CN103596960B

CN103596960B - 6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪杀菌剂

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Publication number: CN103596960B
Application number: CN201280029213.6A
Authority: CN
Inventors: 川野芳和; 原口佳和; 佐佐木博文; 植松幸崇; 壶内英继; 矢田裕美; 清水洋; 小桥穗; 小桥一穗; 系谷元宏; 田井国宪; 竹村勋; 林美佳世; 桥诘博之; 松叶未贵; 中村出; 陈修浩; 松本真
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-04-15
Filing date: 2012-04-13
Publication date: 2016-11-16
Anticipated expiration: 2032-04-13
Also published as: US20140031342A1; EP2697232A1; CN103596960A; WO2012141338A1; EP2697232B1; US9051333B2; JP2014510695A; JP5916739B2

Abstract

本发明提供了6,7‑二氢咪唑并[2,1‑b][1,3]噁嗪化合物，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。具体而言，本发明提供了由式（1）代表的化合物或其盐，其中R¹代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，由R¹代表的苯基、联苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基等，这些基团的每一个为任选被取代的；且R²代表氢或低级烷基。本发明还提供了包含上述化合物的药物组合物。

Description

6,7-二氢咪唑并[2,1-B][1,3]噁嗪杀菌剂

技术领域

本发明涉及6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物。

背景技术

结核分枝杆菌是众所周知的抗酸性杆菌，据说三分之一的人口感染结核分枝杆菌。除了结核分枝杆菌以外，已知非洲分枝杆菌和牛分枝杆菌也被划分在结核分枝杆菌复合群中，被称为分枝杆菌，它们对人类是高度致病性的。

治疗这些结核病使用三种试剂，即利福平、异烟肼和乙胺丁醇（或链霉素），或者使用四种试剂，即上述三种试剂和吡嗪酰胺，这些试剂为一线药物。

但是，结核病的治疗需要极其长期的药物施用，这引起依从性不良，从而常常导致治疗的失败。

此外，已报道上述试剂会引起如下示例的副作用：利福平引起肝病、流感症状和药物过敏，且因P450相关的酶诱导作用，禁止与其他试剂联合使用；异烟肼引起外周神经病变，当与利福平联合使用时诱发严重的肝病；乙胺丁醇因视神经病变引起视力衰退；链霉素因第八颅神经病变引起听力恶化；吡嗪酰胺引起肝病、伴有尿酸水平升高的痛风发作和呕吐等（非专利文献1和2）。

实际情况是，已经报道了由于上述副作用而不能进行常规化学治疗的案例，这些案例占总案例数（总共有228名被调查的医院患者）中未能持续用药案例（约23%，52个案例）的70%（非专利文献3）。

具体而言，上述作为一线药物联合使用的五种试剂中，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺通常引起肝毒性，这是最常见的副作用。同时，已经越来越多地出现了对抗结核病试剂耐药的结核杆菌、对多种药物耐药的结核杆菌等，这使得治疗更加困难。

据WHO调查（2008）报道，全世界有390,000至510,000名患者患有多重耐药型结核病，该数字占结核病患者总人数的3.6%，并且5.4%的多重耐药型结核病为广泛耐药性结核病（非专利文献4）。

此外，三分之一的HIV阳性患者被怀疑同时感染有结核病；这些患者的数目据报道为1400万名（非专利文献5）。另据报道，同时感染HIV和结核病时比正常情况下发展结核病的风险高20-37倍（非专利文献6）。

鉴于上述的现状而言，理想的抗结核病试剂的特征概括（profiles）的例子包括：（1）同时对多重耐药性结核杆菌有效的试剂；（2）能够提供短期化学疗法的试剂；（3）具有很少副作用的试剂；（4）对潜伏性感染有结核杆菌（潜伏型结核病）有效的试剂；（5）可口服施用的试剂；等等。

已知对人类致病的细菌的例子包括近期逐渐增多的MAC感染（鸟-胞内分枝杆菌复合体感染）的病原体，例如鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌；和其他非典型抗酸性杆菌，例如堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、猿猴分支杆菌、瘰疬分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、蟾蜍型分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、石氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和金色分枝杆菌。

目前，针对非典型分枝杆菌病的有前景的治疗试剂还很少，现状是抗结核病试剂（例如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素和卡那霉素）与广谱抗细菌感染的治疗剂（例如新型喹诺酮试剂、大环内酯类抗微生物试剂、氨基糖苷类抗微生物试剂和四环素类抗微生物试剂）联合使用。

但是，与常规细菌感染的治疗相比，非典型分枝杆菌病的治疗需要长期药物施用，且在某些情况下，据报道非典型分枝杆菌病变得难以治疗，很可能导致死亡。为了克服现状问题，需要研发具有更高效力的药物。

例如，专利文献1公开了6-硝基-1,2,3,4-四氢[2,1-b]咪唑并吡喃化合物可用作抗结核病试剂，因为该化合物对结核杆菌（H37Rv菌株）和多重耐药性结核杆菌具有体外杀菌作用，且因为当口服施用时，该化合物在感染有结核病的动物模型中显示出治疗效果。

专利文献2和3公开了2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有杀菌作用。

专利文献4公开了硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑化合物可用作抗结核分枝杆菌的药物。

但是，上述文献所公开的化合物与本发明的化合物的结构不同，因此是不同的化合物。

专利文献

PTL1：WO97/01562（日本未审查专利公布号H11-508270）

PTL2：日本未审查专利公布号2004-149527

PTL3：日本未审查专利公布号2005-320316

PTL4：WO2011/014776

非专利文献

NPL1：A Clinician’s Guide To Tuberculosis,Michael D.Iseman2000byLippincott Williams&Wilkins,printed in the USA,ISBN0-7817-1749-3

NPL2：Kekkaku,Second edition,Fumiyuki KUZE,Takateru IZUMI,Igaku-Shoin,1992

NPL3：Kekkaku Vol.74:77-82,1999

NPL4：Multidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB):2010GlobalReport on Surveillance and Response

NPL5：The Internet Journal of Pulmonary Medicine2008:Volume10,Number1

NPL6：The Global Plan To Stop TB2011-2015

发明内容

本发明的目的在于提供对结核杆菌和多重耐药性结核杆菌具有优异杀菌作用的化合物。本发明的目的还在于提供对非典型抗酸性杆菌具有优异杀菌作用的化合物。

为了实现上述目的，本发明的发明人进行了大量的研究，从而完成了新型6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物的合成，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。本发明是基于这样的发现完成的。

本发明提供了由式（1）代表的化合物或其盐：

其中R¹代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，

由R¹代表的苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基和噻唑基，这些基团的每一个为任选被取代的，

由R¹代表的联苯基为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基和苯基，这些基团的每一个为任选被取代的；且

R²代表氢或低级烷基。

本发明还提供了由上述式(1)代表的化合物或其盐，其中R¹为由式(2)代表的基团：

-A-L1-B-L2-C-D(2)

其中A代表选自(A1)至(A12)的二价基：

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、

(A4)苯并噁唑二基、

(A5)苯并噻唑二基、

(A6)吲哚二基、

(A7)异吲哚啉二基、

(A8)亚萘基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基和

(A12)吡啶二基，

这些(A1)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和低级烷基；

L1代表单键、低级亚烷基、-N(低级烷基)-、-O-、-O-低级亚烷基、-O-低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-低级亚烷基或低级亚链烯基；

B代表选自(B1)至(B11)的二价基：

(B1)四氢吡啶二基、

(B2)二氮杂环庚烷二基、

(B3)二氮杂二环庚烷二基、

(B4)四氢三唑并吡嗪二基、

(B5)四氢咪唑并吡嗪二基、

(B6)氮杂二环辛烷二基、

(B7)噁唑二基、

(B8)哌嗪二基、

(B9)哌啶二基、

(B10)噻唑二基和

(B11)亚苯基，

这些(B1)至(B11)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级链烯氧基羰基、羟基、低级烷基磺酰基和卤代低级烷基磺酰基；

L2代表单键、-CO-、-COO-、-COO-低级亚炔基、-COO-低级亚烷基(该低级亚烷基任选被苯基取代)、-COO-低级亚链烯基、-N(低级烷基)-、-N(低级烷基)-低级亚烷基、-NH-、-NH-低级亚烷基、-O-、-O-低级亚烷基、-S-、低级亚烷基(该低级亚烷基任选被任选被保护的羟基取代)、低级亚烷基(该低级亚烷基任选被任选被保护的羟基取代)-O-、低级亚烷基-N-(低级烷基)-、低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基、低级亚烷基-O-低级亚烷基、低级亚烷基-S-或低级亚链烯基(该低级亚链烯基任选被低级烷基或苯基取代)；

C代表选自(C1)至(C28)的二价基或单键：

(C1)四氢喹啉二基、

(C2)二氢苯并二氧杂环己烯二基、

(C3)二氢苯并噁唑二基、

(C4)二氢苯并呋喃二基、

(C5)二氢苯并噁嗪二基、

(C6)金刚烷二基、

(C7)苯并噻吩二基、

(C8)苯并间二氧杂环戊烯二基、

(C9)苯并咪唑二基、

(C10)苯并呋喃二基、

(C11)咔唑二基、

(C12)苯并二氢吡喃二基、

(C13)亚环己烷基、

(C14)芴二基、

(C15)呋喃二基、

(C16)咪唑并吡啶二基、

(C17)咪唑二基、

(C18)吲哚二基、

(C19)亚萘基、

(C20)哌啶二基、

(C21)吡唑二基、

(C22)吡啶二基、

(C23)吡咯二基、

(C24)喹啉二基、

(C25)噻唑二基、

(C26)噻吩二基、

(C27)亚苯基和

(C28)单键，

这些(C1)至(C27)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：烷氧基、卤代低级烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰基、氧代、低级烷酰氨基、低级烷酰氧基、硝基、低级烷硫基、卤代低级烷硫基、低级环烷基、低级环烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基氨基、硝基、氨基、(单-或二-低级烷基)氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、链烯氧基和(单-或二-低级烷基)氨基低级烷氧基；

D代表选自(D1)至(D35)的基团或原子：

(D1)噁二唑基-低级烷氧基、

(D2)三唑基、

(D3)异噁唑基-低级烷氧基、

(D4)咪唑基、

(D5)咪唑基-低级烷基、

(D6)噻唑基-低级烷氧基、

(D7)噻吩基、

(D8)噻吩基-低级烷氧基、

(D9)呋喃基-低级烷氧基、

(D10)四氢吡喃基、

(D11)吡嗪基-低级烷氧基、

(D12)哌嗪基苯基、

(D13)吡唑基、

(D14)吡啶基、

(D15)吡啶基氧基、

(D16)吡啶基-低级烷氧基、

(D17)吡咯烷基、

(D18)吡咯基、

(D19)苯基、

(D20)(单-或二-苯基)氨基、

(D21)苯基-低级烷基、

(D22)苯基-低级链烯基、

(D23)(苯基-低级烷基)(低级烷基)氨基、

(D24)(苯基-低级烷基)氨基、

(D25)苯基-低级烷基磺酰基、

(D26)苯基-低级烷基亚磺酰基、

(D27)苯基-低级烷硫基、

(D28)苯基-低级链烯氧基、

(D29)苯基-低级烷氧基、

(D30)苯基-低级烷氧基苯基、

(D31)苯氧基、

(D32)苯氧基-低级烷基、

(D33)苯氧基哌啶基、

(D34)吗啉基-低级烷基和

(D35)氢，

这些(D1)至(D34)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：低级烷基、卤代低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和卤素，

条件是当A是(A10)或(A12)基团且B不是(B11)基团时，C选自(C1)至(C27)基团。

本发明提供了药物组合物，其包含由式(1)代表的化合物(包括本说明书中所述的式(1)化合物的所有亚类；下同)或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明提供了用于结核病的预防性和/或治疗性试剂，其包含式(1)化合物或其盐和药学上可接受的载体。

本发明提供了用于预防和/或治疗结核病的由式(1)代表的化合物或其盐。

本发明提供了由式(1)代表的化合物或其盐在制备药物组合物中的用途。

本发明提供了由式(1)代表的化合物或其盐作为药物组合物的用途。

本发明提供了用于预防和/或治疗结核病的方法，包括向患者施用有效量的式(1)化合物或其盐。

本发明的化合物特别是对抗酸性杆菌(结核分枝杆菌复合体和非结核病结核杆菌复合体)具有特定的效力。本发明的化合物对多重耐药性结核杆菌具有优异的效果。本发明的化合物对厌氧菌具有抗菌作用。

本发明的化合物不仅在体外实验中而且在口服施用时也显示出上述活性。

本发明的化合物不引起腹泻，而对一般细菌(如革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)具有广谱作用的已知抗微生物试剂则会引起腹泻。此外，本发明的化合物比现有药物的副作用要少。因此，本发明的化合物可作为可用于长期给药的药物制剂使用。

在作为感染分枝杆菌病的主要器官的肺组织中，本发明的化合物可实现令人满意的分布。此外，本发明的化合物具有诸如持续的药物疗效和优异的安全性的性质。因此，本发明的化合物预期具有高治疗效果。

而且，与现有抗结核病试剂相比，本发明的化合物对胞内寄生菌（如人源性巨噬细胞中的寄生结核杆菌）显示出更强的杀菌活性。因此，本发明的化合物能够降低结核病的复发率，并允许短期的化学治疗。此外，本发明的化合物预期还可用作针对HIV和结核病混合感染（其已成为严重问题）所进行的预防性用药的主要药物。

本发明的化合物显示出优异的血浆中代谢稳定性，因而具有提供令人满意的持续的体内杀菌作用的特征。

具体实施方式

本文所用的由R¹、R²、A、B、C、D、L1和L2代表的基团以及这些基团的取代基如下所述。

术语“至少一个”通常是指1至10个，优选1至6个，更优选1至3个。

“烷基”的例子包括具有1至12个碳原子的直链-或支链-烷基，例如下文所述的“低级烷基”、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。

“低级烷基”的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。

“链烯基”的例子包括具有2至12个碳原子的直链-或支链-链烯基，例如下文所述的“低级链烯基”、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十二碳烯基和-CH₂CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂。

“低级链烯基”的例子包括具有2至6个碳原子的直链-或支链-链烯基，例如甲基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-、2-或3-丁烯基、 1,3-丁二烯基和1-、2-、3-或4-戊烯基。

“低级亚烷基”的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。

“低级亚链烯基”的例子包括具有2-6个碳原子的直链-或支链-亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。

“低级亚炔基”的例子包括具有2至6个碳原子的直链-或支链-亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。

“低级环烷基”的例子包括具有3至8个、优选3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基和环己基甲基。

“烷氧基”的例子包括具有1至12个碳原子的直链-或支链-烷氧基，例如下文所述的“低级烷氧基”、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基和正十二烷氧基。

“低级烷氧基”的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基。

“低级环烷氧基”的例子包括具有3至8个、优选3至7个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基和环己基甲氧基。

“低级烷酰基”的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基和己酰基。

“低级烷氧基羰基”的例子包括(具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“低级链烯氧基羰基”的例子包括(具有2至6个碳原子的直链-或支链-链烯氧基)，例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、丁烯氧基羰基和异丁烯氧基羰基。

“卤素”代表氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”的例子包括其中上述“烷基”的至少一个氢（例如1至所有、1至10、进一步1至6、特别是1至3个氢原子）被卤素取代的基团。

“卤代低级烷基”的例子包括其中上述“低级烷基”的至少一个氢（例如1至10、进一步1至6、特别是1至3个氢原子）被卤素取代的基团，例如三卤代甲基（如-CF₃）、三卤代乙基（如-CH₂CF₃）、五卤代乙基（如-CF₂CF₃）或九卤代丁基（如-CF₂CF₂CF₂CF₃）。

“卤代低级烷氧基”的例子包括其中上述“低级烷氧基”的至少一个氢（例如1至10、进一步1至6、特别是1至3个氢原子）被卤素取代的基团，例如三卤代甲氧基（如-OCF₃）、五卤代乙氧基（如-OCF₂CF₃）或九卤代丁氧基（如-OCF₂CF₂CF₂CF₃）。

“任选被保护的羟基”的保护基的例子包括四氢吡喃基、乙酰基、三烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基）、烷基二苯基甲硅烷基（例如，叔丁基二甲基甲硅烷基）等。

本发明提供了由式（1）代表的6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物或其盐：

R²代表氢或低级烷基。

由R¹代表的吡啶基为优选被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：哌嗪基和哌啶基，这些基团（哌嗪基和哌啶基）为任选被取代的。

在式（1）中，第7位碳原子是不对称碳，由式（1）代表的化合物包括基于不对称碳原子的R-、S-和外消旋式及其混合物。

在式（1）中，R¹优选为由式（2）代表的基团：

-A-L1-B-L2-C-D (2)

在该式中，A代表选自(A1)至(A12)的二价基：

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、

(A4)苯并噁唑二基、

(A5)苯并噻唑二基、

(A6)吲哚二基、

(A7)异吲哚啉二基、

(A8)亚萘基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基和

(A12)吡啶二基，

这些(A1)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团（进一步1至3个、特别是1或2个基团）取代：卤素和低级烷基。

由A代表的“(A1)四氢异喹啉二基”为通过从四氢异喹啉去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢异喹啉的例子包括1,2,3,4-四氢异喹啉。四氢异喹啉二基的具体例子包括下式代表的基团：

其优选的例子包括1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2,7-二基。

由A代表的“(A2)四氢喹啉二基”为通过从四氢喹啉去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢喹啉的例子包括1,2,3,4-四氢喹啉。四氢喹啉二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,2,3,4-四氢喹啉-1,6-二基。

由A代表的“(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基”为通过从四氢苯并氮杂环庚烷去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢苯并氮杂环庚烷的例子包括2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷。四氢苯并氮杂环庚烷二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷-1,7-二基和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-2,7-二基。

由A代表的“(A4)苯并噁唑二基”为通过从苯并噁唑去掉两个氢原子而获得的二价基。苯并噁唑的例子包括苯并[d]噁唑。苯并噁唑二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,5-苯并[d]噁唑二基和2,6-苯并[d]噁唑二基。

A代表的“(A5)苯并噻唑二基”为通过从苯并噻唑去掉两个氢原子而获得的二价基。苯并噻唑的例子包括苯并[d]噻唑。苯并噻唑二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,6-苯并[d]噻唑二基。

由A代表的“(A6)吲哚二基”为通过从吲哚去掉两个氢原子而获得的二价基。吲哚二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,5-吲哚二基。

由A代表的“(A7)异吲哚啉二基”为通过从异吲哚啉去掉两个氢原子而获得的二价基。异吲哚啉二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,5-异吲哚啉二基。

由A代表的“(A8)亚萘基”为通过从萘去掉两个氢原子而获得的二价基。亚萘基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,6-亚萘基。

由A代表的“(A9)喹啉二基”为通过从喹啉去掉两个氢原子而获得的二价基。喹啉二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,6-喹啉二基。

由A代表的“(A10)亚苯基”为通过从苯去掉两个氢原子而获得的二价基。亚苯基的具体例子包括1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，1,4-亚苯基为优选的。

由A代表的“(A11)联苯二基”为通过从联苯去掉两个氢原子而获得的二价基。联苯二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括4,4’-联苯二基。

由A代表的“(A12)吡啶二基”为通过从吡啶去掉两个氢原子而获得的二价基。吡啶二基的具体例子包括2,3-吡啶二基、2,4-吡啶二基、2,5-吡啶二基、2,6-吡啶二基、3,4-吡啶二基和3,5-吡啶二基，2,5-吡啶二基为优选的。

L1代表单键或连接体。具体而言，L1代表单键、低级亚烷基、-N(低级烷基)-、-O-、-O-低级亚烷基、-O-低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-、低级亚烷基-O-低级亚烷基或低级亚链烯基。

B代表选自(B1)至(B11)的二价基：

(B1)四氢吡啶二基、

(B2)二氮杂环庚烷二基、

(B3)二氮杂二环庚烷二基、

(B4)四氢三唑并吡嗪二基、

(B5)四氢咪唑并吡嗪二基、

(B6)氮杂二环辛烷二基、

(B7)噁唑二基、

(B8)哌嗪二基、

(B9)哌啶二基、

(B10)噻唑二基和

(B11)亚苯基。

这些(B1)至(B11)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团(进一步1至3个，特别是1或2个基团)取代：低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级链烯氧基羰基、羟基、低级烷基磺酰基和卤代低级烷基磺酰基。

由B代表的“(B1)四氢吡啶二基”为通过从四氢吡啶去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢吡啶的例子包括1,2,3,4-四氢吡啶和1，2，3，6-四氢吡啶。四氢吡啶二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,2,3,6-四氢吡啶-1,4-二基。

由B代表的“(B2)二氮杂环庚烷二基”为通过从二氮杂环庚烷去掉两个氢原子而获得的二价基。二氮杂环庚烷二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,4-二氮杂环庚烷二基。

由B代表的“(B3)二氮杂二环庚烷二基”为通过从二氮杂二环庚烷去掉氢原子而获得的二价基。二氮杂二环庚烷的例子包括2,5- 二氮杂二环[2,2,1]庚烷。二氮杂二环庚烷二基的具体例子包括由下式代表的基团：

由B代表的“(B4)四氢三唑并吡嗪二基”为通过从四氢三唑并吡嗪去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢三唑并吡嗪的例子包括5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。四氢三唑并吡嗪二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7-二基。

由B代表的“(B5)四氢咪唑并吡嗪二基”为通过从四氢咪唑并吡嗪去掉两个氢原子而获得的二价基。四氢咪唑并吡嗪的例子包括5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪。四氢咪唑并吡嗪二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3,7-二基。

由B代表的“(B6)氮杂二环辛烷二基”为通过从氮杂二环辛烷去掉两个氢原子而获得的二价基。氮杂二环辛烷的例子包括8-氮杂二环[3,2,1]辛烷。氮杂二环辛烷二基的具体例子包括由下式代表的基团：

由B代表的“(B7)噁唑二基”为通过从噁唑去掉两个氢原子而获得的二价基。噁唑二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,4-噁唑二基。

由B代表的“(B8)哌嗪二基”为通过从哌嗪去掉两个氢原子而获得的二价基。哌嗪二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,4-哌嗪二基。

由B代表的“(B9)哌啶二基”为通过从哌啶去掉两个氢原子而获得的二价基。哌啶二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括1,4-哌啶二基。

由B代表的“(B10)噻唑二基”为通过从噻唑去掉两个氢原子而获得的二价基。噻唑二基的具体例子包括由下式代表的基团：

其优选的例子包括2,4-噻唑啉二基。

由B代表的“(B11)亚苯基”为通过从苯去掉两个氢原子而获得的二价基。亚苯基的例子包括1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，1,4-亚苯基为优选的。

L2代表单键或连接体。具体而言，L2代表单键、-CO-、-COO-、-COO-低级亚炔基、-COO-低级亚烷基(该低级亚烷基任选被苯基取代)、-COO-低级亚链烯基、-N(低级烷基)-、-N(低级烷基)-低级亚烷基、-NH-、-NH-低级亚烷基、-O-、-O-低级亚烷基、-S-、低级亚烷基（该低级亚烷基任选被任选被保护的羟基取代）、低级亚烷基（该低级亚烷基任选被任选被保护的羟基取代）-O-、低级亚烷基-N-(低级烷基)-、低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基、低级亚烷基-O-低级亚烷基、低级亚烷基-S-，或低级亚链烯基（该低级亚链烯基任选被低级烷基或苯基取代）。

C代表选自(C1)至(C28)的二价基或单键：

(C1)四氢喹啉二基、

(C2)二氢苯并二氧杂环己烯二基、

(C3)二氢苯并噁唑二基、

(C4)二氢苯并呋喃二基、

(C5)二氢苯并噁嗪二基、

(C6)金刚烷二基、

(C7)苯并噻吩二基、

(C8)苯并间二氧杂环戊烯二基、

(C9)苯并咪唑二基、

(C10)苯并呋喃二基、

(C11)咔唑二基、

(C12)苯并二氢吡喃二基、

(C13)亚环己烷基、

(C14)芴二基、

(C15)呋喃二基、

(C16)咪唑并吡啶二基、

(C17)咪唑二基、

(C18)吲哚二基、

(C19)亚萘基、

(C20)哌啶二基、

(C21)吡唑二基、

(C22)吡啶二基、

(C23)吡咯二基、

(C24)喹啉二基、

(C25)噻唑二基、

(C26)噻吩二基、

(C27)亚苯基和

(C28)单键。

这些(C1)至(C27)基团为在环上任选被至少一个选自下组中的基团（进一步1至3个，特别是1或2个基团）取代的：烷氧基、卤代低级烷氧基、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基羰基、氧代、低级烷酰氨基、低级烷酰氧基、硝基、低级烷硫基、卤代低级烷硫基、低级环烷基、低级环烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基氨基、硝基、氨基、(单-或二-低级烷基)氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、链烯氧基和(单-或二-低级烷基)氨基-低级烷氧基。

D代表选自(D1)至(D35)的基团或原子：

(D1)噁二唑基-低级烷氧基、

(D2)三唑基、

(D3)异噁唑基-低级烷氧基、

(D4)咪唑基、

(D5)咪唑基-低级烷基、

(D6)噻唑基-低级烷氧基、

(D7)噻吩基、

(D8)噻吩基-低级烷氧基、

(D9)呋喃基-低级烷氧基、

(D10)四氢吡喃基、

(D11)吡嗪基-低级烷氧基、

(D12)哌嗪基苯基、

(D13)吡唑基、

(D14)吡啶基、

(D15)吡啶基氧基、

(D16)吡啶基-低级烷氧基、

(D17)吡咯烷基、

(D18)吡咯基、

(D19)苯基、

(D20)(单-或二-苯基)氨基、

(D21)苯基-低级烷基、

(D22)苯基-低级链烯基、

(D23)(苯基-低级烷基)(低级烷基)氨基、

(D24)(苯基-低级烷基)氨基、

(D25)苯基-低级烷基磺酰基、

(D26)苯基-低级烷基亚磺酰基、

(D27)苯基-低级烷硫基、

(D28)苯基-低级链烯氧基、

(D29)苯基-低级烷氧基、

(D30)苯基-低级烷氧基苯基、

(D31)苯氧基、

(D32)苯氧基-低级烷基、

(D33)苯氧基哌啶基、

(D34)吗啉基-低级烷基和

(D35)氢。

这些(D1)至(D34)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团(进一步1至3个，特别是1或2个基团)取代：低级烷基、卤代低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和卤素。

在式(2)中，当A是(A10)或(A12)基团且B不是(B11)基团时，C优选选自(C1)至(C27)基团。

在式(2)中，A优选是

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基或

(A12)吡啶二基，

这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团(优选1、2或3个基团)取代：卤素和低级烷基。

在由式(1)代表的化合物中，优选的化合物为其中R¹为由式(2)代表的基团的化合物，

其中A是

(A1)四氢异喹啉二基(优选1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二基)、

(A2)四氢喹啉二基(优选1,2,3,4-四氢喹啉-1,6-二基)、

(A9)喹啉二基(优选2,6-喹啉二基)、

(A10)亚苯基(优选1,4-亚苯基)、

(A11)联苯二基(优选4,4’-联苯二基)或

(A12)吡啶二基(优选2,5-吡啶二基)，

这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团为在环上任选被一个或两个卤素原子(优选氟)取代的；

L1为单键、低级亚烷基、-O-、-O-低级亚烷基或低级亚烷基-O-；

B是

(B7)噁唑二基(优选2,4-噁唑二基)、

(B8)哌嗪二基(优选1,4-哌嗪二基)、

(B9)哌啶二基(优选1,4-哌啶二基)、

(B10)噻唑二基(优选2,4-噻唑二基)或

(B11)亚苯基(优选1,4-亚苯基),

这些(B7)至(B11)基团在环上任选被至少一个或两个选自下组中的基团取代：低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基和卤代低级烷基磺酰基；

L2为单键、-N(低级烷基)-、-O-、-O-低级亚烷基、低级亚烷基、低级亚烷基-O-或低级亚链烯基；

C是

(C13)亚环己烷基、

(C20)哌啶二基、

(C27)亚苯基或

(C28)单键，

(条件是当A是(A10)或(A12)且B不是(B11)时，C是(C13)、(C20)或(C27))，

这些(C13)、(C20)和(C27)基团在环上任选被一个或两个选自下组中的基团取代：卤代低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基和卤代低级烷硫基；

D是

(D21)苯基-低级烷基、

(D24)(苯基-低级烷基)氨基、

(D29)苯基-低级烷氧基、

(D31)苯氧基或

(D35)氢，

这些(D21)、(D24)、(D29)和(D31)基团在环上任选被一个或两个选自下组中的基团取代：卤代低级烷基和卤代低级烷氧基。

在由式(1)代表的化合物中，优选的化合物为由式(1-1)代表的化合物：

其中R^A是卤素或低级烷基；m是0、1或2，其中当m是2时，各个R^A为相同或不同；且R²、L1、B、L2、C和D为如上所定义。

在这些中，R^A优选为F。

m优选为0。

L1优选为低级亚烷基(特别是-CH₂-)。

B优选为1,4-亚苯基。

L2优选为-O-低级亚烷基(特别是-O-CH₂-)。

C优选为在环上任选被1个卤代低级烷基（特别是三氟甲基）取代的亚苯基。

D优选为氢。

在由式（1）代表的化合物中，优选的化合物为由式（1-2）代表的化合物：

其中R^A、m、R²、L1、B、L2、C和D为如上所定义。

在这些中，m优选为0。

L1优选为低级亚烷基-O-（特别是三亚甲基-O-）。

B优选为在环上任选被1个卤代低级烷氧基（特别是三氟甲氧基）取代的亚苯基。

L2和C各自代表单键。

D优选为氢。

在由式（1）代表的化合物中，优选的化合物为由式（1-3）代表的化合物：

其中R^A、m、R²、L1、B、L2、C和D为如上所定义。

在这些中，m优选为0。

L1优选为-O-低级亚烷基（特别是-O-CH₂-）。

L2和C各自代表单键。

D优选为氢。

在由式（1）代表的化合物中，优选的化合物为由式（1-4）代表的化合物：

其中E为N或CH；C¹为选自上述(C1)至(C27)基团（这些基团的环上的取代基为如上所定义）的二价基；且R^A、m、R²、L1、B、L2和D为如上所定义。

在这些中，R^A优选为F。

m优选为0或1，更优选为0。

E优选为CH。

L1优选为单键。

B优选为1,4-哌啶二基或1,4-哌嗪二基，它们的每一个在环上任选被一个或两个选自下组中的取代基取代：低级烷基（特别是甲基）、卤代低级烷基磺酰基（特别是全氟丁基磺酰基）和低级烷氧基（特别是甲氧基）。

L2优选为单键、低级亚烷基、-O-、低级亚烷基-O-、-N(低级烷基)-或低级亚链烯基。

C优选为亚苯基、亚环己烷基或哌啶二基，它们的每一个在环上任选被一个或两个选自下组中的基团取代：卤代低级烷氧基（特别是三氟甲氧基）、卤代低级烷基（特别是三氟甲基）和卤代低级烷硫基（特别是三氟甲硫基）。

D优选为苯基-低级烷基（特别是苄基）、(苯基-低级烷基)氨基（特别是苄基氨基）、苯基-低级烷氧基（特别是苄氧基）、苯氧基或氢，它们的每一个在环上任选被一个或两个选自下组中的基团取代：卤代低级烷基（特别是三氟甲基）和卤代低级烷氧基（特别是三氟甲氧基）。

在由式（1）代表的化合物中，优选的化合物为由式（1-5）代表的化合物：

其中R^A、m、R²、L1、B、L2、C和D为如上所定义。

在这些中，m优选为0。

L1优选为单键。

B优选为在环上任选被一个或两个选自下组中的基团取代的哌啶二基：卤代低级烷基（特别是三氟甲基）和羟基。

L2优选为单键或-O-。

C优选为单键或在环上任选被一个卤代低级烷氧基（特别是三氟甲氧基）取代的亚苯基。

D优选为氢或任选在环上被一个卤代低级烷氧基（特别是三氟甲氧基）取代的苯氧基。

在由式（1）代表的化合物中，优选的化合物为由式（1a）至（1n）代表的化合物，如以下反应路线1至11所示。

在由式（1）代表的化合物中，实施例1-772中所述的化合物及其盐为更优选的。实施例1、3、53、56、64、79、90、143、147、153、182、198、206、228、254、282、290、299、304、335、364、372、379、380、382、383、395、400、411、414、415、446、471和490中所述的化合物及其盐为再更优选的。

在本说明书中，对于上述由式（2）代表的基团而言，由字母A、L1、B、L2和C所示或通过结构式所示的二价基的每一个在其（二价基）两端的两个基团均可以任意方向进行连接。例如，当L1为“低级亚烷基-O-”时，它与A和B基团的连接方式表示“A-(低级亚烷基-O)-B”和“A-(O-低级亚烷基)-B”两者。在这些中，优选的连接方式为：二价基如字面上所述那样与由如字面上所述的式（2）(-A-L1-B-L2-C-D)代表的基团连接。例如，当L1为“低级亚烷基-O-”时，与A和B基团的连接方式优选为“A-(低级亚烷基-O)-B”。

由式（1）代表的6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物或其盐可通过例如以下方式制备。

反应路线1

其中R¹和R²为如上所定义；R³代表任选被卤素取代的低级烷基磺酰基，或任选被低级烷基或硝基取代的苯磺酰基；且X¹和X²为相同或不同，且每个代表卤素。

由R³代表的任选被卤素取代的低级烷基磺酰基的例子包括任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和三氟甲磺酰基。

由R³代表的任选被低级烷基取代的苯磺酰基的例子包括任选被1至3个C_1-6烷基取代的苯磺酰基，例如苯磺酰基和对-甲苯磺酰基。

由R³代表的任选被硝基取代的苯磺酰基的例子包括任选被1至3个硝基取代的苯磺酰基，例如邻-硝基苯磺酰基和对-硝基苯磺酰基。

由X¹和X²代表的卤素为氟、氯、溴或碘，氯和溴为优选的。

(2)+(3)→(4):

在化合物（2）和化合物（3）的反应中，可广泛使用醇的一般性磺酰化反应的反应条件。例如，可将化合物（2）和化合物（3）不使用溶剂或将其溶解于合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）或甲苯）中，并允许在碱性化合物（如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺（TMEDA）或四甲基丙二胺（TMPDA））的存在下反应，来制备化合物（4）。

碱性化合物的用量通常为化合物（2）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至2倍摩尔。

化合物（3）的用量通常为化合物（2）的等摩尔至过量摩尔，优选0.9至2倍摩尔，更优选0.9至1.5倍摩尔。

反应温度通常为-50至150℃，优选-20至100℃，更优选-10至50℃。反应时间通常为10分钟至24小时，优选10分钟至12小时。

(4)+(5)→(6):

化合物（4）和化合物（5）可在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF或二甲基乙酰胺（DMAc））中在碱性化合物（例如，碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺（TMEDA）或四甲基丙二胺（TMPDA））的存在下反应。如果需要的话，还可以向反应系统中加入作为活化剂的碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾。

碱性化合物的用量通常为化合物（5）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至2倍摩尔。

当使用活化剂时，活化剂的用量通常为化合物（5）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至2倍摩尔。

化合物（4）的用量通常为化合物（5）的0.5倍摩尔至过量摩尔，进一步等摩尔至过量摩尔，优选0.9至2倍摩尔，更优选0.9至1.5倍摩尔。

反应温度通常为-50至150℃，优选-30至100℃，更优选为-10至100℃。反应时间通常为10分钟至48小时，优选10分钟至24小时。

(6)→(7):

可将化合物（6）进行水解反应来制备化合物（7）。在水解反应中，可使用通常使用的已知反应条件。例如，可在合适的溶剂（例如水，或水与如乙醇或四氢呋喃（THF）的混合溶剂）中在酸（如盐酸或硫酸）的存在下进行反应。

酸的用量为化合物（6）的催化量至过量摩尔。反应温度通常为0至50℃。反应时间通常为10分钟至24小时。

(7)+(3)→(8):

在化合物（7）和化合物（3）的反应中，可广泛使用醇的一般性磺酰化反应的反应条件。例如，反应可在用于从化合物（2）和化合物（3）制备化合物（4）的相同反应条件下进行。

(8)+(9)→(10):

化合物（8）和化合物（9）可在合适的溶剂中在碱性化合物的存在下反应。

任何已知溶剂均可使用，只要它不阻碍反应的进行即可。这样的溶剂的例子包括水；DMF、DMSO、乙腈以及类似的非质子极性溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液状石蜡、环己烷以及类似的烃类溶剂；乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇以及类似的醇溶剂；THF、二氧杂环己烷、丙醚、乙醚、二甘醇二甲醚以及类似的醚溶剂；乙酸乙酯以及类似的酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮以及类似的酮溶剂；这些溶剂的混合物；等等。

碱性化合物的例子包括氢化钠以及类似的碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及类似的金属醇化物；氢氧化钠、氢氧化钾以及类似的碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似的碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似的碱金属碳酸氢盐；磷酸三钾以及类似的碱金属磷酸盐；氨基钠；乙酸钠、乙酸钾以及类似的乙酸盐；三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5（DBN）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-7（DBU）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）以及类似的含氮有机碱。这些碱可以单独使用，或者两种或更多种碱可以合适的比例组合使用。

如果需要的话，可以加入例如碱金属卤化物（如氟化铯）或碱金属碘化物（如碘化纳或碘化钾）作为催化剂（或反应促进剂）。

碱性化合物的用量通常为化合物（8）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至2倍摩尔。

化合物（9）的用量通常为化合物（8）的0.5至5倍，优选0.8至2倍摩尔，更优选0.9至1.5倍摩尔。

当使用催化剂时，催化剂的量通常为化合物（8）的催化量至过量摩尔，优选0.01至5倍摩尔，更优选0.1至2倍摩尔。

反应温度通常为-30至150℃，优选-10至100℃，更优选-10至80℃。反应时间通常为10分钟至24小时，优选10分钟至12小时，更优选20分钟至7小时。

(10)→(1):

可将化合物（10）进行闭环反应来制备化合物（1）。

闭环反应可在合适的溶剂（如N-甲基吡咯烷酮（NMP）、DMF或DMAc）中在碱性化合物（如氢化钠或叔丁醇钠）的存在下进行。

碱性化合物的用量通常为化合物（10）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至2倍摩尔。

反应温度通常为-50至150℃，优选-20至100℃，更优选-10至50℃。反应时间通常为10分钟至100小时，优选10分钟至72小时。

在本发明中，化合物（8）和化合物（9）反应获得的反应混合物，不经分离化合物（10）即可进行随后的闭环反应，来制备目标化合物（1）。此外，当反应通常在-10至200℃、优选0至100℃进行，并使用相比化合物（8）而言等摩尔至过量摩尔的量的碱性化合物时，不经分离中间体即化合物（10）便可立刻制备化合物（1）。

反应路线2

其中R¹、R²、R³、X¹和X²为如上所定义。

(11)→(12):

可将化合物（11）进行氧化反应来制备化合物（12）。在氧化反应中，可广泛使用通常所使用的已知反应条件。例如，通过将化合物（12）与氧化剂（如间氯过氧苯甲酸（mCPBA）或过氧化氢）在合适的溶剂中反应来进行反应。

(12)+(3)→(13):

在化合物（12）与化合物（3）的反应中，可广泛使用醇的一般性磺酰化反应的反应条件。例如，可在用于反应路线1中从化合物（2）和化合物（3）制备化合物（4）的相同反应条件下进行反应。

(13)+(5)→(14):

可在用于反应路线1中从化合物（4）和化合物（5）制备化合物（6）的相同反应条件下进行化合物（13）和化合物（5）的反应。

(14)+(9)→(10):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）制备化合物（10）的相同反应条件下进行化合物（14）和化合物（9）的反应。

(10)→(1):

可在用于反应路线1中从化合物（10）制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（10）制备化合物（1）的反应。

在本发明中，化合物（14）和化合物（9）反应获得的反应混合物，不经分离化合物（10）即可进行随后的闭环反应，来制备目标化合物（1）。此外，当反应通常在-10至200℃、优选0至100℃进行，并使用相比化合物（14）而言等摩尔至过量摩尔的量的碱性化合物时，不经分离中间体即化合物（10）便可立刻制备化合物（1）。

反应路线3

其中R¹、R²、R³、X¹和X²为如上所定义，且X¹⁰代表卤素。

由X¹⁰代表的卤素的例子包括氯、溴和碘。

(11)→(15):

可将化合物（11）与苄基卤（如苄基氯或苄基溴）在合适的溶剂中在碱性化合物的存在下反应来制备化合物（15）（O-苄基化反应）。在O-苄基化反应中，可广泛使用通常所使用的已知反应条件。

(15)→(16):

可在用于反应路线2中从化合物（11）制备化合物（12）的相同反应条件下进行从化合物（15）制备化合物（16）的反应。

(16)+(9)→(17):

可在用于反应路线2中从化合物（14）和化合物（9）制备化合物（10）的相同反应条件下进行从化合物（16）和化合物（9）制备化合物（17）的反应。

(17)→(18):

通过将化合物（18）进行脱苄基作用来制备化合物（17）。在脱苄基反应中，可广泛使用通常所使用的已知反应条件。例如，可将化合物（17）进行催化氢化来进行反应。

(18)+(3)→(19):

在化合物（18）和化合物（3）的反应中，可广泛使用醇的一般性磺酰化反应的反应条件。例如，可在用于反应路线1中从化合物（2）和化合物（3）制备化合物（4）的相同反应条件下进行反应。

(19)+(5)→(10):

可在用于反应路线1中从化合物（4）和化合物（5）制备化合物（6）的相同反应条件下进行化合物（19）和化合物（5）的反应。

(10)→(1):

在本发明中，化合物（19）和化合物（5）反应获得的反应混合物，不经分离化合物（10）即可进行随后的闭环反应，来制备目标化合物（1）。此外，当反应通常在-10至200℃、优选0至100℃进行，并使用相比化合物（19）而言等摩尔至过量摩尔的量的碱性化合物时，不经分离中间体即化合物（10）便可立刻制备化合物（1）。

反应路线4

其中R²、R³和X¹为如上所定义；R⁴代表由上述-C-D所代表的基团；R⁵代表低级烷基；R⁵¹代表低级烷基；且X³代表离去基团。

由R⁵代表的低级烷基的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。

由R⁵¹代表的低级烷基的例子包括具有1至5个碳原子的直链-或支链-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和新戊基。

由X³代表的离去基团的例子包括卤素（如氯、溴和碘）、磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基、邻-或对-硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基）等等。

(8)+(20)→(21):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得的化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（20）制备化合物（21）的反应。

(21)→(22):

可在用于反应路线1中从化合物（6）制备化合物（7）的相同反应条件下进行从化合物（21）制备化合物（22）的反应。

(22)+(23)→(1a):

可不在溶剂中或在合适的溶剂中在还原剂的存在下进行化合物（22）和化合物（23）的反应（还原胺化反应）。

化合物（23）的用量通常为化合物（22）的0.5至10倍摩尔，优选0.6至5倍摩尔，更优选0.7至2倍摩尔。

溶剂的例子包括水；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇以及类似的低级醇；乙腈；甲酸、乙酸、三氟乙酸以及类似的脂肪酸；二乙醚、THF、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及类似的醚；苯、甲苯、二甲苯以及类似的芳香烃；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳以及类似的卤代烃；这些溶剂的混合物；等等。

还原剂的例子包括甲酸、甲酸钠和类似的碱金属甲酸盐；硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂以及类似的氢化物还原剂或这些氢化物还原剂的混合物；钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑、雷尼镍以及类似的催化氢化还原剂。

当甲酸和/或碱金属甲酸盐被用作还原剂时，合适的反应温度通常为约室温至200℃，优选约50至150℃。反应在约10分钟至10小时内完成。甲酸和/或碱金属甲酸盐的用量优选相对于化合物（22）大大过量。

当使用氢化物还原剂时，合适的反应温度通常为约-80至100℃，优选约-80至70℃，且反应在约30分钟至100小时内完成。氢化物还原剂的用量可通常为化合物（22）的约等摩尔至20倍摩尔，优选约等摩尔至6倍摩尔。可向反应的反应系统中加入酸，例如乙酸、甲酸或四异丙氧基钛；胺，例如三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙基胺；分子筛，例如分子筛3A（MS-3A）和分子筛4A（MS-4A）等等。

当使用催化氢化还原剂时，反应在如下条件下进行：通常约-30至100℃、优选约0至60℃的温度，在通常约大气压力至20atm、优选约大气压力至10atm的压力的氢气氛中，或在氢供体如甲酸、甲酸铵、环丙烯或水合肼的存在下。反应通常在约1至12小时内完成。催化氢化还原剂的用量通常为化合物（22）的约0.1至40wt%，优选约1至20wt%。

(22)+(24)→(1b):

可在用于从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的反应所使用的相同反应条件下进行化合物（22）和化合物（24）的反应。

(1b)+(25)→(1a):

在化合物（1b）和化合物（25）的反应中，可广泛使用一般的N-烷基化反应所使用的反应条件。例如，可通过将化合物（1b）和化合物（25）在合适的溶剂中在碱性化合物的存在下反应来进行反应。

(1b)+(26)→(1c):

可在用于从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的反应所使用的相同反应条件下进行化合物（1b）和化合物（26）的反应。

反应路线5

其中R²、R³和X¹为如上所定义；A¹为四氢异喹啉二基、四氢喹啉二基、四氢苯并氮杂环庚烷二基或异吲哚啉二基（这些基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和低级烷基）且代表其中连接至P¹的原子是氮的基团；R⁷为由上述-C-D代表的基团；且P¹代表氮的保护基。

由P¹代表的氮的保护基没有具体限定，只要它对反应不产生不利影响即可。它的例子包括甲酰基、低级烷基羰基（如乙酰基和乙基羰基）、苯基羰基、低级烷氧基羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基（Boc））、苄氧基羰基（Cbz）、烯丙氧基羰基（Alloc）等等。这些保护基进一步为任选被1至5个（如1至3个）取代基取代的，取代基如卤素（氟、氯、溴或碘）或硝基。Boc为优选的氮的保护基。

(8)+(27)→(28):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（27）制备化合物（28）的反应。

(28)→(29):

可通过从化合物（28）脱保护P¹来获得化合物（29）。脱保护反应可根据氮的保护基的一般的脱保护方法进行，例如Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,-4th ed.John Wiley&Sons,Inc.中公开的方法。例如，当P1是Boc时，可不在溶剂中或在合适的溶剂中在酸（如盐酸或三氟乙酸）的存在下进行化合物（28）的脱保护反应。当P¹是Cbz时，可不在溶剂中或在合适的溶剂中在还原剂（如碱金属甲酸盐、氢化物还原剂或催化氢化还原剂）的存在下进行反应。当P¹是Alloc时，可在钯催化剂的存在下进行脱保护反应。

(29)+(30)→(1d):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行化合物（29）和化合物（30）的反应。

反应路线6

其中A、L1、R²、R³、R⁷、X¹和P¹为如上所定义；R⁶¹代表低级烷基、卤代低级烷基或链烯基；且m1代表0、1或2。

由R⁶¹代表的低级烷基的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。

由R⁶¹代表的卤代低级烷基为其中上述“低级烷基”的至少一个氢原子（如1至10个、进一步1至6个，特别是1至3个氢原子）被卤素取代的基团。它的例子包括三卤代甲基（如-CF₃）、三卤代乙基（如-CH₂CF₃）、五卤代乙基（如-CF₂CF₃）和九卤代丁基（如-CF₂CF₂CF₂CF₃）。

由R⁶¹代表的链烯基的例子包括具有2至6个碳原子的直链-或支链-链烯基，例如甲基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-、2-、或3-丁烯基、1,3-丁二烯、1-、2-、3-或4-戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十二碳烯基和-CH₂CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂。

A优选为亚苯基，更优选为对-亚苯基。

L1优选为单键。

(8)+(31)→(32):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（31）制备化合物（32）的反应。

(32)→(33):

可通过从化合物（32）脱保护P¹来获得化合物（33）。可在用于反应路线5中从化合物（28）制备化合物（29）的相同反应条件下进行脱保护反应。

(33)+(30)→(1e):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行化合物（33）和化合物（30）的反应。

反应路线7

其中A、L1、R²、R³、R⁷、X¹和P¹为如上所定义；R⁶²代表低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基；m2代表0、1或2；且虚线表示键可为双键。

由R⁶²代表的低级烷基、卤代低级烷基和链烯基为如上对于R⁶¹所定义的。

由R⁶²代表的低级烷氧基的例子包括具有1至6个碳原子的直链-或支链-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基。

由R⁶²代表的卤代低级烷氧基的例子包括其中上述“低级烷氧基”的至少一个氢原子（如1至10个、进一步1至6个，特别是1至3个氢原子）被卤素取代的基团。它的例子包括三卤代甲氧基（如-OCF₃）、五卤代乙基（如-OCF₂CF₃）和九卤代丁基（如-CF₂CF₂CF₂CF₃）。

A优选为亚苯基，更优选为对-亚苯基。

L1优选为单键。

(8)+(34)→(35):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（34）制备化合物（35）的反应。

(35)→(36):

可通过从化合物（35）脱保护P¹来获得化合物（36）。可在用于反应路线5中从化合物（28）制备化合物（29）的相同反应条件下进行脱保护反应。

(36)+(30)→(1f):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行化合物（36）和化合物（30）的反应。

反应路线8

其中A、L1、R²、R³、X¹和P¹为如上所定义；R⁶³和R⁶⁴为相同或不同，且每个代表低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基；m3和m4为相同或不同，且每个代表0、1或2；R⁸¹代表低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基；且

n1代表1至5的整数。

由R⁶³、R⁶⁴或R⁸¹代表的低级烷基、卤代低级烷基、链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和羟基为如上对于R⁶²所定义的。

A优选为亚苯基，更优选为对-亚苯基。

L1优选为单键。

(8)+(37)→(38):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（37）制备化合物（38）的反应。

(38)→(39):

可通过从化合物（38）脱保护P¹来获得化合物（39）。可在用于反应路线5中从化合物（28）制备化合物（29）的相同反应条件下进行脱保护反应。

(39)+(40)→(1g):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行化合物（39）和化合物（40）的反应。

反应路线9

其中A、L1、R²、R³、R⁷、X¹和P¹为如上所定义；R⁶⁵代表低级烷基或卤代低级烷基；且m5代表0或1。

(8)+(41)→(42):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（41）制备化合物（42）的反应。

(42)→(43):

可通过从化合物（42）脱保护P¹来获得化合物（43）。可在用于反应路线5中从化合物（28）制备化合物（29）的相同反应条件下进行脱保护反应。

(43)+(30)→(1h):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的所使用的相同反应条件下进行化合物（43）和化合物（30）的反应。

反应路线10

其中A、L1、R²、R⁶¹和m1为如上所定义；R⁸²代表低级烷基或卤代低级烷基；R⁸³代表由-C-D代表的基团；R⁸⁴代表由-L2¹-C-D代表的基团，其中L2¹代表低级亚炔基、低级亚烷基（该低级亚烷基为任选被苯基取代的）或低级亚链烯基；R⁸⁵为由-L2²-C-D代表的基团，其中L2²代表单键或低级亚烷基-O-；R⁸⁶代表由-L2-C-D代表的基团；且X⁴¹、X⁴²、X⁴³和X⁴⁴各自代表离去基团。

由X⁴¹代表的离去基团的例子包括卤素（如氯和溴）和由O-SO₂R⁸²代表的基团。

由X⁴²代表的离去基团的例子包括卤素（如氯和溴）、羟基等等。

由X⁴³代表的离去基团的例子包括卤素（如氯和溴）。

由X⁴⁴代表的离去基团的例子包括卤素（如氯和溴）、磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基、邻-或对-硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基）等等。

(33)+(44)→(1i):

在化合物（33）和化合物（44）的反应中，可广泛使用胺的一般的磺酰化反应的反应条件。例如，可将化合物（33）和化合物（44）不在溶剂中或将它们溶解在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO或甲苯）中以在碱性化合物（如三乙胺或二异丙基乙胺）的存在下发生反应来制备化合物（1i）。

碱性化合物的用量通常为化合物（33）的等摩尔至过量摩尔，优选1至5倍摩尔，更优选1至4倍摩尔。

化合物（44）的用量通常为化合物（33）的等摩尔至过量摩尔，优选1至2倍摩尔，更优选1至1.5倍摩尔。

反应温度通常为-50至150℃，更优选-20至100℃，更优选-10至50℃。反应时间通常为10分钟至24小时，优选10分钟至12小时。

(33)+(45)→(1j):

在化合物（33）和化合物（45）的反应中，可广泛使用胺的一般的酰化反应的反应条件。

例如，当化合物（45）的X⁴²为卤素时，可使化合物（33）和化合物（45）不在溶剂中或将它们溶解在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO或甲苯）中在碱性化合物（如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺）的存在下发生反应来制备化合物（1j）。

当化合物（45）的X⁴²为羟基时，可使化合物（33）和化合物（45）不在溶剂中或将它们溶解在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO或甲苯）中且在合适的缩合剂（如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑）的存在下发生反应来制备化合物（1j）。

(33)+(46)→(1k):

在化合物（33）和化合物（46）的反应中，可广泛使用胺的一般的氨酯化反应（urethanation reaction）的反应条件。

例如，可使化合物（33）和化合物（46）不在溶剂中或将它们溶解在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO或甲苯）中且在碱性化合物（如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺）的存在下发生反应来制备化合物（1k）。

(33)+(47)→(1l):

在化合物（33）和化合物（47）的反应中，可广泛使用环氧化物与胺的开环反应的反应条件。

例如，可使化合物（33）和化合物（47）不在溶剂中或将它们溶解在合适的溶剂（如二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO或甲苯）中发生反应来制备化合物（1l）。

(33)+(48)→(1m):

在从化合物（33）和化合物（48）制备化合物（1m）的反应中，可广泛使用胺的一般的烷基化反应的反应条件。例如，可在用于反应路线4中从化合物（1b）和化合物（25）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行反应。

反应路线11

其中R²、R³、R⁷、X¹、R⁶¹、m1和L2为如上所定义；且W代表N或CH。

(8)+(49)→(50):

可在用于反应路线1中从化合物（8）和化合物（9）获得化合物（10）进而制备化合物（1）的相同反应条件下进行从化合物（8）和化合物（49）制备化合物（50）的反应。

(50)+(51)→(1n):

可在用于反应路线4中从化合物（22）和化合物（23）制备化合物（1a）的相同反应条件下进行从化合物（50）和化合物（51）制备化合物（1n）的反应。

根据本发明的式（1）的化合物、其中间体化合物及其起始原料化合物可通过上述合成方法制备。还可基于本说明书的参考实施例和实施例中所述的合成方法，同时参考在提交本申请时公知或已知的技术，来制备这些化合物。

在将上述每条合成路线所示的起始原料化合物和中间体化合物进行每个反应之前，如果需要的话，可通过公知的方法使用合适的保护基来保护这些化合物的官能团，且在反应完成后，可通过公知的方法来进行保护基团的脱保护。

根据上述反应路线获得的每一个目标化合物均可进行分离和纯化。例如，在冷却反应混合物后，进行分离步骤（如过滤、浓缩或提取）来分离粗制反应产物，因此，对粗制反应产物进行一般的纯化步骤，例如柱色谱法或重结晶，从而允许从反应混合物的分离和纯化。

上述每条反应路线所示的起始原料化合物和目标化合物包括那些与溶剂在一起的溶剂化物形式（如水合物和乙醇溶剂化物）。

根据本发明的式（1）的化合物（最终化合物）、每条上述反应路线获得的中间体化合物及其起始原料化合物包括几何异构体、立体异构体和光学异构体。

可通过公知的分离方法来分离不同的异构体。例如，外消旋化合物可通过一般的光学离析方法（如通过重结晶的光学离析或通过色谱法的直接光学离析）得到立体化学纯的异构体。此外，还可通过使用合适的光学活性起始原料来制备光学活性化合物。

每条上述反应路线所示的起始原料化合物和目标化合物均可以合适的盐的形式使用。

本发明的化合物包括药学上可接受的盐。在本发明的化合物中，那些含有一个碱性基团或多个碱性基团的化合物可与常规的药学上可接受的酸形成盐。这样的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸和类似的无机酸，以及甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸以及类似的有机酸。

在本发明的化合物中，那些含有一个酸性基团或几个酸性基团的化合物可与药学上可接受的碱性化合物形成盐。这样的碱性化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等。

在本发明的化合物中，一个或多个原子可被一个或多个同位素原子取代。同位素原子的例子包括氘（²H）、氚（³H）、¹³C、¹⁴N、 ¹⁸O等等。

下文描述了含有本发明的化合物作为活性成分的药物制剂（药物组合物）。

通过使用本发明的化合物和药学上可接受的载体将本发明的化合物配制成为常规药物制剂来获得这样的药物制剂。这样的载体的例子包括通常使用的稀释剂和赋形剂，如填料、增容剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。

根据治疗目的，这样的药物制剂的形式可选自不同的形式。其典型的例子包括片剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射液（溶液、悬浮液等）等等。

为了形成片剂，可使用任何不同的已知载体，包括例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖，尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素以及类似的赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮以及类似的粘合剂；干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖以及类似的崩解剂；蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油以及类似的分解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠以及类似的吸收促进剂；甘油、淀粉和其他润湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态二氧化硅以及类似的吸收剂；纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇以及类似的润滑剂；等等。

这样的片剂可根据需要使用常规的包衣材料包衣来制备例如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶片、薄膜衣片或双层-或多层片剂。

为了形成丸剂，可使用任何不同的已知载体，包括例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉和其他赋形剂；阿拉伯胶粉、黄芪胶粉、明胶、乙醇和其他结合剂；海带多糖、琼脂和其他崩解剂；等等。

为了形成栓剂，可使用任何不同的已知载体，包括例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了形成注射液，将溶液、乳剂或悬浮液灭菌，并优选制备成与血液为等渗的。可使用任何不同的公知广泛使用的稀释剂来制备溶液、乳剂或悬浮液。这样的稀释剂的例子包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。在这种情况下，药物制剂可包含足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油，并可包含常规的增溶剂、缓冲液、止痛剂等，如果需要的话，并可进一步包含着色剂、防腐剂、香料、甜味剂等，和/或其他药物。

药物制剂中本发明的化合物的比例没有限制，并可在很宽的范围内合适地选择。优选的是，药物制剂通常包含1至70wt%比例的本发明的化合物。

根据本发明的药物制剂的施用途径没有限制，以适于制剂的形式、患者的年龄和性别、疾病的状况和其他条件的途径来施用制剂。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒和胶囊经口服给药。根据需要，注射液单独或与常规注射输注液（如葡萄糖溶液或氨基酸溶液）混合经静脉注射给药，或单独经肌肉注射、皮内、皮下或腹腔内给药。栓剂经直肠给药。

根据使用方法、患者年龄和性别、疾病的严重程度和其他条件来合适地选择药物制剂的剂量，且剂量通常为以单剂量或分次剂量约0.01至100mg/kg体重/天，优选0.1至50mg/kg体重/天。

根据不同条件的差异，可能存在小于上述范围的剂量是足够的或需要大于上述范围的剂量的情况。

本发明的化合物对结核杆菌如抗酸性杆菌（结核杆菌属和非典型抗酸性杆菌）具有特定的效力。本发明的化合物对多重耐药性结核杆菌具有优异的效果。本发明的化合物对厌氧菌具有抗菌作用。因此，本发明的化合物可用作结核病的预防性和/或治疗性试剂。

本发明的化合物不引起腹泻，而对一般细菌（如革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌）具有广谱作用的已知抗微生物试剂则会引起腹泻。此外，本发明的化合物比现有药物的副作用要少。因此，本发明的化合物可作为可用于长期给药的药物制剂使用。

本发明的化合物可与其他治疗试剂联合使用。可与本发明的化合物联合使用的药物的例子包括一线抗结核病药物、二线抗结核病药物、喹诺酮抗菌药物、大环内酯类抗菌药物、磺胺类药物、抗HIV药物、delamanid、PA-824（目前正在研发中的药物）等。

具体实施方式的描述

下文参照实施例来更加详细地描述本发明。但是，本发明的范围并不局限于此。

在参考实施例中其物理性质数据未显示的化合物，不经进一步纯化用于后续反应中。

参考实施例1

2-氯-1-[2-(2-甲基环氧乙烷基)乙基]-4-硝基-1H-咪唑的制备

向2-氯-4-硝基-1H-咪唑（953mg）和4-硝基苯磺酸2-(2-甲基环氧乙烷基)乙基酯（1.856g）的DMF溶液（20ml）中加入碳酸钾（1.16g）和氟化铯（196mg），混合物在60℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯反复萃取反应混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤掉硫酸钠，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷：甲醇=20:1），得到黄色油状标题化合物（1.1g）。

参考实施例2

2-氯-4-硝基-1-(2-环氧乙烷基乙基)-1H-咪唑的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例1相同的方式制备标题化合物。

黄色油状

参考实施例3

2-氯-1-[2-((R)-2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基)-乙基]-4-硝基-1H-咪唑的制备

用N,N,N’,N’-四甲基-1,3-丙二胺（172ml）在-20℃处理(4R)-2’-(2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊环-4-基)乙醇的乙腈溶液（100g）。在0℃或更低温度下逐滴加入对甲苯磺酰氯（156.5g）在乙腈（350ml）中的溶液，然后在0至10℃下搅拌反应混合物1小时。向反应溶液加入水，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤掉硫酸钠，并减压浓缩滤液。向所得剩余物加入乙腈（1000ml）。进一步加入2-氯-4-硝基-1H-咪唑（100.90g）、碳酸钾（132.35g）和碘化纳（122.3g），然后加热回流混合物过夜。然后减压浓缩反应混合物，向所得剩余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后进行过滤。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：正己烷=2:1→1:2），并用异丙醚洗涤，得到浅黄色粉末状标题化合物（101.35g）。

1H NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,s),1.43(3H,s),1.95-2.00(1H,m),2.00-2.05(1H,m),3.63-3.68(1H,m),4.00-4.15(2H,m),4.18-4.30(2H,m),7.83(1H,m)。

参考实施例4

2-氯-1-[2-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙基]-4-硝基-1H-咪唑的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例3相同的方式制备标题化合物。

无色柱状

参考实施例5

2-氯-1-[2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙基]-4-硝基-1H-咪唑的制备

无色柱状

参考实施例6

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-丁-1,2-二醇的制备

室温下，在搅拌2-氯-1-[2-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙基]-4-硝基-1H-咪唑（196.2g）的四氢呋喃溶液（700ml）的同时，将1.0M盐酸乙醇溶液（1100ml）加入其中，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，向所得剩余物中加入己烷，并减压浓缩。然后，向其加入乙酸乙酯，并减压浓缩。向所得固体中加入异丙醚，并搅拌一段时间。过滤收集析出的晶体，得到无色固体状标题化合物（166.5g）。

1H NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.74(1H,m),1.91-2.01(1H,m),3.22-3.28(1H,m),3.30-3.36(1H,m),3.40-3.49(1H,m),4.08-4.23(2H,m),4.62(1H,t,J=5.6Hz),4.81(1H,d,J=5.1Hz),8.56(1H,s)。

参考实施例7

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-1,2-二醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例6相同的方式制备标题化合物。

浅黄色固体

参考实施例8

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-1,2-二醇的制备

白色粉末

参考实施例9

甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯的制备

将2-氯-1-[4-((R)-1,2-二羟基)丁基]-4-硝基-1H-咪唑（166.5g）溶解在吡啶（333ml）中，并冷却至-30℃，在-10℃或更低温度下缓慢向其加入对甲苯磺酰氯（148.19g），混合物在-10℃下搅拌2小时。将反应混合物加入浓盐酸（430ml）和水（1500ml）的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后进行过滤。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=96:4→乙酸乙酯），并用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色固体状标题化合物（212.12g）。

1H NMR(CDCl3)δ:1.83-2.00(2H,m),2.47(3H,s),2.53-2.73(1H,m),3.80-3.90(1H,m),3.93-3.98(1H,m),4.03-4.08(1H,m),4.23-4.28(2H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.73-7.80(3H,m)。

参考实施例10

甲苯-4-磺酸(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例9相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

参考实施例11

甲苯-4-磺酸4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-丁基酯的制备

白色固体

参考实施例12

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

将甲苯-4-磺酸4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-丁基酯（0.78g）悬浮在乙醇（12ml）中，向其中加入20%乙醇钠的乙醇溶液（0.68ml），然后室温下搅拌1小时。向其中加入4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚（0.707g）和磷酸三钾（0.509g），在80℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温，通过硅藻土（Celite）过滤以除去不溶物质，然后用乙酸乙酯洗涤剩余物。合并滤液和液体，并经减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：己烷=1:1→9:1），得到浅黄色粉末状标题化合物（0.314g）。

参考实施例13

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

将2-氯-4-硝基-1-(2-环氧乙烷基乙基)-1H-咪唑（810mg）悬浮在乙醇（20ml），向其加入4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]哌啶-1-基}苯酚（982mg）和磷酸三钾（200mg），然后在70℃下搅拌过夜。然后将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤以除去不溶物质，然后用乙酸乙酯洗涤剩余物。合并滤液和液体，并经减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：己烷=10:1），用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体状标题化合物（486mg）。

参考实施例14

4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例13相同的方式制备标题化合物。

黄色无定形

参考实施例15

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

棕色油状

参考实施例16

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

棕色固体

参考实施例17

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

参考实施例18

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例19

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例20

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例21

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例22

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅棕色粉末

参考实施例23

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例24

1-{4-[4-(4-氯苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例25

1-{4-[4-(4-氯苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例26

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色无定形

参考实施例27

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例28

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例29

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基] 苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例30

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例31

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例32

1-{4-[4-(3,5-双-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例33

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例34

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例35

4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

参考实施例36

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例37

1-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例38

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-乙基氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色油状

MS(m/z):547[M+H]⁺

参考实施例39

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-乙基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色油状

MS(m/z):582[M+H]⁺

参考实施例40

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-乙基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色油状

MS(m/z):598[M+H]⁺

参考实施例41

4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯的制备

棕色无定形

MS(m/z):510[M+H]⁺

参考实施例42

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-噁唑-2-基甲基]苯氧基}丁-2-醇的制备

粉末

参考实施例43

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-噁唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例44

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-噁唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

粉末

参考实施例45

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噻唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例46

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

黄色粉末

参考实施例47

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例48

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例49

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例50

1-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

白色粉末

参考实施例51

4-{5-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅红色粉末

MS(m/z):496[M]⁺

参考实施例52

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苄基)噻唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例53

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例54

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例55

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4-甲氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例56

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例57

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

橙色无定形

参考实施例58

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例59

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例60

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基)丁-2-醇的制备

浅棕色粉末

参考实施例61

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例62

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4-丙氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基) 苯氧基]丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例63

4-{4-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

棕色油状

MS(m/z):495[M]⁺

参考实施例64

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

深红色无定形

参考实施例65

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例66

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例68

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

红色无定形

参考实施例69

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例70

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例71

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例73

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基甲基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色无定形

参考实施例74

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基甲基]苯氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例75

4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苄基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色油状

参考实施例76

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(6-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基)丁-2-醇的制备

黄色油状

参考实施例77

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[6-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)吡啶-3-基氧基]丁-2-醇的制备

浅黄色固体

参考实施例78

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例79

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例80

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例81

4-(2-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

参考实施例82

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-氯-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色无定形

参考实施例83

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例84

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例85

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例86

1-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例87

1-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例88

4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

将4-{4-[2-羟基-2-甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（4.69g,8.77mmol）、2-氯-4-硝基-1H-咪唑（1.55g,10.52mmol）、碳酸氢钠（0.88g）和二甲基甲酰胺（47ml）混合，并在90至100℃下搅拌混合物过夜。向反应混合物加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压过滤后，浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=1:0→3:7），得到黄色无定形固体状标题化合物（2.12g）。

MS(m/z):509[M]⁺

参考实施例89

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-氯苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例90

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例91

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例92

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

白色粉末

参考实施例93

1-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

粉末

参考实施例94

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基氧基}丁-2-醇的制备

橙色无定形

参考实施例95

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基氧基}丁-2-醇的制备

红色无定形

参考实施例96

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-5-基氧基}丁-2-醇的制备

红色无定形

参考实施例97

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例98

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚二烯-7-基氧基}丁-2-醇的制备

红色无定形

参考实施例99

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基氧基}丁-2-醇的制备

红色无定形

参考实施例100

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷-7-基氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例101

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-喹啉-6-基氧基}丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例102

4-{6-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-喹啉-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色无定形

参考实施例103

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噻唑-6-基氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例104

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑-6-基氧基}丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例105

4-{6-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯并噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

参考实施例106

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

橙色无定形

参考实施例107

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}-萘-2-基氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色固体

参考实施例108

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例109

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例110

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例111

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例112

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(3,5-二氯吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例113

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例114

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例115

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

参考实施例116

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色固体

参考实施例117

(R)-1-(4-{4-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例118

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例119

(R)-1-(4-{4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

黄色无定形

参考实施例120

(4-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌嗪-1-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

黄色无定形

参考实施例121

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅棕色固体

参考实施例122

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噁唑-5-基氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例123

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。白色粉末

参考实施例124

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例125

4-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色无定形

参考实施例126

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例127

4-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例88相同的方式制备标题化合物。

橙色无定形

参考实施例128

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

黄色固体

参考实施例129

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

橙色无定形

参考实施例130

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例131

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氢 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

浅黄色无定形

参考实施例132

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

棕色无定形

参考实施例133

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苄基)氨基]苯基}哌嗪-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

浅棕色固体

参考实施例134

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色粉末

参考实施例135

4-{4-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯氧基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。黄色固体

参考实施例136

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

红色粉末

参考实施例137

4-{5-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯并噁唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。浅黄色粉末

参考实施例138

4-{5-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯并噁唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

参考实施例139

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例140

5-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅棕色无定形

参考实施例141

5-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色无定形

参考实施例142

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。黄色粉末

参考实施例143

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

参考实施例144

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯并噻唑-6-基氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。黄色无定形

参考实施例145

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4’-二乙氧基甲基联苯基-4-基氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。棕色油状

参考实施例146

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯并噻唑-6-基氧基)丁-2-醇的制备

参考实施例147

7-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例148

7-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。浅黄色无定形

参考实施例149

6-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例150

6-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

黄色无定形

参考实施例151

7-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

白色无定形

参考实施例152

7-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]-1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

白色无定形

参考实施例153

(2R,5S)-4-{4-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例154

(2R,5S)-4-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

无定形

参考实施例155

4-{5-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。浅棕色无定形

参考实施例156

4-{5-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例157

5-{4-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。橙色无定形

参考实施例158

4-{4’-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]联苯基-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。浅黄色固体

参考实施例159

4-{4’-[(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]联苯基-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例160

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-({N-甲基-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]-氨基}-甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。棕色无定形

参考实施例161

(S)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-({N-甲基-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]-氨基}-甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例162

5-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例163

4-{4-[(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁氧基]苯基}哌啶-1- 甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例164

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。棕色固体

参考实施例165

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例166

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例88相同的方式制备标题化合物。棕色无定形

MS(m/z):596[M]⁺

参考实施例167

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

红棕色无定形

参考实施例168

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。黄色-红色无定形

参考实施例169

(R)-1-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

参考实施例170

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例171

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例172

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例173

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基氧基]苯氧基}丁-2-醇的制备

参考实施例174

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

黄色油状

MS(m/z):582[M]⁺

参考实施例175

4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

黄色油状

参考实施例176

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。浅棕色油状

参考实施例177

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例178

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{N-乙基-N-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]氨基}苯氧基)丁-2-醇的制备

浅黄色粉末

参考实施例179

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-(4-{N-甲基-N-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]氨基}苯氧基)丁-2-醇的制备

橙色粉末

参考实施例180

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例12相同的方式制备标题化合物。红色无定形

参考实施例181

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基)哌嗪-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

棕色油状

MS(m/z):477[M]⁺

参考实施例182

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4-{2-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-乙基}哌啶-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

将甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（988mg）和4-(4-{2-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]乙基}哌啶-1-基)苯酚（1.0g）悬浮在乙醇（30ml）中。向悬浮液中加入磷酸三钾（1.08g）和碘化纳（418mg），在氮气氛中在80℃下搅拌混合物4.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯（20ml），过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=3:1→二氯甲烷:甲醇=97:3），得到红棕色油状标题化合物（1.17g）。

参考实施例183

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-[4-(4-{[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苄基)氨基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]丁-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例182相同的方式制备标题化合物。

橙色无定形

参考实施例184

(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲基硫基苄基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇的制备

在氩气氛冰水浴中，将叔丁醇钠（0.412g）加入到甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（1.671g）的乙醇溶液（20ml）中，并在室温下搅拌混合物30分钟。随后，向其中加入4-[4-(4-三氟甲基硫基苄基)哌啶-1-基]苯酚（1.50g）和磷酸三钾（0.867g），然后加热回流混合物4小时。随后，将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=10:0→0:10），得到棕色油状标题化合物（1.47g）。

MS(m/z):584[M]⁺

参考实施例185

(R)-1-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-[1,4’]联哌啶基-1’-基]苯氧基}-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)丁-2-醇的制备

将甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（848mg）和4-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)[1,4’]联哌啶基-1’-基]苯酚（850mg）悬浮在乙醇（30ml）中。向悬浮液中加入磷酸三钾（1.02g）和碘化纳（359mg），并在氮气氛中在75℃下搅拌混合物3小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，向所得剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。过滤收集通过向剩余物中加入异丙醚而沉淀所得的不溶物质，得到浅棕色粉末状标题化合物（470mg）。

参考实施例186

4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

将1-(4-羟基苯基)哌嗪（5.0g）悬浮在甲醇（50ml）中。向悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯（6.8ml），在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷：甲醇=50:1），得到白色粉末状标题化合物（7.88g）。

1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s),2.95-3.00(4H,m),3.55-3.60(4H,m),5.77(1H,s),6.74-6.86(4H,m)。

参考实施例187

4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶（507mg）的乙醇溶液（3ml）加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐（81mg），在70至80℃下搅拌混合物24小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，向剩余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，所得物分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=2:1），得到浅紫色固体状标题化合物（305mg）。

1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.90(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.84(2H,m),3.33-3.42(2H,m),3.51-3.60(1H,m),4.53(1H,brs),4.63(2H,s),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz),7.60(2H,d,J=8.2Hz)。

参考实施例188

4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。

无色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.93(2H,m),1.95-2.15(2H,m),2.71-2.93(2H,m),3.26-3.46(2H,m),3.46-3.63(1H,m),4.50(1H,s),4.57(2H,s),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=8.9Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz)。

参考实施例189

4-[4-(4-三氟甲基苯基氨基)哌啶-1-基]苯酚的制备

无色无定形

1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.72(2H,m),2.13-2.20(2H,m),2.77-2.88(2H,m),3.44-3.51(3H,m),3.92(1H,d,J=7.94Hz),4.86(1H,s),6.59-6.63(2H,m),6.72-6.79(2H,m),6.85-6.92(2H,m),7.38-7.42(2H,m)。

参考实施例190

4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

浅黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.63(2H,m),1.87-1.98(3H,m),2.62-2.72(2H,m),3.51-3.57(2H,m),3.83(2H,d,J=5.88Hz),4.50(1H,brs),6.73-6.78(2H,m),6.84-6.91(4H,m),7.12-7.16(2H,m)。

参考实施例191

4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶（1.28g）和1,4-环己二酮（1.19g）的乙醇溶液（13ml）中加入10%钯碳（64mg），在70至80℃下搅拌混合物8.5小时。冷却至室温后，过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。剩余物溶解在乙酸乙酯中后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=10:0→6:4），得到黑色油状标题化合物（305mg）。

MS(m/z):351[M]⁺

参考实施例192

4-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例191相同的方式制备标题化合物。

棕色油状

MS(m/z):335[M]⁺

参考实施例193

4-[4-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

浅黄色油状

1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.54(2H,m),1.68-1.90(3H,m),2.57-2.68(2H,m),3.39(2H,d,J=6.29Hz),3.46-3.52(2H,m),4.57(2H,s),5.28(1H,s),6.67-6.74(2H,m),6.83-6.89(2H,m),7.43-7.47(2H,m),7.58-7.62(2H,m)。

参考实施例194

4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯酚的制备

灰色粉末

MS(m/z):379[M]⁺

参考实施例195

1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-醇的制备

黑色粉末

MS(m/z):353[M]⁺

参考实施例196

4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

黑色油状

MS(m/z):379[M]⁺

参考实施例197

4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苄氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

向1-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-[2-(4-三氟甲氧基苄氧基)乙基]哌啶（1.51g）的乙醇溶液（15ml）中加入6N盐酸（1ml），并在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到粉色固体状标题化合物（1.34g）。

1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.66(5H,m),1.75-1.81(2H,m),2.55-2.65(2H,m),3.44-3.50(2H,m),3.55(2H,t,J=6.3Hz),4.44(1H,s),4.50(2H,s),6.72-6.78(2H,m),6.83-6.89(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.35-7.39(2H,m)。

参考实施例198

4-{4-[2-(4-三氟甲基苄氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

灰色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.67(5H,m),1.76-1.82(2H,m),2.55-2.66(2H,m),3.44-3.50(2H,m),3.57(2H,t,J=6.3Hz),4.38(1H,s),4.57(2H,s),6.72-6.78(2H,m),6.84-6.89(2H,m),7.43-7.48(2H,m),7.59-7.62(2H,m)。

参考实施例199

4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶（2.3g）的乙醇溶液中加入1N盐酸，并在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩。用乙酸乙酯萃取剩余物。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=3:1），得到粉白色无定形状标题化合物（1.15g）。

参考实施例200

4-[4-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

棕色固体

参考实施例201

4-{4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

棕色固体

参考实施例202

4-{4-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

棕色固体

参考实施例203

4-[2-(4-氯苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯酚的制备

将2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮（2.90g）和2-(4-氯苯氧基)乙酰胺（5.0g）加入到N-甲基吡咯烷酮（5ml）中，并在氮气氛中在100℃下搅拌混合物。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并分层。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向剩余物中加入乙酸钠（11.1g）的DMF（20ml）中溶液，室温搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，过滤除去得到的不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=2:1→1:1），用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色粉末状标题化合物（1.63g）。

参考实施例204

4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

白色粉末

参考实施例205

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯酚的制备

棕色粉末

MS(m/z):457[M]⁺

参考实施例206

4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

将1-(4-苄氧基苯基)-4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪（0.94g）溶解在乙醇（19ml）和THF（19ml）中。向混合物中加入10%钯碳（94mg），并在氢气氛中在50至60℃下搅拌8小时。冷却至室温后，过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液，得到灰色粉末状标题化合物（0.72g）。

MS(m/z):349[M-H]

参考实施例207

4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例206相同的方式制备标题化合物。

灰色粉末

MS(m/z):366[M]⁺

参考实施例208

4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯酚的制备

棕色无定形

MS(m/z):411[M]⁺

参考实施例209

3-氟-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

浅棕色粉末

参考实施例210

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例199相同的方式制备标题化合物。

无定形

参考实施例211

4-{3,5-二甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

浅棕色粉末

MS(m/z):392[M]⁺

参考实施例212

4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

棕色无定形

MS(m/z):486[M]⁺

参考实施例213

4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]-联苯基-4-醇的制备

向4’-羟基联苯基-4-甲醛（1.13g）和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶（1.78g）的1,2-二氯乙烷溶液（11ml）中加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.69g），并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸钾水溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=10:0→0:10），得到黄色粉末状标题化合物（1.73g）。

MS(m/z):443[M]⁺

参考实施例214

4-{3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。棕色粉末

MS(m/z):470[M]⁺

参考实施例215

4-{(R)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

棕色无定形

MS(m/z):456[M]⁺

参考实施例216

(R)-4-(4-羟基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。黄色油状

MS(m/z):292[M]⁺

参考实施例217

4-{(S)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。棕色无定形

MS(m/z):456[M]⁺

参考实施例218

(S)-4-(4-羟基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

棕色油状

MS(m/z):292[M]⁺

参考实施例219

1-(4’-羟基联苯基-4-基)-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

白色粉末

参考实施例220

4-{4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。黄色固体

参考实施例221

4-{4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

白色固体

参考实施例222

4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基}苯酚的制备

棕色粉末

参考实施例223

4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。粉色粉末

参考实施例224

4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例225

2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛的制备

向2,4-二羟基苯甲醛（15g）的丙酮溶液中加入碳酸钾（16.51g）和4-三氟甲基苄基溴（18.47ml）。在室温下搅拌混合物15小时，再在60℃下进一步搅拌7小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。向剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=9:1），得到白色粉末状标题化合物（12.76g）。

参考实施例226

4-[4-(4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。黄色粉末

MS(m/z):369[M]⁺

参考实施例227

4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶（2.1g）的乙醇溶液（40ml）中加入对甲苯磺酸一水合物（0.84g），混合物加热回流1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，用硅藻土进行过滤，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用乙醚洗涤剩余物，干燥，得到白色粉末状标题化合物（1.4g）。

1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.83(2H,dt,J=9.5,2.9Hz),3.35-3.39(2H,m),3.60-3.66(1H,m),4.69(2H,s),5.23(1H,brs),6.70-6.76(3H,m),6.85-6.88(2H,m),7.52-7,56(2H,m), 7.84(1H,s)。

参考实施例228

4-[4-(4-三氟甲氧基苯基硫基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例227相同的方式制备标题化合物。白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.84(2H,m),2.05-2.09(2H,m),2.74(2H,dt,J=9.5,2.6Hz),3.13-3.19(1H,m),3.42-3.46(2H,m),5.23(1H,brs),6.70-6.76(2H,m),6.82-6.86(2H,m),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.44-7,47(2H,m)。

参考实施例229

4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基硫基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例227相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.46(2H,m),1.48-1.58(1H,m),1.64(2H,dt,J=7.0,7.5Hz),1.76-1.83(2H,m),2.56-2.65(2H,m),2.96(2H,t,J=7.5Hz),3.43-3.49(2H,m),5.30(1H,brs),6.70(2H,d,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=9.0Hz),7.12-7.16(2H,m),7.31-7.35(2H,m)。

参考实施例230

4-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶（7.1g）和1,4-环己二酮（6.47g）的乙醇溶液（50ml）中加入10%钯碳（350mg），并在50至60℃下搅拌混合物5小时。冷却至室温后，过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=9:1→3:1），得到浅棕色粉末状标题化合物（5.2g）。

1H NMR(CDCl3)δ1.91-1.98(2H,m),2.05-2.13(2H,m),2.94-3.01(2H,m),3.29-3.34(2H,m),4.36-4.41(1H,m),5.25(1H,brs),6.72-6.79(3H,m),6.87-6.90(2H,m),7.02(1H,d,J=0.7Hz),7.31(1H,d,J=8.9 Hz)。

参考实施例231

1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇的制备

将1-(4-苄氧基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇（2g）溶解在乙醇（20ml）和乙酸乙酯（20ml）中。向混合物中加入20%氢氧化钯碳（0.2g），并在氢气氛中在室温下搅拌1.5小时。用硅藻土过滤混合物以除去催化剂，并减压浓缩滤液。用乙醚-己烷混合溶剂洗涤剩余物，得到浅粉色粉末状标题化合物（1.43g）。

参考实施例232

4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例231相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

参考实施例233

4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯酚的制备

浅粉色粉末

参考实施例234

4-[4-(4-羟基苄基)哌啶-1-基]苯酚的制备

向4-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)哌啶（10.58g）中加入48%氢溴酸（300ml），在100℃下加热21小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，加入氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液进行中和。过滤收集所形成的不溶物质，干燥，得到灰棕色粉末状标题化合物（10.46g）。

参考实施例235

4-(4-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]-乙基}哌嗪-1-基)苯酚的制备

白色粉末

参考实施例236

4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例187相同的方式制备标题化合物。浅红色固体

参考实施例237

4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噻唑-4-基]苯酚的制备

加热回流2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮（4.09g）和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-硫代丁酰胺（5.31g）在乙醇（100ml）中的溶液过夜。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷），得到黄色油状标题化合物（2.60g,6.57mmol,34.6%）。

参考实施例238

4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例239

4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例240

4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例241

4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例242

4-[4-(4-氯苄氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例243

4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例244

4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例245

4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例246

4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例247

4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例248

4-[4-(4-氯苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例249

4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例250

4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例251

4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基]苯酚的制备

参考实施例252

4-(4-羟基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例253

4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基氧基]苯酚的制备

参考实施例254

4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例255

4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-乙基氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例256

4-(4’-羟基联苯基-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例257

4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例258

4-(4-羟基苯基)[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例259

4-(4,4-二甲氧哌啶-1-基)苯酚的制备

参考实施例260

4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例261

4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基]苯酚的制备

将2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮（0.39g）和4-三氟甲氧基苯甲酰胺（0.39g）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（10ml）中，在140℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=75:25）。所得物减压浓缩至干燥，得到浅黄色固体状标题化合物（70mg）。

参考实施例262

4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-2-基甲基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例261相同的方式制备标题化合物。

参考实施例263

[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备

参考实施例264

4-[2-(4-三氟甲氧基苄基)噻唑-4-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例237相同的方式制备标题化合物。

参考实施例265

4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例266

4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例267

4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例197相同的方式制备标题化合物。

参考实施例268

4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯酚的制备

参考实施例269

4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例270

4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例271

4-{4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例272

4-{4-[N-乙基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例273

4-[4-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例274

4-[4-(3,5-双-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例275

4-{4-[N-乙基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例276

4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]苯酚的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例234相同的方式制备标题化合物。

参考实施例277

4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]苯酚的制备

参考实施例278

1-(4-羟基苯基)-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

参考实施例279

4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯酚的制备

参考实施例280

4-(4-甲氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基)苯酚的制备

在0℃下向1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基-4-三氟甲基哌啶（0.7g）在二氯甲烷（50ml）的溶液（50ml）中加入三氯化硼（1M二氯甲烷溶液，2.3ml），并搅拌20分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压浓缩所得物，用乙醚洗涤剩余物，干燥，得到浅黄色粉末状标题化合物（508mg）。

参考实施例281

4-(4-丙氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基)苯酚的制备

参考实施例282

4-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例283

4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基甲基]苯酚的制备

参考实施例284

4-(4-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例186相同的方式制备标题化合物。

参考实施例285

4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基甲基]苯酚的制备

参考实施例286

4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例287

4-[2-(4-羟基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例288

2-氯-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例289

4-{4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例290

4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例291

4-{4-[3-(4-氯苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例292

4-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例293

4-[4-(5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例294

4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例295

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯酚对甲苯磺酸酯的制备

参考实施例296

4-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例297

4-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例298

4-{4-[2-(3,5-二氯吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例299

4-{4-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例300

4-{4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例301

4-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例302

4-{4-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例303

4-{4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例304

4-{4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例305

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

参考实施例306

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例307

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯酚的制备

参考实施例308

4-(4-{4-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苄基)氨基]苯基}哌嗪-1-基)苯酚的制备

参考实施例309

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例310

4-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯酚的制备

参考实施例311

4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例312

4-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)苯酚的制备

参考实施例313

4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}苯酚的制备

参考实施例314

4’-二乙氧基甲基联苯基-4-醇的制备

参考实施例315

(2R,5S)-4-(4-羟基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例316

(1R,4R)-5-(4-羟基苯基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例317

4-[4-({N-甲基-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例318

4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯酚的制备

参考实施例319

4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

将5’-苄氧基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶（0.93g）和10%钯碳(93mg)加入乙醇（9.3ml）中，在氢气氛（大气压力）中在室温下搅拌混合物1小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=10:0→6:4）。减压浓缩所得物至干燥，得到浅黄色粉末状标题化合物（0.55g）。

参考实施例320

4-(4-三氟甲氧基苄基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例319相同的方式制备标题化合物。

参考实施例321

4-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例322

4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

向5’-(四氢吡喃-2-基氧基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶（1.65g）的乙醇溶液（20ml）中加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐（PPTS）（0.917g），加热回流下搅拌混合物4小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，减压蒸馏掉乙醇，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。蒸馏掉溶剂，并过滤收集析出的固体。然后用异丙醚洗涤固体，干燥，得到黄色粉末状标题化合物（0.94g）。

参考实施例323

4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例322相同的方式制备标题化合物。

参考实施例324

4-(4-氯苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

参考实施例325

4-(4-三氟甲氧基苄氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

参考实施例326

4-(4-三氟甲基苯氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

参考实施例327

4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-醇的制备

参考实施例328

6-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)吡啶-3-醇的制备

向5-甲氧基甲氧基-2-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)吡啶（2.3g）的乙醇溶液（20ml）中加入2N盐酸-乙酸乙酯溶液（20ml），并在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，并将碳酸氢钠水溶液加入到剩余物中，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压浓缩所得物，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=4:1→2:1）。所得物减压浓缩至干燥，得到白色固体状标题化合物（2.4g）。

参考实施例329

2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑-6-醇的制备

向2-哌嗪-1-基-苯并噻唑-6-醇（0.1g）和4-三氟甲氧基苯甲醛（0.067ml）的1,2-二氯乙烷溶液（5ml）中加入甲醇（1ml）和催化量的乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠（0.14g），并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到无色无定形的标题化合物（80mg）。

参考实施例330

4-(6-羟基喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

在氩气氛中无溶剂情况下将2-氯-6-(四氢吡喃-2-基氧基)喹啉（1.00g）和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（0.76g）加热至140℃，并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压浓缩所得物，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=75:25→67:33）。将所得物减压浓缩至干燥，得到浅黄色无定形标题化合物（0.55g）。

参考实施例331

2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]喹啉-6-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例330相同的方式制备标题化合物。

参考实施例332

6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

将1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-醇氢溴酸盐（8.3g）和氢氧化钠（4.35g）溶解在1,4-二氧杂环己烷（50ml）和水（50ml）的混合溶剂中。冷却下，逐滴向其中加入二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）（8.7g），并在0至10℃下搅拌2小时。所得物制备成盐酸酸性的，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到棕色油状标题化合物（4.1g）。

参考实施例333

5-羟基-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例332相同的方式制备标题化合物。

参考实施例334

2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噻唑-5-醇的制备

参考实施例335

1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇的制备

将6-苄氧基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉（2.13g）溶解在乙醇（10ml）中。向其中加入10%钯碳（0.2g），氢气氛中在室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物以除去催化剂，然后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=4:1），减压浓缩，得到标题化合物（1.45g）。

参考实施例336

1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-5-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例335相同的方式制备标题化合物。

参考实施例337

1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷-7-醇的制备

参考实施例338

1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-醇的制备

向5-(四氢吡喃-2-基氧基)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉（1.71g）的乙醇溶液（15ml）中加入1N盐酸水溶液（10ml），并在室温下搅拌过夜。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩混合物。用乙酸乙酯萃取剩余物。有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=6:1），得到无色油状标题化合物（0.62g）。

参考实施例339

1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇的制备

参考实施例340

1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷-7-醇的制备

参考实施例341

4-(6-羟基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例342

6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}萘-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例338相同的方式制备标题化合物。

参考实施例343

2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噁唑-5-醇盐酸盐的制备

参考实施例344

4-(5-羟基苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例345

7-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例346

2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}-苯并噻唑-6-醇的制备

向2-氯苯并噻唑-6-醇（1.37g）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（10ml）中加入碳酸钾（1.02g）和4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶，并在80℃下搅拌混合物2天。冷却至室温后，减压浓缩混合物。向剩余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=4:1→2:1），得到白色粉末状标题化合物（2.1g）。

参考实施例347

7-羟基-1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

参考实施例348

2-氯-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-喹啉的制备

将2-氯喹啉-6-醇（36g,0.20mol）溶解在二氯甲烷（500ml）和四氢呋喃（500ml）中。将3,4-二氢-2H-吡喃（74ml，0.81mol）和对甲苯磺酸（0.49g,0.005mol）加入到冰水浴中的混合物中，随后在室温下搅拌过夜。将10%氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。所得物用碳酸钾干燥，过滤，然后减压浓缩滤液。用乙醇重结晶所获得的粗制晶体，得到无色颗粒状标题化合物（47g，产率89%）。

熔点：122-124℃

参考实施例349

(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酸甲酯的制备

向4-(三氟甲氧基)苯酚（10g，56.1mmol）和碳酸钾（11.6g，84.2mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（50ml）中的混合物中加入溴乙酸甲酯（8ml，84.2mmol），并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用1N盐酸水溶液中和，随后用乙醚萃取。浓缩所得物，并用于随后的反应中。

1H NMR(CDCl₃)δ3.80(s,3H),4.63(s,2H),6.89-6.92(m,2H),7.15-7.16(m,2H)。

参考实施例350

2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酰胺的制备

向(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酸甲酯的甲醇（40ml）溶液中加入25%氨水溶液（20ml），在室温下搅拌混合物过夜。蒸馏掉溶剂后，用水洗涤剩余物，干燥，得到白色固体状标题化合物（12.1g，产率91%）。

1H NMR(CDCl₃)δ4.50(s,2H),5.66(br,1H),6.50(br,1H),6.92-6.94(m,2H),7.18-7.20(m,2H)。

参考实施例351

1-(3-氯丙氧基)-4-三氟甲氧基苯的制备

1-溴-3-氯丙烷（2.37ml,24mmol）、4-(三氟甲氧基)苯酚（3.56g,20mmol）和碳酸钾（4.15g,30mmol）在NMP（30ml）中搅拌过夜。过滤除去碳酸钾后，向混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。蒸馏掉溶剂，分馏剩余物，并用硅胶色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=89:11），得到无色油状标题化合物（5.09g，产率99%）。

1H NMR(CDCl₃)δ2.23-2.25(m,2H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),4.11(t,J=5.8Hz,2H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),7.14(d,J=8.9Hz,2H)。

参考实施例352

4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]联苯-4-醇的制备

1H NMR(CDCl₃)δ1.85-2.04(m,2H),2.04-2.22(m,2H),3.07-3.23(m,2H),3.45-3.63(m,2H),4.38-4.53(m,1H),4.74(s,1H),6.81-6.96(m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.08-7.20(m,2H),7.38-7.51(m,4H)。

参考实施例353

4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

在冰冷却下，将氢化钠（60%在油中，2.12g）加入4-三氟甲氧基苯酚（9.0g）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（100ml）中，并搅拌30分钟。加入4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯（17.7g）后，将混合物加热至室温，并搅拌。在50℃下将混合物进一步搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压浓缩所得物，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=67:33），得到浅黄色油状标题化合物（18.64g）。

参考实施例354

4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶的制备

向4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯（18.6g）的二氯甲烷溶液（40ml）中加入三氟乙酸（40ml），在室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩混合物，向所得剩余物中加入冰水。用6N氢氧化钠水溶液处理所得物，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂至干燥，得到白色粉末状标题化合物（14g）。

参考实施例355

6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯的制备

混合6-氯烟酸乙酯（5.00g,26.9mmol）、4-(三氟甲氧基)苯酚（5.28g,29.6mmol）、碳酸钾（4.84g,35.0mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（50ml），在100至110℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→70:30），得到无色油状标题化合物（7.48g,85%）。

质量:[M]⁺=327。

参考实施例356

[6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]甲醇的制备

将6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯（7.48g,22.9mmol）溶解在四氢呋喃（75ml）中，并冷却至-78℃。向其中加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液（100.6ml,100.6mmol），在相同温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩有机层，并用硅胶柱色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=100:0→0:100），得到无色油状标题化合物（6.15g，94%）。

质量:[M]⁺=285。

参考实施例357

6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-甲醛的制备

混合{6-[(4-三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}甲醇（3.00g,10.5mmol）、二甲亚砜（90ml）和2-碘酰基苯甲酸（3.53g,12.6mmol），在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入水和乙酸乙酯后，除去不溶物质，并将滤液分层。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→70:30），得到无色油状标题化合物（2.96g,99%）。

质量:[M]⁺=283

参考实施例358

5’-(四氢吡喃-2-基氧基)-4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶的制备

向2-溴-5-(四氢吡喃-2-基氧基)吡啶（2.58g,10mmol）、4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶（3.18g,11mmol）和叔丁醇钠（1.35g,14mmol）的混合物中加入甲苯（15ml），然后用氮气替换气氛。将双(二苄叉丙酮)钯（Pd₂(dba)₃复合物）(0.23g,0.25mmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)黄嘌呤（呫吨）（0.36g,0.63mmol）加入混合物，在氮气氛中在100℃下加热反应混合物3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化所得物（乙酸乙酯：己烷=10:90→25:75），得到浅棕色粉末状标题化合物（4.45g,95%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.34-1.38(m,2H),1.52-1.85(m,10H),1.97-1.99(m,1H),2.75-2.80(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.99-4.03(m,2H),4.13-4.16(m,2H),5.21(s,1H),6.62-6.64(m,1H),6.86-6.89(m,2H),7.13-7.14(m,2H),7.28(m,1H),8.04-8.05(m,1H)。

参考实施例359

4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

在冰冷却下，将叔丁醇钾（5.78g，50.0mmol）加入4-(三氟甲基)苄基磷酸二乙基酯（14.8g，50.0mmol）溶液在四氢呋喃溶液中，在相同温度下搅拌混合物30分钟。随后，在0℃下将4-(2-氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯（11.4g,50.0mmol）的四氢呋喃溶液逐滴加入其中，暖至室温，然后搅拌过夜。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化所获得的剩余物（己烷：乙酸乙酯=86:14），得到无色油状标题化合物（8.6g,产率47%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.10-1.22(m,2H),1.44(s,9H),1.66-1.81(m,2H), 2.17-2.25(m,2H),2.60-2.78(m,2H),4.00-4.22(m,3H),6.25-6.33(m,1H),6.37-6.44(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.52-7.56(m,2H)。

参考实施例360

4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

将4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯（13.4g,36.2mmol）和10%钯碳（1.4g,1.3mmol）悬浮在乙醇（120ml）中，随后在氢气氛（大气压力）中在室温下搅拌5小时。随后，过滤除去不溶物质，浓缩所得溶液，得到无色油状标题化合物（粗制）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.05-1.08(m,2H),1.25-1.30(m,2H),1.37-1.41(m,1H),1.45(s,9H),1.59-1.68(m,4H),2.64-2.67(m,4H),4.11-4.13(m,2H),7.26-7.28(d,J=9.2Hz,2H),7.52-7.54(d,J=8.1,2H)。

参考实施例361

4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶的制备

将参考实施例360中制备的4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯（13.45g,36.2mmol）溶解在二氯甲烷（50ml）中。向其中加入三氟乙酸（25ml,324mmol），并在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，用5N氢氧化钠水溶液调节pH至10。用二氯甲烷萃取混合物4次。用无水硫酸钠干燥所得物，然后浓缩，得到浅棕色油状标题化合物（10.2g，定量的）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.09-1.51(m,2H),1.25-1.29(m,2H),1.37(m,1H),1.61-1.69(m,4H),2.11(br,1H),2.56-2.66(m,4H),3.06-3.08(m,2H),7.27-7.28(d,J=7.8Hz,2H),7.52-7.53(d,J=8.1,2H)。

参考实施例362

1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶的制备

将2-(4-碘苯氧基)四氢吡喃（1.12g,3.7mmol）和4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶（1g,3.7mmol）溶解在脱气的无水甲苯（10ml）中。向其中加入叔丁醇钠（0.50g,5.2mmol）、四氟硼酸三叔丁基膦（tBu₃P·HBF₄）（0.09g,0.3mmol）和乙酸钯（0.03g,0.15mmol），在氮气氛中加热回流混合物5小时。使其冷却至室温后，向混合物中加入水（10ml），随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物质后，蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=80:20），得到浅黄色固体状标题化合物（1.42g,86%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.32-1.35(m,4H),1.59-1.85(m,10H),1.93-2.05(m,1H),2.58(t,J=11.7Hz,2H),2.65-2.68(t,J=7.7Hz,2H),3.50-3.52(d,J=11.4Hz,2H),3.57-3.59(m,1H),3.92-3.96(t,J=9.3Hz,1H),5.29-5.30(m,1H),6.87-6.89(d,J=9.1Hz,2H),6.96-6.97(d,J=9.1,2H)7.28-7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.52-7.54(d,J=8.05,2H)。

参考实施例363

4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合4-(4-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯（1.78g,6.1mmol）、碳酸钾（1.27g,9.2mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（18ml）和4-(三氟甲基)苄基溴（1.75g,7.3mmol），在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→60:40），得到无色粉末状标题化合物（2.64g,96%）。

质量:[M]⁺=449。

参考实施例364

4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶的制备

混合4-{4-[4-(三氟甲基)苄氧基]苄基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯（2.64g,5.9mmol）、二氯甲烷（5ml）和三氟乙酸（5ml），并在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物后，向剩余物中加入二氯甲烷，进一步加入5N氢氧化钠，随后剧烈搅拌。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到无色粉末状标题化合物（2.06g,100%）。

质量:[M]⁺=349。

参考实施例365

4-(4-苄氧基亚苄基)哌啶的制备

混合4-(4-苄氧基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯（3.80g,10mmol）、乙醇（40ml）和1N盐酸（25ml），在80℃下搅拌1小时。减压蒸馏掉乙醇，并用氢氧化钠中和。用硫酸钠干燥有机层，并浓缩，得到浅黄色粉末状标题化合物（2.32g,83%）。

1H NMR(CDCl₃)δ2.30(t,J=5.2Hz,2H),2.44(t,J=5.2Hz,2H),2.84(t,J=5.5Hz,2H),2.94(t,J=5.5Hz,2H),5.05(s,2H),6.22(s,1H),6.92-6.94(m,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.32-7.44(m,5H)。

参考实施例366

4-(4-苄氧基亚苄基)-1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]哌啶的制备

混合4-[4-(苄氧基)亚苄基]哌啶（2.32g,8.3mmol）、1-溴-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯（2.35g,9.1mmol）、甲苯（20ml）、叔丁醇钠（1.12g,11.6mmol）、乙酸钯（0.075g,0.3mmol）和四氟硼酸三叔丁基膦（0.19g,0.7mmol），并在100℃下搅拌过夜。向反应混合物中倒入水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=80:20→50:50），得到无色粉末状标题化合物。

TLC:Rf=0.6(己烷：乙酸乙酯=1:1)

参考实施例367

6-苄氧基-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉的制备

加热6-苄氧基-1,2,3,4-四氢-喹啉（1.20g,5mmol）、1-(3-氯丙氧基)-4-三氟甲氧基苯（1.42g,5.58mmol）、碳酸钾（1.04g,7.5mmol）和碘化纳（0.90g,6mmol），并在90℃下在NMP（10ml）中搅拌过夜。向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。浓缩所得物，并用硅胶柱色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=75:25），得到黄色油状标题化合物（2.13g,93%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.91-1.94(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.73(t,J=6.4Hz,2H),3.21(t,J=5.6Hz,2H),3.41(t,J=7.0Hz,2H),4.01(t,J= 5.9Hz,2H),4.96(s,2H),6.53-6.55(m,1H),6.66-6.70(m,2H),6.88-6.90(m,2H),7.13-7.14(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.35-7.38(m,2H),7.41-7.42(m,2H)。

参考实施例368

4-{1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基甲基}苯酚

向在参考实施例366中制备的4-[4-(苄氧基)亚苄基]-1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基]哌啶中加入乙醇（20ml）和乙酸乙酯（10ml）。向混合物中加入钯碳（0.378g），并在氢气氛中在50℃下搅拌4小时。过滤除去不溶物质，并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=6:1→4:1），得到无色无定形状标题化合物（1.10g）。

参考实施例369

1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶的制备

混合4-({1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基]哌啶-4-基}甲基)苯酚（1.10g,3.0mmol）、碳酸铯（0.977g,3.0mmol）、N-甲基吡咯烷酮（5ml）、1-溴-4-(三氟甲氧基)苯（0.723g,2.99mmol）和二新戊酰甲烷（0.3g,1.5mmol），并用氮气替换气氛。向其中加入氯化铜（0.030g,0.3mmol），并在120℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=75:25），得到无色粉末状标题化合物（0.84g,53%）。

TLC:Rf=0.2(己烷：乙酸乙酯=4:1)

参考实施例370

6-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基苄氧基)-喹啉的制备

在0℃下向(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇（1.65ml,11.4mmol）在DMF（40ml）的溶液中加入60%氢化钠（0.46g,11.4mmol），并进一步搅拌20分钟。在冰冷却下，在搅拌所得混合物的同时，向其中加入2-氯-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-喹啉（3.0g,11.4mmol），并暖至室温，随后进一步搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=80:20）。用己烷-乙醚洗涤所得粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（3.84g,产率81%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.65-1.94(m,6H),3.45-3.58(m,1H),3.86-3.94(m,1H),5.51(s,2H),5.51-5.53(m,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=3.0Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H)。

参考实施例371

2-(4-三氟甲氧基苄氧基)-喹啉-6-醇的制备

向6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-[4-(三氟甲氧基)苄氧基]喹啉（3.5g,8.3mmol）的乙醇（10ml）溶液中加入1N盐酸乙醇溶液（40ml），然后室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用己烷-乙醚洗涤所得粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（2.52g,产率90%）。

1H NMR(CDCl₃)δ5.17(brs,1H),5.51(s,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.8Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.23(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),7.87(d,J=8.9Hz,1H)。

参考实施例372

4-苄氧基-1-溴-2-氟苯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例363相同的方式制备标题化合物。

参考实施例373

1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的制备

混合4-苄氧基-1-溴-2-氟苯（3.55g,12.6mmol）、4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶（3.0g,11.5mmol）、叔丁醇钠（1.55g,16.1mmol）和甲苯(60ml)。向其中加入乙酸钯（0.10g,0.46mmol）和2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘（0.57g,0.92mmol）。在氮气氛中加热回流混合物4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=80:20→60:40），用己烷-乙醚洗涤所得粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（3.76g,产率71%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.90-2.02(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.89-2.94(m,2H),3.21-3.26(m,2H),4.40-4.45(m,1H),5.01(s,2H),6.65-6.75(m,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.92-6.98(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.24-7.42(m,5H)。

参考实施例374

4-[4-(4-苄氧基-2-羟基-2-甲基丁氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合2-[2-(苄氧基)乙基]-2-甲基环氧乙烷（2.60g,13.5mmol）、4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（4.14g,14.9mmol）、磷酸三钾（1.15g,5.4mmol）和乙醇（26ml），并在80至90℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→30:70），得到浅黄色油状标题化合物（6.16g）。

质量:[M]⁺=470。

参考实施例375

4-[4-(2,4-二羟基-2-甲基丁氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合4-[4-(4-苄氧基-2-羟基-2-甲基丁氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（6.16g,13.1mmol）、氢氧化钯碳（0.62g）和乙醇（62ml），并在氢气氛中在50至60℃下搅拌9小时。用硅藻土过滤混合物以除去催化剂，并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→0:100），得到无色粉末状标题化合物（3.75g）。

质量:[M]⁺=380。

参考实施例376

4-{4-[2-羟基-2-甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基)丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合4-[4-(2,4-二羟基-2-甲基丁氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（3.75g,9.9mmol）、对甲苯磺酰氯（2.07g,10.8mmol）、二氯甲烷（38ml）和三乙胺（2.75ml,19.7mmol），并冰冷却。向其中加入1,1,3,3,-四甲基丙二胺（0.16ml,1.0mmol），并在室温下搅拌过夜。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，并用硫酸镁干燥。浓缩有机层，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→40:60），得到无色油状标题化合物（4.69g,89%）。

质量:[M]⁺=534。

参考实施例377

4’-(四氢吡喃-2-基氧基)联苯基-4-甲醛的制备

将2-(4-溴苯氧基)四氢吡喃（3.0g）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（30ml）中。向其中加入4-甲酰基苯基硼酸（2.1g）、四(三苯基膦)钯(0)（1.35g）和磷酸三钾（4.95g），在氮气氛中在90至100℃下加热所得混合物3小时。反应完成后，向反应混合中加入乙酸乙酯，并用硅藻土过滤。滤液分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→50:50），得到白色粉末状标题化合物（1.49g）。

参考实施例378

(R)-4-(4-苄氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪（3.0g,15.0mmol）、4-苄氧基溴苯（4.73g,18.0mmol）、叔丁醇钠（2.02g,21.0mmol）和甲苯（30ml），并用氮气替换气氛。向其中加入四氟硼酸三叔丁基膦（0.52g,1.8mmol）和乙酸钯（0.34g,1.5mmol），在90至100℃下加热4小时。向棕色反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并过滤除去不溶物质。滤液分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→50:50），得到无色油状标题化合物（5.29g,92%）。

质量:[M+1]⁺=383。

参考实施例379

(R)-4-(4-苄氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯的制备

混合(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯（4.42g,18.9mmol）、1-苄氧基-4-溴苯（5.95g,22.6mmol）、碳酸铯（8.60g,26.4mmol）和甲苯（49ml），并用氮气替换气氛。向其中加入乙酸钯（0.42g,1.9mmol）和四氟硼酸三叔丁基膦（0.66g,2.3mmol），并在90至100℃下搅拌2天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤混合物以除去不溶物质。滤液分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,用硫酸镁干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→70:30），得到棕色油状标题化合物（6.18g,79%）。

质量:[M]⁺=416。

参考实施例380

(R)-4-(4-羟基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合(R)-4-(4-苄氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯（6.18g,14.8mmol）、乙酸（62ml）和10%钯碳（0.62g），在1atm氢气压力下在室温下搅拌8小时。用硅藻土过滤混合物以除去催化剂，并浓缩滤液。向剩余物中加入甲醇（62ml）、三乙胺（10ml）和二碳酸二叔丁酯（3.89g,17.8mmol），并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，向剩余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→60:40），得到浅棕色油状标题化合物（4.65g,100%）。

质量:[M]⁺=292。

参考实施例381

1’-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-[4,4’]联哌啶基-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例362相同的方式制备标题化合物。

1H NMR(CDCl₃)δ1.11-1.32(m,4H),1.38-1.52(m,2H),1.46(s,9H),1.55-1.74(m,5H),1.75-1.89(m,4H),1.95-2.05(m,1H),2.56(dd,J=12.0,2.0Hz,2H),2.60-2.75(m,2H),3.52-3.63(m,3H),3.91-4.01(m,1H),4.02-4.22(m,2H),5.31(d,J=2.0Hz,1H),6.86-6.90(m,2H),6.94-6.98(m,2H).

参考实施例382

1’-(4-羟基苯基)-[4,4’]联哌啶基-1-甲酸叔丁基酯的制备

1H NMR(CDCl₃)δ1.08-1.30(m,4H),1.46(s,9H),1.54-1.69(m,4H),1.77-1.85(m,2H),2.59-2.72(m,2H),2.72(t,J=12.0,2H),3.53(d,J=12.0,2H),4.00-4.25(m,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H).

参考实施例383

4-三氟甲基环己烷甲醛的制备

在将[顺-4-(三氟甲基)环己基]甲醇（2.04g,10.2mmol）溶解在二甲亚砜（30ml）中后，向其中加入2-碘酰基苯甲酸（4.00g,14.3mmol），并在室温下搅拌过夜。向反应混合中加入水和乙酸乙酯，过滤除去不溶物质，然后滤液分层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到无色油状标题化合物（2.3g,100%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.28-1.39(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.95-2.10(m,1H),2.30(dd,J=14.1Hz,2.8Hz,2H),2.45-2.52(m,1H),9.71(s,1H)。

参考实施例384

1-(4’-苄氧基联苯基-4-基)-4,4’-二乙氧基-哌啶的制备

混合4-(苄氧基)-4’-溴代联苯（10.0g,29.5mmol）、4,4-二乙氧基哌啶（5.62g,32.4mmol）、叔丁醇钠（3.97g,41.3mmol）和甲苯（150ml）。向其中加入乙酸钯（0.20g,0.88mmol）和四氟硼酸三叔丁基膦（0.39g,1.33mmol），在氮气氛中加热回流2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并过滤收集析出的晶体。用丙酮-己烷洗涤获得的粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（10.4g,产率82%）。

参考实施例385

1-(4’-苄氧基联苯基-4-基)哌啶-4-酮

混合1-(4’-苄氧基联苯基-4-基)-4,4-二乙氧基-哌啶（10.0g,23.2mmol）、丙酮（100ml）和5N盐酸水溶液（35ml），加热回流5小时。向蒸馏除去溶剂所获得的剩余物中加入1N氢氧化钠，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用乙醚洗涤所得粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（7.2g,产率87%）。

1H NMR(CDCl₃)δ2.57(t,J=6.1Hz,4H),3.64(t,J=6.1Hz,4H),5.10(s,2H),7.00-7.06(m,4H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.46-7.52(m,6H)。

参考实施例386

4-苄氧基-2-甲基-1-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇的制备

向2-[2-(苄氧基)乙基]-2-甲基环氧乙烷（1.00g,5.2mmol）和4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯乙基]哌啶-1-基}苯酚（2.28g,6.2mmol）在乙醇（10ml）中的溶液中加入磷酸三钾（0.44g,2.1mmol），并加热回流混合物过夜。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→50:50），得到棕色粉末状标题化合物（2.43g,86%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.32(s,3H),1.34-1.49(m,3H),1.53-1.65(m,3H),1.78-1.89(m,2H),1.89-2.08(m,2H),2.53-2.63(m,2H),2.63-2.70(m,2H),3.42-3.55(m,2H),3.66-3.83(m,4H),4.51(s,2H),6.81(d,J=9.1Hz,2H),6.90(d,J=9.1Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.27-7.41(m,5H)。

参考实施例387

3-甲基-4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-1,3-二醇的制备

混合4-苄氧基-2-甲基-1-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-2-醇（2.43g,4.5mmol）、乙醇（24ml）和20%氢氧化钯碳（0.24g），并在1atm氢气压力下在50至60℃下搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物以除去催化剂，并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→0:100），得到无色粉末状标题化合物（1.68g,80%）。

质量:[M]⁺=467。

参考实施例388

甲苯-4-磺酸3-羟基-3-甲基-4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁酯的制备

混合3-甲基-4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基)丁-1,3-二醇（1.68g,3.6mmol）、二氯甲烷（17ml）、三乙胺（1.00ml,7.2mmol）和对甲苯磺酰氯（0.82g,4.3mmol），冰冷却。向其中加入1,1,3,3-四甲基丙二胺（0.12ml,0.7mmol），并在室温下搅拌1小时。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，并用硫酸钠干燥。浓缩有机层，并用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=100:0→50:50），得到无色粉末状标题化合物（2.03g,91%）。

质量:[M]⁺=621。

参考实施例389

4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

混合4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯（15.0g,61.6mmol）、3-三氟甲基苯酚（19.4g,64.7mmol）、三苯基膦（1.40g,73.9mmol）和四氢呋喃（200ml）。在室温搅拌的同时，向其中逐滴加入DEAD（21.1ml,80.0mmol），加热回流2天。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（己烷：乙酸乙酯=87:13），得到浅黄色油状标题化合物（20.5g，产率86%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.05-1.21(m,2H),1.40-1.57(m,3H),1.46(s,9H),1.65-1.76(m,2H),1.81-1.89(m,2H),2.65-2.80(m,2H),3.98(t,J=6.4,2H),3.94-4.24(m,2H),7.04(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4,1H),7.19(d,J=7.7,1H),7.38(ddd,J=8.3,7.7,2.4,1H)。

参考实施例390

1-(4’-苄氧基联苯基-4-基)-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

混合1-(4’-苄氧基联苯基-4-基)哌啶-4-酮（7.1g,19.9mmol）、四丁基乙酸铵（0.3g,1.0mmol）和1,2-乙二醇二甲醚（100ml）。在冰冷却下搅拌混合物的同时，向混合物中加入三氟甲基三甲基硅烷（4.11ml,27.8mmol），回温到室温，随后搅拌6小时。将蒸馏掉溶剂获得的剩余物溶解在四氢呋喃（100ml）中。在室温搅拌的同时，向其中加入1mol/l四丁基氟化铵在四氢呋喃（23.8ml,23.8mmol），在室温下搅拌过夜。将水加入到蒸馏掉溶剂所获得的剩余物中，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用乙醚洗涤得到的粗制晶体，得到白色粉末状标题化合物（7.6g,产率90%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.83(dd,J=14.0,2.4Hz,2H),2.08(dt,J=13.5,4.5Hz,2H),3.11(dd,J=12.6,2.4Hz,2H),3.60-3.66(m,2H),5.10(s,2H),6.99-7.05(m,4H),7.34-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.47-7.54(m,6H)。

参考实施例391

4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶的制备

使用合适的起始原料以与参考实施例354相同的方式制备标题化合物。

1H NMR(CDCl₃)δ1.42-1.63(m,5H),1.80-1.90(m,4H),2.75-2.83(m,2H),3.24-3.33(m,2H),3.98(t,J=6.3,2H),7.04(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.10(d,J=2.3,1H),7.19(d,J=7.7,1H),7.39(ddd,J=8.2,7.7,2.3,1H)。

参考实施例392

1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶的制备

1H NMR(CDCl₃)δ1.37-1.55(m,5H),1.60-1.75(m,3H),1.83-1.90(m,6H),1.95-2.08(m,1H),2.63(t,J=10.0,2H),3.55-3.65(m,3H),3.91-3.98(m,1H),4.00(t,J=6.5,2H),5.31(t,J=2.0,1H),6.87-6.92(m,2H),6.96-6.99(m,2H),7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.13(d,J=2.4,1H),7.20(d,J=7.7,1H),7.38(ddd,J=8.3,7.7,2.4,1H)。

参考实施例393

1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶

使用合适的起始原料以与参考实施例379相同的方式制备标题化合物。

质量:[M]⁺=453。

参考实施例394

顺-(4-三氟甲基环己烷)甲醇的制备

混合顺-4-(三氟甲基)环己烷甲酸（1.05g,5.4mmol）和四氢呋喃（20ml），冰冷却。向混合物中逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物（10.71ml,10.7mmol）。逐滴加入完成后，在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入1N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到无色油状标题化合物（0.92g,94%）。

1H NMR(CDCl₃)δ1.32(t,J=4.7Hz,1H),1.48-1.62(m,4H),1.64-1.74(m,4H),1.76-1.82(m,1H),2.05-2.17(m,1H),3.62(dd,J=4.5Hz,7.1Hz,2H)。

参考实施例395

1-(4-苄氧基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇的制备

在氩气氛中-10℃下向4-碘三氟甲苯（3.45ml,23.5mmol）的四氢呋喃溶液（20ml）中逐滴加入异丙基氯化镁（2M四氢呋喃溶液）（11.73ml）。在相同温度下搅拌混合物5分钟，在室温下继续搅拌2小时。冷却混合物至-10℃，向其中加入1-(4-苄氧基苯基)哌啶-4-酮（6g,21.3mmol）的四氢呋喃溶液（40ml）。在逐渐回到室温的同时，搅拌混合物。十小时后，将饱和氯化铵溶液/冰水倒入混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得物，并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=75:25→66:34）。用异丙醚和己烷的混合溶剂洗涤所得物，过滤，得到白色粉末状标题化合物（6.69g,73%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.65(s,1H),1.82-1.88(m,2H),2.31(dt,J=4.6Hz,13.3Hz,2H),3.14(dt,J=2.5Hz,12.3Hz,2H),3.40-3.47(m,2H),5.03(s,2H),6.92-6.96(m,2H),6.96-7.01(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,2H)。

参考实施例396

1-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶的制备

在氩气氛中冰冷却的同时向1-(4-苄氧基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇（2g,4.7mmol）和碘甲烷（0.585ml,9.4mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（20ml）中加入60%氢化钠(0.225g,5.2mmol)，随后在相同温度下搅拌。2小时后，将混合物倒入到冰水中，过滤收集沉淀物。将所得固体溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷中，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=100:0→95:5），得到白色粉末标题化合物（1.64g,79%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=2.10-2.18(m,4H),3.02(s,3H),3.05-3.15(m,2H),3.35-3.43(m,2H),5.03(s,2H),6.91-6.94(m,2H),6.94-6.98(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H)。

参考实施例397

2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]丙酸的制备

在氩气氛中向[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙酸甲酯（8g,24.7mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（80ml）中加入碘甲烷（4.63ml,74.0mmol）。随后，在冰冷却下，逐渐加入氢化钠（2.37g,54.3mmol）。在相同温度下搅拌30后，继续在室温下搅拌混合物。2小时后，向其中加入碘甲烷（3.09ml,49.3mmol），1小时后再加入氢化钠（1.08g,24.7mmol）。随后，在室温下搅拌混合物过夜。由于还存在单甲基化化合物，再次冰冷却混合物。向其中加入氢化钠（1.08g,24.7mmol），搅拌5分钟。向混合中加入碘甲烷（3.09ml,49.3mmol），在室温下搅拌。将反应混合物倒入冰水（500ml）和乙酸（6ml）的混合中，继续搅拌。向其中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得物，并用硫酸钠干燥。蒸馏掉溶剂后，将剩余物再次溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液（80ml）中。在氩气氛中并在冷却下向所得物中加入氢化钠（1.08g,24.7mmol），随后在相同温度下搅拌30分钟。随后，将碘甲烷（3.09ml,49.3mmol）加入到混合物中，在将混合物回温到室温的同时继续搅拌。10小时后，将反应混合物倒入冰水/乙酸（1.5ml）中，搅拌一会，过滤收集沉淀物。将所得固体溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥。然后蒸馏掉溶剂。

由于还存在单甲基化化合物，将混合物再次溶解在N,N-二甲基甲酰胺（80ml）中，在氩气氛中并在冷却下向其中加入氢化钠（1.08 g,24.7mmol）。在相同温度下搅拌混合物30分钟，向其中加入碘甲烷（3.09ml,49.3mmol），在将混合物回温到室温的同时继续搅拌。9小时后，将混合物倒入冰水/乙酸（1.5ml）中，继续搅拌一会。过滤收集沉淀物，将所得固体溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥。随后，蒸馏掉溶剂。

由于还存在单甲基化化合物，将混合物再次溶解在N,N-二甲基甲酰胺（80ml）中，在氩气氛中在冰冷却下向其中加入氢化钠（1.08g,24.7mmol）。在相同温度下搅拌混合物30分钟，向其中加入碘甲烷（3.09ml,49.3mmol），在将混合物回温到室温的同时继续搅拌。10小时后，将混合物倒入冰水/乙酸（1.5ml）中，继续搅拌一会。过滤收集沉淀物，将所得固体溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥。随后，蒸馏掉溶剂。

将所得物溶解在甲醇（80ml）中，向其中加入5N氢氧化钠（25ml），回流搅拌。2小时后，将混合物回温到室温，并蒸馏掉溶剂。将剩余物溶解在水中，并用己烷洗涤。在冰冷却下用浓盐酸将水层的pH值调节到1至2，过滤收集沉淀物。将所得固体溶解在乙酸乙酯中，并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂，得到白色粉末状标题化合物（7.03g,84%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.59(s,6H),5.11(s,2H),6.91-6.95(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.1Hz,2H)。

参考实施例398

1-(2-异氰酸丙-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苄氧基]苯的制备

向2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]丙酸（7.03g,10.8mmol）的1,4-二氧杂环己烷溶液（70ml）中加入三乙胺（2.90ml,20.8mmol）和叠氮磷酸二苯酯（4.48ml,20.8mmol），加热回流。2小时后，蒸馏掉溶剂，向剩余物中加入乙醚和水，随后用乙醚萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得物，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂，得到浅棕色油状标题化合物（6.89g,99%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.70(s,6H),5.13(s,2H),6.90-6.96(m,2H), 7.33-7.39(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.1Hz,2H)。

参考实施例399

1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙胺的制备

向1-(2-异氰酸丙-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苄氧基]苯（4.35g,13.0mmol）的乙酸溶液（24ml）中加入浓盐酸（18ml），在室温下搅拌。2.5小时后，加热混合物至80℃，搅拌1小时。然后蒸馏掉溶剂。顺序加入冰和5N氢氧化钠水溶液，搅拌，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得物，并用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂，得到棕色固体状标题化合物（3.3g,82%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.48(s,6H),1.76(brs,2H),5.12(s,2H),6.90-6.94(m,2H),7.41-7.46(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H)。

参考实施例400

1-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪的制备

向1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙胺（3.3g,10.7mmol）的二异丙基乙胺悬浮液（40ml）中加入N,N-双-2-(氯-乙基)-4-甲基苯磺酰胺（4.74g,16.0mmol），并在130℃下搅拌。24小时后，停止加热。蒸馏掉溶剂，向剩余物中加入稀氢氧化钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得物，用硫酸钠干燥（同时加入30g的硅胶）。过滤除去干燥剂和硅胶后，蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=90:10→85:15→80:20），得到白色固体状标题化合物（2.67g,47%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.29(s,6H),2.45(s,2H),2.54(t,J=4.7Hz,4H),2.87-3.02(m,4H),6.82-6.87(m,2H),7.30-7.36(m,4H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.60-7.66(m,4H)。

参考实施例401

1-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}哌嗪的制备

将镁（1.83g,75.0mmol）加入1-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}-4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪（2.67g,5.0mmol）的甲醇溶液（50ml）中，并在60℃下搅拌。5小时后，向其中加入镁（0.61g,25.1mmol），继续搅拌。1小时后，停止加热，蒸馏掉溶剂。向剩余物中加入冰和10%盐酸（100ml）并搅拌。加入乙酸乙酯，继续搅拌。混合物分层，用25%氢氧化钠水溶液将水层调成碱性。向混合物中加入乙酸乙酯，随后搅拌。用硅藻土过滤混合物以除去不溶物质。用乙酸乙酯萃取滤液。用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂后，蒸馏掉溶剂，得到淡黄色油状标题化合物（1.05g,55%）。

1H NMR(CDCl₃)δ=1.32(s,6H),2.38-2.49(m,4H),2.84(t,J=4.8Hz,4H),5.11(s,2H),6.87-6.92(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H)。

参考实施例402

1-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]哌嗪的制备

1H NMR(CDCl₃)δ=1.36(s,6H),1.53-1.73(m,3H),1.78-1.90(m,2H),1.94-2.04(m,1H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),3.05(t,J=4.8Hz,4H),3.54-3.63(m,1H),3.90-3.98(m,1H),5.12(s,2H),5.30(t,J=3.4Hz,1H),6.83-6.88(m,2H),6.89-6.93(m,2H),6.95-6.99(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,2H)。

实施例1

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

冰冷却下，将60%氢化钠（70mg）加入到4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇（0.9g）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（10ml）中，在室温下搅拌混合物3天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。因此获得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=8:2→二氯甲烷:乙酸乙酯=2:8），用二氯甲烷-乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色粉末标题化合物（158mg）。

熔点：186.8-187.8℃

实施例2

4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用合适的起始原料以与实施例1相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

熔点：199.5-200.3℃

实施例3

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（200mg）中加入三氟乙酸（6.0ml），在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，向剩余物中加入二氯甲烷（2.0ml）和三乙胺（2.0ml），随后在室温下搅拌5分钟。减压重新浓缩反应混合物。向剩余物中加入1,2-二氯乙烷（5ml）、4-(三氟甲氧基)苯甲醛（124μl）和三乙酰氧基硼氢化钠（185mg），在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取所得混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=10:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），用二氯甲烷-异丙醚重结晶，得到白色粉末标题化合物（211mg）。

熔点：171.8-173.3℃

实施例4

N-(4-氯苯基)-N-甲基-N-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

浅黄色粉末

熔点：212.0-213.6℃

实施例5

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：141-143℃

实施例6

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：199.8-200.8℃

实施例7

7-{4-[4-(4’-氯联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例3相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：276.4-277.1℃

实施例8

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：164.0-164.4℃

实施例9

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：189-190℃

实施例10

N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

浅黄色粉末

熔点：188-189℃

实施例11

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：174-175℃

实施例12

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：204-205℃

实施例13

(S)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：165-166℃

实施例14

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：156-157℃

实施例15

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：202-203℃

实施例16

7-{4-[4-(4-氯苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：149-150℃

实施例17

7-{4-[4-(4-氯苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：200-201℃

实施例18

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：163-164℃

实施例19

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：207-209℃

实施例20

7-{4-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：183-185℃

实施例21

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：214-216℃

实施例22

N-甲基-N-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺的制备

浅黄色粉末

熔点：208-209℃

实施例23

2-硝基-7-{4-[4-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：189-190℃

实施例24

7-{4-[4-(3,5-双-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：199-200℃

实施例25

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：213.9-214.0℃

实施例26

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：200-201℃

实施例27

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：219-221℃

实施例28

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：213.3-214.4℃

实施例29

4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

熔点：182-183℃

实施例30

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：179-180℃

实施例31

7-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：175-176℃

实施例32

7-(4-{4-[4-(4-氯苄基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：205.7-206.2℃

实施例33

N-(4-氯苯基)-N-乙基-N-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

浅黄色粉末

熔点：195.2℃

实施例34

N-乙基-N-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺的制备

浅黄色粉末

熔点：206.2℃

实施例35

N-乙基-N-{1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

浅黄色粉末

熔点：184.8-185.3℃

实施例36

2-硝基-7-{4-[4-(4’-三氟甲氧基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：236.0-236.8℃

实施例37

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：196.3-196.8℃

实施例38

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：205.2-205.4℃

实施例39

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：172.5-173.2℃

实施例40

2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：203.6-204.3℃

实施例41

7-(4-{4-[4-(4-氯苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：231.3-232.2℃

实施例42

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：157.8-158.0℃

实施例43

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：167-168℃

实施例44

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：180-181℃

实施例45

4-{4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

熔点：217.5-217.8℃

实施例46

4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

熔点：176.7-177.1℃

实施例47

2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：238-239℃

实施例48

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：172-174℃

实施例49

1-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

白色粉末

熔点：209-211℃

实施例50

2-硝基-7-(4-{4-[1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向4-{4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯（300mg）的二氯甲烷溶液（1.5ml）中加入三氟乙酸（1.5ml），在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，向剩余物中加入二氯甲烷（1.5ml）和三乙胺（1.5ml），所得物在室温下搅拌5分钟。减压浓缩反应混合物，将甲醇（3ml）、4-(三氟甲基)苯甲醛（130mg）、氰基硼氢化钠（160mg）和乙酸（1ml）顺序加入到剩余物中，在室温下搅拌混合物过夜。将所得反应混合物加入到碳酸钾水溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=1:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末状标题化合物（50mg）。

熔点：214.3-217.2℃

实施例51

7-(4-{4-[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例50相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：211.1-213.2℃

实施例52

2-硝基-7-(4-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：207.6℃

实施例53

2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：171-172℃

实施例54

2-硝基-7-(4-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：190.7℃

实施例55

2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：219-220℃

实施例56

2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

淡黄色粉末

熔点：235-236℃

实施例57

2-硝基-7-(4-{4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：156-158℃

实施例58

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：206-207℃

实施例59

7-[4-(4-甲氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：167-168℃

实施例60

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-2-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：87-89℃

实施例61

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：186-187℃

实施例62

2-硝基-7-(4-{4-[6-(4-三氟甲基苯氧基)吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：197.5-197.9℃

实施例63

7-(4-{4-[6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：199.1-200.6℃

实施例64

2-硝基-7-[4-(4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：140.6-142.4℃

实施例65

2-硝基-7-(6-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}吡啶 -3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：167.0-167.1℃

实施例66

2-硝基-7-(6-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：186.0-186.1℃

实施例67

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苄氧基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：156.0-158.2℃

实施例68

4-[5-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

熔点：205.4-205.7℃

实施例69

2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苄基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

将叔丁醇钠（62mg）加入到4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[2-(4-三氟甲氧基苄基)噻唑-4-基]苯氧基}丁-2-醇（334mg）的二甲基甲酰胺溶液（5ml）中，在室温下搅拌混合物。在确认反应进行的同时，加入叔丁醇钠（62mg）三次，所得混合物搅拌过夜。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，用水和异丙醚顺序洗涤析出固体。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：正己烷=1:1→乙酸乙酯），得到浅棕色粉末状标题化合物（69mg）。

熔点：222-224℃

实施例70

2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例69相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

熔点：181-182℃

实施例71

2-硝基-7-(4-{4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：173.3-173.4℃

实施例72

2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：184-185℃

实施例73

2-硝基-7-(6-{4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)丙基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：164.2-164.7℃

实施例74

2-硝基-7-(4-{4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)丙基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：177.4℃

实施例75

7-(4-{4-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：204.6℃

实施例76

2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：181-182℃

实施例77

7-{4-[4-(4-苄氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：219.5-220.5℃

实施例78

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：166.5-168.8℃

实施例79

2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：140-141℃

实施例80

2-硝基-7-[4-(4-丙氧基-4-三氟甲基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：157-158℃

实施例81

4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

向甲苯-4-磺酸(S)-4-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（25.00g）的乙醇溶液（250ml）中加入20%乙醇钠的乙醇溶液（25.00ml），在室温下搅拌混合物30分钟。将4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（19.63g）和磷酸三钾（13.61g）加入到反应混合物中，随后加热回流4小时。然后减压浓缩反应混合物，向剩余物中加入水，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:0→二氯甲烷:乙酸乙酯=0:1），减压浓缩。向剩余物的二甲基甲酰胺溶液（269ml）中加入氢化钠（3.08g），在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水，随后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:0→二氯甲烷:乙酸乙酯=0:1），得到黄色粉末状标题化合物（16.57g）。

熔点：201.0-202.7℃

实施例82

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：201-202℃

实施例83

N-甲基-N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

浅黄色粉末

熔点：186-187℃

实施例84

7-{4-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：185-186℃

实施例85

7-(4-{4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)噻吩-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末（丙酮-甲醇）

熔点：180.3-180.8℃

实施例86

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

向甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（3.00g）的乙醇溶液（30ml）中加入20%乙醇钠的乙醇溶液（3.02ml），在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（2.36g）和磷酸三钾（1.80g），加热回流4小时。向反应混合物中加入水，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将因此获得的剩余物溶解在二甲基甲酰胺（46ml）中，向其中加入氢化钠（0.31g），所得混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，随后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:0→二氯甲烷:乙酸乙酯=0:1），用丙酮重结晶，得到黄色粉末状标题化合物（0.72g）。

熔点：206.7-208.0℃

实施例87

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：161.2-163.8℃

实施例88

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：162.6-163.2℃

实施例89

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色针状

熔点：201-202℃

实施例90

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

黄色针状

熔点：186-187℃

实施例91

2-硝基-7-{6-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：171-172℃

实施例92

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：193-194℃

实施例93

7-{4-[4-(5-氯噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：182.5-183.3℃

实施例94

2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：168-169℃

实施例95

2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：199-200℃

实施例96

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：186-188℃

实施例97

7-{4-[4-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧戊环-5-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：195.8-196.5℃

实施例98

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：185-186℃

实施例99

2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：170.7-171.0℃

实施例100

7-{4-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：188.8-189.5℃

实施例101

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：180-181℃

实施例102

2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-4-基甲基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：197-198℃

实施例103

7-{4-[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基甲基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：194-195℃

实施例104

2-硝基-7-(6-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：162-163℃

实施例105

7-{4-[4-(4-甲基硫基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：191.1-191.5℃

实施例106

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：181.0-181.6℃

实施例107

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：168.5-168.8℃

实施例108

2-硝基-7-[6-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)吡啶-3-基氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：105-106℃

实施例109

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：210-211℃

实施例110

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：171-172℃

实施例111

7-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：174-175℃

实施例112

2-{4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇的制备

1)向4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（300mg）中加入三氟乙酸（1.5ml）和二氯甲烷（1.5ml），在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物。向剩余物中加入二氯甲烷（1.5ml）和三乙胺（1.5ml），在室温下搅拌混合物5分钟。减压重新浓缩反应混合物。

2)在冰冷却下，向4-三氟甲基苯乙基醇（1.5g）的二氯甲烷溶液（15ml）中加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）（13mg）和三氯异氰脲酸（1.93g），混合物在相同温度下搅拌1小时。过滤除去不溶物质后，用水洗涤滤液，用硫酸镁干燥,然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=1:0→1;1），然后减压浓缩。

3)将上面步骤1）和步骤2）获得的剩余物溶解在1,2-二氯乙烷（5ml）中。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.39g），在室温下搅拌混合物过夜。加入二氯甲烷后，用碳酸钾水溶液和水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯:甲醇=1:0→9;1），并减压浓缩。用甲醇重结晶剩余物，得到浅黄色粉末标题化合物（69mg）。

熔点：223.8-225.3℃

实施例113

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：149.9-151.9℃

实施例114

7-(4-{4-[4-(4-氯苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：134.7℃

实施例115

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)丁基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：186.3-186.5℃

实施例116

7-{2-氯-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：108-110℃

实施例117

7-(4-{4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：212-214℃

实施例118

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：180-181℃

实施例119

2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：184-185℃

实施例120

7-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：157-158℃

实施例121

7-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：198-200℃

实施例122

7-{4-[4-(4-氟-萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：182.9-184.4℃

实施例123

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

将甲苯-4-磺酸4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（1.12g）悬浮在乙醇（14ml）中。向悬浮液加入20%乙醇钠的乙醇溶液（1.13ml），在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯酚（0.72g）和磷酸三钾（0.61g），加热回流4小时。反应混合物冷却至室温后，向其中加入水，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（己烷：乙酸乙酯=1:0→己烷：乙酸乙酯=0:1），并用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末标题化合物（0.72g）。

熔点：213.6-213.7℃

实施例124

7-(4-{4-[3-(4-氯苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：196-198℃

实施例125

2-硝基-7-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例123相同的方式制备标题化合物。

浅棕色粉末

熔点：220.5-222.6℃

实施例126

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：214.6℃

实施例127

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：171-172℃

实施例128

7-(4-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：170-171℃

实施例129

2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：206.0-206.1℃

实施例130

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：209.5-210.4℃

实施例131

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：194.0-194.4℃

实施例132

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{4-[4-(5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基}丁-2-醇（469mg）的N-甲基吡咯烷酮溶液（5ml）中加入叔丁醇钠（81mg），在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用水和二异丙醚顺序洗涤析出固体。形成的粗制产物用硅胶柱色谱法纯化（乙酸乙酯：正己烷=1:1→3:1），得到白色粉末状标题化合物（181mg）。

熔点：142-143℃

实施例133

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：217.0-220.3℃

实施例134

2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：217.2-217.3℃

实施例135

7-{4-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例132相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：130-132℃

实施例136

7-{4-[4-(4’-氟-3’-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：187.4-187.7℃

实施例137

7-{4-[4-(4’-氟联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：232.4-233.0℃

实施例138

7-{4-[4-(4’-甲基硫基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：258.2-259.1℃

实施例139

2-硝基-7-(4-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：243.0-243.9℃

实施例140

7-{4-[4-(3-氟-4’-三氟甲氧基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：179.0-180.4℃

实施例141

7-{4-[4-(3-氟-4’-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：211.6-212.9℃

实施例142

7-{4-[4-(4’-氯-3-氟联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：234.5-235.1℃

实施例143

6-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉的制备

浅黄色粉末

熔点：175-176℃

实施例144

2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：196.6-197.4℃

实施例145

2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：185.5-185.6℃

实施例146

2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：206.0-206.4℃

实施例147

7-{3-氟-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例86相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

熔点：186-187℃

实施例148

7-{3-氯-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：143-144℃

实施例149

7-{3-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：199-200℃

实施例150

7-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：156-157℃

实施例151

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉的制备

白色粉末

熔点：156-157℃

实施例152

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]喹啉的制备

白色粉末

熔点：172-173℃

实施例153

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基苄氧基)喹啉的制备

白色粉末

熔点：203-204℃

实施例154

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉的制备

浅黄色粉末

熔点：183-185℃

实施例155

(R)-2-硝基-7-{1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：129-131℃

实施例156

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷的制备

白色粉末

熔点：159-160℃

实施例157

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉的制备

浅棕色粉末

熔点：194-196℃

实施例158

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚烷的制备

粉末

熔点：133-134℃

实施例159

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]喹啉的制备

黄色粉末

熔点：193-195℃

实施例160

(R)-7-(2-甲基-4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：181-182℃

实施例161

(R)-7-(2-氯-4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：160-162℃

实施例162

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}萘-2-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：234-235℃

实施例163

2-硝基-7-{4-[4-(4’-三氟甲基联苯基-4-基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：256.9-257.9℃

实施例164

2-硝基-7-(4-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：201.2-203.7℃

实施例165

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]喹啉的制备

黄色粉末

熔点：218-221℃

实施例166

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}喹啉的制备

白色粉末

熔点：208-211℃

实施例167

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}喹啉的制备

黄色粉末

熔点：226-230℃

实施例168

(R)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噻唑-6-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：189-191℃

实施例169

(R)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑-6-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-1-{2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯并噻唑-6-基氧基}丁-2-醇（662mg）的二甲亚砜溶液（6ml）中加入叔丁醇钠（112mg），在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用水和二异丙醚顺序洗涤析出固体。粗制产物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯：正己烷=2:1→乙酸乙酯)，得到浅黄色粉末（60mg）。

熔点：157-159℃

实施例170

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：157.7℃

实施例171

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：193.4-193.9℃

实施例172

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：152-153℃

实施例173

2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯并噻唑-6-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：203-205℃

实施例174

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：158.2-158.4℃

实施例175

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：183.0-183.9℃

实施例176

(R)-7-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：150.0-152.2℃

实施例177

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.0-155.9℃

实施例178

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：196.1-199.1℃

实施例179

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：168.3-169.5℃

实施例180

N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]胺的制备

将1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-酮（700mg）和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基胺（557mg）悬浮在1,2-二氯乙烷（20ml）和四氢呋喃（20ml）中。向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（558mg）和乙酸（0.13ml），在室温下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，剩余的水层经冰冷却。向其中加入20%碳酸钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。然后剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=100:1→二氯甲烷:甲醇=40:1），用异丙醇-异丙醚重结晶，得到黄色固体状标题化合物（226mg）。

熔点：119.6-121℃

实施例181

N-(4’-氯联苯基-4-基甲基)-N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例180相同的方式制备标题化合物。

无色固体

熔点：256.5-258℃

实施例182

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：198.8-200.8℃

实施例183

(R)-7-(4-{4-[4-(4-氯苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：225.5-229.0℃

实施例184

(R)-7-(4-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：152-153℃

实施例185

(R)-7-(4-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：140-143℃

实施例186

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：171-172℃

实施例187

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：172-175℃

实施例188

2-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1-(4-三氟甲氧基苯基)乙醇的制备

向(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.20g）中加入1N HCl乙醇溶液（6ml），在室温下搅拌混合物3小时。向通过蒸馏掉溶剂获得的剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用二氯甲烷-乙醚洗涤因此获得的晶体，干燥，得到白色粉末标题化合物（0.16g）。

熔点：186-187℃

实施例189

(R)-7-(4-{4-[2-(3,5-二氯吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：143-145℃

实施例190

N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

向1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-酮（0.40g）和4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基胺（0.33g）的1,2-二氯乙烷溶液（8ml）中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.32g）和乙酸（1ml）中，在室温下搅拌混合物5天。用二氯甲烷稀释反应混合物。用碳酸钾水溶液和水顺序洗涤所得物，然后用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=1:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），得到黄色粉末状标题化合物（0.46g）。

熔点：226.9-228.6℃

实施例191

(R)-7-(4-{4-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：116-118℃

实施例192

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.6-156.5℃

实施例193

(R)-7-(4-{4-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：164-166℃

实施例194

(R)-7-(4-{4-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：166-168℃

实施例195

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：148-149℃

实施例196

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：176-177℃

实施例197

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：162-163℃

实施例198

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：261-262℃

实施例199

(R)-7-(4-{4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：144-145℃

实施例200

(R)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噁唑-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

浅黄色粉末

熔点：146-149℃

实施例201

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：207.6-208.2℃

实施例202

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：190.9℃

实施例203

(R)-7-[4-(4-{4-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：210.6-213.6℃

实施例204

N-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-N-(4’-三氟甲基联苯基-4-基甲基)胺的制备

向{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}氨基甲酸叔丁酯（600mg）和二氯甲烷（3.0ml）的混合物中加入三氟乙酸（3.0ml），在室温下搅拌混合物40分钟。减压浓缩反应混合物，向剩余物中加入二氯甲烷（3.0ml）和三乙胺（3.0ml），随后在室温下搅拌5分钟。减压下浓缩反应混合物，并将所得剩余物溶解在乙酸（8ml）中。向其中加入4’-三氟甲基联苯基-4-甲醛（316mg）和氰基硼氢化钠（239mg），并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物加入到20%碳酸钠水溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=100:1→二氯甲烷:甲醇=40:1），用乙酸乙酯-异丙醚洗涤，得到无色固体状标题化合物（265mg）。

熔点：294-295℃

实施例205

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基氧基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：151-152℃

实施例206

(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：163-164℃

实施例207

(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：127-128℃

实施例208

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

将N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺（0.30g）悬浮在甲醇（3ml）中。向悬浮液中加入37%甲醛水溶液（0.11g）、氰基硼氢化钠（89mg）和乙酸（1ml），并在室温下搅拌1天。向混合物中再加入37%甲醛水溶液（0.22g）、氰基硼氢化钠（178mg）和乙酸（2ml），在室温下搅拌1天。将反应混合物逐渐加入到碳酸钾水溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩滤液。用中等压力硅胶柱色谱法纯化所得剩余物（二氯甲烷:甲醇=10:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），并用甲醇重结晶，得到浅棕色粉末标题化合物（0.20g）。

熔点：142.0-143.7℃

实施例209

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：160-162℃

实施例210

(R)-7-[4-(4-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：200.7-200.9℃

实施例211

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

灰色粉末

熔点：147.3-150.0℃

实施例212

N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例190相同的方式制备标题化合物。

黄色粉末

熔点：233.2-235.6℃

实施例213

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]胺的制备

混合N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]胺（0.40g）和甲醇（3ml）。向混合物中加入37%甲醛水溶液（0.47g）、氰基硼氢化钠（0.36g）和乙酸（3ml），在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到碳酸钾水溶液中，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=1:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），得到黄色粉末状标题化合物（0.26g）。

熔点：170.6℃

实施例214

N-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

黄色粉末

熔点：236.5-237.1℃

实施例215

N-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例213相同的方式制备标题化合物。

黄色粉末

熔点：205.6-206.5℃

实施例216

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅灰色粉末

熔点：161.9-163.5℃

实施例217

(R)-7-(4-{4-[3-(4-氯苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：167.8-167.9℃

实施例218

(R)-2-硝基-7-[4-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：239-240℃

实施例219

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：174.2-174.4℃

实施例220

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：207.2-208.2℃

实施例221

4-[4-(7-甲基-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

将4-{4-[4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丁氧基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（2.12g）溶解在二甲基甲酰胺（21ml）中。向其中加入60%氢化钠（0.24g），在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，然后用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:0→二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1），得到无色粉末状标题化合物（1.05g）。

熔点：208.2-208.8℃

实施例222

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：149.1℃

实施例223

(R)-7-(4-{4-[3-(4-氯苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：185.2-186.1℃

实施例224

(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：177-178℃

实施例225

7-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：145-146℃

实施例226

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：178.7-178.8℃

实施例227

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：162.1-162.7℃

实施例228

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅灰色粉末

熔点：143.2-144.9℃

实施例229

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅灰色粉末

熔点：143.5-146.9℃

实施例230

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：189-191℃

实施例231

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例169相同的方式制备标题化合物。

白色粉末

熔点：190-191℃

实施例232

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.5-156.4℃

实施例233

(S)-7-(4-{4-[4-(4-氯苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：135.7-138.7℃

实施例234

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：147.8-149.5℃

实施例235

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：169.8-170.6℃

实施例236

(S)-7-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：153.6℃

实施例237

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：174.1-174.5℃

实施例238

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：208℃

实施例239

(S)-7-(4-{4-[4-(4-氯苯氧基甲基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：228.6℃

实施例240

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：156.6-158.3℃

实施例241

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：188.0-188.5℃

实施例242

(R)-7-(4-{1-[4-(4-氯苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：176-177℃

实施例243

(S)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：162-164℃

实施例244

(S)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：156-158℃

实施例245

(S)-7-(4-{1-[4-(4-氯苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：146-148℃

实施例246

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：187-188℃

实施例247

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：187-189℃

实施例248

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：199-201℃

实施例249

N-甲基-N-(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺的制备

无色固体

熔点：229-230℃

实施例250

(S)-7-(4-{4-[3-(4-氯苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：186.1-186.2℃

实施例251

(S)-2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯并噁唑-5-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：165-167℃

实施例252

(S)-2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯并噁唑-5-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：174-176℃

实施例253

(R)-2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯并噁唑-5-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：175-176℃

实施例254

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

棕色粉末

熔点：217.9-220.1℃

实施例255

(S)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：122.1-122.6℃

实施例256

(R)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：125.1℃

实施例257

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：178.0-178.6℃

实施例258

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：193.8℃

实施例259

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：164.7-164.8℃

实施例260

(S)-7-[4-(4-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：200.2-200.6℃

实施例261

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：208℃

实施例262

(S)-7-(4-{4-[4-(4-氯苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：229.9℃

实施例263

N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

粉末

熔点：228-229℃

实施例264

(S)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：159.4-161.7℃

实施例265

(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

白色粉末

熔点：191.4-191.9℃

实施例266

N-甲基-N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

将N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺（0.30g）悬浮在1,2-二氯乙烷（2ml）中。向悬浮液中加入37%甲醛水溶液（0.362ml）和三乙酰氧基硼氢化钠（149mg），并在室温下搅拌过夜。向其中加入37%甲醛水溶液（0.362ml）和三乙酰氧基硼氢化钠（149mg），并在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：己烷=2:1→二氯甲烷:甲醇=4:1），并用乙醚结晶，得到浅黄色粉末状标题化合物（130mg）。

熔点：143-145℃

实施例267

N-乙基-N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例226相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：147-150℃

实施例268

(R)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：190.6-191.4℃

实施例269

(S)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：190.6-191.5℃

实施例270

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)戊基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：165-168℃

实施例271

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)戊基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：166-168℃

实施例272

(S)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：160-162℃

实施例273

(S)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：161-163℃

实施例274

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：210.2-212.2℃

实施例275

N-乙基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

将N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺（0.47g）悬浮在1,2-二氯乙烷（5ml）中。向悬浮液中加入乙醛（0.41ml）和三乙酰氧基硼氢化钠（0.46g），并在室温下搅拌混合物3天。向反应混合物加入碳酸钾水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用中等压力硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=10:0→二氯甲烷:甲醇=9:1），并用甲醇重结晶，得到黄色粉末状标题化合物（0.25g）。

熔点：95.2-97.0℃

实施例276

N-乙基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例275相同的方式制备标题化合物。

棕色固体

熔点：88.7-90.2℃

实施例277

(R)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：161-164℃

实施例278

(R)-2-硝基-7-{2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：160-163℃

实施例279

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：210-215℃

实施例280

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苄基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：187.6-188.8℃

实施例281

(R)-2-硝基-7-{4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]联苯基-4-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：200.4-201.4℃

实施例282

(S)-2-硝基-7-{4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]联苯基-4-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：196.9-198.0℃

实施例283

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

棕色粉末

熔点：193-196℃

实施例284

(R)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

棕色粉末

熔点：112.8℃

实施例285

(S)-7-(4-{(3R,5S)-3,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

棕色粉末

熔点：111.5℃

实施例286

(S)-2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯并噻唑-6-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：190-191℃

实施例287

(R)-2-硝基-7-(2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯并噻唑-6-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：190-191℃

实施例288

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

白色粉末

熔点：147-150℃

实施例289

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

浅黄色粉末

熔点：150-154℃

实施例290

N-(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺的制备

黄色粉末

熔点：215.8-217.1℃

实施例291

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

白色粉末

熔点：149-151℃

实施例292

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

浅黄色粉末

熔点：149-152℃

实施例293

N-甲基-N-(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺的制备

白色粉末

熔点：168.5-169.0℃

实施例294

(R)-7-(4-{4-[4-(2,4-双-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：185.4-186.3℃

实施例295

(S)-7-(4-{4-[4-(2,4-双-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：184.5-185.8℃

实施例296

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：212-214℃

实施例297

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：140-142℃

实施例298

(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

浅黄色粉末

熔点：190.5-190.7℃

实施例299

(R)-7-(4-{(R)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：151.0-152.2℃

实施例300

(S)-7-(4-{(R)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：156.8-158.3℃

实施例301

6-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

白色粉末

熔点：196-198℃

实施例302

(R)-3-甲基-4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

棕色粉末

熔点：196.4℃

实施例303

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

白色粉末

熔点：212-215℃

实施例304

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

白色粉末

熔点：209-211℃

实施例305

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷的制备

白色粉末

熔点：196-198℃

实施例306

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷的制备

白色粉末

熔点：216-218℃

实施例307

N-(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺的制备

黄色粉末

熔点：216.0-217.7℃

实施例308

(R)-7-(4-{(S)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：155.9℃

实施例309

(S)-7-(4-{(S)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：150.6℃

实施例310

(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：164.5℃

实施例311

(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：154.3℃

实施例312

(R)-7-(4-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：166.4-167.2℃

实施例313

(S)-7-(4-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：166.4-167.8℃

实施例314

N-(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)胺的制备

黄色粉末

熔点：226.3-228.2℃

实施例315

N-甲基-N-(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺的制备

黄色粉末

熔点：179.6-179.7℃

实施例316

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷的制备

白色粉末

熔点：195-196℃

实施例317

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷的制备

白色粉末

熔点：215-217℃

实施例318

(S)-3-甲基-4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

熔点：167.6℃

实施例319

(S)-3-甲基-4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

熔点：195.0-195.4℃

实施例320

N-甲基-N-(4-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基苄基)胺的制备

黄色粉末

熔点：184.8-184.9℃

实施例321

(R)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：132.5-132.8℃

实施例322

(R)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基} 苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.6-155.8℃

实施例323

(S)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：148.0-148.3℃

实施例324

(S)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：163.7-164.2℃

实施例325

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：172.0-172.5℃

实施例326

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：171.9-172.2℃

实施例327

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：184.6-184.9℃

实施例328

(R)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：147.0-147.4℃

实施例329

(R)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：158.8℃

实施例330

(R)-3-甲基-4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

熔点：164.3-164.9℃

实施例331

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]胺的制备

浅黄色固体

熔点：181.4-184.1℃

实施例332

N-甲基-N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]胺的制备

浅黄色固体

熔点：181.6-185.2℃

实施例333

(S)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：150.0-150.3℃

实施例334

(S)-7-(4-{(S)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：158.0-159.1℃

实施例335

(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：150.2-150.6℃

实施例336

(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：158.6-160.6℃

实施例337

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：197.7-198.0℃

实施例338

(S)-2-硝基-7-(6-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：197-198℃

实施例339

(S)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：95-97℃

实施例340

(S)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：127.8-129.8℃

实施例341

(S)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：124.2-125.2℃

实施例342

(S)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：145.7-146.3℃

实施例343

(S)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：153.6-154.3℃

实施例344

(S)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：151.0-151.7℃

实施例345

(S)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.1-157.2℃

实施例346

(R)-7-(4-{4-[3-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：172.9-173.8℃

实施例347

(R)-7-(4-{4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：199.4-206.5℃

实施例348

(S)-7-(4-{4-[3-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：169.8-170.2℃

实施例349

(S)-7-(4-{4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：161.2-162.8℃

实施例350

(R)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向(R)-7-[4-((2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐（343mg）和1-(氯甲基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯（269mg）的N-甲基吡咯烷酮溶液（6ml）中加入碳酸钾（135mg）和碘化纳（146mg），在60℃下搅拌混合物3小时。向混合物中加入叔丁醇钠（112mg），在室温下搅拌3小时。向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（乙酸乙酯：正己烷=1:1→乙酸乙酯：正己烷=3:1），得到浅棕色无定形状标题化合物（200mg）。

1H NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=6.1Hz,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H),2.04(t,J=8.9Hz,1H),2.26-2.54(m,2H),2.55-2.73(m,2H),2.82(dd,J=12.0Hz,2.9Hz,1H),2.93-3.17(m,2H),3.22(d,J=13.4Hz,1H),4.02(d,J=13.4Hz,1H),4.06-4.35(m,4H),4.65-4.78(m,1H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),6.90-7.11(m,6H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.44(s,1H)。

实施例351

(R)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例350相同的方式制备标题化合物。

浅棕色无定形

熔点：119.5-121.5℃

1H NMR(CDCl3)δ0.81(d,J=6.1Hz,3H),1.13(d,J=5.9Hz,3H),1.91-2.06(m,1H),2.22-2.54(m,2H),2.54-2.83(m,3H),2.94-3.10(m, 2H),3.19(d,J=13.1Hz,1H),3.89-4.34(m,5H),4.62-4.77(m.1H),5.06(s,2H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),7.18-7.32(m,4H),7.40-7.55(m,3H)。

实施例352

(R)-7-(4-{(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色无定形

熔点：108-110℃

1H NMR(CDCl3)δ0.81(d,J=6.1Hz,3H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),1.93-2.07(m,1H),2.26-2.52(m,2H),2.56-2.83(m,3H),2.92-3.14(m,2H),3.19(d,J=13.2Hz,1H),3.99(d,J=13.2Hz,1H),4.05-4.34(m,4H),4.66-4.79(m,1H),5.13(s,2H),6.83(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),7.18-7.28(m,2H),7.45(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,2H)。

实施例353

(R)-2-硝基-7-(4’-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}联苯基-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：249.6-252.8℃

实施例354

(S)-2-硝基-7-(4’-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}联苯基-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：222.6-222.9℃

实施例355

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基甲基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

浅黄色固体

熔点：167.0-170.1℃

实施例356

N-甲基-N-{1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基甲基}-N-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]胺的制备

浅黄色固体

熔点：170-171℃

实施例357

(S)-2-硝基-7-(4-{5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：127-129℃

实施例358

(S)-2-硝基-7-(4-{5-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

粉末

熔点：142-145℃

实施例359

(R)-2-硝基-7-(4-{5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：165-168℃

实施例360

(R)-2-硝基-7-(4-{5-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：172-174℃

实施例361

7-{4-[2-(4-氯苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向甲苯-4-磺酸4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（0.52g）的乙醇溶液（10ml）中加入20%乙醇钠的乙醇溶液（0.45ml），在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入4-[2-(4-氯苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯酚（0.40g）和磷酸三钾（0.34g），并加热回流混合物2小时。向其中加入水，过滤收集析出固体，在60℃下干燥。将因此获得的剩余物溶解在二甲基甲酰胺（3ml）中，向其中加入氢化钠（53mg），随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，随后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层。过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化剩余物（二氯甲烷:甲醇=10:0→二氯甲烷: 甲醇=9:1），获得浅黄色粉末状标题化合物（0.34g）。

熔点：199-200℃

实施例362

(R)-7-{4-[2-(4-氯苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例361相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：214-215℃

实施例363

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯（2.0g）中加入三氟乙酸（6ml），在室温下搅拌混合物40分钟。减压浓缩反应混合物。向剩余物中加入二氯甲烷（6ml）和三乙胺（6ml），在室温下搅拌混合物10分钟。减压下重新浓缩反应混合物。向剩余物中加入N-甲基吡咯烷酮（6ml）、4-(三氟甲氧基)苯甲醛（0.93ml）和三乙酰氧基硼氢化钠（1.39g），在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入20%碳酸钠水溶液（20ml）和水（20ml），随后搅拌。过滤收集产生的不溶物质。用水和己烷洗涤因此获得的剩余物，然后干燥。随后，将剩余物悬浮在乙酸乙酯-异丙醚（1：1）中，在室温下搅拌悬浮液，随后过滤收集。然后干燥剩余物，得到红棕色固体状标题化合物（2.39g）。

熔点：183-184℃

实施例364

2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：178.6-180.2℃

实施例365

N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺的制备

黄橙色粉末

熔点：214-216℃

实施例366

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：172.9-173.1℃

实施例367

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：186.6-197.0℃

实施例368

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

淡黄色粉末

熔点：162-164℃

实施例369

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：188-189℃

实施例370

N-乙基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺的制备

向N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺（2.2g）的乙酸溶液（11ml）中加入乙醛（2.2ml）。随后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠（2.52g），在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入冰水中，用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤收集得到的沉淀物，并干燥。因此得到的固体用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=50:50），用丙酮-乙酸乙酯重结晶，得到黄色粉末状标题化合物（1.96g）。

熔点：206℃

实施例371

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲基苯基)胺的制备

使用合适的起始原料以与实施例370相同的方式制备标题化合物。

黄色粉末

熔点：208-209℃

实施例372

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：207-210℃

实施例373

N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

向1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-酮（2.5g）的1,2-二氯乙烷溶液（50ml）中加入4-(三氟甲氧基)苯胺（1.271ml）。随后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.992g）和乙酸（0.538ml），在室温下搅拌混合物21小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。随后，减压蒸馏掉溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（乙酸乙酯：正己烷=1:1），用乙酸乙酯重结晶，得到黄色粉末状标题化合物（2.55g）。

熔点：189-190℃

实施例374

N-乙基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

黄色粉末

熔点：184-185℃

实施例375

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

淡黄色粉末

熔点：208-209℃

实施例376

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：137.7-139.8℃

实施例377

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：198.5-200℃

实施例378

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

橙色固体

熔点：123-127℃

实施例379

1-[4’-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)联苯基-4-基]-4-三氟甲基哌啶-4-醇的制备

浅黄色粉末

熔点：225-230℃

实施例380

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(九氟丁基-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.30g）的二氯甲烷悬浮液（6ml）中加入三乙胺（0.35ml）。随后，在冰冷却下向其中逐滴加入双(九氟-1-丁基磺酸)酐（0.31ml）。搅拌混合物7.5小时，同时其逐渐回温到室温。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。因此获得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1），用丙酮-水重结晶，得到浅橙色粉末状标题化合物（0.19g）。

熔点：235-236℃

实施例381

(R)-2-硝基-7-[4-(4-三氟甲烷磺酰基哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例380相同的方式制备标题化合物。

米色针状

熔点：225-227℃

实施例382

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：216.6-218.2℃

实施例383

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：172-173℃

实施例384

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：178-179℃

实施例385

(R)-7-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：176.5-178℃

实施例386

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

橙色固体

熔点：199.3-199.5℃

实施例387

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

红黄色固体

熔点：206.5-207.5℃

实施例388

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：229-230℃

实施例389

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：183.2-186.6℃

实施例390

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：171-173℃

实施例391

7-甲基-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：170.4-171.6℃

实施例392

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：155-157℃

实施例393

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基氧基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：162.5-164℃

实施例394

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：180.0-180.3℃

实施例395

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

橙色固体

熔点：165.5-166.5℃

实施例396

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

粉色粉末

熔点：160.9-161.4℃

实施例397

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：185-186℃

实施例398

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苄氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：154.5-155.2℃

实施例399

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苄氧基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

橙色固体

熔点：147.5-148℃

实施例400

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：178-179℃

实施例401

(R)-7-{4-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：161-162℃

实施例402

7-甲基-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：178.8-178.9℃

实施例403

7-甲基-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：155.7-156.4℃

实施例404

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：186.2-186.9℃

实施例405

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：175.0-175.8℃

实施例406

(R)-2-硝基-7-{6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色絮状晶体

熔点：194℃

实施例407

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：199.5-199.9℃

实施例408

(R)-2-硝基-7-{4-[1’-(4-三氟甲氧基苄基)-4,4’-联哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：209.8-215.1℃

实施例409

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：154.2-156.2℃

实施例410

(R)-2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：180.7℃

实施例411

7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：158.3-159.2℃

实施例412

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：171.7℃

实施例413

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基-环己基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：212.5-213.2℃

实施例414

黄色粉末

熔点：214.4-214.8℃

实施例415

(R)-2-硝基-7-{4-[1’-(4-三氟甲基苄基)-4,4’-联哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：223-225℃

实施例416

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：211.3℃

实施例417

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：211.2℃

实施例418

N-乙基-N-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-N-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]胺的制备

浅黄色粉末

熔点：166.4-168.1℃

实施例419

N-甲基-N-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-N-[1-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]胺的制备

橙色粉末

熔点：182.1-184.2℃

实施例420

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸乙酯的制备

向(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.40g）的二氯甲烷悬浮液（6ml）中加入三乙胺（0.31ml）。随后，在冰冷却下逐滴向其中逐滴加入氯甲酸乙酯（0.11ml），搅拌混合物14小时，同时其逐渐回温到室温。然后向反应混合物中加入0.5N盐酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏掉溶剂。因此获得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=90:10），用丙酮-水重结晶，得到浅黄色粉末状标题化合物（0.36g）。

熔点：218℃

实施例421

(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮的制备

向(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.40g）和4-(三氟甲基)水杨酸（0.25g）的DMF溶液（5ml）中加入1-羟基苯并三唑（0.19g）和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.24g），在室温下搅拌混合物11小时。向反应混合物中加入水。搅拌混合物一会后，过滤收集沉淀物。所得粗制产物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=90:10），用乙醇-丙酮重结晶，得到白色粉末状标题化合物（0.42g）。

熔点：217-220℃

实施例422

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：159.0-159.5℃

实施例423

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：186.5-187.2℃

实施例424

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：200.5-201.5℃

实施例425

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：164.8-165.2℃

实施例426

(R)-7-[4-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢 -5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪

向(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.40g）的二氯甲烷悬浮液（6ml）中加入三乙胺（0.31ml）。随后，在冰冷却下向其中逐滴加入甲烷磺酰基氯（0.09ml），搅拌混合物14小时，同时其逐渐回温到室温。向反应混合物中加入0.5N盐酸水溶液，随后用二氯甲烷萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=90:10），用二氯甲烷-甲醇重结晶，得到米色粉末状标题化合物（0.15g）。

熔点：149-151℃

实施例427

(R)-2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：137.6-140.9℃

实施例428

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

混合(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.50g）、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲醛（0.41g）、N-甲基吡咯烷酮（10ml）和三乙酰氧基硼氢化钠（0.44g），在室温下搅拌16小时。将反应混合物加入到1N氢氧化钠水溶液中。过滤收集析出的晶体。粗制晶体用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=8:2→二氯甲烷:乙酸乙酯=2:8），用丙酮-乙醚重结晶，得到浅黄色粉末状标题化合物（0.55g）。

熔点：229-230℃

实施例429

(R)-2-硝基-7-{6-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：182.9-183.3℃

实施例430

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例428相同的方式制备标题化合物。

浅棕色固体

熔点：165-167℃

实施例431

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基甲基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：159.5-160.5℃

实施例432

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

向(R)-2-硝基-7-[4-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐（1.0g）、4-(三氟甲基)苯甲醛（0.41ml）和N-甲基吡咯烷酮（10ml）的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.631g），在室温下搅拌混合物9小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。然后过滤收集沉淀物。用碱性硅胶柱色谱法纯化因此获得的剩余物（二氯甲烷）。将所得产物溶解在二氯甲烷（30ml）中，向其中加入1N盐酸乙醇溶液（1.32ml），然后搅拌。随后，减压蒸馏掉溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯，在室温下搅拌混合物。过滤收集沉淀物，用乙醇-水重结晶因此获得的固体，得到浅黄色粉末状标题化合物（0.52g）。

熔点：210-213℃

实施例433

(R)-7-(4-{4-[3-氟-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：150-151℃

实施例434

(R)-7-(4-{4-[2-氟-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：157-158℃

实施例435

(R)-7-(4-{4-[3-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：149.5-150℃

实施例436

(R)-7-{4-[4-((E)-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：142.5-144℃

实施例437

(R)-7-(4-{4-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪

黄色固体

熔点：222-223.5℃

实施例438

(R)-7-[4-(4-金刚烷-2-基哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：245.5-246.5℃

实施例439

2-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}-5-(4-三氟甲基苄氧基)苯酚盐酸盐的制备

使用合适的起始原料以与实施例432相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：192-194℃

实施例440

(R)-7-(4-{4-[2-甲氧基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

浅黄色粉末

熔点：214-217℃

实施例441

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：225-226℃

实施例442

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：222-224℃

实施例443

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：235-237℃

实施例444

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)呋喃-2-基甲基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色固体

熔点：148.5-149.5℃

实施例445

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：159-161℃

实施例446

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：162.6-163.9℃

实施例447

(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

向(R)-2-硝基-7-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐（1.0g）、4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛（0.72g）和N-甲基吡咯烷酮（10ml）的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.63g），在室温下搅拌混合物11小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。过滤收集沉淀物。用碱性硅胶柱色谱法纯化因此获得的剩余物（二氯甲烷）。将所得产物溶解在二氯甲烷（30ml），向其中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液（0.49ml），搅拌混合物一会。减压蒸馏掉溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯。搅拌混合物20分钟，然后过滤收集晶体。用乙醇-水重结晶获得的固体，得到黄色粉末状标题化合物（0.58g）。

熔点：212-214℃

实施例448

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄基硫基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

使用合适的起始原料以与实施例447相同的方式制备标题化合物。

淡黄色粉末

熔点：181-184℃

实施例449

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苄基)胺的制备

无色固体

熔点：173-174℃

实施例450

N-甲基-N-(2-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-乙基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺的制备

黄色固体

熔点：166.5-167℃

实施例451

N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基甲基}-N-(4-三氟甲氧基苄基)胺的制备

黄色固体

熔点：181.5-182.5℃

实施例452

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基硫基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：191.4-192.6℃

实施例453

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

淡黄色粉末

熔点：222-225℃

实施例454

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯基甲烷亚磺酰基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪盐酸盐的制备

米色粉末

熔点：205-208℃

实施例455

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例445相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

熔点：156-158℃

实施例456

(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯基硫基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：161-162℃

实施例457

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基硫基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

白色粉末

熔点：166.7-167.3℃

实施例458

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

熔点：183-184℃

实施例459

1’-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-[1,4’]哌啶基-4-醇的制备

将4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1’-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基][1,4’]联哌啶（190mg）溶解在四氢呋喃（5ml）中。在室温下搅拌的同时，向其中加入1M四丁基氟化铵（1.11ml），随后在50℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物。所得剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=100:0→二氯甲烷:甲醇=80:20），用甲醇-异丙醚重结晶，得到黄色固体状标题化合物（40mg）。

熔点：234.5-235℃

实施例460

2-甲氧基-4-((E)-3-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙烯基)苯酚的制备

浅棕色固体

熔点：109-111℃

实施例461

1-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基甲基}哌啶-4-醇的制备

使用合适的起始原料以与实施例459相同的方式制备标题化合物。

无色固体

熔点：189-190.5℃

实施例462

1-(4-氯苯氧基)-3-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}丙-2-醇的制备

混合(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（250mg）、2-(4-氯苯氧基甲基)环氧乙烷（154mg）和N-甲基吡咯烷酮（7ml），在100℃下搅拌21小时。将混合物冷却至室温，向其中加入水（23ml），随后搅拌5分钟。过滤收集析出的晶体，在60℃下干燥。因此获得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:甲醇=100:0→二氯甲烷:甲醇=97:3），用1,2-二氯乙烷-甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状标题化合物（204mg）。

熔点：203-205℃

实施例463

1-{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙-2-醇的制备

使用合适的起始原料以与实施例462相同的方式制备标题化合物。

黄色固体

熔点：184.5-185℃

实施例464

(R)-7-{4-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：190-192℃

实施例465

(R)-7-(4-{4-[4-((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯基氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：145-146.5℃

实施例466

(R)-7-[4-(4-{(E)-3-[4-((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯基氧基)苯基]烯丙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：154-155℃

实施例467

1’-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苄基]-[1,4’]联哌啶基-4-醇的制备

无色固体

熔点：164-165℃

实施例468

1-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苄基]哌啶-4-基甲基}哌啶-4-醇的制备

无色固体

熔点：174-175℃

实施例469

(R)-7-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：180-181℃

实施例470

1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇的制备

在60℃下在氩气氛中，将甲苯-4-磺酸(R)-4-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基丁基酯（1.16g）、1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇（1.0g）、磷酸三钾（2.52g）在乙醇（10ml）中搅拌15小时。将反应混合物加入到氯化铵水溶液中，搅拌混合物一会。过滤收集析出的粗制晶体，在60℃下干燥。因此获得的粗制产物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1），用丙酮-水重结晶，得到米色粉末状标题化合物（0.63g）。

熔点：201-202℃

实施例471

(R)-7-{4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

使用合适的起始原料以与实施例470相同的方式制备标题化合物。

淡黄色粉末

熔点：168-169℃

实施例472

(R)-7-{4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：160-161℃

实施例473

1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-醇的制备

米色粉末

熔点：204-206℃

实施例474

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色粉末

熔点：140-142℃

实施例475

(S)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

熔点：171-172℃

实施例476

(R)-2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：149.5-150℃

实施例477

(R)-2-硝基-7-(4-{2-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]-乙氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：132-133℃

实施例478

(R)-2-硝基-7-(4-{(E)-3-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙烯基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

熔点：163-164℃

实施例479

(R)-7-(4-{4-[4-(呋喃-2-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：190-192℃

实施例480

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：213-214℃

实施例481

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：208-209.5℃

实施例482

(R)-2-硝基-7-[4-(4-{1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]-乙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向1-(1-氯乙基)-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯（0.54g）的N-甲基吡咯烷酮溶液（5ml）中加入(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（0.56g）。随后，向其中加入二异丙基乙胺（0.54ml），在室温下搅拌混合物12小时。随后，加热混合物至60℃，搅拌7小时。向反应混合物中加入水，过滤收集析出的固体。用碱性硅胶柱色谱法（二氯甲烷）纯化因此获得的固体，用丙酮-水重结晶，得到淡黄色粉末状标题化合物（0.15g）。

熔点：190-191℃

实施例483

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：186-187℃

实施例484

(R)-7-(4-{4-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：122-123.5℃

实施例485

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：191-192℃

实施例486

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：233-233.5℃

实施例487

(R)-7-(4-{4-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：194-195℃

实施例488

(R)-7-(4-{4-[4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：186.5-187℃

实施例489

(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

无色固体

熔点：212.5-213℃

实施例490

(R)-7-[4-(4-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

淡黄色粉末

熔点：186-187℃

实施例491

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

将4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（300mg）悬浮在二氯甲烷（2ml）中。向悬浮液中加入三氟乙酸（2ml），在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。向剩余物中加入二氯甲烷（2ml）和三乙胺（0.83ml），在室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，然后溶解在DMF（2ml）中。向其中加入碳酸钾（123mg），在冰冷却下再加入1-(溴甲基)-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯（197mg），在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水，过滤收集析出的固体。因此获得的粗制产物用硅胶柱色谱法纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:0→二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3→二氯甲烷:甲醇=10:1），用丙酮-水重结晶，得到浅黄色固体状标题化合物（197mg）。

熔点：182.2-185.4℃

实施例492

(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

熔点：198.0-199.3℃

实施例493

4-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.17(m,2H),1.46(s,9H),1.55-1.66(m,3H),2.32-2.42(m,1H),2.46-2.52(m,3H),2.54-2.71(m,2H),3.97-4.24(m,5H),4.28-4.33(m,1H),4.72-4.78(m,1H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.46(s,1H)。

实施例494

4-{2-[4-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.34(m,4H),1.47(s,9H),1.52-1.60(m,3H),2.29-2.37(m,1H),2.44-2.55(m,3H),2.42-2.65(m,2H),3.95-4.20(m,5H),4.25-4.30(m,1H),4.72-4.79(m,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.45(s,1H)。

实施例495

4-[6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)喹啉-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

橙色粉末

1H NMR(CDCl3)δ2.02(s,9H),2.37-2.40(m,1H),2.47-2.50(m,1H),3.66(br,4H),3.68(br,4H),4.12-4.15(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.24-4.27(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.79(br,1H),6.95-6.98(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.43(s,1H),7.64(d,J=9.1Hz,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H)。

实施例496

4-[6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.38-2.40(m,1H),2.48-2.51(m,1H),3.58(br,8H),4.11-4.17(m,1H),4.20-4.24(m,2H),4.32-4.35(m,1H),4.75-4.77(m,1H),6.90-6.92(m,1H),7.18(d,J=2.5Hz,1H),7.45-7.48(m,2H)。

实施例497

(R)-7-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.90(t,4H),2.17-2.48(m,2H),3.12(t,J=5.9Hz,4H),3.23(s,6H),4.05-4.18(m,3H),4.18-4.32(dd,J=10Hz,4.2Hz,1H),4.70-4.76(m,1H),6.80-6.95(m,4H),7.45(s,1H)。

实施例498

1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备

混合(R)-7-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪（5.16g）、丙酮（100ml）和水（17ml）。向其中加入6N盐酸水溶液（41ml），随后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。冰冷却剩余的水层，加入20%碳酸钠水溶液中和。在相同温度下搅拌10分钟后，过滤收集析出的晶体。在60℃下干燥因此获得的晶体，得到黄色固体状标题化合物（4.57g）。

1H NMR(CDCl3)δ2.20(m,6H),3.48(t,J=5.9Hz,4H),4.05-4.32(m,4H),4.70-4.80(m,1H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),6.96(d,J=9.1Hz,2H),7.45(s,1H).

实施例499

{4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}氨基甲酸叔丁酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.47(s,9H),2.33-2.47(m,2H),2.93-2.97(m,4H),3.18-3.22(m,4H),4.10-4.25(m,3H),4.25-4.35(dd,J=10Hz,4.3Hz,1H),4.65-4.80(m,1H),5.46(br s,1H),6.78-6.92(m,4H),7.45(s,1H).

实施例500

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,9H),1.65-1.77(m,2H),1.86-1.93(m,2H),2.35-2.54(m,2H),3.29-3.41(m,2H),3.68-3.80(m,2H),4.10-4.38(m,5H),4.74-4.80(m,1H),6.81-6.90(m,4H),7.46(s,1H)。

实施例501

4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.47(s,9H),1.64-1.77(m,2H),1.83-1.95(m,2H),2.32-2.52(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.65-3.78(m,2H),4.12-4.38(m,5H),4.71-4.78(m,1H),6.80-6.88(m,4H),7.45(s,1H)。

实施例502

4-[5-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.38-2.41(m,1H),2.48-2.52(m,1H),3.55-3.57(m,4H),3.65-3.66(m,4H),4.10-4.16(m,1H),4.19-4.22(m,2H),4.30-4.33(m,1H),4.75-4.77(m,1H),6.59-6.61(m,1H),6.91-6.92 (d,J=2.5Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),7.46(s,1H)。

实施例503

4-[5-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.38-2.41(m,1H),2.48-2.49(m,1H),3.55-3.57(m,4H),3.65-3.67(m,4H),4.10-4.16(m,1H),4.20-4.23(m,2H),4.30-4.33(m,1H),4.75-4.77(m,1H),6.59-6.61(m,1H),6.91-6.92(d,J=2.5Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),7.46(s,1H)。

实施例504

(S)-7-[4-(4,4-二甲氧基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.91(m,4H),2.34-2.38(m,1H),2.46-2.49(m,1H),3.10-3.13(m,4H),3.23(s,6H),4.10-4.22(m,3H),4.26-4.29(m,1H),4.71-4.74(m,1H),6.82-6.84(m,2H),6.89-6.92(m,2H),7.45(s,1H)。

实施例505

1-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备

使用合适的起始原料以与实施例498相同的方式制备标题化合物。

浅黄色粉末

1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(m,1H),2.43(m,1H),2.50-2.51(m,4H),3.37-3.46(m,5H),4.10-4.11(m,1H),4.17-4.25(m,2H),4.86-4.88(m, 1H),6.90-6.92(m,2H),7.00-7.02(m,2H),8.09(s,1H)。

实施例506

5-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H),2.37-2.41(m,1H),2.48-2.50(m,1H),4.11-4.17(m,1H),4.20-4.24(m,2H),4.30-4.33(m,1H),4.59-4.66(m,4H),4.75-4.77(m,1H),6.77-6.84(m,2H),7.13-7.19(m,1H),7.46(s,1H)。

实施例507

5-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H),2.37-2.42(m,1H),2.48-2.50(m,1H),4.11-4.17(m,1H),4.19-4.24(m,2H),4.30-4.34(m,1H),4.59-4.66(m,4H),4.74-4.78(m,1H),6.77-6.84(m,2H),7.13-7.19(m,1H),7.46(s,1H)。

实施例508

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.36-2.39(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.77(br,2H),3.63(br,2H),4.10-4.23(m,3H),4.28-4.31(m,1H),4.54 (s,2H),4.74-4.75(m,1H),6.65(m,1H),6.73-6.75(m,1H),7.05-7.07(m,1H),7.46(s,1H)。

实施例509

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.36-2.39(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.77(br,2H),3.62(br,2H),4.10-4.23(m,3H),4.28-4.31(m,1H),4.53(s,2H),4.73-4.76(m,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.73-6.75(m,1H),7.05-7.07(m,1H),7.46(s,1H)。

实施例510

7-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),1.76-1.77(m,2H),2.37(m,1H),2.47(m,1H),2.89(m,2H),3.64-3.68(m,2H),4.11-4.22(m,3H),4.30-4.37(m,3H),4.74(m,1H),6.64-6.71(m,2H),7.10-7.11(m,1H),7.45(s,1H)。

实施例511

6-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.36-2.39(m,1H),2.46-2.49(m,1H), 2.79-2.81(m,2H),3.62(m,2H),4.10-4.22(m,3H),4.29-4.32(m,1H),4.51(s,2H),4.73-4.75(m,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.74-6.76(m,1H),7.02-7.05(m,1H),7.45(s,1H)。

实施例512

6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.36-2.39(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.79-2.81(m,2H),3.62(m,2H),4.10-4.22(m,3H),4.29-4.32(m,1H),4.51(s,2H),4.73-4.75(m,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.74-6.76(m,1H),7.02-7.05(m,1H),7.45(s,1H)。

实施例513

7-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

实施例514

(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ0.96(d,J=6.5Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.48(s,9H),2.34-2.42(m,1H),2.42-2.53(m,1H),2.94(m,1H),3.22-3.25(m,1H),3.41-3.45(m,1H),3.77-3.85(m,2H),4.11-4.25(m,3H),4.26-4.29(m,1H),4.43(br,1H),4.73(m,1H),6.79-6.84(m,4H),7.44(s,1H)。

实施例515

(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色粉末

实施例516

4-[5-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅棕色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),2.42-2.44(m,2H),3.39-3.43(m,4H),3.51-3.57(m,4H),4.12-4.27(m,4H),4.65-4.78(m,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H),7.19(dd,J=10.0Hz,3.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.94(d,J=3.0Hz,1H)。

实施例517

4-[5-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅棕色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),2.28-2.50(m,2H),3.36-3.47(m,4H),3.47-3.58(m,4H),4.12-4.27(m,4H),4.65-4.78(m,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H),7.19(dd,J=10.0Hz,3.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.94(d,J=3.0Hz,1H)。

实施例518

(R)-7-[4-((2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐的制备

向(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（1.31g）的二氯甲烷溶液（4ml）中加入三氟乙酸（4ml），搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到棕色无定形状标题化合物（1.35g）。

1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d,J=10.2Hz,3H),1.21(d,J=10.6Hz,3H),2.15-2.40(m,2H),2.71-2.85(m,2H),3.08-3.26(m,2H),3.36-3.40(m,2H),4.11-4.33(m,4H),4.88-4.91(m,1H),6.96-6.99(d,J=14.8Hz,2H),7.08-7.11(d,J=14.8Hz,2H),8.10(s,1H),8.89(br,1H),9.21(br,1H)。

实施例519

5-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.44(br,9H),1.83-2.08(m,2H),2.32-2.48(m,2H),3.01-3.22(m,1H),3.32-3.65(m,3H),4.07-4.36(m,5H),4.31-4.46(m,1H),4.60(br,1H),6.47-6.50(m,2H),6.82-6.85(m,2H),7.44(s,1H)。

实施例520

4-[4’-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)联苯基-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色固体

1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(s,9H),2.13-2.42(m,2H),3.1-3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.40-3.55(t,J=5.4Hz,4H),4.04-4.40(m,4H),4.88-4.96(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.04(J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),8.11(s,1H)。

实施例521

4-[4’-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)联苯基-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色固体

实施例522

(S)-7-[4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐的制备

使用合适的起始原料以与实施例518相同的方式制备标题化合物。

棕色无定形

1H NMR(DMSO-d6)δ1.87-1.90(m,1H),2.11-2.29(m,3H),3.13-3.18(m,3H),3.57-3.60(m,1H),4.09-4.21(m,4H),4.41-4.53(m,2H),4.80-4.91(m,1H),6.61-6.64(d,J=15.0Hz,2H),6.90-6.93(d,J=15.0Hz,2H),8.10(s,1H),8.52(br,1H),8.96(br,1H)。

实施例523

5-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.44(br,9H),1.83-2.06(m,2H),2.33-2.48(m,2H),3.02-3.22(m,1H),3.32-3.52(m,2H),3.54-3.60(m,1H),4.08-4.31(m,5H),4.46-4.61(m,1H),4.70-4.73(m,1H),6.48-6.50(m,2H),6.82-6.85(m,2H),7.44(s,1H)。

实施例524

(R)-7-[4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

棕色无定形

1H NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.40(m,4H),2.83-4.40(m,11H),4.84(m,1H),6.51-6.53(d,J=14.8Hz,2H),6.84-6.87(d,J=14.9Hz,2H),8.09(s,1H)。

实施例525

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

红棕色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),1.51-1.64(m,3H),1.78(d,J=12.6Hz,2H),2.32-2.42(m,1H),2.44-2.52(m,1H),2.55-2.63(m,1H),2.79(br s,2H),4.10-4.35(m,5H),4.70-4.79(m,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.45(s,1H)。

实施例526

(R)-7-[4-(4,4-二乙氧基哌啶-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.20(t,J=7.1Hz,6H),1.89-1.95(m,4H),2.31-2.41(m,1H),2.45-2.52(m,1H),3.08-3.17(m,4H),3.51(q,J=7.1Hz,4H),4.07-4.24(m,3H),4.28(dd,J=10.1Hz,4.2Hz,1H),4.71-4.76(m,1H),6.81-6.85(m,2H),6.88-6.93(m,2H),7.44(s,1H)。

实施例527

(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

向4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（4.51g）的二氯甲烷（22ml）悬浮液中逐渐加入4N盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液（22ml），在室温下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，过滤收集沉淀物。用乙醇磨碎因此获得的固体，过滤收集，然后干燥。将标题产物的盐酸盐溶解在水中，在冰冷却下用5N氢氧化钠水溶液中和，随后搅拌。过滤收集沉淀物，在60℃下干燥，得到黄色粉末状标题化合物（3.0g）。

1H NMR(CDCl3)δ2.31-2.42(m,1H),2.44-2.53(m,1H),3.01-3.08(m,8H),4.08-4.23(m,3H),4.29(dd,J=10.2Hz,4.2Hz,1H),4.69-4.75(m,1H),6.83-6.87(m,2H),6.87-6.91(m,2H),7.45(s,1H)。

实施例528

(R)-2-硝基-7-(4-哌嗪-1-基苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐

浅棕色粉末

1H NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.24(m,1H),2.26-2.34(m,1H),3.16-3.29(m,8H),4.10(dt,J=5.1Hz,12.4Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),4.25(dd,J=11.1Hz,3.3Hz,1H),4.84-4.90(m,1H),6.91-6.95(m,2H), 6.95-6.99(m,2H),8.10(s,1H),8.77(brs,2H)。

实施例529

1’-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-[4,4’]联哌啶基-1-甲酸叔丁基酯的制备

浅黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.33(m,4H),1.35-1.45(m,2H),1.46(s,9H),1.65-1.75(m,2H),1.77-1.85(m,2H),2.25-2.48(m,2H),2.49-2.77(m,4H),3.51-3.59(m,2H),4.05-4.23(m,5H),4.24-4.29(m,1H),4.71-4.77(m,1H),6.81-6.85(m,2H),6.88-6.92(m,2H),7.44(s,1H)。

实施例530

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

白色粉末

1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.34-2.44(m,1H),2.44-2.53(m,3H),3.61-3.67(m,2H),4.03-4.09(m,2H),4.09-4.18(m,1H),4.18-4.26(m,2H),4.33(dd,J=10.2Hz,4.2Hz,1H),4.72-4.80(m,1H),5.91-6.02(m,1H),6.85-6.92(m,2H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.46(s,1H)。

实施例531

(R)-2-硝基-7-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐的制备

浅绿色粉末

1H NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.26(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.61-2.69 (m,2H),3.27-3.39(m,2H),3.71-3.78(m,2H),4.10(dt,J=5.2Hz,12.4Hz,1H),4.15-4.22(m,1H),4.28(dd,J=11.1Hz,5.8Hz,1H),4.34(dd,J=11.1Hz,3.2Hz,1H),4.88-4.95(m,1H),6.09-6.13(m,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),8.11(s,1H),8.80(brs,2H)。

实施例532

4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1’-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]-[1,4’]联哌啶的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.53-1.96(m,7H),2.31-2.53(m,6H),2.64(t,J=10.6Hz,2H),2.82(br s,2H),3.59(d,J=12.1Hz,2H),3.72(br s,1H),4.05-4.22(m,3H),4,22-4.30(dd,J=10.0Hz,4.3Hz,1H),4.68-4.77(m,1H),6.82(d,J=9.1Hz,2H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),7.45(s,1H)。

实施例533

(R)-7-(4-{4-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)哌啶-1-基甲基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

红黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.25-1.38(m,2H),1.50-1.65(m,3H),1.73(br s,2H),1.85(d,J=12.4Hz,2H),2.05-2.25(m,4H),2.28-2.40(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.50-2.70(m,4H),3.52(d,J=12.0Hz,2H),3.63-3.72(m,1H),4.04-4.21(m,3H),4.21-4.30(dd,J=10.3Hz,4.3Hz,1H),4.65-4.75(m,1H),6.76-6.85(m,2H),6.85-6.94(m,2H),7.44(s,1H)。

实施例534

4-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.30(m,2H),1.46(s,9H),1.81(d,J=13.1Hz,2H),1.93(brs,1H),2.33-2.44(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.74(brs,2H),3.75(d,J=6.4Hz,2H),4.06-4.30(m,5H),4.68-4.76(m,1H),6.78-6.87(m,4H),7.45(s,1H)。

实施例535

4-{2-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.21(m,2H),1.46(s,9H),1.64-1.75(m,6H),2.30-2.41(m,1H),2.41-2.53(m,1H),2.70(br s,2H),3.96(t,J=5.9Hz,2H),4.01-4.24(m,4H),4.24-4.31(dd,J=10.2Hz,4.2Hz,1H),4.68-4.76(m,1H),6.76-6.85(m,4H),7.45(s,1H)。

实施例536

(R)-2-硝基-7-[4-(哌啶-4-基甲氧基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

浅棕色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.34(m,2H),1.76-1.97(m,5H),2.31-2.45(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.60-2.75(m,2H),3.14(d,J=12.1Hz,2H),3.74(d,J=6.3Hz,2H),4.04-4.32(m,3H),4.68-4.78(m,1H),6.78-6.88(m,4H),7.45(s,1H)。

实施例537

(R)-2-硝基-7-[4-(2-哌啶-4-基-乙氧基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H- 咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪的制备

黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.30(m,2H),1.61-1.83(m,5H),2.05-2.53(m,3H),2.60-2.70(m,2H),3.10(d,J=12.1Hz,2H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),4.02-4.31(m,4H),4.70-4.78(m,1H),6.83(s,4H),7.45(s,1H)。

实施例538

4-{(E)-3-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]烯丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

黄色固体

1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,9H),2.28-2.52(m,6H),3.15(d,J=6.7Hz,2H),3.46(brs,4H),4.07-4.18(m,1H),4.18-4.27(m,2H),4.30-4.38(dd,J=10.2Hz,4.2Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),6.10-6.20(m,1H),6.46(d,J=15.8Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.46(s,1H)。

实施例539

(R)-2-硝基-7-[4-((E)-3-哌嗪-1-基-丙烯基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪三氟乙酸盐的制备

黄色粉末

1H NMR(CDCl3)δ2.33(m,2H),2.60(s,1H),3.28-3.56(m,4H),3.56-3.78(m,4H),4.06-4.42(m,4H),4.78-4.88(m,2H),6.05-6.18(m,1H),6.66(d,J=15.6Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H)。

实施例540至772

使用合适的起始原料以与以上实施例相同的方式制备以下产物。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

测试实施例1

抗菌实验（琼脂板稀释方法）

使用7H11培养基（BBL生产的）来确定实施例228获得的2,3-二氢-6-硝基-咪唑并[2,1-b]噁唑化合物对结核分枝杆菌(结核分枝杆菌H37Rv)的最低抑制浓度。将上述菌株培养在7H9培养基（BBL生产的）中，并在-80℃下冷冻储存。计数存活细胞的数目。用上述细菌储备液制备具有最终存活细胞计数为约10⁶CFU/ml的细菌悬浮液。将约5μl因此制备的细菌悬浮液接种在含有测试化合物的7H11琼脂培养基上，然后在37℃下培养14天。随后，测试培养物以确定最低抑制浓度。化合物对结核分枝杆菌H37Rv的最低抑制浓度≤0.0004μg/ml。

测试实施例2

抗菌实验（琼脂板稀释方法）

使用7H11培养基（BBL生产的）来确定下表所列化合物对结核分枝杆菌(结核分枝杆菌kurono)的最低抑制浓度。将结核分枝杆菌kurono菌株培养在7H9培养基（BBL生产的）中，并在-80℃下冷冻储存。计数存活细胞的数目。用上述细菌储备液制备具有最终存活细胞计数为约10⁶CFU/ml的细菌悬浮液。将约5μl因此制备的细菌悬浮液接种在含有测试化合物的7H11琼脂培养基上，然后在37℃下培养14天。随后，测试培养物以确定最低抑制浓度。

结果示于下表中。表21

测试的化合物	最低抑制浓度(μg/ml)
		实施例1的化合物	0.024
实施例3的化合物	0.05
		实施例53的化合物	0.1
实施例56的化合物	0.012
		实施例64的化合物	≤0.006
实施例79的化合物	0.012
		实施例90的化合物	0.012
实施例143的化合物	0.1
		实施例147的化合物	0.05
实施例153的化合物	0.024
		实施例182的化合物	≤0.0015
实施例198的化合物	≤0.0015
		实施例206的化合物	≤0.0015
实施例228的化合物	0.0008
		实施例254的化合物	0.0008
实施例282的化合物	0.006
		实施例290的化合物	0.0008
实施例299的化合物	0.0008
		实施例304的化合物	0.012
实施例335的化合物	0.0015
		实施例364的化合物	0.024
实施例372的化合物	0.006
		实施例379的化合物	0.1
实施例380的化合物	0.012
		实施例382的化合物	0.012
实施例383的化合物	0.003
		实施例395的化合物	0.003
实施例400的化合物	≤0.0004
		实施例411的化合物	0.006
实施例414的化合物	0.006
		实施例415的化合物	0.0015
实施例446的化合物	0.003
		实施例471的化合物	0.012
实施例490的化合物	0.0008

Claims

1.由式(1)代表的化合物或其盐：

其中R¹为由式(2)代表的基团：

-A-L1-B-L2-C-D (2)

其中A代表选自(A1)至(A3)和(A6)至(A12)的二价基：

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、

(A6)吲哚二基、

(A7)异吲哚啉二基、

(A8)亚萘基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基和

(A12)吡啶二基，

这些(A1)至(A3)和(A6)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和C_1－6烷基；

L1代表单键、C_1－6亚烷基、-N(C_1－6烷基)-、-O-、-O-C_1－6亚烷基、-O-C_1－6亚烷基-O-、C_1－6亚烷基-O-或C_1－6亚烷基-O-C_1－6亚烷基；

B代表选自(B1)、(B2)和(B7)至(B11)的二价基：

(B1)四氢吡啶二基、

(B2)二氮杂环庚烷二基、

(B7)噁唑二基、

(B8)哌嗪二基、

(B9)哌啶二基、

(B10)噻唑二基和

(B11)亚苯基，

这些(B1)、(B2)和(B7)至(B11)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C_1－6烷基、卤代C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、卤代C_1－6烷氧基、C_1－6烷基磺酰基和卤代C_1－6烷基磺酰基；

其中，当A是(A10)或(A12)时，B选自(B1)、(B2)和(B7)至(B10)；

L2代表单键、-N(C_1－6烷基)-、-N(C_1－6烷基)-C_1－6亚烷基、-NH-、-NH-C_1－6亚烷基、-O-、-O-C_1－6亚烷基、-S-、C_1－6亚烷基、C_1－6亚烷基-O-、或C_2－6亚链烯基；

C代表选自(C13)、(C15)、(C17)、(C20)至(C23)和(C25)至(C28)的二价基或单键：

(C13)亚环己烷基、

(C15)呋喃二基、

(C17)咪唑二基、

(C20)哌啶二基、

(C21)吡唑二基、

(C22)吡啶二基、

(C23)吡咯二基、

(C25)噻唑二基、

(C26)噻吩二基、

(C27)亚苯基和

(C28)单键，

这些(C13)、(C15)、(C17)、(C20)至(C23)和(C25)至(C27)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C_1－6烷氧基、卤代C_1－6烷氧基、C_1－6烷基、卤代C_1－6烷基、羟基、C_1－6烷硫基和卤代C_1－6烷硫基；

D代表选自(D19)至(D33)和(D35)的基团或原子：

(D19)苯基、

(D20)(单-或二-苯基)氨基、

(D21)苯基-C_1－6烷基、

(D22)苯基-C_2－6链烯基、

(D23)(苯基-C_1－6烷基)(C_1－6烷基)氨基、

(D24)(苯基-C_1－6烷基)氨基、

(D25)苯基-C_1－6烷基磺酰基、

(D26)苯基-C_1－6烷基亚磺酰基、

(D27)苯基-C_1－6烷硫基、

(D28)苯基-C_2－6链烯氧基、

(D29)苯基-C_1－6烷氧基、

(D30)苯基-C_1－6烷氧基苯基、

(D31)苯氧基、

(D32)苯氧基-C_1－6烷基、

(D33)苯氧基哌啶基、

和(D35)氢，

这些(D19)至(D33)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C_1－6烷基、卤代C_1－6烷基、C_1－6烷硫基、C_1－6烷氧基和卤代C_1－6烷氧基，

并且，R²代表氢或甲基。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，条件是当A是(A10)或(A12)基团时，C选自(C13)、(C20)和(C27)基团。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基或

(A12)吡啶二基，

这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和C_1－6烷基。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是

(A1)四氢异喹啉二基、

(A2)四氢喹啉二基、

(A9)喹啉二基、

(A10)亚苯基、

(A11)联苯二基或

(A12)吡啶二基，

这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被一个或两个卤素原子取代；

L1为单键、C_1－6亚烷基、-O-、-O-C_1－6亚烷基或C_1－6亚烷基-O-；

B是

(B7)噁唑二基、

(B8)哌嗪二基、

(B9)哌啶二基、

(B10)噻唑二基或

(B11)亚苯基，

这些(B7)至(B11)基团在环上任选被至少一个或两个选自下组中的基团取代：C_1－6烷基、卤代C_1－6烷基、卤代C_1－6烷氧基、羟基和卤代C_1－6烷基磺酰基；

L2为单键、-N(C_1－6烷基)-、-O-、-O-C_1－6亚烷基、C_1－6亚烷基、C_1－6亚烷基-O-或C_2－6亚链烯基；

C是

(C13)亚环己烷基、

(C20)哌啶二基、

(C27)亚苯基或

(C28)单键，

这些(C13)、(C20)和(C27)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代：卤代C_1－6烷氧基、卤代C_1－6烷基、羟基和卤代C_1－6烷硫基；

D是

(D21)苯基-C_1－6烷基、

(D24)(苯基-C_1－6烷基)氨基、

(D29)苯基-C_1－6烷氧基、

(D31)苯氧基或

(D35)氢，

这些(D21)、(D24)、(D29)和(D31)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代：卤代C_1－6烷基和卤代C_1－6烷氧基，

条件是当A是(A10)或(A12)时，C是(C13)、(C20)或(C27)。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，所述化合物由下式代表：

式(1-1)：

其中R^A是卤素或C_1－6烷基，m是0、1或2，其中当m是2时，各个R^A为相同或不同，且R²、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同；

式(1-2):

其中R^A、m、R²、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同；

式(1-3):

式(1-4):

其中E为N或CH；C¹是选自上述(C13)、(C20)和(C27)基团的二价基，其中这些基团环上的取代基与权利要求1或2中的定义相同；且R^A、m、R²、L1、B、L2和D与权利要求1或2中的定义相同；或

式(1-5):

其中R^A、m、R²、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同。

6.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物：

·2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)噁唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-[4-(4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-(6-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-1-基}吡啶-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·N-甲基-N-{1-[4-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)胺；

·6-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,3,4-四氢喹啉；

·7-{3-氟-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基苄氧基)喹啉；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苄基]哌啶-4-基氧基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(S)-2-硝基-7-(4-{4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(S)-2-硝基-7-{4’-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基甲基]联苯基-4-基氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·N-(4-{4-[4-((S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基甲基}苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)胺；

·(R)-7-(4-{(R)-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·6-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢异喹啉；

·(R)-7-(4-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苄基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·2-硝基-7-{4-[1-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·1-[4’-((R)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-基甲氧基)联苯基-4-基]-4-三氟甲基哌啶-4-醇；

·(R)-2-硝基-7-{4-[4-(九氟丁基-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-(4-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·7-甲基-2-硝基-7-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)烯丙基]哌嗪-1-基}苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基-环己基甲基)哌嗪-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-{4-[1’-(4-三氟甲基苄基)-4,4’-联哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲基硫基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；

·(R)-7-{4-[4-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；和

·(R)-7-[4-(4-{1-甲基-1-[4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)苯氧基甲基]-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪。

7.一种药物组合物，包含如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。

8.用于结核病的预防性和/或治疗性试剂，其包含如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。

9.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐在制造用于预防和/或治疗结核病的药物中的用途。