[go: up one dir, main page]

CN110225911B - 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂 - Google Patents

噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110225911B
CN110225911B CN201780083499.9A CN201780083499A CN110225911B CN 110225911 B CN110225911 B CN 110225911B CN 201780083499 A CN201780083499 A CN 201780083499A CN 110225911 B CN110225911 B CN 110225911B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
preparation
mixture
compound
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780083499.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110225911A (zh
Inventor
弗朗西斯·波米尔
马丁·戴瑞
罗宾·拉鲁切-高铁埃
陈慧芬
丹尼尔·肖尔
伊莱沙·维尔缪
马修·沃尔格拉夫
胡百华
陆爱军
安德鲁·克里德兰
斯图尔特·沃德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN110225911A publication Critical patent/CN110225911A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110225911B publication Critical patent/CN110225911B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐。另外，本发明涉及制备式(I)的化合物和含有这样的化合物的药物组合物的方法，以及使用它们的方法。所述化合物可以用于治疗由TRPA1介导的疾病和病况，诸如疼痛。

Description

噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月14日提交的中国专利申请号201711122317.2和2016年11月28日提交的国际专利申请号PCT/CN2016/107423的优先权，它们的全部公开内容通过引用整体结合于此。
发明领域
本发明涉及噁二唑酮化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物，以及它们作为瞬时受体电位(Transient Receptor Potential，TRP)阳离子通道拮抗剂的用途。
发明背景
TRP通道是一类在多种人(和其他动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成许多家族或组。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙的通量调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被许多反应性化合物诸如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物诸如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当化学传感器。
许多已知TRPA1激动剂是在人和其他动物中引起疼痛、刺激和神经原性炎症的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病诸如哮喘及其恶化、慢性咳嗽和相关疾病的治疗中将是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物(例如4-羟基壬烯醛和相关化合物)激活TRPA1通道。该发现为小分子TRPA1拮抗剂用于治疗与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症提供了另外的基础理论。此外，最近的发现已经将TRPA1通道的激活与痛知觉增加相关起来(Kosugi等人，J.Neurosci 27，(2007)4443-4451；Kremayer等人，Neuron 66(2010)671-680；Wei等人，Pain 152(2011)582-591)；Wei等人，Neurosci Lett 479(2010)253-256))，为小分子TRPA1抑制剂用于治疗疼痛病症提供了另外的基础理论。
发明简述
在一些实施方案中，提供下式(I)的化合物或其药用盐：
Figure BDA0002130073650000021
A选自取代的和未取代的6-6稠合二环杂芳基和6-5稠合二环杂芳基。X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-；-SO2-和-N(R1)-，其中R1选自H和C1-6烷基。Y选自取代的和未取代的C2-4亚烷基、C2-4亚烯基和C3-6亚环烷基，其中C1-4亚烷基或C2-4亚烯基的一个或多个碳可以被-O-和-C(O)-替代。B选自取代的和未取代的5-元芳基、6-元芳基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、6-6稠合二环芳基、6-6稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基、6-5稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基-杂芳基、6-5稠合二环芳基-亚环烷基和6-6稠合二环芳基-杂芳基。v是0或1。
在其他实施方案中，提供以下化合物或其药用盐：
Figure BDA0002130073650000022
Figure BDA0002130073650000031
Figure BDA0002130073650000041
Figure BDA0002130073650000051
Figure BDA0002130073650000061
Figure BDA0002130073650000071
Figure BDA0002130073650000081
Figure BDA0002130073650000091
Figure BDA0002130073650000101
一些其他实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其药用盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐，其用于医学疗法。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐，其用于治疗或预防呼吸系统病症。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐，其用于制备用于治疗或预防呼吸系统病症的药物。
一些其他实施方案提供了用于治疗哺乳动物中的呼吸系统病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药用盐。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐，其用于调节TRPA1活性。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。
一些其他实施方案提供了上述化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。
一些其他实施方案提供了用于调节TRPA1活性的方法，所述方法包括使TRPA1与上述化合物或其药用盐接触。
一些其他实施方案提供了用于治疗哺乳动物中的由TRPA1活性介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药用盐。
发明详述
定义
除非另外指出，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和短语定义如下：
术语“部分(moiety)”和“取代基”是指原子或化学键合原子的基团，其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接，由此形成分子的一部分。
术语“取代的”是指化合物或部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素替代的事实(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。取代基的实例包括但不限于-C1-4烷基(例如，-CH3)、-C1-4烷氧基、氧代(＝O)、-OH、-卤代C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-CN、卤素(例如，Cl和F)、-C(O)CH3、氘、-氘代-C-1-4烷基(例如，-CD3)和-C2-6环烷基(例如，环丙基)。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在特别的实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。在特别的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子。
如本文中所使用的，术语“亚烷基”是指1至12个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，并且在另一个实施方案中，为1至6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，其中所述亚烷基可以任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的2至8个碳原子(C2-8)的直链或支链二价烃基，其中亚烯基可以任选地被取代。实例包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene or vinylene)(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“稠合二环”是指具有两个稠合环的化合物。稠合二环中的每个环都可以独立地选自单-亚环烷基、单-亚杂环烷基、单-芳基和单-杂芳基。稠合二环的实例包括但不限于6-6稠合二环芳基(其中“6”是指六-元环)、6-6稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基(其中“5”是指六-元环)、6-5稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基-杂芳基、6-5稠合二环芳基-亚环烷基和6-6稠合二环芳基-杂芳基。在一些方面，稠合二环环体系中的一个或两个环至少被＝O取代。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“芳基”是指具有5至16个碳环原子的芳族单环、芳族二环或芳族三环的环状芳族烃部分。二环芳基环体系包括稠合二环，其具有两个稠合的五-元芳基环(表示为5-5)、具有五-元芳基环和稠合的六-元芳基环(表示为5-6)和具有两个稠合的六-元芳基环(表示为6-6)。芳基可以任选地如本文所定义的被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)等。术语“芳基”还包括环状芳族烃部分的部分氢化衍生物，条件是环状芳族烃部分的至少一个环是芳族的，每个任选地被取代。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的芳族杂环单环或二环环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。二环杂芳基环体系包括稠合二环，其具有两个稠合的五-元杂芳基环(表示为5-5)、具有五-元杂芳基环和稠合的六-元杂芳基环(表示为5-6)和具有两个稠合的六-元杂芳基环(表示为6-6)。芳基可以任选地如本文所定义的被取代。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并三嗪基、吡唑并嘧啶基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡啶并吡嗪基、三唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基和喹喔啉基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”(其可以可互换地使用)是指包括氟、氯、溴或碘的取代基。
术语“卤代烷基”是指这样的烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子已被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。
术语“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上所定义的烷基，例如，氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、2-氘代乙基、2，2-二氘代乙基、2，2，2-三氘代乙基或1，1，2，2，2-五氘代乙基。
术语“环烷基”和“亚环烷基”是指饱和或部分不饱和碳环部分，其具有单环或二环的(包括桥接二环的)环以及环中的3至10个碳原子。环烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。在特别的实施方案中，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C3-C8)环烷基)。在其他特别的实施方案中，环烷基含有3至6个碳原子(即，(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和(环烯基)衍生物(例如，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)。环烷基部分可以以“螺环烷基”方式连接，诸如“螺环丙基”：
Figure BDA0002130073650000141
术语“杂环”和“亚杂环烷基”是指4、5、6和7-元单环或7、8、9和10-元二环(包括桥接二环)杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且在环中具有一个或多个(例如1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，亚杂环烷基是指4至7-元亚杂环烷基。当在关于杂环的环原子使用时，氮或硫还可以处于氧化形式，并且氮可以被一个或多个(C1-C6)烷基或基团取代。杂环可以在得到稳定结构的任意杂原子或碳原子处连接至其侧基，并且环原子中的任一个可以任选地被取代。这样的饱和或部分不饱和杂环的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BDA0002130073650000142
基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepinyl)、硫杂氮杂环庚烷基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。术语术语杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、2-氮杂二环并[2.2.1]庚基(heptanyl)、八氢吲哚基或四氢喹啉基。
除非另外指出，术语“氢(hydrogen/hydro)”是指氢原子(-H)的部分而非H2。
除非另外指出，术语“式的化合物(a compound of the formula/a compound offormula/compounds of the formula)”是指选自如所述式定义的一类化合物的任意化合物(如果并非另外指明，包括这样的任意化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。如本文中所使用的，“药用”是指与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。所述盐可以采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以药用盐形式存在。另一个实施方案提供式(I)的化合物的非药用盐，其可以用作用于分离或纯化式(I)的化合物的中间体。本发明的化合物还可以以药用酯(即，式(I)的酸的甲酯或乙酯，其用作前药)的形式存在。本发明的化合物还可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在制备过程期间实现，或者可以发生，即由于最初无水的式(I)的化合物的吸湿性而发生。
具有相同分子式但是其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间上的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间上的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构物。其是彼此的不重叠镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子键合至四种不同基团，则一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征可以在于其一个不对称中心(或多个不对称中心)的绝对构型，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述对映异构体，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述对映异构体并且将其命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。在某些实施方案中，所述化合物以至少约90重量％富含单一非对映异构体或对映异构体。在其他实施方案中，所述化合物以至少约95重量％、98重量％或99重量％富含单一非对映异构体或对映异构体。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体(regioisomer)和单独的异构体(例如，分离的对映异构体)全都旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物，诸如外消旋混合物)都旨在形成本发明的一部分。在一些情况下，立体化学并未被确定或者已被暂时地指定。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们能够使平面偏振光的平面旋转。在描述旋光化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)被用于指明化合物的平面偏振光的旋转标志，其中(-)或1意指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像以外。具体的立体异构体还可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物经常被称为对映体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中已经不存在立体选择性或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两个对映体物质的等摩尔混合物，不具有旋光性。可以通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)，从外消旋混合物中分离对映异构体。在分离的对映异构体中手性中心处的构型排布可以是短暂性的，并且出于说明性目的描绘于化合物(1)、(m)和(n)中，而立体化学是确定性地确立的，诸如来自x-射线晶体学数据。
术语化合物的“治疗有效量”意指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗受试者的存活的化合物的量。治疗有效量的测定在本领域的技术内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化，并且可以以本领域已知的方式测定。这样的剂量将在每个特别情况中被调节至个体需求，包括施用的具体化合物、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的患者。通常，在经口或肠胃外施用至重约70Kg的成年人的情况中，日剂量为约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg可以是恰当的，但是在指出时可以超出下限和上限。日剂量可以作为单次剂量施用或者以分次剂量施用，或者对于肠胃外施用，其可以作为连续输注给予。
术语“药用载体”旨在包括与药物施用相容的任意和全部材料，包括溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及与药物施用相容的其他材料和化合物。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容的情况，否则考虑其在本发明组合物中的使用。辅助的活性化合物也可以并入组合物中。
可用于制备其组合物的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其他保护的制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡中)、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气溶胶等形式。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)对于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其通过将一种或多种固体活性成分溶于水中以产生水溶液并且使该溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以经受常规的药物添加剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences中描述了合适的药物载体及其制剂。在任何情况下，这样的组合物都将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备适当的剂型用于适当地施用至接受者。
在本发明方法的实施中，治疗有效量的任一种本发明化合物或任何本发明化合物或其药用盐或酯的组合通过本领域已知的任何常用和可接受的方法(单独地或组合地)施用。因此，化合物或组合物可以经口(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)并且以固体、液体或气体剂量形式(包括片剂和混悬剂)施用。施用可以采用连续疗法以单一单位剂型进行，或者以单次剂量疗法随意地进行。治疗组合物还可以是油乳剂或分散剂与亲脂性盐如扑酸结合的形式，或者是用于皮下或肌内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。
化合物
本发明的一个实施方案提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002130073650000181
v是0或1。
A选自取代的和未取代的6-6稠合二环杂芳基和6-5稠合二环杂芳基。
在一些方面，A是稠合的杂芳基部分，选自：
Figure BDA0002130073650000182
Figure BDA0002130073650000191
各R2独立地选自-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-CN、卤素、-C(O)CH3、氘和-氘代-C-1-4烷基。p是0、1或2。在一些方面，各R2独立地选自-CH3、-CD3、-C(O)CH3、-CN、-Cl和F。R3选自-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-CN、卤素、氘和-氘代-C-1-4烷基。q是0或1。在一些方面，R3选自氘和-CN。
在一些方面，A选自：
Figure BDA0002130073650000192
Figure BDA0002130073650000201
X选自键、C1-4亚烷基、-O-、-S-、-SO2-和-N(R1)-，其中R1选自H和C1-6烷基。在一些方面，X是-CH2-。
Y选自取代的和未取代的C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C3-6亚环烷基，其中C1-4亚烷基或C2-4亚烯基的一个或多个碳可以被-O-或-C(O)-替代。在一些方面，Y选自取代的和未取代的C2-3亚烷基、C2亚烯基和C4-8亚环烷基。在一些方面，Y被独立地选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-CN、-OH、卤素、-环丙基、氘和-氘代-C-1-4烷基。在一些方面，Y被卤素、-C1-4烷基、-OH和-C3-4环烷基中的至少一个取代。在一些其他方面，Y被F、-CH3、-OH或-环丙基取代。
在一些方面，Y选自：
Figure BDA0002130073650000211
其中*表示(i)R构型或S构型中的手性中心，或者(ii)对于多个式(I)的化合物而言的R和S构型的混合物的手性中心。
B选自取代的和未取代的5-元芳基、6-元芳基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、6-6稠合二环芳基、6-6稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基、6-5稠合二环杂芳基、6-5稠合二环芳基-杂芳基、6-5稠合二环芳基-亚环烷基和6-6稠合二环芳基-杂芳基。
在一些其他方面，B选自：
Figure BDA0002130073650000212
Figure BDA0002130073650000221
在这样的方面，r选自0、1和2，并且R4独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素、-CN、-N(CH3)2和-苯基、
Figure BDA0002130073650000222
在一些方面，-O-卤代C1-4烷基选自-OCHF2和-OCF3。在一些方面，卤代C1-4烷基选自-CHF2和-CF3。在一些方面，C1-4-烷氧基是-OCH3。t选自0和1，并且R5是卤素。u选自0和1。R6选自C1-4烷基和
Figure BDA0002130073650000223
在一些方面，B选自：
Figure BDA0002130073650000224
Figure BDA0002130073650000231
在一些方面，式(I)的化合物或其药用盐选自以下：
Figure BDA0002130073650000241
Figure BDA0002130073650000251
Figure BDA0002130073650000261
Figure BDA0002130073650000271
Figure BDA0002130073650000281
Figure BDA0002130073650000291
Figure BDA0002130073650000301
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物被同位素标记，即，在其中的一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。这样的同位素标记的(即，放射性标记的)式(I)的化合物被认为在本发明的范围内。可以并入式(I)的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物将可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征离子通道上的作用位点或作用模式，或者对离子通道上药理学上重要的作用位点(特别是TRPA1)的结合亲和力。某些同位素标记的式(I)的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于并入和现有检测手段而特别可用于此目的。例如，式(I)的化合物可以富含百分之1、2、5、10、25、50、75、90、95或99的给定同位素。
用较重的同位素(诸如氘(即，2H))取代可以提供某些由更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)产生的治疗优势。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如下所述的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替非先前使用的未标记试剂进行制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
除盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。如本文中所使用的，术语“前药”是指在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的前药可以包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或如下讨论的其他前药部分。在一些实施方案中，前药部分是：
Figure BDA0002130073650000311
还包括了另外类型的前药。例如，其中氨基酸残基或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸(通常以三字母符号表示)，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基鸟氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括了另外类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将羟基转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也是如此。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.，(1996)，39：10中描述了该类型的前药。更多具体实例包括用诸如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基的基团替代醇基团的氢原子，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式的糖类的羟基产生的基团)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见例如，a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，p.309-396，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，它们中的每一个都通过引用具体结合于此。
另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。如本文中所使用，“代谢物”是指通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。这样的产物可以例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过以下方式鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或施用至人，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们被标记(其他通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物的分析。只要代谢物产物在体内没有以其他方式发现，它们就可用于治疗给药本发明化合物的诊断试验中。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本发明的范围内。
药物组合物和施用
除了以上提供的一种或多种化合物(包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)以外，本发明还提供组合物和药物，其包含式(I)的化合物或和其实施方案以及至少一种药用载体。本发明的组合物可以用于选择性地抑制患者(例如人)中的TRPA1。
如本文中所使用的术语“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物或药物，其包含式(I)的化合物或其实施方案，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素，药用盐或前药)，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供了制备包含本发明化合物的组合物(或药物)。在另一个实施方案中，本发明提供了将式(I)的化合物或其实施方案以及包含式(I)的化合物或其实施方案的组合物施用至需要其的患者(例如人患者)。
组合物以与良好医学实践相一致的方式来配制、给药和施用。在这种情况下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的病因、药剂的递送位点、施用方法、施用时间表以及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的有效量将由这样的考虑决定，并且是如预防或治疗不期望的疾病或病症如例如疼痛所需要的抑制TRPA1活性所需的最小量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量的范围将为约0.01-100mg/kg、备选地约0.1至20mg/kg患者体重/天，所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，作为单日剂量或以每日2至6次的分次剂量或以缓释形式给予日剂量。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，包括经口、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内、以及病灶内(如果对于局部治疗需要)施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含式(I)的化合物或其实施方案的组合物通常按照标准药学实践配制成药物组合物。通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体和赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且详细描述于例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的雅致呈现或帮助制备药物产品(即药物)。合适的载体、稀释剂和赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；氯化六甲双胺(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基的)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其他糖类，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；形成盐的反离子，诸如钠；金属复合物(例如，Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，式(I)的化合物或其实施方案)还可以包埋于例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或巨乳液(macroemulsion)中。这样的技术公开于Remington：The Science and Practice ofPharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为对于施用至哺乳动物是安全的(GRAS)的溶剂来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒水溶剂，诸如水和在水中可溶或可混溶的其他无毒溶剂。合适的水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400，PEG 300)等，以及它们的混合物。在所采用的剂量和浓度下，可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂对于接受者是无毒的。
可以制备本发明的化合物(例如，式(I)的化合物或其实施方案)的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式(I)的化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质处于成形制品(例如，薄膜或微胶囊)形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(可注射微球，其由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；以及EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整用于最佳治疗。
在一个实例中，式(I)的化合物或其实施方案可以通过在环境温度下、在合适的pH下以及以所需的纯度与生理上可接受的载体(即，在用于盖仑制剂施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合进行配制。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是无论何处，优选范围是约3至约8。在一个实例中，将式(I)的化合物(或其实施方案)在pH 5下在乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
适合于经口施用的本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其实施方案)的制剂可以制备成离散单位，诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本发明化合物。
压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕(scored)，并且任选地配制，以从中提供活性成分的缓释或控释。
片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂可以制备用于口服使用。旨在用于口服使用的本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其实施方案)的制剂可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)，以提供可口的制剂。含有与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，并且从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料，诸如单独的或与蜡一起的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
合适的经口施用形式的实例是含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的本发明化合物的片剂。粉状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以通过将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液)中来制备，如有需要可加入张度剂(tonicifier)(例如盐，诸如氯化钠)。溶液可以过滤(例如，使用0.2微米过滤器)以除去杂质和污染物。
为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，制剂优选作为含有一种或多种活性成分(其量为例如0.075至20％w/w)的局部软膏或乳膏施用。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡的或水可混溶的软膏基剂一起使用。备选地，可以将活性成分与水包油乳膏基剂一起配制成乳膏。如有需要，乳膏基剂的水相可以包括多元醇，即具有两个以上羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
对于局部制剂，需要将有效量的根据本发明的药物组合物施用至目标区域，例如皮肤表面、粘膜等，其与待治疗的外周神经元相邻。该量的范围将通常为每次施用约0.0001mg至约1g的本发明化合物，这取决于待治疗的区域，用途是否为诊断性、预防性或治疗性，症状的严重性，和采用的局部载体的性质。优选的局部制剂是软膏，其中每cc软膏基剂使用约0.001至约50mg的活性成分。药物组合物可以配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这样的组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。这样的透皮贴剂可以用于根据需要提供本发明化合物的连续脉冲或按需递送。
制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在立即使用前加入无菌液体载体(例如水)以用于注射。临时注射溶液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分量(fraction)的活性成分的那些制剂。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式(I)的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性增加有关，使得式(I)的化合物(或其实施方案)可以容易地引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种本领域已知的方法用于跨越血脑屏障运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
跨越血脑屏障运输式(I)的化合物(或其实施方案)的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中产生开口来绕过血脑屏障。
绕过方法包括但不限于：直接注射到脑中(参见例如Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中植入递送装置(参见例如Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；以及Gliadel WafersTM，Guildford。
在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高渗甘露糖醇(Neuwelt，E.A.，Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum Press，N.Y，1989))，以及通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化(参见例如美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
跨越血脑屏障运输式(I)的化合物(或其实施方案)的基于脂质的方法包括但不限于：将式(I)的化合物(或其实施方案)囊封于与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联的脂质体中，(参见例如美国专利申请公开号2002/0025313)，以及将式(I)的化合物(或其实施方案)包衣于低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利申请公开号2004/0131692)。
跨越血脑屏障运输式(I)的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括但不限于：使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见例如美国专利申请公开号2003/0073713)；将式(I)的化合物(或其实施方案)用转铁蛋白包衣并且调节一个或多个转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公开号2003/0129186)，以及将抗体阳离子化(参见例如美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注至CNS的流体储器中而连续给药，但是大剂量(bolus)注射可以是可接受的。抑制剂可以施用至脑室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用方式(诸如泵)来进行施用，或者可以通过植入(例如脑内植入缓释载体)来进行施用。更具体地，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注。通过小管将蛋白质递送至脑室的皮下泵是可用的。高度精密的泵可以通过皮肤重新填充，并且可以在无需外科手术的情况下设定其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的合适的施用方案和递送系统的实例是用于向阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)患者和帕金森病(Parkinson’s disease)的动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987所描述的。
适应症和治疗方法
本发明的代表性化合物已显示调节TRPA1活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由TRPA1活性介导的疾病和病况。这样的疾病和病况包括但不限于：疼痛(急性、慢性、炎性或神经性疼痛)；瘙痒或各种炎性病症；内耳病症；发热或其他体温调节病症；气管支气管或膈肌功能障碍；胃肠道或泌尿道病症；慢性阻塞性肺病；失禁；和与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。
在具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗疼痛，包括但不限于神经性疼痛和炎性疼痛等。某些类型的疼痛可以被认为是疾病或病症，而其他类型的疼痛可以被认为是各种疾病或病症的症状，并且疼痛可以包括各种病因。可用根据本发明的TRPA1调节剂治疗的示例性疼痛类型包括与以下有关、源于以下或由以下引起的疼痛：骨关节炎、肩袖病症、关节炎(例如，类风湿性关节炎或炎性关节炎；参见Barton等人Exp.Mol.Pathol.2006，81(2)，166-170)、纤维肌痛、偏头痛和头痛(例如，丛集性头痛、窦性头痛或紧张性头痛；参见Goadsby Curr.Pain Headache Reports 2004，8，393)、鼻窦炎、口腔粘膜炎、牙痛、牙创伤、拔牙、牙感染、烧伤(Bolcskei等人，Pain 2005，117(3)，368-376)、晒伤、皮炎、牛皮癣、湿疹、昆虫蜇咬或叮咬、肌肉骨骼病症、骨折、韧带扭伤、足底筋膜炎、肋软骨炎、肌腱炎、滑囊炎、网球肘、投手肘、髌腱炎、重复性劳损、肌筋膜综合征、肌肉劳损、肌炎、颞下颌关节病症、截肢、下腰痛、脊髓损伤、颈痛、颈椎过度屈伸(whiplash)、膀胱痉挛、胃肠道病症、膀胱炎、间质性膀胱炎、胆囊炎、尿路感染、尿道绞痛、肾绞痛、咽炎、唇疱疹、口腔炎、外耳炎、中耳炎(Chan等人，Lancet，2003，361，385)、灼口综合征、粘膜炎、食管痛、食管痉挛、腹部病症、胃食管反流病、胰腺炎、肠炎、肠易激病症、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、结肠扩张、腹缢、憩室病、憩室炎、肠积气、痔疮、肛裂、肛门直肠病症、前列腺炎、附睾炎、睾丸痛、直肠炎、直肠痛、分娩、生产、子宫内膜异位、经期痉挛、骨盆痛、外阴痛、阴道炎、口唇和生殖器感染(例如单纯疱疹)、胸膜炎、心包炎、非心源性胸痛、挫伤、擦伤、皮肤切口(Honore，P.等人，J Pharmacal Exp Ther.，2005，314，410-21)、术后疼痛、周围神经病变、中枢神经病变、糖尿病神经病变、急性疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、非典型面痛、神经根病(gradiculopathy)、HIV相关神经病变、物理神经损伤、灼痛、反射性交感神经营养不良、坐骨神经痛、颈椎、胸椎或腰椎神经根病、臂丛病、腰丛病、神经变性病症、枕神经痛、肋间神经痛、眶上神经痛、腹股沟神经痛、感觉异常性股痛、生殖股神经痛、腕管综合征、Morton神经瘤、乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、脊髓灰质炎后综合征、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、雷诺氏综合征(Raynaud’s syndrome)、冠状动脉痉挛(Printzmetal或变异型心绞痛)、内脏痛觉过敏(Pomonis，J.D.等人J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，306，387；Walker，K.M.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，304(1)，56-62)、丘脑痛、癌症(例如，由癌症(包括溶骨性肉瘤)引起的疼痛，由经由放射或化疗治疗癌症引起的疼痛，或由与癌症相关的神经或骨病变引起的疼痛(参见Menendez，L.等人，Neurosci.Lett.2005，393(1)，70-73；Asai，H.等人，Pain 2005，117，19-29)或骨破坏性疼痛(参见Ghilardi，J.R.等人，J.Neurosci.2005，25，3126-31))、感染或代谢疾病。另外，化合物可以用于治疗疼痛适应症，诸如内脏痛、眼痛，热痛，牙痛，辣椒素诱导的疼痛(以及由辣椒素诱导的其他症状病况，诸如咳嗽、流泪和支气管痉挛)。
在另一个具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗瘙痒，所述瘙痒可以源自各种来源，诸如皮肤病学或炎性病症。
在另一个具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗炎性病症，包括选自由以下组成的组的病症：肾或肝胆病症、免疫病症、药物反应和未知/特发性病症。可用本发明药剂治疗的炎性病症包括例如炎性肠病(IBO)、克罗恩病和溃疡性结肠炎(Geppetti，P.等人，Br.J.Pharmacal.2004，141，1313-20；Yiangou，Y等人，Lancet2001，357，1338-39；Kimball，E.S.等人，Neurogastroenterol.Motif.，2004，16，811)、骨关节炎(Szabo，A.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2005，314，111-119)、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、硬皮病、肾小球肾炎、胰腺炎、炎性肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、葡萄膜炎和炎症的心血管表现(包括动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎和血管炎)。
在另一个具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗内耳病症。这样的病症包括例如听觉过敏、耳鸣、前庭过敏和阵发性眩晕。
例如，可以施用本发明的化合物以治疗气管支气管和膈肌功能障碍，包括例如哮喘和过敏相关免疫反应(Agopyan，N.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2004，286，L563-72；Agopyan，N.等人，Toxicol.Appl.Pharmacal.2003，192，21-35)、咳嗽(例如，急性或慢性咳嗽，或由胃食管反流病引起的咳嗽；参见Lalloo，U.G.等人，J.Appl.Physiol.1995，79(4)，1082-7)、支气管痉挛、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、气肿和呃逆(打嗝，呃逆)。
在另一个具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗胃肠道和泌尿道病症，诸如膀胱过度活动、炎性痛觉过敏、膀胱的内脏反射亢进、出血性膀胱炎(Dinis，P等人，J Neurosci.，2004，24，11253-11263)、间质性膀胱炎(Sculptoreanu，A.等人，NeurosciLett.，2005，381，42-46)、炎性前列腺疾病、前列腺炎(Sanchez，M.等人，Eur JPharmacal.，2005，515，20-27)、恶心、呕吐、肠痉挛、肠胀气、膀胱痉挛、尿急、排便紧迫和急迫性尿失禁。
在另一个具体实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。这样的病症包括例如头部创伤、脊柱损伤、血栓栓塞性或出血性中风、短暂性缺血性发作、脑血管痉挛、低血糖、心脏骤停、癫痫持续状态、围产期窒息，阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease)。
在其他实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗通过TRPA1活性介导的其他疾病、病症或病况，诸如焦虑；学习或记忆障碍；眼睛相关病症(诸如青光眼、视力丧失、眼压升高和结膜炎)；秃顶(例如，通过刺激毛发生长)；糖尿病(包括胰岛素抵抗性糖尿病或由胰岛素敏感或分泌介导的糖尿病病况)；肥胖(例如，通过抑制食欲)；消化不良；胆绞痛；肾绞痛；膀胱疼痛综合征；食道发炎；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；和毒液螫入(诸如海洋、蛇或昆虫蜇咬或叮咬，包括水母、蜘蛛或黄貂鱼毒液螫入)。
在一个具体实施方案中，施用本发明的化合物以治疗疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘或炎性肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗神经性疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐，其用于调节TRPA1活性。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐，其用于医学疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防呼吸系统病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)中的呼吸系统病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于调节TRPA1活性的方法，所述方法包括使TRPA1与本文所述的化合物或其药用盐接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。在本实施方案的方面中，所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、瘙痒、炎性病症、内耳病症、发热或其它体温调节病症、气管支气管或膈肌功能障碍、胃肠道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。在本实施方案的某些方面中，其中所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘、炎性肠病或内耳病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。在本实施方案的方面中，所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、瘙痒、炎性病症、内耳病症、发热或其它体温调节病症、气管支气管或膈肌功能障碍、胃肠道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。在本实施方案的方面中，所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘、炎性肠病或内耳病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)中由TRPA1活性介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药用盐。在本实施方案的某些方面中，所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、瘙痒、炎性病症、内耳病症、发热或其它体温调节病症、气管支气管或膈肌功能障碍、胃肠道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。在本实施方案的某些方面中，所述疾病或病况是疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘、炎性肠病或内耳病症。在一些实施方案中，所述疾病或病况是哮喘。
组合疗法
在离子通道介导的疾病和病况的治疗中，本发明的化合物可以有用地与一种或多种其他本发明化合物或一种或多种其他治疗剂或其任何组合组合。例如，本发明的化合物可以与其他治疗剂组合同时地、顺序地或分开地施用，所述治疗剂包括但不限于以下。
阿片镇痛剂，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、氧化吗啡(oxymorphine)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、meripidine、美沙酮(methadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)和喷他佐辛(pentazocine)。
非阿片镇痛剂，例如对乙酰氨基酚(acetomeniphen)和水杨酸盐(例如阿司匹林)。
非甾体类抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和佐美酸(zomepira)。
抗惊厥剂，例如卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(1amotrigine)、丙戊酸盐(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。
抗抑郁剂，诸如三环抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(despramine)、丙米嗪(imipramine)和去甲替林(nortriptyline)。
COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)和鲁米考昔(lumiracoxib)。
A-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、dexmetatomidine、莫达非尼(modafinil)和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、theamylal和戊硫代巴比妥(thiopental)。
速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(aR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基)]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)。
煤焦油镇痛剂，例如扑热息痛(paracetamol)。
血清素再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀(fluoxetine)去甲基代谢物)、代谢物脱甲基舍曲林、’3氟伏沙明(’3fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d，l-芬氟拉明(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)和氟西汀(fluoxetine)。
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安舍林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新(nomifensine)和维洛沙秦(viloxazine)
Figure BDA0002130073650000461
)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S，S)-瑞波西汀，以及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)精神安定镇静剂/抗焦虑药。
双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)。
5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)。
亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂。
局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)和利多卡因(lidocaine)。
皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)。
抗心律失常药，例如美西律(mexiletine)和苯妥英(phenytoin)。
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)。
大麻素。
辣椒素受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))。
镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)和氯醛比林(dichloralphenazone)。
抗焦虑药，例如苯并二氮杂
Figure BDA0002130073650000471
抗抑郁药，例如米氮平(mirtazapine)。
局部药剂，例如利多卡因、辣椒碱(capsacin)和resiniferotoxin。
肌肉松弛药，例如苯并二氮杂
Figure BDA0002130073650000472
巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)和邻甲苯海拉明(orphrenadine)。
抗组胺或H1拮抗剂。
NMDA受体拮抗剂。
5-HT受体激动剂/拮抗剂。
PDEV抑制剂。
Figure BDA0002130073650000481
胆碱能(烟碱)镇痛剂。
α-2-δ配体。
前列腺素E2亚型拮抗剂。
白细胞三烯B4拮抗剂。
5-脂氧合酶抑制剂。
5-HT3拮抗剂。
如本文中所使用的，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种其他本发明化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括同时或顺序递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
实施例
式(I)的化合物的一般制备
用于制备这些化合物的起始物料和试剂通常可从商业供应商(诸如AldrichChemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的程序制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：NewYork，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier SciencePublishers，1989，第1-5卷和附录；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷。
以下合成反应方案仅是可以合成本发明化合物的一些方法的说明，并且可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且对于已经参考该申请所含有的公开内容的本领域技术人员提供建议。
如有需要，可以使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶色谱等)分离和纯化合成反应方案的起始物料和中间体。可以使用常规手段表征这样的材料，包括物理常数和光谱数据。
尽管本文描绘和描述了某些示例性实施方案，但是本发明的化合物可以使用适当的起始物料按照本文一般描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可获得的方法制备。
中间体和最终化合物可以通过快速色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)和/或通过超临界流体色谱进行纯化。除非另有说明，否则快速色谱可以在ISCO
Figure BDA0002130073650000491
色谱仪(来自Teledyne Isco，Inc.)上使用预填充硅胶柱(来自ISCO或SiliCycle)进行。反相制备型HPLC可以使用(1)Polaris C-18 5μM柱(50x21mm)或(2)XBridge Prep C-18 OBD 5μM柱(19x150mm)进行。超临界流体色谱可以使用ChiralTechnologies的填充柱Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD或Chiralcel OJ(柱尺寸诸如(1)4.6em x 5em，3μM；(2)4.6emx 5em，5μM；或(3)15em x 21.2mm，5μM)进行。
质谱(MS)可以使用(1)Sciex 15质谱仪(ES+模式)或(2)Shimadzu LCMS 2020质谱仪(ESI+模式)进行。除非另有说明，否则质谱数据通常仅表示母离子。提供指出的特定中间体或化合物的MS或HRMS数据。
核磁共振光谱(NMR)可以使用(1)Bruker AV III 300NMR光谱仪、(2)Bruker AVIII 400NMR光谱仪或(3)Bruker AV III 500NMR光谱仪进行，并且参考四甲基硅烷。提供指出的特定中间体或化合物的NMR数据。
涉及空气敏感试剂的所有反应均在惰性气氛下进行。除非另有说明，否则试剂均从商业供应商接收后原样使用。
通过化学结构和化学名称描述本公开的各种化合物。在化学结构和化学名称之间存在任何不一致的情况下，化学结构优先。
实施例1：制备实施例化合物
实施例化合物1：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物1总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000501
步骤1：制备6-氯-7-甲基-7H-嘌呤
Figure BDA0002130073650000502
在0℃，向1L的3颈圆底烧瓶(用氮气的惰性气氛吹扫和维持)中放入6-氯-9H-嘌呤(15.4g，0.1mol，1当量)和四氢呋喃(155mL)，随后在搅拌下逐滴加入MeMgCl(36.6mL，1.0MTHF溶液，1.1当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。在搅拌下向其中逐滴加入碘甲烷(42.6g，3当量)。将所得溶液在油浴中在50℃搅拌5小时，通过加入50mL NH4Cl水溶液猝灭，并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，并且在真空下浓缩。将粗产物从比率为1∶10的CH2Cl2/石油醚中重结晶，得到所需产物，为浅绿色固体(7g，42％)。
步骤2：制备7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure BDA0002130073650000503
向1L的3颈圆底烧瓶中放入6-氯-7-甲基-7H-嘌呤(100g，590mmol，1当量)和甲酸(1L)。将所得溶液在70℃搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用500mL水稀释。将所得溶液用3x250mL的醚/乙酸乙酯(20∶1)萃取，并且将水层与甲苯一起在真空下浓缩以除去水和甲酸。将残余物溶于水中。将溶液的pH值用NH3.H2O(25％)调节至9，并且将水层在真空下浓缩。通过过滤收集固体，用水洗涤两次，并且干燥，得到所需产物(55g，62％)，为黄色固体。
步骤3：制备2-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000511
将7-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(2g，13.32mmol)、2-氯乙酸甲酯(1.44g，13.27mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)、Cs2CO3(6.5g，19.95mmol)和TBAI(49mg，0.13mmol)的混合物在60℃搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)，得到标题化合物(1.3g，44％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]223。
步骤4：制备2-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)乙酰肼
Figure BDA0002130073650000512
将2-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸甲酯(666mg，3.00mmol)、甲醇(10mL)和水合肼(1.55g，80％)的混合物在80℃搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(550mg，83％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]223。
步骤5：制备7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000513
将2-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)乙酰肼(222mg，1.00mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和CDI(178mg，1.10mmol)的混合物在室温搅拌3小时。这得到标题化合物在DMF中的浅褐色溶液，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]249。
步骤6：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000521
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，4.5mL，由步骤3制备)逐滴加入1-(2-溴乙基)-4-氯苯(216mg，0.98mmol)、Cs2CO3(396mg，1.22mmol)、TBAI(31mg，0.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中。将混合物在60℃搅拌1小时。将固体滤出。将所得溶液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(37.3mg，11％)，为白色固体。LCMS[M+H+]387。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，8.23(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.22(s，2H)，3.98(s，3H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物2：制备3-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物2总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000522
步骤1：制备2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000523
将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(2g，12.04mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸钠(2.19g，14.36mmol)、Cs2CO3(4.71g，14.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在油浴中在80℃搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱)，得到标题化合物(2g，77％)，为褐色油状物。
步骤2：制备2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000531
在0℃在冰/盐浴中在氮气下，将LiAlH4(704mg，18.55mmol)逐滴加入到2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(2g，9.25mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌2小时。然后将反应通过加入1g Na2SO4·10H2O猝灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(1.2g，69％)，为无色油状物。
步骤3：制备1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)苯
Figure BDA0002130073650000532
将2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(1g，5.31mmol)、二氯甲烷(50mL)、PPh3(2.79g，10.64mmol)和CBr4(2.67g，8.05mmol的混合物)在室温搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱)，得到标题化合物(1.06g，79％)，为白色固体。
步骤4：制备3-(4-(二氟甲氧基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000533
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，1.6mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲氧基)苯(89mg，0.35mmol)、Cs2CO3(315mg，0.96mmol)、TBAI(16mg，0.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中。将所得溶液在50℃搅拌12小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟)洗脱。这得到标题化合物(27.1mg，20.3％)，为白色固体。LCMS[M+H+]＝419。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.44-6.90(m，5H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.85(t，J＝6.9Hz，2H)，2.92(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例化合物3：制备3-(4-溴苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物3反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000541
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，1.5mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到TBAI(12mg，0.03mmol)、Cs2CO3(222mg，0.68mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和1-溴-4-(2-溴乙基)苯(88mg，0.33mmol)的混合物中。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(21.3mg，15％)，为灰色固体。LCMS[M+H+]431。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，5.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物4：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物4反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000542
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到(2-溴乙基)苯(77mg，0.42mmol)、TBAI(1.5mg，0.004mmol)、Cs2CO3(269mg，0.83mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中。将所得溶液在60℃搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(35.8mg，24％)，为灰白色固体。LCMS[M+H+]353。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.29-7.13(m，5H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.86(t，J＝7.0Hz，2H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例化合物5：制备4-(2-(5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基)乙基)苯甲腈
实施例化合物5反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000551
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，5mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到4-(2-溴乙基)苯甲腈(222mg，1.06mmol)、TBAI(36.9mg，0.100mmol)、Cs2CO3(658mg，2.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL，129.22mmol)的混合物中。将所得溶液在60℃搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(41.1mg，9％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]378。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，5.21(s，2H)，4.03(s，3H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物6：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物6总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000561
步骤1：制备3-溴-5-氟异烟酸
Figure BDA0002130073650000562
在0℃、在氮气下，将n-BuLi(250mL，0.62mol，2.5当量)逐滴加入到双(丙-2-基)胺(76g，0.75mmol，3当量)和四氢呋喃(1L)的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。在-70℃在搅拌下，向其中逐滴加入3-溴-5-氟吡啶(44g，0.25mol，1当量)。所得溶液搅拌在-70℃搅拌1小时。然后将反应混合物倒入干冰在500mL THF中的混合物中。将所得混合物搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残余物溶于水中。将溶液的pH值用氯化氢(1mol/L)调节至3。将混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到产物(40g，72％)，为黄色固体。
步骤2：制备3-溴-5-氟异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650000563
在0℃在氮气下，将TMSCHN2(180mL，360mmol，2当量)在搅拌下逐滴加入到3-溴-5-氟异烟酸(40g，182mmol，1当量)、THF(240mL)和MeOH(80mL)的溶液中。将所得溶液在室温搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱)，得到标题化合物(35g，83％)，为黄色油状物。
步骤3：制备3-氟-5-甲基异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650000571
在室温在氮气下，将Zn(CH3)2(225mL，0.22mol，1.5当量)加入到3-溴-5-氟异烟酸酯(35g，0.15mol，1当量)、二噁烷(1L)和Pd(dppf)Cl2(11g，15mmol，0.1当量)的混合物中。将所得溶液在50℃搅拌3小时。然后将反应通过加入甲醇猝灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到产物(17g，69％)。
步骤4：制备3-氟-4-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0002130073650000572
在0℃在氮气下，将m-CPBA(96g，0.56mol，1.5当量)加入5-氟-3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(63g，0.37mol，1当量)在二氯甲烷(1.7L)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15小时。将反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/庚烷(9/1)洗脱)，得到标题化合物(62g，89％)，为黄色固体。
步骤5：制备3-氨基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0002130073650000573
向3-氟-4-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(62g，0.34mol，1当量)在DMSO(600mL)中的混合物中鼓泡NH3(g)，并且将混合物在80℃搅拌12小时。在完成后，将混合物用水(1500mL)稀释，并且用EA(800mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(62g，粗制)，为黄色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
步骤6：制备3-氨基-5-甲基异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650000581
在室温、在氢气气氛下，将3-氨基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(62g，0.34mol，1当量)、甲醇(400mL)和雷尼镍(10g)的混合物搅拌30分钟。将固体滤出。将所得溶液在真空下浓缩，得到标题化合物(40g，对于两个步骤为71％)，为黄色固体。
步骤7：制备3-氨基-5-甲基异烟酸
Figure BDA0002130073650000582
将3-氨基-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(40g，0.24mol，1当量)、甲醇(450mL)、水(90mL)和氢氧化钠(38g，0.96mol，4当量)的混合物在室温搅拌12小时。将溶液的pH值用氯化氢(1mol/L)调节至3。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶于乙醇中。将固体滤出。将所得滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(35g，95％)，为黄色固体。
步骤8：制备5-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000583
将3-氨基-5-甲基吡啶-4-甲酸(35g，0.23mol，1当量)、乙醇(450mL)和乙酸甲脒(acetic acid，methanimidamide)(35g，0.34mol，1.5当量)的混合物在80℃搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)，得到标题化合物(22g，59％)，为黄色固体。
步骤9：制备2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000584
将5-甲基-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(300mg，1.86mmol)、2-氯乙酸甲酯(240mg，2.21mmol)、碳酸钾(520mg，3.76mmol)、TBAI(70mg，0.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(250mg，58％)，为黄色固体。LCMS[M+H+]234。
步骤10：制备2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙酰肼
Figure BDA0002130073650000591
将2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯(250mg，1.07mmol)、水合肼(2mL，80％)和甲醇(5mL)的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(200mg，80％)，为白色固体。LCMS[M+H+]234。
步骤11：制备5-([5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000592
将2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙酰肼(200mg，0.86mmol)、CDI(208mg，1.28mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌3小时。这得到标题化合物在DMF中的浅褐色溶液，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]260。
步骤12：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000593
在室温，将5-([5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮的溶液(～0.09M，10mL，由步骤3制备)逐滴加入1-(2-溴乙基)-4-氯苯(158mg，0.72mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(22mg，0.06mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(50mg，22％)，为白色固体。LCMS[M+H+]398。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.54(d，J＝4.3Hz，2H)，7.32-7.15(m，4H)，5.19(s，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.7Hz，2H)，2.75(s，3H)。
实施例化合物7：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物7总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000601
步骤1：制备2-氨基-4-甲基盐酸
Figure BDA0002130073650000602
向2-L圆底烧瓶中放入2-氨基-4-甲基吡啶-3-甲腈(50g，375.51mmol，1.00当量)和氢氧化钾水溶液(20％，700mL)。将所得溶液在油浴中于110℃搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物的pH值用HCl水溶液(2N)调节至3。将混合物在真空下浓缩。将残余物用2x400mL的乙醇洗涤。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，得到40g(粗制)的2-氨基-4-甲基吡啶-3-甲酸，为黄色固体，其直接用于下一个步骤中。
步骤2：制备5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000611
向1-L圆底烧瓶中放入2-氨基-4-甲基吡啶-3-甲酸(40g，262.90mmol，1.00当量)在乙醇(500mL)和乙酸甲脒(82.11g，788.69mmol，3.00当量)的溶液。将所得溶液在100℃在油浴中搅拌过夜，并且冷却至室温。通过过滤收集固体，用3x100mL的MeOH洗涤，并且在真空下干燥，得到21g(50％)的5-甲基-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮，为白色固体。
步骤3：制备2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000612
将5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg，1.86mmol)、2-氯乙酸甲酯(240mg，2.21mmol)、碳酸钾(520mg，3.76mmol)、TBAI(70mg，0.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌3小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(220mg，51％)，为白色固体。LCMS[M+H+]234。
步骤4：制备2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙酰肼
Figure BDA0002130073650000613
将2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙酸甲酯(220mg，0.94mmol)、甲醇(5mL)和水合肼(2mL，80％)的混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(200mg，91％)，为白色固体。LCMS[M+H+]234。
步骤5：制备5-([5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000621
将2-[5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙酰肼(200mg，0.86mmol)、CDI(208mg，1.28mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌5小时。这得到标题化合物在DMF中的浅褐色溶液，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]260。
步骤6：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000622
在室温，将5-([5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮的溶液(～0.09M，10mL，由步骤3制备)逐滴加入到1-(2-溴乙基)-4-氯苯(158mg，0.72mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(22mg，0.06mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(46.4mg，20％)，为白色固体。LCMS[M+H+]398。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.15(m，4H)，5.19(s，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82(s，3H)。
实施例化合物8：制备4-[2-[5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3-基]乙基]苯甲腈
实施例化合物8反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000623
在室温，将5-([5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮的溶液(～0.09M，9mL，按照实施例7、步骤3制备)逐滴加入4-(2-溴乙基)苯甲腈(204mg，0.97mmol)、碳酸钾(336mg，2.43mmol)、TBAI(30mg，0.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(41.7mg，13％)，为白色固体。LCMS[M+H+]389。1H NMR δ8.84(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.34-7.29(m，3H)，5.05(s，2H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95-2.90(m，3H)。
实施例化合物9：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000631
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(102mg，0.40mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(25.3mg，15％)，为白色固体。LCMS[M+H+]421。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物10：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物10总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000641
步骤1：制备2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000642
在0℃在氮气下，将BH3·THF(13.6mL，1M，在THF中)逐滴加入2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，4.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌2小时。然后将反应通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(1g，粗制)，为白色固体。
步骤2：制备1-(2-氯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0002130073650000643
在0℃在氮气下，在5分钟内将MsCl(199mg，1.74mmol)逐滴加入到2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(300mg，1.46mmol)、二氯甲烷(10mL)和TEA(439mg，4.34mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌12小时，且在真空下浓缩。这得到标题化合物(410mg，粗制)，为白色固体。
步骤3：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000644
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-氯乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(90.2mg，0.40mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(55.4mg，32％)，为白色固体。LCMS[M+H+]437。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.98(s，3H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例化合物11：制备3-(4-甲氧基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物11总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000651
步骤1：制备1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯
Figure BDA0002130073650000652
在0℃在氮气下，在5分钟内将MsCl(270mg，2.36mmol)逐滴加入到2-(4-甲氧基苯基)乙-1-醇(300mg，1.97mmol)、二氯甲烷(10mL)和TEA(596.9mg，5.90mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(430mg，粗制)，为白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
步骤2：制备3-(4-甲氧基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000653
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(68.5mg，0.40mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在50℃搅拌12小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(61.9mg，40％)，为白色固体。LCMS[M+1]383。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，7.15-7.01(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例化合物12：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-(2-(萘-2-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物12总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000661
步骤1：制备2-(萘-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000662
在0℃在氮气下，在10分钟内将BH3·THF(16.1mL，1M，在THF中)逐滴加入到2-(萘-2-基)乙酸(300mg，1.61mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中。将所得溶液在0℃在水/冰浴中搅拌1小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(1g，粗制)，为灰白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
步骤2：制备2-(2-氯乙基)萘
Figure BDA0002130073650000663
在0℃在氮气下，在5分钟内将MsCl(238mg，2.08mmol)逐滴加入2-(萘-2-基)乙-1-醇(300mg，1.74mmol)、二氯甲烷(10mL)和TEA(527mg，5.21mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(400mg，粗制)，为白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
步骤3：制备5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-3-(2-(萘-2-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000671
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-氯乙基)萘(76.5mg，0.40mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在60℃搅拌12小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(18.3mg，11％)，为白色固体。LCMS[M+H+]403。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，7.86(dd，J＝6.0，3.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.0，4.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.37(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.00(s，3H)，3.96(t，J＝6.9Hz，2H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物13：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5，7-二甲基-4-氧代咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物13总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000672
步骤1：制备2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙基酯
Figure BDA0002130073650000681
在0℃在搅拌下，将NaNO2(3.6g，52.18mmol)在水(6mL)中的溶液逐滴加入到3-氧代丁酸乙酯(5.2g，39.96mmol)和AcOH(6mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌12小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和溶液)调节至7至8。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(5.2g，82％)，为无色油状物，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]160。
步骤2：制备2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002130073650000682
将2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙基酯(5.2g，32.68mmol)、乙醇(50mL)、浓氯化氢(5mL)和Pd/C(1g，10％)的混合物在氢气气氛下于室温搅拌48小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(5g，84％)，为灰白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]146。
步骤3：制备2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002130073650000683
在室温在搅拌下，将2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐(4.6g，25.33mmol)在乙醇(10mL)中的溶液逐滴加入到乙氨基甲酸乙酯(ethyl ethanecarboximidate)盐酸盐(8.1g，65.54mmol)、乙醇(100mL)和TEA(8.4g，83.01mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌12小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)，得到标题化合物(1.3g，31％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]169。
步骤4：制备1-氨基-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002130073650000691
在-10℃在干冰浴中在氮气下，将LiHMDS(8.5mL，1M，在THF中)在搅拌下逐滴加入2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.3g，7.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中。将所得溶液在-10℃搅拌30分钟。在0℃，向其中按份加入氨基二苯基亚膦酸酯(2.2g，9.43mmol)。使所得溶液在室温在搅拌下反应另外12小时。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)，得到标题化合物(1.0g，71％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]184。
步骤5：制备5，7-二甲基-3H，4H-咪唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪-4-酮
Figure BDA0002130073650000692
将1-氨基-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.0g，5.46mmol)、甲酰胺(10mL)和MeONa(3.0mL，5.4M，在MeOH中)的混合物在100℃在油浴中搅拌1小时。将所得溶液用水稀释。将溶液的pH值用氯化氢(1N)调节至5。通过过滤收集固体，并且在真空下干燥，得到130mg白色固体。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)洗脱。收集级分并且浓缩，得到370mg白色固体。这得到标题化合物(总计500mg，56％)，为白色固体。LCMS[M+H+]165。
步骤6：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5，7-二甲基-4-氧代咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000693
将5，7-二甲基-3H，4H-咪唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪-4-酮(60mg，0.37mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(120mg，0.44mmol)、碳酸钾(153mg，1.11mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌1小时。将固体滤出。将所得溶液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(40.8mg，28％)，为白色固体。LCMS[M+H+]401。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.36-7.13(m，4H)，5.04(s，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.48(s，2H)，2.47(s，2H)。
实施例化合物14和15：制备(S)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物14和15总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000701
步骤1：制备1-(2-溴-1-氟乙基)-4-氯苯
Figure BDA0002130073650000702
在0℃在氮气下，将Et3N·3HF(4.89g，30.33mmol)在搅拌下逐滴加入到1-氯-4-苯乙烯(3.00g，21.65mmol)、NBS(5.78g，32.47mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1过夜。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚洗脱)，得到标题化合物(2.0g，39％)，为黄色油状物。
步骤2：制备(S)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000711
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，6mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-溴-1-氟乙基)-4-氯苯(1.15mg，4.84mmol)、TBAI(45mg，0.12mmol)、碳酸钾(1.0g，7.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中。将混合物在60℃搅拌12小时。将固体滤出。将所得溶液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到15mg的外消旋混合物。然后通过手性-制备型-HPLC使用以下条件(Prep-HPLC-009)纯化产物：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，己醇和乙醇(在28min内保持50.0％乙醇-)；检测器，UV 220/254nm。
这得到3.9mg的(S)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]405。tR＝4.63min(Repaired IA，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，1.0ml/min)。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.39(m，4H)，8.86-5.72(m，1H)，5.11(s，2H)，4.20-4.10(m，1H)，4.05-3.93(m，4H)。
这还得到3.4mg的(R)-3-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]405。tR＝6.69min(Repaired IA，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，1.0ml/min)。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.39(m，4H)，8.86-5.72(m，1H)，5.11(s，2H)，4.20-4.10(m，1H)，4.05-3.93(m，4H)。
实施例化合物16：制备3-(4-环丙基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物16总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000721
步骤1：制备2-(4-环丙基苯基)乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000722
将2-(4-溴苯基)乙-1-醇(1.00g，4.97mmol)、环丙基硼酸(510mg，5.94mmol)、Pd(OAc)2(110mg，0.49mmol)、SPhos(610mg，1.49mmol)、K3PO4(3.17g，14.93mmol)、二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合物在氮气下于100℃搅拌16小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(10∶1)洗脱)，得到标题化合物(800mg，99％)，为浅黄色油状物。
步骤2：制备甲磺酸2-(4-环丙基苯基)乙酯
Figure BDA0002130073650000723
在0℃在氮气下，将MsCl(254.20mg，2.22mmol)在搅拌下逐滴加入到2-(4-环丙基苯基)乙-1-醇(300mg，1.85mmol)、TEA(561.38mg，5.55mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌10分钟。然后将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(200mg，45％)，为黄色油状物。
步骤3：制备3-(4-环丙基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000731
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到甲磺酸2-(4-环丙基苯基)乙酯(116mg，0.48mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中。将混合物在50℃搅拌2小时。将固体滤出。将所得溶液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(24.3mg，15％)，为白色固体。LCMS[M+H+]393。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.04-6.91(m，4H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86-1.82(m，1H)，0.93-0.86(m，2H)，0.61-0.59(m，2H)。
实施例化合物17：制备3-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物17总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000732
步骤1：制备2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000733
在0℃在氮气下，将BH3·THF(5mL，1M，在THF中)逐滴加入到2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酸(300mg，1.67mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱)，得到标题化合物(190mg，69％)，为白色固体。LCMS[M+H+]166。
步骤2：制备4-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯胺
Figure BDA0002130073650000741
在0℃在氮气下，将在0.5mL THF中的PPh3(79mg，0.30mmol)逐滴加入到2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙-1-醇(50mg，0.30mmol)、CBr4(149mg，0.45mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)洗脱)，得到标题化合物(33mg，48％)，为白色固体。LCMS[M+H+]228。
步骤3：制备3-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000742
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，0.75mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到4-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯胺(33mg，0.15mmol)、碳酸钾(40mg，0.29mmol)、TBAI(5mg，0.014mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌12小时。将固体滤出。将所得溶液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(7.1mg，12％)LCMS[M+H+]396。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61-6.53(m，2H)，5.24(s，2H)，3.99(s，3H)，3.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(s，8H)。
实施例化合物18：制备3-(4-(二氟甲基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物18总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000751
步骤1：制备2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000752
将2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸(3g，13.10mmol)、甲醇(100mL)、亚硫酰氯(2.3g，19.33mmol)的混合物在60℃搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(2.5g，79％)，为无色油状物。
步骤2：制备2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000753
将2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(2.5g，10.28mmol)、乙腈(50mL)和NMO(3.6g，30.73mmol)的混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱。这得到标题化合物(1.2g，65％)，为无色油状物。
步骤3：制备2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000754
在0℃在氮气下，将DAST(2.2g，13.65mmol)逐滴加入到2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(1.2g，6.74mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌2小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。这得到标题化合物(1g，74％)，为无色油状物。
步骤4：制备2-[4-(二氟甲基)苯基]乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000761
在0℃在氮气下，将LiAlH4(380mg，10.01mmol)按份加入到2-[4-(二氟甲基)苯基]乙酸甲酯(1g，5.00mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后将反应用Na2SO4.10H2O猝灭。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱。这得到标题化合物(800mg，93％)，为无色油状物。
步骤5：制备1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲基)苯
Figure BDA0002130073650000762
在0℃在氮气下，将PPh3(1.8g，6.86mmol)按份加入到2-[4-(二氟甲基)苯基]乙-1-醇(600mg，3.49mmol)、CBr4(3.2g，9.65mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物中。将反应在室温搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)，得到标题化合物(500mg，61％)，为无色油状物。
步骤6：制备3-(4-(二氟甲基)苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000763
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，4mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入到1-(2-溴乙基)-4-(二氟甲基)苯(212mg，0.90mmol)、碳酸钾(236mg，1.71mmol)、TBAI(31mg，0.08mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在室温搅拌4小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(21.9mg，7％)，为白色固体。LCMS[M+H+]403。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.25(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.13-6.99(m，1H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.89(t，J＝6.9Hz，2H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例化合物19和20：制备(S)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物19和20总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000771
步骤1：制备2-(4-氯苯基)丙-1-醇
Figure BDA0002130073650000772
在0℃在氮气下，将BH3·THF(16.3mL，170.32mmol)逐滴加入2-(4-氯苯基)丙酸(1g，5.42mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌2小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(800mg，87％)，为无色油状物。
步骤2：制备(S)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000773
在0℃在氮气下，将DIAD(238mg，1.18mmol)逐滴加入到2-(4-氯苯基)丙-1-醇(200mg，1.17mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(146mg，0.59mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和PPh3(308mg，1.17mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)洗脱。
这得到(S)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(31.5mg，13％)，为白色固体。LCMS[M+H+]401。tR＝1.76min(CHIRALPAK IA-3，0.46x5cm，3μm，100％MeOH(0.1％DEA)，1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.32-7.17(m，4H)，5.17(s，2H)，3.96(s，3H)，3.75(d，J＝7.6Hz，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)。
这还得到(R)-3-(2-(4-氯苯基)丙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(34.4mg，15％)，为白色固体。LCMS[M+H+]401。tR＝2.64min(CHIRALPAK IA-3，0.46x5cm，3μm，100％MeOH(0.1％DEA)，1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，7.31-7.16(m，4H)，5.17(s，2H)，3.96(s，3H)，3.75(d，J＝7.5Hz，2H)，3.12(q，J＝7.2Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例化合物21：制备3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物21总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000781
步骤1：制备2-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000791
在0℃在氮气下，将BH3·THF(5.1mL，5.1mmol)逐滴加入2-(5-氯噻吩-2-基)乙酸(300mg，1.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将所得溶液在0℃在冰/盐浴中搅拌3小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(200mg，72％)，为黄色油状物，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]163。
步骤2：制备2-氯-5-(2-氯乙基)噻吩
Figure BDA0002130073650000792
在0℃在氮气下，将甲磺酰氯(211mg，1.85mmol)逐滴加入到2-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-醇(200mg，1.23mmol)、三乙胺(249mg，2.46mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中。将所得溶液在0℃在冰/盐浴中搅拌30分钟。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(150mg，67％)，为白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]241。
步骤3：制备3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000793
在室温，将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮的溶液(～0.2M，2mL，按照实施例化合物1步骤3制备)逐滴加入甲磺酸2-(5-氯噻吩-2-基)乙酯(100.00mg，0.42mmol)、TBAI(15mg，0.04mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将反应在60℃在油浴中搅拌1小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(36.5mg，22％)，为白色固体。LCMS[M+H]393。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，6.74(d，J＝3.7Hz，1H)，6.62(dt，J＝3.7，0.9Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.12(s，3H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例化合物22：制备1-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
实施例化合物22总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000801
步骤1：制备3-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure BDA0002130073650000802
在0℃，将氢化钠(687mg，28.62mmol)分批加入到3-碘-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(1.5g，5.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。20分钟后，将SEM-Cl(950mg，6.22mmol)逐滴加入上述溶液中。将所得溶液在室温搅拌12小时，并且在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]393。
步骤2：制备3-碘-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure BDA0002130073650000803
在0℃，将氢化钠(60mg 2.50mmol)加入3-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的溶液(～0.11M，在DMF中，50mL，由步骤1制备)中。20分钟后，逐滴加入CH3I(430mg，3.02mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(250mg，24％)，为白色固体。LCMS[M+H+]407。
步骤3：制备6-甲基-7-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000811
将3-碘-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(260mg，0.64mmol)、Zn(CN)2(148mg，1.26mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(66mg，0.06mmol)、dppf(71mg，0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在100℃在氮气下用微波辐射照射1小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(150mg，77％)，为白色固体。LCMS[M+H+]306。
步骤4：制备6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000812
将6-甲基-7-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈(120mg，0.39mmol)和三氟乙酸(3mL)的混合物在60℃搅拌18小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(60mg，87％)，为白色固体。LCMS[M+H+]176。
步骤5：制备1-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000821
将5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(93mg，0.34mmol)、6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈(60mg，0.34mmol)、碳酸钾(95mg，0.68mmol)、TBAI(6mg，0.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(36.6mg，26％)，为白色固体。LCMS[M+H+]412。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.30-7.17(m，4H)，5.91(s，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.55(s，3H)，2.94-2.90(m，3H)。
实施例化合物23：制备6-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-l-甲基-7-氧代-1H，3aH，6H，7H，7aH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
实施例化合物23总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000822
步骤1：制备3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure BDA0002130073650000823
将3-碘-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(2.2g，8.39mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)、碳酸钾(2.3g，16.64mmol)和CH3I(1.2g，8.45mmol)的混合物在室温搅拌3小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(1g，43％)，为白色固体。LCMS[M+H+]277。
步骤2：制备1-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000831
将3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300mg，1.08mmol)、Zn(CN)2(250mg，2.13mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(112mg，0.11mmol)、dppf(120mg，0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在100℃在氮气下用微波辐射照射1小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(40mg，21％)，为白色固体。LCMS[M+H+]176。
步骤3：制备6-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-7-氧代-1H，3aH，6H，7H，7aH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000832
将5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(62mg，0.23mmol)、1-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈(40mg，0.23mmol)、碳酸钾(63mg，0.46mmol)、TBAI(4mg，0.01mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(34mg，36％)，为白色固体。LCMS[M+H+]412。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，7.30-7.19(m，4H)，5.25(s，2H)，4.30(s，3H)，3.88-3.85(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)。
实施例化合物24：制备7-甲基-1-([5-氧代-4-[2-(3-苯基苯基)乙基]-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
实施例化合物24总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000841
步骤1：制备2-(3-苯基苯基)乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000842
将2-(4-溴苯基)乙-1-醇(1g，4.97mmol)、苯基硼酸(915mg，7.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(366mg，0.50mmol)、碳酸钾(1.38g，9.98mmol)和二噁烷(20mL)的混合物在100℃在氮气下搅拌12小时。将固体滤出。将所得溶液在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱)，得到标题化合物(500mg，51％)，为白色固体。
步骤2：制备甲磺酸2-(3-苯基苯基)乙酯
Figure BDA0002130073650000843
将MsCl(170mg，1.48mmol)逐滴加入到2-(3-苯基苯基)乙-1-醇(200mg，1.01mmol)、二氯甲烷(3mL)和三乙胺(204mg，2.02mmol)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(280mg，粗制)，为白色固体。
步骤3：制备7-甲基-1-([5-氧代-4-[2-(3-苯基苯基)乙基]-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000844
将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(50mg，0.20mmol)、甲磺酸2-(3-苯基苯基)乙酯(84mg，0.30mmol)、碳酸钾(56mg，0.41mmol)、TBAI(8mg，0.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(31.2mg，36％)，为白色固体。LCMS[M+H+]429。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.54-7.29(m，6H)，7.20-7.13(m，1H)，5.23(s，2H)，3.95-3.92(m，5H)，3.01-2.98(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例化合物25：制备1-([4-[2-(4-溴-3-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
实施例化合物25总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000851
步骤1：制备1-溴-2-氯-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯
Figure BDA0002130073650000852
将t-BuOK(68mL，605.99mmol)、(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(23.5g，68.55mmol)和THF(200mL)的混合物在0℃搅拌1小时。在0℃，将4-溴-3-氯苯甲醛(10g，45.57mmol)逐滴加入到上述溶液中。将所得溶液在室温搅拌12小时。然后将反应用水猝灭，用石油醚萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/100)洗脱)，得到标题化合物(9g，80％)，为浅黄色油状物。
步骤2：制备2-(4-溴-3-氯苯基)乙醛
Figure BDA0002130073650000861
将1-溴-2-氯-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯(1g，4.04mmol)、四氢呋喃(20mL)和氯化氢(10％，4mL)的混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(0.8g，85％)，为浅黄色油状物。
步骤3：制备2-(4-溴-3-氯苯基)乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000862
将2-(4-溴-3-氯苯基)乙醛(800mg，3.43mmol)、甲醇(10mL)和NaBH4(124mg，3.28mmol)的混合物在0℃搅拌10分钟。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱)，得到标题化合物(0.5g，62％)，为无色油状物。
步骤4：制备甲磺酸2-(4-溴-3-氯苯基)乙酯
Figure BDA0002130073650000863
将MsCl(37mg，0.32mmol)加入到2-(4-溴-3-氯苯基)乙-1-醇(50mg，0.21mmol)、二氯甲烷(4mL)和TEA(44mg，0.43mmol)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌30分钟。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(50mg，75％)，为白色固体。
步骤5：制备1-([4-[2-(4-溴-3-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000864
将甲磺酸2-(4-溴-3-氯苯基)乙酯(50mg，0.16mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(40mg，0.16mmol)、碳酸钾(45mg，0.33mmol)、TBAI(3mg，0.01mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(15.9mg，21％)，为白色固体。LCMS[M+H+]466。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，5.22(s，2H)，3.99(s，3H)，3.90-3.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，1.25(s，1H)。
实施例化合物26：制备7-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
实施例化合物26总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000871
步骤1：制备6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤
Figure BDA0002130073650000872
将氢化钠(858mg，35.75mmol)分批加入到6-氯-7H-嘌呤(3g，19.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。20分钟后，将PMBCl(6.1g，38.81mmol)逐滴加入上述混合物中。将所得溶液在室温搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱)，得到标题化合物(2.3g，43％)，为浅黄色油状物。LCMS[M+H+]275。
步骤2：制备7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000881
将6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤(2.3g，8.37mmol)、1，4-二噁烷(3mL)、氢氧化钠(1g，25.00mmol)和水(25mL)的混合物在90℃搅拌1.5小时。将溶液的pH值用HCl(2M)调节至7。通过过滤收集固体，得到标题化合物(1.95g，91％)，为白色固体。LCMS[M+H+]257。
步骤3：制备7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000882
将7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(1g，3.90mmol)、碳酸钾(1.1g，7.80mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(12mL)和CH3I(666mg，4.69mmol)的混合物在室温搅拌1.5小时。将固体滤出。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(700mg，66％)，为白色固体。LCMS[M+H+]271。
步骤4：制备1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000883
将7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(700mg，2.590mmol)和三氟乙酸(10mL)的混合物在70℃搅拌15小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(700mg，粗制)，为白色固体。LCMS[M+H+]151。
步骤5：制备7-([4-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650000884
将5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(64mg，0.23mmol)、1-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(35mg，0.23mmol)、碳酸钾(97mg，0.70mmol)、TBAI(4mg，0.01mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(34.3mg，38％)，为白色固体。LCMS[M+H+]387。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.33(d，J＝11.8Hz，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，5.65(s，2H)，3.86-3.82(t，J＝6.7Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.89-2.86(t，J＝6.7Hz，2H)。
实施例化合物27：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((4-甲基-5-氧代哒嗪并[3，4-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物27总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000891
步骤1：制备4，6-二溴-5-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0002130073650000892
在0℃，将Br2(9.6g，60.07mmol)在甲醇(30mL)中的溶液逐滴加入到5-甲基哒嗪-3-胺(3g，27.49mmol)、甲醇(100mL)和碳酸氢钠(11.5g，136.89mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌2小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱)，得到标题化合物(4.0g，55％)，为褐色固体。LCMS[M+H+]266。
步骤2：制备4-溴-5-甲基哒嗪-3-胺
Figure BDA0002130073650000893
在0-10℃在氮气下，将EtMgBr(2mL，15.15mmol，3M，在THF中)逐滴加入到4，6-二溴-5-甲基哒嗪-3-胺(400mg，1.49mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中。将所得溶液在63℃搅拌35分钟。将反应用水猝灭，并且在真空下浓缩。将残余物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(36mg，13％)，为白色固体。LCMS[M+H+]188。
步骤3：制备3-氨基-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0002130073650000901
将4-溴-5-甲基哒嗪-3-胺(80mg，425.47mmol)、NH3/MeOH(7M)(4mL)、Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)、TEA(128mg，1.26mmol)和一氧化碳的混合物在100℃在10atm压力下搅拌过夜。将反应溶液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(85mg，粗制)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]153。
步骤4：制备4-甲基嘧啶并[4，5-c]哒嗪-5(6H)-酮
Figure BDA0002130073650000902
将3-氨基-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.98mmol)、乙醇(3mL)、EtONa(21％)(3.2g，0.04mmol)、甲酸乙酯(360mg，4.86mmol)的混合物在80℃在氮气下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢/H2O(5％)调节至8。将所得混合物在真空下浓缩，并且用乙醇稀释。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(120mg，75％)，为褐色固体。LCMS[M+H+]163。
步骤5：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((4-甲基-5-氧代嘧啶并[4，5-c]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650000911
将4-甲基-5H，6H-哒嗪并[3，4-d]嘧啶-5-酮(100mg，0.61mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)、TBAI(12mg，0.03mmol)、碳酸钾(138mg，0.99mmol)和5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(180mg，0.65mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。将所得溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(6mg，2％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]399。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.71(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79(s，3H)。
实施例化合物28：制备3-((4-(4-氯苯乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈
实施例化合物28总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000912
步骤1：制备2，6-二氯-4-甲基烟酰氯
Figure BDA0002130073650000913
在0℃，将草酰氯(5.5g，43.33mmol)逐滴加入到2，6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酸(3g，14.56mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50mg，0.68mmol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中。将所得溶液在室温搅拌过夜，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(3.1g，粗制)，为浅黄色液体。
步骤2：制备2，6-二氯-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0002130073650000921
在25℃，将2，6-二氯-4-甲基吡啶-3-碳酰氯(3.1g，13.81mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的NH3/THF溶液(0.5M)(42mL)中。在室温搅拌1小时后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱)，得到标题化合物(1.5g，53％)，为白色固体。LCMS[M+H+]205。
步骤3：制备2-氨基-6-氯-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0002130073650000922
将2，6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.24mmol)、二噁烷(2mL，23.60mmol)和氨(30％，0.5mL)的混合物在130℃搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(25mg，55％)，为白色固体。LCMS[M+H+]186。
步骤4：制备7-氯-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-
Figure BDA0002130073650000923
将2-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(320mg，1.72mmol)和(二乙氧基甲氧基)乙烷(5mL)的混合物在140℃搅拌过夜。通过过滤收集固体。这得到标题化合物(180mg，53％)，为灰色固体。LCMS[M+H+]211。
步骤5：制备5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈
Figure BDA0002130073650000924
将7-氯-5-甲基-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(170mg，0.86mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、Zn(CN)2(151mg，1.28mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(90mg，0.08mmol，)和dppf(96mg，0.17mmol)的混合物在100℃在氮气下搅拌3小时。将固体滤出。将粗产物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(100mg，62％)，为白色固体。LCMS[M+H+]187。
步骤6：制备3-((4-(4-氯苯乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈
Figure BDA0002130073650000931
将5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈(20mg，0.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)、碳酸钾(30mg，0.21mmol)、TBAI(2mg，0.01mmol)和5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(29mg，0.11mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将粗产物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(16.7mg，37％)，为白色固体。LCMS[M+H+]423。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.06(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(s，3H)。
实施例化合物29：制备3-[2-(1-甲基吲哚-5-基)乙基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物29总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000932
步骤1：制备2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000941
将(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(500mg，2.86mmol)、2-溴乙酸甲酯(434mg，2.84mmol)、Pd(OAc)2(63mg，0.28mmol)、P(o-Tol)3(86mg，0.28mmol)、碳酸钠(604mg，5.70mmol)、四氢呋喃(20mL)和水(2mL)的混合物在60℃在氮气下搅拌过夜。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚/乙酸乙酯(1/10)洗脱)，得到标题化合物(200mg，34％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]204。
步骤2：制备2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙醇
Figure BDA0002130073650000942
将2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸甲酯(203mg，1.00mmol)、四氢呋喃(15mL)和LiAlH4(114mg，3.00mmol)的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)，得到标题化合物(150mg，86％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]176。
步骤3：制备3-[2-(1-甲基吲哚-5-基)乙基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000943
将DIAD(230mg，1.13mmol)逐滴加入到2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙-1-醇(80mg，0.46mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(113mg，0.46mmol)、PPh3(239mg，0.91mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物56.7mg(31％)，为白色固体。LCMS[M+H+]406。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，6.96(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.29(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.00(s，3H)，3.87(t，J＝7.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例化合物30：制备1-[[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-6-甲基-7-氧代-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
实施例化合物30总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000951
步骤1：制备1-[[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-6-甲基-7-氧代-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000952
将6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈(20mg，0.11mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑(29.26mg，0.11mmol)、TBAI(4.22mg，0.01mmol)、K2CO3(47.32mg，0.34mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟)洗脱。这得到标题化合物(30.4mg，67％)，为白色固体。LCMS[M+H+]396。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.37-7.16(m，4H)，6.29(s，2H)，3.53(s，3H)，3.04-2.88(m，4H)。
实施例化合物31：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(对甲苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物31总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000961
将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(50mg，0.20mmol)、TBAI(7.4mg，0.02mmol)、K2CO3(83.47mg，0.60mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和1-(2-溴乙基)-4-甲基苯(40mg，0.20mmol)的混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(39.5mg，54％)，为白色固体。LCMS[M+H+]367。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.25(s，1H)，7.05(s，4H)，5.24(s，2H)，4.00(s，3H)，3.83(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(s，3H)。
实施例化合物32：制备1-[(4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
实施例化合物32总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000962
步骤1：制备2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650000963
将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(2g，12.04mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸钠(2.19g，14.36mmol)、Cs2CO3(4.71g，14.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在油浴中在80℃搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚/乙酸乙酯(7/1)洗脱)，得到标题化合物(0.8g，31％)，为黄色油状物。
步骤2：制备2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇
Figure BDA0002130073650000971
在0℃在氮气下，将LiAlH4(263.9mg，6.95mmol)分批加入到2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(750mg，3.47mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/1.5)洗脱)，得到标题化合物(690mg，粗制)，为无色油状物。
步骤3：制备5-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000972
将DIAD(228.2mg，1.13mmol)逐滴加入到2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-醇(106.2mg，0.56mmol)、5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(200mg，0.56mmol)、PPh3(296.5mg，1.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的搅拌的混合物中。将所得溶液在室温搅拌0.5小时。将混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(171.6mg，58％)，为褐色油状物。
步骤4：制备3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000973
将5-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(90mg，0.17mmol)和三氟乙酸(5mL)的混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(22mg，45％)，为褐色油状物。LCMS[M+H+]287。
步骤5：制备1-[(4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈
Figure BDA0002130073650000981
将DIAD(31.08mg，0.15mmol)逐滴加入到3-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-5-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(22mg，0.08mmol)、6-甲基-7-氧代-1H，6H，7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲腈(13.61mg，0.078mmol)、PPh3(40.31mg，0.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌0.5小时。将所得混合物在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物6.1mg(18％)，为白色固体。LCMS[M+H+]444。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.28-7.06(m，4H)，6.70-6.33(t，J＝72.0Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.04(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例化合物33和34：制备
5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，和
5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物33和34总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650000991
步骤1：制备甲基2-(4-氯苯基)-2-氟乙醇
Figure BDA0002130073650000992
在0℃在氮气下，将BF3·Et2O(549mg，3.87mmol)加入到2-(4-氯苯基)环氧乙烷(1g，6.47mmol)、二氯甲烷(40mL)和三乙胺.3HF(3.12g，19.35mmol)的搅拌的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应用水/冰猝灭。将反应溶液的pH值调节至9。将所得混合物用二氯甲烷萃取，用氯化氢/H2O洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱)，得到标题化合物(500mg，44％)，为浅绿色油状物。GCMS[M]174。
步骤2：制备5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮和5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650000993
将2-(4-氯苯基)-2-氟乙-1-醇(80mg，0.46mmol)、5-({5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基}甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.39mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、PPh3(200mg，0.76mmol)和DIAD(388mg，1.92mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到60mg的外消旋混合物。通过手性-制备型-HPLC使用以下条件(Prep-HPLC-009)分离外消旋体：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，己醇和乙醇(保持50.0％乙醇-在28min内)；检测器，UV 220/254nm。这得到25.4mg的5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2R)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]416。tR＝4.63min(Repaired IA，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.45(s，5H)，5.92-5.76(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.27-3.96(m，2H)，2.81(d，J＝0.8Hz，3H)。这还得到26.6mg的5-[(5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-(4-氯苯基)-2-氟-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]416。tR＝6.69min(Repaired IA，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)：EtOH＝50：50，1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.45(s，5H)，5.92-5.76(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.27-3.96(m，2H)，2.81(d，J＝0.8Hz，3H)。
实施例化合物35：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(3-甲基-4-氧代-咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物35总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001001
步骤1：制备4-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0002130073650001002
将4-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(500mg，3.20mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(885mg，6.40mmol)、PMBCl(550mg，3.51mmol)的混合物在室温过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)，得到标题化合物(600mg，68％)，为浅绿色固体。LCMS[M+H+]277。
步骤2：制备4-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0002130073650001011
将4-(羟基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(580mg，2.10mmol)、二氯甲烷(20mL)和戴斯-马丁(Dess-Martin)(888mg，2.09mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(460mg，80％)，为浅绿色油状物。LCMS[M+H+]275。
步骤3：制备1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H，6H，7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0002130073650001012
4-甲酰基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(460mg，1.68mmol)、乙醇(20mL)和NH2NH2·H2O(1.045g，20.88mmol)的混合物在80℃搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)，得到标题化合物(400mg，93％)，为白色固体。LCMS[M+H+]257。
步骤4：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((3-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-5(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001013
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H，6H，7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-7-酮(300mg，1.171mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(320mg，1.17mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(8mL)、碳酸钾(323mg，2.34mmol)和TBAI(43mg，0.12mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/2)洗脱)，得到标题化合物(530mg，92％)，为褐色固体。LCMS[M+H+]493。
步骤5：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([7-氧代-1H，6H，7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-6-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001021
将3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-1H，6H，7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-6-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(520mg，1.06mmol)和三氟乙酸(20mL)的混合物在70℃搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(400mg，粗制)，为褐色固体。LCMS[M+H+]373。
步骤6：制备3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[(3-甲基-4-氧代-咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001022
将3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-([7-氧代-1H，6H，7H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-6-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(390mg，1.05mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL，64.61mmol)、碳酸钾(288mg，2.08mmol)和CH3I(148mg，1.04mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟内)洗脱。这得到标题化合物(101.1mg，25％)，为白色固体。LCMS[M+H+]387。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.33-7.14(m，4H)，5.31(s，2H)，4.05(s，3H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例化合物36：制备7-[2-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3-基]乙基]萘-2-甲腈
实施例化合物36总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001031
步骤1：制备2-溴-7-乙烯基萘
Figure BDA0002130073650001032
将2，7-二溴萘(1g，3.49mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(391mg，2.92mmol)、Pd(PPh3)4(335mg，0.29mmol)、碳酸钠(922mg，8.69mmol)、二噁烷(20mL)和水(4ml)的混合物在80℃在氮气下搅拌3小时。将固体滤出。将滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(1∶90)洗脱)，得到标题化合物(0.56g，82％)，为白色固体。
步骤2：制备2-(7-溴萘-2-基)乙醇
Figure BDA0002130073650001033
在0℃，将BH3-THF(12mL，12.1mmol，1M，在THF中)逐滴加入到2-溴-7-乙烯基萘(0.56g，2.41mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌5小时。向其中加入氢氧化钠水溶液(10M，2mL)和H2O2(30％，10mL)。将所得溶液温热至60℃，并且搅拌过夜。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱)，得到标题化合物(0.6g，48％)，为灰白色固体。
步骤3：制备7-(2-羟基乙基)-2-萘甲腈
Figure BDA0002130073650001041
将2-(7-溴萘-2-基)乙-1-醇(300mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(248mg，0.24mmol)、dppf(133mg，0.2mmol)、Zn(CN)2(278mg，2.40mmol，)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在120℃在氮气下搅拌过夜。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱)，得到标题化合物(123mg，52％)，为灰白色固体。
步骤4：制备甲磺酸2-(7-氰基萘-2-基)乙酯
Figure BDA0002130073650001042
在0℃，将MsCl(87mg，0.76mmol)逐滴加入到7-(2-羟基乙基)萘-2-甲腈(100mg，0.51mmol)、TEA(154mg，1.52mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中。将所得溶液在室温搅拌2小时，且在真空下浓缩。将粗制物直接用于下一个步骤中。
步骤5：制备7-[2-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3-基]乙基]萘-2-甲腈
Figure BDA0002130073650001043
将甲磺酸2-(7-氰基萘-2-基)乙酯(130mg，0.47mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(116mg，0.46mmol)、碳酸钾(194mg，1.40mmol)、TBAI(10mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10g，136.81mmol)的混合物在室温搅拌12小时。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(71.7mg，35.9％)，为白色固体。LCMS[M+H+]428。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.03-3.88(m，5H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例化合物37和38：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮和5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物37和38总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001051
步骤1：制备2-(萘-2-基)环氧乙烷
Figure BDA0002130073650001052
在氮气下，将氢化钠(310mg，12.80mmol)加入DMSO(20mL)中。随后按份加入三甲基碘化锍(2.6g，12.80mmol)。将混合物搅拌30分钟。在0℃在搅拌下，向其中逐滴加入萘-2-甲醛(1g，6.40mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌5小时。然后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱)，得到标题化合物(0.78g，72％)，为澄清油状物。
步骤2：制备2-氟-2-(萘-2-基)乙醇
Figure BDA0002130073650001053
在0℃，将BF3·Et2O(327mg，2.3mmol)逐滴加入到2-(萘-2-基)环氧乙烷(0.78g，4.60mmol)、三乙胺·3HF(1.11g，6.90mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱)，得到标题化合物(0.4g，46％)，为澄清油状物。
步骤3：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮和5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001061
将DIAD(323mg，1.59mmol)逐滴加入到7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(150mg，0.60mmol)、2-氟-2-(萘-2-基)乙-1-醇(196mg，1.03mmol)、PPh3(419mg，1.59mmol)和DMF(10mL)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)洗脱。这得到80mg的外消旋混合物。通过手性-制备型-HPLC使用以下条件(Prep-HPLC-009)分离外消旋体：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，己醇和乙醇(保持50.0％乙醇-在28min内)；检测器，UV 220/254nm。这得到28.3mg的5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]421。tR＝10.702min(Repaired Ia，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)：EtOH＝50：50，1.0ml/min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.62-7.51(m，3H)，5.97(m，1H)，5.27(s，2H)，4.37-4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，3.99(s，3H)。这还得到29.6mg的5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[外消旋-(2S)-2-氟-2-(2-萘基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]421。tR＝10.587min(Repaired IA，0.46x10cm，5μm，(Hex∶DCM＝5∶1)(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，1.0ml/min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.62-7.51(m，3H)，5.97(m，1H)，5.27(s，2H)，4.37-4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，3.99(s，3H)。
实施例化合物39：制备3-(4-氯-3-甲基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物39总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001071
步骤1：制备2-(3-溴-4-氯苯基)乙醇
Figure BDA0002130073650001072
将2-(3-溴-4-氯苯基)乙-1-醇(300mg，1.27mmol)、甲基硼酸(92mg，1.54mmol)、碳酸钾(530mg，3.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(93mg，0.13mmol)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃在氮气下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)，得到标题化合物(70mg，32％)，为黄色固体。GCMS m/z＝170，172。
步骤2：制备甲磺酸4-氯-3-甲基苯乙酯
Figure BDA0002130073650001073
在0℃在氮气下，将MsCl(56mg，0.49mmol)加入到2-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-醇(70mg，0.41mmol)、二氯甲烷(5mL)和三乙胺(125mg，1.23mmol)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(90mg，88％)，为灰色固体。GCMS m/z＝248，250。
步骤3：制备3-(4-氯-3-甲基苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001081
将甲磺酸2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酯(90mg，0.36mmol，)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(54mg，0.22mmol)、碳酸钾(151mg，1.10mmol)、TBAI(13mg，0.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在60℃搅拌5小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至90％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(19.1mg，13％)，为黄色固体。LCMS[M+H+]401。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.13(s，3H)，3.95-3.90(m，2H)，3.04-2.92(m，2H)，2.36(s，3H)。
实施例化合物40：制备5-((8-氯-5-甲基-4-氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-3-(4-氯苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001082
将8-氯-5-甲基-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(40mg，0.20mmol)、TBAI(8.12mg，0.02mmol)、Cs2CO3(216mg，0.66mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(72.43mg，0.26mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温搅拌16小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3，5％至95％，30分钟)洗脱。这得到标题化合物(24.6mg，21％)，为白色固体。LCMS[M+H+H+]＝432。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，5.07(s，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.82(s，3H)。
实施例化合物41：制备3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物41总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001091
步骤1：制备2-(4-氯-2-氟苯基)乙醇
Figure BDA0002130073650001092
在0℃，将BH3·THF(16mL，1M，在THF中)逐滴加入到2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(1g，5.30mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将反应在0℃搅拌1小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱)，得到标题化合物(934mg)，为黄色油状物。GCMS m/z＝174，176。
步骤2：制备甲磺酸4-氯-2-氟苯乙酯
Figure BDA0002130073650001093
在0℃在氮气下，将MsCl(157mg，1.40mmol)逐滴加入到2-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(200mg，1.10mmol)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(348mg，3.43mmol)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌1小时，用水猝灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(500mg)，为黄色固体。GCMS m/z＝252，254。
步骤3：制备3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001101
将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(80mg，0.32mmol)、TBAI(12mg，0.03mmol)、碳酸钾(133.5mg，0.97mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲磺酸2-(4-氯-2-氟苯基)乙酯(162.6mg，0.64mmol，)的混合物在50℃在油浴中搅拌3小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(100mg，38％)，为白色固体。LCMS[M+H+]405。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，5.11(s，2H)，4.13(d，J＝10.8Hz 3H)，3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.04(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例化合物42：制备3-(2-(6-氯二苯基-3-基)乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物42总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001102
步骤1：制备2-(3-溴-4-氯苯基)乙醇
Figure BDA0002130073650001103
将2-(3-溴-4-氯苯基)乙-1-醇(300mg，1.27mmol)、苯基硼酸(188mg，1.54mmol)、碳酸钾(535mg，3.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(94mg)和二噁烷(10mL)的混合物在100℃搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)，得到标题化合物(150mg，51％)，为黄色油状物。GCMS m/z＝232，234。
步骤2：制备甲磺酸2-(6-氯二苯基-3-基)乙酯
Figure BDA0002130073650001111
在0℃在氮气下，将MsCl(90mg，0.79mmol)逐滴加入到2-(4-氯-3-苯基苯基)乙-1-醇(150mg，0.65mmol)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(196mg，1.94mmol)的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌2小时。然后将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到标题化合物(100mg，54％)，为灰色固体。GCMS m/z＝310，312。
步骤3：制备3-(2-(6-氯二苯基-3-基)乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001112
将甲磺酸2-(4-氯-3-苯基苯基)乙酯(100mg，0.32mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(80mg，0.32mmol)、碳酸钾(134mg，0.97mmol)、TBAI(12mg，0.03mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温搅拌5小时。将固体滤出。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至90％的CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(52.6mg，35％)，为白色固体。LCMS[M+H+]463。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48-7.37(m，6H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，5.08(s，2H)，4.08(s，3H)，3.98-3.93(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)。
实施例化合物43：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5，7-二甲基-4-氧代咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物43总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001121
步骤1：制备5-溴-2-氯-3-氟异烟酸
Figure BDA0002130073650001122
在-78℃在氮气下，将LDA(47.5mL，2.0mol，在THF中)逐滴加入5-溴-2-氯-3-氟吡啶(10g，47.52mmol)在四氢呋喃(300mL)的溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌2小时。将所得混合物倒入在THF中的CO2(固体)中。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物的pH值用氯化氢(2M)调节至＜7。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到标题化合物(15g，粗制)，为白色固体。LCMS[M-H+]254。
步骤2：制备5-溴-3-氟-2-甲基异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650001123
将5-溴-2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸(15g，59.0mmol)、四氢呋喃(100mL)、甲醇(20mL)、TMSCHN2(60mL，2M，在己烷中)的混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(12g，粗制)，为油状物，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]248。
步骤3：制备2-氯-3-氟-5-甲基异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650001131
在100℃在氮气下，将5-溴-2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(5g，18.62mmol)、三环己基膦(1.3g，4.60mmol)、乙酸钯(147mg，0.66mmol)和甲苯(60mL)的混合物搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱)，得到标题化合物(2.5g，66％)，为白色固体。LCMS[M+H+]204。
步骤4：制备3-氨基-2-氯-5-甲基异烟酸甲酯
Figure BDA0002130073650001132
将NH3(g)(17.5mL，7M，在CH3OH中)逐滴加入2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.5g，12.28mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中。将所得溶液在100℃搅拌12小时，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱)，得到标题化合物(300mg，12％)，为白色固体。LCMS[M+H+]201。
步骤5：制备3-氨基-2-氯-5-甲基异烟酸
Figure BDA0002130073650001133
将3-氨基-2-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(300mg，1.5mmol)、水(2mL)、氢氧化钠(200mg，5.00mmol)和甲醇(10mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(250mg，粗制)，为白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]187。
步骤6：制备8-氯-5-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001141
将3-氨基-2-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸(252mg，1.35mmol)、乙酸甲脒(acetic acid；methanimidamide)(600mg，5.80mmol)和BuOH(15mL)的混合物在120℃搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱)，得到标题化合物(140mg，53％)，为白色固体。LCMS[M+H+]196。
步骤7：制备5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0002130073650001142
在130℃在氮气下，将8-氯-5-甲基-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(200mg，1.02mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.10mmol)、dppf(200mg，0.36mmol)、氰化锌(120mg，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物用微波辐射照射1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)，得到标题化合物(140mg，74％)，为白色固体。LCMS[M+H+]187。
步骤8：制备3-((4-(4-氯苯乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-甲腈
Figure BDA0002130073650001143
将5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-甲腈(100mg，0.54mmol，)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(180mg，0.66mmol)、TBAI(30mg，0.08mmol)、碳酸钾(130mg，1.80mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌12小时。将固体滤出。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(54.9mg，24％)，为白色固体。LCMS[M+H+]423。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，5.20(s，2H)，3.89-3.84(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.81(s，3H)。
实施例化合物44和45：制备(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物44和45总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001151
步骤1制备2-(4-溴苯基)-2-氟乙醇
Figure BDA0002130073650001152
将2-(4-溴苯基)环氧乙烷(800mg，4.00mmol)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺·3HF(1.95g，12.01mmol)和BF3·Et2O(573.4mg，4.00mmol)的混合物在室温搅拌32小时。将反应用水猝灭。将反应混合物的pH值用NH3·H2O调节至8。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱)，得到标题化合物(260mg，30％)，为浅黄色油状物。GCMS m/z＝218，220。
步骤2制备(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮和(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001161
在0℃在氮气下，将DIAD(556mg，2.75mmol)逐滴加入到2-(4-溴苯基)-2-氟乙-1-醇(240mg，1.10mmol)、7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(272.8mg，1.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和PPh3(866.3mg，3.30mmol)的混合物中。在室温搅拌2小时后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到110mg的外消旋混合物。通过手性-制备型-HPLC使用以下条件(Prep-HPLC-009)分离外消旋体：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，己醇和乙醇(保持50.0％乙醇-在28min内)；检测器，UV 220/254nm。这得到(S)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮37.5mg(4％)，为白色固体。LCMS[M+H+]449。tR＝5.54min(CHIRALPAK IE-3。0.46x10cm。3μm。MtBE(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50。1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.27-7.26(m，2H)，5.81-5.61(m，1H)，5.14(s，2H)，4.26-4.11(m，4H)，3.97-3.81(m，1H)。这还得到(R)-3-(2-(4-溴苯基)-2-氟乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(31.2mg，3％)，为白色固体。LCMS[M+H+]449。tR＝6.22min CHIRALPAKIE-3，0.46x10cm，3μm，MtBE(0.1％DEA)∶EtOH＝50∶50，1.0ml/min)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，5.81-5.61(m，1H)，5.14(s，2H)，4.23-4.11(m，4H)，3.97-3.81(m，1H)。
实施例化合物46：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-氧代嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物46总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001171
步骤1：制备4-氨基-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002130073650001172
将NH3(g)(8mL，～14％，在乙醇中)逐滴加入到4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(800mg，4.00mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。将所得溶液在120℃搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱)，得到标题化合物(700mg，97％)，为白色固体。LCMS[M+H+]182。
步骤2：制备4-氨基-6-甲基嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002130073650001173
将4-氨基-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(700mg，3.90mmol)、氢氧化钠(464.4mg，11.60mmol)、水(6mL)和甲醇(30mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将溶液的pH值用氯化氢(2M)调节至3。将所得混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(700mg，粗制)，为白色固体。LCMS[M+H+]154。
步骤3：制备5-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001174
将4-氨基-6-甲基嘧啶-5-甲酸(700mg，4.6mmol)、乙酸甲脒(2g，19.40mmol)和丁-1-醇(35mL)的混合物在130℃搅拌3天。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)，得到标题化合物(300mg)，为浅黄色固体。LCMS[M+H+]163。
步骤4：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((5-甲基-4-氧代嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001181
将5-甲基-3H，4H-[1，3]二嗪并[4，5-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.93mmol)、5-(氯甲基)-3-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(300mg，1.10mmol)、TBAI(34.15mg，0.09mmol)、碳酸钾(335mg，2.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温搅拌2小时。将固体滤出。将滤液在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(22mg，6％)，为白色固体。LCMS[M+H+]339。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.81(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.20(s，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.99-2.85(m，5H)。
实施例化合物47：制备3-(4-氯苯乙基)-5-((3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物47总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001191
步骤1：制备2-甲酰基琥珀酸二甲酯
Figure BDA0002130073650001192
在0℃，将甲醇(122mg，3.80mmol)逐滴加入到氢化钠(2.3g，57.50mmol，60％)和THF(50mL)的混合物中。在0℃在搅拌下，向混合物中逐滴加入甲酸甲酯(15mL，244.80mmol)和丁二酸1，4-二甲酯(5mL，38-20mmol)的混合物。将所得溶液在25℃搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液的pH值用氯化氢(3M)调节至2。将所得溶液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱)，得到标题化合物(8g，粗制)，为黄色油状物。LCMS[M+H+]175。
步骤2：制备(E)-2-((4-甲基噻唑-2-基氨基)亚甲基)琥珀酸二甲酯
Figure BDA0002130073650001193
将2-甲酰基丁二酸1，4-二甲酯(8g，46.00mmol)、4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(4g，35.00mmol)、甲醇(50mL)的混合物在60℃搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(8g，粗制)，为黄色油状物，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]271
步骤3：制备2-(3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650001201
将(2E)-2-[[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]亚甲基]丁二酸1，4-二甲酯(8g，29.60mmol)和伊顿试剂(Eaton’s reagent)(10mL)的混合物在60℃搅拌2小时。将所得溶液用饱和NaHCO3/H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱)，得到标题化合物(1.2g，17％)，为白色固体。LCMS[M+H+]239。
步骤4：制备2-(3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙酰肼
Figure BDA0002130073650001202
将2-[3-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基]乙酸甲酯(300mg，1.26mmol)、甲醇(50mL)和水合肼(2mL，32.00mmol)的混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这得到标题化合物(260mg，87％)，为白色固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。[M+H+]239。
步骤5：制备5-((3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001203
将2-[3-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基]乙酰肼(250mg，1.049mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和CDI(300mg，1.850mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(200mg，72％)，为白色固体。LCMS[M+H+]264。
步骤6：制备3-(4-氯-2-氟苯乙基)-5-((7-甲基-6-氧代-6H-嘌呤-1(7H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001211
将5-([3-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基]甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.38mmol)、碳酸钾(160mg，1.20mmol)、TBAI(10mg，0.03mmol)、1-(2-溴乙基)-4-氯苯(90mg，0.41mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在C18硅胶柱上纯化，用在30分钟内从5％增加至95％的CH3CN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)洗脱。这得到标题化合物(60mg，39％)，为白色固体。LCMS[M+H+]405。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.53-6.52(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.78(s，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.85(s，3H)。
实施例化合物48：制备(R)-3-((6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物48总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001212
步骤1：制备甲基6-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚
Figure BDA0002130073650001213
在0℃，将正丁基锂(2.4M，在己烷中，3.00mL，7.2mmol)加入甲基三苯基碘化磷(3.15g，7.8mmol)在THF(24mL)中的溶液中。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，并且冷却至-78℃。然后缓慢加入6-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚(1.00g，6.00mmol)在THF(5mL)中的溶液，在2小时内将反应混合物温热至20℃，并且搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯，并且分离这些相。分离这些层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(梯度0％至20％)洗脱)，得到标题化合物(233mg，24％)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.17(d，J＝1.3Hz，2H)，5.44(t，J＝2.6Hz，1H)，5.07(t，J＝2.2Hz，1H)，2.98-2.89(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)。
步骤2：制备(6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇
Figure BDA0002130073650001221
向6-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚(133mg，0.810mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中缓慢加入BH3-THF(1.0M，在THF中，1.05mL，1.05mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2.5小时。在0℃依次加入NaOH水溶液(2.0M，0.81mL，1.62mmol)和过氧化氢(30％，在水中，0.17mL，1.62mmol)。将反应混合物温热至20℃，并且剧烈搅拌30分钟。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(梯度0％至30％)洗脱)，得到标题化合物(109mg，74％)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.27(m，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，2H)，3.80(t，J＝5.9Hz，2H)，3.38-3.30(m，1H)，2.98-2.77(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，1.95(ddt，J＝12.8，8.8，6.4Hz，1H)，1.38(t，J＝5.7Hz，1H)。
步骤3：(R)-3-((6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001222
在0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.14mL，0.71mmol)逐滴加入5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(190mg，0.770mmol)、(6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(100mg，0.550mmol)和三苯基膦(187mg，0.71mmol)在DMF(3.6mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌18小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用甲醇/二氯甲烷(梯度0％至4％)洗脱)，得到标题化合物(167mg，74％)，为外消旋混合物。通过手性HPLC(Chiralpak IA柱(Daicel corporation)，5μm，20x250mm，12mL/min，20∶20∶60MeOH∶DCM∶己烷，7.0mg/注射)分离该混合物。将含有第一洗脱对映体的级分(@15.1min)浓缩，得到标题化合物(77mg)，为白色固体。LCMS[M+H+]413。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.24-7.12(m，3H)，5.23(s，2H)，3.96(d，J＝6.6Hz，3H)，3.91(dd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，3.73(dd，J＝14.2，7.6Hz，1H)，3.53-3.48(m，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.17(dtd，J＝12.9，8.4，6.4Hz，1H)，1.85-1.76(m，1H)。
实施例化合物49：制备(R)-3-((5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物49总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001231
步骤1：制备甲基5-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚
Figure BDA0002130073650001232
在0℃，将正丁基锂(2.5M，在己烷中，2.88mL，7.2mmol)加入甲基三苯基碘化磷(2.91g，7.2mmol)在THF(24mL)中的溶液中。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，并且冷却至-78℃。然后缓慢加入5-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚(1.00g，6.00mmol)在THF(5mL)中的溶液，在2小时内将反应混合物温热至20℃，并且搅拌3天。加入水和乙酸乙酯，并且分离这些相。分离这些层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(梯度5％至10％)洗脱)，得到标题化合物(304mg，31％)，为橙色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，5.42(t，J＝2.6Hz，1H)，5.04(t，J＝2.2Hz，1H)，2.95(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，2.83-2.78(m，2H)。
步骤2：制备(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇
Figure BDA0002130073650001241
向5-氯-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚(188mg，1.14mmol)在THF(4.6mL)中的溶液中缓慢加入BH3-THF(0.5M，在THF中，2.85mL，1.43mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2.5小时。在0℃依次加入NaOH水溶液(2.0M，2.85mL，5.71mmol)和过氧化氢(30％，在水中，0.16mL，1.52mmol)。将反应混合物温热至20℃，并且剧烈搅拌30分钟。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷(梯度20％至30％)洗脱)，得到标题化合物(161mg，61％)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，3.77(d，J＝6.1Hz，2H)，3.34-3.27(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.61(s，1H)。
步骤3：(R)-3-((5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001251
在0℃，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.26mL，1.32mmol)逐滴加入到5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(352mg，1.42mmol)、(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(185mg，1.01mmol)和三苯基膦(345mg，1.32mmol)在DMF(6.7mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌15小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用水洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(用甲醇/二氯甲烷(梯度2％至5％)洗脱)，得到标题化合物(294mg，70％)，为外消旋混合物。将100mg的该混合物通过手性HPLC(Chiralpak IB柱(Daicel corporation)，5μm，20x250mm，12mL/min，20∶20∶60MeOH∶DCM∶己烷，3.5mg/注射)分离。将含有第二洗脱对映体的级分(@8.8min)浓缩，得到标题化合物(36mg)，为白色固体。LCMS[M+H+]413。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.23(d，J＝0.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.97(s，3H)，3.86(dd，J＝14.2，6.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝14.2，7.6Hz，1H)，3.49-3.42(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)。
实施例化合物50：制备3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物50总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001252
步骤1：制备3-(4-氯苯基)环丁醇
Figure BDA0002130073650001253
将硼氢化钠(66.4mg，1.76mmol)加入到3-(4-氯苯基)环丁酮(317mg，1.76mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时。将反应在0℃用水猝灭，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-70％iPOAc/庚烷)得到标题化合物(280mg，87％)，为澄清油状物。
步骤2：制备3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001261
在0℃，将DIAD(162μL，0.81mmol)加入5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.40mmol)、3-(4-氯苯基)环丁醇(147mg，0.81mmol)和三苯基膦树脂结合剂(2.25mmol/g)(358mg，0.81mmol)在THF(2.7mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应过滤通过硅藻土，并且在旋转蒸发器上浓缩。通过SFC，使用Chiralpak IA柱以及在CO2中占45％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来纯化粗产物。这得到标题化合物(41.9mg，25％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：413.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.23(d，J＝0.7Hz，1H)，7.37(s，4H)，5.27(s，2H)，4.65(ddt，J＝8.4，6.5，1.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.63(ddt，J＝11.3，8.5，5.0Hz，1H)，2.85-2.67(m，2H)，2.56-2.44(m，2H)。
实施例化合物51：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-(3-苯基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物51总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001262
步骤1：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-(3-苯基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001271
在0℃，将DIAD(243μL，1.21mmol)加入到5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(150mg，0.60mmol)、3-苯基环丁醇(189mg，1.21mmol)和三苯基膦树脂结合剂(bound)(2.25mmol/g)(537mg，1.21mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤，并且在旋转蒸发器上浓缩。通过SFC，使用吡啶酰胺柱以及在CO2中占15％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来纯化产物。这得到标题化合物(35.7mg，16％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：379.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，7.33(d，J＝4.3Hz，4H)，7.27-7.15(m，1H)，5.27(s，2H)，4.71-4.58(m，1H)，3.98(s，3H)，3.69-3.57(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.58-2.45(m，2H)。
实施例化合物52：制备3-[3-(4-溴苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物52总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001272
步骤1：制备3-[3-(4-溴苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001281
向含有5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.40mmol)、3-(4-溴苯基)环丁醇(193mg，0.81mmol)和三苯基膦树脂结合剂(2.4mmol/g)(336mg，0.81mmol)在THF(4mL)中的溶液的小瓶中加入叠氮甲酸二叔丁酯(189mg，0.81mmol)，并且将溶液加热至70℃过夜。将反应混合物用DCM稀释，过滤通过硅藻土，用DCM洗脱，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物吸收在DCM(5mL)中，并且加入TFA(5mL)，并且将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收在DCM中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用DCM(2x)重新萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(使用在庚烷中的0-100％EtOAc)，得到所需化合物，为褐色油状物。通过SFC，使用Chiralpak IA柱以及在CO2中占45％的含0.1％氢氧化铵的甲醇纯化产物。这得到标题化合物(73.6mg，40％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：457.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，5.27(s，2H)，4.71-4.58(m，1H)，3.98(s，3H)，3.67-3.55(m，1H)，3.29(d，J＝2.2Hz，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)。
实施例化合物53：制备3-[3-(3-氯苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物53总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001282
步骤1：制备3-[3-(3-氯苯基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001291
向含有5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.40mmol)、3-(3-氯苯基)环丁醇(155mg，0.81mmol)和三苯基膦树脂结合剂(2.4mmol/g)(336mg，0.81mmol)在THF(4mL)中的溶液的小瓶中加入叠氮甲酸二叔丁酯(189mg，0.81mmol)，并且将溶液加热至70℃过夜。将反应混合物用DCM稀释，过滤通过硅藻土，用DCM洗脱，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物吸收在DCM(5mL)中，并且加入TFA(5mL)，并且将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收在DCM中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用DCM(2x)重新萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(使用在庚烷中的0-100％EtOAc)，得到所需化合物，为褐色油状物。通过SFC，使用Chiralpak AS柱以及在CO2中占35％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来纯化产物。这得到标题化合物(82.4mg，50％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：413.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.23(d，J＝0.7Hz，1H)，7.41(t，J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，5.27(s，2H)，4.72-4.60(m，1H)，3.98(s，3H)，3.72-3.59(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)。
实施例化合物54：制备3-(3-(4-甲氧基苯基)环丁基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
实施例化合物54总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001301
步骤1：制备3-(4-甲氧基苯基)环丁酮
Figure BDA0002130073650001302
在-15℃在氮气下，向火焰干燥的烧瓶中，将4-甲氧基苯乙烯(1.0g，7.45mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(1.8mL，13.41mmol)在二氯乙烷(25mL)中的混合物逐滴加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL，11.18mmol)和三氟甲磺酸酐(2.3mL，13.42mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌过夜。加入水，并且将反应在回流下搅拌4小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液/DCM中，并且用DCM(3x)萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-40％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(457mg，35％收率)，为黄色油状物。
步骤2：制备3-(4-甲氧基苯基)环丁醇
Figure BDA0002130073650001303
将硼氢化钠(93.0mg，2.46mmol)加入到3-(4-甲氧基苯基)环丁酮(456mg，2.46mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时。将反应在0℃用水猝灭，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-70％iPOAc/庚烷)得到标题化合物(382mg，87％)，为澄清油状物。
步骤3：制备3-(3-(4-甲氧基苯基)环丁基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001311
在0℃，将DIAD(162μL，0.81mmol)加入到5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(100mg，0.40mmol)、制备3-(4-甲氧基苯基)环丁醇(144mg，0.81mmol)和三苯基膦(211mg，0.81mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-80％(3∶1 iPOAc∶MeOH)/庚烷)。通过SFC，使用Chiralpak IA柱以及在CO2中占5-60％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来纯化顺式/反式混合物。这得到标题化合物(83.1mg，51％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：409.1。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.95-6.84(m，2H)，5.27(s，2H)，4.62(s，1H)，3.98(s，3H)，3.73(s，3H)，3.62-3.50(m，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)。
实施例化合物55：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(4-苯基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物55总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001312
步骤1：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[2-(4-苯基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001321
向含有3-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮(40.0mg，0.0928mmol)、苯基硼酸(14.3mg，0.117mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液的小瓶中，加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)在水(0.63mL)中的溶液。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(11.5mg，9.95μmol)，并且将反应小瓶的顶空用N2冲洗10秒并且密封。将溶液加热至80℃，保持16小时。将反应混合物用i-PrOAc稀释，用水洗涤，并且用i-PrOAc(3x)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(使用在庚烷中的0-100％EtOAc)，得到标题化合物，为白色结晶固体(17.6mg，44％收率)。LCMS[M+H+]：429.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝4.9Hz，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.97(s，3H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例化合物57：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[[6-氧代-7-(三氘代甲基)嘌呤-1-基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物57总反应方案如下；
Figure BDA0002130073650001322
步骤1：制备6-氯-7-(三氘代甲基)嘌呤
Figure BDA0002130073650001331
在0℃在氮气下，将6-氯-9H-嘌呤(3.0g，19.41mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入到MeMgCl(3M，在THF中)(7.5mL，21.35mmol)中。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后加入MeI(8.44g，58.23mmol)，并且将所得混合物在60℃搅拌3小时。将反应用MeOH猝灭，并且在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH(9∶1)洗脱)，得到标题化合物(2.10g，63％收率)，为浅黄色固体。
步骤2：制备7-(三氘代甲基)-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650001332
将[6-氯-7-(三氘代甲基)嘌呤(2.10g，12.24mmol)和NaOH(2.00g，50mmol)在水(20mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物的pH值用HCl调节至6。在真空下除去溶剂。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH(4∶1)洗脱)，得到标题化合物(257mg，13.7％收率)，为白色固体。
步骤3：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[[6-氧代-7-(三氘代甲基)嘌呤-1-基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001333
以类似于实施例58、步骤3的方式，由7-(三氘代甲基)-1H-嘌呤-6-酮(40mg，0.26mmol)和5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-1，3，4-噁二唑-2-酮(78mg，0.26mmol)制备标题化合物，为白色固体(40mg，37％收率)。LCMS[M+H+]：416。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，7.37(s，4H)，5.27(s，2H)，4.72-4.56(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，2.81-2.74(m，2H)，2.53(s，1H)，2.49-2.44(m，1H)。
实施例化合物59：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(8-氘代-7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物59总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001341
步骤1：制备8-溴-7-甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure BDA0002130073650001342
将7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(200mg，1.33mmol)和NBS(284mg，1.60mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将残余物与硅胶混合，并且通过快速柱色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱)，得到标题化合物(50mg，16％)，为白色固体。
步骤2：制备8-氘代-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650001343
将8-溴-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(1.40g，6.11mmol)、D2O(5mL)、CD3OD(10mL)、Zn(3.91g，61.13mmol)和DCOOD(2.93g，61.13mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将固体滤出，并且滤液通过HPLC纯化，得到标题化合物(510mg，55％)，为白色固体。
步骤3：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(8-氘代-7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001344
将8-氘代-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(30mg，0.20mmol)、5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-1，3，4-噁二唑-2-酮(59mg，0.20mmol)、K2CO3(54mg，0.40mmol)和TBAI(3.6mg，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将所得溶液通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，39％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：414.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.38(s，4H)，5.27(s，2H)，4.65(m，1H)，3.97(s，3H)，3.63(m，1H)，2.53-3.25(m，2H)，2.23-2.46(m，2H)。
实施例化合物60：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(2-氘代-7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001351
以类似于实施例58、步骤3的方式，由5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-1，3，4-噁二唑-2-酮(119mg，0.40mmol)和2-氘代-7-甲基-1H-嘌呤-6-酮(60mg，0.40mmol)制备标题化合物，为白色固体(24mg，15％收率)。LCMS[M+H+]413。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，5.15(s，2H)，4.77-4.70(m，1H)，4.10(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)。
实施例化合物63：制备反式-3-[3-(3-氟苯氧基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物63总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001352
步骤1：制备(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁醇
Figure BDA0002130073650001353
在0℃将NaBH4(2.16g，56.75mmol)加入到3-(苄氧基)环丁酮(10.0g，56.75mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌0.5小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用石油/乙酸乙酯(4∶1)洗脱)，得到标题化合物(9.80g，96％收率)，为无色固体。
步骤2：制备1-((1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)-3-氟苯
Figure BDA0002130073650001361
将3-苄氧基环丁醇(6.3g，35.35mmol)、3-氟苯基硼酸(7.42g，53.02mmol)、DMAP(17.25g，141.39mmol)、4A分子筛(10g)和Cu(OAc)2(14.14g，70.70mmol)在DCM(60mL)中的混合物在室温在氧气下搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，并且在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用石油/乙酸乙酯(9∶1)洗脱)，得到标题化合物(1.70g，17％收率)，为黄色油状物。
步骤3：制备(1s，3s)-3-(3-氟苯氧基)环丁醇
Figure BDA0002130073650001362
将Pd/C(10％)(0.17g)和1-(3-苄氧基环丁氧基)-3-氟-苯(1.70g，6.24mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在25℃在氢气下搅拌12小时。将反应混合物用乙醇稀释，并且将固体滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用石油/乙酸乙酯(84∶16)洗脱)。这得到标题化合物(980mg，86％收率)，为白色固体。
步骤4：制备反式-3-[3-(3-氟苯氧基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001371
在25℃，在1小时内将DIAD(665mg，3.29mmol)加入3-(3-氟苯氧基)环丁醇(200mg，1.10mmol)、5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(326mg，1.32mmol)和PPh3(862.84mg，3.29mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用EtOH/DCM(20∶1)洗脱)，得到标题化合物(150mg，33％收率)。LCMS[M+H+]：413.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，7.32-7.30(m，1H)，6.78-6.68(m，3H)，5.27(s，2H)，4.89(m，1H)，4.75-4.64(m，1H)，3.98(s，3H)，2.86-2.75(m，2H)，2.55(m，2H)。
实施例化合物64：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(1-甲基-7-氧代-三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物64总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001372
步骤1：制备4-氨基-3-苄基-5-氨甲酰基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-3-
Figure BDA0002130073650001374
4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA0002130073650001373
向小瓶中加入5-氨基-1-苄基-三唑-4-甲酰胺(10.1g，46.5mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(10.5mL，69.7mmol)在二甲亚砜(5.0mL)中的悬浮液，并且将小瓶置于预加热至150℃的加热区中5分钟。然后将均匀溶液冷却至室温，加入100mL乙醇，并且将混合物在冰浴中冷却。将混合物过滤通过烧结漏斗，并且将沉淀用25mL冷乙醇漂洗。收集沉淀并且在真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体(6.33g，34％)。LCMS[M+]：232.1。
步骤2：制备4-氨基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002130073650001381
向5-氨基-1-苄基-3-甲基-三唑-1-
Figure BDA0002130073650001383
-4-甲酰胺；4-苯磺酸甲基酯(6.29g，15.6mmol)和甲酸铵(2.95g，46.8mmol)在乙醇(250mL)中的悬浮液(用氮气吹扫)中，加入钯碳(10重量％)(1.66g，1.56mmol)，并且将反应混合物加热至60℃，保持2小时。将反应混合物过滤通过烧结漏斗，并且将固体用热乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩，将残余物吸收在～500mL EtOAc中并且过滤，用～200mL EtOAc洗涤，并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.28g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，3H)，5.35(s，2H)，4.05(s，2H)。
步骤3：制备1-甲基-1，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮。
Figure BDA0002130073650001382
向微波小瓶中加入4-氨基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(1.26g，8.48mmol)，随后加入甲酰胺(2.36mL，59.4mmol)，并且将反应在微波辐射下加热至200℃，保持45分钟。将混合物用EtOH稀释，生成沉淀。将混合物在冰浴中冷却，并且通过真空过滤收集固体。将沉淀用少量的冷却的EtOH洗涤，收集，并且在真空下干燥，得到米色固体(915mg，71％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，8.09(s，1H)，4.34(s，3H)。
步骤4：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(1-甲基-7-氧代-三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001391
以类似于实施例58、步骤3的方式，由1-甲基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(25mg，0.17mmol)和5-(氯甲基)-3-((1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮((50mg，0.17mmol)制备标题化合物，为白色固体(40mg，58％收率)。LCMS[M+H+]：414.0。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.40-7.34(s，4H)，5.31(s，2H)，4.68-4.63(m，1H)，4.38(s，3H)，3.67-3.56(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.58-2.46(m，2H)。
实施例化合物65：制备反式-2-[[4-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
实施例化合物65总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001392
步骤1：制备N-(2，2-二甲氧基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002130073650001393
在室温将HATU(4.10g，10.78mmol)加入到6-氧代-1H-吡啶-2-甲酸(1.0g，7.19mmol)、2，2-二甲氧基乙胺(1.51g，14.38mmol)和DIEA(4.64g，35.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(1g，61％收率)，为白色固体。
步骤2：制备4-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
Figure BDA0002130073650001401
在25℃，将HCl(1M，20mL)加入到N-(2，2-二甲氧基乙基)-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1.00g，1.77mmol)在水(7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物(420mg，52％收率)，为白色固体。
步骤3：制备2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
Figure BDA0002130073650001402
将4-羟基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(420mg，2.33mmol)和TsOH(201mg，1.17mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，26％收率)，为黄色固体。
步骤4：制备反式-2-[[4-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
Figure BDA0002130073650001403
以类似于实施例58、步骤3的方式，由2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(90mg，0.56mmol)和5-(氯甲基)-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-1，3，4-噁二唑-2-酮(199mg，0.67mmol)制备标题化合物，为白色固体(24mg，10％收率)。LCMS[M+H+]：425.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.2，7.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，6.92(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，6.64(d，J＝6.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.84-4.71(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.01-2.89(m，2H)，2.61-2.50(m，2H)。
实施例化合物70：反式-3-[3-(3-氯苯氧基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物70总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001411
步骤1：制备(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁醇
Figure BDA0002130073650001412
将硼氢化钠(215mg，5.68mmol)加入到3-苄氧基环丁酮(1.00g，5.68mmol)在甲醇(19mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌4小时。将反应用水猝灭，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱(使用0-80％iPOAc/庚烷)得到标题化合物(880mg，87％)，为澄清油状物。
步骤2：制备(1r，3r)-4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)环丁酯
Figure BDA0002130073650001421
将DIAD(1.69mL，8.53mmol)加入到3-(苄氧基)环丁醇(800mg，4.26mmol)、对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0002130073650001424
(2.14g，8.53mmol)和三苯基膦(2.24g，8.53mmol)在THF(43mL)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌2天。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-50％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(1.25g，88％收率)，为透明油状物。
步骤3：制备(1r，3r)-4-甲基苯磺酸3-羟基环丁酯
Figure BDA0002130073650001422
使用气囊，在N2下用H2(3x)回填4-甲基苯磺酸(3-苄氧基环丁基)酯(1.11g，3.34mmol)和钯碳(10重量％)(533mg，0.50mmol)在EtOH(33mL)中的混合物，并且搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土，并且将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在旋转蒸发器(rotavap)上浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-100％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(597mg，74％收率)，获得为澄清油状物。
步骤4：制备(1s，3s)-4-甲基苯磺酸3-(5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基)环丁酯
Figure BDA0002130073650001423
在0℃，将DIAD(449μL，2.27mmol)加入到5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(375mg，1.51mmol)、4-甲基苯磺酸(3-羟基环丁基)酯(476mg，1.96mmol)和三苯基膦(594mg，2.27mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。加入相同量的DIAD和三苯基膦，并且将反应在50℃搅拌7小时。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-80％(3∶1 iPrOAc/MeOH)/庚烷)，得到标题化合物(547mg，77％收率)，为白色固体。
步骤5：制备反式-3-[3-(3-氯苯氧基)环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001431
将4-甲基苯磺酸[3-[5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3-基]环丁基]酯(100mg，0.21mmol)、3-氯苯酚(44μL，0.42mmol)和Cs2CO3(138mg，0.42mmol)在DMSO(1.1mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物分配在水/iPrOAc中，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-80％(3∶1 iPrOAc/MeOH)/庚烷)。通过手性SFC，使用Chiralpak OJ柱以及在CO2中占40％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来进一步纯化化合物。这得到标题化合物(10.9mg，12％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：429.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.22(s，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.00(ddd，J＝8.0，2.0，0.9Hz，1H)，6.89(t，J＝2.2Hz，1H)，6.81(ddd，J＝8.4，2.5，0.9Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.90(tt，J＝7.0，3.6Hz，1H)，4.69(tt，J＝8.5，6.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.85-2.74(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)。
实施例化合物83：3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮
实施例化合物83总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001441
步骤1：制备6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001442
将乙酸酐(15.1mL，160mmol)加入到3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酰胺(2.50g，14.6mmol)和原甲酸三乙酯(15.1mL，90.7mmol)的混合物中。将反应混合物回流2小时，并且将其冷却至20℃，导致形成沉淀。加入异丙醇(20mL)，并且将固体过滤，用异丙醇洗涤，并且在真空下干燥，得到6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.10g，6.06mmol，42％收率)，为米色固体。LCMS[M+H+]182.0。
步骤2：制备6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001443
将4-甲氧基苄醇(0.39mL，3.17mmol)加入到氢化钠(60％，在矿物油中)(1.03g，25.8mmol)在DMF(13mL)中的悬浮液中。将反应混合物在20℃搅拌30分钟。加入6-氯-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2.34g，12.9mmol)，并且将反应混合物在85℃加热1小时。如上所述，制备(4-甲氧基苯基)甲醇钠(3.17mmol)在DMF(13mL)中的第二溶液，并且在20℃将其加入反应混合物中。将所得混合物在85℃搅拌另外1小时。将反应混合物分成三份，并且将每一份都通过反相色谱在C-18柱上纯化(使用MeCN在10mM的甲酸铵(在水中)中的溶液，pH＝3.8(5至40％梯度))。合并三份纯化的纯级分。将大部分MeCN蒸发，并且将所得混合物冻干，得到6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.42g，5.01mmol，39％收率)，为浅褐色固体。LCMS[M-H-]282.1。
步骤3：制备3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001451
将DMF(11mL)加入到6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(165mg，0.580mmol)、5-(氯甲基)-3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(174mg，0.580mmol，在实施例92、步骤3中制备)、四丁基碘化铵(43mg，0.12mmol)和碳酸铯(569mg，1.75mmol)的混合物中。将反应混合物在20℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯，并且将混合物用盐水(3x)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下蒸发。将粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化(使用MeOH在DCM中的溶液(1至4％梯度))。将所得产物通过快速色谱在硅胶上再次纯化(使用EtOAc在己烷中的溶液(50％))，得到3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(90mg，0.16mmol，28％收率)，为浅紫色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，6.94-6.90(m，2H)，5.51(s，2H)，5.19(s，2H)，4.77-4.70(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.57-2.49(m，2H)。
步骤4：制备3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮
Figure BDA0002130073650001452
将三氟乙酸(0.30mL，3.9mmol)加入到3-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(33mg，0.060mmol)中。将反应混合物搅拌1分钟，并且将溶剂蒸发。将残余物用DCM共蒸发两次，得到3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮(26mg，0.060mmol，100％收率)，将其直接用于下一个步骤中。LCMS[M+H+]426.0。
步骤5：制备3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮
Figure BDA0002130073650001461
将碘甲烷(4.1μL，0.070mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液加入到3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮(26mg，0.060mmol)中。加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后加入碳酸铯(59mg，0.18mmol)，并且将反应混合物搅拌另外30分钟。将所得混合物直接通过半制备型HPLC-MS(柱X-Bridge 30x50)纯化(使用MeCN在10mM的甲酸铵(在水中)中的溶液，pH＝3.8(35至55％梯度))。合并纯的级分，冷冻，并且冻干，得到3-((4-((反式)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-5-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6(3H，5H)-二酮(5.0mg，0.011mmol，19％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]440.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40-7.35(m，4H)，6.96(d，J＝9.6Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.69-4.61(m，1H)，3.90(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)。
实施例化合物85：制备3-(3-(3-氯苯氧基)丙基)-5-((5-甲基-4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001471
以类似于实施例85、步骤2的方式，由5-(5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(50mg，0.19mmol)和1-(3-溴丙氧基)-3-氯苯(48mg，0.19mmol)制备标题化合物，为白色固体(14mg，17％收率)。LCMS[M+H+]427。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，5.19(s，2H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.77(m，3H)，2.08-2.02(m，2H)。
实施例化合物86：制备1-([4-[3-(3-氯苯氧基)丙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
实施例化合物86总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001472
步骤1：制备1-(3-溴丙氧基)-3-氯-苯
Figure BDA0002130073650001473
将3-氯苯酚(0.03mL，23.34mmol)、1，3-二溴丙烷(9.4g，46.56mmol)和K2CO3(9.66g，70.01mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在80℃搅拌24小时。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用石油/乙酸乙酯(4/1)洗脱)，得到标题化合物(4g，16.03mmol，68.7％收率)，为黄色油状物。
步骤2：制备1-([4-[3-(3-氯苯氧基)丙基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)-7-甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮
Figure BDA0002130073650001481
将7-甲基-1-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-6-酮(50mg，0.20mmol、TBAI(7.4mg，0.02mmol)、碳酸钾(83.5mg，0.60mmol)和1-(3-溴丙氧基)-3-氯苯(50.4mg，0.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌2小时。将固体滤出，并且在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(51.4mg，61％)，为白色固体。LCMS[M+H+]416。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.22(s，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.86-6.84(m，1H)，5.22(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.80(t，J＝6.7Hz，2H)，2.08-2.01(m，2H)。
实施例化合物92：5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氟苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物92总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001482
步骤1：制备3-(4-氟苯基)环戊酮
Figure BDA0002130073650001483
向装有乙酰基乙酰根合双(亚乙基)铑(I)(157mg，0.610mmol)、(外消旋)-BINAP(379mg，0.610mmol)和4-氟苯基硼酸(6.1mL，42.6mmol)的150mL压力容器中加入1，4-二噁烷(32mL)、水(3.2mL)和2-环戊烯-1-酮(1.00g，12.2mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡10分钟，并且将其在110℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物通过快速色谱在硅胶(50g柱)上纯化(使用EtOAc在己烷中的溶液(10至15％梯度))，得到3-(4-氟苯基)环戊酮(1.88g，10.6mmol，87％收率)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24-7.19(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，3.45-3.34(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)。
步骤2：制备3-(4-氟苯基)环戊醇
Figure BDA0002130073650001491
向3-(4-氟苯基)环戊酮(500mg，2.81mmol)在MeOH(10mL)中的0℃溶液中加入硼氢化钠(159mg，4.21mmol)。30分钟后，缓慢加入NH4Cl饱和水溶液，并且将混合物在20℃搅拌20分钟。将水层用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到3-(4-氟苯基)环戊醇(459mg，2.55mmol，91％收率)的1.5∶1非对映体混合物，为无色油状物。将粗制物直接用于下一个步骤中。
步骤3：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氟苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001492
以类似于实施例71、步骤4的方式，由3-(4-氟苯基)环戊醇的1.5∶1非对映体混合物和5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(按照实施例化合物1、步骤5制备)制备标题化合物。所得4种异构体通过SFC使用以下条件分离：柱：IA，10x250mm，5um，等梯度(Isocratic)35％MeOH，10mL/min，100巴，柱温：35℃，运行时间：20min。获得标题化合物，即5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氟苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体，为第二洗脱化合物(Rt＝10.5min)；LCMS[M+H+]411.1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，5.24(s，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.97(s，3H)，3.31-3.22(m，1H)，2.26-2.09(m，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)。
实施例化合物93：反式-3-[[4-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈
实施例化合物93总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001501
步骤1：制备5-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001502
在N2(g)下，将DIAD(3.32g，16.41mmol)逐滴加入到5-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(1.94g，5.47mmol)、(1s，3s)-3-(4-氯苯基)环丁-1-醇(1.30g，7.11mmol)、四氢呋喃(100mL)、PPh3(4.31g，16.43mmol)的溶液中。将所得溶液在室温搅拌过夜，并且在真空下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(1.20g，42％)，为褐色固体。
步骤2：制备5-(羟基甲基)-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001511
将5-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(1.20g，2.31mmol)、四氢呋喃(30mL)、TBAF(1M)(2.54mL，2.54mmol)的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(600mg，92％)，为褐色固体。
步骤3：制备5-(氯甲基)-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001512
将5-(羟基甲基)-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(200mg，0.71mmol)、二氯甲烷(20mL)、亚硫酰氯(423.82mg，3.56mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物浓缩，得到标题化合物(210mg，99％)，为褐色油状物。
步骤4：制备反式-3-[[4-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-5-甲基-4-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈
Figure BDA0002130073650001513
以类似于实施例58、步骤3的方式，由5-甲基-4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲腈(24mg，0.13mmol)和5-(氯甲基)-3-[(1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(40mg，0.13mmol)制备标题化合物，为白色固体(27mg，45％收率)。LCMS[M+H+]：449.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40-7.34(m，4H)，5.25(s，2H)，4.68-4.63(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，2.85(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)。
实施例化合物94：制备反式-3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]-5-[(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物94总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001521
步骤1：制备乙酸3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁酯
Figure BDA0002130073650001522
在-78℃在氮气下，将溴(4-氯苯基)镁(12mL，55.61mmol)逐滴加入到乙酸3-氧代环丁酯(1.28g，9.99mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌2小时。然后将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱)，得到标题化合物9.60g，25％)，为无色油状物。
步骤2：制备乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟环丁酯
Figure BDA0002130073650001523
将DAST(770mg，4.77mmol)逐滴加入到乙酸3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁酯(900mg，3.73mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将所得溶液在-10℃搅拌2小时。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱)，得到标题化合物(600mg，66％)，为无色油状物。
步骤3：制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁-1-醇
Figure BDA0002130073650001531
将乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟环丁酯(600mg，2.47mmol)、甲醇(10mL)和在MeOH中的甲醇钠(5.4M)(0.5mL，2.7mmol)的混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应用30mg AcOH猝灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这得到400mg (81％)的标题化合物，为黄色固体。
步骤4制备反式-3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]-5-[(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001532
在0℃，将DIAD(884mg，4.37mmol)逐滴加入到3-(4-氯苯基)-3-氟环丁-1-醇(350mg，1.74mmol)、5-(4-氧代-3H，4H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑-2-酮(429mg，1.75mmol)和PPh3(1.40g，5.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过反相HPLC进一步纯化，得到标题化合物(29mg，4％)，为白色固体。LCMS[M+H+]428。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02-9.01(m，1H)，8.69(s，1H)，8.61-8.57(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.52-7.51(m，2H)，5.29(s，2H)，4.41-4.29m，1H)，3.08-2.94(m，4H)。
实施例化合物98：反式-3-[3-(4-氯苯基)环丁基]-5-[(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物98的总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001541
步骤1：制备2-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002130073650001542
将2-氯乙酸甲酯(1.0mL，12.0mmol)逐滴加入到吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.50g，9.70mmol)、K2CO3(2.70g，19.0mmol)和TBAI(180mg，0.48mmol)在DMF(39mL)中的混合物中。将反应在室温搅拌4小时。将粗制混合物用iPrOAc稀释，并且过滤通过硅藻土。将滤液在旋转蒸发器上浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-70％(3∶1 iPrOAc/MeOH)/庚烷)，得到标题化合物(1.89g，89％收率)，为白色固体。
步骤2：制备2-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰肼
Figure BDA0002130073650001543
将2-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)乙酸甲酯(2.40g，11.0mmol)和一水合肼(5.3mL，110mmol)在MeOH(55mL)中的混合物在室温搅拌2天。将反应混合物在冰浴中冷却，并且通过过滤回收白色固体。将固体用冷MeOH洗涤，并且在真空下干燥，得到标题化合物(1.13g，47％收率)，为白色固体。
步骤3：制备5-((4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001551
将2-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)乙酰肼(1.13g，5.16mmol)和1，1’-羰二咪唑(1.29g，7.73mmol)在DMF(13mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在旋转蒸发器上浓缩。将白色固体用MeOH研磨，并且通过过滤回收，得到标题化合物(818mg，65％收率)，为白色固体。
步骤4：制备3-((1r，3r)-3-(4-氯苯基)环丁基)-5-((4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001552
在0℃，将DIAD(129μL，0.65mmol)加入到5-[(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(80.0mg，0.33mmol)、3-(4-氯苯基)环丁醇(119mg，0.65mmol)和三苯基膦(171mg，0.65mmol)在THF(40mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-80％(3∶1 iPrOAc/MeOH)/庚烷)。通过手性SFC，使用纤维素-3柱以及在CO2中占35％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来进一步纯化化合物。这得到标题化合物(68.7mg，51％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：410.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.59(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.41-7.31(m，4H)，5.28(s，2H)，4.71-4.58(m，1H)，3.63(dddd，J＝10.0，8.7，5.9，4.8Hz，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.58-2.43(m，2H)。
实施例化合物100：5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氯苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物100的总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001561
步骤1：制备3-(4-氯苯基)环戊酮
Figure BDA0002130073650001562
以类似于实施例91、步骤1的方式，由4-氯苯基硼酸和2-环戊烯-1-酮制备标题化合物，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)67.30-7.20(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.67(dd，J＝18.1，7.6Hz，1H)，2.51-2.41(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)。
步骤2：制备3-(4-氯苯基)环戊醇
Figure BDA0002130073650001563
以类似于实施例67、步骤2的方式，由3-(4-氯苯基)环戊酮制备标题化合物，为无色油状物。将粗制1.5∶1非对映体混合物直接用于下一个步骤中。
步骤3：制备5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氯苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001571
以类似于实施例71、步骤4的方式，由3-(4-氯苯基)环戊醇的1.5∶1非对映体混合物和5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(按照实施例化合物1、步骤5制备)制备标题化合物。所得4种异构体通过SFC使用以下条件分离：柱：AD 10x250mm，5um等度55％MeOH，10mL/min 100巴，柱温：35℃，运行时间：15min。获得标题化合物，即5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3-[(1R，3R)-3-(4-氯苯基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体，为第四洗脱化合物(Rt＝12.7min)；LCMS[M+H+]427.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.67-4.57(m，1H)，3.97(s，3H)，3.30-3.18(m，1H)，2.29-2.08(m，3H)，2.07-1.96(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.69-1.51(m，1H)。
实施例化合物103：制备3-[3-[(反式)-4-(二氟甲氧基)苯基]环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物103的总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001572
步骤1：制备1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯
Figure BDA0002130073650001573
在0℃，将甲基三苯基碘化磷(9.16g，22.7mmol)缓慢加入到叔丁醇钾(2.54g，22.7mmol)在四氢呋喃(35mL)中的悬浮液中。30分钟后，加入4-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.3mL，17.4mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。将所得混合物在20℃搅拌1小时30分钟。将所得溶液用二乙醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用己烷洗脱)，得到1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯(2.72g，92％收率)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.69(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，6.50(t，J＝74.0Hz，1H)，5.70(dd，J＝17.6，0.7Hz，1H)，5.28-5.23(m，1H)。
步骤2：制备3-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丁酮
Figure BDA0002130073650001581
在-15℃，在氮气下，向火焰干燥的RBF(含有N，N-二甲基乙酰胺(2.22mL，23.9mmol)在1，2-二氯乙烷(53mL)中的溶液)中加入三氟甲磺酸酐(4.8mL，28.7mmol)。然后逐滴加入1-(二氟甲氧基)-4-乙烯基-苯(2.71g，15.9mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(3.8mL，28.7mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液。将所得混合物回流过夜。加入水(15mL)，并且将所得混合物回流另外4小时。将反应混合物冷却至20℃，并且将其倒入NaHCO3饱和水溶液和DCM中。将有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯和己烷(0至30％梯度)洗脱)，得到两个级分。第一级分得到3-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丁酮(752mg，22％收率)，为黄色油状物。第二级分被残余的2，4，6-三甲基吡啶污染。然后，将其溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空下浓缩，得到第二批标题化合物(700mg，21％收率)，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.49(t，J＝73.9Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.27-3.17(m，2H)。
步骤3：制备3-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丁醇
Figure BDA0002130073650001582
向3-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丁酮(750mg，3.53mmol)在甲醇(12mL)中的0℃溶液中加入硼氢化钠(134mg，3.53mmol)。将反应混合物在20℃搅拌40分钟。将甲醇蒸发，并且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将产物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯和己烷(0至40％梯度)洗脱)，得到标题化合物(575mg，76％收率)，为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24-7.18(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.48(t，J＝74.2Hz，1H)，4.33-4.24(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.77(d，J＝6.3Hz，1H)；观察到顺式：反式比为12∶1。
步骤4：制备3-[3-[(反式)-4-(二氟甲氧基)苯基]环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
Figure BDA0002130073650001591
以类似于实施例71、步骤4的方式，由3-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丁醇(12∶1顺式：反式比)和5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(按照实施例化合物1、步骤5制备)制备标题化合物。将所得异构体混合物通过手性HPLC纯化(使用Chiralpak IA，5um，20x250mm，12mL/min，15∶15∶70甲醇∶二氯甲烷∶己烷，5-40mg/注射)，得到3-[3-[(反式)-4-(二氟甲氧基)苯基]环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮，为白色固体。LCMS[M+H+]445.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.23(d，J＝0.4Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.19(t，J＝74.3Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，5.27(s，2H)，4.68-4.59(m，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)。
实施例化合物105：反式-3-[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]-5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
实施例化合物105的总反应方案如下：
Figure BDA0002130073650001601
步骤1：制备乙酸3-(4-氯苯基)-3-羟基环丁酯
Figure BDA0002130073650001602
在-78℃在N2下，将溴-(4-氯苯基)镁(1M，在2-Me-THF中)(13.7mL，13.4mmol)逐滴加入到乙酸(3-氧代环丁基)酯(1.72g，13.4mmol)在THF(17mL)中的溶液中。将反应在-78℃搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl猝灭，分配在水/iPrOAc中，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并且将它们用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-50％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(1.19g，37％收率)，为澄清油状物。
步骤2：制备乙酸3-(4-氯苯基)-3-氟环丁酯
Figure BDA0002130073650001603
在0℃在N2下，将Deoxo-Fluor(1.10mL，5.44mmol)加入到乙酸[3-(4-氯苯基)-3-羟基-环丁基]酯(1.19g，4.94mmol)在DCM(49mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌4小时。将反应混合物分配在饱和NaHCO3/DCM中，并且用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-40％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(869mg，73％收率)，为澄清油状物。
步骤3：制备3-(4-氯苯基)-3-氟环丁醇
Figure BDA0002130073650001611
在0℃，将甲醇钠(0.5M，在MeOH中)(1.0mL，0.72mmol)加入到乙酸[3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁基]酯(869mg，3.58mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应在0℃用AcOH(41μL，0.72mmol)猝灭，并且在旋转蒸发器上浓缩。将残余物倒入水/iPrOAc中，并且用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并且将它们用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用0-60％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(664mg，92％收率)，为浅橙色固体。将化合物立即用于下一个步骤中，因为其在静置时容易变得不稳定。
步骤4：制备3-((1s，3s)-3-(4-氯苯基)-3-氟环丁基)-5-((7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002130073650001612
在0℃，将DIAD(659μL，3.32mmol)加入到5-[(7-甲基-6-氧代-嘌呤-1-基)甲基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(550mg，2.22mmol)、3-(4-氯苯基)-3-氟-环丁醇(667mg，3.32mmol)和三苯基膦(872mg，3.32mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将粗制混合物吸收在硅胶上，并且通过硅胶柱纯化(使用30-80％(3∶1 iPrOAc/MeOH)/庚烷)。通过手性SFC，使用纤维素-3柱以及在CO2中占30％的含0.1％氢氧化铵的甲醇来进一步纯化化合物。这得到标题化合物(266mg，28％收率)，为白色固体。LCMS[M+H+]：431.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，5.27(s，2H)，4.34(pd，J＝8.2，3.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.12-2.93(m，4H)。
实施例2：示例化合物的IC50测定
使用FLIPR Tetra仪器测定化合物对人和大鼠TRPA1通道的IC50(有效浓度)。将表达TRPA1的CHO细胞铺板到384-孔板上，在37℃温育过夜，并且在37℃用BD钙指示剂染料加载1小时，之后在室温15分钟。测定缓冲液为汉克平衡盐溶液(Hank’s Balanced SaltSolution，HBSS)，其含有20mM HEPES(pH重调至7.4)以及0.02％BSA。
在染料加载和板冷却之后，使用FLIPR Tetra将化合物加入细胞中。然后在室温将板与化合物温育20分钟，之后加入激动剂。在该温育之后，加入约EC80浓度的肉桂醛(对于人TRPA1为75uM，并且对于大鼠TRPA1为45uM)以激活通道，并且测量肉桂醛诱导的钙流入的阻断。
使用标准希尔函数(Hill function)拟合IC50结果，将希尔系数(n)固定为1.5。固定希尔系数通常将减少IC50测定的可变性。单独地检查IC50结果，以确保正确地设定MIN和MAX点，然后使结果生效。
下表1中示出了本公开化合物的IC50(hTRPA1 IC50(微摩尔))结果，其中“hTRPA1”是指hTRPA1 CHO Ca2+MAX EVO(IC50)。
表1
Figure BDA0002130073650001621
Figure BDA0002130073650001631
Figure BDA0002130073650001641
Figure BDA0002130073650001651
Figure BDA0002130073650001661
Figure BDA0002130073650001671
Figure BDA0002130073650001681
Figure BDA0002130073650001691
Figure BDA0002130073650001701
Figure BDA0002130073650001711
Figure BDA0002130073650001721
Figure BDA0002130073650001731
Figure BDA0002130073650001741
Figure BDA0002130073650001751
Figure BDA0002130073650001761
Figure BDA0002130073650001771
Figure BDA0002130073650001781
Figure BDA0002130073650001791
Figure BDA0002130073650001801
Figure BDA0002130073650001811
Figure BDA0002130073650001821
Figure BDA0002130073650001831
Figure BDA0002130073650001841
实施例3：药代动力学分析
对本公开的一些化合物的某些药代动力学属性进行评价。下表2中示出了结果，其中：“RLM-CLhep”是指大鼠肝微粒体清除率(以mL/min/kg计)；“HLM-CLhep”是指人肝微粒体清除率(以mL/min/kg计)；而“大鼠IV PK”是指对1mg/kg的大鼠IV剂量的肝清除率(以mL/min/kg计)。下表2中重复记载了表1中报道的hTRPA1 IC50数据。本公开的化合物被发现提供如hTRPA1 IC50所测量的高功效和如RLM-CLhep、HLM-CLhep和大鼠IV PK所测量的高稳定性的意想不到的组合。
人肝微粒体清除率(mL/min/kg)和大鼠肝微粒体清除率(mL/min/kg)可以按照Ackley等人，“Methods in Pharmacology and Toxicology”系列(ISSN 1557-2153)，pp.151-162(Yan编辑，印刷ISBN 978-1-58829-332-9，Springer (2004)中的“Optimization in Drug Discovery”中的“Metabolic Stability Assessed by LiverMicrosomes and Hepatocytes”所述的方法来测量，以及通过使用Cerep，Cyprotex，BdBioscience等的可商购测定试剂盒来测量。下表2中报道的结果的RLM-CLhep和HLM-CLhep微粒体稳定性反应在具有0.5mg/ml蛋白质的100mM KPi、1mM NADPH和1μM的最终化合物浓度中进行。将反应在37℃温育0、20、40和60分钟，并且在每个指定时间点将反应混合物的等分试样加入到具有内标的冰冷的乙腈中。随后将样品以3000x g离心10分钟，并且在水中稀释上清液，之后进行LC-MS/MS分析。
表2
化合物 hTRPA1 IC<sub>50</sub> RLM-CL<sub>hep</sub> HLM-CL<sub>hep</sub> 大鼠IV PK
实施例化合物1 0.095μm 34mL/min/kg 11mL/min/kg 48mL/min/kg
实施例化合物14 0.034μm 28mL/min/kg 6mL/min/kg 17mL/min/kg
实施例化合物50 0.014μm 12mL/min/kg 5mL/min/kg 10mL/min/kg
实施例4：实施例化合物的质子NMR和LCMS鉴别
下表3中示出了表1的化合物的质子NMR和LCMS M+1数据。质子NMR和LCMS M+1按照本文其他部分描述的方案进行。
表3
Figure BDA0002130073650001851
Figure BDA0002130073650001861
Figure BDA0002130073650001871
Figure BDA0002130073650001881
Figure BDA0002130073650001891
Figure BDA0002130073650001901
Figure BDA0002130073650001911
Figure BDA0002130073650001921
Figure BDA0002130073650001931
Figure BDA0002130073650001941
本书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使任何本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有并非不同于权利要求的字面语言的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差别的等效结构要素，则这些其他实例意指在权利要求的范围内。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物或其药用盐
Figure FDA0003426484360000011
其中：
A选自：
Figure FDA0003426484360000012
Figure FDA0003426484360000021
其中
各个R2独立地选自-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-CN、卤素、-C(O)CH3、氘和-氘代-C-1-4烷基，并且p是0、1或2，并且
R3选自-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-CN、卤素、氘和-氘代-C-1-4烷基，并且
q是0或1；
X是-CH2-；
Y选自取代的和未取代的C1-4亚烷基和C3-6亚环烷基，其中取代的C1-4亚烷基和取代的C3-6亚环烷基是被卤素和-C1-4烷基中的一个取代的C1-4亚烷基和C3-6亚环烷基；
B选自：
Figure FDA0003426484360000031
其中
r独立地选自0、1和2，并且R4选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素、-OCHF2、-CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-OCH3、-苯基和
Figure FDA0003426484360000032
t选自0和1，并且R5是卤素；并且
u选自0和1，并且R6是C1-4烷基；并且
v是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
各个R2独立地选自氘、-CH3、-CD3、-C(O)CH3、-CN、-Cl和F，并且
R3选自氘和-CN。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中A选自：
Figure FDA0003426484360000041
Figure FDA0003426484360000051
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Y被F或CH3取代。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Y选自：
Figure FDA0003426484360000052
其中*表示(i)R构型或S构型中的手性中心，或者(ii)对于多个式(I)的化合物而言的R和S构型的混合物的手性中心。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中：卤代C1-4烷基选自-CHF2和-CF3；并且C1-4-烷氧基是-OCH3。
7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中B选自：
Figure FDA0003426484360000053
Figure FDA0003426484360000061
8.一种化合物或其药用盐，其选自：
Figure FDA0003426484360000071
Figure FDA0003426484360000081
Figure FDA0003426484360000091
Figure FDA0003426484360000101
Figure FDA0003426484360000111
Figure FDA0003426484360000121
Figure FDA0003426484360000131
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于医学疗法。
11.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防呼吸系统病症。
12.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于制备用于治疗或预防呼吸系统病症的药物。
13.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于调节TRPA1活性。
14.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述疾病或病况是疼痛、瘙痒、炎性病症、内耳病症、发热或其它体温调节病症、气管支气管或膈肌功能障碍、胃肠道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述疾病或病况是疼痛、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘、炎性肠病或内耳病症。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由TRPA1活性介导的疾病或病况。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病况是疼痛、瘙痒、炎性病症、内耳病症、发热或其它体温调节病症、气管支气管或膈肌功能障碍、胃肠道或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁、或与到CNS的血流减少或CNS缺氧有关的病症。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病况是疼痛、关节炎、瘙痒、咳嗽、哮喘、炎性肠病或内耳病症。
CN201780083499.9A 2016-11-28 2017-11-27 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂 Active CN110225911B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016107423 2016-11-28
CNPCT/CN2016/107423 2016-11-28
CN2017111223172 2017-11-14
CN201711122317 2017-11-14
PCT/EP2017/080571 WO2018096159A1 (en) 2016-11-28 2017-11-27 Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110225911A CN110225911A (zh) 2019-09-10
CN110225911B true CN110225911B (zh) 2022-04-05

Family

ID=60473538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780083499.9A Active CN110225911B (zh) 2016-11-28 2017-11-27 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10913742B2 (zh)
EP (1) EP3544979B1 (zh)
JP (1) JP7171567B2 (zh)
CN (1) CN110225911B (zh)
TW (1) TW201831477A (zh)
WO (1) WO2018096159A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3592739A1 (en) 2017-03-07 2020-01-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
GB201901757D0 (en) 2019-02-08 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
US11884652B2 (en) * 2020-06-29 2024-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole derivatives as TRPA1 inhibitors
US11891403B2 (en) 2020-06-29 2024-02-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole derivatives as TRPA1 inhibitors
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
CN112794860B (zh) * 2021-03-24 2021-06-29 上海肇钰医药科技有限公司 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途
US11878981B2 (en) 2021-04-14 2024-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1,2,4-oxadiazoles as TRPA1 inhibitors
AU2022259537A1 (en) 2021-04-14 2023-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uracil derivatives as trpa1 inhibitors
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
CN118206482B (zh) * 2024-03-05 2025-04-25 山东京博生物科技有限公司 一种4-三氟甲基烟酰胺的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971803A (en) * 1973-05-21 1976-07-27 Ciba-Geigy Corporation 3-Hydroxybenzyl-oxadiazolone and -thiadiazolone derivatives
US4500653A (en) * 1983-09-14 1985-02-19 Mobay Chemical Corporation Blowing agents for thermoplastic compositions
CN101679382A (zh) * 2007-03-29 2010-03-24 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚
WO2011114184A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2017060488A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
DE69328430T2 (de) 1992-07-27 2001-01-25 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of National Institute Of Health, Office Of Technology Transfer Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
WO2002017930A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CA2791165C (en) 2002-12-03 2015-02-24 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute A conjugate comprising cholesterol linked to tetracycline
US20050089473A1 (en) 2003-09-10 2005-04-28 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971803A (en) * 1973-05-21 1976-07-27 Ciba-Geigy Corporation 3-Hydroxybenzyl-oxadiazolone and -thiadiazolone derivatives
US4500653A (en) * 1983-09-14 1985-02-19 Mobay Chemical Corporation Blowing agents for thermoplastic compositions
CN101679382A (zh) * 2007-03-29 2010-03-24 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚
WO2011114184A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2017060488A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl) Benzo Heterocycles. A Novel Series of Orally Active Antiallergic Agents;John H. Musser等;《J.Med.Chem.》;19841231;第27卷;第121-125页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190284189A1 (en) 2019-09-19
TW201831477A (zh) 2018-09-01
WO2018096159A1 (en) 2018-05-31
JP2019535761A (ja) 2019-12-12
EP3544979A1 (en) 2019-10-02
JP7171567B2 (ja) 2022-11-15
EP3544979B1 (en) 2021-08-04
US10913742B2 (en) 2021-02-09
CN110225911A (zh) 2019-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110225911B (zh) 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
KR102533094B1 (ko) 옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제
US8828996B2 (en) Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN109476628B (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物
US10711004B2 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CN111247138A (zh) 醚化合物和其用途
WO2007057775A1 (en) Spiropiperidine derivatives
JP7041141B2 (ja) 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤
AU2023256603A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
HK40009776A (zh) 恶二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
HK40070400A (zh) 噁二唑瞬時受體電位通道抑制劑
RU2818244C2 (ru) Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов
HK40034146A (zh) 恶二唑瞬时受体电位通道抑制剂
HK40016675A (zh) 恶二唑瞬时受体电位通道抑制剂
HK40016675B (zh) 恶二唑瞬时受体电位通道抑制剂
HK40004690A (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40009776

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant