖
4、考察結論 由考察結果可知，選擇硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑，出現明顯之粘沖現象，而選擇硬脂酸鎂作為潤滑劑未出現粘沖現象，保證了壓錠製程之順利進行。
實施例11：潤滑劑用量考察 1、製備製程 根據處方，按照實施例1之製備製程進行處方製備 2、處方設計 表34 潤滑劑用量考察-處方設計
組分 處方 19 處方 6
處方值 /mg 比例 /% 處方值 /mg 比例 /%
式（I）化合物 40 33.3 40 33.3
預膠化澱粉 13.2 11 13.2 11
微晶纖維素PH101 57.2 47.7 56 46.7
交聯羧甲基纖維素鈉（內） 2.4 2 2.4 2
聚維酮K30 3.6 3 4.2 3.5
交聯羧甲基纖維素鈉（外） 2.4 2 2.4 2
硬脂酸鎂 0.6 0.5 1.2 1
二氧化矽 0.6 0.5 0.6 0.5
水 適量 / 適量 /
3、考察結果 表35 潤滑劑用量優化考察結果－細微性分佈
篩網目數 比例 /%
處方 19 處方 6
20目以上 0.2 1.0
20目 ~ 60目 43.3 45.0
60目以下 56.5 54.0
表36 潤滑劑用量優化考察結果 - 錠劑基本專案
考察專案 處方 19 處方 6
幹顆粒性狀 軟硬適中 軟硬適中
是否粘沖 錠面光滑度下降，有粘沖風險 無粘沖趨勢
錠劑硬度/kg 7 ~ 9 7 ~ 8
崩解時限/min 2 4
4、考察結論 通過試驗可以看出在顆粒細微性、性狀及錠劑硬度控制基本一致的情況下，0.5%硬脂酸鎂處方所制得之錠劑錠面光滑度下降，有粘沖風險；1%硬脂酸鎂處方所制得之錠劑則無粘沖趨勢，可以滿足品質標準要求。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物，其包括式（I）化合物、填充劑、黏合劑及崩解劑，視情況地，亦包括潤滑劑和/或助流劑， （I）， 較佳地，按重量百分數計，各組分重量比如下： 式（I）化合物     10%-60% 填充劑            10%-70% 黏合劑            1%-10% 崩解劑            1%-10% 潤滑劑            0-5% 助流劑            0-5%。
  2. 如請求項1之藥物組合物，所述填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、糊精中之一或多種； 較佳地，所述填充劑重量百分比選自30%-70%，更佳地，50%-65%。
  3. 如請求項1-2任一項之藥物組合物，所述黏合劑選自聚維酮VA64、羥丙基纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉或羥丙甲纖維素中之一或多種；較佳地，所述黏合劑重量百分比選自1%-5%。
  4. 如請求項1-3任一項之藥物組合物，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中之一或多種；較佳地，所述崩解劑分兩次加入；更佳地，所述崩解劑兩次添加量的重量比為5:1-1:3，較佳地為2:1-1:2。
  5. 如請求項1-4任一項之藥物組合物，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中之一或多種；較佳地，所述潤滑劑的重量百分比選自0-3%，更佳地，選自1%-3%。
  6. 如請求項1-5任一項之藥物組合物，所述助流劑選自二氧化矽或滑石粉；較佳地，所述助流劑之重量百分比選自0-3%，更佳地，選自0-1%。
  7. 如請求項1之藥物組合物，按重量百分數計，其包含20%-50%之式（I）化合物、50%-65%之填充劑、1%-5%之黏合劑、2%-8%之崩解劑、1%-3%之潤滑劑、0-1%助流劑； 較佳地，所述之填充劑選自微晶纖維素、一水乳糖、預膠化澱粉、無水磷酸氫鈣中之一或兩種； 所述之黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮K30； 所述之崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮； 所述之潤滑劑為硬脂酸鎂；所述之助流劑為二氧化矽。
  8. 如請求項7之藥物組合物，所述之填充劑選自微晶纖維素/一水乳糖、微晶纖維素/預膠化澱粉、或微晶纖維素/無水磷酸氫鈣，較佳地，微晶纖維素/一水乳糖之重量比選自7:1-1:2，微晶纖維素/預膠化澱粉之重量比選自7:1-1:2，微晶纖維素/無水磷酸氫鈣之重量比選自7:1-1:2。
  9. 如請求項1-8中任一項之藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物製備成錠劑或膠囊劑。
  10. 一種製備請求項1-9中任一項之藥物組合物之錠劑之製備方法，其特徵在於，包含以下步驟： （1） 將式（I）化合物與填充劑、內加崩解劑混合，獲得預混合物； （2） 配製黏合劑溶液； （3） 將步驟（2）之黏合劑溶液與步驟（1）之預混合物進行混合，制粒； （4） 乾燥步驟（3）之顆粒，並進行幹整粒； （5） 將步驟（4）幹整粒後得到的顆粒與外加崩解劑、視情況的潤滑劑、視情況的助流劑一起進行總混，得到最終混合物； （6） 對步驟（5）所得之最終混合物進行壓制，制得錠芯； （7） 對步驟（6）獲得之錠芯包衣。
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