CN101528237A

CN101528237A - 艾夫他滨药物组合物

Info

Publication number: CN101528237A
Application number: CNA2007800403551A
Authority: CN
Inventors: 高塔姆·沙阿; 加里·巴布; 玛丽安娜·艾哈迈迪
Original assignee: Achillion Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2009-09-09
Also published as: JP2010508353A; EP2077850A2; BRPI0718100A2; WO2008054808A3; AU2007314282A1; WO2008054808A2; US20110150997A1; CA2668267A1; AU2007314282A2

Abstract

本发明提供了艾夫他滨的新型药物组合物。本发明还提供了具有独特物理化学性质的药物组合物和口服剂型。

Description

艾夫他滨药物组合物

美国临时专利申请

发明人：Gautam Shah，Gary Bubb，and Maryam Ahmadi

受让人：Achillion Pharmaceuticals，300 George St.，New Haven，CT06511

Chela Labs，1309Route 22 East，New Jersey 08833

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年10月31日提交的美国临时申请No.60/863,685的优先权，所述临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供了含有艾夫他滨(elvucitabine)的新型药物组合物。本发明还提供了具有独特的物理和化学性质的艾夫他滨药物组合物和口服剂型。本发明还提供了优化包含艾夫他滨片剂核心的压实药物组合物的物理性质之方法。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全世界的重大健康问题。HBV是急性和慢性肝炎的致病因素。据估计全世界有2亿以上的人是HBV慢性携带者。

HBV属于嗜肝DNA病毒(Hepadnaviridae)家族，其包括主要感染小型啮齿类动物的多种相关病毒。嗜肝DNA病毒家族的所有成员均具有多个共同特征，例如形态学外观、抗原构成以及DNA大小和结构。被该家族成员感染后的病理学表现非常相似。研究表明，该家族病毒的复制和传播取决于RNA中间体的逆转录酶。

HBV是一种双链DNA病毒。其DNA聚合酶催化DNA依赖性和RNA依赖性的RNA合成。HBV的生命周期涉及其DNA复制中的酶即逆转录酶。

尽管急性HBV感染通常是自限性的，但是在许多情形下，该疾病可发展成慢性状态。HBV感染还能引起爆发性肝炎的风险。此外，乙型肝炎病毒感染与肝细胞癌密切相关。目前还没有治疗HBV感染的有效药。

AIDS是一种通常致命的疾病，其由被称为人T-淋巴细胞III型病毒(HTLV III)、淋巴结病相关病毒(LAV)或人免疫缺陷病毒(HIV)的人致病性逆转录酶病毒引起。逆转录酶在HIV的生长和生命周期中起至关重要的作用，并因此在疾病的进展中起至关重要的作用。目前使用逆转录酶抑制剂与其它类型的抗病毒剂一起来减慢以及在一些情形下终止HIV感染的进程。

逆转录酶抑制剂是用于治疗某些病毒感染(尤其是HBV和HIV感染)的优选治疗剂。通常，每日必须施用约300mg逆转录酶抑制剂来有效治疗病毒感染，这有时按照每日一次的给药方案施用，但是更通常是按照每日两次或每日三次的给药方案施用。因为感染HBV或HIV的患者常常服用多种药物，所以迫切需要在较低剂量下有效的逆转录酶抑制剂。可以每日施用一次或以更低频率施用的逆转录酶抑制剂是特别理想的。

艾夫他滨是具有下式的核苷类似物：

(艾夫他滨)。

之前在美国专利No.5,621,120、5,627,160和5,839,881中描述了艾夫他滨的抗病毒性质，对于这两篇专利关于艾夫他滨用于治疗病毒感染(包括HBV和HIV感染)用途的教导和关于艾夫他滨的化学合成的教导在此通过引用并入本文。

艾夫他滨是酸不稳定的，并且至少部分由于其有限的可压实性(compactability)而成为难于配制的活性药物成分。由于艾夫他滨的水分敏感性和酸不稳定性，湿法制粒方法很可能不可行。直接压片方法是优选的；然而，并不是所有常用的直接压片赋形剂都与艾夫他滨相容并且适于与艾夫他滨一起使用。之前(主要基于乳糖)的直接压制艾夫他滨片剂的压缩力范围窄，在该范围内可以制备具有合理的破碎力(硬度)和片剂强度的适于进行包衣的可接受片剂核心。本身非酸性、具有增强的紧实性和降低的片剂脆碎度、适于直接压片并且提供艾夫他滨稳定性的赋形剂是所理想的。能提高混合物和片剂剂量均一性也是理想的。

本发明满足该需求，并且提供了其它相关的优点。

发明内容

本发明提供了含有艾夫他滨的新型药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了含有艾夫他滨和硅化(silicified)微晶纤维素(SMCC)的药物组合物，所述硅化微晶纤维素是由约98％微晶纤维素和约2％胶体二氧化硅组成的共加工制品。本发明还提供了含有艾夫他滨、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁的药物组合物，其中约0.05％至约2％(w/w)的组合物是硬脂酸镁硅化。本发明还包括含有喷雾干燥乳糖和艾夫他滨的药物组合物以及含有艾夫他滨、喷雾干燥乳糖和SMCC的药物组合物。

本发明还提供了具有某些所期望物理化学性质的艾夫他滨组合物。例如含有艾夫他滨和药学可接受赋形剂的片剂，其中所述制剂的抗张强度(tensile strength)为约2200kPa至约7700kPa。本发明还提供了含有约2.5mg艾夫他滨至约20mg艾夫他滨和具有约55牛顿至约450牛顿的破碎力的片剂形式的药物组合物。本发明还提供了艾夫他滨的口服剂型，对于5mg规格片剂而言其破碎力为约90牛顿至约210牛顿，对于10mg规格片剂而言破碎力为约160牛顿至约340牛顿。本发明还提供了含有艾夫他滨的片剂核心，其中所述核心的直径/厚度比(inverseaspect ratio)为0.50至0.55。此外，药物组合物包含艾夫他滨和至少一种药学可接受赋形剂，其中所述制剂的压缩力为约80mPa至约340mPa。

制备含有艾夫他滨的片剂核心的方法包括减小艾夫他滨样品的粒度以产生粒度减小的艾夫他滨，其中所述粒度减小的艾夫他滨基本上所有颗粒均小于200μm。在某些情形下，艾夫他滨的合成制得了其中所有艾夫他滨颗粒均基本上小于200μm的样品。然后可在合成后直接使用所述艾夫他滨而不需要进一步处理。混合粒度小于200μm的艾夫他滨和硅化微晶纤维素以形成含有约1％w/w至约10％w/w艾夫他滨和约30％w/w至约95％w/w硅化微晶纤维素的混合物，以及压制所述混合物以形成片剂核心。另一种制备粒度小于200μm的艾夫他滨片剂核心的方法包括混合艾夫他滨和喷雾干燥乳糖以形成含有约1％w/w至约10％w/w艾夫他滨和约30％w/w至约95％w/w喷雾干燥乳糖的混合物，以及压制所述混合物以形成艾夫他滨片剂核心。

已发现逆转录酶抑制剂艾夫他滨当以非常低的剂量施用时能有效治疗病毒感染。此外，当以低至约2.5mg至约20mg的剂量每日一次施用时艾夫他滨是有效的抗病毒剂。对于一些患者而言，当以每周一次的频率施用时，艾夫他滨可以是有效的。因此，包括下述步骤的治疗病毒感染(包括HIV和HBV感染)的方法包含在本发明的范围内：向患有病毒感染(例如HIV或HBV感染)的患者每日施用约2.5mg至约20mg艾夫他滨，或每48小时间隔施用约5mg至约20mg艾夫他滨，或每周两次施用约15mg至约30mg，或每周施用约15mg至约60mg艾夫他滨，或施用约5mg至约40mg的负荷剂量，然后以每日剂量或更小频率施用，其中所述艾夫他滨在本发明所述的制剂中。

含有约2.5mg至约20mg艾夫他滨、尤其是约5mg至约10mg艾夫他滨的药物组合物也包含在本发明的范围内。本发明所述的具体艾夫他滨药物组合物是剂量成比例的，即相同药物组合物可用于制备含有不同量艾夫他滨的药物剂型。

本发明提供了包装的药物组合物，其含有艾夫他滨药物组合物(其中艾夫他滨在本发明所述的制剂中)并且还包含按照上述剂量方案施用给患有病毒感染的患者的用于治疗病毒感染的制剂的使用说明书。

本发明提供了机械强度增大的艾夫他滨组合物。本发明提供的某些艾夫他滨组合物包含乳糖和硅化微晶纤维素(SMCC-90)的混合物。本发明提供的其它艾夫他滨组合物包含喷雾干燥乳糖和艾夫他滨的混合物。

附图说明

图1.常规的压缩特性数据表示。数据表示为压缩力和破碎力(硬度)。

图2.压缩特性数据的表示，其中片剂破碎力被转化为计算的抗张强度。

图3.压片制剂抗张强度作为所施加压力的函数的图。

图4.作为所述抗张强度/所施加压力研究中的一部分的所制备片剂(包衣后)的相对大小。

图5.77％乳糖与20％SMCC-90(Prosolv 90)混合物的压缩特性。

图6.来自Foremost Farms和Pharmatose的喷雾干燥乳糖的压缩特性比较。

图7.不同比例的喷雾干燥乳糖和无水乳糖的压缩特性。

图8.压缩事件1：100％无水乳糖。

图9.压缩事件2：50％无水乳糖和50％喷雾干燥乳糖。

图10.压缩事件3：100％喷雾干燥乳糖。

图11.掺入到Fast Flow 316混合物中的SMCC-90的比例。

图12.乳糖Fast Flow制剂(优化乳糖)、Prosolv制剂(优化PROSOLV)和当前乳糖制剂的抗张强度。

具体实施方式

术语

在详细阐述本发明之前，提供本文中所用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外指明，本文中所用的所有科技术语与本发明所属领域的技术人员所通常理解的含义相同。

除非本文中另外指明或明显地与上下文相矛盾，描述本发明的上下文(尤其是下述权利要求的下上文)中所用的术语不定冠词(“a”、“an”)和定冠词(“the”)以及类似所指对象应解释为包含单数和复数。除非另外指明，术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)。除非本文中另外指明，本文中数值范围的记载仅旨在起到分别提及落在该范围内的每个单独数值的简略表示方法的作用，并且每个单独数值均包括在本说明书中，如同其在本文中单独记载一样。除非本文中另外指明或另外明显地与上下文相矛盾，本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外指明，本发明所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地举例说明本发明，而不是限制本发明范围。“约”表示大致的量，包括其修饰的量。当“约”用于修饰艾夫他滨的量时，游离、非盐形式是艾夫他滨所指的形式，除非明确指明另一种艾夫他滨形式。本说明书中的所有语言均不应当视为表示任何未要求保护的要素为实施本发明所必需的。

术语“艾夫他滨”旨在包括艾夫他滨(即4-氨基-5-氟-1-((2R，5S)-5-(羟甲基)-2，5-二氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮)的游离化合物或其盐、晶体和非晶体形式、同位素富集或标记形式、以及各种多晶型的溶剂化物(包括水合物)。

艾夫他滨包含不对称元素并且可以不同的立体异构形式存在。例如，艾夫他滨可以是外消旋形式或旋光形式。尽管4-氨基-5-氟-1-((2R，5S)-5-(羟甲基)-2，5二氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮是优选的，但是利用艾夫他滨的外消旋混合物以及该化合物其它光学纯的立体异构体的方法也在本发明范围内。“艾夫他滨”尤其包括该化合物的药学可接受盐。

当活性剂以多种互变异构形式存在时，本发明不局限于具体互变异构体中的任何一种，而是包括所有互变异构形式。

同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为非限定性的一般实例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。

“药学可接受盐”包括艾夫他滨的衍生物(其中通过制备母体化合物的无毒的酸加成盐或碱加成盐而对其进行改性)，还指这些化合物和这些盐的药学可接受溶剂化物，包括水合物。药学可接受盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸加成盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机加成盐等；以及含有一种或多种前述盐的组合。所述药学可接受盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的所述母体化合物的无毒盐和季铵盐。例如，无毒酸盐包括由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)衍生的那些盐；其它可接受的无机盐包括金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；以及碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；以及包含一种或多种前述盐的组合。

药学可接受有机盐包括由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸(ethylicacid)、苯磺酸(besylic acid)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n是0-4)等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；以及氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；以及包含一种或多种前述盐的组合。

术语“剂型”表示含有其量足以通过单次或多次施用达到治疗作用的艾夫他滨的制剂。术语“口服剂型”旨在包括处方所开出或用于口服施用的单位剂型。口服剂型可以包含或不包含多个亚单位，例如微胶囊或微片、包装成用于单剂量施用的微胶囊或微片。“亚单位”旨在包括可单独或当与其它亚单位相组合时提供口服剂型的组合物、混合物、颗粒等。“相同亚单位的一部分”意指含有某些成分的亚单位。

“可释放形式”旨在包括速释、控释和持续释放形式。某些释放形式可通过其溶出曲线来表征。本文所用的溶出曲线意指所释放活性成分的累积量作为时间的函数的图。所述溶出曲线可利用药物释放试验<724>结合标准试验USP 26(试验<711>)来测量。曲线的特征在于所选的试验条件。因此，溶出曲线可在预先选择的设备类型，轴速，溶出介质的温度、体积和pH下生成。

本文所述的某些制剂可被“包衣”。所述包衣可以是适当的包衣，例如功能性包衣或非功能性包衣、或多功能性和/或非功能性包衣。“功能性包衣”旨在包括改变总制剂释放性质的包衣，例如肠溶包衣。“非功能性包衣”旨在包括不是功能性包衣的包衣，例如装饰性包衣。非功能性包衣可由于包衣的初始溶出、水合、穿孔等而对活性剂释放具有一定影响，但不认为显著偏离非包衣组合物。

“肠溶包衣”是在剂型到达小肠之前防止活性剂释放的包衣。

术语“有效量”意指当施用给人或非人患者时可有效提供治疗益处(例如改善症状)的量，例如有效减轻病毒感染症状的量，优选足以减轻HBV或HIV感染症状的量。在某些情形下，患有病毒感染的患者可能不表现出正被感染的症状。因此，化合物的治疗有效量还是足以防止患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著升高或显著降低的量。病毒或病毒抗体的可检测水平显著升高或降低指在统计学显著性的标准参数检验(例如Student′s T检验，其中p＜0.05)中是统计学上显著的任何可检测的变化。

以有效方式而不超剂量提供有效结果的施用频率将随具体制剂的特性而改变。例如，艾夫他滨可每日、每48小时、每周两次或每周进行施用。此外，可施用大的负荷剂量，随后每日或以更低频率(例如每48小时)施用较低剂量。

具体剂量的施用包括单片剂或多片剂的施用，只要艾夫他滨的总量是针对总剂量所期望的量即可。例如，10mg剂量可以按4×2.5mg片剂、2×5mg片剂或1×10mg片剂进行施用。每日施用包括例如每日一次、两次和三次施用。“BID施用”是每日施用两次化合物，通常在清醒时间施用。“TID施用”是每日施用治疗化合物三次，通常在清醒时间施用。给药还可与食物或不与食物一起进行。

“药代动力学参数”(PK)是描述艾夫他滨随时间的体内特性(包括例如活性剂的体内溶出特性和血浆浓度)的参数。“C_max”意指血浆中艾夫他滨在最高观察浓度时所测量的浓度。“C₂₄”意指在约24小时时血浆中艾夫他滨的浓度。术语“T_max”指血浆中艾夫他滨浓度最高的时间。“AUC”是从一个时间点到另一个时间点测量的艾夫他滨浓度(通常是血浆浓度)相对于时间的图的曲线下面积。

优化艾夫他滨治疗指数的药代动力学和药效学建模

药代动力学和药效学建模可用于研究艾夫他滨的潜在给药方案。之前从利用艾夫他滨完成的研究中开发了药代动力学(PK)模型来描述血浆浓度-时间数据和排泄的尿量(参见美国专利申请No.11/547,179，其有关药代动力学模型的教导在此通过引用并入本文)。借助手头的PK模型和之前完成研究的药效学(PD)结果，得到出自功效和毒性观点的PK和PD的关系。根据PK和PD研究的结果，定义了艾夫他滨的治疗窗，可利用ADAPT

药代动力学和药效学系统分析软件(Biomedical Simulations Resource，Los Angeles，CA)来探索模拟给药方案。根据模拟给药方案结果可确定允许用艾夫他滨治疗维持在有效对抗HIV和HBV水平同时避免骨毒性的给药方案。

药物组合物

本发明提供了包含艾夫他滨或其盐和至少一种赋形剂(例如填充剂和/或粘合剂)的新型艾夫他滨组合物，包括适用于低剂量和/或低频率施用的那些组合物。在一个实施方案中，所述填充剂包括硅化微晶纤维素。所述填充剂还可包括SMCC、SMCC和喷雾干燥乳糖的组合、或单独的喷雾干燥乳糖。所述药物组合物可以例如是适于向人对象施用的形式，但优选为口服剂型(例如片剂或胶囊)。本发明所提供的制剂可通过对药物组合物领域中技术人员而言显而易见的多种方法进行配制。

在一个实施方案中，基本上艾夫他滨的所有颗粒都小于200μm，或90％的颗粒在约50至约150μm之间，或98％的颗粒在约25至180μm之间。可任选利用合适的方法(例如利用例如气流粉碎机来研磨或微粒化)来降低艾夫他滨的粒度，只要产生所期望的粒度即可。降低艾夫他滨的粒度可在混合艾夫他滨和赋形剂之前或可对混合物进行。

在某些实施方案中，所述艾夫他滨组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)。示例性的硅化微晶纤维素是PROSOLV SMMC 90、JRSPharma LP、Patterson、NY(下文称Prosolv 90)，其是由约98％微晶纤维素和约2％胶体二氧化硅组成的产品。微晶纤维素的硅化是通过引起所述胶体二氧化硅和微晶纤维素紧密结合的方法实现的。PROSOLV90硅化微晶纤维素的中值粒度是约90μm。另一种合适的硅化微晶纤维素是中值粒度为约50μm的硅化微晶纤维素，例如PROSOLV 50。

所述药物组合物制剂还可包含乳糖和平均粒度为约50μm的硅化微晶纤维素中的一种或硅化这二者。例如，本发明包括含有SMCC的艾夫他滨组合物，其中高达约25％w/w的平均粒度为约90μm的SMCC被平均粒度为约50μm的SMCC所代替。在另一个实施方案中，约30％至60％w/w的SMCC可被乳糖(例如乳糖一水合物)所代替。

所述艾夫他滨组合物可以是核心形式(例如压缩核心或小球)，其任选被包衣。本文所用的术语核心指不存在任何包衣的艾夫他滨组合物。当所述艾夫他滨组合物包含硅化微晶纤维素时，所述核心包含基于所述核心组合物总重量的约1％w/w至约10％w/w的艾夫他滨和约30％w/w至约95％w/w的硅化微晶纤维素。在另一个实施方案中，所述核心包含基于所述核心组合物总重量的约1％w/w至约10％w/w的艾夫他滨和约86％w/w至约95％w/w的硅化微晶纤维素。在本发明所述的一些实施方案中，所述组合物包含约90％w/w至约95％w/w的硅化微晶纤维素。

所述艾夫他滨组合物可包含药学上相容的赋形剂。可加入赋形剂以促进制备、提高稳定性、控制释放、提高产品性质、提高生物利用度、提高患者可接受性等。合适的赋形剂包括惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖、纤维素、以及含有一种或多种前述稀释剂的组合；粘合剂例如淀粉、甲基纤维素、明胶、蔗糖、以及含有一种或多种前述粘合剂的组合；崩解剂例如淀粉、藻酸、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素、以及含有一种或多种前述崩解剂的组合；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠(例如PRUV)、以及含有一种或多种前述润滑剂的组合。还可存在例如磷酸钾、氧化镁、柠檬酸钾和磷酸钠的试剂。助流剂(例如二氧化硅)可用于改善粉末混合物的流动性。可加入着色剂(例如FD&C染料)用于外观。甜味剂和调味剂(例如阿斯帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果风味剂)可用作咀嚼片的辅助剂。胶囊(包括时间释放和持续释放的制剂)通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体成分的选择通常取决于次要的考虑因素，例如口味、成本和贮存稳定性。

在一个实施方案中，所述其它赋形剂包括约0.25％w/w至约3％w/w的崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠)、约1％w/w至约5％w/w的缓冲剂(例如磷酸钾、硅酸钙)、约0.05％w/w至约2％w/w(尤其是约0.05％w/w至约0.75％w/w)的润滑剂(例如硬脂酸镁)、以及含有一种或多种前述其它赋形剂的组合。

核心的制备

含有艾夫他滨的核心可通过对药物制剂领域技术人员而言显而易见的多种混合、粉碎和制备技术制得。这些技术的实例如下：

(1)利用合适的冲头和冲模直接压片；将冲头和冲模装配到合适的旋转式压片机上；

(2)利用与压缩单元相适配的合适模具进行注射或压缩成型；以及

(3)制粒，然后压片。

当通过直接压片制备核心时，加入润滑剂可有助于在压力降低时促进粉末流动和减少颗粒表面开裂(capping)(颗粒的一部分开裂)。可用的润滑剂包括例如浓度为粉末混合物重量的约0.05％至约2％、优选不超过约1％的硬脂酸镁。还可加入其它赋形剂以提高粉末流动性和减少粘着。

压片之前，将艾夫他滨、填充剂、润滑剂和其它赋形剂混合一段时间以足以产生所期望的压缩产品。混合时间可以为约15分钟至约120分钟。本文所述的组合物和方法使用小于2.0％的润滑剂，在大多数实施方案中使用小于0.75％的润滑剂。在混合过程开始时或在混合过程早期加入润滑剂并与艾夫他滨混合至少15分钟。该方法使得润滑剂均匀地分布在混合物中，达到平衡并且预计当在混合器中或在压片机上进一步混合时不会对片剂混合物的压缩特性造成不利影响。

含有艾夫他滨的亚单位的制备

可以许多不同方式配制艾夫他滨和任何任选的添加剂，例如作为亚单位形式进行配制。可例如通过熔融制粒技术制备含有活性剂的丸粒(pellet)。在该技术中，微细形式的活性剂与粘合剂和其它任选的惰性成分相混合，然后例如通过将混合物在高剪切混合器中机械处理形成丸粒(例如丸粒、颗粒、球(sphere)、珠粒(bead)等，在本文中统称为“丸粒”)而对混合物制粒。然后，可对所述丸粒进行筛分以得到所需大小的丸粒。所述粘合剂物质还可以是颗粒形式，其熔点高于约40℃。

可利用常规压片设备通过标准技术将亚单位(例如微颗粒形式)压缩成口服片剂。或者，亚单位可以是包封在胶囊(例如明胶胶囊)内的小片或微片形式。为此，可使用药物组合物中所用的明胶胶囊，例如称为CAPSUGEL的硬明胶胶囊，其可从Pfizer得到。

含有乳糖的核心的制备

需要对现有的艾夫他滨乳糖制剂的片剂强度进行改进。所述片剂核心仅在窄范围的压缩力下具有勉强可接受的脆碎度，但在较高的压缩力下易于表面开裂(cap)。将SMCC-90(20％)加入到基于乳糖的艾夫他滨核心制剂中以力求提高所压缩制剂的机械强度。该制剂的强度并未提供。所述制剂的乳糖部分由等份的喷雾干燥乳糖和无水乳糖组成。

接下来的一系列试验证明了不同级别的乳糖和乳糖/SMCC混合物的相对强度。在Riva Piccola压片机上压缩和评价不同比例的喷雾干燥乳糖和无水乳糖。同样，评价了来自不同制造商的喷雾干燥乳糖的压缩特性。最后，将SMCC-90逐渐再掺入到具有良好结果的优选的乳糖混合物中。

本发明人发现，来自两个不同制造商的喷雾干燥乳糖显示显著不同的强度和发生表面开裂的可能性。与以任何乳糖比使用无水乳糖相比较，单独的喷雾干燥乳糖提供更大的强度，SMCC的加入提高了喷雾干燥乳糖的强度，但是对50/50乳糖混合物的影响很小。

片剂的物理化学性质

用于片剂中的药物组合物可具有某些所期望的物理性质。例如，本发明提供抗张强度大于2100kPa或在其它实施方案中抗张强度为约2200kPa至约7700kPa的艾夫他滨药物组合物。还提供了压缩力(compression)范围为约80mPa至约350mPa的艾夫他滨药物组合物。

本发明还提供了含有约2.5mg艾夫他滨至约20mg艾夫他滨并且破碎力为约55牛顿至约450牛顿的片剂形式的药物组合物。本发明还提供了对于5mg规格片剂而言破碎力为约90牛顿至约210牛顿而对于10mg规格片剂而言破碎力为约160牛顿至约340牛顿的艾夫他滨口服剂型。本发明进一步提供了含有艾夫他滨的片剂核心，其中所述核心的直径/厚度比为0.50至0.55。此外，药物组合物含有艾夫他滨和至少一种药学可接受赋形剂，其中所述制剂的压缩力为约80mPa至约340mPa。

本发明包括艾夫他滨口服剂型，其中所述艾夫他滨在本发明所述制剂(例如片剂)中，其中所述核心的直径/厚度比为0.45至0.6(在一些实施方案中，优选0.50至0.55)。本发明包括其中包衣片的逆纵横比为0.45至0.6(在一些实施方案中，优选0.51至0.56)的艾夫他滨。

本发明包括优化包含艾夫他滨片剂核心的紧实药物组合物的物理性质的方法。压缩特性的测量是制剂开发和理解在旋转式压片机上压片时压实体(compact)的物理性质的非常有效的工具。通常，数据以表示所施加压缩力和所得片剂破碎力(硬度)之间的关系的图形格式呈现。该关系随每种片剂几何形状而改变。本发明人发现，理解对于不同片剂大小和强度的制粒之压缩特性的较好和更有意义的方法是将所施加的压缩力转化成压片力以及将片剂破碎力转化成抗张强度。换句话说，本发明人确定，将从旋转式压片机上所得到的数据进行规一化是理想的。

通常用于计算平面圆柱形核心的抗张强度的方程式是：

抗张强度＝(2)(破碎力)/(π)(破碎面积)(方程式1)

其中破碎面积＝直径×厚度

该方程式最初由俄国数学家S.P.Timoshenko得到，后来演变成美国试验和物质标准协会(American Society for Testing and MaterialsStandard)标准ASTMC-496，并且主要用于测试混凝土核心。

径向压缩试验(硬度计)通常用于测量破碎压实体所需的力。上述方法可用于计算紧实体的抗张强度，前提是所述紧实体被平面围绕并且在垂直于负荷轴的方向上破碎。局部压缩(压碎)破碎或剪切破碎不会对结果造成相当的影响，除非其占直径的10％以上。

应用上述方程式的另一个局限性在于压缩强度必须比抗张强度高至少3倍。这在制药工业中通常不是问题，因为制成压实体的大多数粉末表现出比压缩强度的20％还小的抗张强度。

在1989年，J.M.Newton开发了借助光弹性测定凸形片抗张强度的下述方程式。在本发明中，该方程式用于理解不同片剂大小和强度的紧实药物制粒的压缩特性。

σ_{t} = \frac{10 F}{π D^{2}} {(2.84 \frac{t}{D} - 0.126 \frac{t}{C_{L}} + 3.15 \frac{C_{L}}{D} + 0.001)}^{- 1}

(方程式2)

其中σ_t＝抗张强度

F＝破碎力(硬度)

D＝片剂直径

t＝总片剂厚度

C_L＝片剂腹围(belly band)长度。

基于MCC和乳糖的制剂已经非常成功地通过该方法进行规一化。

与常规方法相比较而言，该方法提供了用于测定紧实药物组合物的压缩特性的几个优点。所述方法允许对需要少得多的物质进行较少加工，这在对昂贵活性剂进行压片时是理想的。所述方法提高了对片剂物理性质的更好理解。针对每种片剂几何形状，片剂破碎力和压缩力不同。对于一种片剂而言合适的破碎力可能不适于另一种片剂。压缩到对所有片剂大小可能有效的给定抗张强度可提供对于所有片剂大小和几何形状而言的理想物理性质。抗张强度考虑片剂几何形状。将将所施加的力转化成基于横截面积所施加的压力。压缩到给定压力消除了哪知力是特定大小片剂所需的猜测。该方法减少所需片剂的数目，从而减少了设备使用时间，这不仅涉及压片机，而且涉及所有相关的支持设备和人员。该方法还减少剂量成比例制剂所需的片剂数目并且在制备成本上更有效。

本发明人还研究了表面开裂是否作为片剂大小的函数而变化。为了研究，测量了针对每种片剂大小的涉及抗张强度和横截面的面积比。所述抗张强度面积取决于直径和片剂厚度，而表面开裂横截面积取决于直径的平方。该比例是抗张强度面积/表面开裂强度面积。因此，具有较小比值的片剂具有更强的表面开裂倾向。

抗张强度与

成比例，其中

是直径，t是厚度。

横截面积与

成比例。因此，所述比变为

与纵横比相同。仅最大的片剂发现具有较强的表面开裂倾向。

包衣

本发明所述的制剂可利用功能性或非功能性包衣进行包衣。

在一个实施方案中，功能性包衣包括肠溶包衣聚合物。所述肠溶聚合物应当是无毒的并且主要在肠液中溶解，但在胃液中基本上不溶解。实例包括邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、丙酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物(酸值为300至330，又称为EUDRAGIT L，其是基于甲基丙烯酸酯的阴离子型共聚物，可以粉末形式得到，还称为ANF型甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵(chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate)共聚物)等，以及含有一种或多种前述肠溶性聚合物的组合。其它实例包括天然树脂，例如虫胶、SANDARAC、柯巴脂(copal collophorium)以及含有一种或多种前述聚合物的组合。肠溶性聚合物的其它实例还包括含有羧基的合成树脂。合适的甲基丙烯酸共聚物可以Acryl

购得。以商标名“EUDRAGIT L-100-55”出售的丙烯酸分散体-甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物固体物质可能是合适的。

所述肠溶性包衣可构成所述剂型总重量的约8％w/w至约25％w/w，或约8％w/w至约16％w/w。

所述剂型可包含其它功能性和非功能性包衣，例如密封包衣和包覆包衣(overcoat)。在一个实施方案中，所述包衣是着色包衣。OPADRY橙是合适的着色包衣的实例。在一些实施方案中，在肠溶包衣后进行着色包衣。所述包衣材料可包括聚合物，优选成膜聚合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低分子量、中分子量或高分子量)、丙酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、三醋酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯醇、聚(乙烯醚异丁基)、聚(乙酸乙烯酯)、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、以及含有一种或多种前述聚合物的组合。合适的羟丙基甲基纤维素可以OPADRY从Colorcon商业购得。

密封包衣和/或包覆包衣可构成所述剂型总重量的约1％w/w至约5％w/w。

将有效量的增塑剂掺入到包衣组合物中可改善膜的物理性质。通常，包衣溶液中所含增塑剂的量基于聚合物浓度的量，例如最通常为聚合物重量的约1％至约50％。然而，增塑剂的浓度可通过常规实验测定。

用于乙基纤维素和其它纤维素的增塑剂的实例包括例如以下的增塑剂：癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋精、以及含有一种或多种前述增塑剂的组合，但是可使用其它不溶于水的增塑剂(例如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。

用于丙烯酸聚合物的增塑剂的实例包括柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯21、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、三醋精、以及含有一种或多种前述增塑剂的组合，但是可使用其它增塑剂(例如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。

例如可使用合适的方法对片剂核心进行包衣。可以使用以下方法，例如简单或复杂的凝聚、界面聚合、液体干燥、热凝胶化和离子凝胶化、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、锅包衣、静电沉积。可通过例如以下方法来实现包衣基本上连续的性质：在低露点干燥气体中喷雾干燥作为包衣组合物溶液的活性剂的混悬液或分散体，所述包衣组合物溶液包含在溶剂中的聚合物。

当溶剂用于进行包衣时，所述溶剂可以是水或有机溶剂。所述溶剂可由所述包衣材料的良溶剂组成，但其基本上是活性剂的非溶剂或不良溶剂。所述溶剂可选自水，醇(例如甲醇、乙醇)，卤代烃(例如二氯甲烷)，烃例如环己烷，丙酮，以及含有一种或多种前述溶剂的组合。

聚合物在溶剂中的浓度通常小于约75％w/w，典型地为约10％w/w至约30％w/w。包衣后，所述包衣剂型可在约50℃至约60℃、更优选在约55℃下固化约1至约2小时。

所述包衣的厚度可为约0.005μm至约25μm，优选约0.05μm至约5μm。

胶囊

可将艾夫他滨(任选地为丸粒形式)置于胶囊中。所述胶囊可包括硬胶囊和/或软胶囊。硬胶囊可由两部分组成：囊帽和囊体，在所述较大的囊体被填充活性剂后它们彼此适配。所述硬胶囊可通过使囊帽部分在囊体部分上滑动或锁扣(telescoping)而彼此适配，从而完全包围和包封所述活性剂。软胶囊可以是包封活性剂的密封构造的一体式软胶囊。所述软胶囊可以由多种方法进行制备，例如板法、旋转式冲模法、往返冲模法以及连续方法。可使用药物组合物中所用的明胶胶囊，例如称为CAPSUGEL的硬明胶胶囊，其可从Pfizer得到。

通过AUC表征的剂型

本发明所述的艾夫他滨组合物表现出随时间变化的特征性血浆浓度。当积分时，随时间变化的血浆浓度图提供特征性的“曲线下面积”或AUC。

本发明所述的某些艾夫他滨剂型可表现出24小时的约300微克小时/升(μg h/L)的稳态AUC。

包装的制剂

本发明还提供了用于治疗患有病毒感染的患者的病毒感染(例如HBV或HIV感染)的含有艾夫他滨药物组合物和制剂使用说明书的包装的药物组合物。所述说明书可包括下述“治疗方法”中所述的施用说明书。通常，所述说明书是针对使用所述制剂治疗HBV或HIV感染的说明书。还包括其中所述艾夫他滨以口服剂型存在的包装的制剂。

本发明包括提供处方信息，例如向患者或卫生保健提供者提供或者作为包装的药物组合物的标签提供。处方信息可包括例如与所述药物组合物有关的有效性、剂量和施用、禁忌症以及不良反应等信息。

治疗方法

本发明提供了一种治疗病毒感染(例如HBV或HIV感染)的方法，其包括向患有病毒感染的患者施用在本发明所述制剂中的艾夫他滨。在一个实施方案中，施用是每日一次，所述剂量是2.5mg/天至20mg/天，尤其是2.5mg/天至15mg/天，更尤其是2.5mg/天至10mg/天。

在另一个实施方案中，所述艾夫他滨组合物以每48小时一次进行施用，所述剂量是每48小时5mg至20mg，尤其是每48小时5mg至10mg。

在又一个实施方案中，所述艾夫他滨组合物以每周两次进行施用，所述剂量是30mg至50mg/剂。

在另一个实施方案中，所述艾夫他滨组合物以每周一次进行施用，所述剂量是15mg至60mg/周。

在某些实施方案中，施用可包括施用负荷剂量。本文所述的负荷剂量是在治疗开始时所用的高于平均剂量或维持剂量以快速达到所期望的艾夫他滨水平的量。负荷剂量可包括约5至约40mg的艾夫他滨。所述负荷剂量之后是低于所述负荷剂量的艾夫他滨维持剂量。

本发明还提供了通过提供艾夫他滨而提高患者对抗病毒治疗(例如对HIV或HBV感染的治疗)的顺从性的方法，其中所述艾夫他滨处在本发明所述的制剂中。提高患者顺从性的剂型可配制成低剂量进行每日施用。通过提供配制成每日以约2.5至约20mg艾夫他滨施用的艾夫他滨而提高患者对抗HIV治疗的顺从性的方法包括在本发明中。在某些实施方案中，所述抗病毒治疗是对HBV或HIV感染的治疗。

下述实施例进一步举例说明本发明，但是不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。

实施例

缩写

下述缩写用于下述实施例中以及其它部分。这一清单并非指本申请中所用的全部缩写清单，因为还可使用药物组合物领域中技术人员容易理解的其它标准缩写。应当指出，所提供的处理参数是用于相对小的制剂批量3-4kg的参数。药物组合物领域中技术人员公认需要对处理参数进行调整以用于其它批次大小；这种调整是本领域中常规性的。

cfm 立方英尺/分钟

h 小时

kPa 千帕斯卡

mpa 兆帕斯卡

NMT 不超过

实施例1.艾夫他滨粒度的减小

在制备片剂核心之前，可利用研磨或微粉化(micronization)方法减小艾夫他滨的粒度。在此，微粉化指通过不是制备5至10微米的微粒的微粉化方法制备更小更均匀的粒子的方法。微粉化可通过制备活性药物成分的标准微粉化法来实现。例如可通过气流粉碎机法进行微粉化。参数如下：注射压力2-8kg/cm²；微粉化压力5-15kg/cm²；旋风分离器压力1-5kg/cm²。可例如通过激光散射或筛分测量粒度(见美国专利No.6,852,737的29栏第31至45行，其中关于活性药物成分微粉化的教导在此通过引用并入本文)。

利用微粉化法减小艾夫他滨粒度可利用使用氮气的8英寸螺旋气流粉碎机来实现。

通过这些微粉化方法得到的艾夫他滨粒子的大小小于200微米。

或者，艾夫他滨可首先利用磨刀机研磨，然后利用加压的干燥氮气流在ALJET微粉磨(FLUID ENERGY ALJE T，Plumsteadsville，Pa.，USA)中微粉化(见美国专利No.6,555,156的6栏13-18行，其中关于活性药物成分微粉化的教导在此通过引用并入本文)。

微粉化后艾夫他滨的平均粒度是基本上所有粒子均小于210微米，或90％的粒子在50至150微米之间，或98％的粒子在25至180微米之间。

实施例2.片剂硬度的优化

期望利用普通混合物得到3种不同规格的低剂量片剂。设计片剂和模具以得到代表3种不同剂量规格的75mg、150mg和300mg的总片重。在所述模具上使用复合半径设计，因为将对最终产品进行包衣。进行了压缩特性和应变率(strain rate)的研究，结果由图示表明。

表1和2中所示的下述物质和仪器用于本实验中。

在本研究中使用Riva Piccola压片机以测定喷射力、脱离力(take-off force)和压缩力。使用SMI Director程序来获取和生成本实施例中所示的图和报告。得到作为该研究一部分的所得片剂的相对大小(包衣后)。

为便于解释和清楚起见，所有结果均以图示显示。图1的图显示压缩力与破碎力(硬度)的数据呈现，。该图示表明，此关系不能有意义地评价制剂的机械性质和不同的片剂大小与形状。图1中提供的图表示由完全相同的配方制得的3种不同大小片剂。如所预计的那样，即使所述核心配方相同，制备较大片剂也需要施加较大力，而破碎较大片剂也需要施加较大力。

图2中片剂破碎力转化为计算抗张强度。当所述破碎力转化成抗张强度时，很明显，即使需要较大力来破碎较大片剂，但是对于相同力而言，较小片剂实际上比较大片剂更坚固。从机械强度的观点来看，在相同力下制备的较小的片剂更坚固。

图3提供了抗张强度作为所施加压力的函数的图。图3中的数据表明，通过利用抗张强度和所施加的压力，从所述方程式中有效得出所述片剂几何形状并对所述结果进行归一化。所述抗张强度考虑了片剂几何形状，所施加力被转化成基于横截面积所施加的压力。这使得人们能真正研究所述制剂的机械性质并且不被不同的片剂大小和形状所误导。

当完成归一化时加入75mg、150mg和300mg片剂的数据。该形式的数据能进行更有意义和可预测的评价以及消除对针对每种不同大小/规格片剂进行多个试验的需要。由此可预计能缩短开发时间以及当API供应有限时在开发早期使API的负担最小，在此情形下，对所有3种片剂大小进行所有测试。对于制剂开发仅选择一种几何形状，然后作为临床试验前的最终检查使得每种几何形状的片剂都处在代表所期望压力的计算力下将是可行的。

实施例3.作为片剂大小的函数的表面开裂的测定

如上所述，减小直径/厚度比将增加表面开裂的倾向。表3中的数据表明，仅最大的片剂大小显示任何表明开裂的倾向(仅在最高压力下显示任何表面开裂的倾向性)。

实施例4.用于肠溶包衣片的艾夫他滨普通混合物

根据表4加入混合物组分。

将Prosolv 90、微粉化艾夫他滨和磷酸二钾粉末依次加入BohleBin混合器(BL07C，Warminster，Pennsylvania，USA)中，以11±1rpm混合10±0.1分钟。另外加入Prosolv 90、羟乙酸淀粉钠(NF，EP)和硬脂酸镁(NF，EP(VG))并以11±1rpm混合10±0.1分钟。然后在Bohle在线高速研磨机(ML19)或等同机器中研磨所述物质，其后在1400rpm±50rpm的速度下操作使其通过0.5mm筛(35目)。使另外的Prosolv 90通过Bohle在线高速研磨机(ML19)，其后在1400rpm±50rpm的速度下操作使其通过0.5mm筛(35目)。

将所研磨的物质装入40升的Bohle Bin混合器(BL07C)中。紧闭该混合器桶盖并在11±1rpm下将所述组分混合约60分钟。可对混合物进行粒度分析和堆密度分析。

实施例5.肠溶包衣艾夫他滨片(5mg规格)的制备

实施例5a.片剂核心的制备

将按照实施例2所述制备的11.500kg艾夫他滨普通混合物加载到压片机(例如Fette 1200 B Tool压片机(TP06))或等同机器中，利用0.2756”圆形平纹上下冲头制备片剂。得到平均片重为150.0mg的片剂，其中平均可接受的片重上限和片重下限为±5.0％(142.5mg至157.5mg)，个体的片重的上限和下限为±10％(135.0mg至165mg)。

在每次压片试验的开始和结束时根据现有的USP<1216>测量脆碎度，其为NMT 0.5％。上述压片法得到150.0mg±5.0％片剂，其平均厚度为3.67mm±5％，平均破碎力为195牛顿，其中平均片剂破碎力限度为170牛顿至220牛顿。

在每个压片批次开始和结束时根据现有的USP<701>测量崩解时间。崩解时间为NMT 5分钟。

可类似地制备10mg片剂核心，但要利用较大的片剂冲头。

实施例5b.艾夫他滨片的包衣

根据表5进行密封包衣、肠溶包衣和包覆包衣。

利用包衣锅，以包衣水混悬液的形式依次施加含有OPADRYClear的密封包衣、含有Acryl

的肠溶包衣和含有OPADRY Clear的包覆包衣。将所述片剂核心预热至46℃(排气温度)。调节锅速以提供合适的片剂流动性，以18至30psi的雾化气压将包衣混悬液喷雾到片剂上；对于密封包衣和包覆包衣而言，进气温度为60至70℃，对于肠溶性包衣而言，进气温度为42至50℃；对于密封包衣和包覆包衣而言，排气温度为40至50℃，对于肠溶性包衣而言，排气温度为30至35℃；喷雾速度为15至50ml/分钟；进气流量为175至300cfm。本领域技术人员应当理解，包衣处理参数部分取决于待包衣的批量大小，并可相应进行调整。

实施例6.其它普通混合物

表6混合物组分	重量	％w/w	重量	％w/w
表6混合物组分	重量	％w/w	重量	％w/w	硅酸化微晶纤维素，NF(Prosolv 90)	9.650kg	83.91	10.646kg	92.57
乳糖一水合物	0.995kg	8.66	-	-	硅酸化微晶纤维素，NF(Prosolv 90)	9.650kg	83.91	10.646kg	92.57
乳糖一水合物	0.995kg	8.66	-	-	羟乙酸淀粉钠，NF，EP	0.230kg	2.00	0.230kg	2.00
磷酸二钾粉末，USP，PE	0.230kg	2.00	0.230kg	2.00	羟乙酸淀粉钠，NF，EP	0.230kg	2.00	0.230kg	2.00
磷酸二钾粉末，USP，PE	0.230kg	2.00	0.230kg	2.00	硬脂酸镁，NF，EP(VG)	0.012kg	0.10	0.012kg	0.10
微粉化艾夫他滨	0.383kg	3.33	0.383kg	3.33	硬脂酸镁，NF，EP(VG)	0.012kg	0.10	0.012kg	0.10
微粉化艾夫他滨	0.383kg	3.33	0.383kg	3.33	总计	11.5kg	100.0	11.5kg	100.0

表7混合物组分	重量	％w/w	重量	％w/w
表7混合物组分	重量	％w/w	重量	％w/w	硅酸化微晶纤维素，NF(Prosolv 90)	10.637kg	92.5	10.068kg	87.55
羟乙酸淀粉钠，NF，EP	0.201kg	1.75	0.345kg	3.00	硅酸化微晶纤维素，NF(Prosolv 90)	10.637kg	92.5	10.068kg	87.55
羟乙酸淀粉钠，NF，EP	0.201kg	1.75	0.345kg	3.00	磷酸二钾粉末，USP，PE	0.345kg	3.00	0.460kg	4.00
硬脂酸镁，NF，EP(VG)	0.029kg	0.25	0.052kg	0.45	磷酸二钾粉末，USP，PE	0.345kg	3.00	0.460kg	4.00
硬脂酸镁，NF，EP(VG)	0.029kg	0.25	0.052kg	0.45	微粉化艾夫他滨	0.288kg	2.50	0.575kg	5.0
总计	11.5kg	100.0	11.5kg	100.0	微粉化艾夫他滨	0.288kg	2.50	0.575kg	5.0

根据前述内容应当理解，尽管为举例说明描述了本发明的具体实施方案，但是可在不背离本发明精神和范围的情形下进行多种改动。

实施例7.喷雾干燥乳糖、无水乳糖和含有乳糖的MCC混合物的相对强度

用于测定艾夫他滨乳糖制剂相对强度的仪器与实施例2中所报道的相同。在本研究中使用Riva Piccola压片机来测定喷射力、脱离力和压缩力。使用SMI Director程序来获取和生成该实施例中所述的图和报告。

为易于解释和理解，所有结果均以图示显示。利用压缩压力与所得片剂的抗张强度将所有压缩特性图归一化。

图5中的图表明了基于乳糖的初始制剂相比SMCC-90混合物的强度(所述初始制剂中乳糖部分被20％SMCC-90代替)。将SMCC-90加入到混合物中基本上没有提高片剂强度。大量脆性断裂相对于较少量的塑性变形以加入塑性变形材料时也未得到益处的程度占主导地位。

表8中所示的制剂用于基于乳糖的初始制剂和图5中所示的SMCC-90混合物制剂。

图6的图表示两个供应商的喷雾干燥乳糖的结果，其中均进行和不进行预压缩。请注意，预压缩扩大了片剂在表面开裂之前所能承受的力。Foremost Farms(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)提供的喷雾干燥乳糖与Pharmatose(Pharmatose，BV the Netherlands)的相比显示稍好的可压缩性。由此将Foremost Farm Fast Flow 316产品用于随后的研究中。

图7中的图显示改变喷雾干燥乳糖与无水乳糖的比例的结果。由图7的图清楚可见，随喷雾干燥乳糖与无水乳糖的比例的增加，压实体强度更大并且较少可能发生表面开裂。基于该数据，将100％喷雾干燥乳糖用于测试乳糖/SMCC比。

在针对上述数据的压片期间，发现喷雾干燥乳糖与无水乳糖相比似乎对所用润滑剂的量更敏感。此外，进行预压缩将提高使用喷雾干燥乳糖的片剂核心的强度。这将得到结论：无水乳糖表现为脆性断裂材料，而喷雾干燥乳糖更表现为塑性。验证该发现的方法是返回到单冲压片机上进行其它力替代试验。但是没有进行这种测试，在压缩特性过程中获得了在旋转式压片机上的压缩事件的示波器曲线，因此研究在这些压缩力下的详细表现。

接下来的图8、9和10中的三条曲线代表了针对乳糖比例的压缩性质。完美的弹性材料的压缩提供在峰值力两侧具有相同上升和下降时间以及相同面积的对称曲线。

理论上，在100％无屈从(无拉伸)的压片机上压缩的完全易碎材料与完美弹性材料的峰值力的上述曲线类似，并且当冲头离开压缩辊的死区(dead center)时立即降至零值力，因为没有片剂的弹性膨胀来维持所述冲头与所述轮相接触。所得下降时间非常短，对于100％易碎材料而言，在峰值力之后没有曲线下面积。塑性变形通常是时间依赖性的粘弹性恢复，而弹性恢复是立即的。通过比较下降时间/上升时间的比以及从自峰值力下降面积/至峰值力面积(the area from peak force/area to peak)的比，可确定制剂的易碎程度。利用SMI Director数据采集和分析程序计算这些值。比值零为完全易碎；比值1为完美弹性的。下表归纳了针对100％无水乳糖、50％无水乳糖/50％喷雾干燥乳糖和100％喷雾干燥乳糖的值。面积比支持了无水乳糖比喷雾干燥乳糖更易碎这一观察结果，但是下降/上升时间比显示相反的结果，但并不那么强烈。

喷雾干燥乳糖和SMCC-90混合比。它可能不像前述和图9的图中所示的50％/50％混合物那样相对于SMCC-90占支配地位，前提是Foremost Farm Fast Flow316的变形特征是较不易碎的。图11中的图显示向100％的Foremost Farm Fast Flow 316混合物中按照12.5％、25％和50％逐步增加SMCC-90的影响。

实施例8.其它艾夫他滨组合物

制剂例8A.含有92.89％SMCC-90的艾夫他滨核心

¹OPADRY橙(肠溶包衣之前的亚包衣和肠溶包衣之后的包覆包衣)由Colorcon提供，其由羟丙基甲基纤维素(USP，EP，JP)、氧化铁红(NF，JP)、聚乙二醇(USP，EP，JP)、二氧化钛(US P，FCC，EP，JP)以及氧化铁黄(NF，JP)组成。

²ACRYL EZE由Colorcon提供，其由甲基丙烯酸共聚物(USP，EP，JP)、聚乙二醇(USP，EP，JP)、二氧化硅(NP，EP，JP)、碳酸氢钠(USP，EP，JP，FCC，JSFA)、十二烷基硫酸钠(NF，EP，JP)以及滑石(USP，EP，JP)组成。

³在包衣过程中蒸发的包衣溶液的载体。

在11rpm下混合SMCC-90部分A和B、艾夫他滨以及磷酸二钾约10分钟。将硬脂酸镁、羟乙酸淀粉钠和SMCC-90部分C加入到混合物中并在11rpm下混合10分钟。然后将混合物质通过含有SMCC-90部分D的高速研磨机。筛分(相当于30目)和收集所研磨的物质。然后再混合所研磨的物质一段时间(约1小时)。取所述混合物样品用于粒度测试，然后将其加入压片机中。将片剂压制成下述表13中所示规格。

在每次压片运行的开始和结束时根据现有的USP<1216>测定脆碎度。在每个压片批次(6片，37±2℃的水)的开始和结束时根据现有的USP<701>测定崩解时间。

如下进行片剂包衣：将OPADRY橙与纯化水(USP)(水∶OPADRY橙约为5.7∶1.0)混合至少45分钟，直到混合物光滑并且不含块和裹入的空气。利用低强度混合器将Acryl EZE与纯化水(水∶Acryl EZE约为4∶1)混合至少30分钟，直到混合物光滑并且不含块和裹入的空气。一旦完成混合，便将Acryl EZE包衣溶液通过60目不锈钢筛进行筛分。

将片剂核心装入包衣锅中，并将片剂核心预热至46℃。在预热片剂的同时歇性地摇动所述锅。调整锅速以提供在包衣锅中合适的片剂流动性。一旦所述溶液线被灌注OPADRY橙溶液，所述刻度便调至零点，并将包衣溶液喷雾到所述片剂上。将片剂进行喷雾包衣直到实现平均片重增加为8.0至11.0mg。施加最初的着色包衣后，将所述溶液线置于肠溶包衣溶液中，并将所述肠溶包衣溶液喷雾到所述片剂上。将AcrylEZE肠溶包衣溶液喷雾到所述着色包衣片剂上直到实现片剂的平均重量增加为42.0至48.0mg。完成肠溶包衣之后，将所述溶液线再次切换到着色包衣。将OPADRY橙喷雾到所述肠溶包衣片上直到实现平均片重增加为5.0至8.0mg。

完成最后的着色包衣之后，关闭喷雾器，降低锅速，并降低进气温度。在进气和排气打开的状态下将所述锅再旋转2分钟。在频繁摇动锅下继续冷却直到排气温度达到30℃的最小值。

制剂8B.含有92.89％SMCC-90的艾夫他滨核心

该制剂与8A中所述的制剂相同，但是艾夫他滨是非微粉化的，这导致API的粒度较大。筛分艾夫他滨，得到粒度为约200微米。

制剂8C.含有微粉化API和乳糖一水合物的艾夫他滨核心

在11rpm下将乳糖一水合物NF、FastFlow A和B部分、艾夫他滨以及硅酸钙混合约10分钟。将硬脂酸镁、交联聚维酮NF和乳糖一水合物C部分加入到所述混合物中并在11rpm下混合10分钟。然后将混合物质通过含有乳糖一水合物D部分的高速研磨机。筛分(相当于30目)并收集所研磨的物质。然后将所研磨的物质再混合一段时间(约1小时)。取所述混合物样品测量粒度，然后将其加入压片机中。根据针对实施例8A中所述制剂的步骤将这些片剂压制成实施例8A中所述制剂的规格。10mg的该核心制剂的平均硬度为145至165牛顿。

根据实施例8A中的所述步骤，利用实施例8A、表11中所述的包衣组合物对该片剂核心进行包衣。

制剂8D.含有微粉化API和乳糖一水合物以及无水乳糖的艾夫他滨核心

在11rpm下将乳糖一水合物NF、FastFlo A部分、艾夫他滨、硅酸钙以及乳糖NF、无水DT A部分混合约10分钟。将硬脂酸镁、交联聚维酮、乳糖NF、无水DT B部分、乳糖一水合物NF、FastFlo B部分加入到混合物中并在11rpm下混合10分钟。然后将混合物质通过含有乳糖一水合物NF和FastFlo C部分的高速研磨机。筛分(相当于30目)并收集所研磨的物质。将乳糖NF、无水DT C部分分别通过高速研磨机并筛分。然后合并所研磨的物质并且在11rpm下将所研磨的物质再混合一段时间(约1小时)。取所述混合物样品用于测试粒度，然后将其加入压片机中。将片剂压制成实施例8A中所述制剂的所述规格。如实施例8A中所述对片剂进行包衣。

制剂8E.含有92.89％SMCC-90的艾夫他滨核心

该制剂与8A中所述制剂相同，但是艾夫他滨是非微粉化的，这导致API的粒度较大。所述API粒度为约500至600微米。

实施例9.对比稳定性研究

对三种艾夫他滨制剂进行了物理和生物物理性质的系统评价。所述三种制剂是实施例8C的乳糖Fast Flow制剂(优化乳糖)、实施例8A的PROSOLV制剂(优化PROSOLV)以及实施例7表8的乳糖制剂(现有乳糖制剂)。如图12中数据所示，优化的乳糖制剂和优化的PROSOLV制剂与现有乳糖制剂相比均显示出抗张强度提高。

9A.混合物均匀性

在优化乳糖制剂和优化PROSOLV制剂中使用粒度小于200微米的微粉化艾夫他滨导致混合物均匀性和片剂剂量均匀性的显著提高。通过现有USP方案<905>得到的所有三种制剂的含量均匀性数据提供在表16中。

试验	质量标准规定	优化乳糖(批号B06224)	优化PROSOLV(批号B06222)	现有乳糖(批号1321-445)
试验	质量标准规定	优化乳糖(批号B06224)	优化PROSOLV(批号B06222)	现有乳糖(批号1321-445)	含量均匀度USP<905>	85.0％-115.0％RSD≤6.0％	99.7％RSD 1.3％	98.5％RSD 2.2％	100.2％RSD 6.6％^*

*在基于30片的第二水平时通过；所述USP标准是RSD≤7.8％。

9B.制剂稳定性

稳定性方案显示在表17中。加速稳定性和长期稳定性考察温度和相对湿度对艾夫他滨肠溶包衣(EC)片的影响。采用ICH条件。

对于现有的乳糖制剂而言，稳定性贮存条件是25℃/60％RH、30℃/65％RH、以及40℃/75％RH；对于优化乳糖制剂和优化PROSOLV制剂而言，稳定性贮存条件是5℃、25℃/60％RH，30℃/65％RH以及40℃/75％RH。

时间(月)	0	1	3	6	9	12	18	24	36
时间(月)	0	1	3	6	9	12	18	24	36	5℃	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹
25℃/60％RH	X	X	X	X	X	X	X	X	X	5℃	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹	X¹
25℃/60％RH	X	X	X	X	X	X	X	X	X	30℃/65％RH	X²	X²	X²	X²	X²
40℃/75％RH		X	X	X						30℃/65％RH	X²	X²	X²	X²	X²

¹参比样品

²如果在40℃/75％RH下观察到具有显著变化，则仅测试30℃/65％RH的样品。

在每个时间点测试样品的外观、水分、含量、杂质和溶出。

对于优化乳糖制剂10mg EC片的1片/瓶和30片/瓶包装配置而言，在环境(25℃/60％RH)贮存条件下长达12个月和在加速(40℃/75％RH)贮存条件下长达6个月的稳定性数据显示了良好的稳定性，不具有可确认的倾向。

对于优化PROSOLV制剂10mg EC片的1片/瓶和30片/瓶包装配置而言，在环境(25℃/60％RH)贮存条件下长达6个月的稳定性数据显示了良好的稳定性，不具有可确认的倾向。

10mg EC优化PROSOLV制剂片剂在加速(40℃/75％RH)贮存条件下于初始、1个月、2个月和3个月的时间点时表现出良好的稳定性。在6个月时，1片/瓶和30片/瓶的配置在均通过第2阶段的溶出试验。在RRT 0.26时，所述30片/瓶还具有1.6％的单一杂质。在6个月时，于中间贮存条件(30℃/65％RH)下，所述30片/瓶配置中的杂质水平远低于1.5％，其通过第2阶段的溶出试验。

现有乳糖制剂表明，除了在加速贮存条件下于3个月和6个月时间点的外观试验(在这些数据点观察到片剂表面轻微变褐色)以外，其在6个月加速贮存条件和36个月环境贮存条件下具有良好的稳定性。

实施例10.对比生物利用度研究

生物利用度研究的目的如下：(1)测定三种10mg艾夫他滨肠溶包衣片制剂的单剂量在健康男性受试者中的单剂量相对生物利用度；(2)评价三种10mg艾夫他滨肠溶包衣片制剂在健康男性受试者中的单剂量安全性和耐受性；以及(3)评价10mg艾夫他滨在健康男性受试者中的药代动力学。每0.5小时测量优化PROSOLV、优化乳糖和现有乳糖制剂的艾夫他滨血液水平，测量8小时，然后以较小频率进行测量，长达336小时。每种测试制剂的生物利用度与其它测试制剂的具有可比性。

Claims

1.一种包含艾夫他滨和硅化微晶纤维素的药物组合物硅化。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述硅化微晶纤维素包含约98％的微晶纤维素和约2％的胶体二氧化硅，其平均粒度为约90μm。

3.权利要求1的药物组合物，其包含核心，其中所述核心包含艾夫他滨和所述硅化微晶纤维素，所述核心还包含约0.5％w/w至约30％w/w的乳糖一水合物，并且所述硅化微晶纤维素和所述乳糖一水合物一起不超过所述核心总重量的约95％w/w。

4.一种包含艾夫他滨和乳糖一水合物的药物组合物，其中基本上所有艾夫他滨是粒度小于约200μm的艾夫他滨颗粒。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述乳糖一水合物是喷雾干燥的。

6.权利要求4的药物组合物，其中90％的所述艾夫他滨颗粒的粒度在50至150μm之间。

7.权利要求4中任一项的药物组合物，其中98％的所述艾夫他滨颗粒的粒度在25至180μm之间。

8.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物是片剂形式的口服剂型。

9.权利要求8的片剂，其中所述片剂的抗张强度为约22000牛顿至约77000牛顿。

10.权利要求8的片剂，其包含约2.5mg艾夫他滨至约20mg艾夫他滨，并且其破碎力为约55牛顿至约450牛顿。

11.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物的压缩力范围为约80mPa至约340mPa。

12.权利要求8的片剂，其中利用肠溶包衣对所述片剂进行包衣，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物。

13.权利要求4的药物组合物，其包含核心，其中所述核心包含艾夫他滨和乳糖一水合物，所述核心包含至少85％w/w的乳糖一水合物，并且所述乳糖一水合物和艾夫他滨一起不超过所述核心总重量的96％w/w。

14.权利要求13中任一项的药物组合物，其中所述核心的直径/厚度比为0.45至0.6。

15.一种制备含有艾夫他滨的片剂核心的方法，其包括

提供其中基本上所有颗粒均小于200μm的艾夫他滨颗粒样品，

混合所述艾夫他滨样品和乳糖一水合物以形成艾夫他滨混合物，所述艾夫他滨混合物包含约1％w/w至约10％w/w的艾夫他滨和约30％w/w至约95％w/w的乳糖一水合物，以及

压制所述混合物以形成片剂核心。

16.权利要求15的方法，其中所述艾夫他滨混合物还包含占组合物约0.05％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。

17.权利要求16的方法，其还包括将含有约0.05％w/w至约2％w/w硬脂酸镁的艾夫他滨混合物混合20分钟或更长时间。

18.一种包含艾夫他滨和约0.05％w/w至约0.75％w/w硬脂酸镁的艾夫他滨组合物，其中所述组合物被混合30分钟或更长时间。