CN103702645B - 卷起的胶原蛋白载体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及滚压胶原蛋白载体的制备方法和展开所述滚压胶原蛋白载体的方法。所述滚压胶原蛋白载体准备用于微创外科。本发明还涉及滚压胶原蛋白载体在预防和治疗与进行的微创外科有关的损伤方面的用途。

Description

卷起的胶原蛋白载体

发明的技术领域

本发明的一方面涉及卷绕(coiling)胶原蛋白载体的方法。本发明的另一方面涉及形态稳定的卷绕胶原蛋白载体(form-stable coiled collagen carrier)。本发明进一步涉及将卷绕胶原蛋白载体递送至目标位置的方法，和涉及采用卷绕胶原蛋白载体治疗或手术的方法，诸如实施微创外科(minimally invasive surgery)的方法。本发明还涉及卷绕胶原蛋白载体在治疗和/或外科方法，诸如实施微创外科的方法中的用途。本发明的又一个方面涉及提供卷绕胶原蛋白载体的设备。

本发明还涉及卷起的(rolled)胶原蛋白载体或压缩的(compressed)胶原蛋白载体或卷压的(rolled compressed)胶原蛋白载体的制备方法。

此外，本发明涉及卷压的胶原蛋白载体，所述卷压的胶原蛋白载体可通过所述方法得到。

进一步地，本发明涉及展开卷起的胶原蛋白载体或卷压的胶原蛋白载体的方法。进一步地，本发明涉及展开的卷压胶原蛋白载体，所述卷起的/展开的压缩胶原蛋白载体可通过所述方法得到。

在另一个实施方案中，本发明涉及卷起的胶原蛋白载体或压缩的胶原蛋白载体或卷压的胶原蛋白载体。在又一个实施方案中，本发明涉及展开的卷起胶原蛋白载体或展开的卷压胶原蛋白载体。进一步地，本发明涉及展开的卷压胶原蛋白载体，所述展开的卷压胶原蛋白载体可通过所述方法得到。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于微创外科的卷压胶原蛋白载体。

具体说来，本发明涉及卷压的胶原蛋白载体，其用于在开腔手术，特别是微创外科期间的组织和器官的损伤的预防和/或治疗。

发明背景

在开腔手术期间用含药海绵使局部出血停止(止血/止血法)。它们一与血液、其它体液或盐水接触就起反应，形成血块，其使海绵粘结至组织表面，在几分钟内实现止血。含药海绵有，诸如如下定义的胶原蛋白载体，诸如如EP2052746中公开的纤维素海绵的海绵。

数十年来，已经用胶原蛋白作为止血剂。已经开发出使纤维蛋白胶的止血特性与作为载体的胶原蛋白的优点相结合的产品并以商标名TachoSil®生产。TachoSil®是带有纤维蛋白胶的活性组分(人纤维蛋白原和人凝血酶)的涂层的即用型(ready-to-use)胶原蛋白载体。在WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中描述了该产品。

TachoSil®在胶原蛋白海绵的表面上含有作为干燥涂层的纤维蛋白原和凝血酶。与体液，例如血液、淋巴液或生理盐水溶液接触，涂层的各组分溶解并部分扩散进入创面。随后，纤维蛋白原-凝血酶反应，其引发生理学血液凝结的最后阶段。纤维蛋白原被转化为纤维蛋白单体，其自发地聚合成纤维蛋白凝块，这使胶原蛋白海绵紧贴创面。

自2004年以来，TachoSil®已经由Nycomed出售，并用于开腔手术(open surgery)的止血和封口。传统的开腔手术通常需要长长地切开皮肤。

与开腔手术相反，微创手术是比用于相同目的的开腔手术更少侵害的任何手术(手术或其它方式)。通过一个或多个入孔例如短切口('小切口手术')或通过天生的身体开口，进行微创外科(MIS)手术。因此，MIS手术需要专门设计的手术工具，其经这些入孔放入。在腹部手术中，工具的进入通常经所谓的套管针进行，套管针通常是具典型的5-12 mm内径的硬管。用于MIS的入孔的小尺寸限制了什么才可插入孔中。因此，用于MIS手术的所有手术工具和材料必须具有允许其经入孔插入的尺寸和条件，当然，它们作为所有的医疗工具需要被消毒。因此，最经常是，需要为用于MIS而专门设计工具和材料。

WO 97/21383 (Nycomed Arzneimittel GmbH)公开包括敷药器(applicating member)的手术工具，其中的敷药器包括杆状部分，以便使一片手术材料诸如，例如TachoComb® (涂有马胶原蛋白海绵/Nycomed)被卷绕在敷药器的杆状部分上形成手术材料的毯状辊(carpetlike roll)。然而，手卷手术材料，诸如胶原蛋白载体的这种手动工具具有如下述的数个缺点。WO 02/058749公开不消毒地将TachoComb®插入内窥镜装置，其中的试样经手工平整以便将其经手工围绕导引“销”缠绕。WO 02/058749讲述，胶原蛋白产物"必须在干燥条件下保持足够的柔韧性以被弯曲和卷起" (29页，19-20行)。因此WO 02/058749仅涉及手工(即手工卷绕)、TachoComb®的不灭菌卷绕，并进一步讲述，卷绕过程必须是"干燥的"。假使需要陆续地应用多个卷起/卷绕胶原蛋白载体(例如或者因为一个胶原蛋白载体不足以完全止血，或者由于第一个胶原蛋白载体使用出错)，伴随采用敷药器或导引销用于手工卷绕胶原蛋白载体的以上方法的一个重大问题就出现了。在这种情况下，相同的敷药器不能用来施用第二种胶原蛋白载体：相反地，必须准备多个敷药器。这是因为为了正确地施用基于胶原蛋白的制品，诸如TachoComb®产品，敷药器必须完全干燥以避免激活胶原蛋白载体的粘性。如果胶原蛋白载体因接触湿润的敷药器或导引销而过早变湿，载体将粘到敷药器/导引销和/或变成不稳定的粘性材料块。外科医生卷起基于胶原蛋白手术片的另一种方法是用他/她的双手以如卷纸烟的相同方式进行，然而，对此及手工卷起的以上全部情况而言，卷起的手术制品并非形态稳定的，并因此更加难以在插入身体后以可控制的方式操作：在展开的过程期间，非形态稳定的制品可能以不可控的方式"弹开"和错误粘连。这是MIS手术的特别问题，其中由于只有一个经内窥镜手术工具接触手术片的间接途径，一旦产品在体内就更难操控。减轻非形态稳定的卷起胶原蛋白基手术制品的影响的一个途径是将卷起制品与缝线系在一起，然而这个解决方案只是适度的，其中的卷绕载体并未在体内展开相反地以卷绕状态保持在患者体内(例如在肾部分切除术中)。

对于诸如MIS的应用，因此需要制备一种改良的卷绕胶原蛋白基手术制品，其具有可用于MIS应用的规格，和促进凝结和创伤封口的有用性质，但其允许紧接着容易地敷用不止一种胶原蛋白载体，此外可使外科医生更好地控制将载体移至想要的组织部位并应用其的复杂过程。

伴随以上典型的所有手工卷绕胶原蛋白载体方法的另一个问题是结果当然高度依赖于进行卷绕操作的个别执业医生的技术，因此在再现性方面高度变化，并可能产生非灭菌制品、不一致和因此不可重复的胶原蛋白载体的卷绕/卷起，和不可预测的涂层损失。

因此，在本领域，存在对专门为用于微创外科设计的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂布的胶原蛋白载体的需求，有利的是，其为即用型，保持无菌，且其具有可接受的止血和组织封口效果和对活组织的粘合强度，而且，其可陆续地将不止一个胶原蛋白载体方便地应用于MIS技术，也使外科医生在MIS手术期间施用到想要的组织的更好地控制，以避免将胶原蛋白载体粘连到不正确的部位。

所以，专门为用于MIS设计，诸如为符合MIS的进入管和/或孔，优选诸如要被插入内窥镜装置而设计的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂布的即用型胶原蛋白载体将是有利的，并且具体说来，有利的是，具有可接受的止血效果、对活组织的粘合强度和无菌的，其在MIS中是即用型的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂布的即用型胶原蛋白载体，能方便地在MIS技术中陆续敷用不止一个胶原蛋白载体，并且还能使外科医生在MIS手术期间增加对敷用到想要的组织的控制以避免在不正确位置上的胶原蛋白载体粘连。

发明概述

本发明的目的是提供例如为用于微创外科设计，诸如优选为要被插入内窥镜装置设计的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂布的即用型胶原蛋白载体，其可解决上述问题。

本发明的一个方面涉及包含(i)胶原蛋白层和(ii)包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层的胶原蛋白载体、卷绕胶原蛋白载体的方法，所述方法包括以下顺序的步骤：

·使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

·通过将胶原蛋白载体夹在一对细长构件之间，并使这对细长构件围绕与细长构件纵向伸展平行的轴旋转，以使胶原蛋白载体卷绕在构件上，卷绕所述胶原蛋白载体，同时使胶原蛋白载体由支撑装置支撑，

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而得到形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及卷绕胶原蛋白载体的方法，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)含基本上固体的纤维蛋白原和基本上固体的凝血酶的涂层，所述方法包括以下顺序的步骤：

·使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

·通过将胶原蛋白载体夹在一对细长构件之间，并使这对细长构件围绕与细长构件纵向伸展平行的轴旋转，以使胶原蛋白载体卷绕在构件上，卷绕所述胶原蛋白载体，同时使胶原蛋白载体由支撑装置支撑，

·干燥卷绕胶原蛋白载体，

从而得到形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

本发明进一步涉及通过本发明的方法可得到的-或者作为选择，通过-本发明的方法得到的卷绕胶原蛋白载体。

本发明的另一方面涉及卷绕的胶原蛋白载体

- 包括胶原蛋白层和在胶原蛋白层上方的涂层，涂层包含凝血酶和纤维蛋白原，和

- 具有带围绕细长构件的纵向轴的多圈胶原蛋白载体的细长构件的形状，和至少外圈被取向，以使涂层构成各所述外圈的外表面，

其中

- 卷绕胶原蛋白载体为形态稳定的，并将胶原蛋白载体限定为卷绕构型，其中所述的外圈沿着胶原蛋白载体的横截面中的螺旋线前行。

本发明进一步涉及将本发明的卷绕胶原蛋白载体递送至目标位置的方法，其包括使所述的卷绕胶原蛋白载体通过孔或进入管到目标位置的步骤。

本发明进一步涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在治疗和/或手术方法方面的用途。

本发明的又一方面是提供卷绕胶原蛋白载体的设备，该设备包括

- 在卷绕胶原蛋白载体之前向胶原蛋白载体施加水份的装置，

- 卷绕装置，其包括

　　- 沿着边缘夹住胶原蛋白载体并卷绕胶原蛋白载体的可转动夹紧装置，和

　　- 当被卷绕时支撑胶原蛋白载体的支撑装置。

本发明的另一方面涉及卷压的胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a) 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b) 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，提供任选湿润的胶原蛋白载体，

c) 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，提供压缩的胶原蛋白载体，

d) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，

e) 得到卷压的胶原蛋白载体，

f) 任选干燥步骤e)的卷压的胶原蛋白载体，

i) 任选使步骤e)或f)的卷压的胶原蛋白载体灭菌，

h) 任选将步骤e)、f)或g)的卷压的胶原蛋白载体包装进合适的容器，

从而得到具有以下物理性质中至少一种的卷压的胶原蛋白载体：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述卷压的胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少30 mm Hg，诸如至少35 mmHg，诸如优选40 mmHg，和

III. 无菌保证水平(sterility assurance level, SAL)为10^-6。

本发明的另一方面涉及压缩的胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a. 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b. 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，提供任选湿润的胶原蛋白载体，

c. 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，提供压缩的胶原蛋白载体

d. 任选干燥所述步骤c)的压缩胶原蛋白载体，

e. 任选将所述步骤c)或d)的压缩胶原蛋白载体灭菌，

f. 将所述步骤c)、d)或e)的压缩胶原蛋白载体包装进适合的容器，

从而得到具有以下物理性质中的至少一种的压缩胶原蛋白载体：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少30 mm Hg，诸如至少35 mmHg，诸如优选40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的又一方面是提供卷起胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a. 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b. 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，提供任选湿润的胶原蛋白载体，

c. 卷起所述胶原蛋白载体，提供卷起胶原蛋白载体，

d. 任选干燥步骤c)的卷起的胶原蛋白载体，

e. 任选使步骤c)或d)的卷起的胶原蛋白载体灭菌，

f. 任选将步骤c)、d)或e)的卷起的胶原蛋白载体包装进合适的容器，

从而得到具有以下物理性质中的至少一种的卷起胶原蛋白载体：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述卷起的胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，其粘结强度为至少30 mm Hg，诸如至少35 mmHg，诸如优选40 mmHg，和

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的又一方面是提供卷压的胶原蛋白载体的展开方法， 其包括以下步骤

a) 提供根据本发明制备的卷压的胶原蛋白载体，

b) 从所述的合适的容器中取出所述卷压的胶原蛋白载体，

c) 使所述卷压的胶原蛋白载体穿过入孔，诸如套管针，

d) 一旦从所述入孔出来就打开所述卷压的胶原蛋白载体，

e) 得到展开的卷压胶原蛋白载体，如通过压力试验(PCT)测定的，其粘结强度为至少40 mmHg，无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的另一方面是提供卷起的胶原蛋白载体的展开方法，其包括以下步骤：

a) 提供根据本发明制备的卷起胶原蛋白载体，

b) 从所述合适的容器中取出(un-packing)所述卷起的胶原蛋白载体，

c) 使所述卷起的胶原蛋白载体穿过入孔，诸如套管针，

d) 一旦从所述入孔出来就展开所述卷起的胶原蛋白载体，

e) 得到展开的卷起胶原蛋白载体，如通过压力试验(PCT)测定的，其粘结强度为至少40 mmHg，及无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的又一方面是提供根据本发明方法制备的卷压的胶原蛋白载体，所述卷压的胶原蛋白载体具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 如一经展开，粘结强度即为至少40 mmHg (通过压力试验(PCT)测定的)，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的另一方面是提供经一种方法得到的卷压的胶原蛋白载体，所述方法包括以下步骤

a) 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b) 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，提供任选湿润的胶原蛋白载体，

c) 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，提供压缩的胶原蛋白载体，

d) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，

e) 得到卷压的胶原蛋白载体，

f) 任选干燥步骤e)的卷压的胶原蛋白载体，

g) 任选使所述步骤e)或f)的卷压胶原蛋白载体灭菌，

h) 任选将所述步骤e)、f)或g)的卷压胶原蛋白载体装入合适的容器中，

由此得到具有以下物理性质中的至少一种的卷起压缩胶原蛋白：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的又一方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其具有以下物理性质中的至少一项：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6，

IV. 所述卷压的胶原蛋白载体当展开而未再卷绕时能粘附于组织。

本发明的再一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如经PCT室测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6，

IV. 所述卷压的胶原蛋白载体当展开而未再卷绕时能粘附于组织。

本发明的另一方面涉及根据本发明的压缩的胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷起胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的再一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的又一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的又一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的又一方面涉及根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的还一个方面涉及根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的一个方面涉及根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于需要封口和/或粘接的组织的预防或治疗。

本发明的一个方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在需要止血的组织的出血预防或治疗方面的用途。

本发明的还一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗与实施微创外科有关的损伤。

本发明的又一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗与进行内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤。

本发明的又一方面涉及卷绕胶原蛋白载体的方法，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)优选包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述方法包括以下顺序的步骤：

• 使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

• 卷绕所述胶原蛋白载体，

• 干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而得到形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

附图简述

图1显示本发明的胶原蛋白载体(处于展开状态)粘附在一片肝组织上(参见实施例2中的描述)。

图2显示体内手术7天后敷用在猪肝上预卷起的(prerolled)胶原蛋白载体(处于展开状态)的外观(参见实施例7中的描述)。

图3显示在套管针中的根据本发明的预卷起胶原蛋白载体(上图)，边上是卷尺测量。下图显示根据本发明的预卷起胶原蛋白载体的长度和宽度。棉网为中号(批次10419312和10431721)。

图4显示PCT试验室和血压装置。

图5显示如WO 97/21383中公开的已经在用敷药器卷起后从卷绕构型“弹开”的TachoSil^®(显示在图的左侧)。从卷绕构型“弹开”的卷绕TachoSil^®显示在图的右侧。图中可见已经从卷绕TachoSil^®上掉下的涂料碎片。

图6显示已被直接卷绕的，即未预先湿润和加压的TachoSil^®(重量约1000 mg的胶原蛋白载体)。注意涂料裂开的表面。胶原蛋白载体的“重量”是指不包括涂层重量的胶原蛋白载体的重量。

图7显示在例如器官或组织中的空腔或空洞内，诸如肺手术中如何敷用卷绕胶原蛋白载体的实例。敷药器示于图的右上部分。

图8显示在器官或组织中，诸如在肺手术中的目标位置上展开卷绕胶原蛋白载体。采用手术钳使展开的胶原蛋白载体接触并保持在目标位置。敷药器示于图的左侧。

图9显示在例如器官或组织中的空腔或空洞内，诸如在肺手术中，卷绕胶原蛋白载体(处于展开状态)的湿润。采用例如盐水溶液，和/或采用盐水润湿的棉签或湿巾压在胶原蛋白载体上进行湿润。图9显示手术钳夹住的经盐水湿润的湿巾用来使TachoSil®制品覆盖在应用部位，在湿巾不够和需要额外的湿润和压缩的情况下采用经盐水湿润的棉签。

图10显示在例如器官或组织中的空腔或空洞内，诸如在肺手术中应用的卷绕胶原蛋白载体(处于展开状态)，用两套手术钳将其从内含少量空气的无菌塑料包中取出。

图11示意性地公开用于提供根据本发明的卷绕胶原蛋白载体的设备的优选实施方案。

在各图中，用相同的数字标记同一部件----例如参照图11详细描述中的数字。

现在，在下文中将更详细地描述本发明。

发明详述

定义

在更详细地讨论本发明之前，将首先定义以下术语和约定：

在本上下文中，术语“胶原蛋白载体”是可具有涂层的含有胶原蛋白的任何适用载体，其包含胶原蛋白层和/或涂层或由胶原蛋白层和/或涂层组成。在一个实施方案中，胶原蛋白载体可被卷起或卷绕(词"卷起"和"卷绕"在本文中可交换使用)。在另一个实施方案中，胶原蛋白载体可在卷绕后呈展开或打开状态，即作为展开或打开的胶原蛋白载体(术语"展开"或"打开"在本文中可交换使用)。在一个实施方案中，本发明的卷绕胶原蛋白载体可为经压缩的卷绕胶原蛋白载体，或者在另一个实施方案中，为经压缩的卷绕胶原蛋白载体的展开的型式(version)。优选地，胶原蛋白载体是包含I型胶原蛋白纤维和涂层或主要由I型胶原蛋白纤维和涂层组成的胶原蛋白海绵。尽管载体材料优选是包含源自哺乳动物、转基因或重组来源的I型胶原蛋白材料的胶原蛋白海绵，其还可包含另一类型的胶原蛋白，例如I、II、III、IV、VII和/或X型胶原蛋白中的一种或多种。优选地，胶原蛋白载体，诸如胶原蛋白海绵，涂有人凝血因子纤维蛋白原和凝血酶及任选的核黄素(用来帮助鉴别胶原蛋白载体的活性侧的黄色着色剂)。因此，在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体是基本由I型胶原蛋白纤维和含纤维蛋白原、凝血酶和核黄素的涂层组成的胶原蛋白海绵。例如，纤维蛋白原和凝血酶可为人纤维蛋白原和凝血酶，并可从天然来源纯化，或者作为选择，例如可为转基因或重组人纤维蛋白原和凝血酶，或者诸如可通过其它方法例如化学合成制备。纤维蛋白原和凝血酶优选为固体或主要为固体和在一个实施方案中，可源自人。在另一个实施方案中，至少一种或多种优选地纤维蛋白原和凝血酶两种组分一起具有人氨基酸序列并可经重组技术、包涵体或化学合成制备。在一个实施方案中，凝血酶和纤维蛋白原是干的，诸如含有小于5%的水，诸如小于4%的水，诸如小于3%的水，诸如小于2%的水，诸如小于1%的水，诸如小于0.8%的水，诸如小于0.6%的水，诸如小于0.4%的水，诸如小于0.2%的水，诸如小于0.1%的水。

在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体包括(i)胶原蛋白层和(ii)含有纤维蛋白原和任选着色剂诸如例如核黄素的涂层或由其组成。在一个实施方案中，胶原蛋白载体可进一步包括其它肽，诸如能止血的其它肽。

在本发明的一个实施方案中，表达胶原蛋白海绵、胶原蛋白绵网、胶原蛋白贴剂或纯绵网或贴剂是同义地用于指胶原蛋白载体的术语。作为对胶原蛋白的选择，载体可包含可生物降解的共聚物或聚合物诸如聚透明质酸、多羟基酸，例如，乳酸、葡萄糖酸、羟丁酸、纤维素或明胶。另一种备选的载体可为羟乙酸乳酸聚酯910 (polyglactin 910)，即合成的、可吸附的90%乙交酯(C₂H₂O₂)和10%丙交酯(C₆H₈O₄)的共聚物；诸如例如具有分子式(C₂H₂O₂)_m和(C₃H₄O₂)_n。另一种备选的载体可为马的胶原蛋白，诸如例如从腱中提取的天生的马胶原蛋白。

因此，在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体的胶原蛋白部分可经如本文所述的与胶原蛋白载体的相同方式涂布的非胶原蛋白基质所取代，即在本发明的一个实施方案中，所提供的载体包含涂布有含有纤维蛋白原和凝血酶或由纤维蛋白原和凝血酶组成的涂层的非胶原蛋白基质。适用的非胶原蛋白基质的一个实例是纤维素织物。在本发明的一个实施方案中，非胶原蛋白基质是附接至非纺织羟乙酸乳酸聚酯910 (polyglactin 910)毛毡的氧化再生的纤维素织物片。

然而，优选的是，胶原蛋白载体优选具有适于含药海绵的形状。在本发明的一个实施方案中，要经历本发明卷绕过程的胶原蛋白载体与得自Nycomed的Tachosil®或TachoComb® (诸如在WO 02/058 749, WO 02/070 594和WO 02/058 750中描述的)是相同的。

优选的胶原蛋白层优选用于指如在WO 02/070594中公开的、通过根据本发明的方法制备的胶原蛋白海绵。用于本发明的胶原蛋白层优选达到以下标准中的至少一个，诸如至少两种或至少三个：

- pH-值介于5.0和6.0之间，

- 乳酸含量最多5%，

- 铵含量最多0.5%，

- 按白蛋白含量计算的可溶解蛋白含量最多0.5%，

- 硫酸盐灰分含量最多1.0%，

- 重金属含量最多20 ppm,

- 微生物学纯度最多103 CFU/g，

- 胶原蛋白含量75%-100%，

- 密度1-10 mg/cm³，诸如2-7 mg/cm³，

- 弹性模量5-100 N/cm²，诸如10-50 N/cm²，且其中当分离海绵部分时，海绵将具有以下性质：

- 弹性模量在5-100 N/cm²范围，

- 密度在1-10 mg/cm³范围，

- 腔径大于0.75 mm和小于4 mm，或者平均腔径至多3 mm。

请注意，胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

优选地，胶原蛋白层满足至少下列各项：

- pH-值介于5.0和 6.0之间，

- 乳酸含量最多5%，

- 铵含量最多0.5%，

- 按白蛋白含量计算的可溶解蛋白含量最多0.5%，

- 硫酸盐灰分含量最多1.0%，

- 重金属含量最多20 ppm，

- 微生物学纯度最多103 CFU/g，

- 胶原蛋白含量75%-100%，

- 密度1-10 mg/cm³，诸如2-7 mg/cm³。

进一步地，一旦将胶原蛋白海绵敷用至伤口，它就不允许空气或液体通过胶原蛋白层，在此意义上来说，胶原蛋白层不漏空气和液体。液体被吸收于该层。与具有纤维结构的已知胶原蛋白海绵相反，由于胶原蛋白层具有带分开和基本完全被胶原蛋白材料壁所封闭的堆积腔的三维结构的事实，在根本上实现了这种作用。

在本上下文中，应将术语"腔径"理解为腔中壁至壁的最大直线距离，即，理解为腔的最大对角直线距离。腔可具有多边形，诸如具有八边形。因此，当切割载体时，腔被分割并被切成空穴(caverns)。

已经发现，腔径大于0.75 mm和小于4 mm，或者平均腔径至多3 mm特别令胶原蛋白海绵可用于被纤维蛋白胶制剂涂布。当载体被切开时，腔被分割并被切成空穴。优选固体纤维蛋白原和优选固体凝血酶被固定至胶原蛋白层，且它们大部分存在于空穴中，因此，得到基本上平均分布的优选固体的凝血酶和优选固体的纤维蛋白原。由于这以点和固定，与例如其中将凝血酶和纤维蛋白原的液体组合物滴或喷在材料上的情形相比，可将大量的纤维蛋白原和凝血酶引导在载体上。

目测各涂布了胶原蛋白载体以及未涂布胶原蛋白层的“孔径分布” – 允许宽度不超过4 mm和深度不超过2 mm的孔。如需要用尺测定这些尺寸。

将涂层固定至胶原蛋白层优选意味着涂层经机械相互作用即通过夹杂至胶原蛋白载体孔表面和涂层内粘附。

在本发明的一个优选实施方案中，涂层中纤维蛋白原和凝血酶/cm²的量可为：

·凝血酶 1.3-2.7 IU/cm²和/或

·纤维蛋白原 3.6-7.4 mg/ cm²

在一个实施方案中，上述量的纤维蛋白原和凝血酶/cm²与得自Nycomed的Tachosil®或TachoComb®，诸如在WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中描述的相同。

固体凝血酶和固体纤维蛋白原的基本均匀分布意味着，涂层基本均匀分布遍及胶原蛋白层，意味着经SEM横截面视觉观察到涂层厚度的局部变化，即涂层可位于表面，而有时位于开室的底部。涂层上不应有任何贯穿始终的裂缝(裂隙)。

在一个实施方案中，根据本发明的胶原蛋白载体的规格为92-98 mm * 46-50 mm * 4-7 mm，该载体被称为大号胶原蛋白载体，并具有所有侧面平坦的矩形横截面的箱形。所以，最大矩形横截面的面积为约42.3 – 49.0 cm²。在另一个实施方案中，根据本发明的中号胶原蛋白载体为46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm，并具有扇形(quadrant)截面的方箱形状。所以，扇形截面的面积为约21.2 - 24.5 cm²。优选中号的根据本发明的胶原蛋白载体。在又一个实施方案中，小号的根据本发明的胶原蛋白载体为28-33 mm * 23-27 mm * 4-7 mm，并具有所有侧面平坦的矩形横截面的箱形。所以，最大矩形横截面的面积为约6.4 – 8.9 cm²。

在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体具有至少一种以下物理性质，诸如具有至少两种以下物理性质，诸如具有至少三种以下物理性质，诸如具有至少四种以下物理性质：弹性模量在5-100 N/cm²范围，密度1-10 mg/cm³，腔径大于0.75 mm和小于4 mm和/或平均腔径低于3 mm并均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶。请注意，胶原蛋白载体的密度是除涂层之外胶原蛋白载体的密度。

根据本发明，例如，诸如通过手工和/或机械操作，可处理胶原蛋白载体(即加湿、压缩、卷起、展开和穿过入孔，诸如套管针)，产生各种不同处理的胶原蛋白载体诸如：

1. 湿润胶原蛋白载体

2. 压缩胶原蛋白载体，任选湿润压缩的胶原蛋白载体

3. 卷起胶原蛋白载体，任选湿润卷起的胶原蛋白载体

4. 卷压的胶原蛋白载体，任选湿润卷压的胶原蛋白载体

5. 至少部分地机械湿润胶原蛋白载体

6. 至少部分地机械压缩胶原蛋白载体，任选至少部分地机械湿润压缩的胶原蛋白载体

7. 至少部分地机械卷起胶原蛋白载体，任选至少部分地机械湿润卷起的胶原蛋白载体

8. 至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，任选至少部分地机械湿润卷压的胶原蛋白载体

应注意，关于如上所述的胶原蛋白载体的所有方面也适用于至少部分地机械制备的胶原蛋白载体。

术语“机械”意指任何非手工方式的制备、获取或提供含药海绵，诸如借助至少半自动方法，诸如全自动方法，卷起和/或压缩本发明的胶原蛋白载体。

“物理上稳定的”意指“形态稳定的”。

如在形态稳定的卷绕胶原蛋白载体中所用的形态稳定的优选用来指未经没有形成一部分胶原蛋白载体的约束或压缩装置固定而保持其几何形状的卷绕胶原蛋白载体。例如，形态稳定的卷绕胶原蛋白载体可保持其几何形状，因为涂层和/或胶原蛋白层完全没有张力作用以扭曲–诸如打开–卷绕胶原蛋白载体。形态稳定的又一个特征在于，卷绕胶原蛋白载体可弹性变形，并通过释放经弹性变形提供的张力而恢复到其被弹性变形前具有的形状。形态稳定的卷绕胶原蛋白载体的又一特征在于，其呈卷曲形状时优选变硬。

如所使用的固体，例如，在某种意义上技术人员普通采用的固体纤维蛋白原和固体凝血酶意指呈固态的材料。优选地，固体主要地用来指所讨论的材料的较少部分(诸如小于5%，诸如小于3%，优选小于1%，诸如小于0.5%)可能呈不同于固态的状态。作为选择，优选地，固体通常用来指所讨论的材料可能含有液体，诸如小于5%的液体或小于1%的液体。

术语“手工”意指任何手工方式的制备、获取或提供载体，诸如含药海绵或诸如本发明的卷起和/或压缩的胶原蛋白载体。因此，"手工"指采用至少一只(一双)人手实施制备方法的至少一个步骤(例如，卷起步骤和/或压缩步骤)的任何方式，例如用手绕着"销"卷起胶原蛋白绵网(fleece)或用手力压缩胶原蛋白绵网，例如用一只或多只人手直接压缩胶原蛋白绵网。在本发明的一个优选实施方案中，至少卷起步骤和/或压缩步骤不用手工进行，即不用人手进行。因此，在本发明的一个优选实施方案中，胶原蛋白绵网并非用手绕着物体(诸如销)卷起和/或胶原蛋白绵网并不通过运用至少一只人手压缩。

术语“至少部分地机械制备/操作”意指其中至少一部分工艺步骤经机械进行的工艺，例如当胶原蛋白载体经机械压缩时，而胶原蛋白载体用手放入压缩装置诸如经一套辊子碾压。

术语“卷起”指即经手工、机械它们的组合卷起物体的任何熟知的方法。

例如，如在卷绕所述胶原蛋白载体中所用的卷绕优选用来指将胶原蛋白载体卷成优选具有螺旋状横截面的元件的工艺。卷绕胶原蛋白载体可具有S形核芯。

在根据本发明的一个实施方案中，当胶原蛋白载体经机械卷起时，卷起工艺包括通过采用至少一个夹紧装置，诸如镊子，诸如机械手夹住胶原蛋白载体的至少一个外缘，再绕着其中轴转动所述的至少一个夹紧装置，从而也卷绕所述胶原蛋白载体，和从所述的至少一个夹紧装置释放所述的机械卷起的胶原蛋白载体的步骤。卷起根据本发明的胶原蛋白载体的方法也包括优选卷起压缩的胶原蛋白载体，诸如至少部分地机械压缩的胶原蛋白载体，诸如湿润的胶原蛋白载体，诸如湿润的压缩胶原蛋白载体。所以，可卷起任何胶原蛋白载体，诸如含药海绵，其可直接进行，无需预先进行一种或多种物理处理诸如例如加湿、压缩、提高室温和湿度或伽玛辐照。优选地，可对已经预先进行过所述的物理处理中的一种或多种的任何胶原蛋白载体施用卷起工艺。在本上下文中，单词卷起、缠绕、转动或旋转可交换使用。

术语“压缩的胶原蛋白载体”优选指已经经受均匀分布的压力(即压缩)以获得以下物理性质的压缩胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，和在展开状态下具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

在本发明的一个实施方案中，对所述胶原蛋白载体的至少一面，在压缩步骤之前或任选之后已经任选湿润所述压缩的胶原蛋白载体。所述压缩的胶原蛋白载体已经任选经至少部分地机械加工。

术语“压缩”指压缩物体诸如胶原蛋白载体的工艺，在本上下文中，其指胶原蛋白载体在被压缩时受到均匀分布的压力的工艺。单词压缩或压实可交换使用。同样地，解释物体可被压缩、压平或压实的表述在本文中可交换使用。例如，当胶原蛋白载体通过一套采用某一间隙尺寸的辊子时，其可变为压缩的。被压平的胶原蛋白载体优选为湿润的胶原蛋白载体或非湿润的胶原蛋白载体。优选采用碾压机(机械压缩)。所以，可通过使其经受均匀分布的压力，即优选通过使其通过一套辊子碾压，通过将载体置于两套平坦/平整板之间，其中上板是柱塞，或者在放在平直、平坦的底板上的所述载体上滚动圆柱状物体，经任何压缩物体的常规手工或机械方式进行压缩。

在本上下文中，表述“间隙尺寸”指测得的碾压机中的辊子之间的最短距离(mm)。优选地，经采用以下的棍子之间的间隙尺寸的碾压机进行压缩：不超过0.30 mm，诸如不超过0.35 mm，诸如不超过0.40 mm，诸如不超过0.45 mm，诸如不超过0.50 mm，诸如不超过0.55，诸如不超过0.60 mm，诸如不超过0.65 mm，诸如不超过0.70 mm，诸如优选地不超过0.75 mm，诸如不超过0.80 mm，诸如不超过0.85 mm，诸如不超过0.90 mm，诸如不超过0.95 mm和诸如不超过1.00 mm。优选采用的辊子之间的间隙尺寸为约0.45-0.75 mm，诸如约0.45-0.70 mm，诸如约0.45-0.65 mm，诸如约0.45-0.60 mm，诸如约0.45-0.55 mm，诸如约0.45-0.50 mm，诸如约0.50-0.75 mm，诸如约0.55-0.75 mm，诸如约0.60-0.75 mm，诸如约0.65-0.75 mm，诸如约0.70-0.75 mm，诸如约0.50-0.70 mm，诸如约0.50-0.65 mm，诸如约0.50-0.60 mm，诸如约0.60-0.70 mm，诸如约0.60-0.65 mm. 约0.40 mm 的间隙尺寸产生有力/强烈的压缩，而约0.75 mm的间隙尺寸产生温和的压缩。

优选地，进行所述碾压的辊子的直径为约100 mm，诸如约80 mm，诸如约70 mm，诸如约38-62 mm，诸如约43-57 mm，诸如优选地为约48-52 mm。所述辊子优选由柔韧和惰性材料制备，当压缩时其不会将辊子材料转移至所述压缩的胶原蛋白载体，即辊子的表面是重要的。在一个实施方案中，辊子经抛光。

在一个实施方案中，术语“卷起胶原蛋白载体”优选为以如下物理性质为特征的卷起胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

例如，卷起胶原蛋白载体的直径可为最多12 mm，诸如最多11 mm，诸如最多10 mm，例如最多8 mm，诸如最多6 mm，例如最多4 mm，以及如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少30 mm Hg，诸如至少35 mmHg，诸如优选40 mmHg，和任选无菌保证水平(SAL)为10^-6。

应该注意到，在被卷起前，可任选对所述胶原蛋白载体的至少一面(即在对至少一面湿润后卷起载体)，优选对包含所述涂层的正面，湿润卷起的胶原蛋白载体，生成具有外向的涂层的卷起胶原蛋白载体。所述卷起的胶原蛋白载体任选经至少部分地机械加工，还任选经至少部分地机械湿润。

术语“卷压的胶原蛋白载体”意指具有以以下物理性质为特征的卷压胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

应该注意到，所述卷压的胶原蛋白载体可任选在被压缩和/或任选在至少部分地机械卷起前已经被湿润。

因此，本发明的一个优点在于，所述卷压的胶原蛋白载体准备用于微创外科，诸如准备插入内窥镜装置。

术语“机械卷压的胶原蛋白载体”意指经机械压缩且之后被机械卷起胶原蛋白载体，且其以以下物理性质为特征：涂层包含均匀分布和固定在所述机械卷压的胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 粘结强度为至少40 mmHg，如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

任选地，在加工期间，所述的机械卷压的胶原蛋白载体已经被机械湿润。

术语“湿润或加湿”意指优选对所述载体至少一面，用至少一种液体溶剂湿润/加湿至少部分胶原蛋白载体的工艺，载体至少一面涂有含有生物活性物质的涂层。如果载体不止一面涂有含有生物学活性物质的涂层，那么术语可包括湿润诸如至少两面，诸如至少三面，诸如至少四面，诸如至少五面，诸如所述胶原蛋白载体所有面。湿润面优选为含有涂层的面，但其也可为不含涂层的面。

例如如在湿润至少一部分所述胶原蛋白载体中使用的湿润还优选用来指向胶原蛋白载体施加液体物质的步骤。

因此，术语“湿润的胶原蛋白载体”意指优选所述载体的至少一面，诸如至少两面，诸如至少三面，诸如至少四面，诸如至少五面，诸如所有面，已经暴露于至少一种液体溶剂以得到湿润的胶原蛋白载体的胶原蛋白载体。

在本发明的一个实施方案中，在经压缩前和/或经卷起前，优选对具有涂有含有生物学活性物质的涂层的至少一面的所述载体至少一面(即正面)，湿润胶原蛋白载体。单词湿润和加湿可交换使用。在另一个实施方案中，优选湿润本发明的胶原蛋白载体的正面和背面两面，其中正面包含所述涂层。所述湿润的胶原蛋白载体任选经至少部分地机械加工。

在本发明的一个实施方案中，所述湿润的胶原蛋白载体具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

术语“溶剂”意指任何合适的溶剂，诸如生理盐水、纯净水、水蒸汽或任何合适的有机溶剂诸如乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇或甲醇。醇选自乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇或它们的任何组合。在一个实施方案中，溶剂选自乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇、1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、水或它们的任何组合。在又一个实施方案中，溶剂选自乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇、水或它们的任何组合。在一个实施方案中，乙醇为具有0.1%最大含水量的无水乙醇。在应用溶剂的一个实施方案中，所用溶剂的量为约0.8-10.75 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约1.2-10.75 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约0.8-10.4 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约0.8-6.1 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约1.2-4.7 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约2.85-4.24 mg/cm²。醇-优选乙醇-是优选的溶剂。在一个实施方案中，溶剂基本由乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇和水或者异丙醇和水的混合物组成，其中水的量为最多20 %，诸如最多18 %，诸如最多16 %，诸如最多14 %，诸如最多12 %，诸如最多10 %，诸如最多8%，诸如最多6 %，诸如最多5 %，诸如最多4 %，诸如最多3 %，诸如2.4 %，诸如最多2 %，诸如最多1.5 %，诸如最多1 %，诸如最多0.5 %。溶剂还可含有纤维蛋白原和/或凝血酶和/或白蛋白和/或一些盐。在又一个实施方案中，乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇是优选的溶剂，和使用量为约9 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约8 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约7 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约6 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约5 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约4 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约3 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约2 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约1.2 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约1 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约0.5 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体。

不受理论的束缚，推测采用多于约10.75 mg乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇/cm²胶原蛋白载体，诸如约10.4 mg乙醇/cm²胶原蛋白载体可使所述胶原蛋白载体在被压缩时变得粘稠。因此，优选乙醇的使用水平不超过10.75 mg乙醇/cm² 胶原蛋白绵网。

术语“相对湿度 (RH)”意指在空气和水蒸汽的混合物中的水蒸汽的量。

在一个实施方案中，在10-75% RH，诸如30-50 % RH，诸如30-60 %，诸如30-64 % RH，诸如30-65 % RH，诸如30-70 % RH，诸如40-60% RH，诸如40-64% RH，诸如40-70 % RH和任选在5-30℃，诸如18-22℃，诸如18-25℃的温度下，进行根据本发明的方法。在一个优选实施方案中，在加工卷起和/或压缩胶原蛋白载体的室(例如生产设施)内的优选相对湿度范围和温度范围为RH为30-50 %和温度为18-22℃。进一步参见以下对术语“干燥”的定义。在另一个实施方案中，在加工卷起和/或压缩胶原蛋白载体的室(例如生产设施)内的相对湿度范围和温度为约25℃和64-70 % RH。

术语“弹性模量”意指当对物体施加力时，其弹性地即，非永久性地变形的趋势。在本上下文中，用弹性模量描述本发明胶原蛋白载体的弹性。在本发明中，弹性模量以N/cm²测定。弹性模量优选为5-100 N/cm²，诸如15-90 N/cm²，诸如25-80 N/cm²，诸如35-70 N/cm²，诸如45-60 N/cm²，诸如50-55 N/cm²。如在例如J.E. Gordon的书《坚固材料的新科学》或《你为何不会破楼板而坠落》38-43页和EP 1 053 757 B1中公开的，弹性模量是测定弹性的本领域熟知的参数。因此，弹性模量表示材料的弹性柔韧性，任何给定物体的柔韧性。

“弹性模量”意指杨氏模量，E，以弹性材料的硬度为特征的物理常数。E为力(N)除以面积(mm²)，写作N/mm²或MPa。

材料的术语“密度”或质量密度意指每单位体积的材料质量。密度的最常用符号是ρ，但在本上下文中，将密度定义为每单位体积的重量mg/cm³，其也被称为比重。在以下实施例部分中进一步详细地公开确定密度的方法和装置。根据本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。在本发明的一个实施方案中，在加湿和/或卷起和/或压缩之前，胶原蛋白载体，诸如本发明步骤(a)中提供的胶原蛋白载体的密度在1-10 mg/cm³范围内，诸如在1-9 mg/cm³范围内，诸如在1-8 mg/cm³范围内，诸如在1-7 mg/cm³范围内，诸如在1-6 mg/cm³范围内，诸如在1-5 mg/cm³范围内，诸如在1-4 mg/cm³范围内，诸如在1-3 mg/cm³范围内，诸如在1-2 mg/cm³范围内，诸如在2-9 mg/cm³范围内，诸如在2-8 mg/cm³范围内，诸如在2-7 mg/cm³范围内，诸如在2-6 mg/cm³范围内，诸如在2-5 mg/cm³范围内，诸如在2-4 mg/cm³范围内，诸如在3-9 mg/cm³范围内，诸如在3-8 mg/cm³范围内，诸如在3-7 mg/cm³范围内，诸如在3-6 mg/cm³范围内，诸如在3-5 mg/cm³范围内，优选诸如在3.0-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.4 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.3 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.2 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.1 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.0 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.9 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.8 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.7 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.6 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.5 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.4 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.3 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.2 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.1 mg/cm³范围内，诸如在3.1-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.2-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.3-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.4-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.5-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.6-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.7-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.8-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.9-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.0-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.1-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.2-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.3-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.4-4.5 mg/cm³ 范围内。

本发明的湿润和/或压缩和/或卷起胶原蛋白载体的密度优选在1-15 mg/cm³范围内，诸如在2-15 mg/cm³范围内，诸如在3-15 mg/cm³范围内，诸如在4-15 mg/cm³范围内，诸如在5-15 mg/cm³范围内，诸如在6-15 mg/cm³范围内，诸如在7-15 mg/cm³范围内，诸如在8-15 mg/cm³范围内，诸如在9-15 mg/cm³范围内，诸如在10-15 mg/cm³范围内，诸如在11-15 mg/cm³范围内，诸如在12-15 mg/cm³范围内，诸如在13-15 mg/cm³范围内，诸如在14-15 mg/cm³范围内，诸如在3-14 mg/cm³范围内，诸如在3-12 mg/cm³范围内，诸如在3-10 mg/cm³范围内，诸如在3-9 mg/cm³范围内，诸如在3-8 mg/cm³范围内，诸如在3-7 mg/cm³范围内，诸如在3-6 mg/cm³范围内，诸如在3-5 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.4 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.3 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.2 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.1 mg/cm³范围内，诸如在3.0-4.0 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.9 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.8 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.7 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.6 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.5 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.4 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.3 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.2 mg/cm³范围内，诸如在3.0-3.1 mg/cm³范围内，诸如在3.1-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.2-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.3-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.4-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.5-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.6-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.7-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.8-4.5 mg/cm³范围内，诸如在3.9-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.0-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.1-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.2-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.3-4.5 mg/cm³范围内，诸如在4.4-4.5 mg/cm³范围内。

一经展开所述卷起的本发明胶原蛋白载体就测定本发明的湿润和/或压缩和卷起胶原蛋白载体的密度。请注意，本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外胶原蛋白载体的密度。

现优选通过称已知体积的胶原蛋白载体，诸如某一规格(参见实施例部分)的卷起和/或压缩胶原蛋白载体，诸如大号胶原蛋白载体(也称为绵条或绵网)的重量，确定密度。用胶原蛋白载体的质量除以胶原蛋白载体的体积计算密度。在以下实施例部分进一步详细公开确定密度所用的方法和装置。

术语“涂层”优选指包含均匀分布并固定在本发明的胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面上的生物学活性物质纤维蛋白原和凝血酶或基本由其组成的涂层。涂层还可包含例如核黄素(作为涂层区域的标记的黄色)。在本发明的一个实施方案中，活性物质优选固体人纤维蛋白原、固体人凝血酶和任选的固体核黄素。因此，在本发明的一个实施方案中，涂层基本由固体人纤维蛋白原、固体人凝血酶和固体核黄素组成。涂层存在于胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面上。所以，在一个实施方案中，胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体包括一个或多外活性面，其中纤维蛋白原的存在量为1.3-10 mg/cm²，诸如2-10 mg/cm²，诸如4.3-6.7 mg/cm²，优选约3.6-7.4 mg/cm²，诸如约5.5 mg/cm²，凝血酶的存在量为0.9-20 IU/cm²，诸如0.9-15 IU/cm²，诸如0.9-10 IU/cm²，诸如1.0-5.5 IU/cm²，优选诸如约1.3-2.7 IU/cm²，诸如约2.0 IU/cm²。所述涂层优选被施加至所述胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面。

当胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体在所述载体的一面上具有涂层时，和当其被卷起时，涂有生物学活性物质的那面可在所述卷起的胶原蛋白载体上朝向外面，或者涂有生物学活性物质的那面可在卷起胶原蛋白载体上朝向里面。现在，本发明的卷压胶原蛋白载体的第一个选择是优选，即所述涂层朝外取向。

术语例如卷起胶原蛋白载体的“直径”意指任何类型的已经根据本发明被卷起或卷绕的胶原蛋白载体的横截面的直径。因此，如在横截面(例如最短面)上测定的，生成的卷起胶原蛋白载体的直径为约5-12 mm，诸如约6-11，诸如约7-10 mm，诸如约8-9 mm，诸如最多11 mm，优选诸如最多10 mm，优选诸如最多9 mm，诸如最多8 mm，诸如最多7 mm，诸如最多6 mm，诸如最多5 mm，诸如最多4.5 mm，诸如最多4 mm，诸如最多3.5 mm，诸如最多3 mm，诸如最多2.5 mm，诸如最多2.0 mm，诸如最多1.5 mm，诸如最多1.0 mm。中号绵网优选的直径为小于10 mm，即中号绵网具有46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm的尺寸。在图3中，显示根据本发明的预先卷起的胶原蛋白载体的长度和宽度。

术语“厚度”意指穿过被展开或未卷起的本发明胶原蛋白载体的最短可测量距离，这意味着厚度取决于胶原蛋白载体是否经预先卷起和/或其是否经预先压缩、湿润。当用术语厚度描述任何类型的展开或未卷起的根据本发明的胶原蛋白载体时，厚度意指为约1-10 mm，诸如约2-8，诸如约4-6，诸如最多10 mm，诸如最多9 mm，诸如最多8 mm，诸如最多7 mm，诸如最多6 mm，诸如最多5 mm，诸如最多4 mm，诸如最多3 mm，诸如最多2 mm，诸如最多1 mm的厚度。在一个实施方案中，优选的胶原蛋白载体的厚度为4-7 mm。在另一个实施方案中，优选的展开的胶原蛋白载体的厚度为最多4 mm。

术语“粘接强度”意指胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，粘附至活组织的能力，因此粘接强度反映出根据本发明的胶原蛋白载体的药学活性，即胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体提供组织封口、组织粘接和止血的能力。粘接强度可通过体外测量诸如PCT试验测量，且单位为mmHg。在实施例4中描述了PCT试验。可采用各种压力试验方法测量胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的粘接强度，它们全都研究在破裂/爆裂之前，样品/医学装置能承受多大的压力。因此，用这些方法确定贴剂，诸如含药海绵，优选诸如胶原蛋白载体，诸如根据本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的粘接强度/密封能力。所以，这些方法模拟在经受手术诸如微创外科的活的有机体诸如哺乳动物，例如大鼠、犬或人中的含药海绵的粘接强度/密封性。例如，这些方法包括本领域技术人员已知的方法，诸如水压爆破泄露试验(Hydraulic Burst Leak Test，HBLT) (Crescent Design)，诸如ATC's 压力爆破试验机(ATC Inc.)，诸如演进水压爆裂试验机(AE Solutions, Inc.)。在本上下文中，称为“PCT”的压力试验用来体外模拟胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体对组织样品或模拟组织样品的粘接强度。因此，本发明中优选PCT。

“PCT”意指用来测量胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体对模拟对哺乳动物组织的粘附的合成膜的粘接强度/密封性的压力试验。例如用卷起胶原蛋白载体试样，在其展开后，将其切成3 x 3 cm正方形进行试验。用盐水弄湿切下试样的活性面并放在中间已经备有洞(Ø 1 cm)的合成膜上。将带有粘附的胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体试样的膜，放置并固定在用泵送气的气密室上。以测定破裂/爆裂经胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体形成的密封物所需要的压力(mmHg)，并称其为如上定义的“粘接强度”。 在实施例4中更详细地描述试验。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，如经压力试验(PCT)测定的，其中来自10片胶原蛋白载体试样的各片单独的胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体具有超过约40 mmHg的粘接强度，和其中在所述的试样中，10片胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的平均粘接强度超过约50 mmHg。

术语“粘附”意指根据本发明的胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体体外粘附到活组织的能力。通过目测胶原蛋白载体对组织的粘附，定性研究粘附，因此，粘附近似于胶原蛋白载体，诸如根据本发明的卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的一部分药学活性，即胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩胶原蛋白载体粘附到分离的器官或组织片段的能力。实施例2中表明粘附试验的实例，图1说明粘附。

术语“涂层损失”意指涂层粘附/固定到胶原蛋白层，诸如涂层粘附/固定到卷绕/卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的强度。在实施例1中更详细地描述涂层损失。该术语不应与如上讨论的“粘附”混淆。

在展开其之前，对例根据本发明的如预定尺寸的卷起胶原蛋白载体称重，在其展开后立即再次称重，间接测定涂层损失，从而将可能已经损失的涂层的量用mg/cm²或百分比表示，参见下文。

本发明的胶原蛋白载体诸如经机械操作(即加湿、压缩、卷起、展开和穿过入孔，诸如套管针)严格处理可能导致涂层从胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体上脱落。在图5中显示这样的剧烈处理。在实施例1中公开可用来测定涂层损失的方法。如胶原蛋白载体和涂层的柔韧性所指示的，在从所述的套管针出来或者仅仅一经展开而未使其穿过套管针，卷压的胶原蛋白载体基本没有变化，所损失的涂层材料少于20%，诸如小于18%，诸如小于16%，诸如小于14%，诸如小于12%，诸如小于10%，诸如小于8%，诸如小于6%，诸如小于4%，诸如小于2%，诸如小于1.5 %，诸如小于1 %，诸如小于0.5 %，诸如小于0.2 %，诸如0%。在本发明的一个实施方案中，如下计算百分比：此后在其穿过套管针之前，对本发明的卷起胶原蛋白载体称重。在从所述的套管针出来之后立即展开所述卷起的胶原蛋白载体并再次称重，借此将可能已经损失的涂层量用百分比表示。应注意，本发明的展开的胶原蛋白载体具有可接受的PCT-值，即使其损失小于20%的涂层材料。

涂层损失优选小于1.0 mg/cm²，诸如小于0.9 mg/cm²，诸如小于0.8 mg/cm²，诸如小于0.7 mg/cm²，优选诸如小于0.6 mg/cm²，诸如小于0.5 mg/cm²，诸如小于0.4 mg/cm²，诸如小于0.3 mg/cm²，诸如小于0.2 mg/cm²，诸如小于0.1 mg/cm²，诸如0.01 mg/cm²。

明显地，不可能在活的有机体内，体内测定在从入孔，诸如套管针出来的本发明的卷起或卷压胶原蛋白载体的涂层损失。

术语“无菌保证水平(SAL)”意指微生物学中用来描述在单一单元经灭菌处理后其处于无菌的可能性的术语。例如，医学装置厂商按极低的SAL设计其灭菌工艺，如在USP 34 <1211> (美国药典32版，1211章)中定义的，导致10⁶的微生物存活可能性，即确保在灭菌装置中1百万个活的微生物中只能有小于或等于1个存活的机会。也用SAL描述灭菌工艺的杀菌效率，其中极有效的灭菌工艺具有极低的SAL。

可在任何包装步骤之前和/或之后进行灭菌。

可在所谓辐照工艺中用伽玛辐照作为杀死活的微生物的灭菌方法。作为对高压釜或化学装置的备选，辐照的应用包括灭菌医学装置。在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体接受伽玛辐照。伽玛辐照可降低得到的胶原蛋白载体的PCT-值为例如不超过0.5%，诸如不超过1%，诸如不超过2%，诸如不超过3%，诸如不超过4%，诸如不超过5%，诸如不超过6%，诸如不超过7%，诸如不超过8%，诸如不超过9%，诸如优选不超过10%，诸如不超过11%，诸如不超过12%，诸如不超过13%，诸如不超过14%，诸如不超过15%，诸如不超过16%，诸如不超过17%，诸如不超过18%，诸如不超过19%，诸如不超过20%，诸如不超过25%。通过目测根据本发明的卷起胶原蛋白载体在肝组织上的粘附，对其体外评价。在辐照处理后，纤维蛋白原优选以2-10 mg/cm²的量存在，而凝血酶优选以1.0-5.5 IU/cm²的量存在，各水平可优选超过其各自水平诸如不超过0.5%，诸如不超过1%，诸如不超过2%，诸如不超过3%，诸如不超过4%，诸如不超过5%，诸如不超过6%，诸如不超过7%，诸如不超过8%，诸如不超过9%，诸如优选不超过10%，诸如不超过11%，诸如不超过12%，诸如不超过13%，诸如不超过14%，诸如不超过15%，诸如不超过16%，诸如不超过17%，诸如不超过18%，诸如不超过19%，诸如不超过20%，诸如不超过25%。应注意， “超过其各自的水平”指，各值可能或者提高或者下降。

优选可将卷起和/或压缩胶原蛋白载体贮存可接受的持续时间，同时保持其生物学和理化性质，即优选地，贮存既不影响所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的物理和化学性质，也不影响卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的体外粘附(对肝组织)和粘接强度(PCT-值)。

可接受的保存期限优选最长60个月，诸如最长54个月，诸如最长48个月，诸如最长42个月，诸如最长36个月，诸如最长30个月，诸如最长24个月，诸如最长18个月，诸如最长12个月，诸如最长6个月，诸如最长5个月，诸如最长4个月，诸如最长3个月，诸如最长2个月，诸如最长1个月。所以，本发明卷起和/或压缩胶原蛋白载体优选是稳定的。

单词“稳定的”意指所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体是生理化学和生物学上稳定的，这意味着它们保持其被制备时具有的相同性质。所以，在运输、入库(贮存)、物流(logistics)、销售，及直到并包括最终使用所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体时，所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体都保持其稳定性，即胶原蛋白载体保持受控和全部最终使用要求。

术语“干燥”意指通过采用加热等进行被动蒸发、脱水、用湿度低于需要干燥的物体的空气吹过所述物体的干燥物体的任何熟知方法。在一个实施方案中，在隧道式干燥机中进行干燥，即隧道包括伴有实施干燥的气流的输送含有卷起胶原蛋白载体的托盘通过隧道的传送带。在一个实施方案中，穿过隧道的行程，即干燥时长耗费约30 min。在另一个实施方案中，隧道式干燥机烘干溶剂，诸如烘干乙醇，例如烘干异丙醇，例如烘干异丙醇和乙醇。例如用干燥剂诸如硅胶干燥水。干燥水可能耗费最多约48小时，诸如最多约36小时，诸如最多约24 小时，诸如最多约18小时，诸如最多约12小时，诸如最多约6小时，诸如最多约2小时。烘干水优选耗费最多约24小时。

硅胶优选用来指由硅酸钠合成制备的颗粒状的、玻璃质多孔形式的二氧化硅。硅胶是作为包装在可渗透袋中的小珠的常用干燥剂。

内窥镜工具：本文中"内窥镜工具"意指本领域技术人员已知的任何内窥镜工具，例如内窥镜抓取钳(grab tongs)、内窥镜小镊子、内窥镜解剖器、内窥镜手术钳、Johansons钳或其它内窥镜钳、内窥镜剪刀、内窥镜抓紧器、两种或多种抓紧器、腹腔镜药签(优选地，栓在长针上或固定在抓紧器上)，或另一种适用的内窥镜工具。

在本发明的一个实施方案中，任选湿润根据本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体干燥既不影响所述胶原蛋白载体的物理和化学性质，也不影响所述胶原蛋白载体的体外粘附(对肝组织)和粘接强度(PCT-值)。在本发明的一个实施方案中，可通过将室温和室湿度控制在以下范围内，经被动蒸发溶剂，优选乙醇，干燥任选湿润的卷起和/或压缩胶原蛋白载体：3-35℃, 5-80% RH，诸如13-35℃、36-65% RH，诸如23-35℃、36-65% RH，诸如33-35℃、36-65% RH，诸如3-25℃、36-65% RH，诸如3-15℃、36-65% RH，诸如3-5℃、36-65% RH，优选18-22℃、40-60% RH，诸如18-22℃、36-65% RH，诸如20-25℃、40-60% RH，诸如22-25℃、40-60% RH，诸如24-25℃、40-60% RH，诸如18-23℃、40-60% RH，诸如18-21℃、40-60% RH，诸如18-19℃、40-60% RH，诸如18-25℃、35-60% RH，诸如18-25℃、30-60% RH，诸如18-25℃、40-65% RH，诸如18-25℃、40-70% RH，诸如18-25℃、40-75% RH，诸如18-25℃、40-80% RH，诸如18-25℃、45-80% RH，诸如18-25℃、50-80% RH，诸如18-25℃、55-80% RH，诸如18-25℃、60-80% RH，诸如18-25℃、65-80% RH，诸如18-25℃、70-80% RH，诸如18-25℃、75-80% RH。通过用比所述胶原蛋白载体(诸如需要干燥的卷起和/或压缩的胶原蛋白载体)湿度更低的空气吹过所述胶原蛋白载体，随后通过将所述胶原蛋白载体置于干燥器中，被动蒸发溶剂，优选干燥所述任选湿润的卷起和/或压缩胶原蛋白载体30分钟。

优选蒸发和/或干燥时间最多24小时，诸如最多20小时，诸如最多15小时，诸如最多10小时，诸如最多5小时，诸如最多1小时，诸如最多50分钟，诸如最多40分钟，优选诸如最多30分钟，诸如最多20分钟，诸如最多10分钟，诸如最多5分钟，诸如最多1分钟，诸如最多50秒钟，诸如最多40秒钟，诸如最多30秒钟，诸如最多20秒钟，诸如最多10秒钟，诸如最多5秒钟。

应用于胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的至少一种液体溶剂的可接受的剩余量为诸如不超过0.1% w/w，或者诸如不超过0.2% w/w，或诸如不超过0.5% w/w，或者诸如不超过0.8% w/w或诸如不超过1.0% w/w，或者诸如不超过1.2% w/w，或者诸如不超过1.4% w/w，或者优选地，诸如不超过1.6% w/w，或者诸如不超过1.8% w/w，或者诸如不超过2.0% w/w，或者诸如不超过2.5% w/w，或者诸如不超过3.0% w/w，或者诸如不超过3.5% w/w，或者诸如不超过4.0% w/w，或者诸如不超过5.0% w/w，或者诸如不超过8.0% w/w，或者诸如不超过10.0% w/w，或者诸如不超过12.5% w/w，或者诸如不超过15.0% w/w，或者诸如不超过17.5% w/w，或者诸如不超过20.0% w/w，或者诸如不超过22.5% w/w，或者诸如不超过25.0% w/w，或者诸如不超过27.5% w/w，或者诸如不超过30.0% w/w，或者诸如不超过32.5% w/w，或者诸如不超过35.0% w/w。当应用的液体溶剂是乙醇时，优选不超过1.6% w/w残余的乙醇，和/或当应用的液体溶剂是水时，优选不超过8.0% w/w，优选诸如不超过5.0% w/w的残余水。应用于胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体中的至少一种液体溶剂，诸如至少两种溶剂，诸如至少三种液体溶剂的剩余量是可接受的。

在加工期间，可能发生胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体被动吸收来自室内的一种或多种溶剂或水分(水蒸汽)。在一个实施方案中，如果已经出现这样的被动吸收水分，诸如水，那么可接受的所述水分的剩余量为诸如不超过0.1% w/w，诸如不超过0.2% w/w，诸如不超过0.5% w/w，诸如不超过0.8% w/w诸如不超过1.0% w/w，诸如不超过1.2% w/w，诸如不超过1.4% w/w，诸如不超过1.6% w/w，诸如不超过1.8% w/w，诸如不超过2.0% w/w，诸如不超过2.5% w/w，诸如不超过3.0% w/w，诸如不超过3.5% w/w，诸如不超过4.0% w/w，优选诸如不超过5.0% w/w，诸如不超过8.0% w/w，诸如不超过10.0% w/w，诸如不超过12.5% w/w，诸如不超过15.0% w/w，诸如不超过17.5% w/w，诸如不超过20.0% w/w，诸如不超过22.5% w/w，诸如不超过25.0% w/w，诸如不超过27.5% w/w，诸如不超过30.0% w/w，诸如不超过32.5% w/w，诸如不超过35.0% w/w。当被动吸收的溶剂为水时，优选不超过8.0% w/w，优选诸如不超过5.0% w/w残余的水。通过本领域技术人员已知的常规方法，诸如通过采用气相色谱分析(GC)测定残余的溶剂。GC是用于分离和分析可被蒸发而不分解的化合物的分析化学的常见类型的色谱法。在本发明中，GC用来确定胶原蛋白载体的一种或多种溶剂或来自室内的水分(水蒸汽)。

在实施例9中更详细地描述残余的溶剂及其被胶原蛋白载体的被动吸收。

术语“灭菌”意指对物体诸如在本发明中胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体灭菌的已知任何方法。在单一单元经受灭菌工艺后，任何这类适当的灭菌方法将导致其为未灭菌的所需可能性。因此，在灭菌工艺后，优选在一百万个中不超过一个胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体可能未被灭菌。灭菌工艺的一个实例是伽玛辐照。也可采用热、化学药品、辐照和高压的适当的组合实现灭菌，但这些都是较不优选的方法。在一个优选实施方案中，采用伽玛辐照进行灭菌。

术语“包装”在本发明中意指包装物体诸如胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的任何熟知包装方法。在本上下文中打包和包装是可交换使用的词。打包意指为运输、仓贮、物流、销售和最终使用而准备货物的协调系统。打包可例如容纳、保护、保存、运输、给予和出售物体，优选如胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的这类物体。用合适的容器包装胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体。

在一个实施方案中，术语“合适的容器”意指适于运输、仓贮(贮存)、物流、出售和适于最终使用胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的任何容器。所以，所述的合适的容器装着和/或保护所述胶原蛋白载体。因此，优选地，当所述胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体处于包装时，其基本保持其性质。合适的容器的实例是按适合本发明的卷起胶原蛋白载体成型的由PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)或聚苯乙烯制备的托盘。例如用盖，诸如Tyvec盖进一步密封根据本发明的合适的容器。在本发明的一个实施方案中，将用盖子密封的托盘进一步放在优选带干燥剂的双重铝箔内。在甚至又一个本发明实施方案中，将双重铝箔作标记以指明已经灭菌的内容物(进一步参见下文)。适用的其它容器为本领域熟知的。

在一个实施方案中，进行并记录包装试验，以确保包装满足规定和全部最终用途需要。控制并验证制备方法以确保性能一致。

优选地，在包装中对本发明的合适的容器灭菌。高度控制医疗装置包装，且必须在整个分配期间保持无菌以允许医生即时使用。一系列特别的包装测试为本领域熟知并用来测定包装保持无菌的能力。相关标准包括：ASTM D1585 –多孔医疗包装完整性测试指南、ASTM F2097 – 医疗产品的初级柔韧包装的设计和评估标准指南、对要灭菌的医疗装置的EN 868包装材料和系统。通用要求和试验方法，最终灭菌医疗装置的ISO 11607包装及其它。

在一个实施方案中，容器是箔包装材料，诸如单或双重铝箔或塑料包括材料，诸如聚苯乙烯或PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)，或者箔和塑料包装材料，诸如单或双重铝箔和如聚苯乙烯或PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)的组合。

微创外科(MIS)是相对新型的外科手术，其对身体的创伤更少，因此，通常令患者恢复更快和对患者的疼痛更少。MIS手术比开腔手术通常需要更多的技术要求，如果出现并发症，外科医生可能需要进行开腔手术。

MIS手术需要专门设计的手术仪器诸如腹腔镜装置，和遥控操作带通过内窥镜或类似装置间接观察手术区域的仪器。通过小切口或天生孔(洞)放置这些仪器。

例如在腹部手术中，通常通过所谓的套管针放入仪器，套管针为一类入口管。套管针是管，诸如硬管，且优选具有典型的5-12 mm，诸如5-10 mm的内径。

在本发明中，套管针优选具有不超过12 mm，诸如优选地，不超过10 mm，诸如不超过8 mm，诸如不超过6 mm，诸如不超过4 mm，诸如不超过2 mm的直径。在本上下文中，套管针也可为柔性管。当产生视觉空间(采用视频内窥镜)和手术操作时，套管针允许仪器和材料的插入。MIS手术也包括机器人手术。用于MIS的孔的小尺寸限制了可插入孔的物体。MIS手术期间所用的全部手术工具和材料必须具有能经入孔插入其的尺寸和条件。工具和材料最主要地被特别设计用于微创外科。

所以，术语“最小或最低侵入外科(MIS)”意指比为同样目的采用的开腔手术更少侵入性的任何手术(外科或以其它手术)。许多医疗手术被称为最低侵入性，诸如皮下注射、气压注射、皮下植入物、内镜检查术、经皮手术、腹腔镜手术、胸腔镜手术、关节镜手术、冷冻手术、显微手术、小切口手术、血管内手术(诸如血管成形术)、冠状动脉导管插入术、永久性脊柱和脑电极、立体定向手术、Nuss手术、基于放射性的医学成像方法，诸如伽玛相机、正电子发射计算机断层显像和SPECT (单电子发射计算机断层显像)。相关手术有影像导引手术、机器人手术和介入放射学。

经一个或多个短切口('小切口手术')或通过天然身体孔进行微创手术。根据进入手术的途径、手术类型和所用的工具例如内窥镜、腹腔镜或胸腔镜，术语有所不同。

内窥镜意指出于医疗理由采用内窥镜，一种用来检查空器官内部或体腔的仪器察看内部，且典型地指察看身体内部。所以，单词“内窥镜手术”意指采用内窥镜诸如涉及胃肠道(GI道)的内窥镜：食道、胃和十二指肠(食管胃十二指肠内窥镜)，小肠(小肠镜)，大肠/结肠(结肠镜、乙状结肠镜)，放大内镜胆管内镜逆行胰胆管镜(ERCP)，十二指肠镜辅助的胆胰管镜，术中胆管窥镜，肛门镜，直肠镜和具相似长度的直肠镜，直肠(直肠镜)和肛门(肛门镜)，二者也称为(直肠镜)，进行的任何手术。其进一步包括呼吸道：鼻(鼻窥镜)、下呼吸道(支气管镜)、耳(耳镜)、尿道(膀胱镜)、女性生殖系统(妇科镜检(gynoscopy))、子宫颈(阴道镜)、子宫(子宫镜)和输卵管(输卵管镜(falloposcopy))。正常闭合的体腔可经小的切口观察：腹或骨盆腔(腹腔镜)、关节内部(关节镜)、胸部器官(胸腔镜和纵隔镜)，妊娠期间：羊膜(羊膜镜)、胎儿(胎儿镜)。其进一步包括结合喉镜、食管镜和支气管镜的可塑手术广视野内窥镜(或三重内窥镜)。此外，整形手术和手部手术，诸如内窥镜腕管松解和硬膜外腔(硬膜外腔镜(epiduroscopy))也是一种形式的内窥镜。

腹腔镜手术包括在腹腔或骨盆腔内的手术，而在胸腔上进行的小切口手术被称为胸腔镜手术。腹腔镜手术和胸腔镜手术二者属于更广泛的内窥镜领域。

“入孔”或"孔"意指进入点，本发明的卷绕胶原蛋白载体通过其之后到达目标位置。对于涉及MIS手术的本发明实施方案，术语"孔"或"入孔"意指MIS手术期间所用的手术工具和材料经此点进入。所以，这类手术工具和材料必须具有令其经入孔插入的大小和条件。例如入孔可为身体内的天然孔或可在例如套管针内。然而，入孔或孔并不一定是窄的进入点，其也可为宽的区域，诸如开腔手术，诸如开放腹部手术期间造成的入孔或者开放心脏手术期间造成的入孔/孔。

例如，单词“止血或停止出血”指使出血过程停止的复杂过程。其指使血保持在损伤的血管(与止血相对的是出血)内的过程。大部分时间，其包括使血液从液态变为固态(凝结)或者例如经物理封闭开放的血管。

表述“损伤”意指对生物学有机体的损害，诸如进行MIS引起的损伤。组织损伤可包括其中存在例如血液、淋巴液、胆汁、脑脊髓液或空气/气体的渗漏，从而需要局部处理以控制出血(止血)或停止渗漏(exhudate) (组织封口)的病症。

术语"器官"或"组织"意指人或动物体内的任何器官或组织，其或者已经自人或动物体内分离，或者作为选择，在手术期间例如被体内进行手术的器官或组织。例如，如本文用的术语"器官"可指例如以下非限定性清单上的任何器官：- 心、血管、唾液腺、食道、胃、肝、胆囊、胰腺、小肠、结肠、直肠、肛门、下丘脑、脑垂体、脑垂体腺、松果体、松果腺、甲状腺、副甲状腺、肾上腺、肾、尿管、膀胱、尿道、淋巴结、淋巴管、扁桃体、扁桃腺、胸腺、脾、皮肤、毛发、指甲、肌肉、脑、脊髓、神经、卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、输精管、精囊、前列腺、阴茎、脾、咽、喉、气管、支气管、肺、隔膜、骨、软骨、韧带和筋。如本文所用的术语"组织"可例如指例如以下非限定性清单上的任何组织类型：- 上皮组织、结缔组织、肌肉组织和/或神经组织。

术语“重量-重量百分比”或“% w/w”意指用百分比(每100克)表示的每克另一种物质对应的物质克数。因此，如果例如在胶原蛋白载体中残余的水的存在量为2% w/w，其意指存在2克水和98克胶原蛋白载体。总重量将为包含残余的水的100克胶原蛋白载体，但残余的100克的体积可能不同于100 ml。

注意，胶原蛋白载体的“重量”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体的重量。

应注意，本发明的一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其它方面，即涉及卷压的胶原蛋白载体的全部方面也适用于压缩的胶原蛋白载体或卷起的胶原蛋白载体或展开卷压的胶原蛋白载体或卷绕的胶原蛋白载体(因为术语"卷绕"和"卷起"在本文中可交换使用)，对于方法方面同样如此。

本发明的一方面涉及胶原蛋白载体的卷绕方法，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述方法包括以下顺序的步骤：

·使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

·通过将胶原蛋白载体夹在一对细长构件之间，并使这对细长构件围绕与细长构件纵向伸展平行的轴旋转，以使胶原蛋白载体卷绕在构件上，卷绕所述胶原蛋白载体，同时使胶原蛋白载体由支撑装置支撑，

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

本发明的另一方面涉及胶原蛋白载体的卷绕方法，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)优选包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述方法包括以下顺序的步骤：

·使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

·卷绕所述胶原蛋白载体

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

任何类型的纤维蛋白原和/或凝血酶可用于涂层，优选用于涂层的纤维蛋白原和/或凝血酶基本地为固体和/或固体。纤维蛋白原和/或凝血酶优选为干燥的。优选地，所述的相继步骤为连续步骤。在本发明的一个实施方案中，所述方法由上述工艺步骤组成。在另一个实施方案中，所述方法包括上述工艺步骤或由其组成，并进一步包括卷绕制品被密封于容器中并灭菌的包装步骤。在本发明的一个实施方案中，通过采用至少一个夹紧装置夹住胶原蛋白载体进行卷绕。在本发明的一个实施方案中，通过采用至少一对镊子或钳子夹住胶原蛋白载体进行卷绕。

例如可采用任何合适的干燥工艺，诸如通过吹送比卷绕的胶原蛋白载体的湿度更低的空气和任选对空气加热，干燥卷绕的胶原蛋白载体。优选地，所述干燥持续至少5分钟，诸如在5分钟和1小时之间，诸如在20分钟和40分钟时间之间，诸如在25和35分钟时间之间。例如通风隧道可用于干燥步骤。

可湿润胶原蛋白载体的任何表面。优选地，至少所述胶原蛋白载体的涂层经湿润。在本发明的一个实施方案中，仅涂层经湿润，在本发明的另一个实施方案中，胶原蛋白载体的顶面和底面都被湿润。在发明的另一个实施方案中，经湿润的表面是胶原蛋白层。

优选地，胶原蛋白载体经溶剂湿润。可采用任何合适的溶剂，诸如有机溶剂或水。在本发明的一个实施方案中，溶剂包含乙醇(诸如0.1%最大含水量的无水乙醇)或由其组成。在另一个实施方案中，溶剂包含乙醇，诸如具有0.1%最大含水量的无水乙醇和水或由其组成。溶剂也可包含异丙醇或由其组成。作为选择，溶剂可为至少70 %乙醇诸如含有0.1%最大含水量的无水乙醇，诸如至少80 %乙醇，诸如至少90%乙醇，诸如至少95 %乙醇和另一种溶剂(诸如水)的混合物。在另一个实施方案中，溶剂可为至少80 %异丙醇，诸如至少90%或95%异丙醇和另一种溶剂(诸如水)的混合物。溶剂也可包含纤维蛋白原和/或凝血酶和/或其它因素。在一个优选实施方案中，乙醇可为含有0.1%最大含水量的无水乙醇。

在本发明的一个实施方案中，在软化涂层后实施卷起/卷绕步骤。

优选采用溶剂湿润胶原蛋白载体的涂层。在本发明的一个实施方案中，涂层上的胶原蛋白载体经0.1和25 cm²涂层表面，诸如例如1.2-10.75 mg/cm²涂层表面之间的量的溶剂湿润。对于可市售得到的标准TachoSil®规格(诸如例如中号绵网)的卷起形式，优选以下溶剂量在涂层上：诸如对于具有25 cm²涂层表面的胶原蛋白载体，诸如对于小号或中号Tachosil®胶原蛋白载体，每胶原蛋白载体30-160 mg溶剂(诸如乙醇)，诸如每胶原蛋白载体30-100 mg溶剂(诸如乙醇)，诸如优选地每胶原蛋白载体90-100 mg溶剂(诸如乙醇)。在本发明的一个实施方案中，溶剂包含乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇或由其组成。

在卷绕胶原蛋白载体的方法的一个实施方案中，方法进一步包括压缩胶原蛋白载体以减少胶原蛋白载体厚度的步骤。例如，可以2和18之间，诸如例如4-14，诸如优选6-12之间的压缩比压缩胶原蛋白载体。在一个实施方案中，可使湿润的胶原蛋白载体通过间隙尺寸小于通过这套辊子之前的胶原蛋白载体厚度的一套辊子，实施压缩步骤。例如间隙尺寸的实例在0.2 mm和2 mm之间，诸如在0.4-1.6 mm，诸如0.5-1.0 mm之间，或者不超过0.75 mm，诸如例如0.5-0.75。一种优选的间隙尺寸为0.6 mm。优选在卷绕胶原蛋白载体前进行压缩。

在卷绕工艺的干燥步骤期间，可通过支撑装置，例如通过接触支撑装置支撑卷绕的胶原蛋白载体。例如，在干燥期间，卷绕胶原蛋白载体的至少一边经相对于卷绕胶原蛋白载体的支撑装置固定，即卷绕的胶原蛋白载体的这边推压支撑装置。在产物在干燥状态下变成稳定形态之前，其经干燥时，例如支撑装置可为任何适用的形状，诸如 "U"形、圆形、管状或能支撑并保持胶原蛋白载体的卷绕形状的任何其它形状。在一个优选的实施方案中，支撑装置是形状为一节具有至少一个开放端的圆柱的空腔，且其中圆柱节的弯曲部分延伸至少180^o (参见例如图11)。在本发明的一个实施方案中，将卷绕的胶原蛋白载体的边缘安放在圆柱节的内部，和边缘倚靠圆柱的内表面。

优选地，本发明的方法进一步包括从卷绕的胶原蛋白载体中抽出细长构件的步骤。例如，在干燥卷绕的胶原蛋白载体之前抽出细长构件。细长构件可为一对镊子，所以，例如可在干燥卷绕胶原蛋白载体之前， 抽出至少一对镊子。优选地，细长构件形成夹住装置。

在本发明的一个实施方案中，所述方法进一步包括将形态稳定的卷绕胶原蛋白载体安放在容器中，并随后密封容器的步骤。例如，可将卷绕的载体安放在内容器中，并可将内容器安放在外容器中，进一步任选包括在密封容器之前将干燥器放入外容器内的步骤。

本发明的方法优选包括对卷绕胶原蛋白载体灭菌的步骤。例如这可采用伽玛辐照进行。本发明的一个实施方案包括采用伽玛辐照将卷绕的胶原蛋白载体灭菌至无菌保证水平(SAL)为10^-6的步骤。

例如，本发明的方法可包括将带涉及本发明产品，诸如涉及灭菌水平的信息的标记放在外包装容器外面的步骤。

在本发明的一个实施方案中，卷绕胶原蛋白载体的方法的特征在于，当湿润、压缩和卷绕时，围绕胶原蛋白载体和加湿装置的大气保持在设定温度和/或湿度。温度和/或湿度可例如在10-40℃和10-70% RH范围内。优选地，温度为18-22℃和相对湿度为30-50%。

在一个实施方案中，温度为5-30℃，诸如10-25℃，诸如10-30℃，诸如15-30℃。在另一个实施方案中，相对湿度为2-60% RH，诸如10-55% RH，诸如20-55% RH，诸如30-55% RH，诸如40-55% RH。优选地，相对湿度为30-50% RH。

本发明的另一方面涉及可经本文描述的任何卷绕或卷起方法得到的卷绕胶原蛋白载体(术语"卷绕"和"卷起"在本文中可交换使用)。例如，在一个实施方案中，本发明涉及经本发明方法得到的卷绕胶原蛋白载体。

本发明的另一方面涉及卷绕的胶原蛋白载体

- 包括胶原蛋白层和在胶原蛋白层上方的涂层，涂层包括(优选地，基本上固体)凝血酶和(优选地，基本上固体)纤维蛋白原，和

- 具有带围绕细长构件的纵轴的胶原蛋白载体许多圈的细长构件的形状，和至少外圈被定向，以致涂层构成各个所述的外圈的外表面，

其中

- 卷绕的胶原蛋白载体为形态稳定的，并将胶原蛋白载体限定为卷绕构型，其中所述外圈沿着胶原蛋白载体的横截面中的螺旋线前行。

称为外圈的各圈优选为除最内圈之外的卷绕胶原蛋白载体的各圈，通常卷绕最内圈以确定从横截面看时的“S”形。在某些实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体可能仅包含外圈，在这些情况下，称为外圈的圈优选为这种单一外圈。

卷绕的胶原蛋白载体包括胶原蛋白层。例如，可由任何适用的胶原蛋白，诸如胶原蛋白泡沫或海绵，诸如例如可通过商业途径得到的Nycomed "TachoTop"制品，制备胶原蛋白层。优选的胶原蛋白类型是人胶原蛋白，诸如固化人胶原蛋白泡沫。卷绕的胶原蛋白载体还包括在胶原蛋白层上面的涂层，其包含凝血酶和纤维蛋白原。凝血酶优选基本为固体或为固体。纤维蛋白原优选基本为固体或为固体。优选地，凝血酶和纤维蛋白原都为固体。优选地，涂层还包括核黄素，其提供黄色，并使执业医生能确定胶原蛋白载体的哪一面为活性面。

在本发明的一个优选实施方案中，至少卷绕的胶原蛋白载体的外圈或各圈被定向，以致涂层构成各圈的内表面。在本发明的其它实施方案中，卷绕胶原蛋白载体的各圈或至少外圈被定向，以致涂层构成各所述圈的外表面。

在本发明的一个实施方案中，胶原蛋白载体优选地为分层结构，例如由胶原蛋白层和胶原蛋白层上面的涂层组成。

本发明的卷绕胶原蛋白载体是形态稳定的。例如这可意味着卷绕的胶原蛋白载体为形态稳定的，就此而言，“当静止时”，其不会展开。在本发明的一个实施方案中，当向其施加水分时，卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性下降，这意味着产物变得更加柔韧(即形状更不稳定)。在本发明的一个优选实施方案中，基本仅通过涂层提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在一个实施方案中，至少卷绕的胶原蛋白载体的某些形态稳定性可经载体的最外圈提供。在本发明的一个实施方案中，通过附着在圈下方的卷绕胶原蛋白载体的边缘区域提供卷绕胶原蛋白载体的形态稳定性。在另一个实施方案中，通过各圈之间的粘附提供卷绕胶原蛋白载体的形态稳定性。在本发明的一个实施方案中，通过完全没有机械张力的卷绕胶原蛋白载体提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在本发明的一个实施方案中，通过各圈之间的粘附经超出机械张力的作用展开卷绕的胶原蛋白载体提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在本发明的一个实施方案中，经具有弹性模量5-100 N/cm²的圈提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。

在本发明的一个实施方案中，通过卷绕的胶原蛋白载体形成易碎圈提供形态稳定性，当经受压力时，易碎圈破碎但不显著变形。

在本发明的一个优选实施方案中，呈展开的构型的卷绕胶原蛋白载体为(优选地，长方形或正方形)优选具有宽度、长度和厚度的薄片。优选地，所述展开的胶原蛋白载体是长方形或正方形薄片。优选地，例如，薄片的厚度在0.5 mm和10 mm之间，诸如0.5-8 mm，例如0.5-6 mm。在本发明的一个优选实施方案中，所述的厚度优选为1-4 mm。诸如优选1-3 mm。在一个实施方案中，厚度可为最多4 mm或最多5 mm或最多6 mm或最多7 mm。展开的胶原蛋白载体在其顶面之上的表面面积(其优选涂有涂层)优选为4-100 cm²，更优选为5-75 cm²，诸如10-50 cm²，例如20-30 cm²，例如25 cm²，例如，其由5 cm X 5 cm平方胶原蛋白薄片的顶面提供。

在本发明的一个实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体包括3、4或5圈，或由3、4或5圈组成。

在本发明的一个实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体具有外径小于12 mm，诸如小于11 mm，诸如小于10 mm，诸如小于9 mm，诸如小于8 mm，诸如小于7 mm，诸如小于6 mm，诸如小于5 mm，诸如小于4 mm，诸如小于3 mm的圆柱形状。例如，卷绕的胶原蛋白载体的外径为1-12 mm，诸如例如3-11 mm，诸如例如5-10 mm，诸如优选地，5-9 mm，诸如例如6-8 mm。

在本发明的一个实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体具有围绕卷绕的胶原蛋白载体纵轴的s-形的最内圈。

卷绕胶原蛋白载体涂层中的涂层优选完全没有贯通的裂缝，诸如可用裸眼看出的贯通的裂缝。

本发明进一步涉及经包装的卷绕胶原蛋白载体，其包含安放在容器内的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体。例如容器可被密封以预防污染和/或降解和/或保持卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。优选地，容器被密封以防污染和/或吸收液体溶剂诸如例如水。在一个实施方案中，容器可进一步包括安放在容器内的干燥剂，诸如硅胶。

在一个实施方案中，容器可包括内容器和外容器。优选地，内容器包括形状为一节圆柱的空腔，且其中圆柱节的弯曲部分延伸至少180^o， 空腔经可按虚线撕下的或易破碎的箔密封。外容器优选包括密封袋，在密封袋内密封的内容器与干燥剂安放在一起。

经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体还可进一步包括用来不打开包装进行外表目测检查并指明含有卷绕的胶原蛋白载体的包装是否已经暴露于辐照灭菌，诸如暴露于X-射线，诸如暴露于高能X-射线，或者诸如暴露于伽玛辐照，或者诸如暴露于电子束，或者暴露于紫外线的标记。例如，可将标记安放在外容器的外面。

经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体也可包括内部带有极少量空气，优选袋内无空气的无菌塑料袋，当在例如手术中使用时，其特别适于保护卷绕的胶原蛋白载体免于被体液活化。图10中对此进行说明。可任选在对经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体拆包后使用这种薄的塑料袋。

本发明的一个方面涉及卷压的胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a) 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b) 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到任选湿润的胶原蛋白载体，

c) 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

d) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，

e) 得到卷压的胶原蛋白载体，

f) 任选干燥步骤e)的卷压的胶原蛋白载体，

g) 任选使步骤e)或f)的卷压的胶原蛋白载体灭菌，

h) 任选将步骤e)、f)或g)的卷压的胶原蛋白载体包装进合适的容器，

并从而得到具有以下物理性质中的至少一种的卷压胶原蛋白载体：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述卷压的胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，和

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中制备所述卷压的胶原蛋白载体的步骤包括以下步骤

a) 使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到湿润的胶原蛋白载体，

b) 压缩所述湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

c) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，得到卷压的胶原蛋白载体，

d) 干燥所述卷压的胶原蛋白载体，

e) 任选使步骤c)或d)的所述卷压的胶原蛋白载体灭菌，

f) 任选将步骤c)、d) 或e)的所述卷压的胶原蛋白载体装入合适的容器。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中制备所述卷压的胶原蛋白载体的步骤包括以下步骤

a) 使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到湿润的胶原蛋白载体，

b) 压缩所述湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

c) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，得到卷压的胶原蛋白载体，

d) 干燥所述卷压的胶原蛋白载体，

e) 使步骤c)或 d)的所述卷压的胶原蛋白载体灭菌，

f) 任选将步骤d)、d)或e)的所述卷压的胶原蛋白载体装入合适的容器。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中制备所述卷压的胶原蛋白载体的步骤包括以下步骤

a) 使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到湿润的胶原蛋白载体，

b) 压缩所述湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

c) 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，得到卷压的胶原蛋白载体，

d) 干燥所述卷压的胶原蛋白载体，

e) 使所述卷压的胶原蛋白载体灭菌，

f) 将所述卷压的胶原蛋白载体包装入合适的容器。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如在展开所述卷压的胶原蛋白载体后经压力试验(PCT)测定的，所述卷压的胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如在展开所述卷压的胶原蛋白载体后经压力试验(PCT)测定的，所述卷压的胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中乙醇用来使至少部分所述胶原蛋白载体湿润。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇用量为约0.8-10.4 mg/cm²的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇用量为约0.8-6.1 mg/cm²的所述胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇用量为约1.2-4.7 mg/cm²的所述胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少不包含所述涂层的一面，例如所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少一面，其中所述的至少一面包含涂层。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少不包含所述涂层的一面。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少两个相对面，其中所述两面的至少一面包含所述涂层。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述涂层在所述卷压的胶原蛋白载体上向外取向。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述涂层在所述卷压的胶原蛋白载体上向内取向。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中采用碾压进行压缩，其中辊子之间的间隙尺寸不大于0.75 mm，其中辊子直径为约10-100 mm。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中采用伽玛射线进行所述灭菌。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在3-35℃和5-80% RH (相对湿度)下加工所述胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在18-22℃和36-65% RH (相对湿度)下加工所述胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述干燥产生包含不超过2.0% w/w (残余的)乙醇的所述卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述干燥产生具有不超过1.6% w/w (残余的)乙醇的所述卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述干燥产生包含不超过10.0% w/w (残余的)水的所述卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述干燥产生包含不超过8.0% w/w (残余的)水的所述卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述涂层包含约5.5 mg/cm²的量的固体人纤维蛋白原和约2.0 IU/cm²的量的固体人凝血酶。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如称重测定的，一经展开后所述卷压的胶原蛋白载体的涂层损失为小于0.6 mg/cm²。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述卷压的胶原蛋白载体经至少部分机械加工，从而得到至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，诸如机械卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述胶原蛋白载体的密度在3.0-4.5 mg/cm³范围内。本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

本发明的一个方面涉及压缩的胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a. 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b. 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到任选湿润的胶原蛋白载体，

c. 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

d. 任选干燥所述步骤c)的压缩胶原蛋白载体，

e. 任选将所述步骤c)或d)的压缩胶原蛋白载体灭菌，

f. 将所述步骤c)、d)或e)的压缩胶原蛋白载体包装入合适的容器，

从而得到具有以下物理性质中的至少一种的压缩胶原蛋白载体：

I. 最大厚度为4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如通过压力试验(PCT)测定的，所述的压缩胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如通过压力试验(PCT)测定的，所述压缩的胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述胶原蛋白载体的密度在3.0-4.5 mg/cm³范围。请注意，本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外胶原蛋白载体的密度。

本发明的一个方面涉及卷起胶原蛋白载体的制备方法，其包括以下步骤

a. 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b. 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到任选湿润的胶原蛋白载体，

c. 卷起所述胶原蛋白载体，得到卷起胶原蛋白载体，

d. 任选干燥步骤c)的卷起胶原蛋白载体，

e. 任选使步骤c)或d)的卷起胶原蛋白载体灭菌，

f. 任选将步骤c)、d)或e)的卷起胶原蛋白载体包装入合适的容器，

从而得到具有以下物理性质中的至少一种的卷起胶原蛋白载体：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述卷起的胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，和

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述卷起的胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述卷起的胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中如称重测得的，一经展开后所述卷起的胶原蛋白载体的涂层损失为小于0.6 mg/cm²。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中胶原蛋白载体具有以下物理性质中的至少一种：

弹性模量在5-100 N/cm²范围，

密度1-10 mg/cm³，

腔径大于0.75 mm和小于4 mm和/或平均腔径低于3 mm，

和均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的

a) 固体纤维蛋白原

b) 固体凝血酶。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中所述胶原蛋白载体的密度在3.0-4.5 mg/cm³范围。

请注意，本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

本发明的一个方面涉及卷压的胶原蛋白载体的展开方法， 其包括以下步骤

a) 提供根据本发明方法制备的卷压的胶原蛋白载体，

b) 从所述合适的容器取出所述卷压的胶原蛋白载体，

c) 使所述卷压的胶原蛋白载体穿过入孔，诸如套管针

d) 一旦从所述入孔出来就打开所述卷压的胶原蛋白载体，

e) 得到展开的卷压胶原蛋白载体，如通过压力试验(PCT)测定的，其粘结强度为至少40 mmHg，无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中一经展开后，如称重测得的，所述卷压的胶原蛋白载体的涂层损失为小于0.6 mg/cm²。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开后，如通过压力试验(PCT)测定的，卷压的胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开后，如通过压力试验(PCT)测定的，卷压的胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的一个方面涉及卷起的胶原蛋白载体的展开方法，其包括以下步骤：

a) 提供根据本发明方法制备的卷起胶原蛋白载体，

b) 从所述合适的容器中取出所述卷起的胶原蛋白载体，

c) 使所述卷起的胶原蛋白载体穿过入孔，诸如套管针，

d) 一旦从所述入孔出来就打开所述卷起的胶原蛋白载体，

e) 得到展开的卷起胶原蛋白载体，如通过压力试验(PCT)测定的，其粘结强度为至少40 mmHg，和无菌保证水平(SAL)为10^-6。

根据本发明的方法，其中如称重测得的，所述卷起的胶原蛋白载体一旦展开后，其涂层损失即为小于0.6 mg/cm²。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述卷起的胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法，其中在展开后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述卷起的胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的另一方面涉及根据本发明方法制备的卷压胶原蛋白载体，所述卷压的胶原蛋白载体具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 如在展开时通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述涂层包含约5.5 mg/cm²的量的固体人纤维蛋白原和约2.0 IU/cm²的量的固体人凝血酶。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述胶原蛋白载体的直径为最多8 mm。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述涂层朝外取向。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述涂层朝内取向。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述干燥导致所述胶原蛋白载体包含不超过2.0%(重量)(残余的)乙醇。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其包含不超过1.6% w/w (残余的)乙醇。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其包含不超过8.0% w/w (残余的)水。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其包含不超过5.0% w/w (残余的)水。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中所述胶原蛋白载体已经被伽玛射线辐照。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述胶原蛋白载体的粘结强度为至少50 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其中在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，所述胶原蛋白载体的粘结强度为至少60 mmHg。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的产物，其中所述卷压的胶原蛋白载体经至少部分地机械加工，从而得到至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，诸如机械卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个方面涉及经一种方法得到的卷压的胶原蛋白载体， 其包括以下步骤

a 提供具有涂层的胶原蛋白载体，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，

b. 任选使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，得到任选湿润的胶原蛋白载体，

c. 压缩所述任选湿润的胶原蛋白载体，得到压缩的胶原蛋白载体，

d. 卷起所述压缩的胶原蛋白载体，

e. 得到卷压的胶原蛋白载体，

f. 任选干燥步骤e)的卷压的胶原蛋白载体，

g. 任选使所述的步骤e)或f)卷压的胶原蛋白载体灭菌，

h. 任选将步骤e)、f)或g)的所述卷压的胶原蛋白载体装入合适的容器，

由此得到卷压的胶原蛋白，其具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及可根据本发明的方法得到的卷压的胶原蛋白载体，其中所述卷压的胶原蛋白载体经至少部分地机械加工，从而得到至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，诸如机械卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体， 其具有以下物理性质中的至少一种：

I. 厚度为最多4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6，

IV. 所述卷压的胶原蛋白载体当展开而未再卷绕时能粘附于组织。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其中所述展开的卷压胶原蛋白载体经至少部分地机械加工，从而得到展开的至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，诸如展开的机械卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个方面涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布并固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 厚度为最多4 mm，

II. 如经PCT室测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6，

IV. 所述卷压的胶原蛋白载体当展开而未再卷绕时能粘附于组织。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其中所述展开的卷压胶原蛋白载体经或已经经至少部分地机械加工，从而得到展开的至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，诸如展开的机械卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个方面涉及根据本发明的压缩胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 厚度为最多4 mm，

II. 如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的压缩胶原蛋白载体，其中所述的压缩胶原蛋白载体经至少部分地机械加工，从而得到至少部分地机械压缩胶原蛋白载体，诸如机械压缩的胶原蛋白载体。

本发明的一个方面涉及根据本发明的卷起的胶原蛋白载体，其具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 最多10 mm的直径，

II. 在展开所述胶原蛋白载体后，如通过压力试验(PCT)测定的，粘结强度为至少40 mmHg，

III. 无菌保证水平(SAL)为10^-6。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷起胶原蛋白载体，其中所述卷起的胶原蛋白载体经至少部分地机械加工，从而得到至少部分地机械卷起的胶原蛋白载体，诸如机械卷起胶原蛋白载体。

将根据本发明的卷起/卷绕的胶原蛋白载体递送至目标位置。

本发明的一方面涉及将根据本发明的卷绕胶原蛋白载体递送至目标位置的方法。所述方法包括使所述卷绕的胶原蛋白载体穿过孔或进入管到达目标位置的步骤。任何适用的仪器或装置，或者甚至执业医生的手，可用来使卷绕的胶原蛋白载体穿过孔或进入管。例如，适用的仪器可为以下中的一种或多种：手术剪刀、抓紧器、手术钳、解剖器或牵开器。

在本发明的一个实施方案中，采用进入管，其优选为干燥的(即不含水分)。所述的进入管优选为手术套管针，诸如一次性套管针。"目标位置"优选指希望本发明的卷绕胶原蛋白载体接触和/或粘附的任何位置。在一个实施方案中，目标位置是针对示范/教育用途的模拟手术模型。在另一个实施方案中，目标位置可为器官或组织。在本发明的一个实施方案中，目标位置是已经自人或动物，诸如猪分离的器官或组织。在本发明的另一个实施方案中，例如，所述的体内目标位置在人或动物内，诸如器官(例如选自：肺、肾、肝、血管)，或者例如，在定义章节中本文先前列出的器官中的任一种但不限于这些。

在递送至目标位置后，可将卷绕的胶原蛋白载体保持在卷绕状态而不展开。如例如图7中说明的，在例如器官或组织中的空腔或空洞内，诸如在肺手术中应用卷绕的胶原蛋白载体的情况下，这可能是有利的。在发明的另一个实施方案中，递送卷绕的胶原蛋白载体的方法进一步包括在敷用到目标位置之前或期间展开卷绕的胶原蛋白载体的步骤。例如，如图8中说明的，可通过使卷绕的胶原蛋白载体的边缘接触目标位置并保持，实现该展开步骤。在发明的另一个实施方案中，如例如在图10中说明的，在接触目标位置前，展开卷绕的胶原蛋白载体。在发明的另一个实施方案中，将卷绕的胶原蛋白载体包装在内含少量空气的灭菌塑料袋内，当在例如手术中使用时，其特别适于保护卷绕的胶原蛋白载体免于被体液活化。这也在图10中予以说明，尽管所示的塑料袋的类型与优选采用的相比要大。优选采用的内含少量空气的无菌塑料袋可任选在已经取出经包装的根据本发明的卷绕的胶原蛋白载体后但在使卷绕胶原蛋白载体穿过孔或进入管之前使用。

适用于引导展开卷绕的胶原蛋白载体的一种或多种引导装置，诸如适用的任何标准手术工具，诸如适用的任何内窥镜工具，可用来引导展开过程。在另一个实施方案中，可采用适于例如在一端夹住卷绕的胶原蛋白载体和在另一端展开它的专门的展开装置。在一个优选的实施方案中，用引导装置(诸如一双夹钳或抓紧器或手术钳)在一端夹住卷绕的胶原蛋白载体，而用另一引导装置(诸如一双抓紧器)小心地将胶原蛋白载体展开至目标位置。

在本发明的一个实施方案中，用至少一个抓紧器将胶原蛋白载体定位在目标部位。任选地，诸如通过采用第二个工具诸如抓紧器，用另一个引导装置引导展开过程。

在本发明的一个实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体用于开腔手术。对于开腔手术应用，例如可采用例如执业医生的手或任何标准手术工具，诸如手术剪刀、抓紧器、手术钳、解剖器或牵开器中的一种或多种，展开卷绕的载体。

在涂层胶原蛋白载体的展开/打开过程期间，引导装置、手术工具或执业医生的手应该优选只接触胶原蛋白载体的非涂层侧以避免破坏涂层侧。在目标位置上的展开过程期间或之后，外科医生可选择进一步用例如盐水溶液湿润胶原蛋白载体，和/或例如用执业医生的手或棉签或湿巾，诸如湿润的棉签或湿巾对胶原蛋白载体施压，任选采用例如抓紧器施压。也可应用采用冲洗/吸吮/喷雾系统任选湿润胶原蛋白载体。在一个实施方案中，应用多个湿润的药签或湿巾(例如，用多个抓紧器应用)，诸如如在图9中说明的，采用两套抓紧器应用两个湿润的药签或湿巾。如果在敷用至目标位置后对胶原蛋白载体施加压力，例如这可持续30秒钟至6分钟，诸如例如持续1-5分钟，诸如例如持续3-5分钟或持续2-3分钟或持续2分钟或持续3分钟。可对胶原蛋白载体施加多个循环的湿润和压缩。在敷用一片胶原蛋白载体未完全停止出血的情况下，可敷用其它的胶原蛋白载体，例如1片或2片另外的胶原蛋白载体。

优选地，如果涂层胶原蛋白载体(诸如TachoSil®)用于展开过程，胶原蛋白载体以胶原蛋白载体的涂层侧面向目标位置展开。

在递送至目标部位后，胶原蛋白载体会优选粘附至目标部位并在目标部位和周围导致止血。任选当采用适用的手术工具，诸如小镊子或抓紧器保持胶原蛋白载体就位时，优选小心移开采用的任何药签或湿巾。

在展开方法的一个优选实施方案中，在胶原蛋白载体接触目标位置之前，接触卷绕胶原蛋白载体的所有物体(例如：手术手套、手术工具和进入管或孔)是干燥的并不包含水分或液体。也优选胶原蛋白载体保持干燥，直到敷用至目标区域。例如，这可或者通过极精确和小心的操作胶原蛋白载体或者通过将胶原蛋白载体保持在塑料袋内直到递送至目标位置实现。因此，在本发明的一个实施方案中，将在内含少量空气的无菌塑料袋中的卷绕胶原蛋白载体递送至目标位置。在制品包装中，可能已经将卷绕的胶原蛋白载体预包装在内含少量空气的无菌塑料袋中，或者作为选择，在从制品包装中取出后，可将胶原蛋白载体插入无菌袋中。塑料袋可在胶原蛋白载体到达目标位置后除去。

在敷用至目标部位后，内含少量空气的无菌塑料袋可用来对胶原蛋白载体施压。该塑料袋可任选为原始制品包装中的一部分，即在本发明的一个实施方案中，卷绕的胶原蛋白载体被预包装在内含少量空气的无菌塑料袋中。

在本文描述的展开/递送方法的一个实施方案中，胶原蛋白载体 卷的外径为不超过12 mm和其中的孔或导管(诸如套管针)的直径不超过12 mm。此外，展开/递送方法可包括自容器取出卷绕的胶原蛋白载体的步骤。例如，这可用拆包装置和/或带着手套的手进行。

具体说来，本发明的卷起/卷绕胶原蛋白载体用于诸如例如在人或动物身体上进行的治疗和/或手术方法。术语"手术"和"手术方法"在本文中可交换使用。因此，本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在治疗方面的用途。本发明的另一实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在手术方面的用途。

如本文描述的，对于该治疗和/或手术方法，优选采用将卷绕的胶原蛋白载体递送至目标位置的一种或多种方法中的至少部分(或全部)特征。

将本发明的卷绕胶原蛋白载体用于治疗和/或手术方法的用途的一个实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体阻止与实施微创外科有关的出血的方法。另一实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体治疗与实施微创外科有关的损伤的方法。另一实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体治疗与进行内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤的方法。另一实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体治疗和/或预防与进行内窥镜手术有关的损伤的方法。另一实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体治疗或预防需要止血的人或动物组织或组织样品出血的方法。另一实施方案是采用根据本发明的卷绕胶原蛋白载体治疗需要密封和/或粘合的人或动物组织或组织样品的方法。另一个实施方案是根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在小切口手术方面的用途。另一个实施方案是根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在开腔手术方面的用途，其中的卷绕胶原蛋白载体可或者给予和在体内保持展开，或者其中的胶原蛋白载体被打开(例如采用例如两套或更多套普通手术抓紧器)。又一个实施方案是治疗需要覆盖的人或动物组织或组织样品以防出现术后组织粘连的方法。另一个实施方案是根据本发明的卷绕胶原蛋白载体在内窥镜、腹腔镜或胸腔镜方面的用途。

适用的外科手术的实例包括但不限于：结肠切除术、肾的冷冻疗法、部分肾切除、肺手术、视频辅助下胸腔镜手术、肝切除术、皮下注射、气压注射、皮下植入、内窥镜、经皮手术、腹腔镜手术、胸腔镜手术、关节镜手术、冷冻手术、显微手术、小切口手术、血管内手术(诸如血管成形术)、冠状动脉导管插入术、永久性脊柱和脑电极、立体定向手术、Nuss手术(The Nuss Procedure)、放射性医学成像方法，诸如伽玛相机、正电子发射计算机断层显像和SPECT (单电子发射计算机断层显像)、影像导引手术、机器人手术、介入放射学、食管胃十二指肠内窥镜、小肠镜、结肠镜、乙状结肠镜、放大内镜胆管内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)、十二指肠镜辅助的胆胰管镜、术中胆管窥镜、直肠镜、直肠镜、鼻镜、支气管镜、耳镜、膀胱镜、妇科镜(gynoscopy)、阴道镜、子宫镜、输卵管镜、腹腔镜、关节镜、胸腔镜、纵隔镜、羊膜镜、胎儿镜、整形手术、广视野膀胱内窥镜、喉镜、食管镜、支气管镜、整形手术、手部手术(诸如内窥镜腕管松解和硬膜外腔(硬膜外腔镜(epiduroscopy))。

优选地，本发明的卷起/卷绕胶原蛋白载体用作外科手术中的支持疗法或者作为外科手术中的预防性辅助治疗。本发明的卷起/卷绕胶原蛋白载体也可用作用于手术(诸如例如心血管手术)中止血的的辅助物，诸如当用标准手术技术(诸如缝合、结扎或烧灼(caurtery))控制出血无效或不实用时。例如，卷绕的胶原蛋白载体可用于促进止血和/或促进组织封口，和/或缝合支持 (诸如在血管手术中)。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在组织封口、组织粘接和止血方面的用途。

本发明的一个方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在微创外科方面的用途。

本发明的一个方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在内窥镜手术方面的用途。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的至少部分地机械卷压的胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的一个方面是提供根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的一个方面是提供根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的一个方面是提供根据本发明的展开的卷压胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于组织封口、组织粘接和止血。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于微创外科。

本发明的一个实施方案是提供根据本发明的展开的至少部分地经机械卷压的胶原蛋白载体，其用于内窥镜手术。

本发明的一个实施方案涉及需要封口和/或粘合的组织的预防或治疗方法，该方法包括向有需要的所述组织敷用根据本发明的卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及需要止血的组织的出血的预防或治疗方法，该方法包括向有需要的所述组织敷用根据本发明的卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及与实施微创外科有关的损伤的预防或治疗方法，该方法包括向所述的有需要的损伤敷用根据本发明的卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及与进行内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤的预防或治疗方法，该方法包括向所述的有需要的损伤敷用根据本发明的卷压的胶原蛋白载体。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在制备预防或治疗需要封口和/或粘接的组织的药物方面的用途。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体在制备预防或治疗需要止血的组织出血的药物方面的用途。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压胶原蛋白载体在制备预防或治疗与实施微创外科有关的损伤的药物方面的用途。

本发明的一个实施方案涉及根据本发明的卷压胶原蛋白载体在制备预防或治疗与进行内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤的药物方面的用途。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗需要封口和/或粘接的组织。

本发明的一个方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗需要止血的组织的出血。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗与实施微创外科有关的损伤。

本发明的另一方面涉及根据本发明的卷压的胶原蛋白载体，其用于预防或治疗与进行内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于需要止血的人或动物组织或组织样品出血的预防或治疗。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于与实施微创外科有关的损伤的预防或治疗。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于与实施内窥镜治疗、腹腔镜治疗或胸腔镜治疗有关的损伤的预防或治疗。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于与进行内窥镜手术有关的损伤的预防或治疗。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于术后组织粘连的预防或治疗。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于在需要覆盖的人或动物组织或组织样品中预防或治疗术后组织粘连。

本发明的又一个实施方案涉及根据本发明的卷绕胶原蛋白载体，其用于需要密封/粘合的组织或组织样品的预防或治疗。

应注意，本发明一个方面的上下文中描述实施方案和特征也适用于本发明的其它方面，即涉及卷压的胶原蛋白载体的全部方面也适用于压缩的胶原蛋白载体或卷起的胶原蛋白载体，或展开的卷压胶原蛋白载体。

本申请中引用的全部专利和非专利参考文献都通过全文引用结合于本文中。

现在在以下非限制性实施例中进一步详细地描述本发明。

装置

参照图11，其示意性地表示提供卷绕的胶原蛋白载体的设备10优选实施方案。如本文公开的，该设备包括如在图中示出的多个构件，并特别包括在卷绕胶原蛋白载体前，向胶原蛋白载体3施加水分2的装置。

包含喷嘴4的施加水分2的装置朝向胶原蛋白载体的涂层表面， 喷嘴4提供作为溶剂的薄雾或喷雾的液滴。因此，胶原蛋白载体以其涂层表面向上朝向喷嘴4。溶剂渗透进胶原蛋白载体3并软化胶原蛋白载体3。已经发现，其可仅足以湿润胶原蛋白载体的涂层或其上部，尽管浸泡全部胶原蛋白载体3，即浸泡涂层和胶原蛋白层二者可能是优选的。

设备10进一步包括卷绕装置5，其适于沿着边缘夹住经湿润的胶原蛋白载体3并将其卷绕成卷绕的胶原蛋白载体1。卷绕装置5包括沿着胶原蛋白载体3的边缘7夹住胶原蛋白载体并通过夹住工具6围绕与夹住工具6的纵向延伸平行的轴旋转卷绕胶原蛋白载体3的可旋转夹住工具6。

如果在卷绕期间不支撑胶原蛋白载体，沿着边缘7的夹住和旋转夹住工具6可能不提供具有想要的形状的卷绕或卷绕的胶原蛋白载体1。为确保卷绕和协助确定卷绕胶原蛋白载体1的形状，卷绕装置5进一步包括卷绕时支撑胶原蛋白载体的支撑装置8。支撑装置8通常为相对于夹住工具6安置的空腔，以致通过卷绕时至少一部分胶原蛋白载体3接触至少一部分空腔内表面，支撑装置8的表面起到反压装置的作用。如上所述，支撑装置的表面形状至少有助于限定卷绕胶原蛋白载体1的形状。

夹住装置6包括一对细长构件9，诸如一对镊子或钳子。细长构件9具有与胶原蛋白载体1的宽度相匹配的纵向延伸-考虑胶原蛋白载体的宽度是与细长构件9的延伸方向平行的维度–由此胶原蛋白载体在沿着整个宽度的边缘被细长构件9夹住。

一旦将胶原蛋白载体3放在细长构件9之间，通过减少两个细长构件9之间的距离至提供足以夹住的程度，夹住胶原蛋白载体3，一旦旋转细长构件9就能提供卷绕。

如图11中表示的，支撑装置8是包括形状为具有细长构件经其延伸的至少一个开口端的一节圆柱的底部的空腔，且其中圆柱节的弯曲部分延伸至少180^o。空腔的上部由两节平行的直壁8a构成，以致空腔具有开放通道的形状。

夹住装置6的细长构件9经开口端延伸进入支撑装置8的空腔。而且，细长构件9可抽出，以致一旦胶原蛋白载体3被卷绕并放置在支撑装置8的空腔中，就从卷绕的胶原蛋白载体1中抽出细长构件9。按与构件的纵向延伸平行的方向抽出细长构件9。当要卷绕另一个胶原蛋白载体3时，按与抽出时相反的方向移动细长构件9，将细长构件9反向引入支撑装置8的空腔。

如图11中表示的，卷绕的结果是呈具有S形芯的细长构件形式的卷绕胶原蛋白载体。“S”的两条曲线由细长构件9确定。此外，改变夹住装置6的旋转，以安置边缘14，使其接触相对于卷绕的胶原蛋白载体1其余部分而固定边缘14的空腔壁。

设备10进一步包括压缩装置11。压缩装置11被安排在卷绕经湿润的胶原蛋白载体之前压缩经湿润的胶原蛋白载体3，其如图11中表示的，将压缩装置放置在施加水分2的装置之后和卷绕装置5之前。

压缩装置包括用来在卷绕经湿润的胶原蛋白载体前压缩经湿润的胶原蛋白载体3的一对辊子12。由于辊子之间的间隙小于经湿润的胶原蛋白载体的厚度，而进行压缩。如图11中表示的，辊子12以相对的方向旋转，以便经该对辊子12向卷绕装置5输送胶原蛋白载体。

在将胶原蛋白载体3卷绕成卷绕的胶原蛋白载体后，其仍是湿润的(含有溶剂)且仍是柔软的。为提供形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1，通过干燥卷绕的胶原蛋白载体1，使胶原蛋白载体脱水。因此，该设备进一步包括至少一种干燥装置(图中未显示)以在卷绕后干燥一个或多个卷绕的胶原蛋白载体。

干燥装置通常可具体化为隧道式干燥机，卷绕的胶原蛋白载体1通过隧道式干燥机，在其内部相对于卷绕的胶原蛋白载体1，隧道式干燥机温度升高，且空气中的相对溶剂含量保持低水平。在干燥隧道机内部这两个测量值(升高的温度和低的相对溶剂含量)促进溶剂从卷绕胶原蛋白载体1向空气中输送。空气的强迫循环可有利地用来促进从卷绕的胶原蛋白载体1中除去溶剂。

有利地配备设备，以提供自动制作的卷绕胶原蛋白载体1。如图11中表示的，设备被具体化为流水线，其经各个制作阶段传送胶原蛋白载体3。

因此，设备10包括第一个输送装置13，其在卷绕前补水装置(moisturiser device) 2后将胶原蛋白载体3传送至卷绕装置5。

在从补水装置2向卷绕装置5的途中，经湿润的胶原蛋白载体3通过在卷绕经湿润的胶原蛋白载体之前用来压缩经湿润的胶原蛋白载体的辊子对12，第一传送装置13传送经湿润的胶原蛋白载体3至辊子对12。应注意，可通过导向器(未示出)帮助从第一传送装置13的末端向辊子对12之间的间隙传送经湿润的胶原蛋白载体3，其将经湿润的胶原蛋白载体3引导至辊子对12。由于经辊子对12进行压缩，辊子12的旋转经压缩装置11向卷绕装置5传送经湿润的胶原蛋白载体3。此外，适用的导向装置(未示出)可用来将胶原蛋白载体3导向卷绕装置5的空腔中的位置，其中夹住工具6可沿着边缘夹紧胶原蛋白载体并卷绕胶原蛋白载体3。导向器和导向装置由惰性材料制备，所述惰性材料制备不会因例如材料的摩擦脱落而污染胶原蛋白载体。

此外，为帮助自动制作卷绕的胶原蛋白载体1，在第二传送装置中形成卷绕装置5的空腔。当第一传送装置13以恒定速度传送胶原蛋白载体3时，第二传送装置通常逐步传送卷绕的胶原蛋白载体1；即只要发生卷绕，第二传送装置就静止不动，一旦完成卷绕(安放边缘14以便接触空腔表面和细长构件9抽出)，第二传送装置移动将空腔安置于辊子对下面和抽出的细长构件9前面。

根据要从喷嘴14中施加的溶剂量设定第一传送装置的输送速度，以获得胶原蛋白载体3的每单位表面积应用的预定量的溶剂。

图11中呈现的各部分的朝向和彼此安排落实在如图中贯彻的设备中。即，将第一传送装置13安放在带有置于其间的辊子对12的卷绕装置5之上。

胶原蛋白载体的污染往往是个在加湿、压缩、卷绕和干燥期间必须小心处理的问题。为避免污染，用来制备卷绕的胶原蛋白载体的各个部分用密室与环境屏蔽。因此，装置通常可包括封闭加水装置2和/或辊子对12和/或卷绕装置5和/或支撑装置8和/或第一传送装置13和/或第二传送装置的封闭室(cabinet sealing)。

方法

本文公开的设备适于实现包含胶原蛋白层和涂层的胶原蛋白载体的卷绕方法，涂层包含基本上固体的纤维蛋白原和基本上固体的凝血酶。在下文中，将公开根据本发明的方法的优选实施方案。参照图11，其中呈现的构件和零件由参考编号(reference numbers)对照 – 编号不打算限制图11中公开的设备的运行。

根据本发明的方法通常包括使胶原蛋白载体3的至少部分湿润和通过将胶原蛋白载体3夹在细长构件对9之间卷绕胶原蛋白载体3和围绕与细长构件9的纵向延伸平行的轴旋转细长构件对9以在构件上卷绕胶原蛋白载体3的顺序的步骤，同时胶原蛋白载体3经支撑装置8支撑。

如与设备10的实施方案有关的上文中公开的，湿润和卷绕步骤优选按两个分开的步骤进行，各步骤相互连续进行。选择湿润和卷绕之间的时间以在卷绕胶原蛋白载体3时呈现出通过对胶原蛋白载体3加湿得到的软化效果。

在已卷绕胶原蛋白载体3之后，本方法涉及干燥卷绕的胶原蛋白载体1的步骤。干燥步骤从卷绕的胶原蛋白载体除去溶剂，且干燥步骤通常并优选在卷绕的胶原蛋白载体被支撑时进行，以便在干燥期间保持其卷绕形状。该方法的结果是形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1。

采用至少一个夹住装置夹紧胶原蛋白载体进行卷绕，沿着胶原蛋白载体3的边缘夹紧胶原蛋白载体。通过采用至少一对镊子或钳子9夹住胶原蛋白载体进行卷绕。

通常通过吹送比卷绕的胶原蛋白载体湿度更低的空气干燥卷绕的胶原蛋白载体1，并任选加热空气以促进例如用来湿润胶原蛋白载体3的液体的蒸发。应注意，术语湿度要广义地理解且不仅限于水。例如，也用湿度涵盖用来湿润胶原蛋白载体3的溶剂在空气中的浓度。

如上所述，本方法涉及湿润至少一部分胶原蛋白载体，在本发明的某些实施方案中，被湿润部分是涂层。通常，通过在涂层表面喷液滴进行加湿步骤，和例如通过毛细管作用使液体渗入胶原蛋白载体3的涂层获得加湿。因此，例如存在于涂层中的液体量可随深度而不同；然而，由于湿润的一个目的是软化胶原蛋白载体3，在液体量方面的变化是可以接受的。在许多优选实施方案中，以1.2-10.75 mg/cm²胶原蛋白载体3表面的量将溶剂施加在涂层表面上，湿润涂层。所用溶剂通常包括乙醇或由其组成。

根据本发明的方法可进一步包括压缩胶原蛋白载体3的步骤，压缩可减少胶原蛋白载体的厚度。尽管不同的压缩比，即压缩前后的胶原蛋白载体3的厚度之间的比可有所不同，但优选以6-12之间的压缩比压缩胶原蛋白载体。在湿润步骤后和卷绕步骤前进行压缩，即在卷绕胶原蛋白载体前进行压缩。

已证实，在通过一套辊子12之前，使湿润的胶原蛋白载体通过一对间隙尺寸小于胶原蛋白载体3的厚度的辊子对12，实现有效的压缩。选择间隙尺寸，以便得到想要的压缩比。间隙尺寸通常和优选的值为不超过0.5，优选不超过0.6或在0.5-1.0 mm之间，或者不超过0.75 mm。然而，应根据胶原蛋白载体3的厚度选择间隙尺寸以得到想要的压缩比。

在湿润胶原蛋白载体3后，任选压缩和卷绕，卷绕的胶原蛋白载体1仍是柔软的并可能在干燥期间有展开的趋势，例如由于重力作用和/或卷绕胶原蛋白载体1中的某些机械张力。为确保卷绕胶原蛋白载体1硬化成卷绕的形状，卷绕后安置于圈外的卷绕胶原蛋白载体1的边缘(参见图11中的编号14)接触空腔的表面，从而在干燥期间经相对于卷绕的胶原蛋白载体1的支撑装置8固定。

一旦卷绕的胶原蛋白载体1已经干燥，胶原蛋白载体的柔软部分已经硬化，卷绕的胶原蛋白载体1就是形态稳定的。

如以上参照图11所公开的，支撑装置8是具有形状为圆柱节的底部的空腔，圆柱节具有至少一个开口端，细长构件经其伸入空腔，且其中圆柱节的弯曲部分延伸至少180^o。在卷绕过程期间，将胶原蛋白载体的外缘14放入形成为圆柱节的空腔部分内，外缘14接触空腔的内表面。一旦外缘14接触内表面，就停止卷绕过程，将呈细长构件对9形式的夹住工具经空腔的开口端抽出卷绕的胶原蛋白载体。

如果细长构件9不易从卷绕的胶原蛋白载体1滑出，从卷绕的胶原蛋白载体1抽出细长构件9可能涉及确保卷绕的胶原蛋白载体1固定在空腔内。可通过抽出细长构件时向空腔的底部机械压迫卷绕胶原蛋白载体，或者可在抽出细长构件时采用晶格结构防止卷绕胶原蛋白构件经空腔开口端滑出空腔，提供这样的固定；从而细长构件对卷绕胶原蛋白载体1的拖曳作用可经晶格结构或压迫作用抑制。

一旦抽出细长构件9，就可释放任何固定。通常在干燥卷绕的胶原蛋白载体前抽出细长构件9。可由一对镊子构成细长构件对，以上公开的方法相同。

当胶原蛋白载体3被湿润、压缩和卷绕时，围绕胶原蛋白载体3和加湿装置2的气氛通常保持在18-22℃的温度和30-50%的相对湿度。

在已经将卷绕的胶原蛋白载体1干燥形成形态稳定的胶原蛋白载体后，所述方法可包括将形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1放入容器的步骤，随后密封容器。将卷绕的胶原蛋白载体放入密封容器的步骤防止卷绕的胶原蛋白载体1被湿润和/或污染。此外，将卷绕的胶原蛋白载体1放入密封容器的步骤还可包括将卷绕的胶原蛋白载体1放入内容器和将内容器安放在外容器中的步骤。此外，可在密封容器前将干燥剂放入外容器内。

尽管本方法的目的是提供包装在一个或多个容器内的无菌的卷绕胶原蛋白载体，本方法还可包括灭菌步骤，在此期间，装有卷绕的胶原蛋白载体的容器暴露于灭菌工艺。灭菌可通常为辐照杀菌。为能容易地看出给定的卷绕胶原蛋白载体1是否已经灭菌，可将说明是否已经被灭菌的标记放在外容器，或者通常容器的外面。

通常优选的灭菌步骤包括采用伽玛辐照对卷绕的胶原蛋白载体1灭菌。通常采用伽玛辐照对卷绕的胶原蛋白载体1进行灭菌至10^-6的无菌保证水平(SAL)。

卷绕的胶原蛋白载体

如上所述，所述方法和装置用来制备形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1。已经证实上面公开的方法和装置可有效制备卷绕的胶原蛋白载体1；然而认为卷绕的胶原蛋白载体1本身在本发明的范围内。

因此，本发明包括具有胶原蛋白层和在胶原蛋白层上面的涂层的卷绕胶原蛋白载体1。涂层包含基本上固体的凝血酶和基本上固体的纤维蛋白原，尽管全部的凝血酶和/或全部的纤维蛋白原可以是固体。

卷绕的胶原蛋白载体通常具有带围绕细长构件的纵轴的多圈胶原蛋白载体3的细长构件形状，和至少外圈并优选各圈被定向，以使涂层构成各圈的外表面。卷绕的胶原蛋白载体1的又一特征是，其为形态稳定的并将胶原蛋白载体限定为卷绕的构型，其中至少外圈沿着胶原蛋白载体的横截面中的螺旋线前进。

胶原蛋白层往往涂改形态稳定性和/或涂层经硬化呈卷绕形状，借以不需要另外的要素诸如约束以保持卷绕的胶原蛋白载体呈其卷绕形状。

呈展开构型的卷绕胶原蛋白载体1是矩形薄片，其宽度、长度和厚度优选为最多4 mm，诸如最多5 mm，优选最多6 mm，诸如最多7 mm。卷绕的胶原蛋白载体通常围绕宽度卷绕，以致卷绕的胶原蛋白载体1的宽度是展开的构型的宽度。然而，围绕长度卷绕的卷绕胶原蛋白载体也是一种选择。卷绕的胶原蛋白载体往往包括3、4或5圈。

优选的卷绕胶原蛋白载体1具有小于12 mm，诸如小于11 mm，诸如小于10 mm，诸如小于9 mm，诸如小于8 mm，诸如小于7 mm，诸如小于6 mm，诸如小于5 mm，诸如小于4 mm，诸如小于3 mm外径的圆柱形状。此外，如例如在图11中公开的，卷绕的胶原蛋白载体具有围绕卷绕的胶原蛋白载体的纵向的s-形最内圈。

卷绕的胶原蛋白载体1的涂层没有贯穿始终的裂缝。这往往是通过以下方式制备卷绕的胶原蛋白载体得到的：在卷绕前通过加湿软化涂层和/或胶原蛋白层，所述软化令在卷绕时涂层和/或胶原蛋白层的拉伸不会产生裂缝或缺口(chips) (裂纹(frissures))。随后的干燥硬化软化层，这将卷绕形状固定成形态稳定的形状。优选地，涂层经湿润。

卷绕的胶原蛋白载体1往往安放在容器内。容器通常被密封以防止污染和/或降解和/或保持卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。干燥剂，诸如硅胶可安放在容器内。认为装有卷绕的胶原蛋白载体1的容器在本发明的范围内。

在特别优选的实施方案中，经包装的卷绕胶原蛋白载体1包括内容器和外容器。如图11编号8公开的，内容器包括具有形状为圆柱节的底部的空腔，其中圆柱节的弯曲部分延伸至少180^o。空腔经可按虚线撕下的或易破碎的箔密封，外容器包括密封袋，密封的内容器与干燥剂一起安放在外容器内。

尽管已经结合具体实施方案描述本发明，仍不应理解为以任何方式限于提出的各实施例。本发明的范围由提出的附属权利要求书界定。在权利要求书的上下文中，术语“包括”或“包含”不将其它可能的要素或步骤排除在外。而且，提及引语诸如“一”或“一个”等不应该被解释为将复数排除在外。权利要求中涉及数字指明的要素时，引用符号的使用也不应理解为对本发明范围的限制。此外，在不同权利要求中提及的各个特征可被有利地合并，在不同权利要求中提及的这些数字并不排斥特征的组合是不可能的和有利的。

实施例

实施例1 - 涂层损失

实施例1.1 - 一经展开后的涂层损失

确定根据本发明的胶原蛋白载体一经展开后的涂层损失。如展开后立即称重测得的，胶原蛋白载体的损失可不超过0.6 mg/cm²。

通过将预先卷起的TachoSil^®，诸如根据本发明的卷绕胶原蛋白载体的一端固定在一只戴着手套的手的手指之间，而预先卷起的TachoSil^®，诸如根据本发明的卷绕胶原蛋白载体的其余部分借助另外一只戴手套的手的手指展开，确保一旦展开涂层面向下，进行展开。在本领域技术人员熟知的标准实验室条件下进行展开。

实施例1.2 – 未展开的涂层损失

本分析程序描述通过重量测定确定预先卷起的TachoSil^®，诸如根据本发明的卷绕胶原蛋白载体的涂层的粘附力。换言之，本程序描述当暴露于如下描述的受控物理作用时卷绕胶原蛋白载体的涂层损失。在本领域技术人员熟知的标准实验室条件下进行测量。作为标准，始终使用戴手套的手。

1.1 分析系统

分析天平

涡旋混合器(vortex mixer)

具有毫米刻度的尺子

约2 cm内径的试管

1.2 试样

用戴手套的手从其包装中取出预先卷起的TachoSil^®，诸如根据本发明的卷绕胶原蛋白载体。测量试样的长度和宽度。试样需要不经折叠地装入试管。

1.3 操作

将试样置于平衡试管并在涡旋混合器上振摇(频率：约1000 rpm) 2分钟。取出试样，再对涂层物质的剩余量称量(残余质量)。

1.4 计算

表面积(cm²) =长度[cm] x 宽度[cm])

报导值：用mg/cm²表示磨损；值≤ 0,1 mg/cm²报导为≤ 0,1 mg/cm²。

如在取出后立即称重并根据本实施例中描述的分析程序测试的，预先卷起的TachoSil^®，诸如卷绕胶原蛋白载体损失不会超过0.6 mg/cm²。

实施例2 - 粘附的测定

术语“粘附”意指根据本发明的胶原蛋白载体体外粘附到活组织的能力。通过肉眼检查展开的卷起胶原蛋白载体对哺乳动物组织的粘附，即胶原蛋白载体粘附到组织的能力，定性地研究粘附。

将一片新近屠宰的猪肝组织放在陪替氏培养皿中，用戴手套的手将本发明的卷起胶原蛋白载体放在肝组织上，同时用戴手套的手展开，然后用戴手套的手轻压。图1说明展开的胶原蛋白载体对活组织的粘附。

实施例3 - 密度的测定

结合对绵网大小，即绵网的体积的了解对胶原蛋白绵网称重，使其可计算胶原蛋白绵网的密度，确定密度。用标准实验室设备测定胶原蛋白绵网的重量(注意，胶原蛋白载体的“重量”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体重量)。在实施例4中显示出压缩的胶原蛋白载体的平均密度。请注意，本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外胶原蛋白载体的密度。

实施例4 – 粘接强度(PCT试验)

在下文(实施例4.1)中，描述测定本发明的卷绕胶原蛋白载体对模拟组织样品(乳胶膜)的粘接强度的体外压力试验。当评价预先卷起的TachoSil^®的粘接强度时也可采用该试验。

当测量本发明的展开的卷绕胶原蛋白载体时，实施例4.2 – 4.3证实得到PCT-值，其中卷绕的胶原蛋白载体具有不同的平均密度3.62 mg/cm³-4.05 mg/cm³。实施例4.4证实还未经加湿、压缩和卷起处理的胶原蛋白载体的粘接强度。

实施例4.1

要试验的制品：预先卷起的TachoSil^®或本发明的卷绕胶原蛋白载体。要试验的制品具有中号尺寸即46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm。

4.1.1 引言

本方案适用于实施压力舱试验(PCT)以确定本发明的卷绕胶原蛋白载体或预先卷起的TachoSil^®对乳胶膜的粘附。

4.1.2 分析和条件

当湿润本发明的展开的卷绕胶原蛋白载体或展开的预先卷起TachoSil^®的涂层时，可用压力舱测定载体能承受的最大压力、其粘接强度及其透气性。

4.1.3 设备

来自MHM Morawitz, Nuremberg的压力舱(PCT舱)由Plexiglas 20x20x20cm制备。

PCT-试验膜(Red THM带基孔Ø 1cm; 来自MHM Morawitz, Nuremberg) PCT-试验膜(Red THM无孔; 来自MHM Morawitz, Nuremberg)。

血压计，GMP认证仪器。可采用其它合适的GMP论证血压计。

Teflon重量(150.0 g Ø 3 cm)。

带干燥剂的气密性塑料盒。

切下一片胶原蛋白载体的模板(3 x 3 cm).

手术钳、手术刀和剪刀。

秒表。

图4表示PCT测试舱和血压计。

4.1.4 试剂

0.9% NaCl溶液(等渗盐水)。

4.1.5 试样

作为最低限度，推荐每种条件下每批次重复进行5次。

NB：努力使本发明的胶原蛋白载体或TachoSil^®最低限度地暴露于空气中的水分是极为重要的。因此，必须将拆包的绵网贮存在带干燥剂的气密性盒中。

在进行PCT试验前，必须对要使用的全部PCT舱进行系统适用性试验。

4.1.6 PCT试验的进行

• 将膜(带有孔的)放置到PCT试验舱中。

• 轻轻展开本发明的卷绕胶原蛋白载体或预先卷起的TachoSil^®并将黄色面(即涂层)朝下放置。采用切割模板，从展开胶原蛋白载体切下一片3 x 3 cm正方形胶原蛋白载体。

• 立即将切下的胶原蛋白载体置于干燥盒内，如果不能立即将其放在膜上。

• 通过将涂层(黄色)面浸渍在0.9% NaCl溶液(持续约5秒)中完全湿润涂层。不一定弄湿切下的胶原蛋白层。之后立即，将切下的胶原蛋白载体以黄色面朝下对着膜放在PCT舱的膜上。在将特氟隆重量小心地加在其上之后，用手指轻压边缘。时间设定为5分钟。

• 5分钟后，小心地移去重量，并通过采用压力装置向PCT舱加压。

• 记下血压计的最高压力并纪录在表中(见下文)。

• 为评估粘附性，用手术钳拉扯切片的各个角。将结果纪录于表2 (见下文)。

• 同时纪录通过胶原蛋白载体切片的漏气(见下表1)。

• 弃去用过的膜，换上新的膜。

4.1.7 验收标准

胶原蛋白载体切片的平均PCT值必须超过50 mmHg。胶原蛋白载体切片必须不低于至少30 mm Hg，诸如至少35 mmHg，诸如优选40 mmHg。

4.1.8 系统适用性试验

对用来测量PCT的全部压力舱进行系统适用性试验。每次采用新膜(无孔)，在实际压力泄漏试验进行之前，必须对其加压一次(膜的活化)，因为首次使用的新膜提供更高的PCT值。

经活化的膜可用约4-6次，或者直到其破裂。其可只在同一天内使用。如果膜破裂，弃去测量值。活化另一片膜并代替使用。

在试样进行PCT测量之前和之后进行试验。

膜的活化：

1. 将膜放在PCT舱上。

2. 对舱加压和膜膨胀。

进行试验：

1. 将膜放在第一个PCT舱上。

2. 对舱加压，记录该值。

3. 用要用的全部压力舱重复试验。

试验编号表

试验要求：值(在膜活化后)必须 > 75 mmHg。

不同舱之间的值的差异不能超过10 mmHg且相同舱不大于5 mmHg。

实施例4.2

在以下实验中，在向胶原蛋白载体的纤维蛋白原和凝血酶涂层侧施加乙醇后，将平均密度3.62 mg/cm³的胶原蛋白载体在两个辊子(辊子直径 50 mm)间压缩。通过采用夹住装置，卷起压缩的胶原蛋白载体。然后将卷起的胶原蛋白载体展开以在粘接强度试验(PCT试验)中进行试验。如下表中可看到的，展开的胶原蛋白载体的平均PCT值为78 mmHg，且全部的各PCT值都超过50 mm Hg。结果表明，根据本发明的胶原蛋白载体可经受根据本发明的加湿、压缩和卷起加工，同时保持粘接强度。粘接强度值是卷起载体的止血/封口性质的间接测量。

用于实验的胶原蛋白载体最初具有以下物理性质中的至少一个：弹性模量在5-100 N/cm²范围，密度1-10 mg/cm³，腔径大于0.75 mm和小于4 mm和/或平均腔径低于3 mm，和具有均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶。

表1 – 胶原蛋白载体的平均密度为3.62 mg/cm³

将上述胶原蛋白载体的平均密度计算为除涂层之外的胶原蛋白载体的平均密度。

实施例4.3

在以下实验中，在向胶原蛋白载体的纤维蛋白原和凝血酶涂层侧施加乙醇后，将平均密度4.05 mg/cm³的胶原蛋白载体在两个辊子(辊子直径50 mm)间压缩。通过采用夹住装置，卷起压缩的胶原蛋白载体。然后将卷起的胶原蛋白载体展开以在粘接强度试验(PCT试验)中进行试验。如下表中可看到的，展开的胶原蛋白载体的平均PCT值为94 mmHg，且全部的各PCT值都超过50 mm Hg。结果表明，根据本发明的胶原蛋白载体可经受根据本发明的加湿、压缩和卷起加工，同时保持粘接强度。粘接强度值是卷起载体的止血/封口性质的间接测量。

用于实验的胶原蛋白载体最初具有以下物理性质中的至少一个：弹性模量在5-100 N/cm²范围，密度1-10 mg/cm³，腔径大于0.75 mm 和小于4 mm和/或平均腔径低于3 mm，和具有均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶。

表2 – 胶原蛋白载体的平均密度为4.05 mg/cm³。将胶原蛋白载体的平均密度计算为除涂层外的胶原蛋白载体的平均密度。

实施例4.4

如经PCT试验测定的，表3表示胶原蛋白载体的粘接强度的结果。请注意，载体未经如在以上实施例，即实施例4.1和4.2中的加湿、压缩和卷起处理。

用于实验的胶原蛋白载体最初具有以下物理性质中的至少一个：弹性模量在5-100 N/cm²范围，密度1-10 mg/cm³，腔径大于0.75 mm和小于4 mm和/或平均腔径低于3 mm，和具有均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶。

表3 - 胶原蛋白载体的平均密度为4.08 mg/cm³。将胶原蛋白载体的平均密度计算为除涂层之外的胶原蛋白载体的平均密度。

实施例5 – 乙醇的量

实施本实施例以试验以下因素对PCT值的影响：施加的乙醇的量和固定间隙尺寸的条重(strip weight)和室内固定RH。胶原蛋白载体的“重量”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体的重量。

成功预先卷起的TachoSil^®’s或本发明的成功卷绕的胶原蛋白载体是具有PCT平均值 ≥ 50 mm Hg和PCT单一值 ≥ 40 mm Hg的载体。

5.1 所用的材料

试验基于以下三个批次的中号绵网(全部绵网未经伽玛辐射)的使用：

- 10622250 (条重：约920 mg，基于对10条的测量)。

- 10634435 (条重：约1180 mg)。

- 10657586 (条重：约1261-1500指定为：1380 mg

请注意，上述胶原蛋白载体的“重量”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体的重量。

5.2 所用的因子

所用的设计是重复中心点三次的3²全因子设计。

固定因子：固定间隙尺寸: 0.6 mm。室内RH：≤ 50% (允许偏离至55%)。室温(18) 20-22℃。

可变因子：乙醇水平：30-40 mg/绵网；90 – 100 mg/绵网；150 – 160 mg/绵网条重。

5.3 响应

PCT (mm Hg)

卷起后绵网尺寸(直径(cm)和长度(cm))

5.4 结果

下表表示加工绵网时的温度和RH。

“条重”意指除涂层重量外的胶原蛋白载体重量。

下表表示卷起后绵网尺寸(直径(cm)和长度(cm))和得到的PCT平均值(mmHg)。

“条重”意指除涂层重量外的胶原蛋白载体重量。

从以上表中结果清楚看到全部试验绵网都是成功的，即它们全部具有≥ 50 mm Hg的PCT平均值和≥ 40 mm Hg的PCT单一值(数据未示出)。

进一步地，如从以上结果显而易见的，卷绕的绵网的平均直径远低于10 mm和卷绕的绵网的长度远低于5 cm。而且，从以上结果明显看出，当采用根据本发明的方法，保持围绕胶原蛋白载体和加湿装置的气氛，同时在约18-22℃温度和约30-50%的相对湿度下湿润压缩和卷绕时，采用30-40 mg/绵网；90 – 100 mg/绵网；150 – 160 mg/绵网的乙醇水平可制备成功的绵网。

实施例6 –TachoSil^®的直接卷绕

本实施例研究本发明的胶原蛋白载体，即TachoSil^®的加湿和压缩步骤。

无须预先加湿和压缩直接卷绕TachoSil^®。除了加湿和压缩步骤外，在根据本发明的设备中进行卷绕。

生成的直接卷绕的TachoSil^®具有“轻软的”外观且其涂层具有肉眼可见的贯通的裂缝(参见图6)。

当将直接卷绕的TachoSil^®与本发明的卷绕胶原蛋白载体相比较时(参见图3)，容易看出不同，即本发明的卷绕胶原蛋白载体是形态稳定的，在此意义上说，“当静止时”，诸如当不支撑摆放在平坦表面时，它们不会展开。进一步地，其涂层没有贯通的裂缝，且它们不会看起来“轻软”，相反具有光滑基本平坦的表面。

实施例7：在猪模型中的微创外科中使用预先卷起的TachoSil®

为检验预先卷起的TachoSil®制品的止血性质，用腹腔镜对雌性猪模型进行手术和采用预先卷起的即用型TachoSil®制品进行止血。

方案：

在口腔气管插管后，用传统Hasson技术建立气腹。我们采用12mm套管针。缓慢吹入CO₂气体直到12 mmHg最大值。在插入镜片后，将打开的12 mm套管针置于直视下的左上象限，将一根5 mm套管针置于右上象限。

以2 mm的深度对右肝叶手术施加3x3 cm缺口。开始弥散性出血。采用解剖器经12 mm套管针将预先卷起的TachoSil®插在出血部位。不使卷破裂容易地插入。用解剖器和抓紧器没有任何问题地成功打开卷。将预先卷起的Tachosil®试样放在施加的伤口上并用湿海绵压在肝上2分钟。在左肝位置进行类似的程序。伤口部位的出血的控制表明止血是成功的。手术后，观察猪7天，以检查任何并发症(未观察到)。

-手术后7天，处死猪并检查肝表面上的预先卷起的Tachosil®贴剂的任何不规则(参见图2中的照片)。与用通过商业途径得到的(扁平包装，非卷起的) Tachosil®制品所预期的相比，不规则似乎未出现。在两个部位都已成功地控制出血。

实施例8 – 水吸收到乙醇中并影响PCT-值

当暴露约50 % RH和20℃条件时，为检验作为时间的函数的无水乙醇吸收的水量，进行以下实验：

当保持在开放式烧杯中时，无水乙醇已经暴露于水分。

8.1 结果 –水吸收到乙醇中

时间间隔从½到1½小时：约0.5% (乙醇浓度：约99.5%)。

时间间隔不到约20小时：最大2.4% (乙醇浓度：≥ 97.6%)。

8.2 – 对PCT-值的影响

基于对水吸收到乙醇中的发现，研究在卷绕和干燥后，采用含有2.4%水的乙醇是否将对卷绕工艺或对试验时的PCT值具有任何影响。

8.3试验设定 – PCT-值和卷绕工艺

批次No. 10657586 (条重：约1261 – 1500指定为：1380 mg。这些绵网未经伽玛辐射。

“条重”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体的重量。

因子：

固定的：间隙尺寸 = 0.6 mm, 室内RH = ≤ 50% (允许偏离到55%)，

乙醇水平= 80 mg/绵网 ± 10 mg/绵网

可变的：乙醇浓度= 99.9%和97.6 %。

响应：PCT (mm Hg)

设计：基于用97.6 %乙醇湿润来卷绕10片绵网，和

基于用无水乙醇(99.9 %)湿润来卷绕10片绵网。

8.4 结果 - PCT-值和卷绕工艺

批次10657586 ( ≈ 1380 mg条重)：

- 用于湿润的99,9%乙醇：平均PCT-值：107 mm Hg和单一PCT-值：107、111、108、122、112、113、119、76、98、105 mm Hg。

- 用于湿润的97,6%乙醇：平均PCT-值：101 mm Hg和单一PCT-值：95、110、85、113、119、100、109、90、114、71 mm Hg。

“条重”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体重量。

对在采用99.9%和采用97.6%乙醇之间的可能差异的t-检验：P (T≤t ) = 0.32表明，不能发现显著差异。

因此，向在卷绕工艺中用来湿润乙醇中加入最多2.4%水，即20℃下暴露于最多50% RH约20小时，不会对PCT值或对卷起期间的绵网行为产生任何显著影响。

实施例9 – 加工期间围绕空气的RH 对胶原蛋白载体的影响

9.1 目的

本实施例证实在制备预先卷起TachoSil®绵网期间室内条件(20-22℃ / 40-60 %RH)对PCT值的影响。采用标准卡尔·费歇尔滴定法作为支撑，测定含水量(KF值)。

因子：间隙尺寸：0.6 mm和乙醇水平：94 mg/绵网

9.2 结果 - PCT (TachoSil®批次10634435 – 未经伽玛辐照)：

如可从上表看出的，57-58% RH即室内条件III产生小于40 mm Hg的单一PCT-值。

如可从上表看出的，胶原蛋白载体中的%含水率随RH增加而增加，但PCT-值仍是成功的。

Claims (27)

1.一种卷绕胶原蛋白载体的方法，所述胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层, 所述方法包括以下顺序的步骤：

·使至少部分所述胶原蛋白载体湿润，

·通过将胶原蛋白载体夹在一对细长构件之间，并使这对细长构件围绕与细长构件纵向伸展平行的轴旋转，以使胶原蛋白载体卷绕在构件上，卷绕所述胶原蛋白载体，同时使胶原蛋白载体由支撑装置支撑，

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的卷绕胶原蛋白载体。

2.根据权利要求1的方法，其中通过采用至少一对镊子或钳子夹住胶原蛋白载体进行卷绕。

3.根据权利要求1的方法，其中至少所述胶原蛋白载体的涂层被湿润，且其中的涂层已经采用溶剂湿润。

4.根据权利要求3的方法，其中的溶剂包含乙醇。

5.根据权利要求1的方法，其进一步包括压缩胶原蛋白载体以减少胶原蛋白载体的厚度。

6.根据权利要求1的方法，其进一步包括将形态稳定的卷绕胶原蛋白载体安置在容器中，随后密封容器。

7.根据权利要求1的方法，其进一步包括压缩胶原蛋白载体以减少胶原蛋白载体的厚度，并且其中的涂层已经采用溶剂湿润，且其中的溶剂包含乙醇。

8.一种卷绕的胶原蛋白载体，其可经权利要求1-7中任一项的方法得到。

9.一种卷绕的胶原蛋白载体，其经权利要求1-7中任一项的方法得到。

10.一种卷绕的胶原蛋白载体，其

- 包括胶原蛋白层和在胶原蛋白层上方的涂层，涂层包含凝血酶和纤维蛋白原，和

- 具有带围绕细长构件的纵向轴的多圈胶原蛋白载体的细长构件的形状，其中至少外圈被取向，以使涂层构成各个所述外圈的外表面，

其中

- 卷绕的胶原蛋白载体为形态稳定的，并将胶原蛋白载体限定为卷绕构型，其中所述的外圈沿着胶原蛋白载体的横截面中的螺旋线前行。

11.根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体, 其中呈展开构型的胶原蛋白载体是矩形薄片，其宽度、长度和厚度为最多7 mm。

12.根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体，其包括3、4或5圈。

13.根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体，其中的卷绕胶原蛋白载体具有外径小于12 mm的圆柱形状。

14.根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体，其中的涂层没有贯穿始终的裂缝。

15.根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体，其中的卷绕胶原蛋白载体具有外径小于12 mm的圆柱形状，且其中呈展开构型的胶原蛋白载体是矩形薄片，其宽度、长度和厚度为最多7 mm。

16.一种经包装的卷绕胶原蛋白载体，其包括安放在容器内的根据权利要求10的卷绕胶原蛋白载体。

17.根据权利要求10-16中任一项的卷绕胶原蛋白载体，其用于治疗。

18.根据权利要求8的卷绕胶原蛋白载体，其用于治疗。

19.根据权利要求9的卷绕胶原蛋白载体，其用于治疗。

20.根据权利要求10-16中任一项的卷绕胶原蛋白载体，其用于外科。

21.根据权利要求10-16中任一项的卷绕胶原蛋白载体，其用于与实施微创外科有关的损伤的预防或治疗。

22.根据权利要求10-16中任一项的卷绕胶原蛋白载体，其用于与进行内窥镜手术有关的损伤的预防或治疗。

23.根据权利要求10-16中任一项的卷绕胶原蛋白载体，其用于需要密封/粘合的组织或组织样品的治疗。

24.一种提供卷绕胶原蛋白载体的设备，该设备包括

- 在卷绕胶原蛋白载体之前向胶原蛋白载体施加水份的装置，

- 卷绕装置，其包括

　　- 沿着边缘夹住胶原蛋白载体并卷绕胶原蛋白载体的可转动夹紧装置，和

　　- 当被卷绕时支撑胶原蛋白载体的支撑装置。

25.根据权利要求24的设备，其中的夹紧装置包括一对细长构件。

26.根据权利要求24的设备，其进一步包括安排在卷绕经湿润的胶原蛋白载体之前压缩经湿润的胶原蛋白载体的压缩装置。

27.根据权利要求24-26中任一项的设备，其进一步包括卷绕后用于干燥一个或多个卷绕的胶原蛋白载体的至少一个干燥装置。