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CN104470925B - 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈 - Google Patents

作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈 Download PDF

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CN104470925B CN201380037444.6A CN201380037444A CN104470925B CN 104470925 B CN104470925 B CN 104470925B CN 201380037444 A CN201380037444 A CN 201380037444A CN 104470925 B CN104470925 B CN 104470925B
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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其可药用盐。该式(I)的咪唑并三嗪抑制蛋白质激酶活性，由此适用为抗癌剂。

Description

作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
技术领域
本发明涉及可用作蛋白质激酶抑制剂的新颖经取代咪唑并三嗪化合物。本发明还涉及使用这些化合物治疗增生性及其他类型疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
本发明系关于可抑制蛋白质激酶的稠合杂环化合物、含有蛋白质激酶抑制性化合物的组合物及使用蛋白质激酶抑制剂治疗以蛋白质激酶过表达或上调为特征的疾病的方法。蛋白质激酶介导细胞内信号转导。其通过实现磷酰基自三磷酸核苷转移至信号传导路径所涉及的蛋白质受体来达成此目的。存在细胞外及其他刺激物藉以使得各种细胞反应在细胞内发生的多种激酶及路径。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控有关的一种或多种细胞反应。
许多疾病与由蛋白质激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。此等疾病包括自体免疫疾病、发炎性疾病、神经疾病及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)或激素相关疾病。因此，已在药物化学中进行大量工作以发现可有效作为治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
丝氨酸/苏氨酸激酶为一类作为未来小分子抑制剂的最具前景的药物标靶的蛋白质激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制可能与癌症、糖尿病及各种发炎性病症的治疗有关。作为Bcr/Abl蛋白质激酶抑制剂的的成功开发已进一步证明，蛋白质激酶(包括蛋白质激酶CK2)为潜在癌症疗法的有效药物标靶。
蛋白质激酶CK2(以前称为酪蛋白质激酶II)为一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白质激酶CK2广泛分布于真核生物中且在真核生物中具有组成性活性。在哺乳动物中，归因于该酶催化次单元的变化，该酶以两种同功酶形式存在。CK2全酶为一种由两个催化性α(CK2A1)次单元或α'(CK2A2)次单元及两个调控性β次单元构成的异四聚体复合物。含有催化次单元的CK2复合物的形成需要调控性β次单元的二聚作用。CK2与各种细胞蛋白相互作用且与细胞复制(诸如细胞增殖及分化)、细胞存活及肿瘤发生相关联。关于肿瘤发生，蛋白质激酶CK2与以下相关联：肾肿瘤(Stalter等人，”Asymmetric expression ofprotein kinase CK2subunits in human kidney tumors”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,202:141-147(1994))、乳腺肿瘤(Landesman-Bollag等人，”Protein kinase CK2in mammary gland tumorigenesis”,Oncology,20:3247-3257(2001))、肺癌瘤(Daya-Makin等人，”Activation of a tumor-associated proteinkinase(p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas andadenocarcinomas of the lung”,Cancer Res.,54:2262-2268(1994))、头颈癌瘤(Faust等人，”Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-αinhibit growth ofsquamous cell carcinoma of the head and neck in vitro”,Head Neck,22:341-346(2000))及前列腺癌(Wang等人，”Role of protein kinase CK2in the regulation oftumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis inprostate cancer cells”,Cancer Res.,66:2242-2249(2006))。
广泛探寻蛋白质激酶抑制剂且已报导能够调节蛋白质激酶的小分子化合物。举例而言，Nie等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,17:4191-4195(2007)；18:619-623(2008))已报导作为CK2激酶抑制剂的吡唑并三嗪。此外，某些咪唑并三嗪化合物揭示于以下中：2007年4月5日公开的WO 2007/038314；2008年2月21日公开的US 2008/0045536；2008年9月25日公开的WO 2008/116064，全部让渡于本发明受让人。本发明系关于被发现可作为蛋白质激酶、尤其CK2激酶的有效抑制剂的一类新的咪唑并三嗪甲腈。提供的这些新颖化合物可用作具有对于其可药性至关重要的所需稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值的药物。
发明简述
本发明系针对式(I)-(VIII)的稠合杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其抑制用于治疗癌症如非小细胞肺癌的蛋白质激酶、尤其蛋白质激酶CK2以治疗癌症。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的方法及中间物。
本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体，及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供一种用于抑制蛋白质激酶CK2的活性的方法，其包含对需要该治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供一种用于抑制血管生成或治疗癌症的方法，其包含对需要该治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其系用于疗法中。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的用途，其系用于制备供治疗人类患者的癌症如非小细胞肺癌、尤其是易于接受经由抑制CK2酶进行的治疗的癌症的药剂。
本发明的这些及其他特征将随着本发明的揭示得以展开式阐述。
发明内容
本发明提供可用作治疗剂的新颖咪唑并三嗪化合物、采用这些新颖化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。
根据本发明，揭示式(I)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R1选自：H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；
R2选自经1-5个R6取代的芳基及经1-5个R6取代的杂芳基；
R3选自氢及经1-5个Re取代的C1-6烷基；
视情况R2及R3连同其所连接的氮原子一起形成经1-5个R6取代的杂环；
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R5选自H及经1-5个Re取代的C1-6烷基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-(CRgRg)rNR7R7、NO2、-ORb、-C(＝O)NR7R7、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)(CRgRg)rNRaRa、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、经1-5个R8取代的-(CRgRg)rC3-6碳环基及经1-5个R8取代的-(CRgRg)r杂环基；或两个相邻的R6基团与其所连接的环原子连在一起形成稠合杂环基或碳环基，各自经1-5个R8取代；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个R8取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、＝O、-(CRgRg)rORb、-(CRgRg)rS(O)pRc、-(CRgRg)rC(＝O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC(＝O)NRaRa、-(CRgRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CRgRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CRgRg)rOC(＝O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rOC(＝O)(CRgRg)rC(＝O)ORd、-(CRgRg)rOC(＝O)(CRgRg)rC(＝O)NRaRa、-(CRgRg)rOC(＝O)(CRgRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CRgRg)rOC(＝O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)NRaRa、-(CRgRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CRgRg)rC(＝O)(CRgRg)rOC(＝O)Rb、-(CRgRg)rS(O)pNRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CRgRg)rNRaC(＝O)O(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rOC1-4烷基、经1-5个Re取代的-(CRgRg)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CRgRg)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf、-(CH2)rNHC(＝NH)NRfRf、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(视情况经F、Cl、OH、NH2取代)、视情况经NH2取代的C3-6环烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、视情况经烷基及CN取代的-(CH2)r杂环基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；
Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及C1-5烷基；
p在每次出现时独立地选自：0、1及2；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
在另一方面中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
其中
R2选自经1-4个R6取代的芳基及经1-4个R6取代的杂芳基，其中该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a、O及S(O)p的杂原子；
R4选自：H、经1-4个Re取代的C1-4烷基、经1-4个Re取代的C3-6环烷基、经1-4个Re取代的芳基及经1-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)ORb、-C(＝O)Rb、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个R8取代的-(CRgRg)rC3-6碳环基及经1-3个R8取代的-(CRgRg)r杂环基；
R6a选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基及经1-5个R8取代的-(CRgRg)r杂环基；
R7在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个R8取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-5个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CHRg)rNRaC(＝O)O(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rOC1-4烷基、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；且
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
其他变量如以上式(I)中所定义。
在另一方面中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：经1-4个R6取代的4至7员单环或8至12员双环芳基，及4至7员单环或7至12员双环杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a的杂原子且经1-4个R6取代；
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、经1-3个Re取代的苯基及5至6员杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p的杂原子且经1-3个Re取代；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)ORb、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个R8取代的C3-6环烷基及经1-3个R8取代的-(CRgRg)r-5至6员杂环基；
R7在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个R8取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R8取代；且
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；且
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
其他变量如以上式(I)中所定义。
在另一方面中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：
R6a选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基及经1-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、NR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)ORb、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个R8取代的C3-6环烷基及经1-3个R8取代的5至6员杂环基；且
Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf、-(CH2)rNHC(＝NH)NRfRf、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
其他变量如以上式(I)中所定义。
在另一方面中，揭示式(IIIa)或(IV)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
其中
Q选自CR6及N；
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的C3-6环烷基及5至6员杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p的杂原子且经1-3个Re取代；
R6a选自：H及视情况经OH取代的C1-4烷基，及经1-3个R8取代的5至6员杂环基；
R6选自：H、F、Cl、Br、CN及经1-2个Re取代的C1-4烷基；且
R8选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
其他变量如以上式(I)中所定义。
在另一方面中，揭示式(Vb)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
其中
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的C3-6环烷基、经1-3个Re取代的芳基及经1-3个Re取代的杂环基；
R6b在每次出现时选自：H、F、经1-2个Re取代的C1-4烷基、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(O)NR7R7、-C(＝O)Rb-NRaC(＝O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC3-6环烷基及经1-3个R8取代的-(CRgRg)r杂环基；
R6c选自：H、F、Cl、Br及-ORb；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)、OCHF2及CHF2；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个R8取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf、-(CH2)rNHC(＝NH)NRfRf、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(视情况经F、Cl、OH、NH2取代)、视情况经NH2取代的C3-6环烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、视情况经烷基及CN取代的-(CH2)r杂环基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；
Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及C1-5烷基；
p在每次出现时独立地选自：0、1及2；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
在另一方面中，揭示式(Vb)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R6b选自
其中
-----为视情况选用的键；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，经烷基及CN取代的杂环基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；且
Rg在每次出现时独立地选自H及C1-5烷基；
其他变量如以上式(Vb)中所定义。
在另一方面中，揭示式(VIa)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
其中
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基及经1-3个Re取代的杂环基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成4至7员单环或7至12员双环杂环，该杂环含有碳原子及选自NR8a、O及S(O)2的额外1至3个杂原子且经1-4个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、N3、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf、-(CH2)rNHC(＝NH)NRfRf、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(视情况经F、Cl、OH、NH2取代)、视情况经NH2取代的C3-6环烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、视情况经烷基及CN取代的-(CH2)r杂环基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；
Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及C1-5烷基；
p在每次出现时独立地选自：0、1及2；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5。
在另一方面中，揭示式(VIa)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
NR7R7选自：
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-5个Re取代的C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)ORd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rOC(＝O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经1-5个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHRg)r-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：经1-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(＝O)OC1-5烷基；
m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3；
r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3、4及5；
其他变量如以上式(VIa)中所定义。
在另一方面中，揭示式(VIa)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R4选自：C1-4烷基、C3-6环烷基及杂环基，各自经1-3个Re取代；
R6c选自F及Cl；且
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)及CHF2；
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)(CH2)rNH2、-NHC(＝O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；且
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
其他变量如以上式(VIa)中所定义。
在另一方面中，揭示式(VIa)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R4选自：甲基、乙基、丙基及环丙基；
R6c为Cl；
R6d选自：CN、OCHF2及CHF2；
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基及-NHS(O)2(C1-4烷基)；且
m在每次出现时独立地选自：0、1及2。
在另一方面中，揭示式(VIa)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R1为H；
R2选自：
R4选自：CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH2OCH3、
R6a选自：H及CH3、CH2CH3及CH2CHOHCH3；
R6b选自：-NR7R7及
---为视情况选用的键；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)OCH3及CHF2；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)(CH2)rNH2、-NHC(＝O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH2、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、-NHC(＝O)OC1-5烷基、-(CH2)r-杂环基及视情况经OH取代的C1-6烷基；且
r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
在另一方面中，揭示式(I)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R1选自：H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；
R2选自经1-5个R6取代的芳基及经1-5个R6取代的杂芳基；
R3选自氢及经1-5个Re取代的C1-6烷基；
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R5选自H及经1-5个Re取代的C1-6烷基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7NO2、-ORb、-C(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)ORb、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个R8取代的C3-6碳环基及经1-5个R8取代的杂环基；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的C2-6烯基、经1-5个Re取代的C2-6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自：0、1及2；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2、3及4。
在另一实施方案中，R4选自：-(CH2)ORb、-(CH2CH2)ORb、-(CH(CH3)CH2)ORb、-(C(CH3)2CH2)ORb、-(CH2CH(CH3))ORb、-(CH2C(CH3)2)ORb、-(CH2)NRaRa、-(CH2CH2)NRaRa、-(CH(CH3)CH2)NRaRa、-(C(CH3)2CH2)NRaRa、-(CH2CH(CH3))NRaRa及-(CH2C(CH3)2)NRaRa，其中Ra在每次出现时独立地选自H及经1-3个Re取代的C1-6烷基；或Ra及Ra连同其所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：氧杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、吗啉基、二唑基、唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
在另一实施方案中，R4经1-3个Re取代且选自：苯基、萘基、联苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
在另一实施方案中，R4为经1-3个Re取代的-(CH2)0-2-杂环基，其中该杂环基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噻唑基、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。
在另一方面中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R2选自经1-4个R6取代的芳基及经1-4个R6取代的杂芳基，其中该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a、O及S(O)p的杂原子；
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CR4aR4b)rORb、-(CR4aR4b)rS(O)pRc、-(CR4aR4b)rC(＝O)Rd、-(CR4aR4b)rNRaRa、-(CR4aR4b)rC(＝O)NRaRa、-(CR4aR4b)rNRaC(＝O)Rd、-(CR4aR4b)rNRaC(＝O)ORb、-(CR4aR4b)rOC(＝O)NRaRa、-(CR4aR4b)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CR4aR4b)rC(＝O)ORb、-(CR4aR4b)rNRaS(O)2Rc、经1-4个Re取代的-(CR4aR4b)r-C3-6碳环基、经1-4个Re取代的-(CR4aR4b)r-杂环基；
R4a在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基；
R4b在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CR2aR2b)rC(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)NR7R7、-(CR2aR2b)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NRaS(O)2NR7R7、-NR2S(O)2Rc、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CR2aR2b)r-C3-6碳环基及经1-3个Re取代的-(CR2aR2b)r-杂环基；
R2a在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基；
R2b在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基；且
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2及3。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自经1-4个R6取代的芳基及经1-4个R6取代的杂芳基，其中该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a、O及S(O)p的杂原子；
R4选自：H、经1-4个Re取代的C1-4烷基、经1-4个Re取代的C3-6环烷基、经1-4个Re取代的芳基及经1-4个Re取代的杂环基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个R8取代的C3-6碳环基及经1-3个R8取代的杂环基；
R6a选自H及经1-3个Re取代的C1-4烷基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-5个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)Rd、-OC(＝O)(CH2)rNRaRa、NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及经1-4个Re取代的杂环基；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)pRc及经1-4个Re取代的杂环基；
p在每次出现时独立地选自：0、1及2。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-芳基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自经1-3个R6取代的苯基及经1-3个R6取代的杂芳基；
R4选自：H、经1-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、经1-3个Re取代的-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的芳基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-4至6员饱和单环杂环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-5至6员杂芳基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-NHC(＝O)NR7R7、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的非芳族杂环基及经1-3个Re取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环具有1至3个选自N、O、S的杂原子且经1-3个Re取代；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立地为经1-3个Re取代的C1-4烷基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经1-3个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-4个Rf取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH及-(CH2)rNRfRf；且
Rf在每次出现时独立地选自H及C1-3烷基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环；
r在每次出现时独立地选自：0、1、2及3；且
m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：经1-4个R6取代的4至7员单环或8至12员双环芳基及经1-4个R6取代的4至7员单环或7至12员双环杂芳基；
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2c)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-芳基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)NR7R7、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc，或经1-3个Re取代的C1-6烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；且
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：经1-4个R6取代的4至7员单环或8至12员双环芳基，及4至7员单环或7至12员双环杂芳基，该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a的杂原子且经1-4个R6取代；
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、经1-3个Re取代的苯基及4至6员杂环基，该杂环基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p的杂原子且经1-3个Re取代；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)ORb、经1-3个Re取代的C1-4烷基，及经1-3个R8取代的5至6员杂环基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R8取代；且
R8a选自：H及C1-4烷基、S(O)pRc及经1-4个Re取代的杂环基；
其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：
----表示视情况选用的键；
R6a在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、C(＝O)Rd、C(＝O)ORb；且
m在每次出现时独立地选自：0、1、2、3及4；
其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R2选自：
R6a选自H及经1-2个Re取代的C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个Re取代的C1-4烷基，及经1-3个R8取代的杂环基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R8取代；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基及OH；且
m在每次出现时独立地选自：0、1、2、3及4；
其他变量如以上式(II)中所定义。
在式(I)及(II)化合物的另一实施方案中，R2为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并嗪基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基及苯并二烷，其各自经1-4个R6取代。
在另一实施方案中，揭示式(III)或(IV)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的C3-6环烷基及4至6员杂环基，该杂环基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p的杂原子且经1-3个Re取代；
R6a选自H及视情况经OH取代的C1-4烷基；且
R6选自：H、F、Cl、Br、CN及经1-2个Re取代的C1-4烷基。
在另一实施方案中，揭示式(Va)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R4选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-芳基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)NR7R7、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc，或经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环；且
m在每次出现时独立地选自：0、1、2、3及4。
在另一实施方案中，揭示式(Va)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R4选自：H、经1-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、经1-3个Re取代的-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的芳基、经1-3个Re取代的4员、5员或6员非芳族单环杂环基及经1-3个Re取代的5或6员杂芳基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-3个Re取代的单环杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H及经1-3个Re取代的C1-4烷基，及杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经1-3个Re取代的C1-4烷基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：经1-4个Rf取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环；
其他变量如以上式(Va)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(Va)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、＝O、经1-3个Re取代的O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-杂环基、-S(O)2C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-杂环基、-(CH2)rC(＝O)NH2、-C(＝O)NH-杂环基、-C(＝O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(＝O)-杂环基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(＝O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-杂环基、-S(O)2NHC1-4烷基、经1-3个Re取代的-S(O)2-杂环基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、经1-3个Re取代的C3-6碳环基、经1-3个Re取代的非芳族杂环基及经1-3个Re取代的5员或6员杂芳基。
在另一实施方案中，揭示式(V)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的C3-6环烷基、经1-3个Re取代的芳基及经1-3个Re取代的杂环基；
R6b选自：-NR7R7及经1-3个R8取代的杂环基；
R6c选自F、Cl及Br；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)及CHF2；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-4个R8取代；
R8独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)Rd、-OC(＝O)(CH2)rNRaRa、NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及经1-4个Re取代的杂环基；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2Rc及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环。
在另一实施方案中，揭示式(V)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R6b为
其中
-----为视情况选用的键；
R8独立地选自：H、F、Cl、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-OH、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)Rd、NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb及经1-4个Re取代的杂环基；
R8b独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CRgRg)rORb、-C(＝O)(CRgRg)rOC(＝O)Rb、经1-5个Re取代的-(CRgRg)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CRgRg)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、＝O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6环烷基及苯基，经烷基及CN取代的杂环基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经C1-4烷基取代的杂环；
其他变量如以上式(I)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(V)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R6b为
其中
R8独立地选自：H、F、Cl、＝O、-OH、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)Rd、NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb；
其他变量如以上式(V)中所定义。
在另一实施方案中，揭示式(VI)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
R4选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基及经1-3个Re取代的杂环基；
R6c选自F、Cl及Br；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)及CHF2；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成4至7员单环或7至12员双环杂环，该杂环含有碳原子及选自NR8a、O及S(O)2的额外1至3个杂原子且经1-4个R8取代；
R8独立地选自：F、Cl、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)Rd、-OC(＝O)(CH2)rNRaRa、NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及经1-4个Re取代的杂环基；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2Rc及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基及杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、OH、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(＝O)ORf；且
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环。
在另一实施方案中，揭示式(VI)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)(CH2)rNH2、-NHC(＝O)NRaRa、-NHS(O)2(C1-4烷基)；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：经1-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(＝O)OC1-5烷基；
m在每次出现时独立地选自：0、1及2；且
r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
在另一实施方案中，揭示式(VI)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R4选自：C1-4烷基、C3-6环烷基及杂环基，各自经1-3个Re取代；
R6c选自F及Cl；且
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)及CHF2；
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)(C1-4烷基)、-NRaC(＝O)O(C1-4烷基)、-OC(＝O)(CH2)rNH2及-NHS(O)2(C1-4烷基)；
m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3。
在另一实施方案中，揭示式(VI)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
R4选自：甲基、经F及Cl取代的乙基、丙基、环丙基及
R6c为Cl；
R6d选自CN及CHF2。
在另一实施方案中，揭示式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
R1为H；
R2选自：
R4选自：CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH2OCH3、
R6a选自：H及CH3、CH2CH3及CH2CHOHCH3；
R6b选自：-NR7R7及
---为视情况选用的键；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)OCH3及CHF2；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)(CH2)rNH2、-NHC(＝O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自：
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH2、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、-NHC(＝O)OC1-5烷基、-(CH2)r-杂环基及视情况经OH取代的C1-6烷基；且
r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
本发明的其他实施方案系关于以下式(VII)至(VIII)的化合物，其中这些变量当出现时可选自以上关于式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(Va)、(V)、(Vb)、(VI)和/或(VIa)的化合物所陈述的任何实施方案(包括任何其他实施方案中所阐述者)。
在式(I)化合物的另一实施方案中，
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)Rd、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NR7R7、-NRaC(＝O)NR7R7、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NRaS(O)2NR7R7、-NRaS(O)2Rc或经1-3个Re取代的C1-6烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-3个Re取代的单环杂环；
Rb在每次出现时独立地选自：H及经1-3个Re取代的C1-4烷基，及杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自：经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的C2-4烯基及经1-3个Re取代的C2-4炔基；
Rd在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf及-(CH2)rC(＝O)ORf；
Rf在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环；
n在每次出现时独立地选自：0、1、2、3及4；且
r在每次出现时独立地选自：0、1、2及3。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、经1-3个Re取代的O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-杂环基、-S(O)2C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-杂环基、-(CH2)rC(＝O)NH2、-C(＝O)NH-杂环基、-C(＝O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(＝O)-杂环基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(＝O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-杂环基、-S(O)2NHC1-4烷基、经1-3个Re取代的-S(O)2-杂环基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、经1-3个Re取代的C3-6碳环基、经1-3个Re取代的非芳族杂环基及经1-3个Re取代的5或6员杂芳基。
在式(I)化合物的另一实施方案中，
R2选自：经1-3个R6取代的苯基，及
----表示视情况选用的键；
R6在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(＝O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(＝O)NR7R7、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝O)ORb、-NHC(＝O)NR7R7、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc、经1-3个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的非芳族杂环基及经1-3个Re取代的杂芳基；
R6a在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、C(＝O)Rd、C(＝O)ORb；
R4选自：H、经1-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、经1-3个Re取代的-C3-6环烷基、经1-3个Re取代的芳基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-4至6员饱和单环杂环基及经1-3个Re取代的-(CH2)r-5至6员杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个R8取代的杂环；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-5个Re取代的C1-6烷基、＝O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rd、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)Rd、-(CH2)rOC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及经1-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、CN、经1-5个Re取代的C1-4烷基、经1-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成杂环，该杂环具有1至3个选自N、O、S的杂原子且经1-3个Re取代；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1-3个Re取代的C1-4烷基及杂环基；
Rc在每次出现时独立地为经1-3个Re取代的C1-4烷基；
Rd在每次出现时独立地选自H及经1-3个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf及-(CH2)rC(＝O)ORf；且
Rf在每次出现时独立地选自H及C1-3烷基，或Rf及Rf连同此二者连接的氮原子一起形成杂环；
r在每次出现时独立地选自：0、1、2及3；且
m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3。
在又一实施方案中，R2经1-5个R6取代且选自苯基及萘基。
在另一实施方案中，R2经1-5个R6取代且为杂芳基，该杂芳基选自：噻唑基、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。
在另一实施方案中，R2选自：
在另一实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、-OCF3、-OCHF2、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)CH(CH3)2、-NHC(＝O)CH2CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-NHS(O)2NH2、经1-5个Re取代的-C(＝O)-杂环基、-(CH2)r-5至6员杂环基，该杂环基包含碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环基经1-5个Re取代。该杂环基的非限制性实施方案包括吡咯烷、咪唑、吡唑、唑、二唑、噻唑、三唑、四唑、哌嗪、哌啶及吗啉。
在另一实施方案中，R6经1-2个Re取代且选自：
在另一方面中，本发明提供一种选自示例性实施方案的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明提供一种选自在示例性实施方案范畴内的化合物的任何子集清单的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物。
这些化合物的所有方面，包括个别变量定义，均可与其他方面组合以形成额外化合物。举例而言，在式(I)的一个实施方案中，R1为氢且R2为芳基。在另一实施方案中，R1可为氢且R2可为杂芳基。
式(I)至(VIII)的化合物可与诸如钠、钾及锂的碱金属，与诸如钙及镁的碱土金属，与诸如二环己基胺、三丁基胺、吡啶及氨基酸(诸如精氨酸、离氨酸及其类似物)的有机碱形成盐。这些盐可本领域技术人员所知来形成。
式(I)至(VIII)的化合物可与多种有机及无机酸形成盐。这些盐包括与氯化氢、溴化氢、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐及各种其他盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐及其类似盐)。这些盐可本领域技术人员所知来形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明亦意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的原子。举一般实施方案而言(但不限于)，氢同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的习知技术，或通过与本文所述类似的方法使用适当同位素标记的试剂替代另外采用的未经标记的试剂来制备。
式(I)至(VIII)的化合物亦可具有前药形式。因为已知前药可增强药物的许多所需质量(例如溶解性、生物可用性、制造等)，所以本发明化合物可以前药形式递送。因此，本发明意欲涵盖本发明所主张化合物的前药、其递送方法及含有其的组合物。”前药”意欲包括当将该前药给药哺乳动物个体时在活体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键结的载体。本发明前药系通过以一种方式修饰化合物中存在的官能基使得这些修饰在常规操作中或在活体内裂解成母体化合物来制备。前药包括羟基、氨基或氢硫基键结至任何基团的本发明化合物，当向哺乳动物个体给药本发明的前药时，这些基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离氢硫基。前药的实施方案包括(但不限于)本发明化合物中的醇及胺官能基的乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物。
各种形式的前药为本领域所熟知。有关这些前药衍生物的实施方案，参看：
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier(1985)；及Methods inEnzymology,112:309-396,K.Widder等人编,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,P.Krosgaard-Larsen等人编,HarwoodAcademic Publishers(1991)；及
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)。
另外，应了解式(I)至(VIII)的化合物的溶剂合物(例如水合物)亦在本发明范畴内。溶剂化方法在本领域中一般为已知的。本发明化合物可呈游离或水合物形式。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另作指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式均包括在本发明中。烯烃、C＝N双键及其类似物的许多几何异构体亦可存在于化合物中，且所有这些稳定异构体涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体均得以描述且其可以异构体混合物或个别异构体形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如通过解析外消旋形式，或通过自光学活性起始物质合成。除非具体指示特定立体化学或异构体形式，否则一种结构的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式以及所有几何异构体形式均为所期望的。当未具体提及一种化合物(或不对称碳)的组态(顺、反或者R或S)时，则异构体中的任一者或一种以上异构体的混合物为所期望的。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。制备本发明化合物所使用的所有方法及其中所制备之中间物被视为本发明的一部分。当制备对映异构性或非对映异构性产物时，其可由例如层析法或分步结晶法的习知方法分离。本发明化合物及其盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其他部分且在分子的原子的间的化学键因此而重排。应了解，所有互变异构形式只要其可存在即包括在本发明中。
定义
以下为本说明书及随附申请专利范围中使用的术语的定义。除非另作指示，否则为本文中的基团或术语提供的初始定义适用于本说明书及申请专利范围通篇中的个别或作为另一基团的一部分的基团或术语。
根据本领域中使用的惯例，在本文中的结构式中用以描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
不在两个字母或符号的间的短划线”-”用于指示取代基的连接点。举例而言，-CONH2系经由碳原子连接。
如本文中所使用，术语”烷基”或”亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数目的支链及直链饱和脂族烃基。举例而言，”C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。此外，例如，”C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以致其一个或多个氢经另一化学基团置换。烷基的实施方案包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似基团。
“卤烷基”意欲包括具有指定碳原子数目且经一个或多个卤素取代的支链及直链饱和脂族烃基。卤烷基的实施方案包括(但不限于)：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实施方案亦包括”氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数目且经一个或多个氟原子取代的支链及直链饱和脂族烃基。
术语”卤素”或”卤基”系指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
“卤烷氧基”或”卤烷基氧基”表示所指示数目的碳原子经由氧桥连接的如以上所定义的卤烷基。举例而言，”C1-6卤烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤烷氧基。卤烷氧基的实施方案包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其类似基团。类似地，”卤烷硫基”或”硫卤烷氧基”表示所指示数目的碳原子经由硫桥连接的如上文所定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-及其类似基团。
如本文中所用，”碳环”、”碳环残基”或”碳环基”意欲意谓任何稳定的3员、4员、5员、6员或7员单环或双环或7员、8员、9员、10员、11员、12员或13员双环或三环烃环，其任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族环。这些碳环的实施方案包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上文所示，桥联环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另作说明，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语”碳环”、”碳环残基”或”碳环基”时，其意欲包括”芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，产生桥联环。优选桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环桥联时，关于该环所述的取代基亦可存在于桥上。
术语”芳基”系指在环部分中具有6至15个碳原子的单环、双环、三环芳族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基及二苯基，其各自可经取代。双环或三环芳基必须包括至少一个完全芳族环但其他一个或多个稠环可为芳族或非芳族环。当芳基经另一杂环取代时，该环可经由碳原子或杂原子与芳基连接且该环又在价态容许时视情况经一至两个取代基取代。
术语”芳氧基”、”芳基氨基”、”芳基烷基氨基”、”芳硫基”、”芳基烷酰基氨基”、”芳基磺酰基”、”芳基烷氧基”、”芳基亚磺酰基”、”芳基杂芳基”、”芳基烷硫基”、”芳基羰基”、”芳基烯基”或”芳基烷基磺酰基”系指分别键结至氧、氨基、烷基氨基、硫基、烷酰基氨基、磺酰基、烷氧基、亚磺酰基、杂芳基或经取代杂芳基、烷硫基、羰基、烯基或烷基磺酰基的芳基或经取代芳基。
术语”烯基”系指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子且最佳2至8个碳原子且具有一至四个双键的直链或支链烃基。
术语”炔基”系指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子且最佳2至8个碳原子且具有一至四个叁键的直链或支链烃基。
“亚烷基”系指由至少两个碳原子及至少一个碳--碳双键组成的亚烷基。此基团上的取代基包括”经取代烷基”的定义中的取代基。
术语”环烷基”系指优选含有1至3个环且每环具有3至7个碳的视情况经取代的饱和环状烃环系统。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基及金刚烷基。示例性取代基包括一个或多个如上文所述的烷基，或者一个或多个上文描述为烷基取代基的基团。
如本文中所用，术语”杂环(heterocycle)”、”杂环基(heterocyclyl)”、”杂环(heterocyclic ring)”或”杂环基团(heterocyclic group)”意欲意谓稳定的4员、5员、6员或7员单环或双环或者7员、8员、9员、10员、11员、12员、13员或14员双环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳族环，且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子组成；且包括以上定义的杂环中的任一者与苯环稠合的任何双环基团。氮及硫杂原子可视情况经氧化(亦即，N→O及S(O)p)。氮原子可经取代或未经取代(亦即，N或NR，其中R为H或另一取代基(若经定义))。杂环可在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得的化合物为稳定的，则本文中所述的杂环可在碳上或在氮原子上取代。杂环中的氮可视情况经季铵化。优选当杂环中S及O原子的总数超过1时，则此等杂原子彼此不相邻。优选杂环中的S及O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环基团(heterocyclic group)”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实施方案包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异唑基、异唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、羟吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噻基、啡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。亦包括含有例如以上杂环的稠环及螺化合物。
优选5员至10员杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、二唑基、唑啶基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
优选5员至6员杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、二唑基、唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如以上杂环的稠环及螺化合物。
桥联环亦包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(亦即，C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，产生桥联环。桥联环的实施方案包括(但不限于)1个碳原子、2个碳原子、1个氮原子、2个氮原子及1个碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环桥联时，关于该环所述的取代基亦可存在于桥上。
术语”杂芳基”系指经取代及未经取代的芳族5员或6员单环基团、9员或10员双环基团及11至14员三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子。杂芳基中含有杂原子的每个环可含有1个或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，其限制条件为，每个环中杂原子的总数为4或少于4，且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基可经取代或未经取代。氮原子可经取代或未经取代(亦即，N或NR，其中R为H或另一取代基(若经定义))。氮及硫杂原子可视情况经氧化(亦即，N→O及S(O)p)且氮原子可视情况经季铵化。
双环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳族环但其他一个或多个稠环可为芳族或非芳族环。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子处连接。杂芳基环系统可含有0、1、2或3个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似基团。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基及其类似基团。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基及其类似基团。
术语”杂原子”应包括氧、硫及氮。
如本文中所提及，术语”经取代”意谓一个或多个氢原子经一个非氢基团置换，其限制条件为保持正常价态且该取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(亦即，＝O)时，则原子上的2个氢经置换。酮基取代基不存在于芳族部分上。当据称环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代时，预期羰基或双键为环的一部分(亦即，在环内)。如本文中所用，环双键为在两个相邻环原子的间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如胺)的情形中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，认为所显示及主张的氮原子涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其定义在每次出现时与其在所有其他情况下出现时的定义无关。因此，例如，若显示一个基团经1-3个Re取代，则该基团可视情况经至多三个Re基团取代且Re在每次出现时系独立地选自Re的定义。同样，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时这些组合为可允许的。
当在环结构中使用虚线标记的环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
效用
本发明化合物可用于调节激酶活性。
申请者已发现式(I)至(VIII)的化合物在治疗与调节激酶活性，且尤其是抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的增生性病状方面具有特殊效用。本发明化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增生性病症。如本文中所使用，术语”治疗(treating)”及”治疗(treatment)”涵盖反应性及预防措施，例如设计用以抑制或延缓疾病或病症发作，完全或部分减少症状或疾病病况，和/或缓和、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
因此，本发明的一方面为式(I)至(VIII)的化合物或其可药用盐的用途，其系用于制造用以在温血动物(诸如人类)中产生抗增生作用的药剂。
根据本发明的另一特征，提供一种在需要治疗的温血动物(诸如人类)中产生抗增生作用的方法，其包含给药该动物有效量的如前文中所定义的式(I)至(VIII)的化合物或其可药用盐。
前文中定义的抗增生治疗可作为唯一疗法应用，或除本发明化合物的外可涉及一种或多种其他物质和/或治疗。该治疗可经由同时、相继或分开给药个别治疗组分来达成。本发明化合物亦可用于与已知抗癌及细胞毒性剂及治疗(包括放射)组合。当组合调配物不当时，式(I)至(VIII)的化合物可与已知抗癌或细胞毒性剂及治疗(包括放射)相继使用。
术语”抗癌”剂包括可用于治疗癌症的任何已知药剂，包括以下：17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、睾内酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyl-testosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体及小分子(诸如ZD6474及SU6668)；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055；HER 1及HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、尔洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8及西妥昔单抗(cetuximab)；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921及MKI-833；泛Her抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4及GW-572016；Src抑制剂，例如及达沙替尼(dasatinib)；(比卡鲁胺(bicalutamide)，Astra Zeneca))、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)；抗血管生成剂及抗血管剂，其通过中断至实体肿瘤的血流，通过剥夺癌细胞的养分使其休眠；阉割，其使雄激素依赖性癌瘤不能增殖；非受体及受体酪氨酸激酶抑制剂；整合素信号传导抑制剂；微管蛋白作用剂，诸如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春氟宁(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、7-O-甲基硫甲基太平洋紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、(3'-叔丁基-3'-N-叔丁氧羰基-4-去乙酰基-3'-二苯基-3'-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(胺甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳烷-5,9-二酮及其衍生物；其他CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、VM-26；抗赘生酶，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位错合物，诸如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)及奥沙利铂(oxaliplatin)；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代谢物，诸如嘌呤拮抗剂，例如6-硫鸟嘌呤及6-巯基嘌呤；麸酰氨酸拮抗剂，例如DON(AT-125；d-氧代-正白氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；及造血生长因子。
其他细胞毒性剂包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌、美法仑(melphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、塞替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴秦(dacarbazine)、L-天冬酰氨酸酶、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素(interferon)及白介素(interleukin)。
在医学肿瘤学领域中，常规作法为使用不同治疗形式的组合来治疗每位癌症患者。在医学肿瘤学中，除本文中定义的抗增生治疗的外，该治疗的其他组分可为手术、放射疗法或化学疗法。该化学疗法可涵盖三个主要的治疗剂种类：
(i)通过与前文所定义的机制不同的机制起作用的抗血管生成剂(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3功能的抑制剂、血管生长抑素(angiostatin)、雷佐生(razoxane))；
(ii)细胞生长抑制剂，诸如抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、雷曲唑(letrozole)、硼唑(borazole)、依西美坦(exemestane))、抗激素剂、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH促效剂及拮抗剂(例如，乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、亮丙立德)、睾固酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如，非那雄胺(finasteride))、法呢基转移酶抑制剂、抗入侵剂(anti-invasion agent)(例如金属蛋白酶抑制剂，诸如马立马斯他(marimastat)及尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子受体功能的抑制剂)及生长因子功能的抑制剂(这些生长因子包括例如EGF、FGF、血小板源性生长因子及肝细胞生长因子，这些抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体诸如(贝伐单抗(bevacizumab))及(西妥昔单抗(cetuximab))；酪氨酸激酶抑制剂及丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)如在医学肿瘤学中使用的抗增生/抗赘生药物及其组合，诸如抗代谢物(例如抗叶酸剂(诸如甲胺喋呤)、氟嘧啶(诸如5-氟尿嘧啶)、嘌呤及腺苷类似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；嵌入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(anthracycline)，诸如小红莓(doxorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)、米拉霉素(mithramycin))；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥(nitrogen mustard)、美法仑、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)，如长春新碱、长春瑞宾、长春花碱及长春氟宁)及紫杉醇(taxoid)，诸如(太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)(多西他赛)及较新的微管药剂，诸如埃博霉素类似物(伊沙匹隆)、盘皮海绵素(discodermolide)类似物及艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，诸如依托泊苷及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康、伊立替康(irinotecan))；细胞周期抑制剂(例如夫拉平度(flavopyridol))；生物反应调节剂，及蛋白酶体抑制剂，诸如(硼替佐米(bortezomib))。
如上文所述，本发明的式(I)至(VIII)化合物的抗增生作用引起关注。预期这些本发明化合物可用于广泛范围的疾病病况，包括癌症、牛皮癣及类风湿性关节炎。
更具体言的，式(I)至(VIII)的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)以下：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰腺导管腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌及甲状腺癌；
-中枢及周边神经系统肿瘤，包括神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤及髓母细胞瘤；及
-其他肿瘤，包括黑色素瘤及多发性骨髓瘤。
归因于激酶通常在调控细胞增殖中的关键作用，抑制剂可充当可逆性细胞生长抑制剂，其可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、丝球体肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成及发炎性肠道疾病。
式(I)至(VIII)的化合物尤其可用于治疗具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的高发生率的肿瘤，诸如前列腺、结肠、脑、甲状腺及胰脏肿瘤。另外，本发明化合物可用于治疗肉瘤及儿科肉瘤。通过给药本发明化合物的组合物(或组合)，哺乳动物宿主的肿瘤发生得以减少。
式(I)至(VIII)的化合物亦可用于治疗可能与经由激酶(诸如DYRK1a、CDK及GSK3β)操作的信号转导路径相关的其他癌性疾病(诸如急性骨髓性白血病)。本发明的组合物可含有上述其他治疗剂，并可根据熟习医药调配技术者所熟知的技术，通过采用习知固体或液体媒剂或稀释剂以及适合于所需给药模式的类型的医药添加剂(例如赋形剂、黏合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来调配。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(I)至(VIII)的化合物及可药用载体的组合物。
“可药用载体”系指本领域中一般公认的用于向动物、尤其是哺乳动物递送生物活性剂的介质。可药用载体系根据完全在一般本领域技术人员的技能范围内的许多因素来调配。此等因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型及性质、欲给药含有药剂的组合物的个体、组合物的预期给药途径及所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性及非水性液体介质，以及各种固体及半固体剂型。这些载体可包括除活性剂的外的许多不同成分及添加剂，这些额外成分出于一般本领域技术人员所熟知的各种原因(例如使活性剂、黏合剂等稳定)而包括在调配物中。适合可药用载体的描述及其选择中所涉及的因素可在各种易于获得的来源中发现，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)，其以全文引用的方式并入本文中。
含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于口服使用的形式，例如锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散性散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。可以根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备意欲供口服使用的组合物，且这些组合物可含有一种或多种选自的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以便提供医药学上精致且可口的制剂。
供口服使用的调配物亦可以硬明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或者例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
药物组合物可呈无菌可注射水溶液的形式。可采用的可接受媒剂及溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液。无菌可注射制剂亦可为活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油型微乳液。举例而言，可首先将活性成分溶解于大豆油与卵磷脂的混合物中。接着将油溶液引入水与甘油的混合物中且经处理以形成微乳液。
可注射溶液或微乳液可通过局部快速注射引入患者的血流内。或者，可有利地以一定方式给药该溶液或微乳液，以便维持本发明化合物的恒定循环浓度。为了维持该恒定浓度，可利用连续静脉递送装置。此类装置的实施方案为Deltec CADD-5400型静脉内泵。
药物组合物可呈用于肌肉内及皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的适合分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。
式(I)至(VIII)的化合物可通过适合于待治疗病状的任何方法给药，其可取决于待递送药物的部位特异性治疗或用量的需要。局部给药一般对皮肤相关性疾病优选，且全身性治疗对癌症或癌前病状优选，不过亦涵盖其他递送模式。举例而言，这些化合物可经口递送，诸如以锭剂、胶囊、颗粒剂、散剂或包括糖浆在内的液体调配物形式；局部递送，诸如以溶液、悬浮液、凝胶或油膏形式；舌下递送；经颊递送；非经肠递送，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)递送；经鼻递送，诸如由吸入喷雾递送；局部递送，诸如以乳膏或油膏形式递送；经肠递送，诸如以栓剂形式递送；或经脂质体递送。可给药含有可药用无毒媒剂或稀释剂的单位剂量调配物。这些化合物可以适合于立即释放或延时释放的形式给药。可用适合药物组合物或尤其在延时释放情况下用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来达成立即释放或延时释放。
供局部给药的示例性组合物包括局部用载体，诸如Plastibase(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
供经口给药的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如微晶纤维素用于增加体积、海藻酸或海藻酸钠作为悬浮剂、甲基纤维素作为黏度增强剂，及甜味剂或调味剂(诸如在本领域中已知者)；及立即释放锭剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂(诸如在本领域中已知者)。本发明化合物亦可通过舌下和/或颊给药，例如使用模制、压缩或冷冻干燥的锭剂经口递送。示例性组合物可包括速溶稀释剂，诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这些调配物中亦可包括高分子量赋形剂，诸如纤维素或聚乙二醇(PEG)；辅助黏膜黏附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或顺丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)；及控制释放的试剂，诸如聚丙烯酸系共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂及稳定剂以便于制造及使用。
供鼻用气溶胶或吸入给药用的示例性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他适合防腐剂、增进吸收和/或生物可用性的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂(诸如本领域中已知者)。
供非经肠给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如适合非经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂(诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等张氯化钠溶液)或包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯的其他适合分散剂或润湿剂及悬浮剂，以及包括油酸的脂肪酸。
供直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如适合非刺激性赋形剂，诸如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，该赋形剂在常温下为固体但在直肠腔内将液化和/或溶解以释放出药物。
当将本发明化合物给药人类个体时，日剂量通常将由处方医师决定，且剂量一般根据个别患者的年龄、体重、性别及反应以及患者症状的严重程度而变化。哺乳动物的示例性剂量可包括每日每千克体重约0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg活性化合物，其可以单次剂量给药或以个别分次剂量的形式给药，诸如每日1至4次。应了解，任何特定个体的具体剂量及给药频率可变化且将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性；该化合物的代谢稳定性及作用时间长度；个体的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给药模式及时间；排泄速率；药物组合；及特定病状的严重程度。治疗的优选个体包括动物，最佳为哺乳动物物种，诸如人类；及家畜，诸如犬、猫、马及其类似动物。因此，当本文中使用术语”患者”时，此术语意欲包括受蛋白质激酶含量的介导影响的所有个体，最佳为哺乳动物物种。
若调配成固定剂量，则组合产品可例如利用如上述剂量范围内的式(I)至(III)化合物的剂量与该已知抗癌剂/治疗的核准剂量范围内的另一抗癌剂/治疗剂量。若组合产品不适用，则式(I)至(III)的化合物与另一抗癌剂/治疗可例如同时或相继给药。若相继给药，则本发明不限于任何特定给药顺序。举例而言，式(I)至(III)的化合物可在给药已知抗癌剂或治疗之前或之后给药。
生物分析
A.CK2激酶分析
很容易采用本领域技术人员已知的分析来测试本发明化合物作为蛋白质激酶抑制剂的有效性。举例而言，可使用相关的纯化蛋白质激酶及适当合成底物进行活体外蛋白质激酶分析，以测定化合物的抑制活性。针对本发明化合物对CK2的抑制的分析系在384孔板中使用含有以下物质的反应混合物进行：10μM肽底物(RRRADDSDDDDD-NH2)、25μM(CK2A1)或5μM(CK2A2)的[γ-33P]ATP(10μCi)、20mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.25mM二硫苏糖醇、0.015％Brij-35及重组CK2A1(10nM，Invitrogen)或CK2A2(5nM，Upstate Biotechnology)。在30℃下培育反应混合物1小时，且通过与磷酸纤维素(P81)过滤板结合来捕获反应产物。通过液体闪烁计数来测定进入肽底物中的放射性磷酸酯。化合物抑制CK2的效力系以IC50表示，其定义为使酶活性受到50％抑制时所需的化合物浓度。
亦可通过重组CK2全酶激酶分析来测量本发明化合物的抑制活性。在U型底384孔板中进行这些分析。最终分析体积为30μl，其系通过在分析缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、100mM NaCl、0.015％Brij35及0.25mM DTT)中添加15μl酶及底物(荧光素化肽FL-RRRADDSDDDDD-NH2及ATP)及测试化合物所制成。通过将细菌表达的CK2α/β或CK2α'/β全酶与底物及测试化合物组合，开始反应。该反应物在室温下培育60分钟，且通过向各样品中添加30μl 35mM EDTA来终止反应。在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，通过电泳分离荧光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。通过与达成100％抑制的无酶对照反应物及达成0％抑制的仅媒剂反应物进行比较来计算抑制数据。CK2α/β分析中试剂的最终浓度为25μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、50pM CK2α/β全酶及1.6％DMSO。CK2α'/β分析中试剂的最终浓度为10μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、100pM CK2α'/β全酶及1.6％DMSO。产生剂量反应曲线以测定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解于二甲亚砜(DMSO)中且在十一种浓度下进行评估。通过非线性回归分析得出IC50值。
B.细胞增殖抑制分析
使用测量直接与细胞数目相关的粒线体代谢活性的分析来评估化合物抑制细胞增殖的能力。将细胞以2000个细胞/孔涂布于96孔板中且在补充有2％胎牛血清的RPMI-1640中培养24小时，随后添加测试化合物。在培养基中稀释化合物以使得二甲亚砜的最终浓度不超过1％。在添加化合物之后，再培养细胞72小时，随后通过使用CellTiter96套组(Promega)测量溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑盐(MTT)染料的转化率，或通过使用CELLTITERAQueous(Promega)测量[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑盐(MTS)染料的转化率来测定细胞活力。
当在上述CK2激酶分析中测量时，发现以下化合物具有表A中所述的IC50。
表A
本发明化合物相比于WO 2007/038314及US 2008/0045536中所揭示化合物展现出增强的CK2抑制活性。比较表A及表B中的数据，本文中的本发明化合物，例如式(I)(包括式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(Va)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIII))的化合物，关于其CK2酶抑制活性和/或其他可药性意外地有利。
表B
制备方法
可通过诸如在以下流程中说明的彼等方法来制备本发明化合物。溶剂、温度、压力及其他反应条件可易于由一般本领域技术人员选择。起始物质可商购或易于由一般本领域技术人员制备。这些流程为说明性的且不欲限制本领域技术人员可用于制造本文中揭示的化合物的可能技术。本领域技术人员可知晓不同方法。另外，可以替代顺序或次序进行合成中的各个步骤以获得所需化合物。本文中引用的所有文献均以全文引用的方式并入本文中。
通常，完成反应程序所耗费的时间将由执行程序者判断，优选藉助于通过用诸如HPLC或TLC的方法监测反应所获得的信息。反应无需进行至完成才能适用于本发明。用于制备本发明所用各种杂环的方法可见于标准有机参考书，例如Katritzky,A.R.等人编,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,The Structure,Reactions,Synthesis andUses,of Heterocyclic Compounds,第一版,Pergamon Press,New York(1984)；及Katritzky,A.R.等人编,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of theLiterature 1982-1995:The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,ofHeterocyclic Compounds,Pergamon Press,New York(1996)。
除非另作具体说明，否则化合物的各种取代基系以与本发明式(I)化合物相同的方式定义。
通式(I)的化合物可如流程A中所述制备
流程A
在适合溶剂中用诸如N-溴代琥珀酰胺的亲电子试剂使咪唑并三嗪1卤化，得到卤代咪唑并三嗪2。在存在或不存在过渡金属催化剂的情况下，用亲核性金属氰化物试剂(诸如氰化锌或氰化铜)处理2，将得到氰基咪唑并三嗪3。在无溶剂情况下或在适当溶剂中添加亲核试剂(诸如胺)，得到咪唑并三嗪4。参看例如，Journal of The Chemical Society,Perkins Transactions I,第20卷(1999),第2929页。在适合溶剂(诸如DMF)中用适合氧化剂(诸如MCPBA)处理咪唑并三嗪4，得到咪唑并三嗪5。在无溶剂条件下用亲核试剂(诸如胺)处理咪唑并三嗪5，得到咪唑并三嗪(I)。
类似地，通式(II)的化合物可以类似方式，使用可容易裂解的R5(诸如4-甲氧基苯甲基或叔丁氧羰基)并在结束时使用适合条件将其暴露来制备。
或者，亦可根据流程B制备通式(I)的化合物。咪唑-2-羧酸酯1可以亲电子试剂胺化，与氯甲酸乙酯缩合且与氨环化，得到咪唑并三嗪二酮4。卤化随后用POCl3处理将得到二氯化合物6。用适合胺置换4-Cl，随后氰化接着再置换Cl原子将得到所需咪唑并三嗪I。
流程B
实施例
以下实施例说明本发明化合物及起始物质的实施方案，且不意欲限制申请专利范围的范围。为便于提及，本文中使用以下缩写。
Aq＝水溶液
BOC＝叔丁氧羰基
bp＝沸点
Bu＝丁基
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DIPEA或DIEA＝N,N-二异丙基乙胺
DME＝1,2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
Et＝乙基
Et2O＝乙醚
HOBT＝1-羟基苯并三唑
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
H＝氢
l＝升
mCPBA-间氯过苯甲酸
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
Ph＝苯基
Pr＝丙基
PS＝聚苯乙烯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
mg＝毫克
ml或mL＝毫升
μl＝微升
mmol＝毫摩尔
μmol＝微摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
RT＝室温
HPLC＝高压液相层析
LC/MS＝液相层析/质谱
制备中间物
中间物1
3-溴-2-氯-5-氰基苯基氨基甲酸叔丁酯
(I1A)：在室温下，向4-羟基苯甲腈(1g，8.39mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.038mL，20.15mmol)。混合物搅拌30分钟。将混合物倾于冰上，固体通过过滤来收集，用水冲洗且干燥，得到2.25g呈白色固体产物的3,5-二溴-4-羟基苯甲腈。
MS(ESI)m/z 277。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.77(2H,s),6.37(1H,宽单峰)
(I1B)：向3,5-二溴-4-羟基苯甲腈(2.11g，7.62mmol)于乙酸(70mL)中的悬浮液中分小份添加亚硝酸钠(2.63g，38.1mmol)，放出气泡且观察到溴。添加后，混合物在50℃下搅拌隔夜。反应物冷却至室温；添加水(250mL)且用EtOAc萃取两次。合并的萃取液用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到橙黄色固体。该固体用少量MeOH处理，通过过滤来收集，用MeOH冲洗，干燥，得到1.56g呈黄色固体状的3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.26(2H,s),8.11(1H,d,J＝1.72Hz),8.44(1H,d,J＝1.94Hz)
(I1C)：将DMF(2mL)冷却至-20℃且用草酰氯(0.216mL，2.469mmol)以逐滴方式逐渐处理。10分钟后，经由注射器缓慢添加3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲腈(200mg，0.823mmol)于DMF(2mL)中的溶液，同时保持内温低于-10℃。添加后，使混合物升温至室温且接着在100℃下加热1.5小时。冷却反应混合物且倾入冰水中，固体通过过滤来收集，用水冲洗且干燥，得到172mg呈茶色固体状的3-溴-4-氯-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.13(1H,d,J＝1.76Hz),8.02(1H,d,J＝1.98Hz)
(I1D)：将3-溴-4-氯-5-硝基苯甲腈(0.99g，3.79mmol)、铁(1.057g，18.93mmol)及氯化铵(2.025g，37.9mmol)于THF、MeOH及水(60ml，1:1:1)中的混合物加热至回流，保持1小时。再添加铁(0.5g)及NH4Cl(2g)，再加热2小时且接着冷却至室温。滤出固体，浓缩滤液以移除有机溶剂。残余物用水稀释，用EtOAc萃取两次，干燥且浓缩至干。所得固体用EtOAc湿磨，经由硅藻土垫滤出固体且浓缩滤液，得到0.88g呈黄色固体状的3-氨基-5-溴-4-氯苯甲腈，其以原样用于下一反应中。
中间物1：向3-氨基-5-溴-4-氯苯甲腈(0.88g，3.80mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加TEA(1.590mL，11.41mmol)、BOC2O(1.059mL，4.56mmol)及DMAP(0.464g，3.80mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，粗产物使用ISCO硅胶管柱(24g，EtOAc/己烷＝0-30％)纯化，得到0.667g呈白色固体状的3-溴-2-氯-5-氰基苯基氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 331。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.62(1H,d,J＝1.76Hz),7.59(1H,d,J＝1.98Hz),7.21(1H,宽单峰),1.57(9H,s)
中间物2
4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I2A)：在350mL圆底压力烧瓶中，通过用真空抽空并回填氮气3次来使7-溴-2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(6g，20.61mmol)、氰化锌(1.694g，14.42mmol)及锌粉(0.270g，4.12mmol)于DMA(150mL)中的混合物脱气。添加双(三叔丁基膦)钯(0)(1.053g，2.061mmol)且重复以上过程3次。反应混合物在100℃下加热4小时。LCMS显示反应完成，存在少量脱溴副产物及大部分产物。反应混合物经由硅藻土塞过滤且真空浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(330g管柱，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈淡黄色固体状的2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.35g)。
MS(ESI)m/z 238.0。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H),2.73(s,3H),2.66(s,3H)。
(I2B)：将环丙胺(2.69mL，42.4mmol)添加至2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.35g，14.12mmol)于THF(30mL)中的悬浮液中且所得混合物在50℃下加热隔夜。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(120g管柱，用5-30％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈淡黄色固体状的4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.39g)。
MS(ESI)m/z 247.1。
(I2C)：在室温下，将氢化钠(60％于矿物油中，0.890g，22.02mmol)添加至4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.39g，13.76mmol)于DMF(110mL)中的溶液中且所得混合物搅拌30分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.05mL，22.02mmol)且反应混合物在80℃下加热2小时。反应溶液用乙酸乙酯/碳酸氢钠饱和溶液淬灭。分离有机相，用10％氯化锂溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(220g管柱，用5-20％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈灰白色固体状的4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4.59g)。
MS(ESI)m/z 367.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.59(s,3H),1.05(d,J＝5.5Hz,2H),0.86(宽单峰,2H)。
中间物2：在室温下，将mCPBA(7.02g，31.3mmol)添加至4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4.59g，12.53mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用20％硫代硫酸钠及饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(220g管柱，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色发泡固体状的4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4.74g)。
MS(ESI)m/z 399.1。
1H NMR显示呈1.2比1的比率的两种旋转异构体的混合物(500MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),5.72(s,1H),5.09(s,1H),3.80(s,3H),3.61-3.53(m,0.55H),3.42(s,1.36H),3.35(s,1.64H),3.07-2.99(m,0.45H),1.24-1.17(m,1.1H),1.16-1.11(m,0.9H),1.03-0.96(m,1.1H),0.96-0.90(m,0.9H)。
中间物3
4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I3A)：将2,2,2-三氟乙胺(1252mg，12.64mmol)添加至2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(I2A)，300mg，1.264mmol)于NMP(3mL)中的溶液中且所得混合物在120℃下加热5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的2-(甲硫基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(363mg)。
MS(ESI)m/z 289.0
(I3B)：该化合物系使用与用于制备中间物I2C类似的方法，自2-(甲硫基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。获得呈白色固体状的4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(405mg)。
MS(ESI)m/z 409.1
中间物3：该化合物系使用与用于制备中间物2类似的方法，自4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(405mg，0.992mmol)制备。获得呈白色固体状的4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(395mg)。
MS(ESI)m/z 441.1
中间物4
3-溴-5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯苯甲酸甲酯
(I4A)：将4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(15g，76mmol)悬浮于乙酸(152ml)中且接着用NBS(20.31g，114mmol)处理。混合物变为均一黄色溶液，将其搅拌2小时。混合物用水淬灭且过滤悬浮液。获得呈黄色固体状的3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(20g)。
MS(ESI)m/z 276,278.(M,M+2)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.48(1H,s),8.80(1H,d,J＝1.98Hz),8.53(1H,d,J＝1.98Hz),3.95-3.99(3H,m)。
(I4B)：在干冰/丙酮浴中将无水DMF(242ml)冷却至-20℃且小心监测内温且将其维持在或低于此温度。接着经由加料漏斗缓慢逐滴添加净草酰氯(9.51ml，109mmol)且容器适当地通风以使产生的气体逸出。添加后，混浊的白色悬浮液在-20℃下搅拌30分钟。接着缓慢添加在DMF(121ml)中含有3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(10g，36.2mmol)的溶液，使内温不超过-10℃。添加后，使悬浮液升温至室温且接着加热至100℃，保持2小时。反应物冷却至室温且搅拌过周末。将深褐色溶液倾入冰水中且用EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取两次。合并的有机物用水及盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，真空干燥隔夜，得到呈黄色固体状的3-溴-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(10g)。
MS(ESI)m/z 294.(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.50(1H,d,J＝1.98Hz),8.35(1H,d,J＝1.98Hz),3.95-4.00(3H,s)
(I4C)：将Fe粉(2.84g，50.9mmol)添加至3-溴-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(5g，16.98mmol)于AcOH(29.3ml)中的溶液中。悬浮液加热至60℃，保持1小时。容器冷却至室温且接着经由旋转蒸发器移除AcOH。残余物置放于1L烧杯中且用饱和碳酸氢钠小心地中和。经由用硅藻土过滤来移除沈淀且滤液用EtOAc萃取。合并有机物，用水及盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(4.19g)。
MS(ESI),m/z 264
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.67(1H,d,J＝1.76Hz),7.38(1H,d,J＝1.76Hz),4.33(2H,宽单峰),3.90(3H,s)
(I4D)：在室温下，将3-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(2.16g，8.17mmol)、BOC2O(3.79ml，16.33mmol)及DMAP(0.100g，0.817mmol)溶解于THF(40.8ml)中。添加TEA(2.85ml，20.42mmol)且在室温下搅拌反应5小时。5小时后，反应物中仍有约30％起始物质。再添加1.8g BOC2O(3.79ml，16.33mmol)至反应混合物且搅拌隔夜。浓缩反应混合物且残余物在EtOAc与H2O的间分配。有机层用水洗涤两次且用盐水洗涤一次，接着浓缩且通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来进行纯化。3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(3.06g)。
MS(ESI),m/z 350(M-C6H12O2)，失去Boc及酯水解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(1H,d,J＝1.98Hz),7.99(1H,d,J＝1.98Hz),3.90(3H,s),1.39(18H,s)
中间物4：将3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(3.06g，6.58mmol)溶解于TFA(1.015ml，13.17mmol)于CH2Cl2(32.9ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应45分钟，且接着添加饱和NaHCO3溶液。反应混合物用再用少量CH2Cl2稀释且用饱和NaHCO3洗涤2次以移除任何残留的TFA。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈乳膏状固体状的3-溴-5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(2.33g)。
MS(ESI),m/z 350(M-CH3,酯水解产物)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.83(1H,d,J＝1.98Hz),8.02(1H,d,J＝1.76Hz),7.15(1H,s),3.96(3H,s),1.58(9H,s)。
中间物5
(5-溴-4-氯-1,3-亚苯基)双(4-甲氧基苯甲基氨基甲酸)叔丁酯甲酯
(I5A)：将3-溴-5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(1g，2.74mmol，中间物4)于THF(15mL)、MeOH(3.75mL)及水(3.75mL)中的经搅拌溶液用LiOH(0.263g，10.97mmol)处理。在室温下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物且白色残余物悬浮于水中，接着用AcOH中和至约pH 6-7。悬浮液搅拌30分钟，接着通过过滤来收集白色固体且在空气中干燥，得到3-溴-5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯苯甲酸(0.95g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s.,1H),8.04(d,J＝1.54Hz,1H),7.91(d,J＝1.76,1H),5.74(s,1H),1.46(s,9H)
(I5B)：将3-溴-5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯苯甲酸(6g，17.11mmol)于二烷(342mL)中的经搅拌混合物依序用TEA(7.16mL，51.3mmol)及DPPA(9.18mL，42.8mmol)处理。在N2下，在70℃下加热反应1.5小时，接着添加甲醇(15mL，17.11mmol)且在70℃下加热反应隔夜。用水淬灭反应，接着用EtOAc萃取(3×)。合并的有机萃取液经Mg2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0-17％EtOAc/己烷溶离来纯化，得到(5-溴-4-氯-1,3-亚苯基)二氨基甲酸叔丁酯甲酯(2.2g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(宽单峰,1H),7.11(宽单峰,1H),6.63(宽单峰,1H),3.78(s,3H),1.54(s,9H)
中间物5：在0℃下，将(5-溴-4-氯-1,3-亚苯基)二氨基甲酸叔丁酯甲酯(710mg，1.870mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液逐滴用NaHMDS(3.93mL，3.93mmol)处理。反应混合物搅拌15分钟，且添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.533mL，3.93mmol)。搅拌反应45分钟，接着在75℃下加热1.5小时。用一半饱和NH4Cl溶液淬灭反应且用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Mg2SO4干燥。过滤且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0％-40％EtOAc/己烷溶离纯化。浓缩所需级分，得到(5-溴-4-氯-1,3-亚苯基)双(4-甲氧基苯甲基氨基甲酸)叔丁酯甲酯(953.4mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.30(宽单峰,1H),7.07(d,J＝8.36Hz,2H),7.00(d,J＝8.58Hz,2H),6.84-6.75(m,4H),3.79(s,3H),3.78(s,2H),3.66(s,3H),1.59-1.52(m,3H),1.34(宽单峰,6H)
中间物6
(7-氰基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯
(I6A)：将4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(200mg，0.812mmol，中间物2)及Boc2O(0.283mL，1.218mmol)溶解于THF(4mL)中且冷却至0℃。逐滴添加LiHMDS(1.218mL，1.218mmol)且使反应达到室温。反应混合物搅拌6小时。再添加Boc2O及LiHMDS各0.5当量且在室温下搅拌反应1小时。用水淬灭反应且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。合并级分，得到呈无色泡沫状的(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 369(M+Na)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),3.24-3.12(m,1H),2.66(s,3H),1.47(s,9H),1.08-0.97(m,2H),0.81-0.68(m,2H)
(I6B)：将(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.520mmol)溶解于DCM(5mL)中且添加mCPBA(291mg，1.299mmol)。在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用DCM稀释且用20％Na2S2O3及饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残留白色固体通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得呈白色固体状的(7-氰基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(163mg)。
MS(ESI)m/z 401(M+Na)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),3.46(s,3H),3.26-3.19(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.88-0.73(m,2H)
(I6C)：将4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(200mg，0.812mmol)及Boc2O(0.283mL，1.218mmol)溶解于THF(4mL)中且冷却至0℃。逐滴添加LiHMDS(1.218mL，1.218mmol)且使反应达到室温。反应混合物搅拌6小时。再添加Boc2O及LiHMDS各0.5当量且在室温下搅拌反应1小时。用水淬灭反应且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。合并级分，得到呈无色泡沫状的(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 369(M+Na)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),3.24-3.12(m,1H),2.66(s,3H),1.47(s,9H),1.08-0.97(m,2H),0.81-0.68(m,2H)
中间物6：将(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.520mmol)溶解于DCM(5mL)中且添加mCPBA(291mg，1.299mmol)。在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用DCM稀释且用20％Na2S2O3及饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残留白色固体通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得呈白色固体状的(7-氰基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(163mg)。
MS(ESI)m/z 401(M+Na)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),3.46(s,3H),3.26-3.19(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.88-0.73(m,2H)
中间物7
4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I7A)：将2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(70mg，0.295mmol)及N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(180mg，1.089mmol)于无水THF(2mL)(Aldrich,Sure seal)中的混合物用DIEA(0.35mL，2.004mmol)处理。混合物在微波中在115℃下加热8小时。浓缩反应混合物。残余物用冷MeOH湿磨。固体通过过滤来收集，用冷MeOH及水(4×10mL)洗涤，真空干燥，得到98mg所需产物，其以原样用于下一步骤中。
(I7B)：在室温下，将mCPBA(343mg，1.531mmol)添加至4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(217mg，0.612mmol)于DCM(5mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。反应混合物用DCM稀释且用20％Na2S2O3及饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化biotage系统(40g管柱，用含0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶离)进行纯化，得到235mg所需产物。
MS(ESI)m/z 387.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.97-6.79(m,2H),5.72(s,1H),5.06(s,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,1H),4.00-3.83(m,1H),3.82(d,J＝3.5Hz,3H),3.39(d,J＝15.1Hz,3H),1.42-1.23(m,3H)
中间物8
(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
(I8A)：在N2下，在0℃下将3-溴-5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(5g，13.71mmol，中间物4)溶解于THF(91mL)中。逐滴添加氢化锂铝溶液(10ml，10.00mmol，1M的THF溶液)。反应混合物搅拌2小时，此时LC/MS显示反应完成。缓慢添加水(1.4mL)且引起剧烈淬灭。逐滴添加1M NaOH水溶液(1.4mL)，随后最后添加H2O(4.2mL)。混合物剧烈搅拌15分钟且接着添加数勺MgSO4。反应物用Et2O稀释，搅拌1小时且接着经由硅藻土过滤。浓缩得到(3-溴-2-氯-5-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.08g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(宽单峰,1H),4.69(s,2H),1.57(s,9H)。
(I8B)：在室温下，将(3-溴-2-氯-5-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.08g，12.12mmol)溶解于CH2Cl2(60.6mL)中。添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(5.14g，12.12mmol)且在室温下搅拌反应隔夜。TLC显示反应完成，且用水稀释并经由硅藻土过滤。水层用CH2Cl2(3×)萃取且合并的有机物经Na2SO4干燥且浓缩。管柱层析(220gSiO2，0至10％EtOAc-己烷，梯度溶离)，得到预期产物(3-溴-2-氯-5-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.00(s,1H),8.75(dd,J＝1.3,0.4Hz,1H),7.76-7.44(m,2H),7.13(宽单峰,1H),1.58(s,9H)。
(I8C)：在室温下，将(3-溴-2-氯-5-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g，7.32mmol)溶解于CH2Cl2(36.6ml)中。添加DAST(1.451ml，10.98mmol)且在室温下搅拌反应隔夜。TLC显示反应未完成且再添加700μL DAST。5小时后，仍残留微量起始物质。再添加350μL DAST且搅拌反应隔夜。添加NaHCO3饱和水溶液且剧烈搅拌反应30分钟。反应物经由硅藻土过滤且水层用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且浓缩。管柱层析(220gSiO2，0至10％EtOAc-己烷，梯度溶离)，得到预期产物(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.82g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.34(m,1H),7.55-7.42(m,1H),7.20(宽单峰,1H),6.78-6.41(m,1H),1.57(s,9H)。
中间物8：在室温下，将(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.82g，5.10mmol)溶解于DMF(11.1mL)中。逐滴添加NaHMDS(6.12mL，6.12mmol)且搅拌反应30分钟，随后添加4-甲氧基苯甲基氯(0.904mL，6.64mmol)且搅拌隔夜。反应混合物用EtOAc稀释，导致形成沈淀。添加10％LiCl水溶液且在搅拌下，两层变得澄清。混合物倾入分液漏斗且有机层再用1当量10％LiCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。管柱层析(220g SiO2，0至8％EtOAc-己烷，梯度溶离)，得到预期产物(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.29g)。
中间物9
2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I9A)：在室温下，将氯化铵(121g，2355mmol)及MTBE(4.5公升)装入20公升RBF中，将其冷却至-20℃且接着在-20℃下添加2公升氢氧化铵饱和溶液且在-20℃下添加次氯酸钠，保持1小时。添加后，在-20℃下将其搅拌30分钟。分离MTBE层且用200ml盐水洗涤，分离的MTBE层用硫酸钠干燥。在15℃且以原样用于下一反应中。
(I9B)：在N2氛围下，在室温下将NaH(34.2g，856mmol)装入中20公升圆底烧瓶中。将其冷却至0℃且在N2氛围下，在0℃下缓慢添加DMF，保持15分钟。添加后，悬浮液搅拌5分钟且接着在0℃下，缓慢添加溶解于1公升DMF中的1H-咪唑-2-甲酸乙酯(100g，714mmol)，保持30分钟。添加后，反应混合物在室温下搅拌2小时。在-20℃下装入氯胺的MTBE溶液(I9A)层。添加后，使其达到15℃，在N2氛围下在15℃下搅拌混合物2小时。反应混合物冷却至0℃且用1.5公升10％Na2S2O3淬灭，分离有机层且接着水层用乙酸乙酯(3公升×4)反萃取。合并的有机层用2×300ml盐水洗涤，分离有机层且用无水硫酸钠干燥，对其进行浓缩以移除MTBE及乙酸乙酯，粗品以原样连同DMF一起用于下一步骤。
MS(ESI)m/z:146
(I9C)：在10公升圆底烧瓶中，装入1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(70g，451mmol)连同DMF且添加DCM(1200ml)并冷却至10-15℃。接着一批添加吡啶(35ml)。随后缓慢添加氯甲酸乙酯(30ml)且在相同温度下搅拌1.5小时。1.5小时后，再添加吡啶(25ml)及氯甲酸乙酯(20ml)。反应混合物再搅拌30分钟。反应混合物在高真空下浓缩且粗残余物用乙酸乙酯稀释且用柠檬酸饱和水溶液(250ml)洗涤。分离有机层。柠檬酸层用EtOAc(3×500ml)萃取。合并所有有机层且用盐水(2×150ml)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩，得到喷雾凝胶(syrapygel)。该喷雾凝胶用乙醚-己烷混合物湿磨，得到65g呈浅黄色固体状的1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
MS(ESI)m/z:228
(I9D)：在-50℃下，将1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(120g，528mmol)溶解于800ml 2-丙醇中，用氨气吹扫1小时以使添加增加至三倍。接着反应混合物装入含2kg冰的高压釜中。将其在120℃下加热20小时，同时维持8-10kg压力。冷却反应混合物且在高真空下浓缩以移除水及2-丙醇。粗固体悬浮于微量甲醇中且搅拌5分钟并过滤，得到59g呈灰白色固体状的咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
(I9E)：在3公升4颈圆底烧瓶中装入咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(30g，197mmol)及水(50mL)。混合物冷却至10至15℃。逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(24.57g，138mmol)，同时维持该温度。添加完成后，混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体且用水(100ml)洗涤。滤液用二氯甲烷(2×150ml)萃取。水层浓缩至干。化合物固体溶解于800ml甲醇中且过滤。将35g该固体溶解于700ml水中且加热至80℃，保持1小时，并在热条件下使用烧结漏斗进行过滤。使其缓慢达到室温。过滤沈淀的固体，得到7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
MS(ESI)m/z:231
(I9F)：在500ml压力管中，将三氯化磷(200mL，2178mmol)添加至7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(20g，87mmol)及三乙胺盐酸盐(24g，174mmol)的混合物中。反应物加热至110℃，保持24小时。反应混合物冷却至室温且使用高真空泵浓缩。残余物悬浮于甲苯中且与甲苯(3×250ml)共沸。残余物溶解于1000ml乙酸乙酯及500ml碳酸氢钠饱和溶液的冷却混合物中。分离有机层。水层用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2×150ml)及100ml盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到51g7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H)
中间物9：标题中间物系以与中间物10类似的方式自I9F制备。
中间物10
2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I10A)：将7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间物I9F)(10g，37.3mmol)于无水THF(300ml)中的溶液用N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(8.01ml，46.7mmol)处理，使得固体立即沈淀。搅拌反应1小时；真空浓缩混合物。向残余物中添加EtOAc(100ml)且混合物搅拌10分钟。滤出盐且滤液用0.5M柠檬酸、饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。该溶液经Na2SO4干燥且移除溶剂，得到7-溴-2-氯-N-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(15.8g)。
MS(ESI):m/z 398
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝17.5Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝12.3,8.8Hz,2H),5.67(s,1H),4.93(s,1H),4.39-4.22(m,1H),3.74(d,J＝4.3Hz,3H),3.67-3.54(m,1H),1.27-1.09(m,3H)
中间物10：向烘箱干燥的500ml圆底烧瓶中添加7-溴-2-氯-N-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(12.5g，31.5mmol)及氰化铜(i)(9.0g，100mmol)。在氮气下封盖该烧瓶且添加NMP(250mL)。混合物在25℃下搅拌5分钟，且抽空该烧瓶并回填氮气3次。在135℃(油浴)下搅拌反应21小时。反应物冷却至25℃，用乙酸乙酯(500ml)稀释且经由硅藻土垫过滤。该垫用EtOAc(3×100ml)洗涤且滤液用水(1×300ml)及盐水(3×150ml)洗涤。有机物用硫酸钠干燥且移除溶剂。该物质自IPA结晶且过滤，得到2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(11g)。
MS(ESI):m/z 343
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝16.2Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),6.97-6.85(m,2H),5.66(s,1H),4.95(s,1H),4.33-4.23(m,1H),3.74(d,J＝3.5Hz,3H),3.62(d,J＝7.0Hz,1H),1.30-1.10(m,3H)
中间物11
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I11A)：在室温下，将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(4.5g，13.57mmol)、Pd2dba3(0.746g，0.814mmol)、BINAP(0.676g，1.086mmol)及Cs2CO3(8.84g，27.1mmol)悬浮于甲苯(12.0mL)中。添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.29g，17.64mmol)且使反应物脱气且用氩气吹扫，脱气6次。反应混合物在105℃下加热隔夜。在反应完成时，反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。粗物质通过管柱层析(ISCO)，使用0-10％乙酸乙酯-己烷作为溶离剂进行纯化。浓缩纯级分，得到呈灰白色固体状的4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g)。
MS(ESI)m/z 437.2
(I11B)：在室温下，向4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.58mmol)于二氯甲烷(40mL)中的经搅拌溶液中缓慢逐滴添加三氟乙酸(8.89mL，115mmol)，在室温下将其搅拌3小时。在反应完成时，反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，将其冷却至0℃，用氨溶液碱化且萃取两次，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。粗物质用乙醚洗涤数次且真空干燥，得到呈褐色固体状的3-氨基-4-氯-5-(哌嗪-1-基)苯甲腈(1.0g)。
MS(ESI)m/z 237.5
(I11C)：在0℃下，经10分钟时间向3-氨基-4-氯-5-(哌嗪-1-基)苯甲腈(1.0g，4.22mmol)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加Boc2O(0.981mL，4.22mmol)，随后添加三乙胺(0.883mL，6.34mmol)。使反应混物和升温至室温，将其搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在45℃下浓缩，得到呈褐色固体状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g)。粗物质用乙醚洗涤四次且真空干燥，得到呈灰白色固体状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g)。
MS(ESI)m/z 335.1
(I11D)：向4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.97mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(1.16g，3.27mmol)于无水二烷(35mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.64g，5.03mmol)且脱气10分钟，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(115mg，0.205mmol)及9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(172mg，0.297mmol)，随后添加Pd(OAc)2(220mg，0.980mmol)，使反应混合物脱气且用氩气吹扫10分钟，反应物置放于在100℃下预先加热的油浴上，保持4小时。在反应完成时，反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤，浓缩有机层，得到深褐色半固体。该固体通过Combiflash，使用12g Redisep管柱，使用0-10％甲醇-氯仿作为溶离剂进行纯化。浓缩纯级分，得到灰白色固体(1.3g)。将此固体溶解于四氢呋喃(25mL)中，添加甲醇以用于结晶，得到灰白色固体，过滤该固体且真空干燥，得到呈灰白色固体状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg)。
MS(ESI)m/z 655.2
中间物11：在室温下，向4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g，5.34mmol)于无水二氯甲烷(60mL)中的经搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.867mL，16.03mmol)，随后添加三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(2.90mL，16.03mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成时，反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层且水层用二氯甲烷萃取两次，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(4.5g)灰白色固体。此固体用正己烷及乙醚洗涤两次(50mL)以移除2,6-二甲基吡啶，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(2.9g)。
MS(ESI)m/z 555.2
中间物12
2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I12A)：向圆底烧瓶中装入溶于甲苯(58.3ml)中的(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.79g，17.48mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，17.48mmol)、碳酸铯(11.4g，35mmol)、Pd2(dba)3(1.600g，1.748mmol)及BINAP(1.088g，1.748mmol)。抽空该烧瓶且用氮气(4x)吹扫且在100℃下加热隔夜。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释且经由硅藻土垫真空过滤。真空浓缩滤液。粗残余物通过在Isco系统上管柱层析(120g，0-100％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，得到呈黄色固体状的I12A(4.316g)。
MS(ESI)m/z 451.1
(I12B)：向装有溶于二氯甲烷(51.6ml)中的I12A(4.36g，9.67mmol)的圆底烧瓶中添加TFA(12.89ml)。反应混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物。将甲苯添加至粗物质中且对其进行真空浓缩(3×)。使产物在真空下保持隔夜且以原样用于下一反应中。向装有溶于二氯甲烷(97ml)中的3-氨基-5-(4-氨基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(2.425g，9.67mmol)的圆底烧瓶中添加三乙胺(6.74ml，48.4mmol)及Boc2O(3.37ml，14.51mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且倾入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将物质溶解于微量二氯甲烷及乙醚中。静置1小时后，该固体通过过滤分离。滤液含有额外产物且通过在Isco系统上管柱层析(80g，0-20％EtOAc/CH2Cl2)来纯化。(1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.82g)。
MS(ESI)m/z 351.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝1.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.64(宽单峰,1H),3.29(d,J＝12.3Hz,2H),2.75(t,J＝10.8Hz,2H),2.14-2.02(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.47(s,9H)
(I12C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9，0.912g，2.57mmol)、(1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.902g，2.57mmol)、Pd(OAc)2(0.173g，0.771mmol)、DPPF(0.143g，0.257mmol)、Xantphos(0.149g，0.257mmol)及碳酸铯(1.675g，5.14mmol)组合圆底烧瓶中且添加二烷(17.14ml)。抽空该烧瓶且回填氮气(3×)，接着在100℃下加热1小时。反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。浓缩有机层且该物质通过在ISCO Companion上管柱层析(80g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色泡沫状的(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.14g)。
MS(ESI)m/z 669.1(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.51(宽单峰,1H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),3.66(宽单峰,1H),3.29(d,J＝11.4Hz,2H),2.80(t,J＝10.7Hz,2H),2.10(d,J＝11.0Hz,2H),1.71-1.59(m,3H),1.48(s,9H),1.14(宽单峰,2H),0.95-0.86(m,2H)
中间物12：向装有溶于二氯甲烷(5.15ml)中的(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(I12C)(0.517g，0.773mmol)的圆底烧瓶中添加苯甲醚(1.688ml，15.45mmol)，随后缓慢添加三氟乙酸(2.381ml，30.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。使反应混合物升温至45℃，保持1小时。反应混合物冷却至室温且真空浓缩。冷却至室温后，添加25mL 2N氨/甲醇且白色固体析出溶液。浆液搅拌30分钟且该固体通过真空过滤来分离用冷甲醇洗涤。分离出呈白色固体状的2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.1563g)。物质以原样用于后续转化中。
MS(ESI)m/z 449.1
中间物13
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(I13A)：在圆底烧瓶中装入溶于甲苯(54.2ml)中的(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(5.39g，16.25mmol)、4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶(3.5g，16.25mmol)、碳酸铯(10.5g，32.5mmol)、Pd2(dba)3(1.488g，1.625mmol)及BINAP(1.012g，1.625mmol)。抽空该烧瓶且用氮气(4×)吹扫且在100℃下加热2天。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。真空浓缩滤液。粗残余物通过在Isco系统上管柱层析(330g，60-95％CH2Cl2/己烷)来纯化，得到呈黄色固体状的(3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.27g)。
MS(ESI)m/z 466.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(dt,J＝7.0,3.7Hz,1H),3.24-3.14(m,2H),2.83(ddd,J＝11.3,7.9,3.1Hz,2H),1.98-1.88(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.55(s,9H),0.93(s,9H),0.09(s,6H)
(I13B)：向装有溶于二氯甲烷(35.1ml)中的(3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(I13A)(3.27g，7.02mmol)且冷却至0℃的圆底烧瓶中添加2,6-二甲基吡啶(2.451ml，21.05mmol)。经5分钟逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(3.80ml，21.05mmol)。1小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷淬灭反应混合物。混合物转移至分液漏斗中且水层用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过在Isco系统上管柱层析(120g，0-50％EtOAc/CH2Cl2)来纯化。分离出呈黏性黄色油状的3-氨基-5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(1.892g)。
MS(ESI)m/z 366.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.72(s,2H),4.28(s,2H),3.95-3.85(m,1H),3.20(ddd,J＝11.2,7.5,3.3Hz,2H),2.83(ddd,J＝11.3,7.9,3.2Hz,2H),1.98-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,2H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)
(I13C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物1)(0.646g，1.820mmol)、3-氨基-5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(I13B)(0.666g，1.820mmol)、Pd(OAc)2(0.123g，0.546mmol)、DPPF(0.101g，0.182mmol)、Xantphos(0.105g，0.182mmol)及碳酸铯(1.186g，3.64mmol)组合于圆底烧瓶中且添加二烷(12.13ml)。抽空该烧瓶且回填氮气(3×)，接着在100℃下加热10小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。真空浓缩滤液且粗物质通过在Isco系统上管柱层析(40g，0-100％EtOAc/己烷)来纯化。分离出呈深黄色固体状的2-((3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.9309g)。
MS(ESI)m/z 684.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),3.93(宽单峰,1H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),3.21(d,J＝7.5Hz,2H),2.88(d,J＝8.1Hz,2H),2.00-1.89(m,2H),1.77(宽单峰,2H),1.14(宽单峰,2H),0.98-0.86(m,11H),0.10(s,6H)
(I13D)：向装有溶于四氢呋喃(21.13ml)中的2-((3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(I13C)(1.446g，2.113mmol)且冷却至0℃的圆底烧瓶中添加TBAF(4.23ml，4.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。反应混合物倾入含有饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯的分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物溶解于二氯甲烷中。白色沈淀通过过滤分离。滤液通过在Isco系统上管柱层析(40g，0-50％EtOAc/CH2Cl2)来纯化。将沈淀与管柱分离物合并，得到呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.816g)。
MS(ESI)m/z 570.0
中间物13：向装有溶于湿二氯甲烷(3.16ml)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.27g，0.474mmol)的圆底烧瓶中添加戴斯-马丁高碘烷(0.402g，0.947mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且通过添加掺有硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液(25g/100mL)淬灭。搅拌混合物，直至可见到2个澄清层。将混合物转移至分液漏斗且水层用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。分离出呈黄色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.2465g)。
MS(ESI)m/z 568.1
中间物14
(3-溴-5-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
(I14A)：将4-氟苯甲腈(4.35g，35.9mmol)溶解于硫酸(40ml，750mmol)中。将该溶液冷却至0℃。添加NBS(13.56g，75mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，接着在室温下搅拌3天。反应混合物倾于冰上。浆液用冰冷的水稀释至约500ml总体积。无色沈淀通过过滤来收集。固体用水，接着NaHCO3水溶液洗涤，直至流出物呈pH中性，接着再用水洗涤，接着在空气流中干燥过周末(2.5天)。获得3,5-二溴-4-氟苯甲酰胺(9.85g)。估算纯度为约60％。粗产物含有一些三溴副产物及二溴化合物区位异构体且不经进一步纯化即用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 294/296/298(具有2种Br同位素模式),
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,JHF＝6Hz,2H),8.18(bs,1H),7.70(bs,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.6(t,JHF～6Hz)。
(I14B)：在室温下，将三氯化磷(8.0ml，86mmol)添加至3,5-二溴-4-氟苯甲酰胺(11.27g，粗品，约22.7mmol)于乙腈(400ml)中的悬浮液中。反应混合物加热至回流，保持30分钟。再添加三氯化磷(8.0ml，86mmol)且混合物加热至回流，再保持1小时，接着在室温下搅拌隔夜。形成沈淀且通过过滤移除。(产物充分溶解于乙腈中)反应混合物蒸发至干，接着在EtOAc与NaHCO3水溶液的间分配。有机层再用NaHCO3水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。通过在二氧化硅上管柱层析(梯度100％己烷至含25％DCM的己烷)来纯化。获得3,5-二溴-4-氟苯甲腈(7.5g)。该物质为(通过1H NMR及19F NMR)76:17:7的3,5-二溴-4-氟苯甲腈(所需产物)、2,3,5-三溴-4-氟苯甲腈(过度溴化)及2,5-二溴-4-氟苯甲腈(不当的区位异构体)的混合物。该物质不经进一步纯化即用于下一反应中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,JHF＝6Hz,2H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-91.7(t,JHF～6Hz)。
中间物14：在500ml圆底烧瓶中装载3,5-二溴-4-氟苯甲腈(5.7g，15.53mmol)(76％纯，其余为二溴区位异构体及三溴类似物)、氨基甲酸叔丁酯(2.63g，22.45mmol)、乙酸钯(ii)(177mg，0.788mmol)、XANTPHOS(1.14g，1.970mmol)及碳酸铯(19.3g，59.2mmol)。抽空该烧瓶并回填氮气2次。添加1,4-二烷(200ml)且抽空该烧瓶并回填氮气2次。反应混合物在油浴中加热(在剧烈搅拌下)至90℃，保持15小时。反应混合物冷却至室温，经由硅藻土层过滤，蒸发且通过在二氧化硅上管柱层析(750g滤筒，梯度自100％己烷至含20％EtOAc的己烷，产物在约17至21个管柱体积溶离)来纯化。分离出(3-溴-5-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.93g)。
MS(ESI)m/Z 315/317
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(bs,1H),8.16(dd,J＝6.6,1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),1.49(s,9H)。
实施例1
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(1A)：通过用N2鼓泡来吹扫3-溴-2-氯-5-氰基苯基氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(300mg，0.905mmol)、1-甲基哌嗪(0.110mL，0.995mmol)、Pd(Oac)2(20.31mg，0.090mmol)、外消旋BINAP(56.3mg，0.090mmol)及Cs2CO3(590mg，1.809mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，持续2分钟。接着混合物在110℃下加热隔夜。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。粗品通过ISCO(24g，MeOH/DCM＝0-4.5％)纯化，得到136mg呈黄色油状的2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 351。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.32(1H,d,J＝1.76Hz),7.20(1H,s),6.98-7.08(1H,m),3.07(4H,t,J＝4.40Hz),2.63(4H,宽单峰),2.39(3H,s),1.57(9H,s)
(1B)：向2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.385mmol)于DCM(1.4mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL，3.89mmol)。混合物在反应混合物下搅拌。真空蒸发溶剂，残余物溶解于EtOAc中，用少量饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且残余物通过ISCO(12g，EtOAc/DCM＝0-60％)纯化，得到82mg 3-氨基-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈。
MS(ESI)m/z 251。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.85(1H,d,J＝1.98Hz),6.70(1H,d,J＝1.98Hz),5.80(2H,s),3.31(3H,s),2.90-2.99(4H,m),2.23-2.30(4H,m)
(1C)：在室温下，将2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(5.27g，24.82mmol)及1-溴吡咯烷-2,5-二酮(6.19g，34.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物搅拌2小时。反应物用水稀释且产物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物混合物经由ISCO(0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷，持续10分钟，80g二氧化硅管柱)纯化，得到纯产物7-溴-2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(4.61g)。
MS(ESI)m/z 290。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H)。
(1D)：向25mL烧瓶中添加7-溴-2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.0g，6.87mmol)、N-(4-甲氧基苯甲基)环丙胺(1.34g，7.56mmol)于无水THF(20mL)中的混合物。反应溶液冷却至-78℃且用1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂的THF溶液(20.61mL，20.61mmol，3当量，1M的THF溶液)逐滴处理。反应物在-78℃下搅拌1小时，接着使其达到室温且搅拌3小时。用饱和氯化铵淬灭反应。产物用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥且真空浓缩。粗产物混合物经由ISCO(0-100％乙酸乙酯/庚烷，持续10分钟，24g二氧化硅管柱)纯化，得到纯产物7-溴-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.1g)。
MS(ESI)m/z 420
(1E)：在室温下，将7-溴-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.3g，5.47mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液用m-CPBA(3.07g，13.68mmol)处理。反应混合物搅拌2小时。反应溶液用5％Na2S2O3(2×10mL)、1N Na2CO3(2×10mL)及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤且浓缩至干，得到粗产物混合物。粗产物混合物经由ISCO(0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷，持续10分钟，80g二氧化硅管柱)纯化，得到纯产物7-溴-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.1g)。
MS(ESI)m/z 451.84
(1F)：在圆底烧瓶中，通过用真空抽空且回填氮气使7-溴-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.115g，0.254mmol)、氰化锌(0.021g，0.178mmol)及锌粉(4.99mg，0.076mmol)于DMA(30mL)中的混合物脱气。混合物用双(三叔丁基膦)钯(0)(0.026g，0.051mmol)处理，再如上文所述进行脱气且反应物在100℃下加热4小时。过滤反应混合物且滤液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空浓缩。粗产物混合物经由ISCO(0-15％甲醇/二氯甲烷，持续20分钟，40g二氧化硅管柱)纯化，得到纯产物4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(75mg)。
MS(ESI)m/z 398.97
(1G)：向小瓶中装入3-氨基-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(56.6mg，0.226mmol)及四氢呋喃(3mL)。向反应溶液中添加氢化钠(9.03mg，0.226mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，接着添加4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(60mg，0.151mmol)于四氢呋喃(体积：3mL)中的溶液。接着溶液在室温下搅拌3小时且接着加热至80℃，保持3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释且有机层用NaHCO3溶液及盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空浓缩，得到粗产物混合物。粗产物混合物经由ISCO(0-15％甲醇/二氯甲烷，持续15分钟，24g二氧化硅管柱)纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。MS(ESI)m/z 568.96
实施例1：在一个小瓶中添加2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈,二氯甲烷(2mL)、苯甲醚(0.1mL)及TFA(0.2mL)。反应溶液在80℃下搅拌1小时。浓缩溶液且通过PREPHPLC纯化，得到2-(2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈2TFA(11.1mg)。
MS(ESI)m/z 448.96
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),3.80-3.53(m,4H),3.41(宽单峰,2H),3.19(宽单峰,2H),3.10-2.93(m,4H),1.06-0.91(m,2H),0.82(dd,J＝3.6,2.1Hz,2H)。
以下所列化合物系通过与实施例1所用类似的合成程序制备。
表1
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟；梯度，在220nm下监测
实施例52
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(52A)：在室温下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物11)(0.100g，0.180mmol)于DMF(2.0mL)及N,N-二异丙基乙胺(63μL，0.361mmol)中的经搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.046g，0.216mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。在反应完成时，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到灰白色固体，将其通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g Redisep管柱，用0-5％甲醇/氯仿溶离)进行纯化，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(100mg)。
MS(ESI)m/z 617.2
(52B)：在室温下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(120mg，0.194mmol)于无水二氯甲烷(2.0mL)中的经搅拌溶液中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及三氟乙酸(0.3mL，3.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。在反应完成时，反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层且水层用萃取二氯甲烷两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到灰白色固体。将其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.098mmol，50.5％产率)。
MS(ESI)m/z 499.2
实施例52：在室温下，向((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.045g，0.090mmol)于无水乙腈(2.0mL)及水(4.0mL)中的经搅拌溶液中添加1N HCl(90μL，0.090mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物转变成澄清溶液。将此混合物冷冻干燥并冻干，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(48.0mg)。
MS(ESI)m/z 499.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35-9.34(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.50(m,1H),3.32-3.15(m,8H),3.04-2.92(m,2H),0.79-0.78(m,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例52所用类似的合成程序制备。
表2
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例108
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(108A)：向装有溶于甲醇(132μl)及四氢呋喃(132μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物13)(30mg，0.053mmol)及3,3-二氟环丁胺(6.79mg，0.063mmol)的小瓶中添加原甲酸三甲酯(58.4μl，0.528mmol)。反应混合物在室温下搅拌。添加氰基硼氢化钠(6.64mg，0.106mmol)且反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用水及甲醇稀释且过滤。该固体溶解于DMF中且在水与乙酸乙酯的间分配。水层用乙酸乙酯(3×)洗涤。合并的有机物用10％氯化锂溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质以原样用于后续步骤。
MS(ESI)m/z 659.5
实施例108：向装有溶于二氯甲烷(530μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(34.9mg，0.053mmol)的圆底烧瓶中添加苯甲醚(116μl，1.060mmol)，随后缓慢添加三氟乙酸(408μl，5.30mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。在真空中移除过量的TFA。粗残余物溶解于MeOH中且使用Phenomenex Strata 1g SCX管柱形成游离碱。粗固体经由制备型LC/MS纯化且得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.4mg)。
MS(ESI)m/z 539.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.28(d,J＝1.3Hz,1H),3.26(d,J＝11.8Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),2.84-2.66(m,4H),2.59(宽单峰,1H),2.35(d,J＝11.4Hz,2H),1.87(d,J＝11.1Hz,2H),1.51-1.36(m,2H),0.78(d,J＝5.4Hz,4H)
以下所列化合物系通过与实施例108所用类似的合成程序制备。
表3
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度。
实施例151
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(151A)：在室温下，将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.026g，5mmol)、1-甲基哌嗪(0.833mL，7.50mmol)及乙酸(0.429mL，7.50mmol)于1,2-二氯乙烷(5mL)中的混合物搅拌3小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.119g，10.00mmol)且反应混合物在室温下搅拌隔夜。少量水添加至反应混合物中且反应混合物直接装载至120g ISCO管柱上且用1-12％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)。获得呈褐色油状的3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.45g)。
MS(ESI)m/z 290.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39-7.28(m,5H),5.09(s,2H),4.05-3.97(m,2H),3.89(dd,J＝9.0,5.3Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),2.66-2.35(m,13H),2.32(s,3H),2.01(s,1H)。
(151B)：在30psi下使3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.45g，5.01mmol)及Pd/C(0.320g，0.150mmol)于甲醇(30mL)中的混合物氢化过周末。反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩滤液。获得呈无色油状的粗产物1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪(0.78g，5.02mmol，100％产率)且不经纯化即使用。
MS(ESI)m/z 156.1
(151C)：标题化合物3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈系使用与用于制备实施例1A-B类似的方法，以1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 306.2
实施例151：标题化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法，自3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 504.4
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.51(s,1H),6.72(d,J＝1.7Hz,1H),6.48(d,J＝1.7Hz,1H),4.28(t,J＝7.4Hz,2H),3.94(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),3.30(五重峰,J＝6.3Hz,1H),3.06(tq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.51(宽单峰,8H),2.34(s,3H),1.69(s,2H),1.15-1.08(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
以下所列化合物系通过与实施例151所用类似的合成程序制备。
表4
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例171
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(171A)：将叔丁基二甲基氯硅烷(6.51g，43.2mmol)添加至(+/-)(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(根据公开的文献程序制备：Fink,Brian等人,WO 2005/066176，10.1g，28.8mmol)及咪唑(3.92g，57.6mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌隔夜。添加冰水且反应混合物用乙醚萃取两次，合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(330g管柱，用5-20％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)来纯化，得到呈白色固体状的(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(13.3g)。
MS(ESI)m/z 465.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.29(m,5H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.17-4.95(m,2H),3.99-3.67(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.05-2.68(m,2H),1.69(d,J＝11.1Hz,1H),1.38(s,10H),0.83(宽单峰,9H),0.03(宽单峰,6H)。
(171B)：在30psi下，使(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(13g，28.0mmol)及Pd/C(5％于碳上，1.786g，0.839mmol)于甲醇(250mL)中的混合物氢化隔夜。混合物经由硅藻土过滤且真空浓缩滤液，且在高真空下于40℃下进一步干燥隔夜。粗产物不经纯化即使用。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.8g)。
MS(ESI)m/z 331.2
(171C)：该化合物系使用实施例1A的程序，以((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，13.61mmol)为起始物质制备。在硅胶上使用自动化ISCO系统(330g管柱，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行急骤层析后，获得3.8g呈灰白色固体状的(+/-)-3-N-Boc-氨基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈。
MS(ESI)m/z 581.3
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),4.42(宽单峰,1H),3.67(td,J＝9.4,4.6Hz,1H),3.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.38(ddd,J＝11.4,4.6,2.3Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),2.80(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),2.57(dd,J＝11.4,9.5Hz,1H),2.21-2.13(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.56(s,9H),1.48(s,9H),0.91(s,9H),0.14(s,3H),0.11(s,3H)。
(171D)：在室温下，将(+/-)-3-N-Boc-氨基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(118mg，0.203mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，2mL)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到呈褐色油状的(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(77mg)。粗产物不经纯化即使用。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)。
(171E)：(+/-)3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(77mg，0.203mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下添加三乙胺(0.057mL，0.406mmol)及二碳酸二甲酯(40.8mg，0.305mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0-25％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)来纯化，得到呈淡黄色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(76mg)。
MS(ESI)m/z 439.2(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.77(d,J＝1.9Hz,1H),6.69(d,J＝1.7Hz,1H),4.61(宽单峰,1H),4.37(s,2H),3.70(s,4H),3.58-3.49(m,1H),3.42(ddd,J＝11.4,4.6,2.5Hz,1H),3.26-3.19(m,1H),2.77(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),2.56(dd,J＝11.4,9.7Hz,1H),2.14(d,J＝11.9Hz,1H),0.89(s,10H),0.10(d,J＝5.3Hz,6H)。
(171F)：该化合物系根据实施例1G的程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(76mg，0.173mmol)及中间物6为起始物质制备。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(78mg)。
MS(ESI)m/z 757.5(M+H)。
(171G)：该化合物系根据叔丁基二甲基硅烷基/三异丙基硅烷基脱保护的一般程序，以(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(78mg，0.103mmol)为起始物质制备。获得63mg呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 643.2(M+H)。
实施例171：该化合物系根据实施例1所报导的程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(63mg)为起始物质制备。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(25mg)。
MS(ESI)m/z 523.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.81(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.77(宽单峰,1H),4.82(宽单峰,1H),3.73-3.82(m,4H),3.66-3.39(m,2H),3.30(d,J＝10.5Hz,1H),3.06(dd,J＝6.8,3.5Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.68(t,J＝10.3Hz,1H),2.14(d,J＝10.5Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),1.11(q,J＝6.7Hz,2H),0.97-0.88(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
实施例172
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)乙酰胺
(172A)：在0℃下，将乙酸酐(0.011mL，0.119mmol)添加至(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(实施例171D)(41mg，0.108mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0.5-5％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)乙酰胺(44mg)，将其静置后固化。
MS(ESI)m/z 423.2(M+H)。
实施例172：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，以4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物1)及(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)乙酰胺为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 507.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),4.99(d,J＝4.7Hz,1H),3.61-3.50(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.41(d,J＝11.7Hz,1H),3.19(t,J＝16.5Hz,2H),3.24-3.14(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.90(d,J＝10.0Hz,1H),1.94-1.87(m,1H),1.85(s,3H),1.64-1.45(m,2H),1.37-1.22(m,2H),0.79(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例173
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(173A)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1，600mg，1.809mmol)、(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亚甲基)氨基)哌啶-3-醇(424mg，1.809mmol)((根据公开的文献程序制备：Fink,Brian等人,WO 2005/066176)、Pd2(dba)3(49.7mg，0.054mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(101mg，0.163mmol)及碳酸铯(1474mg，4.52mmol)于二烷(20mL)中的混合物抽空且填充氮气三次，并在110℃下加热隔夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且经由硅藻土过滤。浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-10％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)纯化，得到呈褐色固体状的(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(568mg)。
MS(ESI)m/z 367.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),3.54(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.50-3.44(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.75(td,J＝11.6,2.4Hz,1H),2.65(ddd,J＝10.8,8.7,4.6Hz,1H),2.59(dd,J＝10.8,9.7Hz,1H),2.23(宽单峰,3H),2.03-1.95(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
(173B)：在0℃下，将二碳酸二甲酯(164mg，1.227mmol)添加至(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.818mmol)及三乙胺(0.228mL，1.636mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中且所得溶液在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g gold管柱，用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(150mg)。
MS(ESI)m/z 425.4
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.81(宽单峰,1H),3.81-3.69(m,4H),3.65-3.42(m,3H),3.30-3.21(m,1H),2.82(td,J＝11.6,2.5Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),2.13(d,J＝8.8Hz,1H),1.82-1.69(m,1H),1.57(s,9H)。
(173C)：将三氟甲烷磺酸三异丙基硅烷基酯(0.288mL，1.060mmol)添加至((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(150mg，0.353mmol)及三乙胺(0.196mL，1.412mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中且所得混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物在饱和碳酸氢钠与二氯甲烷的间分配。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈褐色油状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(242mg)。
MS(ESI)m/z 581.3
(173D)：在室温下，将((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(242mg，0.354mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，4mL，12.98mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(135mg)。
MS(ESI)m/z 481.3
实施例173：标题化合物系使用与用于制备实施例7类似的方法，以4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)及N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)乙酰胺为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 523.1(M+H)；
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.89-8.78(m,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.76(宽单峰,1H),4.83(宽单峰,1H),3.83-3.69(m,4H),3.67-3.53(m,2H),3.40-3.26(m,1H),3.08(dd,J＝6.9,3.3Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.70(t,J＝10.4Hz,1H),2.34-2.11(m,1H),1.95-1.73(m,1H),1.16-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
实施例174
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(174A)：通过手性SFC(Berger SFC MGIII，管柱：Lux Cel-425×3cm ID，5μm；流速：85.0mL/min；移动相：85/15CO2/甲醇；检测器波长：220nm)分离(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例171E，927mg，2.112mmol)。获得呈白色发泡固体状的((3S,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(406mg)。估算每一部分的对映异构体纯度大于99.5％。
(174B)：((3S,4S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯系根据用于使苯胺与4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈偶合的一般程序，即实施例7所述的方法，以((3S,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(127mg，0.289mmol)为起始物质制备。获得呈白色固体状的((3S,4S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 757.5(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.55(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.44(ddd,J＝11.4,4.5,2.1Hz,1H),3.25(d,J＝11.7Hz,1H),2.86(td,J＝11.7,2.2Hz,1H),2.65(dd,J＝11.4,9.4Hz,1H),2.22(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),1.48(s,6H),1.16(q,J＝6.5Hz,2H),0.93(s,12H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
实施例174：((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯系使用与用于制备实施例171类似的方法，以((3S,4S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 523.3
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.76(宽单峰,1H),4.81(宽单峰,1H),3.80-3.72(m,4H),3.64-3.42(m,3H),3.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.06(td,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.68(t,J＝10.4Hz,1H),2.14(d,J＝9.4Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),1.14-1.08(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
实施例175
N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺
(175A)：在室温下，将(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例173A，326mg，0.889mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，3mL)处理1小时。蒸发溶剂且向残余物中添加二氯甲烷且再次浓缩。粗品在真空中干燥隔夜且接着溶解于甲醇中，添加2N氨的甲醇溶液以中和TFA，且接着蒸发溶剂。将粗中间物3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈溶解于THF/水(10:1)中且在0℃下添加三乙胺(0.186mL，1.333mmol)及二碳酸二叔丁酯(255mg，1.17mmol)，且反应溶液在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈淡黄色固体状的((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg)。
MS(ESI)m/z 367.3
(175B)：将氯三异丙基硅烷(0.547mL，2.194mmol)添加至((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.627mmol)及咪唑(213mg，3.13mmol)于DMF(5mL)中的溶液中且所得溶液在室温下搅拌隔夜。LCMS显示半数转化。再添加咪唑(2当量，85mg)及氯三异丙基硅烷(0.2mL)且持续搅拌3小时。仍有30％SM剩余。再添加咪唑(100mg)及氯三异丙基硅烷(0.2mL)且搅拌反应隔夜。反应混合物在乙酸乙酯与水的间分配，分离各层且有机层再用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用10-30％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)。
MS(ESI)m/z 523.5
(175C)：((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯系使用与用于制备实施例171类似的方法，以4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)及((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯为起始物质制备。
(175D)：将TFA(1mL，3.24mmol)添加至((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.219mmol)及苯甲醚(20μl，0.183mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且反应溶液在30℃下搅拌隔夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用1-4％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(126mg)。
MS(ESI)m/z 621.4
(175E)：将甲烷磺酰氯(7.5μl，0.10mmol)添加至2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.040mmol)及三乙胺(17μl，0.120mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且反应溶液在室温下搅拌隔夜。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(28mg)。
MS(ESI)m/z 699.3
实施例175：将TBAF(1M的THF溶液，0.048mL，0.048mmol)添加至N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(28mg，0.040mmol)于THF(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用0-6％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(21mg)。
MS(ESI)m/z 543.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(宽单峰,1H),8.84(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),5.20(d,J＝5.5Hz,1H),3.51(tt,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.25-3.17(m,2H),3.06(宽单峰,1H),3.01-2.95(m,4H),2.83-2.72(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.66(qd,J＝12.2,4.2Hz,1H),0.79(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例176
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯
(176A)：将氯甲酸2-甲氧基乙酯(5.08mg，0.037mmol)添加至2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例174D，19mg，0.031mmol)及三乙胺(8.53μl，0.061mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且反应溶液在室温下搅拌隔夜。再添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(5.08mg，0.037mmol)且持续搅拌过周末，仍有约30％起始物质剩余。再添加三乙胺(100μL)及氯甲酸2-甲氧基乙酯(20μl)且再搅拌一天。反应大致完成。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(12mg)。
MS(ESI)m/z 723.4
(176B)：标题化合物系使用与用于制备实施例175类似的方法，以((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 567.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(宽单峰,1H),8.87(宽单峰,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.54-3.49(m,3H),3.20-3.14(m,4H),2.98(五重峰,J＝5.6Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),1.88(d,J＝10.9Hz,1H),1.60-1.54(m,4H),0.78(d,J＝5.0Hz,4H)。
实施例177
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
(177A)：在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(0.206g，0.945mmol)添加至(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(实施例171D，0.3g，0.787mmol)及三乙胺(0.220mL，1.575mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-30％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(342mg)，其以原样用于下一反应中。
(177B)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2，185mg，0.464mmol)、(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(223mg，0.464mmol)及碳酸铯(302mg，0.927mmol)于DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热4小时。LCMS显示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释且滤出固体。真空浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用10-35％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg)。
MS(ESI)m/z 799.4
(177C)：将TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，4mL，12.98mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.338mmol)及苯甲醚(0.148mL，1.351mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中且所得溶液在30℃下加热隔夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤，分离各层且水层再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱)进行纯化，用1-7％甲醇/二氯甲烷溶离，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(119mg)，且接着用6-16％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(8mg)。
MS(ESI)m/z 579.4
(177D)：在0℃下，将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(32mg，0.055mmol)于THF(1mL)中的溶液添加至溶于THF(1mL)中的CDI(35.8mg，0.221mmol)中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。在0℃下，在装有溶于THF(1mL)中的2-(二甲基氨基)乙醇(44.6mg，0.500mmol)的1打兰(dram)小瓶中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的THF溶液，0.884mL，0.884mmol)且所得反应溶液在室温下搅拌10分钟，随后添加至上述中间物中。反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用1-8％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(34mg)。
MS(ESI)m/z 694.4
实施例177：将TBAF(1M的THF溶液，0.059mL，0.059mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(34mg，0.049mmol)于THF(1mL)中的溶液中且所得溶液在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且水层再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用2-12％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(22mg)。
MS(ESI)m/z 580.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),5.20(宽单峰,1H),4.33-4.12(m,2H),3.76(宽单峰,1H),3.65-3.51(m,2H),3.35-3.27(m,1H),3.07(tq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.82(td,J＝11.6,2.1Hz,1H),2.68(t,J＝9.8Hz,1H),2.60(t,J＝5.4Hz,2H),2.32(s,6H),2.17-2.10(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.16-1.07(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
实施例178
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-(N-吗啉基)乙酯
标题化合物系使用与用于制备实施例177类似的方法，自2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((三异丙基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例175D)及2-(N-吗啉基)乙醇制备。
MS(ESI)m/z 622.4
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(宽单峰,1H),5.02(宽单峰,1H),4.27(宽单峰,2H),3.81-3.71(m,6H),3.63-3.53(m,2H),3.36-3.28(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.84(td,J＝11.7,2.2Hz,1H),2.67(t,J＝5.5Hz,3H),2.54(宽单峰,4H),2.19-2.11(m,1H),1.77(qd,J＝11.8,3.9Hz,1H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
实施例179
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
标题化合物系使用与用于制备实施例177类似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例177C)及氧杂环丁烷-3-醇制备。
MS(ESI)m/z 565.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),5.53-5.45(m,1H),5.05(d,J＝6.7Hz,1H),4.92(t,J＝6.9Hz,2H),4.74-4.65(m,2H),3.80(tt,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),3.37-3.22(m,2H),3.07(tq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.85(t,J＝10.8Hz,1H),2.70(t,J＝10.1Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
实施例180
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基酯
(180A)：在室温下，将氧杂环丁烷-3-酮(0.5g，6.94mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.140g，10.41mmol)及4A分子筛(1.5g)于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌4小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.94g，13.88mmol)且反应混合物在室温下搅拌隔夜。经由硅藻土垫过滤沈淀且滤液用乙酸乙酯稀释(又出现沈淀)且再次过滤。真空浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用3-10％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-醇。
MS(ESI)m/z 130.0
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.71(t,J＝6.7Hz,2H),4.56-4.48(m,3H),3.78(tt,J＝6.6,5.3Hz,1H),3.69-3.63(m,2H),3.10-3.04(m,2H)。
实施例180：标题化合物系使用与用于制备实施例177类似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例177C)及1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-醇制备。
MS(ESI)m/z 620.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),5.03(d,J＝7.2Hz,1H),4.73(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(ddd,J＝6.9,5.2,2.1Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72(t,J＝7.4Hz,2H),3.64-3.52(m,2H),3.35-3.25(m,3H),3.07(tq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.89-2.80(m,1H),2.70(t,J＝10.3Hz,1H),2.18(d,J＝10.5Hz,1H),1.83-1.76(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
实施例181
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺
(181A)：将TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，3mL，9.73mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例20B，180mg，0.225mmol)及苯甲醚(0.098mL，0.901mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且所得反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示起始物质消耗且形成两种产物(所需产物及失去Boc及PMB的副产物)。反应混合物用二氯甲烷稀释，用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用1-3％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(114mg)及(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 699.3(M+H)。
(181B)：在0℃下，将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg，0.057mmol)于THF(1mL)中的溶液添加至溶于THF(1mL)中的CDI(37.1mg，0.229mmol)中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。添加吗啉(39.9mg，0.458mmol)且反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。蒸发溶剂且残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用2-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺(34mg)。
MS(ESI)m/z 812.5(M+H)。
实施例181：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺制备。
MS(ESI)m/z 578.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),6.36(d,J＝7.5Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.59-3.55(m,2H),3.38-3.20(m,11H),3.01-2.95(m,1H),2.81-2.74(m,1H),1.98-1.82(m,1H),1.61(qd,J＝12.2,4.3Hz,1H),0.81-0.77(m,4H)。
实施例182
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例181类似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例177的副产物)制备。
MS(ESI)m/z 591.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),4.55(d,J＝5.3Hz,1H),3.77-3.68(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.47(q,J＝4.5Hz,4H),3.40-3.33(m,1H),3.07(tq,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.83(td,J＝11.8,2.2Hz,1H),2.65(dd,J＝11.5,9.3Hz,1H),2.46(t,J＝5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
实施例183
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(N-吗啉基)乙酰胺
(183A)：在室温下，将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例171E，40mg，0.057mmol)、2-(N-吗啉基)乙酸(9.96mg，0.069mmol)及HATU(26.1mg，0.069mmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌6小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且过滤。真空浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用5-50％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-(N-吗啉基)乙酰胺(46mg)。
MS(ESI)m/z 826.6
实施例183：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-(N-吗啉基)乙酰胺制备。
MS(ESI)m/z 592.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),5.00(d,J＝5.5Hz,1H),3.70-3.56(m,6H),3.46-3.38(m,1H),3.23(d,J＝11.1Hz,1H),3.03-2.88(m,3H),2.84-2.74(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.46(宽单峰,3H),1.95-1.85(m,1H),1.63(qd,J＝12.1,4.0Hz,1H),0.79(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例184
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
以与实施例183类似的方式制备
MS(ESI)m/z 605.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(宽单峰,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.90-6.77(m,2H),5.01(d,J＝5.3Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.74-3.69(m,3H),3.67-3.55(m,2H),3.42(d,J＝9.7Hz,1H),3.23(d,J＝11.7Hz,1H),3.06-2.94(m,3H),2.84-2.76(m,2H),2.44(宽单峰,2H),1.91(d,J＝8.9Hz,1H),1.68-1.55(m,1H),0.79(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例185
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
以与实施例180类似的方式制备
MS(ESI)m/z 581.1
实施例186
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(186A)：在密封的压力反应容器中，在70℃下将7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.7g，3.00mmol)及甲胺(3.75mL，30.0mmol)于乙醇(5mL)中的混合物加热隔夜。反应混合物冷却至室温且浓缩至干。残余物溶解于二氯甲烷(5.00mL)中，添加三乙胺(0.502mL，3.60mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.766mL，3.30mmol)且反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩，得到无色油状物。
将上述油状物溶解于DMF(5.00mL)中，添加咪唑(0.409g，6.00mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(0.678g，4.50mmol)。混合物在室温下搅拌隔夜。添加水且反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g gold管柱，用5-30％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化，得到(+/-)-(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(异构体A，0.697g)及(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(异构体B，0.556g)。这些结构系通过NMR研究(1H-1D、13C-1D、COSY、NOESY、dept-1H-13C-HSQC、1H-13C-HMBC)确定。
异构体A(+/-)-(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：
MS(ESI)m/z 479.5
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.39-7.27(m,5H),5.12(宽单峰,2H),4.82(s,2H),4.09(dt,J＝13.7,2.0Hz,1H),4.00(d,J＝10.3Hz,2H),3.61(宽单峰,1H),3.06(宽单峰,1H),2.82(宽单峰,4H),2.05-1.92(m,1H),1.51-1.37(m,11H),0.89-0.85(m,9H),0.11-0.06(m,6H)。
异构体B(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：
MS(ESI)m/z 501.5
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.39(d,J＝4.7Hz,5H),5.29-4.96(m,2H),4.84(s,2H),4.27(宽单峰,1H),4.20-4.11(m,1H),3.94-3.56(m,2H),2.79(宽单峰,4H),2.72-2.53(m,1H),1.84(宽单峰,1H),1.65(宽单峰,1H),1.47(s,9H),0.89(d,J＝2.8Hz,9H),0.26--0.11(m,6H)。
(186B)：(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯系使用与用于制备实施例171C-D类似的方法，以(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 495.3
实施例186：标题化合物系使用与用于制备实施例174类似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 479.3
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),3.62(td,J＝9.6,4.7Hz,1H),3.43(ddd,J＝10.8,4.7,2.2Hz,1H),3.02(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.71(td,J＝11.9,2.2Hz,1H),2.57(t,J＝10.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(ddd,J＝11.3,9.2,4.4Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.54(qd,J＝12.2,4.2Hz,1H),1.02-0.98(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
实施例187
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
(187A)：在室温下，将(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例186B，78mg，0.158mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，0.012mL，0.158mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用1-10％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到呈无色油状的(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(54mg)。
MS(ESI)m/z 495.3。
在0℃下，向(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(54mg，0.137mmol)及三乙胺(0.022mL，0.158mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加溶于二氯甲烷(1mL)中的二碳酸二甲酯(21.12mg，0.158mmol)且反应溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0-25％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈淡黄色固体状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(59mg)。
MS(ESI)m/z 453.2(M+H)。
实施例187：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯制备。
MS(ESI)m/z 537.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.89-8.80(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.61(s,1H),7.04(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),6.76(宽单峰,1H),3.76(宽单峰,2H),3.72-3.62(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.08(td,J＝6.9,3.3Hz,1H),3.01-2.80(m,5H),2.26-2.01(m,1H),2.01-1.83(m,1H),1.19-1.08(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
实施例188
(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(188A)：将1M TBAF的THF溶液(0.774mL，0.774mmol)添加至(+/-)-3-N-Boc-氨基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(实施例171C，300mg，0.516mmol)于THF(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用5-60％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到呈无色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(254mg)。
MS(ESI)m/z 467.2
(188B)：在室温下，将氢化钠(60％于矿物油中，15.83mg，0.396mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.330mmol)及碘甲烷(61.9μl，0.989mmol)于THF中的溶液中且反应混合物搅拌6小时。通过添加水淬灭反应且用乙酸乙酯(三次)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg)。
MS(ESI)m/z 481.2
(188C)：在室温下，将(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.198mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)处理1小时。蒸发溶剂且粗品再溶解于二氯甲烷中且再次浓缩。粗产物在真空下干燥隔夜且用三乙胺中和且浓缩。粗产物不经纯化即使用。
MS(ESI)m/z 281.2(M+H)。
(188D)：在0℃下，将溶于二氯甲烷(1mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.028mL，0.119mmol)添加至(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(0.028g，0.099mmol)及三乙胺(0.028mL，0.198mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且所得反应溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(26mg)。
MS(ESI)m/z 381.1
实施例188：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 479.1
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),6.71(d,J＝1.7Hz,1H),6.61(d,J＝1.7Hz,1H),5.00(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.0,4.6,1.9Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.88(s,3H),2.58(t,J＝10.4Hz,1H),2.14-2.08(m,1H),1.80(qd,J＝12.3,4.3Hz,1H),0.98-0.89(m,2H),0.79-0.71(m,2H)。
实施例189
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(189A)：在0℃下，将溶于二氯甲烷(1mL)中的二碳酸二甲酯(15.93mg，0.119mmol)添加至(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(实施例41C，27.8mg，0.099mmol)及三乙胺(0.028mL，0.198mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且所得反应溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(15mg)。
MS(ESI)m/z 339.0
实施例189：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯制备。
MS(ESI)m/z 537.1
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),6.72(d,J＝1.7Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),5.23(td,J＝9.6,4.7Hz,1H),3.88(ddd,J＝16.6,11.5,4.9Hz,2H),3.64(宽单峰,3H),3.4-4.269(m,1H),3.07(tt,J＝7.3,3.7Hz,1H),2.92(t,J＝11.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.75(t,J＝10.4Hz,1H),2.26(d,J＝8.3Hz,1H),1.93-1.83(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。
实施例190
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-3-基)乙酰胺
(190A)：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-3-基)乙酰胺系使用与用于制备实施例171类似的方法，以(+/-)-((3R,4R)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(根据公开的文献程序制备：Fink,Brian等人,WO2005/066176)为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 423.2
(190B)：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-3-基)乙酰胺系使用与用于制备实施例171类似的方法，以4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)及(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-3-基)乙酰胺为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 507.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(宽单峰,1H),8.83(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(s,1H),4.86(d,J＝5.3Hz,1H),3.73(d,J＝4.7Hz,1H),2.97(d,J＝4.7Hz,1H),2.76(t,J＝10.5Hz,1H),2.00(d,J＝9.7Hz,1H),1.85(s,3H),1.63(d,J＝10.0Hz,1H),0.78(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例191
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯
标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，以(+/-)-((3R,4R)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(根据公开的文献程序制备：Fink,Brian等人,WO 2005/066176)为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 523.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),5.37(宽单峰,1H),3.83(宽单峰,2H),3.72(s,3H),3.51(d,J＝10.3Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),3.06(tq,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.56(宽单峰,1H),2.24-2.13(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
实施例192
2-氨基-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
(192A)：在室温下，将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(30.4mg，0.140mmol)、六氟磷酸四甲基氟甲脒(37.0mg，0.140mmol)及三乙胺(0.039mL，0.280mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物搅拌1小时。添加(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例171，18mg，0.028mmol)及DMAP(0.342mg，2.80μmol)且反应溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用5-30％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化。获得呈无色油状的2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(23mg)。
MS(ESI)m/z 842.5(M+H)
实施例192：将TFA(25％的DCE溶液，2ml)添加至2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(23mg，0.027mmol)及苯甲醚(0.012ml，0.109mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且所得溶液在35℃下搅拌隔夜。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z 622.2(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),5.03(td,J＝9.5,4.3Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),3.86(宽单峰,1H),3.70(d,J＝6.7Hz,3H),3.61-3.51(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.17-2.02(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.01(t,J＝6.7Hz,3H),0.91(dd,J＝10.0,6.7Hz,3H),0.86-0.80(m,2H)
以下所列化合物系通过与实施例192所用类似的合成程序制备。
表4
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例200
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯
(200A)：3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯系根据实施例1A的程序，以3-溴-5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(中间物3)及1-甲基哌嗪为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 384.3
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(s,1H),3.93(s,3H),3.10(t,J＝4.2Hz,4H),2.64(宽单峰,4H),2.39(s,3H),1.57(s,9H)。
(200B)：将氢氧化锂(2.61mL，5.21mmol)添加至3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.61mmol)于THF(10mL)及甲醇(2.5mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌隔夜。浓缩反应混合物且与乙腈共沸，得到1.30g粗产物，不经进一步纯化以原样使用。
MS(ESI)m/z 370.1
(200C)：向粗3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(2.61mmol)于二烷(34mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基迭氮化物(2.220mL，10.30mmol)及三乙胺(1.914mL，13.74mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。添加甲醇(5mL)且再加热反应2小时。反应物冷却至室温。蒸发溶剂且残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用含2％三乙胺的50-100％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化，得到(4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-亚苯基)二氨基甲酸叔丁酯甲酯(630mg)。
MS(ESI)m/z 399.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(宽单峰,1H),7.16(s,1H),6.66(s,1H),3.79(s,3H),3.09(宽单峰,4H),2.63(宽单峰,4H),2.39(s,3H),1.56(s,9H)。
(200D)：(3-氨基-4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯系使用与用于制备实施例171D类似的方法，以(4-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-亚苯基)二氨基甲酸叔丁酯甲酯为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 299.1(M+H)。
实施例200：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自3-氨基-4-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 532.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝4.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),3.39-3.25(m,9H,与水重迭),3.03-2.95(m,1H),2.70(t,J＝11.1Hz,2H),2.34(宽单峰,4H),2.16(s,3H),1.87(d,J＝11.4Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),0.80(d,J＝5.5Hz,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例200所用类似的合成程序制备。
表5
*＝HPLC条件
管柱4.6×50mm，经5分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液溶离，4mL/min，在220nm下监测。
实施例207
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(207A)：在微波小瓶中，用N2清洗1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(300mg，1.345mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(372mg，1.120mmol)、二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(92mg，0.112mmol)及Cs2CO3(1095mg，3.36mmol)于DMF(8ml)中的混合物且在80℃下加热6小时。将其用EtOAc(200ml)稀释，用水(40ml×4)、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂，随后硅胶层析，用含0至3％MeOH的DCM溶离，得到呈固体状的(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(321mg)。
MS(ESI)m/z 348.22
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),5.69(dt,J＝3.2,1.7Hz,1H),3.12(q,J＝2.7Hz,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.53-2.30(m,5H),1.57-1.51(m,9H)。
(207B)：在室温下，将(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.207mmol)于DCM(2ml)及TFA(1mL)中的溶液搅拌2小时。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟0-60％B)。含产物的HPLC级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的3-氨基-4-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(43mg)。
MS(ESI)m/z 248.10(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.69(tt,J＝3.3,1.6Hz,1H),3.14(q,J＝2.7Hz,2H),2.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.53-2.46(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例207：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物4，52.4mg，0.131mmol)、3-氨基-4-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(31mg，0.125mmol)及Cs2CO3(82mg，0.250mmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃下加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟20-100％B)。含PMB保护的产物的HPLC级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下47mg物质，将其溶解于DCM(2ml)中且用苯甲醚(0.027mL，0.250mmol)及TFA(1mL)处理。2小时后，再添加TFA(1mL)且反应物在室温下搅拌隔夜。
移除溶剂，随后进行制备型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟15-100％B)。含产物的级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(20.2mg)。
MS(ESI)m/z 446.17
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),6.89(宽单峰,1H),5.75(dt,J＝3.2,1.6Hz,1H),3.24(m.,2H),3.07(td,J＝7.1,3.3Hz,1H),2.80(m,2H),2.56(宽单峰,2H),2.52(s,3H),1.18-1.07(m,2H),0.92-0.75(m,2H)。
实施例208
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(208A)：在干燥的微波小瓶中，用氮气清洗(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.02mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.206g，0.302mmol)及碘化铜(I)(0.115g，0.603mmol)的混合物。依序添加N,N-二甲基乙酰胺(3mL)及碘化(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)锌(II)(9.52mL，9.05mmol，约1M的N,N-二甲基乙酰胺溶液，如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120中所述制备)。密封该小瓶且在80℃下加热隔夜。冷却至室温后，使反应物在EtOAc与NH4Cl饱和水溶液的间分配。将其搅拌30分钟。水相用EtOAc洗涤且合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行环形硅胶层析，用含5至30％EtOAc的己烷溶离，得到呈白色固体状的4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.376g)。
MS(ESI)m/z 458.21(M+23)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),4.30(宽单峰,2H),3.21-3.12(m,1H),2.94-2.76(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.58-1.54(m,11H),1.51(s,9H)
(208B)：向4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.849mmol)于DCM(24mL)中的溶液中添加TFA(12mL)。2小时后，移除溶剂。残余物溶解于MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下3-氨基-4-氯-5-(哌啶-4-基)苯甲腈(196mg)，其以原样用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 236.01
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.84(s,2H),3.08-2.91(m,3H),2.65-2.54(m,2H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H),1.47(qd,J＝12.3,3.8Hz,2H)。
(208C)：向3-氨基-4-氯-5-(哌啶-4-基)苯甲腈(168mg，0.713mmol)于DCM(2ml)中的悬浮液中依序添加Et3N(0.099mL，0.713mmol)及二碳酸二叔丁酯(163mg，0.748mmol)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂，留下呈白色固体状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(257mg)，以原样使用。
MS(ESI)m/z 358.12
(208D)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(142mg，0.357mmol)、4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.298mmol)及Cs2CO3(194mg，0.596mmol)于DMF(3mL)中的混合物在70℃下加热2小时。将其用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤且经Na2SO4干燥。含有2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈的粗混合物用于下一步骤。
实施例208：将粗中间物溶解于DCE(1mL)中且添加苯甲醚(20.70μL)及TFA(0.5mL)。所得混合物在50℃下加热3小时。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(164mg)。
MS(ESI)m/z 433.91
实施例209
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2,f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(209A)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(142mg，0.357mmol)、4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.298mmol)及Cs2CO3(194mg，0.596mmol)于DMF(3mL)中的混合物在70℃下加热2小时。将其用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂后，将Boc保护的粗中间物溶解于DCE(1mL)中。添加TFA(0.5mL)且在室温下搅拌反应1小时。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(164mg)，其以原样用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 554.29(M+1)
实施例209：在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(24.10mg，0.114mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30.0mg，0.038mmol)、37％甲醛的水溶液(8.47μL，0.114mmol)及HOAc(16.27μL，0.190mmol)于DCE(379μL)中的经搅拌悬浮液中，保持30分钟。缓慢添加NaHCO3饱和水溶液(气体放出)且搅拌反应10分钟。将其用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥且移除溶剂。粗中间物溶解于DCE(1mL)中且添加苯甲醚(20.70μL，0.190mmol)及TFA(0.5mL)。所得混合物在50℃下加热3小时。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到14.9mg2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 448.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(宽单峰,1H),8.90(宽单峰,1H),8.36-8.29(m,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),3.01-2.87(m,4H),2.22(s,3H),2.00(td,J＝10.8,4.1Hz,2H),1.81-1.67(m,4H),0.80(s,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例209所用类似的合成程序制备。
表6
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例226
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸甲酯
在0℃下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物208A)(30mg，0.054mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中下依序逐滴添加三乙胺(0.015mL，0.108mmol)及氯甲酸甲酯(用CH2CL2稀释，10V％)(0.046mL，0.060mmol)。反应在0℃下于1小时内完成。向反应混合物中依序添加苯甲醚(0.023mL，0.271mmol)及TFA(0.6ml)，且接着在50℃下加热3小时。
移除溶剂。向残余物中添加2N NH3的MeOH溶液(8ml)且搅拌10分钟。通过过滤收集所得固体，用2N NH3的MeOH溶液(1ml×2)冲洗，空气干燥，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸甲酯(14.5mg)。
MS(ESI)m/z 492.28
1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 8.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(宽单峰,1H),4.36(m.,2H),3.76(s,3H),3.27(tt,J＝12.1,3.1Hz,1H),3.07(td,J＝7.0,3.4Hz,1H),2.96-3.06(m,1H),1.91(d,J＝13.1Hz,2H),1.72-1.54(m,3H),1.16-1.06(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
以下所列化合物系通过与实施例226所用类似的合成程序制备。
表7
*＝HPLC条件
管柱4.6×50mm，经4分钟用含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液溶离，4mL/min，在220nm下监测。
实施例242
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(242A)：在室温下，称取碳酸铯(672mg，2.063mmol)、BINAP(64.2mg，0.103mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(176mg，1.238mmol)及Pd2(dba)3(94mg，0.103mmol)放入25mL圆底烧瓶中。添加(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯于甲苯中的溶液(4294μl，1.031mmol)且通过在真空下抽空烧瓶接着用N2吹扫，使反应物脱气3次。将反应混合物加热至106℃保持16小时，接着冷却至室温。反应混合物用EtOAc稀释，音波处理，经由硅藻土过滤且浓缩。产物通过管柱层析(40g SiO2，30至100％EtOAc-己烷梯度溶离)纯化，得到312mg(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 538.4
(242B)：将苯甲醚(633μl，5.80mmol)添加至(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(312mg，0.58mmol)于DCE(3mL)中的溶液中，随后添加2.8mL TFA。在60℃下搅拌反应3小时。残余物在CH2Cl2与饱和NaHCO3的间分配，且萃取至CH2Cl2(3×)中。该溶液经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于MeOH中且装载至5g Strata SCX离子交换滤筒上，用MeOH洗涤。所需产物用7N NH3-CH3OH溶离。浓缩后，获得163.4mg 2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺。
MS(ESI)m/z 318.1(M++H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.70-6.66(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.61-6.38(m,1H),4.72(五重峰,J＝6.3Hz,4H),4.26(s,2H),3.64(五重峰,J＝6.4Hz,1H),3.21-3.07(m,4H),2.69-2.47(m,4H)。
(242C)：将2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(50mg，0.157mmol)、4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(94mg，0.236mmol)及碳酸铯(103mg，0.315mmol)于DMF(1574μl)中的混合物在40℃下搅拌72小时。反应混合物冷却至室温，用H2O稀释且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机物用10％LiCl溶液洗涤且浓缩。管柱层析(12g SiO2，0至100％EtOAc-己烷梯度溶离)，得到2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(76.7mg)。
MS(ESI)m/z 636.4(M++H)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.00-6.78(m,3H),4.73(五重峰,J＝6.3Hz,4H),3.82(s,3H),3.65(五重峰,J＝6.5Hz,1H),3.16(t,J＝4.7Hz,4H),2.99(s,1H),2.92(s,1H),2.59(d,J＝5.3Hz,4H),1.13-1.04(m,2H),0.89(d,J＝4.8Hz,2H)
实施例242：在室温下，将2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(69mg，0.108mmol)溶解于DCE(1mL)中。依序添加苯甲醚(59.2μl，0.542mmol)及200μLTFA且在40℃下搅拌反应隔夜且浓缩。将残余物溶解于MeOH中且装载至1g/6mL Strata SCX离子交换管柱上，用CH3OH洗涤。所需产物用7N NH3-CH3OH溶离，在N2流下浓缩。管柱层析(12g SiO2，0至20％CH3OH-CH2Cl2梯度溶离)，随后用ACN湿磨，得到2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(14.6mg)。
MS(ESI)m/z 516.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.20(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.21-6.84(m,1H),4.63-4.55(m,2H),4.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.53(五重峰,J＝6.4Hz,1H),3.13-2.98(m,5H),2.48(d,J＝1.3Hz,4H),0.84-0.69(m,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例242所用类似的合成程序制备。
表8
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例281
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(281A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例173D)(0.010g，0.016mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加吡啶(0.0063mL，0.078mmol)且冷却至-20℃。将POCl3(0.003mL，0.031mmol)添加至上述反应物中且搅拌20分钟，并在30分钟内升温至室温，接着添加水(0.5mL)且再搅拌10分钟。在起始物质耗尽(根据LCMS)后，在30℃下浓缩反应混合物且残余物通过逆相制备型HPLC纯化且冻干级分，得到呈白色固体状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(0.007g)。
MS(ESI)m/z 723.6
实施例281：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4基)氨基甲酸甲酯(0.007g，0.009mmol)于DCE(1mL)中的溶液中依序添加苯甲醚(0.006mL，0.055mmol)及TFA(25％的DCE溶液)(1.1mL，3.57mmol)且在35℃下隔夜。起始物质耗尽(根据LCMS)后，浓缩反应混合物且将残余物溶解于DCM(5mL)中，真空浓缩，再用5mL DCM重复该操作一次。所得混合物通过逆相制备型HPLC纯化且将收集的级分冻干，得到呈白色固体状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4基)氨基甲酸甲酯(0.003g)。
MS(ESI)m/z 723.6
制备型HPLC：管柱：Xteera C18(250×19×10μ)；溶剂A＝10mM乙酸铵pH-4.6；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/20、7/50、17/50、18/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝16.10min。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.64(s,1H),8.00(s,1H),7.22(s,1H),4.58(宽单峰,1H),4.29-4.19(m,1H),3.86(dd,J＝11.67,2.64Hz,1H),3.66(s,3H),3.56-3.49(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.86-2.75(m,3H),2.68(s,1H),2.29(宽单峰,1H),1.74-1.67(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.84-0.79(m,2H)
实施例282
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
实施例282系以与实施例281类似的方式制备
制备型HPLC：管柱：Xteera C18(250×19×10μ)；溶剂A＝10mM乙酸铵，用AcOH调整至pH-4.6；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/10、10/70、15/70、16/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝10.70min。
MS(ESI)m/z 601(M-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.14(d,J＝2.01Hz,1H),7.82(d,J＝8.28Hz,1H),7.60(d,J＝8.28Hz,1H),7.32(d,J＝1.51Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.51(s,3H),3.24-3.09(m,4H),3.01-2.94(m,1H),2.76-2.62(m,3H),2.34-2.30(s,1H),1.40-1.31(m,1H),0.80-0.7(m,4H)
实施例283
2-((3-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(283A)：将(3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.374mmol)溶解于DCM(8mL)中且添加碳酸氢钠(346mg，4.12mmol)于水(1mL)中的溶液。反应混合物冷却至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.235mL，1.649mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟，接着使其达到室温且搅拌隔夜。反应混合物用DCM及水稀释，且收集有机层。水层用DCM再萃取且合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0-30％EtOAc/己烷溶离进行纯化。合并级分且浓缩，得到呈无色玻璃状的(3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)。
MS(ESI)m/z 375(M+Na)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39-7.28(m,5H),5.30(d,J＝9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.80-4.47(m,1H),4.51-3.99(m,2H),3.88-3.63(m,1H),3.13-2.58(m,2H),1.70(dddd,J＝9.8,6.3,4.0,3.2Hz,2H),1.44(s,9H)
(283B)：((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐系使用藉助于TFA的标准Boc脱保护程序，自(3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 253
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.28(m,5H),5.06(s,2H),5.01-4.84(m,1H),3.98-3.73(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.36(dd,J＝13.4,0.7Hz,1H),3.24(dd,J＝19.1,13.6Hz,2H),3.04(td,J＝9.6,6.3Hz,1H),1.98-1.70(m,2H)
(283C)：(3-((3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯系使用标准Cbz保护方法，自((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯制备。
MS(ESI)m/z 503
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.44-7.30(m,5H),7.19(s,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),5.22-5.08(m,3H),4.94-4.70(m,1H),4.01-3.77(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.55(s,9H)
(283D)：((3R,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯系使用实施例1D中所述的方法，自(3-((3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 403
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.29(m,5H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),5.81(s,2H),5.06(s,2H),4.90-4.67(m,1H),3.83-3.60(m,1H),3.54-3.39(m,J＝11.2Hz,1H),3.13-2.90(m,1H),2.75(t,J＝10.7Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.68(d,J＝12.8Hz,1H)
实施例283：将溶于DMF中的((3R,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯(75mg，0.186mmol)、4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(96mg，0.242mmol，中间物2)及Cs2CO3(182mg，0.559mmol)在70℃下加热3小时。反应混合物用水稀释且白色固体析出。通过真空过滤来收集固体，用水冲洗，且真空干燥隔夜。将该物质溶解于DCE(2mL)中且依序添加苯甲醚(0.041mL，0.372mmol)及TFA(0.574mL，7.45mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。在50℃下加热反应物1小时以使剩余起始物质脱除保护基；对受Cbz保护的产物及脱除保护基的产物的混合物进行检测。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH冲洗以释放产物。该物质通过急骤管柱层析纯化，用0-70％EtOAc/己烷溶离，接着换成20％(2N NH3/MeOH)/DCM以回收脱除Cbz保护基的产物。用1:1DMF/MeOH清洗SCX管柱及硅胶管柱，得到另外的物质，其通过制备型HPLC纯化。浓缩级分且与甲苯共沸3次。将来自急骤管柱与制备型HPLC纯化的物质合并且用MeOH湿磨，得到13mg产物。将该物质溶解于1ml 1:1CH3CN/H2O中且添加1M HCl的水溶液(26μL，26μmol)。该物质在干冰浴中冷冻并冻干隔夜。分离出2-((3-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(11.6mg)。
MS(ESI)m/z 467
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(宽单峰,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.09-4.82(m,1H),3.65(t,J＝14.1Hz,1H),3.57-3.41(m,J＝7.7Hz,1H),3.24-3.07(m,2H),2.97(tt,J＝7.5,4.8Hz,1H),2.86(t,J＝11.6Hz,1H),2.15-1.77(m,2H),0.85-0.74(m,4H)
实施例284
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
(284A)：将(3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.458mmol)溶解于DCM(5mL)中且添加Et3N(0.128mL，0.916mmol)，随后逐滴添加二碳酸二甲酯(92mg，0.687mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析，用0-4％MeOH/DCM溶离来纯化。获得呈无色胶状的(3R,4S)-3-氟-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg)。
MS(ESI)m/z 299(M+Na)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 4.96(宽单峰,1H),4.82-4.57(m,1H),4.55-4.06(m,2H),3.90-3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.11-2.62(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.47(s,9H)
(284B)：将(3R,4S)-3-氟-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.460mmol)溶解于DCM(5mL)中且添加TFA(0.708mL，9.19mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且管柱用MeOH，随后7N NH3/MeOH冲洗，得到产物。在真空中移除溶剂，得到呈无色胶状的((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(113.5mg)。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 177(M+H)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.94-4.71(m,1H),4.00-3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.59(t,J＝12.4Hz,1H),3.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.17-2.98(m,1H),2.91(ddd,J＝12.9,8.0,7.0Hz,1H),2.02-1.87(m,2H)
(284C)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.271mmol，中间物1)、((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(62.2mg，0.353mmol)、Pd2(dba)3(24.85mg，0.027mmol)、BINAP(16.90mg，0.027mmol)、Cs2CO3(265mg，0.814mmol)及甲苯(1mL)于2打兰的小瓶中组合。将该小瓶抽空且回填氩气，并在110℃下加热反应物隔夜。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。溶液经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，且真空浓缩滤液。该物质通过急骤管柱层析(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到58mg中间物。将该物质溶解于1ml DCM中且添加TFA(0.418mL，5.43mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(2g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH溶液冲洗，得到产物。获得呈橙色固体状的((3R,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(((3R,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(29mg)。
MS(ESI)m/z 327(M+H)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.76(d,J＝1.8Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),5.08(d,J＝7.9Hz,1H),4.90-4.67(m,1H),4.35(宽单峰,2H),4.00-3.78(m,1H),3.77-3.60(m,4H),3.45-3.34(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.87-2.72(m,1H),2.16-1.99(m,1H),1.96-1.84(m,1H)
实施例284：将溶于DMF(1mL)中的4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.075mmol，中间物2)、((3R,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(29.0mg，0.089mmol)及Cs2CO3(73.6mg，0.226mmol)在80℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且用水洗涤2次且用盐水洗涤1次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得43mg中间物。将该物质溶解于DCE(2mL)中且添加苯甲醚(0.016mL，0.151mmol)，随后添加TFA(0.116mL，1.506mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH溶液冲洗以回收产物。产物通过急骤管柱层析，用0-2.5％MeOH/DCM溶离来纯化。该物质通过制备型HPLC再纯化。合并级分且浓缩，接着将该物质溶解于EtOAc中，且用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到6.4mg产物。通过将该物质悬浮于1ml 1:1ACN/H2O中且添加1N HCl水溶液(12.2μL，12.2μmol)而将其转化成盐酸盐。将该溶液在干冰浴中冷冻并冻干隔夜。获得呈灰白色固体状的((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(6.0mg)。
MS(ESI)m/z 525
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(宽单峰,1H),8.84(宽单峰,1H),8.19(宽单峰,1H),8.10(宽单峰,1H),7.43(宽单峰,1H),7.32(宽单峰,1H),4.99-4.63(m,1H),3.83-3.65(m,1H),3.64-3.37(m,5H),3.15-3.03(m,1H),3.01-2.78(m,2H),2.15-1.85(m,1H),1.70(宽单峰,1H),0.78(宽单峰,4H)
以下所列化合物系通过与实施例284所用类似的合成程序制备
表9
*＝HPLC条件
YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例300
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(300A)：向装有溶于二氯甲烷(9.70ml)中的(+/-)-4-苯甲基吗啉-2-甲酸盐酸盐(0.5g，1.940mmol)的圆底烧瓶中添加汉氏碱(Hünig's base)(1.017ml，5.82mmol)、吗啉(0.203ml，2.328mmol)及EDC(0.446g，2.328mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。添加DMAP(管尖(tip))、另外的吗啉(1.164ml，2.328mmol)及汉氏碱(1.017ml，5.82mmol)且持续搅拌16小时。将反应混合物倾入含有1:1的饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷的分液漏斗中。水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过在Isco系统上管柱层析(24g，0-20％(20％MeOH/CH2Cl2)/CH2Cl2)而纯化。分离出呈油状的(4-苯甲基吗啉-2-基)((N-吗啉基))甲酮(0.17g)。
MS(ESI)m/z 292.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.22(m,5H),4.22(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.43(m,11H),2.91(dt,J＝12.0,2.1Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.41(dd,J＝11.9,10.1Hz,1H),2.26(td,J＝11.5,3.4Hz,1H)
(300B)向装有溶于DCE(1.952ml)中的(4-苯甲基吗啉-2-基)((N-吗啉基))甲酮(0.17g，0.585mmol)且冷却至0℃的圆底烧瓶中逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(0.082ml，0.761mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时且在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。添加甲醇(1.952ml)且反应混合物在60℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温且真空浓缩。粗残余物用乙醚湿磨，留下白色固体。分离出呈白色固体状的吗啉-2-基(N-吗啉基)甲酮盐酸盐(118mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.72(dd,J＝7.0,3.7Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.57(m,6H),3.56-3.45(m,2H),3.39-3.33(m,2H),3.25(dt,J＝13.0,3.9Hz,1H),3.19-3.08(m,1H)
(300C)：该化合物系使用实施例1A的程序，以吗啉-2-基((N-吗啉基))甲酮盐酸盐(0.118g，0.499mmol)为起始物质制备。在硅胶上使用自动化ISCO系统进行急骤层析(24g管柱，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)后，分离出呈黄色玻璃状的(2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯基)氨基甲酸叔丁酯(90.9mg)。
MS(ESI)m/z 451.3(M+H)
(300D)：向装有(2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.202mmol)的圆底烧瓶中添加二氯甲烷(1076μl)及TFA(269μl)。反应混合物在室温下搅拌3小时。通过真空浓缩移除过量的TFA。粗残余物使用Phenomenex Strata 1gSCX管柱形成游离碱。该管柱用3管柱体积甲醇及3管柱体积3.5N氨/甲醇清洗。真空浓缩氨层，得到3-氨基-4-氯-5-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯甲腈(68mg，0.194mmol，96％)。
MS(ESI)m/z 351.1(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.79(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.8Hz,1H),4.44-4.32(m,3H),4.09-4.02(m,1H),3.86(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.78-3.65(m,6H),3.59-3.50(m,2H),3.40(dt,J＝12.2,2.3Hz,1H),3.16(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),3.03(dd,J＝12.2,10.0Hz,1H),2.92(td,J＝11.6,3.1Hz,1H)
(300E)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38.6mg，0.097mmol)、3-氨基-4-氯-5-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯甲腈(34mg，0.097mmol)及Cs2CO3(63.2mg，0.194mmol)于DMF(692μl)中的混合物在50℃下加热4小时。冷却至室温隔夜后，将反应混合物转移至含有乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物用10％氯化锂溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。物质以原样用于后续操作。
MS(ESI)m/z 669.5(M+H)
实施例300：向装有溶于二氯甲烷(485μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(64.9mg，0.097mmol)的圆底烧瓶中依序添加苯甲醚(21.19μl，0.194mmol)及TFA(224μl，2.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。再添加TFA(224μl，2.91mmol)。在室温下搅拌隔夜。再添加TFA(224μl，2.91mmol)且反应混合物在室温下搅拌隔夜。通过真空浓缩移除过量的TFA。粗残余物溶解于甲醇中且使用Phenomenex Strata 1g SCX管柱形成游离碱。管柱用3管柱体积甲醇及3管柱体积3.5N氨/甲醇清洗。真空浓缩氨层。粗物质通过中性相制备型LC/MS层析来纯化，得到(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI)m/z 549.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝4.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),4.05(s,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.50(m,6H),3.16(d,J＝11.4Hz,1H),3.00-2.90(m,3H),0.82-0.73(m,4H)
实施例301
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(301A)：将(+/-)2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例171C)(60mg，0.104mmol)溶解于MeOH(1mL)及THF(1mL)中且添加原甲酸三甲酯(0.859mL，7.77mmol)、AcOH(0.024mL，0.414mmol)及氧杂环丁烷-3-酮(0.066mL，1.036mmol)。在室温下搅拌反应2小时，接着添加NaCNBH3(65.1mg，1.036mmol)且在室温下搅拌反应隔夜。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0-3％MeOH/DCM溶离来纯化。获得呈白色泡沫状的(+/-)-2-((3-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 635
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),4.87(dt,J＝12.9,6.5Hz,2H),4.51-4.39(m,2H),4.21-4.05(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.59-2.39(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.15-1.05(m,2H),0.94(s,9H),0.86-0.74(m,2H),0.19(s,3H),0.14(s,3H)。
实施例301：将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.047mmol)溶解于THF(1mL)中且添加TBAF(0.057mL，0.057mmol)。在室温下搅拌反应5小时。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析，用0-10％MeOH/DCM溶离来纯化。浓缩级分且该物质通过制备型HPLC再纯化，得到13.4mg产物。将该物质溶解于1ml 1:1ACN/H2O中且添加1N HCl(0.026mL，0.026mmol)。该溶液在干冰浴中冷冻并冻干隔夜。获得呈白色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(13.6mg)。
MS(ESI)m/z 521
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),4.76-4.68(m,3H),4.68-4.62(m,1H),4.56(宽单峰,1H),3.75(宽单峰,1H),3.50-3.38(m,2H),2.97(dddd,J＝11.6,7.2,4.4,3.4Hz,2H),2.75(t,J＝12.6Hz,1H),2.56(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),1.97(d,J＝15.5Hz,1H),1.67(宽单峰,1H),0.81-0.76(m,4H)。
实施例302
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4S)-3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
以与实施例301类似的方式制备
MS(ESI)m/z 521
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(宽单峰,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),4.72-4.58(m,2H),4.35(q,J＝6.2Hz,2H),4.03-3.91(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.38(dd,J＝11.1,1.9Hz,1H),3.35-3.31(m,2H),3.30(s,4H),3.04-2.96(m,1H),2.45(宽单峰,1H),0.78(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例303
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(303A)：向装有溶于DMF(2.167ml)中的(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.312mmol)的圆底烧瓶中添加碳酸氢钠(0.388g，4.62mmol)。反应混合物在70℃下加热，此时用加料漏斗经30分钟逐滴添加3-溴-2-甲基丙烷(0.350ml，3.47mmol)于DMF(0.722ml)中的溶液。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物转移至含有水及乙醚的分液漏斗中。水层用乙醚(2×)萃取。合并的有机物用10％氯化锂溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。物质以粗品用于后续化学反应中。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.91(d,J＝12.8Hz,1H),3.78(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),3.51(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.37(d,J＝13.4Hz,2H),3.23-3.11(m,1H),2.81(d,J＝13.2Hz,2H),2.48(宽单峰,2H),2.21(ddd,J＝12.2,8.6,3.4Hz,1H),1.75(s,3H),1.47(s,9H)
(303B)：向装有溶于乙腈(3.70ml)中的(S)-3-(羟基甲基)-4-(2-甲基烯丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.370mmol)的圆底烧瓶中添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.125g，0.555mmol)及碳酸钾(0.077g，0.555mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用20％硫代硫酸钠溶液淬灭且搅拌30分钟。将混合物转移至分液漏斗中且用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。分离出呈黄色油状的(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-甲酸叔丁酯(0.156g)。物质以粗品用于后续化学反应中。
(303C)：将(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-甲酸叔丁酯(108mg，0.273mmol)溶解于DCM(3mL)中且添加TFA(0.42mL，5.45mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH溶液冲洗以释放产物。在真空中移除溶剂，得到呈橙色油状的(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪(79mg)。
MS(ESI)m/z 297
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.01(d,J＝10.8Hz,1H),3.56-3.51(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.99-2.83(m,3H),2.83-2.61(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.30(d,J＝11.9Hz,1H),2.20(tdd,J＝8.5,5.6,3.7Hz,1H),2.14-2.04(m,1H),1.23(s,3H)
(303D)：将(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪(53mg，0.179mmol)溶解于MeOH(5ml)中且添加Et3N(0.037mL，0.268mmol)。烧瓶用Ar吹扫，且添加Pd/C(19.05mg，0.018mmol)。连接装有H2的气球且抽空该烧瓶并填充H23次。搅拌反应过周末。反应混合物经由硅藻土过滤，用MeOH冲洗。在真空中移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-3,3-二甲基八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪(20mg)。粗物质用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 171
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.10-4.90(m,1H),3.58-3.41(m,2H),3.31-3.15(m,1H),3.14-2.94(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.55(dd,J＝12.1,10.8Hz,1H),2.49-2.29(m,3H),2.14(d,J＝11.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.17(s,3H)
(303E)：(S)-(2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯系使用实施例1G中所述的方法，自(S)-3,3-二甲基八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪制备。
MS(ESI)m/z 421
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33-8.24(m,1H),7.18(s,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),3.91(宽单峰,1H),3.60-3.46(m,2H),3.29-3.17(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.59-2.44(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.15(d,J＝11.2Hz,1H),1.58-1.49(m,9H),1.37(s,3H),1.19(s,3H)
(303F)：将(S)-(2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.207mmol)溶解于DCM(2mL)中且冷却至0℃。添加2,6-二甲基吡啶(0.072mL，0.620mmol)，随后逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(0.112mL，0.620mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟，接着升温至室温且搅拌30分钟。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析，用0-2％(2N NH3/MeOH)/DCM溶离来纯化。获得呈黄色玻璃状的(S)-3-氨基-4-氯-5-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 321(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(d,J＝1.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.60-3.44(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.57-2.34(m,4H),2.15(d,J＝11.2Hz,1H),1.37(s,3H),1.19(s,3H)
(303G)：(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈系使用实施例1中所述的方法，自(S)-3-氨基-4-氯-5-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 639
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(宽单峰,1H),7.93(s,1H),7.58-7.47(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),5.70(s,2H),3.78(s,3H),3.64-3.44(m,2H),3.32-3.20(m,1H),3.14-3.03(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.59-2.47(m,3H),2.47-2.34(m,1H),2.18(d,J＝11.2Hz,1H),1.39(s,3H),1.21(s,3H),1.18-1.09(m,2H),0.98-0.85(m,2H)
实施例303：(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐系使用实施例1中所述的方法，自(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI)m/z 519
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41-9.19(m,1H),8.84(宽单峰,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),3.27(d,J＝1.8Hz,1H),3.10(d,J＝10.8Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.64-2.53(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.99(d,J＝11.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.10(s,3H),0.78(d,J＝5.7Hz,4H)
实施例304
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
使用与实施例303类似的程序制备
MS(ESI)m/z 533
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83-9.65(m,1H),9.41-9.28(m,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝0.9Hz,1H),4.01(d,J＝11.9Hz,2H),3.80(t,J＝12.0Hz,2H),3.44(d,J＝11.4Hz,4H),3.21-3.06(m,J＝11.9Hz,2H),3.03-2.82(m,J＝16.1,16.1Hz,3H),2.15-1.86(m,4H),1.41(s,3H),0.78(d,J＝6.2Hz,4H)
实施例305
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
以与实施例171类似的方式，自(+/-)-(3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 466
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(d,J＝3.7Hz,1H),4.18(t,J＝4.0Hz,1H),3.82-3.65(m,3H),3.30(s,3H),3.28-3.22(m,J＝9.2Hz,1H),3.13(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),2.99(五重峰,J＝5.6Hz,1H),0.78(d,J＝5.3Hz,4H)
实施例306
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(306A)：将7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(根据公开的文献程序制备：Fink,Brian等人,WO 2005/066176，700mg，3.00mmol)、吗啉(0.581mL，6.00mmol)及过氯酸锂(639mg，6.00mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在80℃下加热4小时。蒸发溶剂且将粗中间物溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加咪唑(654mg，9.60mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(1357mg，9.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应物用二氯甲烷稀释且用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(220ggold管柱，用5-30％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化，得到呈无色油状的(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(异构体A，0.39g)及呈无色油状的(+/-)-(3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(异构体B，0.43g)。这些结构系通过NMR研究(1H-1D、13C-1D、COSY、NOESY、dept-1H-13C-HSQC、1H-13C-HMBC)确定。
异构体A(+/-)-(3R,4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：
MS(ESI)m/z 435.5
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42-7.30(m,5H),5.25-5.03(m,2H),3.99(td,J＝5.5,3.1Hz,1H),3.77-3.44(m,8H),2.77-2.44(m,4H),2.22-2.06(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.44(宽单峰,1H),0.92(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。
异构体B(+/-)-(3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：
MS(ESI)m/z 435.5
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.31(m,5H),5.23-5.06(m,2H),4.20-3.86(m,2H),3.77-3.57(m,5H),2.98(宽单峰,2H),2.68-2.54(m,4H),2.34(ddd,J＝10.3,7.9,3.9Hz,1H),1.85(宽单峰,1H),1.56-1.43(m,1H),0.91(s,9H),0.12(宽单峰,6H)。
(306B)：在30psi下将(+/-)-(3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(异构体A，0.43g，0.989mmol)及Pd/C(0.063g，0.030mmol)于甲醇(20mL)中的混合物氢化隔夜。反应混合物经由硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。获得呈无色油状的(+/-)-4-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)吗啉(278mg)。粗品不经纯化即使用。
MS(ESI)m/z 301.3
(306C)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(116mg，0.349mmol)、(+/-)-4-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)吗啉(100mg，0.333mmol)、Pd2dba3(9.14mg，9.98μmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(18.65mg，0.030mmol)及碳酸铯(217mg，0.666mmol)于二烷(2mL)中的混合物抽空且填充氮气三次，并在110℃下加热隔夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且经由硅藻土过滤，浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用5-25％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-(3-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(138mg)。
MS(ESI)m/z 551.3
(306D)：在室温下，将(+/-)-(3-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.250mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，3mL，9.73mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈黄褐色固体状的(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(106mg)。
MS(ESI)m/z 451.3
实施例306：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 535.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),4.57(d,J＝3.9Hz,1H),3.72(tt,J＝9.3,4.6Hz,1H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),3.47-3.38(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.75-2.57(m,5H),2.40-2.28(m,1H),1.80(dd,J＝12.8,3.3Hz,1H),1.62(qd,J＝12.3,4.0Hz,1H),0.79(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例307
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例306类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 521.2(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝4.2Hz,1H),8.77(宽单峰,1H),8.20(s,1H),7.90(宽单峰,1H),7.16(宽单峰,1H),5.21(宽单峰,1H),4.24(宽单峰,1H),3.61(宽单峰,4H),3.54-3.45(m,2H),3.42(宽单峰,1H),3.04-2.96(m,1H),2.77(宽单峰,1H),2.65(宽单峰,2H),1.25(s,1H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)。
实施例308
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(308A)：(R)-3-氨基-4-氯-5-(六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯甲腈系使用与用于制备实施例171C及171D类似的方法，以(R)-八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 293.0(M+H)。
实施例308：标题化合物系使用与用于制备实施例171类似的方法，自(R)-3-氨基-4-氯-5-(六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 491.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.01(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝1.7Hz,1H),3.92(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),3.80-3.72(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.14-3.09(m,1H),3.07(td,J＝7.1,3.3Hz,1H),3.01(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),2.90(dt,J＝11.1,2.4Hz,1H),2.75(d,J＝11.4Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),2.56-2.49(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。
实施例309
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例308类似的方法，自(S)-八氢哒嗪并[2,1-c][1,4]嗪制备。
MS(ESI)m/z 491.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.59(s,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(宽单峰,1H),3.90(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.99(td,J＝11.3,2.4Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.73(d,J＝11.7Hz,1H),2.66-2.46(m,3H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
实施例310
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈二盐酸盐
(310A)：在0℃下，将溶于二氯甲烷(0.5mL)中的2-氯乙酰基氯(7.56mg，0.067mmol)添加至(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例171D)(39mg，0.056mmol)及三乙胺(0.016mL，0.112mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中且反应混合物搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用5-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到呈白色固体状的(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(43mg)。
MS(ESI)m/z 775.2(M+H)。
(310B)：向溶于THF(1mL)中的(+/-)-N-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(43mg，0.055mmol)中添加TBAF(1M的THF溶液，0.112mL，0.112mmol)且反应溶液在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用0.5-4％甲醇/二氯甲烷溶离)进行纯化，得到呈白色固体状的(+/-)-2-氯-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)乙酰胺(22mg)。
MS(ESI)m/z 661.1(M+H)。
(310C)：将氢化钠(60％于矿物油中，8.0mg，0.200mmol)添加至(+/-)-2-2-氯-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)乙酰胺(22mg，0.033mmol)于THF(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应且用二氯甲烷(三次)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用20-100％乙酸乙酯/己烷溶离)进行纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15mg)。
实施例310：将TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)添加至溶于1,2-二氯乙烷(1mL)中的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15mg，0.024mmol)及苯甲醚(10.48μl，0.096mmol)中且反应混合物在40℃下搅拌5小时。蒸发溶剂且残余物再溶解于二氯甲烷中且再次浓缩。在真空下干燥隔夜后，粗产物用己烷(3×1mL)及二氯甲烷/己烷(1/2混合物，3×1mL)洗涤。所得TFA盐转化成HCl盐。
MS(ESI)m/z 505.1(M+H)；
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d混合物)δ8.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),3.65(td,J＝9.4,4.2Hz,1H),3.55(ddd,J＝10.9,4.2,1.8Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.05(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.84(td,J＝12.0,2.1Hz,1H),2.76(t,J＝10.4Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.82(qd,J＝12.2,4.2Hz,1H),1.07-1.00(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
实施例311
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(311A)：将3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷(450mg，1.284mmol)于甲醇(10mL)中的澄清溶液用1-二苯甲基哌嗪(389mg，1.541mmol)处理且在50℃下搅拌隔夜，再添加3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷(100mg)，在50℃下搅拌隔夜且浓缩。粗品通过ISCO(40g)纯化，用乙酸乙酯:己烷＝0-50％溶离，浓缩所需级分，得到呈白色固体状的1-二苯甲基-4-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(670mg)。
MS(ESI)m/z 463.5
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.99-7.94(m,2H),7.72-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,4H),7.33-7.26(m,4H),7.22(d,J＝7.3Hz,2H),4.77(d,J＝6.8Hz,2H),4.65(d,J＝7.0Hz,2H),4.22(s,1H),3.67(s,2H),2.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.29(宽单峰,4H)。
(311B)：向1-二苯甲基-4-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(2.49g，5.38mmol)于MeOH(50mL)、THF(10mL)中的悬浮液中添加用1.0N HCl预处理且用MeOH冲洗的镁(0.654g，26.9mmol)，在室温下搅拌隔夜。添加Et2O且随后添加Na2SO4.10H2O，在室温下搅拌1小时，过滤且浓缩滤液。粗品通过40g ISCO二氧化硅管柱纯化，用EA:HX＝0-100％溶离，浓缩所需级分，得到呈白色固体状的1-二苯甲基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1.08g)。
MS(ESI)m/z 323.3
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.46-7.38(m,4H),7.31-7.24(m,4H),7.22-7.15(m,2H),4.57(d,J＝5.5Hz,2H),4.26(s,1H),4.21(d,J＝5.7Hz,2H),2.57-2.28(m,8H),1.40(s,3H)
(311C)：在装有1-二苯甲基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.24g，0.744mmol)及MeOH(10mL)的帕尔振荡瓶(parr shaked bottle)中添加Pd(OH)2(0.045g，0.320mmol)，用N2吹扫且在H2(50psi)下振荡隔夜。通过经硅藻土垫过滤来移除催化剂，浓缩滤液，得到153mg的1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪与二苯基甲烷(比率1:1)的混合物，直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 211.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.35-7.26(m,4H),7.23-7.15(m,6H),4.59(d,J＝5.3Hz,2H),4.22(d,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.00-2.86(m,4H),2.43-2.27(m,4H),1.45-1.34(m,3H)
实施例311：标题化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法，自实施例311C制备。
MS(ESI)m/z 505.7
实施例312
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(312A)：将(+/-)3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.07g，14.19mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(1.820mL，28.4mmol)、AcOH(1.625mL，28.4mmol)及分子筛溶解于DCM(16mL)及MeOH(16.00mL)中，且在室温下搅拌反应隔夜。添加氰基硼氢化钠(4.46g，71.0mmol)且在室温下搅拌反应2小时。反应混合物经由硅藻土过滤，用MeOH冲洗。在真空中移除溶剂且该物质用2M K3PO4溶液淬灭，接着用EtOAc萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-8％MeOH/DCM)来纯化。获得呈无色油状的(+/-)3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.40g)。
MS(ESI)m/z 273(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.71-4.62(m,4H),4.03(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.57-3.31(m,6H),2.73(td,J＝10.2,3.6Hz,1H),2.53(宽单峰,1H),2.37-2.26(m,1H),1.65(d,J＝0.4Hz,1H),1.47(s,9H)
(312B)：(+/-)3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.67mmol)溶解于DMF(2mL)中且添加咪唑(0.500g，7.34mmol)及TBS-Cl(0.609g，4.04mmol)。在室温下搅拌反应过周末。再添加0.2当量TBS-Cl及0.5当量咪唑，且反应混合物在40℃下加热过夜，接着在45℃下加热24小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤4次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-60％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈无色油状的(+/-)3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(665mg)。
MS(ESI)m/z 387(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.85-4.51(m,4H),3.95(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.65-3.37(m,5H),3.31(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.75-2.53(m,1H),2.52-2.36(m,1H),2.34-2.17(m,1H),1.46(s,9H),0.96-0.85(m,9H),0.05(s,6H)
(312C)：将3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(714mg，1.847mmol)溶解于DCM(8mL)中且添加TFA(2.85mL，36.9mmol)。在室温下搅拌反应30分钟。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(3×5g，苯磺酸吸附剂)上且管柱用MeOH，接着7N NH3/MeOH清洗以释放产物。获得呈黄色油状的(+/-)2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(517mg)。
MS(ESI)m/z 287(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.68-4.20(m,4H),3.80(五重峰,J＝6.9Hz,1H),3.57-3.38(m,2H),3.29(宽单峰,2H),2.81(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.58(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),2.28(dtd,J＝6.4,5.9,3.2Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),0.90-0.82(m,9H),0.03(s,6H)
(312D)：将(+/-)(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(545mg，1.644mmol)、2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(518mg，1.808mmol)、Pd2(dba)3(151mg，0.164mmol)、BINAP(102mg，0.164mmol)、Cs2CO3(1071mg，3.29mmol)及甲苯(16mL)组合于2打兰的小瓶中。将该小瓶抽空且回填Ar 3次，并在105℃下加热反应18小时。反应物冷却至室温且用MeOH稀释。溶液经由硅藻土过滤且真空浓缩滤液。粗物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈橙色玻璃状的(+/-)(3-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲叔丁酯(551mg)。
MS(ESI)m/z 537(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),4.80-4.55(m,4H),4.05(五重峰,J＝6.9Hz,1H),3.79-3.56(m,2H),3.21-3.14(m,1H),3.13-2.97(m,2H),2.97-2.83(m,2H),2.73(qd,J＝6.0,3.1Hz,1H),2.65-2.47(m,1H),1.55(s,9H),0.88(s,9H),0.03(d,J＝6.8Hz,6H)
(312E)：将(+/-)(3-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(551mg，1.026mmol)溶解于THF(5mL)中且逐滴添加TBAF(1.539mL，1.539mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-100％20％(2N NH3/MeOH)/DCM)来纯化。获得呈橙色玻璃状的(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(416mg)。
MS(ESI)m/z 423(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),4.83-4.59(m,4H),4.15(五重峰,J＝6.9Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),3.69(dt,J＝11.2,5.5Hz,1H),3.31-2.89(m,5H),2.78-2.66(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.32(t,J＝5.1Hz,1H),1.55(s,9H)
(312F)：将(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(羟基甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(660mg，1.561mmol)溶解于DCM(10mL)中且冷却至-40℃。逐滴添加脱氧加氟物(0.432mL，2.341mmol)，且在-40℃下搅拌反应30分钟，接着经30分钟升温至室温。在室温下持续搅拌反应1小时。反应混合物用DCM稀释且用2M K3PO4溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物通过急骤管柱层析(0-20％EtOAc/DCM)来纯化，得到两个峰。
峰1-鉴别为呈黄色胶状的(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.252mmol，16.14％产率)。
MS(ESI)m/z 425(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),5.06-4.82(m,1H),4.77-4.67(m,2H),4.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(五重峰,J＝6.4Hz,1H),3.51(d,J＝6.4Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.32-3.14(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.74(ddd,J＝11.7,6.4,3.6Hz,1H),2.60(ddd,J＝12.4,8.3,3.5Hz,1H),1.55(s,9H)
峰2鉴别为呈白色泡沫状的(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(315mg，0.741mmol，47.5％产率)。
MS(ESI)m/z 425(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),4.83-4.65(m,4H),4.64-4.39(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.53-3.38(m,1H),3.15-2.99(m,5H),2.96(ddt,J＝11.4,5.5,2.8Hz,1H),2.68(ddt,J＝8.7,5.6,3.0Hz,1H),1.55(s,9H)
(312G)：将(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(峰2)(315mg，0.741mmol)溶解于DCM(4mL)中且添加TFA(1.142mL，14.83mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中且装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上。该管柱用MeOH，接着7N NH3/MeOH冲洗以释放产物。在真空中移除溶剂，得到呈黄色泡沫状的(+/-)3-氨基-4-氯-5-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(234mg)。
MS(ESI)m/z 325(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.65(m,4H),4.63-4.44(m,1H),4.32(宽单峰,2H),4.16-4.05(m,1H),3.76-3.23(m,1H),3.16-3.00(m,5H),2.99-2.89(m,1H),2.72-2.60(m,1H)
(312H)：(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈系根据实施例1G中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 643(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(宽单峰,1H),7.94(s,1H),7.52(宽单峰,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),4.88-4.64(m,J＝0.4Hz,4H),4.63-4.39(m,J＝9.5,5.1Hz,1H),4.18-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.22-2.83(m,8H),2.69(s,1H),1.14(s,2H),1.00-0.84(m,2H)
实施例312：将(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(131mg，0.204mmol)溶解于DCE(2mL)中且依序添加苯甲醚(0.067mL，0.611mmol)及TFA(0.314mL，4.07mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。再添加40当量TFA且搅拌反应2小时，接着再添加60当量TFA，随后搅拌1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该物质装载至SCX管柱(5g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着1:1的DCM/7N NH3的MeOH溶液清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于DMF中。固体沈淀析出，通过真空过滤进行收集且用MeOH冲洗。将固体悬浮于1ml的1:1CH3CN/H2O中并冻干隔夜。获得呈米黄色固体状的(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 523(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(宽单峰,1H),8.84(宽单峰,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝0.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),4.80-4.37(m,5H),4.05-3.91(m,1H),3.13-3.01(m,4H),3.01-2.78(m,4H),2.55(s,1H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例313
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(313A)：将(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.252mmol，实施例312F，峰1)溶解于DCM(1.5mL)中且添加TFA(0.388mL，5.04mmol)。在室温下搅拌反应30分钟。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH清洗，得到产物。该物质通过急骤管柱层析(0-25％EtOAc/DCM)来纯化。获得呈黄色玻璃状的3-氨基-4-氯-5-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(67mg)。
MS(ESI)m/z 325(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),5.09-4.81(m,1H),4.74-4.66(m,2H),4.57(t,J＝6.1Hz,2H),4.37(宽单峰,2H),3.84(五重峰,J＝6.3Hz,1H),3.64-3.52(m,1H),3.46-3.34(m,1H),3.31-3.15(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.58(ddd,J＝12.4,8.3,3.7Hz,1H)
(313B)：(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈系使用实施例312H中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 643(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(宽单峰,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.69(宽单峰,2H),5.09-4.83(m,1H),4.79-4.64(m,2H),4.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.67-3.38(m,3H),3.35-3.16(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.61(ddd,J＝12.2,8.0,3.5Hz,1H),1.23-1.05(m,2H),0.95-0.84(m,2H)
实施例313：将(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(89mg，0.138mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.076mL，0.692mmol)及TFA(0.640mL，8.30mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。再添加1ml TFA，且在室温下搅拌反应4小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该物质装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且该管柱用MeOH，接着1:1DCM/7N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且粗物质通过制备型HPLC纯化。获得呈黄色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12mg)。
MS(ESI)m/z 523(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12-8.06(m,1H),7.53-7.42(m,1H),5.10-4.85(m,1H),4.58(t,J＝6.6Hz,2H),4.42-4.30(m,2H),3.76(五重峰,J＝6.1Hz,1H),3.66-3.52(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.31-3.10(m,2H),3.01-2.77(m,3H),2.71-2.63(m,1H),2.57-2.51(m,1H),0.85-0.70(m,4H)
实施例314
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(314A)：将(+/-)哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(5g，17.97mmol，含有<20％的4-甲基哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯)、氧杂环丁烷-3-酮(2.304mL，35.9mmol)、AcOH(2.057mL，35.9mmol)及MS溶解于DCM(10mL)及MeOH(10.00mL)中，且在室温下搅拌反应隔夜。再添加1当量氧杂环丁酮且在45℃下加热反应物4小时。反应物冷却至室温，接着冷却至0℃。添加氰基硼氢化钠(1.694g，26.9mmol)，且反应物升温至室温并搅拌隔夜。反应混合物用MeOH稀释且经由硅藻土过滤。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于EtOAc中。有机层用2M K3PO4溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到5.9g黄色油状物。该物质通过急骤管柱层析，用0-3％MeOH/DCM溶离来纯化。获得400mg纯(+/-)4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯，以及3g 4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯与4-甲基哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯的3:1混合物(比率由1H NMR测定)。
MS(ESI)m/z 335(M+H)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.23(m,5H),5.28-4.96(m,2H),4.72(t,J＝6.5Hz,1H),4.67-4.51(m,3H),4.43-4.24(m,1H),4.10(五重峰,J＝7.0Hz,1H),4.00(dd,J＝12.5,0.4Hz,1H),3.70-3.43(m,4H),3.30-3.18(m,1H),3.17-2.89(m,2H),2.78-2.52(m,1H)
(314B)：将(+/-)4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(1.57g，4.70mmol)与4-甲基哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(458mg，1.565mmol)的3:1混合物溶解于MeOH(20ml)中且溶液用N2吹扫。添加5％Pd/C(0.999g，0.470mmol)，且溶液再充以N2。添加装有H2的气球，且抽空该烧瓶并回填氢气3次。反应物在大气压下氢化隔夜。反应混合物经由硅藻土过滤，用MeOH冲洗。在真空中移除溶剂，得到869mg物质。获得(+/-)1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(688mg，3.44mmol，73％产率)与(+/-)1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯的3:1混合物(181mg)。
MS(ESI)m/z 201(M+H)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.74(t,J＝6.6Hz,1H),4.69-4.53(m,3H),4.04(五重峰,J＝7.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.34-3.32(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.95(dd,J＝12.9,3.9Hz,1H),2.92-2.74(m,4H),2.61-2.54(m,1H)
(314C)：将(+/-)(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.52g，4.58mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(0.688g，3.44mmol)与1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(0.181g，1.144mmol)的3:1混合物、Pd2(dba)3(0.420g，0.458mmol)、BINAP(0.285g，0.458mmol)、Cs2CO3(2.240g，6.88mmol)及甲苯(40mL)于圆底烧瓶中组合。抽空该烧瓶并回填N23次，且在105℃下加热反应物18小时。反应物冷却至室温且再添加催化剂及配位体各0.05当量。反应小瓶重新密封，抽空且回填N23次，接着在105℃下加热2小时。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。溶液经由硅藻土过滤且真空浓缩滤液。粗物质通过急骤管柱层析(0-5％MeOH/DCM)纯化，接着用0-20％丙酮/DCM再纯化。获得292mg纯4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯，以及592mg 4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯与4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯的3:1.7混合物。基于1H NMR估算产量：4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(683mg)及4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(201mg)。
MS(ESI)m/z 451(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(t,J＝6.6Hz,1H),4.76-4.59(m,3H),4.23(五重峰,J＝7.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.60-3.51(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.27-3.14(m,1H),3.09(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.85(dt,J＝11.1,3.4Hz,1H),1.55(s,9H)
4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯的分析资料
MS(ESI)m/z 409(M+H)
(314D)：将4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(292mg，0.648mmol)溶解于THF(3mL)及水(0.3ml)中且添加单水合氢氧化锂(38.1mg，0.907mmol)。在40℃下加热反应物2小时，接着冷却至室温且搅拌隔夜。通过LCMS仍检测到一些起始物质，因此将反应物升温至40℃且加热2小时。反应物冷却至室温且在真空中移除溶剂。该物质与甲苯共沸3次，得到呈黄色固体状的4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸锂盐(292mg)。
MS(ESI)m/z 437(M+2H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(宽单峰,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.05(宽单峰,1H),4.67(t,J＝6.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,1H),4.40(q,J＝5.9Hz,2H),4.06-3.92(m,1H),3.13-2.86(m,3H),2.76-2.60(m,1H),2.37-2.25(m,1H),1.44(s,9H)
(314E)：将4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酸锂盐(200mg，0.452mmol)与甲苯共沸3次且添加分子筛。依序添加THF(3mL)、DIPEA(0.118mL，0.677mmol)、吗啉(0.117mL，1.355mmol)及T3P(0.538mL，0.903mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应混合物经由小硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-4％MeOH/DCM)来纯化。获得呈灰白色固体状的(2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(112mg)。
MS(ESI)m/z 506(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.89-4.69(m,2H),4.62-4.52(m,2H),4.05(五重峰,J＝6.9Hz,1H),3.73-3.59(m,9H),3.32(d,J＝9.7Hz,1H),3.23-3.13(m,J＝7.3Hz,3H),3.07(q,J＝9.2Hz,1H),2.70(t,J＝10.1Hz,1H),1.57-1.55(m,9H)
(314F)：将(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.221mmol)溶解于DCM(3mL)中且添加TFA(0.341mL，4.43mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且该物质与DCM共沸2次且与MeOH共沸2次，接着真空干燥。将固体溶解于EtOAc中，接着用2M K3PO4溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-5％MeOH/DCM)来纯化。获得呈无色泡沫状的(+/-)3-氨基-4-氯-5-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36mg)。
MS(ESI)m/z 406(M+H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),4.87-4.71(m,2H),4.55(t,J＝6.8Hz,2H),4.38(s,2H),4.02(五重峰,J＝7.2Hz,1H),3.73-3.53(m,9H),3.31-2.94(m,5H),2.76-2.59(m,1H)
(314G)：将(+/-)(2-氯-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(30mg，0.090mmol)、3-氨基-4-氯-5-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(36.4mg，0.090mmol)、乙酸钯(II)(6.04mg，0.027mmol)、dppf(4.97mg，8.96μmol)、Xantphos(5.19mg，8.96μmol)及碳酸铯(52.6mg，0.161mmol)于10ml的烧瓶中组合且添加二烷(1mL)。抽空该烧瓶且回填N23次，接着在100℃下加热1小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且粗物质通过急骤管柱纯化(0-5％MeOH/DCM)。获得呈黄色玻璃状的(+/-)(2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg)。
MS(ESI)m/z 704(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.70(s,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),4.79(dt,J＝13.5,6.9Hz,2H),4.58(t,J＝6.9Hz,2H),4.06(五重峰,J＝7.2Hz,1H),3.78-3.56(m,9H),3.33(d,J＝11.9Hz,1H),3.27-3.15(m,4H),3.14-3.04(m,1H),2.79-2.67(m,1H),1.51(s,9H),1.14-1.02(m,2H),0.87-0.74(m,2H)
实施例314：将(+/-)(2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.057mmol)溶解于DCE(275μL)中且添加苯甲醚(31.0μL，0.284mmol)。反应物冷却至0℃，且添加TFA(92μL，1.193mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟，接着升温至室温并搅拌1.5小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸2次以移除过量的TFA。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.9mg)。
MS(ESI)m/z 604(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(宽单峰,1H),8.90(宽单峰,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.34(s,1H),4.66-4.52(m,J＝2.4Hz,2H),4.42(q,J＝6.9Hz,2H),4.17-4.06(m,1H),3.99(五重峰,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,1H),3.55(宽单峰,7H),3.15-3.09(m,1H),3.08-3.01(m,4H),2.96(五重峰,J＝5.3Hz,1H),2.59(s,1H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
以下所列化合物系通过与实施例314所用类似的合成程序制备
表10
a YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟梯度，在220nm下监测
实施例318
2-((3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208)(60mg，0.138mmol)于甲醇(0.7ml)/CH2Cl2(0.7ml)的溶剂混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(0.7mL，6.33mmol)(悬浮液在1分钟内转变成澄清溶液)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(237mg，1.383mmol)及乙酸(0.032mL，0.553mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟，接着添加氰基硼氢化钠(87mg，1.383mmol)并在室温下搅拌隔夜。使反应混合物在EtOAc与稀NaHCO3水溶液的间分配，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤且浓缩。粗中间物通过制备型HPLC纯化(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min；经20分钟20-100％B)。将含中间物的HPLC级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨甲醇溶液/DCM(1:1)溶离。移除溶剂，留下46mg呈白色固体状的中间物，将其溶解于DCM(2ml)中且添加TFA(1ml)。所得混合物在室温下搅拌0.5小时。移除溶剂且残余物溶解于MeOH/DCM中并施加至PhenomenexStrata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液/DCM(1:1)溶离。移除溶剂，留下呈白色固体状的产物(39mg)。
MS(ESI)m/z 489.28(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.11(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.03(tt,J＝7.3,3.7Hz,1H),2.94(d,J＝11.6Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.72(qd,J＝12.5,3.4Hz,2H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.75(m,2H)
实施例319
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在0℃下，向2-((3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例318)(25mg，0.051mmol)及三乙胺(0.014mL，0.102mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的悬浮液中逐滴添加乙酰氯(4.41mg，0.056mmol，用DCM稀释，10V％于DCM中，44μL)。悬浮液在数分钟内转变成澄清溶液，且在0℃下持续搅拌1小时。移除溶剂，且粗物质经由制备型LC/MS，在以下条件下纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，留下标题产物(15.6mg)。
MS(ESI)m/z 531.15(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.35(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.55(宽单峰,1H),4.21(m,2H),3.93(m,2H),3.56-3.27(m,3H),3.17(m,2H),2.95(d,J＝4.9Hz,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.00-1.66(m,6H),0.78(d,J＝5.2Hz,4H)。
实施例320
3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
标题化合物系使用与用于制备实施例319类似的方法，自2-((3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例318)及氯甲酸甲酯制备。
HPLC Rt 3.088min
MS(ESI)m/z 547.17(M+1)
实施例321
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例319类似的方法，自2-((3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例318)及甲烷磺酰氯制备。
HPLC Rt 3.020min
MS ESI)m/z 567.27(M+1)
以下所列化合物系通过与实施例209所用类似的合成程序制备
表11
管柱4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液经5分钟溶离，4mL/min，在220nm下监测。
实施例326
(+/-)((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
以与实施例171类似的方式自中间物2及实施例171E制备
MS(ESI)m/z 511.6(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(宽单峰,1H),8.87(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(d,J＝5.4Hz,1H),3.55(s,4H),3.50-3.36(m,3H),3.31-3.16(m,2H),2.77(t,J＝11.1Hz,1H),2.55(宽单峰,1H),1.93-1.82(m,1H),1.57(qd,J＝12.2,4.1Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例327
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
以与实施例174类似的方式，以中间物2替代中间物6制备
MS(ESI):m/z 511.6(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.26-9.10(m,1H),8.86(宽单峰,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),4.99(d,J＝5.2Hz,1H),3.55(s,4H),3.50-3.36(m,3H),3.31-3.17(m,2H),2.77(t,J＝11.3Hz,1H),2.55(宽单峰,1H),1.92-1.81(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例328
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(328A)：将4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物7，70mg，0.181mmol)、((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例173D，80mg，0.181mmol)及Cs2CO3(177mg，0.543mmol)与DMF(2mL)于密封的微波小瓶中混合。混合物在油浴中在60℃下加热2小时。混合物用50ml EtOAc稀释，接着过滤。滤液用水(3×50ml)，接着盐水洗涤；经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干，得到140mg产物，其将以原样使用。
(328B)：将((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(140mg，0.188mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中。添加1M TBAF的THF溶液(0.244mL，0.244mmol)。混合物在室温下搅拌隔夜。混合物浓缩至干，接着用EtOAc(50ml)稀释且用饱和NaHCO3洗涤。水层用20ml EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干，得到128mg产物，不经进一步纯化即使用。
实施例328：将((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(128mg，0.183mmol)与苯甲醚(0.5mL，4.58mmol)及DCE(2mL)混合。添加TFA(0.75mL，9.73mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS显示仍有大量起始物质剩余。混合物在40℃下加热1小时。混合物在高真空中浓缩至干。添加10ml 2N NH3/MeOH且搅拌30分钟。通过过滤来收集白色沈淀且用水及2ml冷MeOH洗涤且在空气抽吸下干燥，得到40mg所需产物((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 511.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.10(m,1H),8.86(宽单峰,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),4.99(d,J＝5.2Hz,1H),3.55(s,3H),3.60-3.36(m,4H),3.31-3.17(m,2H),2.77(t,J＝11.3Hz,1H),2.55(宽单峰,1H),1.92-1.81(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例328的替代性合成
(328A1)：在配备有机械搅拌器及内部温度计的3公升3颈烧瓶中装载4-氯苯甲腈(65g，472mmol)。将烧瓶浸入(-5℃)浴槽中且添加硫酸(700ml)(形成均一溶液)。将该溶液冷却至0℃的内部温度。将NBS(170g，945mmol)添加至此溶液中。反应混合物为含有固体NBS的浆液。搅拌反应混合物，同时冰浴缓慢融化。持续搅拌16小时，同时使反应混合物升温至室温。等分试样的NMR分析显示出大部分单溴化。将反应混合物加热至30℃，保持16小时。将反应混合物倾于在带有机械搅拌器的6公升3颈烧瓶(其浸入冰水浴中)中的3.5kg冰上且所得浆液搅拌1小时，接着过滤。固体在过滤漏斗上用10％NH4OH 2×(2L)、水3×(2L)洗涤，且在氮气流中干燥。获得148g(粗略定量)3,5-二溴-4-氯苯甲酰胺且不经进一步纯化即使用。
MS(ESI)m/z 310/312/314/316
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),8.22(bs,1H),7.72(bs,1H)。
(328B1)：在回流下，将三氯化磷(90ml，966mmol)添加至3,5-二溴-4-氯苯甲酰胺(148g，粗品，约380mmol)于乙腈(1500ml)中的悬浮液中。反应混合物加热至回流，再保持90分钟。反应混合物蒸发至干，接着在EtOAc与NaHCO3水溶液的间分配。有机层再用NaHCO3水溶液洗涤1次，用盐水洗涤1次，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到3,5-二溴-4-氯苯甲腈(110g)。该物质不经进一步纯化即用于下一反应中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H)。
(328C1)：在5-公升3颈烧瓶中装载3,5-二溴-4-氯苯甲腈(79g，188mmol)、(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亚甲基)氨基)哌啶-3-醇(47g，171mmol)、Pd2(dba)3(5.15g，5.63mmol)、BINAP(10.62g，17.05mmol)及Cs2CO3(222g，682mmol)且用氮气清洗。添加二烷(2000ml)。反应混合物加热至95℃，保持18小时。LCMS显示有大量剩余起始物质。再添加Pd2(dba)3(1.57g，1.715mmol)及BINAP(2.13g，3.42mmol)且使温度升高至100℃，保持6小时。在氮气层下打开烧瓶。添加Pd2(dba)3(5.15g，5.63mmol)、XANTPHOS(9.87g，17.05mmol)及氨基甲酸O-叔丁酯(49.9g，426mmol)且烧瓶再用氮气清洗。反应混合物加热至100℃，保持24小时。将硅藻土添加至反应混合物中，接着短暂搅拌并经由硅藻土层过滤。固体用DCM洗涤。浓缩滤液，得到褐色泡沫状物(115g)，其通过在二氧化硅(3000g滤筒)上层析来纯化。(以DCM溶液形式装载，用100％DCM至含10％MeOH的DCM的梯度(用以溶剂分解亚胺)，接着含10％至20％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM的梯度进行溶离)。获得(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(27.3g)。
MS(ESI)m/z 367/369
(328D1)：在0℃(丙酮/冰浴，浴温为约-10℃)下，(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(27.3g，55.8mmol，约75％纯)及DIPEA(48.7mL，279mmol)于MeOH(500mL)中的溶液用氯碳酸甲酯(12.94ml，167mmol)处理(缓慢添加，保持内温<+3℃)。在0℃下搅拌反应1小时，接着真空浓缩。使残余物在EtOAc与0.5M柠檬酸的间分配。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。粗品通过在二氧化硅(750g)上，使用100％己烷至50％EtOAc+50％DCM梯度溶离进行层析来纯化。合并含产物的级分且蒸发成黏性油状物，得到((3R,4R)-1-((3-N-Boc-氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(19.7g)。
MS(ESI)m/z 423/425，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝7Hz,1H),4.98(d,J＝5.3Hz,1H),3.56(s,3H),3.57-3.49(m,2H),3.45-.3.13(m,3H),2.77(dt,J＝1.5,12.0Hz,1H),1.92-1.84(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.49(s,9H)。
(328E1)：将((3R,4R)-1-(3-N-BOC-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(19.7g，34.8mmol)溶解于DCE(100ml)中。添加TFA(25ml，324mmol)且混合物在轻柔氮气流下在室温下搅拌21小时。反应混合物蒸发至干并溶解于氨(2摩尔浓度的MeOH溶液)(200ml，400mmol)中且在室温下搅拌2小时。反应混合物蒸发至干，接着在NaHCO3水溶液与EtOAc的间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干(18.3g浅褐色泡沫状物)。粗品通过二氧化硅管柱层析(1500g二氧化硅，100％己烷至(70％丙酮+30％己烷)的梯度，经60管柱体积)来纯化。合并含产物的级分且蒸发至干，得到浅褐色固化的泡沫状物((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(10.9g)。
MS(ESI)m/z 323/325
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(b,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),5.82(b,2H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.55-3.45(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.67(dt,J＝2,10Hz,1H),2.43(t,J＝10.6Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.56(dq,J＝4.0,12.3Hz,1H)。
(328F1)：在1公升圆底烧瓶中装载2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12.05g，35.2mmol，中间物10)、((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(10.9g，28.5mmol)、Pd(OAc)2(377mg，1.679mmol)、XANTPHOS(990mg，1.711mmol)及磷酸钾(17.1g，81mmol)。将该小瓶抽空并回填氮气4次。添加甲苯(320mL)且再次抽空烧瓶并回填氮气4次，接着在搅拌下加热至90℃，保持16小时。LCMS显示出呈独立峰的产物与两种起始物质(根据UV为约5:1:1比率)。在氮气下打开烧瓶，再添加乙酸钯(II)(190mg，0.846mmol)、XANTPHOS(500mg，0.864mmol)及磷酸三钾(7.5g，35.3mmol)且再密封烧瓶，再次用氮气清洗且再持续加热6小时。将硅藻土添加至反应混合物中。短暂搅拌悬浮液，接着经由硅藻土层过滤。固体用DCM洗涤。滤液浓缩成褐色泡沫状物(23.9g)。通过在二氧化硅(1500g)上，使用100％CH2Cl2至(50％EtOAc+50％CH2Cl2)梯度进行管柱层析来纯化，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(11.2g)。
MS(ESI)m/z 629/631
实施例328A：以与实施例328相同的方式制备
实施例329
2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与中间物12类似的方式制备
MS(ESI)m/z(M+1)。436.91
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.42(m,3H),3.28(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(t,J＝11.2Hz,2H),1.87(d,J＝10.4Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例330
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
将2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例329)(40mg，0.092mmol)与N,N-二异丙基乙胺(0.2ml，1.145mmol)混合于MeOH(1ml)及THF(1ml)中。添加氯甲酸甲酯(0.05ml，0.646mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS显示产物形成。形成白色沈淀且通过过滤来收集，用冷MeOH(15ml)，接着水(5ml)洗涤且用空气抽吸干燥，得到31.7mg所需产物。
MS(ESI):m/z 495.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.19(t,J＝5.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.42(m,3H),3.28(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(t,J＝11.2Hz,2H),1.87(d,J＝10.4Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例331
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯
标题化合物系使用与实施例284类似的程序制备。
MS(ESI):m/z 512.94(M+H)
实施例332
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯
(332A)：在0℃(冰浴)下，将(3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例173A)(300mg，0.818mmol)及DIPEA(0.428mL，2.453mmol)于MeOH(15mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(0.078mL，0.818mmol)处理。搅拌反应1小时，接着真空浓缩混合物。向残余物中添加EtOAc(50ml)且混合物用0.5M柠檬酸、饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥且移除溶剂。向粗物质中添加DCE(5mL)及TFA(2mL，26.0mmol)；在25℃下搅拌反应2小时且移除溶剂。该物质用DCM稀释且用饱和NaHCO3及水洗涤。有机物经Na2SO4干燥且移除溶剂。该物质在硅胶上纯化(25％EtOAc-DCM)，得到((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(110mg)。
MS(ESI):m/z 325
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 6.99-7.13(1H,m),6.83(1H,d,J＝1.83Hz),6.62-6.74(1H,m),5.78-5.85(2H,m),4.82-5.02(1H,m),3.54(3H,s),3.45-3.52(1H,m),3.27(1H,宽单峰),3.08-3.16(1H,m),2.61-2.72(1H,m),2.41(1H,s),1.69-1.97(1H,m),1.34-1.67(1H,m)
(332B)：将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(42mg，0.123mmol)、((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(40mg，0.118mmol)、DPPF(4.58mg，8.26μmol)、Cs2CO3(65.4mg，0.201mmol)、Xantphos(6.83mg，0.012mmol)、乙酸钯(II)(7.95mg，0.035mmol)及1,4-二烷(2ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气3次。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释且用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且该物质在硅胶上纯化(含25％EtOAc的DCM)，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(50mg)。
MS(ESI):m/z 646
实施例332：向溶于DCE(0.8mL)中的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(50mg，0.068mmol)中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)；混合物在25℃下搅拌2小时且移除溶剂。添加2N NH3/MeOH(5ml)且混合物在25℃下搅拌30分钟。溶液储存于-20℃下且形成白色沈淀。该物质通过过滤来收集，用20ml冷MeOH、5ml乙醚洗涤且在空气抽吸下干燥0.5小时，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(10mg)。
MS(ESI):m/z 525
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.10(m,1H),8.96-8.75(m,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.11-6.91(m,1H),4.97(d,J＝5.5Hz,1H),4.00(d,J＝7.0Hz,2H),3.60-3.49(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.28(d,J＝8.1Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.47(宽单峰,1H),1.88(d,J＝8.7Hz,1H),1.65-1.48(m,1H),1.18(td,J＝7.1,4.5Hz,6H)
以下所列化合物系通过与实施例284所用类似的合成程序制备。
表12
a YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，5分钟，梯度，在220nm下监测
实施例337
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例328)(25mg，0.049mmol)于DCM(2mL)中的悬浮液中依序添加吡啶(0.012mL，0.147mmol)、POCl3(0.014mL，0.147mmol)、DMAP(0.598mg，0.0048mmol)。搅拌15分钟后，反应物升温至35℃且持续搅拌隔夜。通过LC-MS确定产物形成后，反应混合物用水(2mL)水解且在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化，并将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(22mg)。
制备型HPLC：管柱：Inertsil ODS(19×250)mm×5u；溶剂A＝含乙酸的10mM乙酸铵pH-4.5；溶剂B＝MeOH；时间(min)/％B：0/20、10/70、15/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝9.37min。
MS(ESI):m/z 589.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(宽单峰.,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.32(s,1H),4.03-3.97(m,1H),3.57-3.44(m,6H),3.24-3.21(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.36-2.31(m,1H),1.41-1.32(m 1H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例338
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯
以与实施例338类似的方式自实施例327制备。
MS(ESI):m/z 589.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.13(d,7.9Hz,1H),4.18(m,1H),3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.53-3.43(m,3H),3.24(m,1H),2.81(m,2H),1.96(m,1H),1.68(dq,J＝3.2,12Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例339
外消旋2-(膦酰氧基)丙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
(339A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(0.040g，0.063mmol)、2-((双(苯甲基氧基)磷酰基)氧基)丙酸(0.067g，0.19mmol)于DCM(2mL)中的溶液中依序添加DCC(0.039g，0.190mmol)及DMAP(0.77mg，0.006mmol)且在室温下搅拌30分钟。起始物质耗尽(通过LC-MS监测)后，反应混合物用DCM(50mL)稀释，经由硅藻土过滤且滤液用水及盐水溶液(5mL)洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，浓缩且通过在硅胶上使用ISCO系统的急骤层析(用1:1己烷及EtOAc溶离)进行纯化，得到呈胶状液体状的2-((双(苯甲基氧基)磷酰基)氧基)丙酸(3R,4R)1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯的非对映异构体混合物(0.060g)。
MS(ESI)m/z 962.1(M-1)
实施例339：向(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基-2-((双(苯甲基氧基)磷酰基)氧基)丙酸酯(0.060g，0.062mmol)于DCE(3mL)中的溶液中依序添加苯甲醚(0.028mL，0.258mmol)及TFA(25％的DCE溶液)(4.98mL，16.15mmol)且在35℃下搅拌隔夜。起始物质耗尽(通过LC-MS监测)后，在真空下于30℃下移除溶剂。(LC-MS显示PMB裂解以及预期的脱苯甲基化)。粗混合物通过逆相制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-(膦酰氧基)丙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯的非对映异构体混合物(0.014g)。
制备型HPLC：管柱：Sunfire C18(19×150)mm×5u；溶剂A＝10mM乙酸铵，用AcOH调整至pH-4.6；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/20、8/70、12/70；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝7.066min。
MS(ESI)m/z 663.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98-9.36(br.m,1H),8.25(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.49-7.24(br.m,3H),4.85-4.72(m,1H),4.52-4.42(m,1H),3.68-3.52(m,9H),2.89-2.71(m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82-1.66(m,1H)1.29-1.14(m,6H)
实施例340
2-(膦酰氧基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
(340A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(0.090g，0.143mmol)于DCM(3mL)中的溶液中依序添加(S)-2-((双(苯甲基氧基)磷酰基)氧基)丙酸(0.150g，0.428mmol)及DCC(0.088g，0.428mmol)、DMAP(1.74mg，0.014mmol)且在室温下搅拌隔夜。起始物质耗尽(通过LC-MS监测)后，反应混合物用DCM(50mL)稀释，经由硅藻土过滤且滤液用水及盐水溶液(5mL)洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到呈胶状液体状的(S)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯基)-4-(甲氧基羰基氨基)哌啶-3-基)-2-(双(苯甲基氧基)磷酰氧基)丙酸酯(0.1g)。其不经任何纯化即用于下一步骤。
MS m/z 963.2
实施例340：使用与实施例339所用类似的程序制备。
MS(ESI)m/z 663.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(宽单峰,1H),8.86(宽单峰,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.13(宽单峰,1H),6.57(宽单峰,1H),4.83-4.78(m,1H),4.57-4.46(m,1H),3.71-3.47(m,8H),2.88-2.72(m,2H),1.95-1.91(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.29(d,J＝6.78Hz,3H)1.22-1.13(m,3H)
实施例341
2-羟基丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
(341A)：将(S)-2-羟基丙酸甲酯(1.5g，14.41mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.38g，21.61mmol)、DIPEA(4.03ml，23.05mmol)及碘化钠(0.150g，1.001mmol)的混合物加热至150℃，保持2小时。接着反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释且用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)及盐水洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗混合物通过硅胶急骤层析，使用ISCO系统(用9:1己烷及EtOAc溶离)来纯化，得到呈胶状液体状的(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸甲酯(2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.25(d,J＝6.9Hz,2H),6.91(d,J＝6.9Hz,2H),4.48(d,J＝10.5Hz,1H),4.34(d,J＝10.5Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)
(341B)：在0℃下，向(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸甲酯(1g，4.46mmol)于THF(20mL)及MeOH(6mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.225g，9.38mmol)且搅拌3小时，接着在30分钟内升温至室温。起始物质耗尽(通过TLC监测)后，浓缩反应混合物且所得残余物溶解于EtOAc(100ml)中，用1.5N HCl酸化(直至pH 1)且萃取至EtOAc(2×100ml)中。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，浓缩，获得呈胶状液体状的(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(0.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.41(宽单峰,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,2H),6.91(d,J＝4.8Hz,2H),4.51(d,J＝11.4Hz,1H),4.32(d,J＝11.4Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.74(s,3H),1.29(d,J＝4.8HZ,3H)
(341C)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(0.050g，0.079mmol)于DCM(2mL)中的溶液中依序添加(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(0.050g，0.238mmol)、DCC(0.049g，0.238mmol)、DMAP(0.968mg，0.008mmol)且在室温下搅拌1小时。起始物质耗尽(通过TLC监测)后，反应混合物用DCM(15mL)稀释，经由硅藻土过滤且滤液用水(10mL)及盐水洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，浓缩且通过在硅胶上使用ISCO系统的急骤层析(用4:6己烷及EtOAc溶离)来纯化，得到呈胶状固体状的(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸酯(0.050g)。该化合物的纯度为57％且主要为DCU杂质。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 823.2
实施例341：向2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(0.050g，0.061mmol)于DCE(3mL)中的溶液中依序添加苯甲醚(0.027ml，0.243mmol)、TFA(25％的DCE溶液)(4.68mL，15.18mmol)且在35℃下搅拌隔夜。在30℃下浓缩反应混合物且所得残余物用乙醚洗涤，得到固体且将其通过逆相制备型HPLC纯化且将收集的级分冻干，得到呈白色固体状的2-羟基丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(0.005g)。
制备型HPLC：管柱：SUNFIRE C-18(19×150)mm×5u；溶剂A＝10mM乙酸铵，用AcOH调整至pH-4.5；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/30、12/70、15/100：流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝8.30min。
MS(ESI)(ESI)m/z 583.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(t,J＝5.65Hz,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝1.76Hz,1H),7.38(d,J＝1.76Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),5.37(d,J＝5.77Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.53(s,3H),3.49-3.27(m,4H),2.91-2.71(m,2H),1.94(d,J＝9.03Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.24(d,J＝7.03Hz,3H),1.18(t,J＝7.15Hz,3H)
实施例342
2-(膦酰氧基)丙酸(R)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
使用与实施例340类似的方法制备且使用如下所述的制备型HPLC纯化。
制备型HPLC：管柱：Sunfire C-18(250×19)mm×5u；溶剂A＝10mm乙酸铵，通过AcOH调整至ph 4.6；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/10、10/50、15/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝11.04min。
MS(ESI)m/z 663.0(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(宽单峰,1H),8.21-8.16(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.37-7.32(m,3H),4.80-4.74(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.63-3.34(m,8H),2.88-2.70(m,3H),1.92-1.89(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.24-1.16(m,6H)
实施例343
4-(膦酰氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
(343A)：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(100mg，0.158mmol)及4-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)丁酸(141mg，0.475mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中依序添加DCC(98mg，0.475mmol)及DMAP(1.936mg，0.016mmol)且在室温下搅拌隔夜。起始物质耗尽(通过LC-MS监测)后，反应混合物用DCM(2mL)稀释且经由硅藻土过滤，且滤液用水及盐水洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，浓缩。所得残余物通过硅胶急骤层析，使用ISCO系统(用7:3己烷及EtOAc溶离)进行纯化，得到呈浅黄色固体状的4-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(72mg)。
MS(ESI)m/z 910.2
实施例343：在0℃下，向4-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(72mg，0.079mmol)于DCE(2mL)中的溶液中依序添加TFA(25％的DCE溶液)(6.10mL，19.79mmol)及苯甲醚(0.035mL，0.317mmol)且在35℃下搅拌隔夜。起始物质耗尽(通过LC-MS监测)后，浓缩反应物且通过逆相制备型HPLC纯化并将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体状的4-(膦酰氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(4mg)。
制备型HPLC：管柱：Symmetry C-18(250×19)mm,7u；溶剂A＝10mM乙酸铵；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/10、10/50；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝11.75min。
MS(ESI)m/z 677.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.18-8.14(m,1H),8.95-8.89(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.39-7.22(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.65-3.42(m,10H),3.28-3.22(m 1H),2.85-2.80(m 1H),2.64-2.55(m,1H),2.23-2.20(m,2H),1.92-1.89(m,1H),1.71-1.65(m,2H),1.18-1.11(m,3H)
实施例344
2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
使用与实施例343所用方法类似的方法制备
MS(ESI)m/z 725
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(s,1H),7.90(d,J＝1.51Hz,1H),7.36(d,J＝1.51Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.04(宽单峰,4H),6.80-6.65(br.,1H),4.81-4.76(m,1H),3.65-3.42(m,10H),3.33-3.20(m,2H)2.87(t,J＝10.04Hz,1H),2.73(t,J＝10.67Hz,1H),1.94(br.m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.13(t,J＝7.15Hz,3H)
实施例345
磷酸(((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基)氧基)甲酯钠盐
(345A)：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例328)(25mg，0.049mmol)于乙酸酐(0.046ml，0.489mmol)中的经搅拌溶液中依序添加DMSO(0.052ml，0.734mmol)及乙酸(0.084ml，1.468mmol)且在室温下持续搅拌4天。LCMS显示有约45％所需化合物，且无起始物质剩余。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用10％Na2CO3(3ml)及盐水洗涤。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥且浓缩。所得30mg粗残余物通过逆相制备型HPLC纯化且将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体状的((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((甲硫基)甲氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(18mg)。
制备型HPLC：管柱：Inertsil ods(250×19)mm,5u；溶剂A＝10mM乙酸铵，用AcOH调整至pH-4.5；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/30、10/70、15/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝18.84min。
LC-MS(ESI)m/z 571.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21-9.15(m,1H),9.87(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.15(m,1H),4.73(s,2H),4.04(s,3H),3.71-3.39(m,8H),3.28-3.19(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.19(t,J＝5.2Hz,3H)
实施例345：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((甲硫基)甲氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(18mg，0.032mmol)于THF(2mL)中的经搅拌溶液中依序添加NIS(14.18mg，0.063mmol)及结晶磷酸(15.44mg，0.158mmol)且在1小时内使其升温至室温。在TLC显示起始物质耗尽后，反应混合物用甲醇(2ml)稀释且用1M Na2S2O3处理，直至其变为无色，接着通过添加固体Na2CO3将pH调至10(近似值)。所得沈淀通过过滤移出且递交至LC-MS，其显示为主要产物。浓缩滤液且冻干，得到粗灰白色固体。将其通过逆相制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的纯磷酸(((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基)氧基)甲酯钠盐(9mg)。
制备型HPLC：管柱：Sunfire C-18(250×19)mm,5u；溶剂A＝水；溶剂B＝乙腈；时间(min)/％B：0/10、10/50、15/100；流速＝16mL/min；波长＝220nm及254nm；产物滞留时间＝5.74min。
LC-MS(ESI)m/z 619.0(M-1)(相应酸)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(s,1H),8.07(宽单峰,1H),7.24(宽单峰,1H),4.87-4.78(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.56-3.47(m,8H),3.28-3.15(m,2H),2.69-2.50(m,2H),2.05(br.d,J＝8.4Hz,1H),1.53-1.48(m,1H),1.20-1.11(m,3H)
实施例346
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯
使用与实施例194所用方法类似的方法制备
MS(ESI)m/z 610.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(s,1H),7.98(d,J＝1.76Hz,1H),7.37(d,J＝1.76Hz,1H),7.27(d,J＝8.53Hz,1H),6.52(宽单峰,1H),6.29(宽单峰,1H),4.83-4.79(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.53(s,3H),3.46(q,J＝7.28Hz,4H),3.09(d,J＝5.52Hz,1H),2.94-2.83(m,1H)2.76(t,J＝10.54Hz,1H),1.98-1.69(m,4H),1.26-1.12(m,4H),0.87(d,J＝6.78Hz,3H),0.81(d,J＝6.78Hz,3H)
实施例347
2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(347A)：向装有6-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1g，3.96mmol)的圆底烧瓶中添加氨的MeOH溶液(10ml，70.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，得到白色蓬松固体。物质以原样用于后续操作。
MS(ES-)m/z 236.4(M-H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.54(d,J＝11.0Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),1.55(s,9H)
(347B)：向装有溶于二氯甲烷(7.92ml)中的(6-胺甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.940g，3.96mmol)的圆底烧瓶中添加三乙胺(1.380ml，9.90mmol)。反应混合物冷却至0℃且逐滴添加三氟乙酸酐(0.671ml，4.75mmol)。反应混合物在0℃下搅拌90分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭且转移至分液漏斗中。水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过在Isco系统上管柱层析(40g，0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到(6-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g)。
MS(ES-)m/z 218.3(M-H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.31(宽单峰,1H),1.54(s,9H)
(347C)：向装有溶于二氯甲烷(9.82ml)中的(6-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5383g，2.455mmol)的圆底烧瓶中添加TFA(2.455ml)。反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中移除过量的TFA。粗残余物溶解于甲醇中且使用2个平行Phenomenex 5g SCX管柱形成游离碱。该管柱用3管柱体积甲醇及3管柱体积3.5N氨/甲醇清洗。真空浓缩氨层，得到6-氨基吡啶甲腈(0.312g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.47(m,1H),7.06(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),4.70(宽单峰,2H)
(347D)：该化合物系使用实施例1E的程序，以4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.125mmol)及6-氨基吡啶甲腈(17.94mg，0.151mmol)为起始物质制备。物质以原样用于下一步骤中。
MS(ESI)m/z 438.4(M+H)
实施例347：向装有溶于二氯甲烷(625μl)中的2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(54.7mg，0.125mmol)的圆底烧瓶中添加苯甲醚(27.3μl，0.250mmol)及TFA(385μl，5.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。再添加TFA(1mL)。反应混合物升温至50℃隔夜。通过真空浓缩移除过量的TFA。粗残余物通过中性相制备型LC/MS层析纯化，得到2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.7)。
MS(ESI)m/z 318.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.45(d,J＝4.5Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.05-7.97(m,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),0.90-0.75(m,4H)
实施例348
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系以与实施例208类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 422.18(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.19(宽单峰,1H),8.85(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.17(宽单峰,1H),7.55(宽单峰,1H),4.09(d,J＝4.7Hz,2H),3.45(d,J＝7.0Hz,2H),3.05(d,J＝11.7Hz,2H),2.61(t,J＝12.0Hz,2H),1.69(d,J＝12.4Hz,2H),1.56(d,J＝10.1Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例349
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系以与实施例210类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 478.26(M+1)
以下其他实施例系以与实施例349类似的方式制备。
表13
管柱4.6×50mm，经4分钟用含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液溶离，4mL/min，在220nm下监测。
实施例357
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(357A)：在冰浴中冷却(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(3.48g，9.45mmol)于DMF(35ml)中的溶液且添加NaHMDS(14.17ml，14.17mmol)。20分钟后，移除冷却浴，在0℃下搅拌达到室温，保持10分钟，接着再在冰浴中冷却，且添加4-甲氧基苯甲基氯(1.929ml，14.17mmol)且自冷却浴移出反应物并在室温下搅拌隔夜。使反应物在EtOAc与NH4Cl饱和水溶液的间分配。水相用EtOAc萃取且合并的有机相用盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且残余物通过急骤硅胶管柱层析(160g管柱)，用含有2至10％EtOAc的己烷溶离来进行纯化，得到呈白色固体状的(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.05g)。
MS(ESI)m/z 475.13
1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,3H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),5.09(d,J＝14.3Hz,1H),4.23(d,J＝15.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.68-1.29(m,9H)
(357B)：在一个干燥的微波小瓶中，将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1.882mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.129g，0.188mmol)及碘化铜(I)(0.072g，0.376mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(0.6mL)中的混合物抽空并回填N2，持续3次。接着添加碘化(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)锌(II)(5.94mL，5.64mmol，约0.95M的N,N-二甲基乙酰胺溶液，如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120中所述制备)。再次抽空混合物且回填N2，且接着在80℃下加热隔夜。冷却至室温后，使反应物在EtOAc与NH4Cl饱和水溶液的间分配。将其搅拌30分钟。水相用EtOAc萃取且合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行用含有5至15％EtOAc的己烷溶离的硅胶层析，得到3-(3-((叔丁氧羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g)。
(357C)：向3-(3-((叔丁氧羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g，1.856mmol)于DCM(20ml)中的溶液中依序添加苯甲醚(5.70mL，5.64mmol)及TFA(10ml)。1.5小时后，移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下3-氨基-5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯苯甲腈(441mg)，其以原样用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 208.03[M+1]
(357D)：向3-氨基-5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氯苯甲腈(507mg，2.100mmol)于DCM(50mL)中的悬浮液中依序添加Et3N(0.293mL，2.100mmol)及二碳酸二叔丁酯(481mg，2.205mmol)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂，留下3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(786mg)，其以原样用于下一步骤中。
MS(ESI)m/z 330.15[M+23
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 7.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),5.92(s,2H),4.20(d,J＝17.9Hz,2H),4.05-3.97(m,1H),3.96-3.88(m,2H),1.39(s,9H)]
(357E)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(155mg，0.390mmol)、3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物9)(100mg，0.325mmol)及Cs2CO3(212mg，0.650mmol)于DMF(3.5ml)中的混合物在70℃下加热2小时。将其用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，且经Na2SO4干燥，移除溶剂且通过环形硅胶层析，用含有0至2％MeOH的DCM溶离来纯化，得到Boc保护之中间物。将其溶解于DCE(1ml)中，添加TFA(0.5ml)且混合物在室温下搅拌1小时。LCMS指示移除Boc，且有约14％的移除Boc及PMB的产物。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至PhenomenexStrata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用(1:1)DCM:2N氨的甲醇溶液的混合物溶离。移除溶剂，留下107mg呈固体状的产物，以原样用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 526.31[M+1]
实施例357：向2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(53mg，0.084mmol)于甲醇(1.2ml)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.6mL，5.43mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.1ml，0.866mmol)及乙酸(10μL，0.175mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟且接着添加氰基硼氢化钠(42.0mg，0.669mmol)。4小时后，使反应混合物在EtOAc与稀NaHCO3水溶液的间分配。有机层用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂，留下粗中间物。向其中加DCE(1ml)、苯甲醚(0.046ml，0.418mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在50℃下加热3小时。移除溶剂且粗物质通过制备型HPLC纯化(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min；经20分钟20-100％)。将含产物的HPLC级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液及二氯甲烷(1:1)的混合物溶离。移除溶剂，得到呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35.2mg)。
MS(ESI)m/z 503.30[M+1]
1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 8.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.56(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.93(宽单峰,1H),4.08-3.97(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.15-3.00(m,H),2.82(d,J＝11.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.02(t,J＝9.3Hz,3H),1.75(dd,J＝13.0,2.9Hz,2H),1.49-1.34(m,2H),1.17-1.06(m,2H),0.87-0.77(m,2H)
实施例358
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例301类似的方法，自2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例357E)及氧杂环丁烷-3-酮制备。
HPLC Rt 2.746min
MS:(ESI)m/z 466.22[M+1]
实施例359
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系以与实施例358类似的方式制备。
HPLC Rt 2.873min
MS(ESI)m/z 450.22
实施例360
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(360A)：将溶于DMF中的3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈(实施例151C)(40mg，0.131mmol)、4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物7)(50.5mg，0.131mmol)及Cs2CO3(128mg，0.392mmol)在45℃下加热14小时。LC/MS显示产物形成。过滤混合物且用CH2Cl2冲洗，接着浓缩且粗品用于下一反应。
实施例360：将溶于DCE(1.5mL)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例107A)(80mg，0.131mmol)用TFA(0.5mL，6.49mmol)及苯甲醚(0.072mL，0.655mmol)处理。混合物在室温下搅拌24小时。混合物浓缩至干，接着通过制备型HPLC纯化，得到17.6mg所需产物。
MS(ESI):m/z 492.4(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.16(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(t,J＝7.5Hz,2H),3.84(dd,J＝8.0,5.5Hz,2H),3.55-3.42(m,2H),3.4-3.3(m,2H),3.29-3.12(m,1H),2.35(d,J＝1.8Hz,6H),2.18(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)
以下其他实施例系以与实施例360类似的方式制备。
表14
管柱4.6×50mm，经4分钟用含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液溶离，4mL/min，在220nm下监测。
实施例363
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在圆底烧瓶中，将2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例329)(48mg，0.110mmol)溶解于THF(2mL)及甲醇(2mL)以及原甲酸三甲酯(0.5mL，4.52mmol)、AcOH(0.05mL，0.873mmol)中。添加氧杂环丁烷-3-酮(0.1mL，1.560mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加氰基硼氢化钠(50mg，0.796mmol)且在室温下搅拌反应2小时。LC/MS显示有约40％转化成所需产物。再将一批氧杂环丁烷-3-酮(0.1mL，1.560mmol)、原甲酸三甲酯(0.5mL，4.52mmol)、AcOH(0.05mL，0.873mmol)及氰基硼氢化钠(50mg，0.796mmol)添加至反应混合物中且再搅拌30分钟。LC/MS显示完全转化成产物。混合物浓缩至几乎干燥，用EtOAc稀释且用NaHCO3，接着盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。粗品接着通过PREP-HPLC纯化，得到21.3mg所需产物。
MS(ESI):m/z 493.6(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.18(宽单峰,1H),8.80(宽单峰,1H),8.20(宽单峰,1H),7.96(宽单峰,1H),7.31(宽单峰,1H),4.66(宽单峰,2H),4.35(br.s.,2H),4.00(宽单峰,1H),3.48(宽单峰,4H),2.72(宽单峰,3H),1.99-1.70(m,3H),1.44(d,J＝8.3Hz,2H),1.21(宽单峰,3H)
实施例364
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在一打兰的小瓶中，将2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例329)(30mg，0.069mmol)溶解于MeOH(.5mL)/DCM(.5mL)中。向其中添加三乙胺(0.019mL，0.137mmol)，随后(R)-2-甲基环氧乙烷(39.9mg，0.687mmol)。反应混合物在25℃下搅拌16小时。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；
保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：水；
移动相B：甲醇；缓冲液：20-mM乙酸铵；梯度：经19.5分钟30-95％B，接着在95％B下保持14.0分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(2mg)。
MS(ESI):m/z 495
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.09(m,1H),8.87(宽单峰,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.34(s,1H),5.46-5.21(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.26-3.12(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.87-2.68(m,3H),2.24-2.06(m,2H),1.87-1.65(m,2H),1.31-1.07(m,7H)
实施例365
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在一打兰的小瓶中，将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例363)(20mg，0.041mmol)溶解于MeOH(.5mL)/THF(.5mL)中。添加原甲酸三甲酯(0.336ml，3.04mmol)、乙酸(9.29μl，0.162mmol)及甲醛(3.73μl，0.041mmol)。反应混合物在25℃下搅拌5分钟且添加1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.406ml，0.406mmol)；在25℃下搅拌反应10分钟。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10mg)。
MS(ESI):m/z 507
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(宽单峰,1H),8.82(宽单峰,1H),8.19(s,1H),7.95(宽单峰,1H),7.29(宽单峰,1H),4.52(宽单峰,4H),4.11-3.85(m,1H),3.34(d,J＝10.7Hz,4H),2.79-2.60(m,2H),2.19(宽单峰,3H),1.68(宽单峰,4H),1.19(t,J＝6.9Hz,4H)
实施例366
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯
在0℃(冰浴)下，向溶于MeOH(6mL)/THF(3mL)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例363)(20mg，0.041mmol)中添加DIPEA(21.26μl，0.122mmol)及氯甲酸甲酯[(60μl，0.775mmol)，总计3×(20μl，0.258mmol)份]。在25℃下搅拌反应30分钟且混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：WatersXBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯(5.8mg)。
MS(ESI):m/z 551
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(宽单峰,1H),8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.96(宽单峰,1H),7.31(宽单峰,1H),4.92-4.70(m,3H),4.62(宽单峰,2H),3.65(s,5H),3.37-3.27(m,2H),2.85-2.65(m,3H),2.20-1.99(m,2H),1.74-1.57(m,2H),1.27-1.09(m,3H)
实施例367
2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在一个微波小瓶中，将3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例357D)(154mg，0.500mmol)、2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物10)(172mg，0.500mmol)、Cs2COs(326mg，1.00mmol)、DPPF(27.7mg，0.050mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(29mg，0.050mmol)及Pd(OAc)2(34mg，0.150mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(5mL)且密封小瓶并在100℃下加热3小时。冷却至室温后，使反应物在EtOAc与水的间分配且接着经由硅藻土过滤。移除溶剂且进行用含有5至40％EtOAc的己烷溶离的环形硅胶层析，得到呈泡沫状的3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(207mg，67％产率)。将其溶解于DCM(0.6mL)中且添加苯甲醚(30uL,0.272mmol)及TFA(0.4mL)。2小时后，移除溶剂且残余物施加至使用DCM与MeOH的1:1混合物的SCX滤筒上。将其用MeOH洗涤且用1N NH3的MeOH溶液与DCM的1:1混合物溶离，得到粗2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(70mg)。样品通过制备型HPLC纯化(管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物。将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 394.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(宽单峰,1H),8.20(s,2H),7.67(s,1H),4.11(五重峰,J＝7.8Hz,1H),3.79(t,J＝8.0Hz,2H),3.66(t,J＝7.6Hz,2H),3.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例368
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例367)(16mg，0.041mmol)及(S)-(-)-环氧丙烷(0.085mL，1.22mmol)于NMP(0.8mL)及MeOH(0.2mL)的混合物中的悬浮液在50℃下搅拌4.5小时。移除溶剂且产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(6.1mg)。将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 452.4(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(宽单峰,1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.74(宽单峰,1H),5.30(宽单峰,1H),4.51-4.18(m,5H),3.90(宽单峰,1H),3.20(宽单峰,1H),3.05(d,J＝10.1Hz,1H),2.90(d,J＝7.3Hz,1H),1.25-1.17(m,3H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例369
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15mg，0.038mmol)、2-氰基乙酸(4.9mg，0.057mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(12.4mg，0.065mmol)及单水合HOBT(9.9mg，0.065mmol)于NMP(1mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。制备型HPLC(Waters XBridgeC18，19×200mm，5-μm粒子；移动相A：水；移动相B：甲醇；缓冲液：20mM乙酸铵；梯度：经19.5分钟30-95％B，接着在95％B下保持14.0分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(3.6mg)。将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 641.3(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(宽单峰,1H),8.94(宽单峰,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),4.62-4.52(m,1H),4.38-4.26(m,2H),4.22(d,J＝7.6Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.83-3.70(m,2H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例370
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(370A)：将(+/-)-3-氨基-5-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(自实施例171D制备)(1.0g，3.75mmol)及乙酸钾(0.736g，7.50mmol)溶解于丙酮(20ml)+水(6mL)中。在氮气下将该溶液冷却至0℃。逐滴添加氯乙酸(0.373ml，4.69mmol)且混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌60分钟。使反应混合物在EtOAc与NaHCO3水溶液的间分配。有机层用盐水洗涤且经MgSO4干燥。通过过滤移除MgSO4且真空蒸发挥发性物质，得到(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(0.61g)；该物质不经进一步纯化即使用。
MS(ESI)m/z 343
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝6.3Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.18-4.13(m,2H),4.06(s,2H),3.92-3.75(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.36-3.27(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.06(s,1H),1.92-1.75(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H)
(370B)：将(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(549mg，1.600mmol)溶解于无水THF中，将该溶液冷却至0℃。添加氢化钠(96mg，2.399mmol)及溴化四丁基铵(77mg，0.240mmol)(将反应烧瓶短暂敞开)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟，接着移除冰浴且混合物在室温下搅拌1.5小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应。使反应混合物在水与EtOAc的间分配。有机层用盐水(+少量NaHCO3溶液)洗涤，接着经MgSO4干燥。过滤有机层且蒸发至干，得到0.85g粗无色固体，将其经由硅胶层析法纯化：100％DCM至100％EtOAc的梯度，接着在100％EtOAc下等度溶离，得到(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯甲腈(197mg)。
MS(ESI)m/z 307
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.80(d,J＝1.7Hz,1H),6.73(d,J＝1.9Hz,1H),6.08-5.97(m,1H),4.36(d,J＝17.0Hz,3H),3.73-3.62(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.52(d,J＝5.5Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.92-1.81(m,1H)
(370C)：将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(33.5mg，0.098mmol)(中间物10)、(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯甲腈(30mg，0.098mmol)、DPPF(3.8mg，6.85μmol)、Cs2CO3(65.4mg，0.201mmol)、Xantphos(5.66mg，9.78μmol)、乙酸钯(II)(6.83mg，0.029mmol)及1,4-二烷(2ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气3次。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释且用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且该物质在硅胶上纯化(含5％MeOH的DCM)，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 613
实施例370：将(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈溶解于DCE(0.8mL)、苯甲醚(0.043mL，0.391mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)中。混合物在25℃下搅拌2小时且移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(2.2mg)。
MS(ESI)m/z 493
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.09(m,1H),8.95-8.75(m,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,1H),4.14(s,2H),3.33-3.18(m,3H),2.95-2.87(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.04-1.89(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.60-1.42(m,1H),1.19(s,3H)
实施例371
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(371A)：在20ml闪烁小瓶中，将(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯甲腈(实施例370B)(144mg，0.469mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。添加甲硼烷-甲基硫醚复合物(2M的THF溶液)(0.493ml，0.986mmol)，封盖小瓶且反应混合物加热至90℃，保持3小时。使反应混合物在EtOAc与NH4Cl水溶液的间分配。有机层用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯甲腈(129.5mg)。
MS(ESI)m/z 293
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.09-2.96(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.62-2.47(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.62(m,2H)
(371B)：向(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯甲腈(130mg，0.444mmol)于DCM(5ml)中的悬浮液中添加TEA(0.062mL，0.444mmol)及二碳酸二叔丁酯(105mg，0.481mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。混合物用DCM稀释且用饱和NaCO3、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。该物质在硅胶上纯化(含0-50％EtOAc的DCM)，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg)。
MS(ESI)m/z 393
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ6.89-6.82(m,1H),6.75-6.64(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.50(s,9H)
(371C)：将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物10)(85.0mg，0.248mmol)、(+/-)-(4aR,8aR)-6-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸叔丁酯(97.0mg，0.248mmol)、DPPF(9.62mg，0.017mmol)、Cs2CO3(137mg，0.422mmol)、Xantphos(14.35mg，0.025mmol)、乙酸钯(II)(16.7mg，0.074mmol)及1,4-二烷(2ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气(3×)。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释，用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且该物质在硅胶上纯化(含25％EtOAc的DCM)，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg)。
MS(ESI)m/z 702
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48-8.23(m,1H),8.10-7.98(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.94-6.85(m,2H),5.71(s,1H),5.51(s,3H),5.00-4.94(m,1H),4.44-4.31(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.79(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.03(s,1H),1.50(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例371：将(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.104mmol)溶解于DCE(2mL)、苯甲醚(0.05mL，0.458mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)中。混合物在25℃下搅拌2小时且移除溶剂。添加50ml 2N NH3/MeOH且搅拌30分钟。通过过滤来收集白色沈淀且用20ml冷MeOH，接着乙醚洗涤且在空气抽吸下干燥2小时，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38mg)。
MS(ESI)m/z 479
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28-9.10(m,1H),8.91-8.81(m,1H),8.20(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.35(s,1H),3.79-3.71(m,1H),3.55-3.42(m,3H),3.28-3.20(m,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.88-2.72(m,3H),2.66-2.57(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.59-1.44(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例372
(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸甲酯
将(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例371)(10mg，0.021mmol)溶解于MeOH(1mL)中且添加DIPEA(20μL)。在5℃(冰浴)下搅拌反应且添加氯甲酸甲酯(1.617μl，0.021mmol)；在25℃下搅拌反应1小时。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟40-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-1-甲酸甲酯(7.8mg)。
MS(ESI)m/z 537
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.09(m,1H),8.89-8.75(m,1H),8.28-8.14(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.43-7.27(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.64-3.55(m,4H),3.23-3.12(m,2H),2.89(s,2H),2.83-2.75(m,1H),2.73(s,2H),2.70-2.56(m,2H),2.09-1.77(m,1H),1.36-1.01(m,3H)
实施例373
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-甲基六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例371)(13mg，0.027mmol)溶解于MeOH(.5mL)及THF(.5mL)中且添加原甲酸三甲酯(0.225mL，2.036mmol)、AcOH(6.22μl，0.109mmol)及甲醛(2.492μl，0.027mmol)。在25℃下搅拌反应5分钟，接着添加NaCNBH4(0.271mL，0.271mmol)且在25℃下搅拌反应1小时。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，且浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟50-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-甲基六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12.2mg)。
MS(ESI)m/z 493
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.09(m,1H),8.98-8.70(m,1H),8.31-8.13(m,1H),8.04-7.88(m,1H),7.40-7.19(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.29-3.23(m,3H),2.86-2.73(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.18(宽单峰,4H),2.11-2.00(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.28-1.09(m,3H)
实施例374
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例371)(10mg，0.021mmol)溶解于MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中且添加原甲酸三甲酯(0.173mL，1.566mmol)、AcOH(4.78μl，0.084mmol)及氧杂环丁烷-3-酮(0.013mL，0.209mmol)。在25℃下搅拌反应2小时，接着添加NaCNBH4(0.209mL，0.209mmol)且在25℃下搅拌反应隔夜。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。该物质在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化：管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(2.4mg)。
MS(ESI)m/z 535
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.07(m,1H),8.95-8.69(m,1H),8.32-8.11(m,1H),8.06-7.85(m,1H),7.44-7.16(m,1H),4.72-4.34(m,4H),3.88-3.75(m,2H),3.74-3.59(m,5H),2.79-2.67(m,1H),2.66-2.55(m,2H),2.16-1.99(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.57-1.37(m,2H),1.18(宽单峰,3H)
实施例375
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(375A)：将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物10)(350.0mg，1.021mmol)、((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(412.0mg，1.123mmol)、DPPF(39.6mg，0.071mmol)、Cs2CO3(566mg，1.736mmol)、Xantphos(59.1mg，0.102mmol)、乙酸钯(II)(68.8mg，0.306mmol)及1,4-二烷(11ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气3次。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释，用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且该物质在硅胶上纯化(含25％EtOAc的DCM)，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(335mg)。
MS(ESI)m/z 673
(375B)：将((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(335mg，0.373mmol)与苯甲醚(.2mL，1.831mmol)、DCE(3mL)及TFA(1mL，12.98mmol)混合。混合物在25℃下搅拌12小时。混合物在高真空下浓缩至干且添加50ml 2N NH3/MeOH且混合物搅拌30分钟。形成白色沈淀且通过过滤来收集，用20ml冷MeOH、10ml乙醚洗涤且在空气抽吸下干燥，得到2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(200mg)。
MS(ESI)m/z 453
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39-9.03(宽单峰,1H),9.02-8.77(br.s,1H),8.20(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),5.01(d,J＝4.3Hz,1H),4.18-4.02(m,1H),3.73(d,J＝18.8Hz,1H),3.46(q,J＝7.2Hz,1H),3.30-3.10(m,3H),2.73(s,1H),2.48-2.37(m,2H),1.88-1.73(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.29-1.07(m,3H)
实施例375：在0℃(冰浴)下，将2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.066mmol)及DIPEA(0.035mL，0.199mmol)于乙-1,2-二醇(1mL)中的溶液用氯甲酸4-硝基苯酯(18mg，0.089mmol)处理。搅拌反应0.5小时且反应完成。反应混合物用THF 1ml/EtOAc30ml稀释，用2×盐水(5ml)洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridgeC18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟35-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6.0mg)。
MS(ESI)m/z 479
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.27(m,1H),8.20(s,1H),7.99(宽单峰,1H),7.83(宽单峰,1H),7.46(宽单峰,1H),4.09-3.95(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.46(宽单峰,3H),3.41-3.38(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.01-2.84(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.87-1.66(m,1H),1.19(宽单峰,3H)
实施例376
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基酯
将2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例375B)(30mg，0.066mmol)及DIPEA(0.035mL，0.199mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液添加至氯甲酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基酯(121mg，0.337mmol)中。搅拌反应0.5小时且反应完成。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-90％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。该物质在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基酯(14.8mg)。
MS(ESI)m/z 775
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13-8.42(m,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.32(宽单峰,1H),7.20(宽单峰,1H),5.12-4.85(m,1H),4.06(宽单峰,2H),3.66-3.39(m,28H),3.24(s,5H),2.84-2.69(m,1H),2.02-1.80(m,1H),1.66-1.44(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例377
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例375B)(50mg，0.110mmol)及DIPEA(0.031mL，0.221mmol)于MeOH(0.5mL)/DCM(0.5ml)中的溶液中添加(S)-2-甲基环氧乙烷(64.1mg，1.104mmol)。搅拌反应16小时。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-55％B，接着在100％B下保持8分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(14.5mg)。
MS(ESI)m/z 511
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.15(m,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),5.38-5.12(m,1H),3.91(s,1H),3.86-3.71(m,1H),3.46(d,J＝6.1Hz,3H),3.08-2.92(m,2H),2.74(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.23-1.16(m,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例378
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208D)(30mg，0.054mmol)于{CH2Cl2(1ml)/MeOH(0.5mL)}混合溶剂中的溶液中依序添加Et3N(0.011ml，0.081mmol)及2-(亚氧杂环丁烷-3-基)乙腈(36.0mg，0.379mmol)。反应混合物在50℃下加热2天。使反应混合物在EtOAc与水的间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，移除溶剂且PMB保护的粗产物通过硅胶层析，用含有0至2％MeOH的DCM溶离来纯化。
将PMB保护的产物溶解于DCE(2ml)中且依序添加苯甲醚(0.059ml，0.541mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且粗物质通过制备型HPLC纯化(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟20-100％B)。含产物的HPLC级分施加至PhenomenexStrata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用大量2N氨的甲醇溶液/DCM(1:1)溶离。移除溶剂，留下呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10.6mg)。
MS(ESI)m/z 529.27(M+1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3/甲醇-d4)d 8.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.46(d,J＝6.7Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),3.02(dt,J＝7.4,3.5Hz,1H),2.90(s,2H),2.78(d,J＝11.3Hz,2H),2.50-2.35(m,2H),1.92(d,J＝11.0Hz,2H),1.80-1.67(m,2H),1.07-0.98(m,2H),0.81-0.72(m,2H)
实施例379
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-乙烯基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(379A)：在室温下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(375D)(50mg，0.090mmol)于无水THF(0.3mL)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(用THF稀释，10V％)(0.013mL，9.02μmol)。混合物在冰/NaCl浴(-15℃)中冷却。向其中添加2-(亚氧杂环丁烷-3-基)乙醛(36mg，0.367mmol)且在-15℃至0℃下搅拌2.5小时，接着将混合物放入冰箱中，保持7天。在室温下向反应混合物中添加MeOH(1mL)，接着硼氢化钠(10.30mg，0.271mmol)且搅拌2小时。用EtOAc稀释，用NaHCO3、水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂。粗物质通过径向层析，用含有0至1％MeOH的DCM溶离来纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(29mg)。
实施例379：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈溶解于CH2Cl2(1.5mL)中，用N2清洗，且冷却至-78℃，接着添加DAST(14.29mg，0.089mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌隔夜。向反应混合物中依序添加苯甲醚(23.97mg，0.222mmol)及TFA(0.5ml)，使其在室温下搅拌过周末。移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，留下标题化合物(2.9mg)。
MS:(ESI)m/z 516.15(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝7.3Hz,1H),8.92(宽单峰,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.58(宽单峰,1H),5.26(m 1H),4.63(m,2H),4.27-4.24(t,J＝8.7Hz,2H),3.83-3.63(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.91(m,1H),2.79-2.71(m,3H),2.11-1.92(m,4H),0.80-0.78(m,4H)
实施例380
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氟-2-羟基丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例57类似的方式制备
MS:(ESI)m/z 510.15
实施例381
((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(381A)：((3R,4R)-1-(3-氨基-5-氰基-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯系以与实施例328E1类似的方式，自中间物17制备。
(381B)：将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物7)(50mg，0.146mmol)、((3R,4R)-1-(3-氨基-5-氰基-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(46mg，0.149mmol)、DPPF(5.66mg，10.21μmol)、Cs2CO3(81mg，0.248mmol)、Xantphos(8.44mg，0.015mmol)、乙酸钯(II)(9.82mg，0.044mmol)及1,4-二烷(2ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气3次。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释且用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且该物质在硅胶上纯化(含25％EtOAc的DCM)，得到((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(60mg)。
MS:(ESI)m/z 615
实施例381：向溶于DCE(1.5mL)中的((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(60mg，0.098mmol)中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及TFA(1.0mL，12.98mmol)；混合物在25℃下搅拌2小时且移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(3.8mg)。
MS:(ESI)m/z 495
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.01(m,2H),8.30-8.06(m,1H),7.93-7.68(m,1H),7.26-7.14(m,1H),7.12-6.97(m,1H),5.18-4.84(m,1H),3.34-3.17(m,9H),2.88-2.70(m,1H),2.63-2.53(m,1H),1.96-1.71(m,1H),1.62-1.41(m,1H),1.19(宽单峰,3H)
实施例382
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(382A)：3-氨基-4-氟-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈系以与实施例151C类似的方式，使用中间物17制备。
实施例382：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(60mg，0.169mmol)、3-氨基-4-氟-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈(48mg，0.166mmol)、DPPF(6.44mg，0.012mmol)、Cs2CO3(92mg，0.282mmol)、Xantphos(9.60mg，0.017mmol)、乙酸钯(II)(11.17mg，0.050mmol)及1,4-二烷(2ml)组合于一个微波小瓶中。将该小瓶抽空且回填氮气3次。在100℃下搅拌反应3小时。反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释，用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。移除溶剂且添加DCE(1mL)/TFA(0.5mL)。搅拌反应3小时且移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(16.9mg)。
MS:(ESI)m/z 488
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54-9.23(m,1H),9.23-9.07(m,1H),8.25-8.07(m,1H),7.82-7.66(m,1H),6.86-6.48(m,1H),4.07(宽单峰,2H),3.87-3.67(m,3H),3.25-3.15(m,3H),3.10-2.76(m,5H),2.69-2.53(m,4H),0.79(宽单峰,4H)
实施例383
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例382相同的方式自中间物10制备。
MS:(ESI)m/z 476
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.14(m,1H),9.14-9.09(m,1H),8.22-8.15(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.66-7.53(m,1H),6.79-6.66(m,1H),4.20-4.02(m,2H),3.88-3.74(m,2H),3.55-3.45(m,4H),2.98-2.83(m,4H),2.73(s,5H),1.28-1.11(m,3H)
实施例384
2-((5-氰基-2-氟-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例210类似的方法制备。
MS(ESI)m/z 474.25(M+1)
实施例385
(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯
(385A)：将1-氟-4-硝基苯(5.0g，35.4mmol)溶解于硫酸(50ml，938mmol)中。在搅拌下使溶液升温至60℃。在约30分钟期间分数份添加NBS(14.02g，78mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温且用甲苯(未添加水)萃取。有机层用水，接着NaHCO3溶液，接着盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到10.4g粗1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(10.4g)，其在数小时后固化。粗产物以”原样”用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.48(d,J＝5.5Hz,2H)
(385B)：在250ml圆底烧瓶中装入铁粉(325mesh)(2.6g，46.6mmol)、1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(2.0g，4.01mmol)及乙酸(50ml)。抽空该烧瓶并回填氮气两次，接着在室温下搅拌1小时。反应混合物变为极浓稠的浆液。添加乙酸(50ml)且混合物再搅拌小时。反应混合物倾入EtOAc中。EtOAc溶液用水(2×)、NaHCO3+Na2CO3溶液洗涤，直至CO2停止放出，接着用盐水洗涤一次，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到1.6g粗3,5-二溴-4-氟苯胺(1.6g)。产物不经进一步纯化即用于下一实验中。
MS(ESI)m/z 309
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 6.83(d,J＝5.3Hz,2H),5.46(br,2H)
(385C)：将3,5-二溴-4-氟苯胺(1.6g，4.16mmol)溶解于DCM(41.6ml)中。添加吡啶(0.90ml，11.13mmol)且反应混合物冷却至0-5℃。经由注射器逐滴添加氯甲酸甲酯(0.66ml，8.52mmol)。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。反应混合物再用50ml二氯甲烷稀释且用0.5M柠檬酸洗涤两次，用NaHCO3溶液洗涤一次且用盐水洗涤一次，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。在二氧化硅上层析(100％己烷至100％DCM的梯度)，得到呈无色蓬松固体状的(3,5-二溴-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯(1.22g)。
MS(ESI)m/z 324
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 9.98(s,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,2H),3.71(s,3H)
(385D)：将(3,5-二溴-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯(0.82g，2.508mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液用双(三甲基硅烷基)氨基钠(3.01mL，3.01mmol)处理，在室温下搅拌30分钟，接着添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.410mL，3.01mmol)，在70℃下搅拌2小时。使反应混合物在NH4Cl溶液与EtOAc的间分配。有机层用NaHCO3溶液(2×)，接着盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到1.40g无色膜状物，将其通过在二氧化硅上管柱层析(120g二氧化硅，100％己烷至含20％EtOAC的己烷的梯度)来纯化，得到(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(1.01g)。
MS(ESI)m/z 446
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.63(d,J＝5.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(s,2H),3.73(s,3H)。
(385E)：向圆底烧瓶装载入(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(350mg，0.744mmol)、(S)-BINAP(69.5mg，0.112mmol)、碳酸铯(969mg，2.97mmol)及Pd2dba3(34.1mg，0.037mmol)。抽空该烧瓶且填充氮气3次。添加二烷(10mL)及1-甲基哌嗪(0.091mL，0.818mmol)且抽空该小瓶并填充氮气3次。反应混合物加热至90℃，保持20小时。添加二苯甲酮亚胺(0.187mL，1.116mmol)，使温度升高至110℃且在氮气下持续搅拌24小时。反应混合物冷却至室温(浸入室温水浴中)。添加二烷(10ml)及HCl水溶液(1.0摩尔，10ml，10mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与NaHCO3水溶液的间分配。有机层用NaHCO3溶液及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗品通过在二氧化硅上管柱层析(80g滤筒，100％EtOAc至含20％MeOH的EtOAc的梯度)来纯化，得到(3-氨基-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(207mg)。
MS(ESI)m/z 403
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.15(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),5.91(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),4.99(s,2H),4.65(s,2H),3.74(s,3H),3.61(s,3H),2.91-2.85(m,4H),2.45-2.40(m,4H),2.21(s,3H)。
(385F)：将溶于DMF(1ml)中的(3-氨基-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(50mg，0.093mmol)、4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(44.6mg，0.112mmol)及Cs2CO3(91mg，0.280mmol)在45℃下加热14小时。LCMS显示产物形成(m/e+＝721,[M+H]+)。将混合物倾于Phenomenex Strata XC阳离子交换树脂(2g吸附剂)上。滤筒用MeOH及CH3CN洗涤。产物用CH3CN与NH3于MeOH中的2摩尔溶液的1:1混合物溶离。蒸发至干，得到粗(3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(69.5mg)。该物质不经进一步纯化即用于后续PMB脱保护基反应中。
MS(ESI)m/z 721
实施例385：将(3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(59.6mg，0.062mmol)[来自上述的粗产物]溶解于ClCH2CH2Cl(10ml)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在室温下搅拌1小时，接着在48℃下加热3小时。反应混合物蒸发至约2ml体积。残余物用MeOH稀释且经由Waters MCX阳离子交换滤筒(1g吸附剂)过滤。滤筒用MeOH+CH3CN洗涤。产物用CH3CN与NH3于MeOH中的2摩尔溶液的1:1混合物溶离。蒸发至干，得到黄色膜状物。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-100％B，接着在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。
获得11.6mg(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 481
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.53(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.92(s,1H),8.15(s,1H),7.35(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.94(宽单峰,1H),3.65(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.99(宽单峰,4H),2.47(宽单峰,4H),2.23(s,3H),0.81-0.70(m,4H)。
实施例386
(3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯
以与实施例385类似的方式制备
MS(ESI)m/z 469
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm)9.54(宽单峰,1H),9.00(t,J＝5.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.16(s,1H),7.28(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.49(五重峰,J＝6.8Hz,2H),3.00(宽单峰,4H),2.47(宽单峰,4H),2.23(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例387
(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯
(387A)：向圆底烧瓶装载入(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(实施例385D)(0.42g，0.892mmol)、(S)-BINAP(0.083g，0.134mmol)、碳酸铯(1.163g，3.57mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.188g，0.982mmol)及Pd2dba3(0.041g，0.045mmol)。抽空该烧瓶且填充氮气3次。添加二烷(10mL)且抽空该小瓶并填充氮气3次。反应烧瓶浸入90℃油浴中且在90℃下搅拌19小时。添加二苯甲酮亚胺(0.225mL，1.339mmol)，使温度升高至110℃且在氮气下持续搅拌24小时。添加二烷(10ml)及HCl水溶液(1.0摩尔，10ml，10mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与NaHCO3水溶液的间分配。有机层用NaHCO3溶液及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到0.94g褐色油状无，将其通过在二氧化硅上管柱层析(120g滤筒，100％己烷至100％EtOAc的梯度)来纯化，得到4-(3-氨基-2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(317mg)。
MS(ESI)m/z 489
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.18(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),5.94(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.66(s,2H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),3.49-3.39(m,4H),2.89-2.77(m,4H),1.44(s,9H)。
(387B)：将4-(3-氨基-2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(317mg，0.474mmol)溶解于ClCH2CH2Cl(4ml)中。添加三氟乙酸(1ml，12.98mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时，接着蒸发至干。分离出470.1mg粗(3-氨基-4-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯TFA(470.1mg)。该物质用于下一步骤中。
MS(ESI)m/z 389
(387C)：将(3-氨基-4-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(470mg，0.605mmol)(来自上述的粗产物，含有DCE及TFA)溶解于甲醇(5ml)+四氢呋喃(5ml)中。添加氧杂环丁烷-3-酮(0.15ml，2.56mmol)、原甲酸三甲酯(1ml，9.05mmol)及乙酸钾(119mg，1.210mmol)且混合物在室温下搅拌15分钟。检查pH为约4.5。添加氰基硼氢化钠(160mg，2.55mmol)且在室温下持续搅拌20小时。使反应混合物在EtOAc与稀NaHCO3水溶液的间分配。有机层用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥且蒸发至干，得到粗(3-氨基-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(248.4mg)，其不经进一步纯化即使用。
MS(ESI)m/z 445
(387D)：将溶于DMF(1ml)中的4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物3)(58.4mg，0.146mmol)、(3-氨基-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(62mg，0.098mmol)及Cs2CO3(95mg，0.293mmol)在70℃下加热80分钟。再添加4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(58.4mg，0.146mmol)及Cs2CO3(95mg，0.293mmol)且混合物在45℃下搅拌16小时。使混合物在EtOAc与稀NH4Cl水溶液的间分配。有机层用稀NaHCO3溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到(3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(134.4mg)。该物质不经进一步纯化即用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 763，与[M+H]+一致。
实施例387：将(3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸甲酯(74.8mg，0.098mmol)溶解于ClCH2CH2Cl(5ml)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在55℃下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经12分钟30-70％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯(8.8mg)。
MS(ESI)m/z 523
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.53(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),8.89(s,1H),8.13(s,1H),7.38-7.35(m,1H),6.94-6.90(m,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.56-3.53(m,1H),3.09(宽单峰,1H),3.02(宽单峰,4H),2.42(宽单峰,4H),0.78-0.70(m,4H)。
实施例388
((3S,4S)-1-(5-胺甲酰基-2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(388A)：将((3S,4S)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例174A)(91mg，0.207mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。添加DMAP(13.3mg，0.109mmol)，随后添加BOC2O(0.8ml，3.45mmol)及DIPEA(0.30ml，1.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。使反应混合物在0.5M柠檬酸水溶液与EtOAc的间分配。有机层用NaHCO3溶液，接着盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到483.5mg粗(3-((3S,4S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(483.5mg)。粗品以”原样”用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 639
(388B)：将(3-((3S,4S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(128mg，0.20mmol)溶解于DMSO(10mL)中。依序添加K2CO3(400mg，2.89mmol)及H2O2(0.6ml，5.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌。添加二烷(10mL)及甲醇(10mL)且使反应混合物回流15分钟(参看Boger,Dale L等人,Journal of the American Chemical Society(2007),129(49),15391-15397)。使反应混合物在EtOAc与Na2S2O3水溶液(+NH4Cl溶液)的间分配。有机层用NaHCO3溶液(+少量Na2S2O3)洗涤两次，接着用盐水洗涤一次，接着经MgSO4干燥。获得125mg(无色固体)粗产物((3S,4S)-1-(3-(N-BOC-氨基)-5-胺甲酰基-2-氯苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 557
(388C)：将((3S,4S)-1-(3-(N-BOC-氨基)-5-胺甲酰基-2-氯苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(125mg，0.168mmol)溶解于ClCH2CH2Cl(10ml)中。添加三氟乙酸(3ml，38.9mmol)且反应混合物在室温下搅拌2小时，接着蒸发至干。粗品通过在二氧化硅上进行管柱层析(40g滤筒，100％DCM至100％EtOAc的梯度，接着保持100％EtOAc)来纯化，得到((3S,4S)-1-(3-氨基-5-胺甲酰基-2-氯苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(67mg)。
MS(ESI)m/z 457/
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.82(宽单峰,1H),7.20(宽单峰,1H),7.06-6.98(m,2H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),5.43(宽单峰,2H),3.73-3.62(m,1H),3.53(s,3H),3.12(d,J＝12.5Hz,1H),2.75(t,J＝11.0Hz,1H),2.40(t,J＝10.7Hz,1H),1.85-1.62(m,2H),0.87-0.82(m,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
实施例388：将溶于DMF(1ml)中的((3S,4S)-1-(3-氨基-5-胺甲酰基-2-氯苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(65mg，0.114mmol)、4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物3)(47.6mg，0.119mmol)及Cs2CO3(320mg，0.982mmol)在80℃下加热4小时。使反应混合物在EtOAc与NH4Cl水溶液的间分配。有机层用稀NaHCO3溶液，接着盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到89.1mg粗品。将粗品溶解于ClCH2CH2Cl(5ml)中。添加苯甲醚(1ml,9.15mmol)及三氟乙酸(2ml，26.0mmol)且混合物在70℃下搅拌2小时。反应混合物蒸发至干，溶解于乙腈(10ml)+水(1ml)及三氟乙酸(1ml，13.0mmol)中且在室温下搅拌隔夜。反应混合物蒸发至干，溶解于dmso中且在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。
获得((3S,4S)-1-(5-胺甲酰基-2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(7.7mg)。
MS(ESI)m/z 541
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.20(宽单峰,1H),8.77(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(宽单峰,1H),7.42-7.37(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(宽单峰,1H),3.55(s,3H),3.58-3.51(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.04-2.98(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.57-2.53(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.59(qd,J＝12.2,4.2Hz,1H),0.76-0.71(m,4H)。
实施例389
(+/-)-((3R,4R)-1-(5-胺甲酰基-2-氯-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
以与实施例388类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 529
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(t,J＝5.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.16(s,1H),8.00(宽单峰,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.00(d,J＝4.3Hz,1H),3.54(s,3H),3.57-3.47(m,2H),3.34-3.19(m,2H),2.76-2.64(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。两个遗失的质子信号很可能被隐藏在极大的水及dmso信号下。
实施例390
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例247类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 504.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.14(宽单峰,1H),8.69(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.15-6.87(m,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.49(t,J＝6.1Hz,2H),3.56-3.41(m,3H),3.06(宽单峰,4H),2.47(宽单峰,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例391
2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(391A)：将1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(170mg，1.517mmol)溶解于6ml无水THF中且冷却至0℃。添加叔丁醇钠(243mg，2.53mmol)且在0℃下搅拌反应5分钟。接下来，添加2,4-双(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物(300mg，1.264mmol)于8mlTHF中的溶液，且使反应物达到室温。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于EtOAc中。有机层用水洗涤一次，且水层用EtOAc再萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(157mg)。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 302
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(宽单峰,1H),8.00(s,1H),3.85(s,3H),2.63(s,3H),2.48(s,3H)
(391B)：在氩气下，将4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(157mg，0.521mmol)溶解于DMF(6mL)中且添加NaH(22.92mg，0.573mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着添加α-氯-4-甲氧基甲苯(0.074mL，0.547mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应且用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈红色固体状的4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(185mg)。
MS(ESI)m/z 422
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.73(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.28(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.56(s,3H),2.48(s,3H)
(391C)：将4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(185mg，0.439mmol)溶解于DCM(5mL)中且添加mCPBA(246mg，1.097mmol)。在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用DCM稀释且用饱和NaHCO3淬灭。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0-3％MeOH/DCM溶离来纯化。获得呈黄色固体状的4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(132mg)。
MS(ESI)m/z 454
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.92(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(宽单峰,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.34(s,3H),2.52(s,3H)
(391D)：将5-硝基-1H-吲唑(2g，12.26mmol)溶解于DMF(40mL)中且添加NIS(5.52g，24.52mmol)。在室温下搅拌反应72小时。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和亚硫酸氢钠溶液、水且接着盐水(2×)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的3-碘-5-硝基-1H-吲唑(3.4g)。
MS(ESI)m/z 290(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.11(宽单峰,1H),8.37-8.31(m,1H),8.25(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H)
(391E)：将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(6.9g，23.87mmol)溶解于NMP(90mL)中且添加氰化铜(I)(4.28g，47.7mmol)。在160℃下加热反应1小时，接着冷却至室温。反应混合物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。滤液用水洗涤两次且用盐水洗涤2次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0％-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得0.91g5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.91-8.78(m,1H),8.43(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H)
(391F)：将5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(150mg，0.797mmol)溶解于DMA(4mL)中且添加K2CO3(331mg，2.392mmol)，随后逐滴添加MeI(0.060mL，0.957mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。反应混合物用NaHCO3饱和溶液及Na2S2O3淬灭，接着用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3，接着盐水洗涤，且经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0％-50％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得呈黄色固体状的1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(134mg)。
MS(ESI)m/z 203(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.39(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),4.28(s,3H)
(391G)：将1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(134mg，0.663mmol)溶解于EtOH(6mL)及水(6mL)中。添加铁粉(259mg，4.64mmol)及氯化铵(319mg，5.97mmol)，且使反应混合物达到回流并加热15分钟。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOH，接着EtOAc洗涤。在真空中移除溶剂，且反应混合物溶解于EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3溶液，接着盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。该物质通过急骤管柱层析，用0％-80％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得呈黄色固体状的1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(48.5mg)。
MS(ESI)m/z 173(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(d,J＝9.0Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.06(s,3H)
实施例391：将5-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(24.68mg，0.143mmol)溶解于1mlDMF(2mL)中且在氩气下逐份添加NaH(11.47mg，0.287mmol)。在室温下搅拌反应10分钟。接下来，添加4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(65mg，0.143mmol)于1ml DMF中的溶液。在室温下搅拌反应2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤2次，接着用盐水洗涤2次。该物质经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。过滤水层以收集额外物质。将其与自有机层获得的化合物合并。将中间物溶解于DCM(2mL)中且添加苯甲醚(0.031mL，0.287mmol)及TFA(0.110mL，1.433mmol)。在室温下搅拌反应隔夜，接着在35℃下加热2小时，以完全转化成产物。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中，接着经由SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)过滤。管柱用7NNH3/MeOH溶液冲洗以回收产物。产物通过急骤管柱层析(0-6％MeOH/DCM；12g ISCO gold管柱)纯化。将该物质溶解于少量DCM/MeOH中且添加己烷以使化合物沈淀。产物通过过滤来收集，得到5mg产物。将该物质溶解于1ml 1:1ACN/H2O中且逐滴添加1N HCl水溶液(0.143mL，0.143mmol)。将溶液冻干隔夜，得到呈褐色固体状的2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(4.7mg)。
MS(ESI)m/z 426
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.08(宽单峰,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),4.16(s,3H),3.82(s,3H),2.53(d,J＝2.8Hz,3H)
实施例392
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(392A)：将5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(600mg，3.19mmol，实施例391E)溶解于DMF(3ml)中，且添加K2CO3(580mg，4.20mmol)及(R)-2-甲基环氧乙烷(1.85ml，26.4mmol)。反应混合物在85℃下加热1小时。使反应混合物在半饱和NH4Cl水溶液与EtOAc的间分配。有机层用半饱和NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质通过急骤管柱层析，用0-50％EtOAc/DCM溶离来纯化。获得呈无色膜状的(R)-1-(2-羟基丙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(760mg)。
MS(ESI)m/z 247
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),5.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.55(dtd,J＝14.1,12.7,5.8Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H)
(392B)：将(R)-1-(2-羟基丙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(0.76g，2.93mmol)于EtOH(10ml)中的溶液添加至铁(粉末)(1.310g，23.46mmol)及氯化铵(1.569g，29.3mmol)于水(10ml)中的悬浮液中。反应混合物在微波反应器中在80℃下加热15分钟。反应小瓶冷却至室温且反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOH、水、又EtOH且接着EtOAc冲洗。合并滤液且用EtOAc稀释。有机层用NaHCO3饱和水溶液，水，接着盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。获得呈浅黄色固体状的(R)-5-氨基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(470mg)。
MS(ESI)m/z 217(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.94(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(dd,J＝5.9,2.9Hz,2H),4.15-3.97(m,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)
(392C)：将(R)-5-氨基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(180mg，0.832mmol)溶解于DCM(6mL)中且添加咪唑(227mg，3.33mmol)及DMAP(10.17mg，0.083mmol)，随后添加TBS-Cl(439mg，2.91mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭且用DCM稀释。收集有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0-40％EtOAc/己烷溶离来纯化。获得呈橙色固体状的(R)-5-氨基-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(230.5mg)。
MS(ESI)m/z 331(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),4.53-4.29(m,2H),4.29-4.19(m,1H),1.20(d,J＝5.9Hz,3H),0.72-0.52(m,9H),-0.19(s,3H),-0.56(s,3H)
实施例392：在氩气氛围下，将(R)-5-氨基-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(38.0mg，0.115mmol)、4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(43.5mg，0.096mmol，实施例55C)、Cs2CO3(94mg，0.288mmol)及DMSO(1mL)在密封小瓶中在80℃下加热8小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤一次并用盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析，用0-2％MeOH/DCM溶离来纯化。获得11mg中间物。将该化合物溶解于DCE(1ml)中且添加苯甲醚(0.021mL，0.192mmol)及TFA(0.148mL，1.919mmol)。在40℃下加热反应3小时，接着再添加0.5ml TFA且在室温下搅拌反应72小时。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上，将其用MeOH，接着7N氨的甲醇溶液冲洗以回收产物。在真空中移除溶剂且产物通过急骤管柱层析，用0-5％MeOH/DCM溶离来纯化。产物通过制备型HPLC再纯化且产物通过溶解于EtOAc中且用NaHCO3饱和水溶液萃取而转化成游离碱，得到2.2mg最终产物。将该物质溶解于1ml 1:1的ACN/H2O中且添加1N HCl水溶液(4.7μL，4.7μmol)。该溶液在干冰浴中冷冻并冻干隔夜，得到呈灰白色固体状的(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(1.0mg)。
MS(ESI)m/z 470
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.83(q,J＝9.2Hz,2H),7.02(宽单峰,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,2H),4.11(dt,J＝11.9,5.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.44(s,3H),1.15-1.07(m,3H)
实施例393
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
将(R)-5-氨基-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(49.8mg，0.151mmol，实施例392C)、4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)(50mg，0.125mmol)、Cs2CO3(123mg，0.376mmol)及DMSO(2mL)在密封小瓶中在80℃下加热8小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤一次并用盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将中间物溶解于DCE(2mL)中且添加苯甲醚(0.027mL，0.251mmol)及TFA(0.483mL，6.27mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。在真空中移除溶剂且将该物质溶解于MeOH中。将该溶液装载至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附剂)上且用MeOH，接着7N NH3/MeOH冲洗，得到产物。产物通过急骤管柱层析，用0-30％EtOAc/DCM溶离来纯化。该物质接着用MeOH湿磨，得到9.5mg灰白色固体。将该化合物悬浮于1ml CH3CN/H2O的1:1混合物中且添加1N HCl水溶液(23μL，23μmol)。溶液在干冰浴中冷冻并冻干隔夜。获得呈灰白色固体状的(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(9.5mg)。
MS(ESI)m/z 415
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(宽单峰,1H),9.32(宽单峰,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),4.98(宽单峰,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),4.19-3.99(m,J＝11.8,11.8Hz,1H),3.21-3.09(m,1H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.98-0.73(m,J＝4.8Hz,4H)
实施例394
(S)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(394A)：经3小时向5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g，10.69mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30g，21.37mmol)及三苯基膦(5.61g，21.37mmol)于90ml THF中的溶液中缓慢添加溶于50ml THF中的DEAD(3.38mL，21.37mmol)。混合物在25℃下搅拌32小时。浓缩混合物且在二氧化硅上纯化：100％DCM 500ml，接着(含5-60％EtOAc的己烷)，得到4-(3-氰基-5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.59-8.43(m,1H),8.31-8.18(m,1H),8.13-8.04(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.06-2.85(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.45-1.36(m,9H)
将4-(3-氰基-5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g，2.75mmol)、铁(0.923g，16.52mmol)及氯化铵(1.031g，19.28mmol)悬浮于乙醇(10mL)/水(10mL)的混合物中。反应混合物在油浴的在85℃下加热20分钟。反应混合物经由硅藻土过滤，接着用水、MeOH及EtOAc洗涤。合并的滤液浓缩至几乎干燥，接着与NaHCO3水溶液及EtOAc干燥。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到4-(5-氨基-3-氰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝1.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.97(宽单峰,2H),4.61-4.45(m,1H),4.24-3.94(m,2H),3.07-2.82(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.44(s,9H)
(394B)：在5ml微波小瓶中，将2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物10)(200mg，0.583mmol)、4-(5-氨基-3-氰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(199mg，0.583mmol)、Pd(OAc)2(13.10mg，0.058mmol)、Brettphos(62.6mg，0.117mmol)及K2CO3(242mg，1.750mmol)的混合物悬浮于二烷(4mL)中。密封小瓶，用氮气清洗4次，且接着在微波中在115℃下加热2小时。混合物用CH3CN及CH2Cl2稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。粗品用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 647
将4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.503mmol)与苯甲醚(.5mL，4.58mmol)及DCE(5mL)混合。添加TFA(1mL，12.98mmol)。混合物在25℃下搅拌24小时。LC/MS显示产物形成。混合物浓缩至干，用MeOH稀释且施加至Phenomenex Strata-X-C33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 427
实施例394：在1打兰的小瓶中，将2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.044mmol)溶解于MeOH(.5mL)/DCM(.5mL)中。向其中添加TEA(0.012mL，0.088mmol)及(S)-2-甲基环氧乙烷(25.5mg，0.440mmol)。反应混合物在25℃下搅拌16小时。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(S)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10.9mg)。
MS(ESI)m/z 485
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17-9.96(m,1H),9.55-9.37(m,1H),9.19-8.97(m,1H),8.18(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.69-7.60(m,1H),5.59-5.34(m,1H),4.88-4.67(m,1H),4.30-4.16(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.31-3.11(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.30-2.16(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.21-1.09(m,3H)
实施例395
(R)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例394类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 485
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16-9.95(m,1H),9.48(s,1H),9.16-9.00(m,1H),8.28-8.13(m,2H),7.99-7.93(m,1H),7.87-7.75(m,1H),7.69-7.56(m,1H),5.60-5.42(m,1H),4.85-4.72(m,1H),4.28-4.10(m,1H),3.84-3.68(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.28-3.11(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.30-2.14(m,2H),1.28(s,3H),1.21-1.09(m,3H)
实施例396
2-((3-氰基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向溶于甲醇(2ml)/四氢呋喃(2ml)中的2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.059mmol)中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.052ml，0.879mmol)、乙酸(6.71μl，0.117mmol)及原甲酸三甲酯(0.350ml，3.17mmol)。混合物在25℃下搅拌15分钟。添加氰基硼氢化钠(29mg，0.461mmol)且反应物在室温下搅拌12小时。移除溶剂且粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
合并含所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((3-氰基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13.6mg)。
MS(ESI)m/z 483
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16-11.86(m,1H),9.49(s,1H),9.21-8.96(m,1H),8.33-8.21(m,2H),8.18(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.88-7.75(m,1H),7.66-7.52(m,1H),5.01-4.63(m,5H),4.54-4.37(m,1H),3.68-3.48(m,3H),3.20-2.99(m,2H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),2.37-2.17(m,2H),1.28(s,3H)
实施例397
4-氯-3-(7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基甲酸甲酯
(397A)：在一个微波小瓶中，将(3-溴-4-氯-5-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(229mg，0.740mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(150mg，0.672mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(78mg，0.067mmol)及K3PO4(527mg，2.487mmol)的混合物用氮气清洗。添加充以氮气的二烷(5602μL)及水(1120μL)的混合物且密封该小瓶并在80℃下加热隔夜。使反应物在EtOAc与水的间分配。水相用EtOAc萃取且合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在移除溶剂后，将粗物质施加至Phenomenex Strata-X-C33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的(4-氯-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(213mg)，以原样使用。
MS(ESI)m/z 326.07
1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 8.43(s,1H),7.94(宽单峰,1H),5.68(dt,J＝3.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.11(q,J＝2.7Hz,2H),3.04(宽单峰,1H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.4(m,2H),2.40(s,3H)
(397B)：使(4-氯-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(213mg，0.654mmol)及氧化铂(IV)(240mg，0.654mmol)于MeOH(50mL)及乙酸乙酯(3mL)的混合物中的混合物氢化(氢气球)。反应在1小时内完成。通过经硅藻土垫过滤来移除催化剂且该垫用MeOH冲洗。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至3％MeOH的DCM溶离，得到呈白色固体状的(3-氨基-4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131mg)。
MS(ESI)m/z 298.10(M+1)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.09-2.91(m,3H),2.35(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.72(dd,J＝12.8,3.3Hz,2H)
(397C)：将4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)(77mg，0.193mmol)、(3-氨基-4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯(48mg，0.161mmol)及Cs2CO3(158mg，0.484mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物在70℃下加热3小时。将其用EtOAc稀释且用水洗涤。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟20-100％B)。以速度真空移除含中间物的级分中的溶剂。将中间物溶解于DCE(3mL)中且添加苯甲醚(0.088mL，0.806mmol)及TFA(1.5mL)。将其在50℃下加热3小时。移除溶剂，随后进行制备型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶剂A＝10％甲醇，90％H2O，0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇，10％H2O，0.1％TFA；流速42ml/min，经20分钟20-100％B)。将含产物的HPLC级分施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯(7mg)。
MS(ESI)m/z 496.20
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.21(宽单峰,1H),6.79(s,1H),6.63(宽单峰,1H),3.79(s,3H),3.51(s,3H),3.25-3.03(m,3H),2.32(d,J＝8.2Hz,2H),2.03-1.86(m,5H),1.06-0.95(m,2H),0.82-0.71(m,2H)。
实施例398
(4-氯-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯
以与实施例397类似的方式制备
MS(ESI)m/z 484.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.73(s,1H),9.04(t,J＝5.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.48-3.43(m,2H),2.96-2.81(m,3H),2.21(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.59(qd,J＝12.3,3.8Hz,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例399
2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(399A)：在一个微波小瓶中，将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(200mg，0.603mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(121mg，0.905mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(44mg，0.060mmol)的混合物用氮气清洗。添加EtOH(3mL)及TEA(126μL，0.905mmol)且使混合物脱气并用氮气清洗。将其密封且在80℃下加热18小时。将其用水稀释且用EtOAc:己烷＝3:1的混合物萃取。有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行硅胶环形层析，用含有0至20％EtOAc的己烷溶离，得到呈白色固体状的(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(122mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(宽单峰,1H),7.04(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.81(d,J＝17.4Hz,1H),5.54(d,J＝11.3Hz,1H),1.58-1.54(m,9H)。
(399B)：将(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.438mmol)于TFA(1.9mL)及DCM(1.9mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。移除溶剂且残余物溶解于DCM中。将其用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离有机相且用硫酸钠干燥。移除溶剂，留下呈白色固体状的3-氨基-4-氯-5-乙烯基苯甲腈(76mg)。
MS(ESI)m/z 179.0(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝17.5,0.7Hz,1H),5.50(dd,J＝11.0,0.6Hz,1H),4.35(宽单峰,2H)。
(399C)：在一个微波小瓶中，将3-氨基-4-氯-5-乙烯基苯甲腈(75mg，0.42mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(149mg，0.420mmol)、Cs2CO3(274mg，0.840mmol)、DPPF(23mg，0.042mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24mg，0.042mmol)及Pd(OAc)2(28mg，0.13mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(3.5mL)且密封该小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂且进行环形硅胶层析，用含有5至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈油状的2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(106mg，51％产率)。将其溶解于DCM(3mL)中且添加苯甲醚(0.582mL，5.33mmol)及TFA(3mL)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂且将黄色固体溶解于DCM中。将其用NaHCO3饱和水溶液洗涤且分离有机相。水相含有一些悬浮的黄色固体并用DCM萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥且移除溶剂。残余物悬浮于EtOAc:己烷＝1:1的混合物中且过滤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z 377.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝4.1Hz,1H),8.93(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),6.08(d,J＝17.5Hz,1H),5.60(d,J＝11.6Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),0.84-0.72(m,4H)9.36(d,J＝4.1Hz,1H),8.93(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),6.08(d,J＝17.5Hz,1H),5.60(d,J＝11.6Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),0.84-0.72(m,4H)。
实施例400
2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(400)：将2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例399)(210mg，0.557mmol)于丙酮(50mL)中的悬浮液加热以得到混浊溶液。在冷却至室温后，添加水(5mL)、四氧化锇(0.350mL，2.5wt％于t-BuOH中，0.028mmol)及高碘酸钠(262mg，1.23mmol)。搅拌隔夜后，再添加水(20mL)且搅拌反应1天。移除大部分的丙酮且通过过滤来收集悬浮的固体，用水洗涤，且空气干燥，留下呈淡黄色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(188mg)。
MS(ESI)m/z 379.0(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.41(d,J＝3.5Hz,1H),9.27(s,1H),8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),2.92(d,J＝4.1Hz,1H),0.82-0.75(m,4H)。
实施例401
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例400)(18mg，0.048mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(9.5mg，0.058mmol)、原甲酸三甲酯(0.027mL，0.242mmol)及乙酸(3μL，0.05mmol)于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌15分钟。添加氰基硼氢化钠的溶液(0.097mL，1M的THF溶液，0.097mmol)且在室温下搅拌反应隔夜。再添加氰基硼氢化钠(0.097mL，1M的THF溶液，0.097mmol)且搅拌反应1天。添加NaHCO3饱和水溶液且15分钟后，将其用5％MeOH于DCM中的混合物(5×)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥且移除溶剂。残余物硅胶环形层析，用含有0至2％MeOH的DCM溶离，得到呈泡沫状的标题化合物(7.9mg)。
MS(ESI)m/z 527.2(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(宽单峰,1H),3.72(s,2H),3.34-3.28(m,4H),3.07(tq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.73-2.64(m,4H),1.16-1.07(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
实施例402
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物(7.3mg，38％产率)系作为实施例401中的副产物获得。
MS(ESI)m/z 381.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.57-7.51(m,1H),4.73(s,2H),3.01(dt,J＝7.2,3.5Hz,1H),1.06-0.98(m,2H),0.81-0.73(m,2H)。
实施例403
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(403A)：在一个微波小瓶中，将充以氮气的THF(2.2mL)及水(0.22mL)的混合物添加至氮气清洗的三氟硼酸(4-Boc-哌嗪-1-基)甲酯钾盐(200mg，0.653mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(197mg，0.594mmol)、2-二环己基膦基-2'-4'-6'-三异丙基联苯(34.0mg，0.071mmol)、Pd(OAc)2(8.0mg，0.036mmol)及Cs2CO3(580mg，1.78mmol)的混合物中。将其密封且在80℃下加热17小时。反应物用EtOAc萃取3次且合并的有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后硅胶环形层析，用含有10至50％EtOAc的己烷溶离，得到呈膜状的4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59mg)。
MS(ESI)m/z 451.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.61(s,2H),3.50-3.43(m,4H),2.46(宽单峰,4H),1.58-1.54(m,9H),1.48(s,9H)。
(403B)：在室温下，将TFA(1.0mL)添加至4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.13mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。在1小时后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且产物用2N NH3的MeOH溶液溶离，得到呈油状的3-氨基-4-氯-5-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 251.0
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.26-7.21(m,1H),6.94-6.89(m,1H),4.33(宽单峰,2H),3.56(s,2H),2.95-2.90(m,4H),2.50(宽单峰,4H)。
(403C)：将3-氨基-4-氯-5-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈(22mg，0.088mmol)、Boc2O(24mg，0.097mmol)及TEA(0.013mL，0.097mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至30％EtOAc的己烷溶离，得到呈膜状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28mg)。
MS(ESI)m/z 351.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.59(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.46(宽单峰,4H),1.48(s,9H)。
(403D)：在一个微波小瓶中，将4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.079mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(28mg，0.079mmol)、Cs2CO3(51.4mg，0.158mmol)、DPPF(4.4mg，7.9μmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(4.6mg，7.9μmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(0.7mL)且密封小瓶，并在100℃下加热3小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且用含有5至40％EtOAc的己烷进行环形硅胶层析，得到呈油状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)。
MS(ESI)m/z 669.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10-8.58(m,1H),7.95(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.78-5.58(m,1H),3.82-3.77(m,3H),3.71(s,2H),3.65(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.04-2.83(m,1H),2.48(t,J＝4.4Hz,4H),1.50-1.46(m,9H),1.20-1.07(m,2H),0.92(dd,J＝4.1,1.1Hz,2H)。
实施例403：将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.033mmol)及苯甲醚(0.090mL，0.822mmol)于DCM(0.5mL)及TFA(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中并施加至SCX管柱上。该管柱用MeOH洗涤且接着用含有DCM的2N NH3的MeOH溶液溶离，得到粗2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15mg)。将粗品溶解于DCM(0.25mL)及MeOH(0.25mL)的混合物中且添加氧杂环丁烷-3-酮(48mg，0.67mmol)、原甲酸三甲酯(0.19mL，1.7mmol)及乙酸(0.019mL，0.33mmol)。搅拌15分钟后，添加氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.33mL，0.33mmol)且搅拌反应3小时。使反应物在EtOAc与NaHCO3饱和水溶液的间分配。搅拌15分钟后，分离水相且用EtOAc洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且移除溶剂。制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经16分钟20-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(5.9mg，39％)。将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 505.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(宽单峰,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.69-7.56(m,1H),4.56(宽单峰,4H),3.66(宽单峰,2H),3.58-3.39(m,2H),3.32-3.25(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.50-2.10(m,4H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)。
实施例404
2-((2-氯-5-氰基-3-((N-吗啉基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(404A)：在一个微波小瓶中，将充以氮气的THF(1.6mL)及水(0.16mL)混合物添加至氮气清洗的氟化4-((二氟硼烷基)甲基)吗啉-4-鎓盐(0.112g，0.663mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(0.20g，0.603mmol)、2-二环己基膦基-2'-4'-6'-三异丙基联苯(0.069g，0.15mmol)、Pd(OAc)2(0.016g，0.072mmol)及Cs2CO3(0.590g，1.809mmol)的混合物中。将其密封且在80℃下加热22小时。反应物用EtOAc萃取3次且合并的有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行硅胶环形层析，用含有10至30％EtOAc的己烷溶离，得到呈膜状的(2-氯-5-氰基-3-((N-吗啉基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(46mg)。
MS(ESI)m/z 352.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.77-3.71(m,4H),3.60(s,2H),2.55-2.49(m,4H),1.56-1.54(m,9H)。
(404B)：将(2-氯-5-氰基-3-((N-吗啉基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.128mmol)于DCM(2mL)及TFA(2mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且产物用2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，留下3-氨基-4-氯-5-((N-吗啉基)甲基)苯甲腈(32mg)。
MS(ESI)m/z 252.0
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),4.34(宽单峰,2H),3.77-3.72(m,4H),3.57(s,2H),2.55-2.49(m,4H)。
实施例404：在一个微波小瓶中，将3-氨基-4-氯-5-((N-吗啉基)甲基)苯甲腈(32mg，0.13mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(47mg，0.13mmol)、Cs2CO3(85mg，0.262mmol)、DPPF(7.3mg，0.013mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(7.6mg，0.013mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(1mL)且密封小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有5至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈油状的2-((2-氯-5-氰基-3-((N-吗啉基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(33mg，44％产率)。将其溶解于DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.158mL，1.447mmol)及TFA(0.9mL)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中并施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且接着用含有DCM的2N NH3的MeOH溶液溶离。进行硅胶环形层析，用含有1％MeOH的DCM溶离，得到呈白色固体状的标题化合物(19mg)。
MS(ESI)m/z 450.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(宽单峰,1H),3.80-3.73(m,4H),3.66(s,2H),3.06(td,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.60-2.52(m,4H),1.16-1.07(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
实施例405
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(405A)：在室温下，将1,3-二溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯(4.38g，13.02mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.220g，10.42mmol)、乙酸钯(ii)(0.146g，0.651mmol)、XANTPHOS(0.942g，1.628mmol)及碳酸铯(16.97g，52.1mmol)悬浮于二烷(87ml)中。经由在真空下抽空且回填N2(重复3次)来使反应混合物脱气且加热至105℃，保持2小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。管柱层析(120g SiO2，0至20％EtOAc-己烷梯度溶离)，得到(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.79g)。
MS(ESI)m/z 372.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),6.78-6.28(m,1H),1.57(s,9H)
(405B)：在室温下，将(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.78g，7.46mmol)溶解于DMF(37.3ml)中。逐滴添加NaHMDS(8.95ml，8.95mmol)且反应混合物搅拌30分钟，随后添加4-甲氧基苯甲基氯(1.321ml，9.70mmol)。使反应物搅拌隔夜。添加EtOAc(250mL)且有机层用10％LiCl溶液洗涤2次，经Na2SO4干燥且浓缩。管柱层析(120g SiO2，0至10％EtOAc-己烷梯度溶离)，得到呈澄清油状的(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.68g)。
MS(ESI)m/z 435.9
(405C)：在室温下，将1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪(95mg，0.609mmol)、(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.609mmol)、碳酸铯(397mg，1.218mmol)、Pd2(dba)3(27.9mg，0.030mmol)及BINAP(56.9mg，0.091mmol)悬浮于甲苯(6088μl)中。在真空下使反应物脱气且回填N2(4次)，且接着加热至105℃，保持4小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。管柱层析(24gSiO2，0至10％CH3OH-CH2Cl2梯度溶离)，得到(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(213.1mg)。
MS(ESI)m/z 567.5
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22-7.07(m,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.38-5.93(m,3H),5.10(d,J＝15.0Hz,1H),4.40-4.09(m,3H),3.97-3.70(m,5H),3.26(t,J＝6.5Hz,1H),2.69-2.42(m,8H),2.34(s,3H),1.59-1.27(m,9H)
(405D)：将(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.370mmol)溶解于CH2Cl2(3000μl)中。依序添加苯甲醚(405μl,3.70mmol)及TFA(1000μL)且反应混合物在室温下搅拌隔夜。浓缩后，残余物溶解于MeOH中且装载至5g Phenomenex阳离子交换滤筒的顶部上，用MeOH洗涤。所需产物使用7N NH3-CH3OH自管柱溶离。浓缩且干燥，得到呈淡琥珀色油状的2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺(129mg)、乙酸钯(ii)(129.2mg)。
MS(ESI)m/z 347.2
(405E)：在室温下，将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(120mg，0.338mmol)、2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺(129mg，0.372mmol)、乙酸钯(ii)(22.78mg，0.101mmol)、XANTPHOS(19.57mg，0.034mmol)、DPPF(18.75mg，0.034mmol)及碳酸铯(220mg，0.676mmol)悬浮于二烷(3382μl)中。抽空反应容器且用N2(4次)吹扫且接着加热至105℃，保持4小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。管柱层析(40g SiO2，0至10％CH3OH-CH2Cl2梯度溶离)，得到2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(139.8mg)。
MS(ESI)m/z 665.5
实施例405：在室温下，将2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(140mg，0.210mmol)溶解于DCE(2105μl)中。依序添加苯甲醚(115μL)及TFA(400μL)且反应物加热至50℃，保持2小时。浓缩后，粗化合物用7N NH3-CH3OH处理且音波处理。茶色沈淀通过过滤来收集且进一步用ACN湿磨，得到呈膏状固体状的预期产物(32.3mg)。
MS(ESI)m/z 545.4(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(宽单峰,1H),8.40-8.28(m,1H),8.20(d,J＝0.9Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),7.39-6.97(m,1H),6.17(d,J＝2.6Hz,1H),4.16(t,J＝7.5Hz,2H),3.86-3.75(m,2H),3.24-3.15(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.46-2.28(m,8H),2.20(d,J＝1.3Hz,3H),0.79(d,J＝5.7Hz,4H)。
实施例406
2-(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(N-吗啉基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例405类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 477.87
实施例407
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(1-(3-氧杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例242类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 514.97
实施例408
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
使用与实施例242类似的程序制备。
MS(ESI)m/z 478.95
实施例409
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐
(409A)：在干燥的微波小瓶中，将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例357A)(300mg，0.624mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(162mg，0.811mmol)、Pd2(dba)3(28.6mg，0.031mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(36.1mg，0.062mmol)及Cs2CO3(610mg，1.872mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(6mL)且密封小瓶并在95℃下加热隔夜。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂，随后环形硅胶层析，用含有0至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈泡沫状的4-((3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(211mg，56％产率)。将其溶解于DCM(3mL)中且添加苯甲醚(0.202ml，1.847mmol)及TFA(2ml)。4小时后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤，且接着用2NNH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，随后用含有0至12％2N NH3的MeOH溶液的DCM进行硅胶环形层析，得到3-氨基-4-氯-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲腈(84mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.40(d,J＝1.8Hz,1H),6.33(d,J＝1.7Hz,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(宽单峰,2H),3.43-3.33(m,1H),3.15(dt,J＝12.9,3.5Hz,2H),2.80-2.71(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.47-1.37(m,2H)。
(409B)：将3-氨基-4-氯-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲腈(54.8mg，0.219mmol)、Boc2O(53mg，0.240mmol)及TEA(33.5μL，0.240mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至30％EtOAc的己烷溶离，得到4-((3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.6mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.43(d,J＝1.8Hz,1H),6.34(d,J＝1.8Hz,1H),4.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(s,2H),4.12-4.01(m,2H),3.52-3.37(m,1H),3.06-2.90(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.37(m,2H)。
(409C)：在一个微波小瓶中，将4-((3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.16mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(58mg，0.16mmol)、Cs2CO3(106mg，0.325mmol)、dppf(9mg，0.016mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(9mg，0.016mmol)及Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(3mL)且密封小瓶并在100℃下加热3小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂且用含有0至10％EtOAc的DCM进行环形硅胶层析，得到呈白色固体状的4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(74mg，68％产率)。将其溶解于DCM(1mL)中且添加苯甲醚(0.238mL，2.18mmol)及TFA(1mL)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂且残余物施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且粗产物用2NNH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，随后进行硅胶环形层析，用含有0至5％2N NH3的MeOH溶液的DCM溶离，得到呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-4-(-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38mg，0.085mmol，78％产率)。将其悬浮于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)的混合物中。在搅拌下添加氧杂环丁烷-3-酮(117mg，1.62mmol)、原甲酸三乙酯(0.448mL，4.05mmol)及乙酸(0.046mL，0.811mmol)。15分钟后，添加氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.811mL，0.811mmol)且搅拌反应4小时。使其在EtOAc与NaHCO3饱和水溶液的间分配。搅拌15分钟后，分离水相且用EtOAc洗涤。合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟20-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/mins)，得到标题化合物(7.3mg)。将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 505.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(宽单峰,1H),8.65(宽单峰,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.73(宽单峰,1H),7.03(宽单峰,1H),5.78(宽单峰,1H),4.89(宽单峰,2H),4.68(宽单峰,2H),4.37(宽单峰,1H),3.70(宽单峰,1H),2.98(宽单峰,2H),2.08(宽单峰,2H),1.91(宽单峰,3H),0.78(宽单峰,4H)。
实施例410
2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(410A)：在0℃下，将双(三甲基硅烷基)氨基钠(1M的THF溶液，37.0mL，37.0mmol)添加至5-氨基-2-溴-4-氯苯甲腈(3.43g，14.8mmol)于无水THF(75ml)中的溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，添加二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.3mmol)于THF(10ml)中的溶液。使反应物升温至室温隔夜。缓慢添加0.1N HCl水溶液以使pH达到10。反应物用EtOAc萃取两次且合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。移除溶剂且以己烷/EtOAc作为溶离剂进行管柱层析，得到呈白色固体状的(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.76gm)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.65(s,1H),7.69(s,1H),7.06(宽单峰,1H),1.57(s,9H)。
(410B)：在干燥的微波小瓶中，将(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.452mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.588mmol)、Pd2(dba)3(20.7mg，0.023mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(26mg，0.045mmol)及Cs2CO3(442mg，1.36mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(4mL)且密封小瓶并在95℃下加热隔夜。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂且用己烷/EtOAc溶离进行环形硅胶层析，得到4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯-2-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(168mg)。将其溶解于DCM(4mL)中且添加TFA(4mL)。在1小时后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中且施加至SCX管柱上。用MeOH洗涤后，产物用2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，留下呈油状的4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯-2-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(89mg)。将其中一部分(49.6mg，0.198mmol)溶解于DCM(1mL)中且添加Boc2O(0.051ml，0.218mmol)及TEA(0.030ml，0.218mmol)。在室温下搅拌1小时后，移除溶剂且用含有0至30％EtOAc的己烷进行环形硅胶层析，得到呈黄色油状的4-((4-氨基-5-氯-2-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg)，使其固化。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 6.85(s,1H),6.67(s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.38(s,1H),2.93(宽单峰,2H),2.03-1.96(m,2H),1.47(s,9H),1.43-1.34(m,2H)。
实施例410：在一个微波小瓶中，将4-((4-氨基-5-氯-2-氰基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.191mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(57mg，0.161mmol)、Cs2CO3(124mg，0.382mmol)、dppf(10.6mg，0.019mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(11.1mg，0.019mmol)及Pd(OAc)2(12.9mg，0.057mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(4mL)且密封小瓶并在100℃下加热3小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且用含有0至10％EtOAc的DCM进行环形硅胶层析，得到呈膜状的4-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，74％产率)。将其溶解于DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.152mL，1.39mmol)及TFA(1mL)并在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且残余物施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且粗产物用混有DCM的2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，留下62mg含杂质的2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。样品通过制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，得到纯标题化合物。
MS(ESI)m/z 449.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝4.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(d,J＝7.5Hz,1H),3.33(d,J＝11.8Hz,3H),3.10-2.92(m,3H),2.03(d,J＝12.5Hz,2H),1.83-1.68(m,2H),0.78-0.74(m,4H)。
实施例411
2-((2-氯-5-氰基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例410)(36mg，0.080mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(116mg，1.604mmol)、原甲酸三甲酯(0.443mL，4.01mmol)及乙酸(0.046mL，0.802mmol)于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)的混合物中的悬浮液在室温下搅拌15分钟。添加氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.802mL，0.802mmol)且搅拌反应9小时。使其在EtOAc与NaHCO3饱和水溶液的间分配。搅拌15分钟后，分离水相且用EtOAc(3×)洗涤且接着用10％MeOH于DCM中的混合(4×)洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥且移除溶剂。制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z 505.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.80(宽单峰,1H),7.06(宽单峰,1H),4.86(宽单峰,2H),4.67(宽单峰,2H),4.36(宽单峰,1H),3.70(宽单峰,1H),3.31-3.25(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.94(d,J＝4.3Hz,3H),2.15-1.79(m,5H),0.75(宽单峰,4H)。
实施例412
2-((4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(412A)：将(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.02mmol)于DMF(10mL)中的溶液在冰浴中冷却且添加NaHMDS(1M的THF溶液，4.52ml，4.52mmol)。20分钟后，添加4-甲氧基苯甲基氯(0.616ml，4.52mmol)且将反应物自浴槽移开并在室温下搅拌隔夜。使反应物在EtOAc与NH4Cl饱和水溶液的间分配。水相用EtOAc萃取且合并的有机萃取液用盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且用含有0至30％EtOAc的己烷进行硅胶层析，得到呈白色固体状的(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.75(宽单峰,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,3H),6.84(d,J＝7.9Hz,2H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),4.29(d,J＝14.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.56-1.31(m,9H)。
(412B)：在一个干燥的微波小瓶中，将(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(363mg，0.803mmol)、(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(182mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(51.5mg，0.056mmol)、BINAP(105mg，0.169mmol)及Cs2CO3(524mg，1.61mmol)的混合物用氮气清洗。添加甲苯(5mL)且密封小瓶并在100℃下加热隔夜。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂且进行硅胶环形层析，用含有5至30％EtOAc的己烷溶离，得到呈油状的(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(397mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.17-6.89(m,4H),6.82(d,J＝7.6Hz,2H),5.04(d,J＝14.5Hz,1H),4.85(宽单峰,1H),4.17(d,J＝14.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.58-3.33(m,4H),3.02(宽单峰,3H),1.61-1.32(m,18H)。
(412C)：在室温下，将TFA(4mL)添加至(4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(397mg，0.728mmol)及苯甲醚(1.59ml，14.8mmol)于DCM(5ml)中的溶液中，保持3小时。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中，施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且接着用2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，留下呈油状的5-氨基-2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-氯苯甲腈。
MS(ESI)m/z 225.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.04(s,1H),6.95(s,1H),4.05(宽单峰,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.80(s,3H),1.52(宽单峰,2H)。
(412D)：将5-氨基-2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-氯苯甲腈(153mg，0.681mmol)、Boc2O(163mg，0.749mmol)及TEA(104μL，0.749mmol)于DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。移除溶剂且用含有0至30％EtOAc的己烷进行环形硅胶层析，得到呈油状的(2-((4-氨基-5-氯-2-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(207mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.03(s,1H),6.96(s,1H),4.96(宽单峰,1H),4.04(s,2H),3.35(q,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.16(m,2H),2.82(s,3H),1.44(s,9H)。
(412E)：在一个微波小瓶中，将(2-((4-氨基-5-氯-2-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(207mg，0.637mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(226mg，0.637mmol)、Cs2CO3(415mg，1.28mmol)、dppf(35.3mg，0.064mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(36.9mg，0.064mmol)及Pd(OAc)2(42.9mg，0.191mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(9mL)且密封小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且用含有5至40％EtOAc的己烷进行环形硅胶层析，得到呈油状的(2-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(283mg)。
MS(ESI)m/z 643.3
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(宽单峰,1H),7.95-7.88(m,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.16-6.98(m,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.85-5.53(m,1H),4.88(宽单峰,1H),3.79(s,3H),3.41(d,J＝2.9Hz,4H),2.97(s,3H),2.94-2.81(m,1H),1.52-1.38(m,9H),1.13(d,J＝4.0Hz,2H),0.93-0.82(m,2H)。
实施例412：将(2-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，0.440mmol)及苯甲醚(0.481mL，4.40mmol)于DCM(3mL)及TFA(3mL)中的溶液在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且残余物溶解于MeOH中并施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤且接着用混有DCM的2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，随后进行硅胶环形层析，用含有0至5％2NNH3的MeOH溶液的DCM溶离，得到呈油状的标题化合物(146mg)，使其固化。
MS(ESI)423.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),6.95(宽单峰,1H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),3.08-3.00(m,3H),2.98(s,3H),1.60-1.30(m,2H),1.12-1.07(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
实施例413
2-((2-氯-5-氰基-4-(甲基(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例412)(63mg，0.149mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(215mg，2.98mmol)、原甲酸三甲酯(0.823mL，7.45mmol)及乙酸(0.085mL，1.490mmol)于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌15分钟。添加氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，1.49mL，1.49mmol)且搅拌反应3小时。使反应物在EtOAc与NaHCO3饱和水溶液的间分配。搅拌15分钟后，分离水相且用EtOAc洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且移除溶剂。制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z 379.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(宽单峰,1H),8.75(宽单峰,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.19(s,1H),4.61(t,J＝6.6Hz,2H),4.29(t,J＝6.3Hz,2H),3.88(五重峰,J＝6.4Hz,1H),3.41-3.37(m,2H),3.00-2.93(m,4H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)。
实施例414
2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(414A)：使2,4-二氟-5-硝基苯甲腈(1.0g，5.43mmol)及Pd/C 10％(0.1g，0.94mmol)于MeOH(20mL)中的悬浮液氢化(气球)5小时。将其过滤且移除溶剂。进行硅胶急骤层析，用含有20％EtOAc的己烷溶离，得到呈淡黄色固体状的5-氨基-2,4-二氟苯甲腈(0.59g)。
MS(ESI)155.0
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.98(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),6.93(dd,J＝10.5,8.5Hz,1H),3.84(宽单峰,2H)。
(414B)：在一个微波小瓶中，将5-氨基-2,4-二氟苯甲腈(300mg，1.947mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(691mg，1.947mmol)、Cs2CO3(1268mg，3.89mmol)、DPPF(108mg，0.195mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(113mg，0.195mmol)及Pd(OAc)2(131mg，0.584mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(16mL)且密封小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有5至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈泡沫状的2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(799mg)。
实施例414：将一部分2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(61mg，0.129mmol)溶解于DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.141mL，1.291mmol)及TFA(1mL)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂。制备型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：含20mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含20mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(36mg)。
MS(ESI)m/z 353.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(宽单峰,2H),8.47(t,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(t,J＝10.1Hz,1H),2.96(d,J＝4.6Hz,1H),0.88-0.49(m,4H)。
实施例415
2-((5-氰基-2-氟-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(415A)：在室温下，将DMAP(10.3mg，0.085mmol)添加至2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414B)(200mg，0.423mmol)、TEA(0.089mL，0.635mmol)及Boc2O(148mg，0.677mmol)于THF(1mL)中的溶液中。15分钟后，反应物用EtOAc稀释，用水，随后盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且进行硅胶环形层析，用含有10至30％EtOAc的己烷溶离，得到呈泡沫状的(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(203mg)。
MS(ESI)m/z 573.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09-7.94(m,1H),7.74-7.41(m,1H),7.23-6.62(m,4H),5.71-5.49(m,1H),4.72(宽单峰,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,2H),3.90-3.72(m,3H),3.68-2.43(m,1H),1.57-1.53(m,9H),0.88(宽单峰,4H)。
实施例415：在室温下，将NaH(60％于矿物油中，13.4mg，0.335mmol)添加至1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(53.8mg，0.314mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，添加固体(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)。0.5小时后，添加NH4Cl饱和水溶液且反应物用DCM萃取。有机相用水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂后，将粗(5-氰基-2-氟-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg)溶解于DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.287mL，2.62mmol)及TFA(1.5mL)。在室温下搅拌隔夜后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中并施加至SCX管柱上。该管柱用MeOH洗涤且粗产物用混有DCM的2N NH3的MeOH溶液溶离。移除溶剂，随后进行硅胶环形层析，用含有0至6％MeOH的DCM溶离，得到呈膜状的标题化合物(16.8mg)。
MS(ESI)m/z 504.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(s,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(d,J＝12.5Hz,2H),4.55(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.02(dd,J＝7.0,3.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.02(d,J＝3.8Hz,2H),1.74(t,J＝11.6Hz,2H),1.24(s,5H),1.27-1.22(m,6H),1.15(s,6H),1.12-1.08(m,2H),0.83-0.78(m,2H)。
实施例416
2-((5-氰基-2-氟-4-(2-(N-吗啉基)乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例415中所述的程序，由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例414B)与2-(N-吗啉基)乙醇的间的反应作为主要产物获得。
MS(ESI)m/z 464.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.26(m,1H),9.22-9.14(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.21-8.16(m,1H),7.48-7.39(m,1H),4.60(宽单峰,2H),3.99(宽单峰,2H),3.80(宽单峰,2H),3.69-3.49(m,4H),3.31-3.22(m,2H),2.96(d,J＝4.3Hz,1H),0.82-0.76(m,4H)。
实施例417
(S)-2-((5-氰基-2-氟-4-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例416中所述的程序，以类似方式由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例414B)与(R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的间的反应，随后用TFA移除Boc保护基而作为主要产物获得。
MS(ESI)m/z 450.4(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.27(m,1H),9.20-9.17(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.21-8.17(m,1H),7.51-7.44(m,1H),4.41(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(d,J＝11.3Hz,1H),3.94(d,J＝12.5Hz,1H),3.75-3.66(m,2H),3.29(宽单峰,2H),3.22-3.12(m,1H),2.96(d,J＝4.6Hz,1H),0.79(宽单峰,4H)。
实施例418
2-((5-氰基-2-氟-4-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例416中所述的程序，以类似方式由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例414B)与2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇的间的反应作为主要产物获得。
MS(ESI)m/z 464.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.31-9.28(m,1H),9.20-9.16(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.56-7.49(m,1H),5.19-5.09(m,1H),2.97(d,J＝5.2Hz,1H),2.20(d,J＝10.4Hz,2H),1.79-1.70(m,2H),1.51(s,6H),1.49(s,6H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)。
实施例419
2-((5-氰基-4-氟-2-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在室温下，将NaH(60％于矿物油中，18mg，0.45mmol)添加至1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(73mg，0.43mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中。将其搅拌30分钟且接着添加固体2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414)(50mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应3/4小时且接着在55℃下加热7小时。将其用NH4Cl饱和水溶液(0.5mL)淬灭且用DCM稀释。用水(3×)洗涤后，有机相用硫酸钠干燥。移除溶剂且用含有0至3％MeOH的DCM且接着1至4％2N NH3的MeOH溶液进行环形硅胶层析，得到呈玻璃状的标题化合物(37mg)。
MS(ESI)m/z 504.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.37(s,1H),6.80-6.70(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.07(tq,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.09(dd,J＝12.4,4.0Hz,2H),1.81-1.75(m,2H),1.27(s,6H),1.18(s,6H),1.14-1.09(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
实施例420
2-((5-氰基-2,4-双((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系在实施例419的制备期间作为次要产物获得(10mg)。
MS(ESI)m/z 555.5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(宽单峰,1H),8.29(宽单峰,1H),8.17(宽单峰,2H),7.00(宽单峰,1H),5.10(宽单峰,2H),3.02(宽单峰,1H),2.73(宽单峰,4H),2.45-1.75(m,10H),1.34(宽单峰,24H),0.80(d,J＝12.5Hz,4H)。
实施例421
2-((5-氰基-4-氟-2-(2-(N-吗啉基)乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例419中所述的程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414)与2-(N-吗啉基)乙醇的间的反应作为主要产物获得(34)。
MS(ESI)m/z 464.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝3.4Hz,1H),8.68(宽单峰,1H),8.51(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.41(d,J＝11.0Hz,1H),4.59(宽单峰,2H),4.02-3.77(m,4H),3.71-3.46(m,4H),3.19(宽单峰,2H),3.02(d,J＝3.1Hz,1H),0.86-0.76(m,4H)。
实施例422
2-((5-氰基-2,4-双(2-(N-吗啉基)乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例419中所述的程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414)与2-(N-吗啉基)乙醇的间的反应作为次要产物获得(33)。
MS(ESI)m/z 575.5.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(宽单峰,1H),8.36(宽单峰,1H),8.27(宽单峰,1H),8.18(s,1H),4.45(宽单峰,4H),3.92-3.54(m,9H),3.93-3.52(m,10H),3.28-2.53(m,11H),0.78(宽单峰,4H)。
实施例423
2-((5-氰基-4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例419中所述的程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414)与4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的间的反应且随后用TFA移除Boc保护基而作为主要产物获得。
MS(ESI)m/z 434.1(M+1)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.12(d,J＝10.8Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),3.19-3.10(m,2H),3.05(dt,J＝7.3,3.5Hz,1H),2.80(ddd,J＝13.0,9.8,3.0Hz,2H),2.19-2.07(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.04-0.94(m,2H),0.85-0.75(m,2H)。
实施例424
(S)-2-((5-氰基-4-氟-2-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系根据实施例423中所述的程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例414)与(R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的间的反应作为主要产物获得。
MS(ESI)m/z 450.3
实施例425
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(425A)：将三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.00mmol)及乙酸(0.859mL，15.00mmol)添加至哌啶-4-醇(1.011g，10mmol)及氧杂环丁烷-3-酮(0.721g，10.00mmol)于DCE(35mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。将硅藻土添加至黏性反应混合物中且过滤反应混合物，滤液在真空中浓缩，得到褐色油状物。固体通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(120g管柱，用0-8％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(0.80g)。
(425B)：将3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(5g，27.3mmol)、羟胺盐酸盐(2.467g，35.5mmol)、对甲苯磺酸(0.779g，4.10mmol)及硫酸镁(26.3g，218mmol)于甲苯(25ml)中的混合物在回流下加热6小时。反应混合物冷却至室温，使反应混合物在乙酸乙酯与水的间分配。分离各层且水层再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩至较小体积且形成褐色沈淀。通过过滤来收集沈淀且在真空下干燥后，得到4.1g 4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.45(宽单峰,2H),8.07(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(d,J＝1.9Hz,1H)
(425C)：将DIAD(0.368mL，1.781mmol)添加至4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲腈(265mg，1.336mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(200mg，1.272mmol)及三苯基膦树脂(3mmol/g装载量，890mg，2.672mmol)于THF(5mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物且浓缩滤液。含有4-氯-3-硝基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氧基)苯甲腈的粗品不经纯化即用于后续操作。
(425D)：在20PSI下，使4-氯-3-硝基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(430mg，1.272mmol)及Pd/C(271mg，0.127mmol)于甲醇(20mL)中的混合物氢化1.5小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤且滤液在真空中浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g gold管柱，用1-5％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈发泡固体状的3-氨基-4-氯-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(50mg)。
MS(ESI)m/z 308.3
(425E)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(57.6mg，0.162mmol)、3-氨基-4-氯-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.162mmol)、乙酸钯(II)(9.67mg，0.043mmol)、xantphos(9.40mg，0.016mmol)、DPPF(9.01mg，0.016mmol)及碳酸铯(138mg，0.422mmol)于二烷(1ml)中的混合物抽空且回填氮气三次并在60℃下加热2小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用0-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。将来自ISCO的化合物悬浮于甲醇(1ml)中且通过过滤来收集白色沈淀。获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg)。
MS(ESI)m/z 626.4(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ7.99(s,1H),7.57(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.76-4.70(m,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(五重峰,J＝6.5Hz,1H),2.57(t,J＝8.5Hz,2H),2.36(宽单峰,2H),2.09-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,2H),0.94-0.89(m,2H)
实施例425：将TFA(25％的DCE溶液，2ml，6.49mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.080mmol)及苯甲醚(0.035ml，0.319mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且反应混合物在45℃下加热3小时。真空蒸发溶剂且残余物在真空下干燥隔夜。残余物用己烷(2×2ml)洗涤，溶解于乙腈(2ml)中且添加2N氨的甲醇溶液，得到悬浮液。蒸发溶剂直至极少量残留且通过过滤来收集沈淀。获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(27mg)。
MS(ESI)m/z 506.4
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ8.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),4.76-4.69(m,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.58(五重峰,J＝6.5Hz,1H),3.05(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.58(t,J＝8.3Hz,2H),2.37(d,J＝4.4Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
实施例426
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(426A)：将DIAD(0.309mL，1.495mmol)添加至4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲腈(实施例425B)(223mg，1.122mmol)、(+/-)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.068mmol)及三苯基膦树脂(3mmol/g装载量，560mg，2.136mmol)于THF(5mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物且浓缩滤液，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈黄色固体状的(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(272mg)。
MS(ESI)m/z 389.9
(426B)：在20psi下，使(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(278mg，0.756mmol)及Pd/C(80mg，0.038mmol)于甲醇(20mL)中的混合物氢化2小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤且浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用5-60％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化，得到(+/-)-3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48mg)。
MS(ESI)m/z 360.0
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.72(宽单峰,1H),6.52(d,J＝1.1Hz,1H),4.91(宽单峰,1H),4.44(宽单峰,2H),3.68-3.50(m,4H),2.21(宽单峰,2H),1.49(s,9H)
(426C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(50mg，0.141mmol)、(+/-)-3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47.6mg，0.141mmol)、乙酸钯(II)(8.38mg，0.037mmol)、xantphos(8.15mg，0.014mmol)、DPPF(7.81mg，0.014mmol)及碳酸铯(119mg，0.366mmol)于二烷(1ml)中的混合物抽空且回填氮气三次且在70℃下加热3小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g gold管柱，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈无色油状的(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg)，以原样进行下一反应。
MS(ESI)m/z 656.0
(426D)：在室温下，将(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.091mmol)用TFA(25％的DCE溶液，2ml，6.49mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠(pH 10)洗涤。水层再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物(36mg)不经纯化即用于下一反应中。
MS(ESI)m/z 556.1
(426E)：将(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(36mg，0.065mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(8.30μl，0.129mmol)、乙酸(7.41μl，0.129mmol)及分子筛(30mg)于二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜。添加氰基硼氢化钠(12.21mg，0.194mmol)且反应混合物搅拌1小时。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物(38mg)不经纯化即使用。
MS(ESI)m/z 612.0
实施例426：将TFA(25％的DCE溶液，2ml，26.0mmol)添加至(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38mg，0.062mmol)及苯甲醚(0.027ml，0.248mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热2小时。真空蒸发溶剂且残余物在真空下干燥隔夜。粗品用己烷(3×1ml)湿磨，溶解于乙腈中且用2N氨的甲醇溶液中和。蒸发溶剂，得到固体，通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用1-4％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 492.0(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.77(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),4.67(dt,J＝12.6,6.2Hz,2H),3.88-3.80(m,1H),3.11(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),3.05(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.88-2.80(m,2H),2.70(ddd,J＝9.2,7.5,5.3Hz,1H),2.39(dq,J＝14.1,7.2Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
实施例427
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(427A)：将哌啶-4-醇(100mg，0.989mmol)及3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷(根据公开的文献程序制备：Wuitschik等人,J.Med.Chem.53(8)3227-3246,2010；416mg，1.977mmol)于甲醇(5mL)中的溶液在50℃下加热20小时。真空蒸发溶剂且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用0-8％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈无色油状的1-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(300mg)。
MS(ESI)m/z 312.0
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.95(dd,J＝8.5,1.2Hz,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.55(m,2H),4.67(s,4H),3.72-3.62(m,1H),3.57(s,2H),2.71-2.61(m,2H),2.39-2.30(m,2H),1.95(s,1H),1.84-1.73(m,2H),1.49-1.38(m,2H)
(427B)：将1-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(300mg，0.963mmol，97)溶解于甲醇(5mL)中且添加镁(用1N HCl预处理且用甲醇冲洗，120mg，4.94mmol)。反应混合物音波处理1分钟且搅拌隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释且添加硅藻土。过滤混合物且浓缩滤液并通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用2-12％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(78mg)。
MS(ESI)m/z 172.1
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.55(d,J＝5.3Hz,2H),4.20(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(宽单峰,1H),2.56-2.44(m,3H),2.33(宽单峰,1H),2.17-2.09(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.58(dtd,J＝12.8,9.2,3.6Hz,2H),1.34(s,3H)
(427C)：将DIAD(0.132mL，0.638mmol)添加至4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲腈(95mg，0.478mmol)、1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(78mg，0.456mmol)及三苯基膦树脂(3mmol/g装载量，560mg，2.136mmol)于THF(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物且浓缩滤液，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用1-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈黄色固体状的4-氯-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(106mg)。
MS(ESI)m/z 352.0
(427D)：将氯化铵(584mg，10.92mmol)及锌(356mg，5.46mmol)添加至4-氯-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(96mg，0.273mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经由硅藻土过滤且浓缩滤液，粗品通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(装载至24g干燥管柱上，24g管柱，用0-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈发泡固体状的3-氨基-4-氯-5-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(87mg)。
MS(ESI)m/z 322.0
(427E)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(47.4mg，0.134mmol)、3-氨基-4-氯-5-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(43mg，0.134mmol)、乙酸钯(II)(7.95mg，0.035mmol)、xantphos(7.73mg，0.013mmol)、DPPF(7.41mg，0.013mmol)及碳酸铯(113mg，0.347mmol)于二烷(2ml)中的混合物抽空且回填氮气三次且在80℃下加热6小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液且粗品通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35mg)。
MS(ESI)m/z 640.1
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.04(d,J＝7.5Hz,2H),4.43(d,J＝7.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.24-3.12(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.27(d,J＝13.6Hz,2H),1.80(s,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,2H),0.96-0.88(m,2H)
实施例427：将TFA(25％的DCE溶液，2ml，6.49mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35mg，0.055mmol)及苯甲醚(0.024ml，0.219mmol)的溶液中且反应混合物在35℃下加热隔夜。蒸发溶剂且残余物真空干燥。粗品用己烷(3×1ml)洗涤，溶解于乙腈中且用2N氨的甲醇溶液中和，浓缩后，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gole管柱，用0-4％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(21mg)。
MS(ESI)m/z 520.1
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ8.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(s,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.05(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.34(ddd,J＝11.0,6.7,3.7Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.96(td,J＝6.5,3.1Hz,2H),1.44(s,3H),1.07-0.99(m,2H),0.83-0.77(m,2H)
实施例428
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例52类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 486.92
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42-9.26(m,1H),8.90(s,1H),8.32-8.02(m,2H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),3.62-3.19(m,8H),3.09-2.86(m,1H),0.78(d,J＝5.7Hz,4H)。
实施例429
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2R)-2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例57类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 480.96
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42-9.26(m,1H),8.90(s,1H),8.32-8.02(m,2H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),3.62-3.19(m,8H),3.09-2.86(m,1H),0.78(d,J＝5.7Hz,4H)。
实施例430
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(430A)：(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈系使用与用于制备实施例1类似的方法，以(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)及(+/-)-(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐为起始物质制备。
MS(ESI)m/z 263.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(d,J＝1.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.5Hz,1H),4.39(宽单峰,1H),4.09(宽单峰,1H),3.84-3.71(m,1H),3.42(d,J＝10.8Hz,2H),3.10(d,J＝10.3Hz,1H),2.73(宽单峰,3H),2.16(宽单峰,1H),2.00(d,J＝11.0Hz,1H)。
实施例430：该化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法，自4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物2)及(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 503.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(宽单峰,1H),9.00(s,1H),8.26(s,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),4.33-4.21(m,3H),3.67(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),3.40(s,1H),2.84(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),2.71(d,J＝9.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.86(d,J＝9.2Hz,1H),1.73(d,J＝9.4Hz,1H)。
实施例431
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
(431A)：将装有(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1，500mg，1.508mmol)、乙酸钯(II)(1.693mg，7.54μmol)、DPPF(62.7mg，0.113mmol)、三乙胺(0.631mL，4.52mmol)及乙醇(40mL)的钢制高压釜抽空且填充氮气三次以移除反应容器中的空气且接着填充一氧化碳至80psi且在100℃下加热5小时。反应混合物冷却至室温且真空浓缩；粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-20％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈无色油状的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(222mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
(431B)：将1N NaOH(1.367mL，1.367mmol)添加至3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(222mg，0.684mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。添加1N HCl以中和反应混合物至pH 5且反应混合物接着在真空中浓缩并冻干，得到粗白色固体(309mg，65％纯)。粗品不经纯化即用于下一步骤中。
MS(ESI)m/z 319.2
(431C)：将HATU(150mg，0.394mmol)添加至粗3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯甲酸(实施例431B)(150mg，0.329mmol)、(+/-)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-3-醇三盐酸盐(97mg，0.329mmol)及二异丙基乙胺(0.230mL，1.314mmol)于DMF(1mL)中的溶液中且所得反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用2-12％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化，得到(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(119mg)。
MS(ESI)m/z 464.4。
(431D)：将三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷基酯(0.240mL，1.026mmol)添加至(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.256mmol)及咪唑(69.8mg，1.026mmol)于DMF(3mL)中的溶液中且反应溶液在室温下搅拌过周末。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用1-6％甲醇/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈无色油状的(+/-)-(3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
MS(ESI)m/z 578.4
(431E)：在室温下，将(+/-)-(3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.208mmol)用TFA(25％的1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用冷饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠水溶液(pH 10)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用1-7.5％甲醇/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈褐色油状的(+/-)-3-氨基-5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氯苯甲腈(86mg)。
MS(ESI)m/z 478.4
实施例431：标题化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法，自(+/-)-3-氨基-5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氯苯甲腈制备。
MS(ESI)m/z 562.3.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10(d,J＝1.5Hz,0.5H),8.99(d,J＝1.5Hz,0.5H),7.87(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.58,1.54Hz,1H),7.02(宽单峰,1H),4.50(q,J＝5.7Hz,0.5H),4.40(q,J＝5.9Hz,0.5H),4.05(dd,J＝13.0,6.6Hz,0.5H),3.98(dd,J＝12.8,7.5Hz,0.5H),3.73-3.45(m,2H),3.28-3.12(m,1H),2.98(q,J＝6.6Hz,1H),2.85-2.58(m,4H),2.57-2.37(m,5H),2.31(s,1.5H),2.27(s,1.5H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
实施例432
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例410类似的方式制备。
MS(ESI)m/z 448.92
实施例433
2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(433A)：在室温下，将2-溴-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物9)(168mg，0.421mmol)、4-氨基-5-氯嘧啶-2-甲腈(65mg，0.421mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)、xantphos(48.7mg，0.084mmol)及碳酸铯(274mg，0.841mmol)悬浮于二烷(4206μl)中。使用真空/吹扫法使反应物脱气(4次)以使反应物处于N2下。将反应物加热至70℃，保持4小时，随后冷却至室温，用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤且浓缩。粗产物通过管柱层析(40g SiO2，0至100％EtOAc-己烷梯度溶离)来纯化，得到30mg 2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 473.2(M+1)。
实施例433：将2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈溶解于DCE中。依序添加苯甲醚(50μL)及TFA(200μL)且在50℃下搅拌反应隔夜。浓缩反应物且真空干燥。粗产物通过在以下条件下进行制备型LC/MS来纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟0-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
浓缩级分且经由离心蒸发来干燥，得到3.6mg 2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 353.1(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.59(宽单峰,1H),8.83(宽单峰,1H),8.36(s,1H),3.08-2.98(m,1H),0.84-0.70(m,4H)。
实施例434
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(434A)：将LiAlH4的THF溶液(2M的THF溶液，20ml，40mmol)缓慢添加至(+/-)-(7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(根据公开的文献程序制备：Pharmaceutical Chemistry Journal,第46卷,第2期,96(2012)；2g，11.75mmol)于THF(60mL)中的溶液中且所得混合物在回流下加热5小时。通过小心添加0.6ml水、0.6ml的15％NaOH及1.2ml水来淬灭反应。接着添加硅藻土及无水硫酸镁且混合物搅拌1小时。过滤混合物且浓缩滤液，得到(+/-)-(7R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(0.925g)，不经进一步纯化即使用。
(434B)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(413mg，1.245mmol)、(+/-)-(7R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(177mg，1.245mmol)、Pd2dba3(114mg，0.124mmol)、BINAP(233mg，0.373mmol)及碳酸铯(1217mg，3.73mmol)于二烷(25ml)中的混合物抽空且回填氮气3次且在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用1-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化，得到两种区位异构体。
异构体A(顺式):(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aR)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(113mg)。
MS(ESI)m/z 393.0(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.35(dt,J＝10.6,2.2Hz,1H),3.27(dd,J＝11.1,1.9Hz,1H),3.12-3.08(m,1H),3.06(d,J＝10.0Hz,1H),2.97(td,J＝11.3,2.9Hz,1H),2.69(t,J＝10.3Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.48-2.35(m,3H),2.28(tdd,J＝9.8,7.0,2.5Hz,1H),1.55(s,9H),1.46-1.39(m,1H)
异构体B(反式):(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(304mg)。
MS(ESI)m/z 393.0(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),3.52(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),3.33(dt,J＝10.8,2.0Hz,1H),3.23(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),3.02(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),2.85(td,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.73-2.64(m,2H),2.58(td,J＝11.0,2.9Hz,1H),2.51(t,J＝10.3Hz,1H),2.24(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),1.84-1.72(m,2H),1.52(s,9H)
(434C)：在室温下，将(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(异构体B，304mg，0.774mmol)用25％TFA的二氯乙烷溶液(6ml，19.47mmol)处理1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠/1N氢氧化钠(pH 10)洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用2-5％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲腈(181mg)。
MS(ESI)m/z 293.0(M+H)
(434D)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(60.6mg，0.171mmol)、(+/-)-3-氨基-4-氯-5-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯甲腈(50mg，0.171mmol)、乙酸钯(II)(10.16mg，0.045mmol)、xantphos(9.88mg，0.017mmol)、DPPF(9.47mg，0.017mmol)及碳酸铯(145mg，0.444mmol)于二烷(3ml)中的混合物抽空且回填氮气三次且在80℃下加热5小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩滤液且粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用0.5-5％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。将其通过制备型HPLC纯化(Pursuit XRs 10u C18管柱，30×250mm，RT 13.171min，经12分钟30-100％梯度的含有0.1％TFA的甲醇水溶液，40ml/min，在254nm下)。获得呈褐色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(57mg)。
MS(ESI)m/z 611.1(M+H)
实施例434：将25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)添加至(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(57mg，0.093mmol)及苯甲醚(0.041ml，0.373mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热2小时。LCMS显示反应完成且形成产物及产物的TFA酯。蒸发溶剂且粗品在真空下干燥隔夜。粗品用己烷(3×1ml)洗涤，溶解于乙腈中且用2N氨的甲醇溶液中和，浓缩后，粗产物悬浮于甲醇(1ml)中。通过过滤来收集沈淀，用甲醇(0.5ml)洗涤，真空干燥。(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(31mg)。
MS(ESI)m/z 491.0(M+H),RT＝0.69min,Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，2-98％的含有0.05％TFA的乙腈水溶液，梯度时间1分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ8.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),3.49(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),3.42(d,J＝11.0Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.74(d,J＝9.5Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.25(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),1.85-1.73(m,2H),1.06-0.97(m,2H),0.83-0.75(m,2H)
以下所列化合物系通过与实施例434中所述类似的合成程序制备。
表15
*＝HPLC条件：Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间1分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例438
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((8R,8aS)-8-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(438A)：向(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.44g，41.5mmol)于无水甲醇(50mL)中的0℃搅拌悬浮液中逐滴添加亚硫酰氯(4.24mL，58.1mmol)，1小时后，起始物质完全溶解。反应混合物在室温下搅拌24小时，接着减压蒸发至极少量且形成白色沈淀。向该悬浮液中添加乙醚(20ml)且通过过滤来收集沈淀，用乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(7.06g)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.69(td,J＝3.3,1.9Hz,1H),4.31(d,J＝1.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.59-3.52(m,2H),2.12-2.06(m,2H)
(438B)：(8S)-8-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮系遵循以下公开的文献程序，以(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐为起始物质制备：PharmaceuticalChemistry Journal,第46卷,第2期,96(2012)。
实施例438：标题化合物系通过与实施例434中所述类似的合成程序，自(8S)-8-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮制备。
MS(ESI)m/z 491.0(M+H)，RT＝0.69min，Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间1分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d的混合物)δ8.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.37-3.34(m,1H),3.11-3.01(m,3H),2.88(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.69(t,J＝10.4Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),2.38-2.26(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.08-0.98(m,2H),0.84-0.76(m,2H)
实施例439
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(439A)：将4M HCl的二烷溶液(2.428mL，9.71mmol)添加至(R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(211mg，0.971mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，得到白色固体且粗品在真空下干燥隔夜。粗(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐不经纯化即使用。
(439B)：将(R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(149mg，0.971mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(161mg，0.971mmol)、乙酸钠(80mg，0.971mmol)、乙酸(0.056ml，0.971mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(288mg，1.359mmol)于二氯乙烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜。使反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用10-100％丙酮/己烷溶离，在232nm下监测)来纯化。获得呈无色油状的(R)-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲醇(104mg)。
MS(ESI)m/z 268.0(M+H)
(439C)：将(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈及DIAD(0.119mL，0.584mmol)添加至4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲腈(85mg，0.428mmol)、(R)-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲醇(104mg，0.389mmol)及聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g装载量，0.542g，1.627mmol)于THF(3mL)中的悬浮液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物且滤液在真空中浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g gold管柱，用10-35％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。分离出两种异构体且通过NMR研究测定其结构。
异构体A：(+/-)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝1.7Hz,1H),6.42(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.63-4.57(m,1H),4.18(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),4.03(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝3.6Hz,2H),3.06-2.79(m,4H)
异构体B：(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈(73mg)。
MS(ESI)m/z 448.2
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.7Hz,2H),6.48-6.43(m,2H),4.43(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),4.23(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),3.95(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.87(d,J＝14.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.77-3.69(m,3H),3.62(d,J＝14.1Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.84(ddd,J＝12.2,6.1,3.1Hz,1H),2.53(ddd,J＝12.0,6.7,3.2Hz,1H)
(439D)：将锌(107mg，1.630mmol)添加至(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈(异构体B，73mg，0.163mmol)及氯化铵(174mg，3.26mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中且混合物在室温下搅拌2小时。再添加锌(107mg，1.630mmol)且持续搅拌，直至反应完成。反应混合物用二氯甲烷稀释且氯化铵沈淀。过滤固体且浓缩滤液。残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠的间分配。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(12g管柱，用5-35％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化，得到呈油状的(S)-3-氨基-4-氯-5-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲腈(53mg)。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝1.7Hz,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),6.50-6.45(m,2H),4.40-4.33(m,3H),4.07(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),3.98(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.90(d,J＝13.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.76(ddd,J＝8.5,5.7,2.8Hz,1H),3.73-3.66(m,2H),3.58(d,J＝13.9Hz,1H),3.01(tt,J＝6.9,3.6Hz,1H),2.81(ddd,J＝12.0,5.5,2.8Hz,1H),2.51-2.42(m,1H)
(439E)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(47.2mg，0.133mmol)、(S)-3-氨基-4-氯-5-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲腈(53mg，0.127mmol)、乙酸钯(ii)(7.55mg，0.034mmol)、xantphos(7.34mg，0.013mmol)、DPPF(7.03mg，0.013mmol)及碳酸铯(107mg，0.330mmol)于二烷(1ml)中的混合物抽空且回填氮气三次且在80℃下加热10小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化，得到呈淡黄色固体状的(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 736.2(M+H)
实施例439：在1打兰小瓶中，将50％TFA的二氯乙烷溶液(1ml)添加至(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)吗啉-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80mg，0.109mmol)及苯甲醚(0.095ml，0.869mmol)的溶液中且反应混合物在60℃下加热4小时。浓缩反应混合物且残余物在真空下干燥隔夜。粗品溶解于乙腈(2ml)中且用2N氨的甲醇溶液(2ml)中和，形成白色沈淀且通过过滤来收集。此物质通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用1-6％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来进一步纯化。获得呈白色固体状的(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35mg)。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.70(宽单峰,1H),7.92(s,1H),6.97(宽单峰,1H),4.10-3.95(m,3H),3.85(dt,J＝11.6,2.7Hz,1H),3.60(ddd,J＝11.7,7.9,5.1Hz,1H),3.50(dd,J＝11.1,9.4Hz,1H),3.33(dt,J＝3.1,1.6Hz,3H),3.05(tt,J＝7.1,3.7Hz,1H),3.02-2.97(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.84-0.78(m,2H)
实施例440
(+/-)-2-((3-((1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氧基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例439中所述类似的合成程序，自4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(实施例439C，异构体A)制备。
MS(ESI)m/z 466.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(宽单峰,1H),8.75(宽单峰,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(s,1H),4.82(t,J＝4.9Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.78(dt,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.56(ddd,J＝11.9,7.6,3.7Hz,1H),3.29(dd,J＝14.0,5.5Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.88-2.83(m,2H),0.82-0.77(m,4H)
实施例441
2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例439中所述类似的合成程序，自(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 466.3(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H),6.98(d,J＝1.7Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.69(td,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.94-2.79(m,3H),1.06-1.00(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
实施例442
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(442A)：经5分钟将溶于二氯甲烷(5ml)中的BOC酸酐(5.40mL，23.28mmol)添加至5-氮杂吲哚(2.5g，21.16mmol)及三乙胺(4.42mL，31.7mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中且迅速放出气体。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用水及盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-30％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈黄色油状的1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.455g)。
MS(ESI)m/z 219.0(M+H)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(d,J＝0.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝5.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(dd,J＝3.7,0.7Hz,1H),1.71(s,9H)
(442B)：在50psi及60℃下，使1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.45g，11.23mmol)及氢氧化钯/碳(20％，1g，1.424mmol)于乙醇(8ml)/乙酸(16mL)中的混合物氢化隔夜。经由硅藻土过滤反应混合物。真空蒸发溶剂且残余物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗品不经纯化即使用。获得呈无色油状的八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.896g)。
(442C)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.326mmol)、八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.326mmol)、Pd2dba3(121mg，0.133mmol)、BINAP(248mg，0.398mmol)及碳酸铯(1296mg，3.98mmol)于二烷(12mL)中的混合物抽空且回填氮气3次且在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-35％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈发泡固体状的5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(358mg)。
MS(ESI)m/z 477.1(M+H)
(442D)：在室温下，将5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(358mg，0.751mmol)用25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)处理1小时。真空蒸发溶剂且残余物用二氯甲烷稀释且用水及盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗中间物溶解于二氯甲烷(10mL)中。随后添加三乙胺(0.209ml，1.501mmol)及BOC酸酐(0.261ml，1.126mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时且反应完成。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用10-30％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化，得到呈无色油状的5-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(266mg)。
MS(ESI)m/z 377.1(M+H)
(442E)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(263mg，0.741mmol)、5-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(266mg，0.706mmol)、乙酸钯(ii)(42.0mg，0.187mmol)、xantphos(40.8mg，0.071mmol)、DPPF(39.1mg，0.071mmol)及碳酸铯(598mg，1.835mmol)于二烷(10ml)中混合物抽空且回填氮气三次且在80℃下加热10小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化，得到呈发泡固体状的5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(360mg)。
MS(ESI)m/z 695.2(M+H)
(442F)：将MS-OTf(0.281ml，1.553mmol)添加至5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.518mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.181ml，1.553mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(40g管柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(288mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
实施例442：将2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(58mg，0.097mmol)、苯甲醚(0.043ml，0.390mmol)及25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)的溶液在35℃下加热隔夜。真空蒸发溶剂且粗品溶解于乙腈(1ml)中且用2N氨的甲醇溶液(1ml)中和。粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g gold管柱，用1-12％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(41mg)。
MS(ESI)m/z 475.3(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),3.25(q,J＝5.8Hz,1H),3.17(ddd,J＝11.2,9.2,5.7Hz,1H),3.11-2.98(m,4H),2.98-2.90(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.07-1.86(m,4H),1.06-0.99(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
实施例443
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(443A)：将三乙酰氧基硼氢化钠(20.66mg，0.097mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例442F，29mg，0.049mmol)、多聚甲醛(14.63mg，0.487mmol)及乙酸(5.58μl，0.097mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌5小时。再添加多聚甲醛(14.63mg，0.487mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(20.66mg，0.097mmol)且持续搅拌隔夜。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(80g管柱，用5-30％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(27mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
实施例443：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(27mg，0.044mmol)、苯甲醚(0.024ml，0.222mmol)及25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)的溶液在35℃下搅拌隔夜。蒸发溶剂且残余物用己烷(2×1ml)洗涤且溶解于0.5ml乙腈中，用1ml 2N氨的甲醇溶液中和。再次蒸发溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：
管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-100％B，接着在100％B下保持0分钟；流速：20mL/min。
获得呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(19.7mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.99(宽单峰,2H),2.89-2.82(m,1H),2.66(t,J＝11.0Hz,1H),2.38(宽单峰,1H),2.29(宽单峰,1H),2.22(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.37-1.28(m,1H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例444
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用实施例210中所述的方法，自2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例443F)制备。
MS(ESI)m/z 531.3(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.04(d,J＝1.9Hz,1H),4.79-4.74(m,2H),4.73-4.68(m,2H),3.94(五重峰,J＝6.7Hz,1H),3.14-2.97(m,5H),2.92-2.85(m,1H),2.75(q,J＝5.4Hz,1H),2.62(td,J＝9.6,6.7Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.82-0.77(m,2H)
实施例445
5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(5.66μl，0.073mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例443F，29mg，0.049mmol)及三乙胺(0.020ml，0.146mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。真空蒸发溶剂且粗中间物通过硅胶急骤层析，使用自动化ISCO系统(24g管柱，用1-4％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷溶离)来纯化，得到28mg5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯。
将苯甲醚(0.027ml，0.244mmol)及25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)添加至5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯(28mg，0.0429mmol)中且所得溶液在室温下搅拌过周末。真空蒸发溶剂且残余物溶解于乙腈中且用2N氨的甲醇溶液中和。所需产物沈淀且通过过滤来收集。获得呈白色固体状的5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯(17.2mg)。
MS(ESI)m/z 533.4(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),3.94(宽单峰,1H),3.71(宽单峰,3H),3.63-3.55(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.21(宽单峰,1H),3.13-3.01(m,2H),2.84-2.69(m,1H),2.57-2.39(m,2H),2.28-2.10(m,1H),2.01-1.78(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
实施例446
2-((3-(1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用实施例445中所述的方法，自2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例HW-443F)制备。
MS(ESI)m/z 517.4(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),4.18(dt,J＝10.5,6.7Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.61-3.48(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.81-2.57(m,2H),2.43(d,J＝6.4Hz,1H),2.16-1.87(m,5H),1.07-0.97(m,2H),0.84-0.76(m,2H)
实施例447
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在密封的1打兰小瓶中，将2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例443F，29mg，0.049mmol)及2-(＝/-)-甲基环氧乙烷(14.15mg，0.244mmol)于乙醇(0.8mL)/THF(0.2mL)中的混合物在80℃下加热隔夜。观察到澄清溶液且LCMS显示反应完成。蒸发溶剂且向粗中间物中添加苯甲醚(0.027ml，0.244mmol)及25％TFA的二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)且所得溶液在35℃下搅拌隔夜。蒸发溶剂且粗品通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(9.8mg)。
MS(ESI)m/z 532.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.83(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),3.70(宽单峰,1H),3.22-3.15(m,2H),3.05-2.94(m,3H),2.93(宽单峰,1H),2.81(t,J＝10.7Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.10(dd,J＝12.5,3.4Hz,1H),1.88-1.79(m,3H),1.42(宽单峰,1H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例447中所述类似的合成程序制备。
表16
*＝HPLC条件
Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液，3分钟梯度，流速1.11ml/min，在220nm下监测。
**＝LCMS条件：Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间1分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例454
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用实施例443中所述的方法，自6-氮杂吲哚制备。
MS(ESI)m/z 475.2(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ8.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.44(ddd,J＝12.1,10.5,4.3Hz,1H),3.29(d,J＝11.9Hz,1H),3.18(dd,J＝13.3,2.8Hz,1H),3.04(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.93(td,J＝11.3,2.6Hz,1H),2.53(d,J＝4.2Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.77(dtd,J＝14.3,10.7,4.0Hz,1H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
实施例455
2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用实施例443中所述的方法，自六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 461.0(M+H)
1H NMR(500MHz,甲醇-d/氯仿-d的混合物)δ7.93(s,1H),7.58(s,1H),7.07(s,1H),3.71-3.60(m,2H),3.49(d,J＝9.7Hz,2H),3.22-3.14(m,4H),3.12-3.00(m,3H),1.06-0.99(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
以下所列化合物系通过与实施例443、实施例445及实施例446中所述类似的合成程序制备。
表17
*＝HPLC条件
Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间1分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例463
2-((3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例400)(20mg，0.053mmol)、乙酸(9.07μl，0.158mmol)及2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷(16.79mg，0.132mmol)于THF(0.5ml)中的悬浮液在室温下搅拌5分钟以获得溶液。添加DCE(0.5mL)且在25分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(33.6mg，0.158mmol)。LCMS分析发现所需产物质量。混合物搅拌隔夜。反应混合物接着用NaHCO3饱和水溶液淬灭且搅拌10分钟。将其用氮气流干燥且接着溶解于DMF(1.5mL)中并通过逆相制备型LCMS来纯化。
MS(ESI)m/z 490.3(M+H)，RT＝4.34min
以下所列化合物系通过与实施例463中所述类似的合成程序制备。
表18
实施例480
2-({3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(480A)：向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(500mg，0.901mmol)于THF(2.5mL)及MeOH(2.5mL)中的溶液中添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(185mg，1.081mmol)、乙酸(0.052mL，0.901mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物冷却至0℃，添加氰基硼氢化钠(113mg，1.802mmol)且使反应混合物达到室温且在该温度下搅拌5小时。在真空下完全移除溶剂，所得残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，将其用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。粗物质经由ISCO纯化(12gm二氧化硅redisep柱，0至10％CH3OH-CHCl3梯度溶离)。浓缩级分，得到呈灰白色固体状的3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)。
MS(ESI+)m/z 711.8(M+H)。
(481B)：在0℃下，向3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.563mmol)于二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.197mL，1.690mmol)。此后，逐滴添加TMS-OTf(0.305mL，1.690mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌5小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释且倾入含有液氨(5mL)的分液漏斗中。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质用戊烷(3×10ml)及乙醚(3×5mL)洗涤。洗涤后，所得固体在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的2-((3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(250mg)。
MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
(481C)：向2-((3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(100mg，0.164mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中以逐滴方式依序添加TEA(0.069mL，0.492mmol)及乙酰氯(0.014mL，0.197mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释且倾入含有饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)的分液漏斗中。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质自DCM/己烷沈淀(溶解于微量DCM中，通过添加己烷沈淀)，过滤并干燥，得到呈灰白色固体状的2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(110mg)。
MS(ESI+)m/z 651.8(M+H)+。
实施例481：在室温下，向2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(110mg，0.169mmol)于DCE(1.1mL)及苯甲醚(0.108mL，0.985mmol)中的溶液中缓慢逐滴添加TFA(0.296mL，3.84mmol)且反应混合物在50℃下加热隔夜。浓缩反应混合物以完全移除溶剂；所得残余物用己烷洗涤以移除苯甲醚。残余物用乙酸乙酯稀释，用氨水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。粗物质通过逆相HPLC来纯化，浓缩级分且所得固体溶解于HPLC级氯仿(20ml)中，用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。固体溶解于乙腈/水(1:3)中。使用干冰丙酮浴冷混合物冻且接着在冻干下干燥2天。冻干得到呈灰白色固体状的2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg)。
在室温下，经10秒时间向2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(48mg，0.090mmol)于乙腈(1.0mL)及水(1.0mL)中的悬浮液中缓慢添加HCl(0.090mL，0.090mmol)。添加HCl后，悬浮液变为澄清溶液。使用干冰丙酮浴冷冻混合物且接着在冻干下干燥隔夜。冻干得到呈灰白色固体状的2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈盐酸盐(48mg)。
MS(ESI+)m/z 533.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.34(bs,1H),9.35(d,J＝4.00Hz,1H),8.92(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J＝1.20Hz,1H),7.44(s,1H),4.036-4.422(m,5H),3.493-3.615(m,4H),3.169-3.346(m,4H),2.935-3.001(m,1H),1.802(s,3H),0.779-0.794(m,4H)。
以下所列化合物系通过与实施例480中所述类似的合成程序制备。
表19
以下所列化合物系通过与表2所用类似的合成程序制备。
表20
以下所列化合物系通过与表8所用类似的合成程序制备。
表21
以下所列化合物系通过与化合物383所用类似的合成程序制备。
表22
以下化合物系类似于化合物405而制备。
表23
实施例563
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
(563A)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(834mg，2.52mmol)、2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(647mg，2.52mmol)、Pd2(dba)3(230mg，0.252mmol)、BINAP(157mg，0.252mmol)、Cs2CO3(1229mg，3.77mmol)及甲苯(20mL)组合于250ml烧瓶中。将该烧瓶抽空且回填N23次，且反应物在105℃下加热12小时。LCMS指示仍存在起始物质，因此再添加催化剂及配位体各0.1当量，且反应物再次用N2吹扫且在105℃下加热13小时。再添加催化剂及配位体各0.1当量，且反应物再次用N2吹扫且在105℃下加热2小时。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。溶液经由硅藻土过滤且滤液在真空中浓缩。粗物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/己烷；120g管柱)来纯化。获得呈橙色玻璃状的4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg)。
MS(ESI+)m/z 508(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),5.01(宽单峰,1H),4.12-3.99(m,J＝10.1Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.19(s,1H),3.11-2.96(m,6H),2.95-2.84(m,2H),1.55(s,9H),1.49(s,9H)
(563B)：将4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.886mmol)溶解于DCM(4mL)中且添加TFA(1.365mL，17.72mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次。真空干燥粗物质。中间物溶解于DCM(4mL)中且添加Et3N(0.370mL，2.66mmol)及BOC2O(0.267mL，1.152mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应混合物用DCM稀释且用水，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-100％EtOAc/DCM；40g管柱)来纯化。获得呈黄色固体状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(227mg)。
MS(ESI+)m/z 408(M＝+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.68(d,J＝1.9Hz,1H),5.58-5.51(m,2H),4.86(dd,J＝5.0,2.2Hz,1H),3.86-3.68(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.23-3.11(m,1H),2.93(五重峰,J＝4.4Hz,7H),2.82(td,J＝11.1,5.0Hz,1H),1.41(s,9H)
(563C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(197mg，0.555mmol)、4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(227mg，0.557mmol)、乙酸钯(II)(37.4mg，0.167mmol)、dppf(30.8mg，0.056mmol)、xantphos(32.1mg，0.056mmol)及碳酸铯(271mg，0.833mmol)组合于100ml圆底烧瓶中且添加二烷(5mL)。抽空烧瓶且回填N23次，接着在100℃下加热1小时。LCMS指示有一些起始物质剩余。反应物冷却至室温且再添加0.15当量催化剂及0.05当量每一配位体。烧瓶用N2吹扫且再加热30分钟。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂，留下褐色固体。粗物质通过急骤管柱层析(0-40％EtOAc/DCM；40g管柱)来纯化。获得呈黄色固体状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(321mg)。
MS(ESI+)m/z 726(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(宽单峰,1H),7.94(s,1H),7.51(宽单峰,1H),7.25-7.13(m,2H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),5.03(宽单峰,1H),4.06(宽单峰,1H),4.01-3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.66-3.53(m,1H),3.29-2.97(m,8H),2.93(dd,J＝11.8,5.0Hz,2H),1.49(s,9H),1.15(br.s,2H),0.97-0.86(m,2H)
(563D)：将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.275mmol)溶解于DCM(2mL)中且冷却至0℃。添加2,6-二甲基吡啶(0.096mL，0.826mmol)，随后逐滴添加TMS-OTf(0.149mL，0.826mmol)。在0℃下搅拌反应10分钟，接着使其达到室温且搅拌20分钟。反应物用2M K3PO4溶液淬灭且用DCM萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到188mg黄色固体。该物质通过急骤管柱层析(0-70％10％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈黄色固体状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(133mg)。
MS(ESI+)m/z 626(M)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(宽单峰,1H),8.17(s,1H),8.10-7.98(m,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),5.46-5.21(m,2H),3.87(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.34-3.21(m,1H),3.16-3.05(m,3H),3.01-2.86(m,8H),2.72(td,J＝11.2,3.1Hz,1H),2.64(dd,J＝11.8,9.8Hz,1H),0.97-0.83(m,4H)
实施例563：将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-二甲基胺甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.165mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.090mL，0.826mmol)及TFA(0.255mL，3.30mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。再添加40当量TFA，且反应物在40℃下加热5小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次以移除过量的TFA。添加10ml 2N NH3的MeOH溶液，且搅拌溶液20分钟。在真空中移除溶剂且该物质用MeOH/Et2O(1:20比率)湿磨。固体通过真空过滤来收集，得到呈黄色固体状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(57mg)。20mg通过制备型HPLC进一步纯化，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(2.8mg)。
MS(ESI+)m/z 506(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.25(m,1H),8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.51(d,J＝11.4Hz,1H),3.59(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(d,J＝8.4Hz,2H),3.17(宽单峰,1H),3.13-3.03(m,4H),3.04-2.94(m,2H),2.94-2.83(m,3H),2.81(dd,J＝12.4,10.9Hz,1H),0.84-0.69(m,4H)
实施例564
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酰胺
将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(37mg，0.073mmol，实施例563)溶解于MeOH(0.2mL)THF(0.2mL)中且添加氧杂环丁烷-3-酮(9.38μl，0.146mmol)及原甲酸三甲酯(0.081mL，0.731mmol)。在室温下搅拌反应3小时。接下来，添加氰基硼氢化钠(9.19mg，0.146mmol)及1滴AcOH且在室温下搅拌反应隔夜。LCMS仅检测到微量产物，因此再添加氧杂环丁酮及NaCNBH3各2当量且反应物在50℃下加热8小时。反应物冷却至室温且再添加氧杂环丁酮及还原剂各2当量。在室温下搅拌反应过周末。再添加氧杂环丁酮及NaCNBH3各2当量，以及1滴AcOH，且反应物在50℃下加热6小时。反应物冷却至室温且添加水；黄色固体析出。固体通过过滤来收集并通过制备型HPLC来纯化，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酰胺(1.9mg)。
MS(ESI+)m/z 562(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36-9.28(m,1H),8.86(s,1H),8.19(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.34-7.29(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.41(t,J＝6.7Hz,1H),4.35(t,J＝6.7Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.19-3.09(m,2H),3.09-3.00(m,4H),2.96(tt,J＝8.0,5.0Hz,2H),2.83(s,1H),2.77(s,3H),2.58-2.52(m,2H),0.87-0.68(m,4H)
实施例565
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
(565A)：将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(38mg，0.061mmol，实施例563D)溶解于DMF(0.5mL)中且添加Cs2CO3(39.5mg，0.121mmol)及2-溴-1,1-二氟乙烷(5.79μl，0.073mmol)。反应物在80℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水萃取2次且用盐水萃取1次，接着经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。获得呈橙色玻璃状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(37mg)。粗物质用于下一步骤。
MS(ESI+)m/z 690(M)
实施例565：将4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(37mg，0.054mmol)溶解于DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(0.029mL，0.268mmol)及TFA(0.124mL，1.608mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。LCMS指示存在大部分起始物质。再添加30当量TFA且反应物在50℃下加热。4小时后，再添加30当量TFA，且加热反应1.5小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸2次，接着用Et2O湿磨以移除苯甲醚。该物质通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(20.1mg)。
MS(ESI+)m/z 570(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(宽单峰,1H),8.13(s,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.57-6.16(m,1H),4.29(宽单峰,2H),3.89(dt,J＝7.0,3.0Hz,1H),3.45-3.31(m,J＝11.5,2.4Hz,1H),3.16(d,J＝11.1Hz,1H),3.08-3.02(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.85(宽单峰,3H),2.75(s,3H),2.60(宽单峰,1H),0.73-0.54(m,4H)
实施例566
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(566A)：将5-氨基-2-溴-4-氯苯甲腈(1g，4.32mmol)、丙-2-烯-1-醇(0.382mL，5.62mmol)、Pd2(dba)3(0.079g，0.086mmol)、二叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.081g，0.259mmol)及N-环己基-N-甲基环己胺(1.388mL，6.48mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加CH3CN(8mL)。抽空小瓶且回填Ar 4次，且反应物在90℃下加热45分钟。反应物冷却至室温且用水稀释，用EtOAc萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到1.3g黄色玻璃状物。该物质通过急骤管柱层析(0-70％EtOAc/己烷；80g管柱)来纯化。获得呈黄色泡沫状的5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丙基)苯甲腈(262mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83-9.80(m,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),3.10-3.00(m,2H),2.87-2.79(m,2H)
(566B)：将5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丙基)苯甲腈(200mg，0.959mmol)溶解于MeOH(2mL)及THF(2mL)中且冷却至0℃。添加NaBH4(54.4mg，1.438mmol)，且在0℃下搅拌反应6小时(反应，随后TLC)。用水淬灭反应且用DCM萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/DCM；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的5-氨基-4-氯-2-(3-羟基丙基)苯甲腈(125mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(s,1H),7.05(s,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),1.88-1.70(m,2H)
(566C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(211mg，0.595mmol)、5-氨基-4-氯-2-(3-羟基丙基)苯甲腈(125mg，0.595mmol)、乙酸钯(II)(40.1mg，0.178mmol)、DPPF(33.0mg，0.059mmol)、xantphos(34.4mg，0.059mmol)及碳酸铯(388mg，1.189mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加二烷(6mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在100℃下加热30分钟。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过ISCO Companion来纯化(0-3％MeOH/DCM；12g管柱)。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(253mg)。
MS(ESI+)m/z 529(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.39(s,1H),7.33(br.s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(br.s,2H),3.79(s,3H),3.74-3.68(m,2H),2.99-2.85(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.49(t,J＝5.3Hz,1H),1.20-1.08(m,2H),0.95-0.86(m,2H)
实施例566：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.057mmol)溶解于DCE(0.6mL)中且依序添加苯甲醚(0.031mL，0.284mmol)及TFA(0.175mL，2.268mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。LCMS指示形成TFA酯。在真空中移除溶剂且该物质溶解于2N NH3的MeOH溶液中。该溶液在室温下搅拌30分钟。在真空中移除溶剂且该物质用Et2O湿磨以移除苯甲醚。该物质通过制备型HPLC纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6.2mg)。
MS(ESI+)m/z 409(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38-9.30(m,1H),8.88(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.63(s,1H),4.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.79(dt,J＝7.8,4.0Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),0.82-0.72(m,4H)
实施例567
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-吗啉基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(567A)：在室温下，向5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丙基)苯甲腈(50mg，0.240mmol，实施例566A)于THF(0.5mL)中的溶液中添加吗啉(37.6mg，0.431mmol)、氰基硼氢化钠(30.1mg，0.479mmol)及1滴乙酸。在室温下搅拌反应1小时，此时LCMS指示完全转化。用Na2CO3水溶液淬灭反应且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到呈黄色油状的5-氨基-4-氯-2-(3-(N-吗啉基)丙基)苯甲腈(54mg)。
MS(ESI+)m/z 280(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(s,1H),6.97(s,1H),4.19(宽单峰,2H),3.74-3.67(m,4H),2.78-2.68(m,2H),2.47-2.38(m,4H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.80(五重峰,J＝7.4Hz,2H)
实施例567：向2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(53.2mg，0.15mmol)、碳酸铯(98mg，0.300mmol)、乙酸钯(II)(10.10mg，0.045mmol)、DPPF(8.32mg，0.015mmol)及xantphos(8.68mg，0.015mmol)中添加5-氨基-4-氯-2-(3-(N-吗啉基)丙基)苯甲腈(46.2mg，0.165mmol)于二烷(1mL)中的溶液。反应物加热至100℃，保持1.5小时，此时LCMS显示完全转化。反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释，经由硅藻土垫过滤，浓缩并通过急骤管柱层析来纯化。中间物接着用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)处理且在室温下搅拌隔夜。反应混合物在真空中浓缩且接着用MeOH(3ml)稀释，装载至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接着7N NH3/MeOH(4mL)洗涤。收集含氨滤液，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC来纯化，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-吗啉基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4.8mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(宽单峰,1H),8.83(宽单峰,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),3.55(t,J＝4.4Hz,4H),2.95(dt,J＝11.1,5.5Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.37-2.24(m,6H),1.81-1.72(m,2H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例568
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(568A)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(170mg，0.479mmol)、5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丙基)苯甲腈(100mg，0.479mmol，实施例566A)、乙酸钯(II)(32.3mg，0.144mmol)、dppf(26.6mg，0.048mmol)、xantphos(27.7mg，0.048mmol)及碳酸铯(312mg，0.958mmol)组合于50ml圆底烧瓶中且添加二烷(4mL)。抽空烧瓶且回填N23次，接着在100℃下加热2小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-80％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(49mg)。
MS(ESI+)m/z 527(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),9.01(宽单峰,1H),7.94(s,1H),7.41(s,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),3.79(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.86-2.79(m,J＝4.5,2.8Hz,1H),1.23-1.06(m,2H),0.97-0.85(m,2H)
(568B)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(49mg，0.093mmol)溶解于THF(1mL)中且添加2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(26.6mg，0.186mmol)、AcOH(5.32μl，0.093mmol)及氰基硼氢化钠(11.69mg，0.186mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。反应混合物用2M K3PO4溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-100％EtOAc/DCM，接着用10％MeOH/DCM清洗；24g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(43mg)。
MS(ESI+)m/z 654(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(宽单峰,1H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),7.32(宽单峰,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.89-6.80(m,2H),5.69(宽单峰,2H),3.78(s,3H),3.15-3.00(m,2H),2.92(s,1H),2.81(t,J＝7.7Hz,2H),2.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.05-1.83(m,4H),1.81-1.68(m,2H),1.55-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,1H),1.24-1.09(m,9H),0.97-0.85(m,2H)
实施例568：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(43mg，0.066mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.036mL，0.329mmol)及TFA(0.203mL，2.63mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。LCMS指示仍有一些起始物质剩余。再添加40当量TFA且反应物在50℃下加热1小时。反应物冷却至室温，在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(21.8mg)。
MS(ESI+)m/z 534(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39-9.28(m,1H),8.85(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.65(s,1H),2.98-2.84(m,3H),2.81-2.74(m,2H),2.25(t,J＝7.0Hz,2H),1.84-1.67(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.29-1.05(m,3H),1.00(s,6H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例569
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(569A)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(95mg，0.180mmol，实施例566C)溶解于DCM(1.5mL)中且冷却至0℃。依序添加Et3N(0.038mL，0.269mmol)及MsCl(0.017mL，0.216mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应物用DCM稀释且用饱和NH4Cl溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。获得甲烷磺酸1-(3-(5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基酯(101mg)。粗物质用于下一步骤。
MS(ESI+)m/z 607(M)
(569B)：将甲烷磺酸3-(5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)丙酯(45mg，0.074mmol)溶解于乙腈(1mL)中且添加Et3N(0.015mL，0.111mmol)及氮杂环丁烷-3-醇(6.50mg，0.089mmol)。反应物在60℃下加热隔夜。LCMS检测到产物与起始物质的混合物。再添加1.2当量溶于0.2mlDMF中的胺，且反应物在60℃下加热隔夜。反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤2次且用盐水洗涤1次，接着经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈紫色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI+)m/z 584(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.36(s,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.80(m,2H),5.91-5.57(m,2H),4.47(dt,J＝11.6,5.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.77-3.67(m,2H),3.13-2.97(m,2H),2.92(dt,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.81(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),1.81-1.66(m,2H),1.22-1.05(m,2H),0.96-0.87(m,2H)
实施例569：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg，0.022mmol)溶解于DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(0.012mL，0.111mmol)及TFA(0.069mL，0.890mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.6mg)。
MS(ESI+)m/z 464(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.62(s,1H),4.23-4.10(m,J＝5.4Hz,1H),3.90(s,2H),2.93(宽单峰,1H),2.79-2.73(m,2H),2.42(宽单峰,2H),1.90(s,2H),1.67-1.55(m,J＝6.7Hz,2H),0.77(d,J＝5.0Hz,4H)
实施例570
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(570A)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(82mg，0.155mmol，实施例566C)溶解于DCM(1mL)中且冷却至0℃。添加戴斯-马丁高碘烷(85mg，0.202mmol)，且在室温下搅拌反应1.5小时。再添加0.2当量戴斯-马丁(13mg)且搅拌反应1小时。反应混合物用2M K3PO4溶液淬灭且用DCM萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-60％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg)。
MS(ESI+)m/z 527(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),9.00(d,J＝0.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.40(s,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),3.78(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.98-2.79(m,3H),1.21-1.03(m,2H),0.96-0.87(m,2H)
(570B)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg，0.076mmol)溶解于THF(0.5mL)中且添加3-甲氧基氮杂环丁烷(9.92mg，0.114mmol)于MeOH(0.2mL)中的溶液，随后添加1滴AcOH及氰基硼氢化钠(9.54mg，0.152mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应物用EtOAc稀释且用水，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈无色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI+)m/z 598(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(br.s,1H),7.92(s,1H),7.44-7.29(m,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.95-6.79(m,2H),5.69(宽单峰,2H),4.26-4.13(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.34-3.20(m,5H),3.04-2.73(m,5H),1.92-1.73(m,2H),1.24-1.06(m,2H),0.98-0.86(m,2H)
实施例570：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(36mg，0.060mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.033mL，0.301mmol)及TFA(0.185mL，2.408mmol)。在室温下搅拌反应过周末。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC来纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15.8mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝3.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.63(s,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,1H),3.55(s,2H),3.14(s,3H),2.98-2.91(m,2H),2.85-2.73(m,3H),2.45(宽单峰,2H),1.62(dt,J＝8.7,4.2Hz,2H),0.77(d,J＝5.7Hz,4H)
实施例571
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(571A)：将5-氨基-2-溴-4-氯苯甲腈(4g，17.28mmol)及N-环己基-N-甲基环己胺(5.55mL，25.9mmol)组合于250ml圆底烧瓶中且添加2ml DMF。抽空烧瓶且回填Ar 4次。将Pd2(dba)3(0.316g，0.346mmol)及二叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.324g，1.037mmol)于CH3CN(32mL)中的悬浮液在60℃下加热1分钟，直至固体溶解且接着冷却至室温。将溶液通过注射器添加至烧瓶中，且接着添加丁-3-烯-1-醇(1.933mL，22.46mmol)。反应物在90℃下加热45分钟。反应物冷却至室温且用H2O稀释，用EtOAc萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-70％EtOAc/己烷；330g管柱)来纯化。获得呈黄色泡沫状的5-氨基-4-氯-2-(4-氧代丁基)苯甲腈(0.9g)。
MS(ESI+)m/z 222(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),7.22(s,1H),6.98(s,1H),4.20-4.16(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.61-2.46(m,2H),1.97(五重峰,J＝7.5Hz,2H)
(571B)：将5-氨基-4-氯-2-(4-氧代丁基)苯甲腈(544mg，2.443mmol)溶解于MeOH(6mL)及THF(2.000mL)中且冷却至0℃。添加NaBH4(277mg，7.33mmol)，且在0℃下搅拌反应2小时(反应，随后TLC，直至检测不到起始物质)。用水淬灭反应且用DCM萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/DCM；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的5-氨基-4-氯-2-(4-羟基丁基)苯甲腈(260mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(s,1H),6.97(s,1H),4.17(宽单峰,2H),3.68(q,J＝6.1Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.57(m,4H),1.51(q,J＝5.3Hz,1H)
(571C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(269mg，0.758mmol)、5-氨基-4-氯-2-(4-羟基丁基)苯甲腈(170mg，0.758mmol)、乙酸钯(II)(51.1mg，0.227mmol)、dppf(42.0mg，0.076mmol)、xantphos(43.9mg，0.076mmol)及碳酸铯(494mg，1.516mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加二烷(8mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在100℃下加热30分钟。反应混合物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-40％EtOAc/DCM；80g管柱)来纯化。获得呈黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-羟基丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(186mg)。
MS(ESI+)m/z 543(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10-8.88(m,1H),7.94(s,1H),7.36(s,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.71(宽单峰,2H),3.79(s,3H),3.76-3.65(m,2H),2.91(宽单峰,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.60(m,4H),1.38-1.30(m,1H),1.18-1.08(m,2H),0.96-0.84(m,2H)
(571D)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(4-羟基丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(186mg，0.343mmol)溶解于DCM(3mL)中且冷却至0℃。添加戴斯-马丁高碘烷(189mg，0.445mmol)，且在室温下搅拌反应1.5小时。反应混合物用2M K3PO4溶液淬灭且用DCM萃取2次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-60％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-氧代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(135mg)。
MS(ESI+)m/z 541(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84-9.78(m,1H),8.98(br.s,1H),7.92(s,1H),7.35(s,2H),7.22-7.15(m,2H),6.86-6.78(m,2H),5.69(d,J＝1.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.99-2.86(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.19-1.06(m,2H),1.00-0.85(m,2H)
(571E)：将2-((2-氯-5-氰基-4-(4-氧代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(22mg，0.041mmol)溶解于THF(0.3mL)中且添加3-甲氧基氮杂环丁烷(5.31mg，0.061mmol)于MeOH(0.1mL)中的溶液，随后添加1滴AcOH及氰基硼氢化钠(5.11mg，0.081mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应物用EtOAc稀释且用水，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-7％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12mg)。
MS(ESI+)m/z 612(M)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.08-8.85(m,1H),7.93(s,1H),7.36(s,2H),7.24-7.14(m,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.69(宽单峰,2H),4.27-4.18(m,1H),4.18-4.05(m,2H),3.79(s,3H),3.40-3.28(m,5H),3.00-2.84(m,3H),2.82-2.72(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.14(s,2H),0.97-0.86(m,2H)
实施例571：将2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12mg，0.020mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(10.71μl，0.098mmol)及TFA(0.060mL，0.784mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。LCMS指示仍有一些起始物质剩余，因此再添加60μLTFA且反应物在50℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC来纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10mg)。
MS(ESI+)m/z 492(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),7.87(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),6.73-6.67(m,1H),3.63(宽单峰,2H),3.36(s,3H),3.06(ddt,J＝10.6,7.0,3.6Hz,2H),3.02-2.86(m,J＝5.3Hz,4H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.11(ddt,J＝7.1,5.7,3.6Hz,2H),0.85-0.78(m,2H)
实施例572
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(N-吗啉基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(572A)：在室温下，向5-氨基-4-氯-2-(4-氧代丁基)苯甲腈(35mg，0.157mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加吗啉(24.65mg，0.283mmol)、氰基硼氢化钠(19.76mg，0.314mmol)及1滴乙酸。在室温下搅拌反应1小时，此时LCMS指示完全转化。用Na2CO3水溶液淬灭反应，用DCM萃取，浓缩并通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM)来纯化，得到呈黄色油状的5-氨基-4-氯-2-(4-(N-吗啉基)丁基)苯甲腈(29mg)。
MS(ESI+)m/z 294(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(s,1H),6.97(s,1H),4.13(宽单峰,2H),3.78-3.67(m,4H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.40(m,4H),2.40-2.32(m,2H),1.72-1.46(m,4H)
实施例572：向2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(53.2mg，0.15mmol)、碳酸铯(98mg，0.300mmol)、乙酸钯(II)(10.10mg，0.045mmol)、dppf(8.32mg，0.015mmol)及xantphos(8.68mg，0.015mmol)中添加5-氨基-4-氯-2-(4-(N-吗啉基)丁基)苯甲腈(48.5mg，0.165mmol)于二烷(1mL)中的溶液。反应物在100℃下加热1.5小时，此时LCMS显示完全转化。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释，经由硅藻土垫过滤，浓缩并通过急骤管柱层析来纯化。中间物接着用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)处理且在室温下搅拌隔夜。反应混合物在真空中浓缩且接着用MeOH(3ml)稀释，装载至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接着7N NH3/MeOH(4mL)洗涤。收集含氨滤液，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC来纯化，得到呈灰白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(N-吗啉基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10.5mg)。
LCMS RT＝0.73min
MS(ESI+)m/z 492(M+1)
实施例573
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(573A)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(6.2g，18.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼)(5.22g，20.57mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.458g，0.561mmol)及乙酸钾(5.51g，56.1mmol)装入250mL圆底烧瓶中，将其抽空且再填充Ar。添加二烷(80mL)，且反应物加热至90℃隔夜。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，且真空浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-100％己烷/EtOAc；330g管柱)来纯化。获得呈白色固体状的(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(s,1H),1.55(s,9H),1.38(s,12H)
(573B)：将(2-氯-5-氰基-3-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(161mg，0.521mmol)溶解于EtOH(3mL)中且溶液用N2吹扫。接下来，添加Pd/C(55.5mg，0.052mmol)且再抽空溶液且用N2吹扫3次。接下来，添加装有H2的气球，且搅拌反应1小时。经由硅藻土过滤反应混合物，用MeOH冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得呈无色玻璃状的(2-氯-5-氰基-3-(1-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(36mg)。
MS(ESI+)m/z 311(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(dd,J＝1.5,0.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(宽单峰,1H),3.83-3.69(m,2H),3.54(sxt,J＝6.7Hz,1H),1.54(s,9H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)
(573C)：将(2-氯-5-氰基-3-(1-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.161mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中且添加TFA(0.248mL，3.22mmol)。在室温下搅拌反应1.5小时。LCMS检测到两个峰—所需产物及TFA酯。在真空中移除溶剂且该物质真空干燥隔夜，得到41mg物质。通过将该物质溶解于MeOH中且通过SCX管柱(1g，苯磺酸吸附剂)，首先用MeOH，接着用2N NH3的MeOH溶液冲洗以释放产物，来将该物质转化成游离碱。在真空中移除溶剂，得到呈黄色玻璃状的3-氨基-4-氯-5-(1-羟基丙-2-基)苯甲腈(25mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(宽单峰,2H),3.83-3.68(m,2H),3.53(sxt,J＝6.7Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)
(573D)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(42mg，0.118mmol)、3-氨基-4-氯-5-(1-羟基丙-2-基)苯甲腈(24.94mg，0.118mmol)、乙酸钯(II)(7.97mg，0.036mmol)、DPPF(6.56mg，0.012mmol)、xantphos(6.85mg，0.012mmol)及碳酸铯(77mg，0.237mmol)组合于2打兰的小瓶中且添加二烷(1.2mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在100℃下加热1.5小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-3％MeOH/DCM；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37mg)。
MS(ESI+)m/z 529(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(宽单峰,1H),7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(br.s,2H),3.86-3.76(m,5H),3.59(dq,J＝13.1,6.8Hz,1H),2.91(s,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.10(m,2H),0.95-0.87(m,2H)
(573E)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37mg，0.070mmol)溶解于DCM(1mL)中且溶液冷却至0℃。添加戴斯-马丁高碘烷(35.6mg，0.084mmol)，且在0℃下搅拌反应1.5小时。仍有一些起始物质剩余，因此再添加0.4当量(12mg)戴斯-马丁，且搅拌反应30分钟。用2M K3PO4淬灭反应且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0％-60％EtOAc/己烷；12g管柱)来纯化。获得呈玻璃状液体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-氧代丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg)。
MS(ESI+)m/z 526(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.74(s,1H),9.06(br.s,1H),7.95(s,1H),7.53(宽单峰,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.71(br.s,2H),4.19(q,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.93(br.s,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(s,2H),0.96-0.88(m,2H)
(573F)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-氧代丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.047mmol)溶解于THF(0.5mL)中且添加氮杂环丁烷-3-醇(6.94mg，0.095mmol)于MeOH(0.333mL)中的溶液。添加1滴AcOH且溶液搅拌10分钟。接下来，添加氰基硼氢化钠(5.96mg，0.095mmol)且搅拌反应1小时。反应物用EtOAc稀释且用2M K3PO4溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；12g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(17.5mg)。
MS(ESI+)m/z 584(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(br.s,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.24-7.11(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),4.41(五重峰,J＝5.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.47-3.37(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.91(宽单峰,1H),2.79-2.60(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.07(m,2H),0.98-0.87(m,2H)
实施例573：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(17.5mg，0.030mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序苯甲醚(0.016mL，0.150mmol)及TFA(0.092mL，1.198mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。仍有一些起始物质剩余，因此再添加20当量(46μL)TFA且反应物在50℃下加热2小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6.6mg)。
MS(ESI+)m/z 464(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝3.0Hz,1H),8.89(宽单峰,1H),8.28(宽单峰,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J＝0.7Hz,1H),4.33-4.02(m,1H),3.48-3.26(m,3H),3.01-2.92(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.46(宽单峰,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,4H)
实施例574
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(574A)：将(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(864mg，2.282mmol)、氯化(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(84mg，0.114mmol)及磷酸氢二钾(1192mg，6.85mmol)添加至100ml圆底烧瓶中，且烧瓶用N2吹扫。添加3-溴丁-3-烯-1-醇(0.226mL，2.282mmol)及THF(12mL)，随后添加水(2.182mL)。反应物在60℃下加热1小时。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水，接着盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/己烷；120g管柱)来纯化。获得呈无色玻璃状的(2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(317mg)。
MS(ESI+)m/z 323(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(宽单峰,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.14(s,1H),3.67(q,J＝5.9Hz,2H),2.68(t,J＝6.3Hz,2H),1.55(s,9H)
(574B)：将(2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(272mg，0.843mmol)溶解于EtOH(8mL)中且抽空烧瓶且填充N23次。接下来，添加氧化铂(IV)(19.14mg，0.084mmol)，且再次清洗烧瓶。在1atm氢气下在室温下搅拌反应3小时。通过TLC监测反应。经由硅藻土过滤反应混合物，用MeOH冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-40％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得呈无色玻璃状液体状的(2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(161mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝1.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.20(宽单峰,1H),3.73-3.56(m,2H),3.56-3.46(m,1H),1.95-1.79(m,2H),1.55(s,9H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)
(574C)：将(2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.566mmol)溶解于DCM(6mL)中且添加TFA(1.746mL，22.66mmol)。在室温下搅拌反应1小时。LCMS指示醇与TFA酯的混合物。在真空中移除溶剂且该物质溶解于2N NH3的MeOH溶液中。溶液在室温下搅拌10分钟且在真空中移除溶剂。获得3-氨基-4-氯-5-(4-羟基丁-2-基)苯甲腈(162mg)。粗物质不经纯化即用于后续操作。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.92(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.35(宽单峰,2H),3.70-3.55(m,2H),3.48(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),1.94-1.77(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)
(574D)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(218mg，0.614mmol)、3-氨基-4-氯-5-(4-羟基丁-2-基)苯甲腈(138mg，0.614mmol)、乙酸钯(II)(41.4mg，0.184mmol)、DPPF(34.1mg，0.061mmol)、xantphos(35.6mg，0.061mmol)及碳酸铯(400mg，1.229mmol)组合于50ml圆底烧瓶中且添加二烷(6mL)。抽空烧瓶且回填N23次，接着在100℃下加热1小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂。该物质通过急骤管柱层析(0％-50％EtOAc/DCM；80g管柱)来纯化。获得呈橙色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(179mg)。
MS(ESI+)m/z 543(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(宽单峰,1H),7.92(s,1H),7.55(br.s,1H),7.23-7.13(m,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.69(br.s,2H),3.77(s,3H),3.67-3.49(m,3H),3.00-2.85(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.36-1.27(m,3H),1.20-1.06(m,2H),0.94-0.86(m,2H)
实施例574：将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.046mmol)溶解于DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(10.06μl，0.092mmol)及TFA(0.142mL，1.842mmol)。反应物在50℃下加热2小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于2N NH3的MeOH溶液中。溶液搅拌10分钟以裂解酯，且在真空中移除溶剂。该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10.7mg)。
MS(ESI+)m/z 423(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝3.7Hz,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.59(s,1H),4.48(t,J＝4.9Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),2.96(dq,J＝9.9,5.2Hz,1H),1.83(dq,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.72(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.20(d,J＝7.3Hz,3H),0.77(d,J＝4.9Hz,4H)
实施例575
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(575A)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(179mg，0.330mmol，实施例574D)溶解于DCM(3mL)中且溶液冷却至0℃。添加戴斯-马丁高碘烷(168mg，0.396mmol)，且在0℃下搅拌反应1小时。仍有一些起始物质剩余，因此再添加0.4当量(56mg)戴斯-马丁，且搅拌反应30分钟。用2M K3PO4淬灭反应且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0％-60％EtOAc/己烷；40g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(131mg)。
MS(ESI+)m/z 541(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),9.06-8.83(m,J＝0.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(宽单峰,1H),7.23-7.14(m,3H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(宽单峰,2H),4.00-3.87(m,1H),3.82-3.72(m,3H),3.01-2.88(m,1H),2.87-2.67(m,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.09(m,2H),0.94-0.87(m,2H)
(575B)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(23mg，0.043mmol)溶解于THF(0.3mL)中且添加氮杂环丁烷-3-醇(6.21mg，0.085mmol)于MeOH(0.200mL)中的溶液。添加1滴AcOH且溶液搅拌10分钟。接下来，添加氰基硼氢化钠(5.34mg，0.085mmol)且搅拌反应1小时。反应物用EtOAc稀释且用2M K3PO4溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；12g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI+)m/z 598(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(宽单峰,1H),7.91(s,1H),7.51(br.s,1H),7.24(d,J＝0.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.88-6.78(m,2H),5.66(宽单峰,2H),4.70(s,1H),4.27-4.11(m,2H),3.77(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.47-3.33(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.01-1.78(m,2H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(s,2H),0.90(s,2H)
实施例575：将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg，0.022mmol)溶解于DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.012mL，0.109mmol)及TFA(0.067mL，0.869mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。仍有一些起始物质剩余，因此再添加40当量(67μL)TFA且反应物在50℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(8.6mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.86(宽单峰,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),4.12(五重峰,J＝6.1Hz,1H),3.48(dd,J＝12.8,6.1Hz,2H),3.36-3.28(m,1H),2.95(dt,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.39-2.19(m,2H),1.69-1.48(m,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例576
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氧代丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(22mg，0.041mmol，实施例575A)溶解于THF(1mL)中且添加3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(12.16mg，0.081mmol)及Et3N(0.011mL，0.081mmol)。在室温下搅拌反应10分钟，接着添加AcOH(4.66μl，0.081mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(25.9mg，0.122mmol)且在室温下搅拌反应1小时。反应混合物用EtOAc稀释且用2MK3PO4溶液萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗中间物溶解于DCE(1mL)中且添加苯甲醚(0.022mL，0.203mmol)及TFA(0.125mL，1.627mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。LCMS指示仍有一些起始物质剩余，因此反应物在50℃下加热3小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC来纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10.5mg)。
MS(ESI)m/z 518(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.85(宽单峰,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),2.96(五重峰,J＝5.5Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.43-2.27(m,2H),1.87-1.61(m,2H),1.21(d,J＝7.3Hz,3H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例577
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(577A)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.508mmol)、2-(二叔丁基膦基)-2'-甲基联苯(14.13mg，0.045mmol)及Pd2(dba)3(13.81mg，0.015mmol)组合于40打兰的小瓶中，将其抽空且回填N23次。向其中添加乙腈(3mL)、N,N-二环己基甲胺(0.388mL，1.809mmol)及丙-2-烯-1-醇(0.154mL，2.262mmol)。再次抽空小瓶且回填N23次，且在90℃下加热3小时。反应混合物冷却至室温且在真空中移除溶剂。该物质通过急骤管柱层析(0％-50％EtOAc/己烷；80g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的(2-氯-5-氰基-3-(3-氧代丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(184mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(s,1H),3.15-3.01(m,2H),2.87-2.77(m,2H),1.54(s,9H)
(577B)：将(2-氯-5-氰基-3-(3-氧代丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.366mmol)溶解于THF(2mL)中且添加1-甲基哌嗪(0.081mL，0.732mmol)及乙酸(0.042mL，0.732mmol)。搅拌反应10分钟，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.098mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈无色油状的(2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
MS(ESI+)m/z 393(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.47(宽单峰,8H),2.41-2.33(m,2H),2.30(s,3H),1.80(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.55(s,9H)
(577C)：将(2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.125mmol)溶解于DCM(0.8mL)中且添加TFA(0.192mL，2.494mmol)。在室温下搅拌反应1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸2次。该物质在真空下干燥隔夜。获得呈灰白色固体状的3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲腈TFA(88mg)。
MS(ESI+)m/z 293(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),3.64-3.37(m,2H),2.98(宽单峰,8H),2.82(s,3H),2.69(t,J＝7.8Hz,2H),1.87(dt,J＝14.4,7.3Hz,2H)
(577D)：将3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲腈TFA(104mg)通过溶解于MeOH中且通过SCX管柱，首先用MeOH，接着2N NH3的MeOH溶液冲洗以释放物质而转化成游离碱。在2打兰小瓶中，向此苯胺(38.8mg，0.132mmol)添加2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(47mg，0.132mmol)、乙酸钯(II)(8.92mg，0.040mmol)、DPPF(7.34mg，0.013mmol)、xantphos(7.67mg，0.013mmol)、碳酸铯(86mg，0.265mmol)及二烷(1ml)。抽空小瓶且回填N23次，接着在100℃下加热1小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过急骤管柱层析(0-10％MeOH/DCM；24g管柱)来纯化。获得呈黄色玻璃状的2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(48mg)。
MS(ESI+)m/z(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(宽单峰,1H),7.93(s,1H),7.52(宽单峰,1H),7.23-7.14(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.69(宽单峰,2H),3.78(s,3H),2.95-2.86(m,J＝6.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(宽单峰,8H),2.42-2.36(m,2H),2.29(s,3H),1.82(五重峰,J＝7.5Hz,2H),1.19-1.08(m,2H),0.94-0.87(m,2H)
实施例577：将2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(48mg，0.079mmol)溶解于DCE(0.8mL)中且依序添加苯甲醚(0.043mL，0.393mmol)及TFA(0.242mL，3.14mmol)。反应物在50℃下加热5小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(20.8mg)。
MS(ESI+)m/z 491(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.85(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),3.00-2.91(m,J＝3.7Hz,1H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(t,J＝6.7Hz,10H),2.14(s,3H),1.73(五重峰,J＝7.2Hz,2H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例578
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(578A)：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈系使用实施例577D中所述的程序，自2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈及3-氨基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲腈制备。
MS(ESI+)m/z 599(M)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78-8.57(m,1H),7.91(d,J＝10.3Hz,1H),7.45-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.88(t,J＝7.9Hz,2H),5.68(s,1H),4.98(s,1H),4.37(q,J＝6.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(q,J＝7.2Hz,1H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),2.63-2.35(m,10H),2.31(s,3H),1.83(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.41-1.20(m,3H)
实施例578：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈系使用实施例577中所见的程序，自2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI+)m/z 479(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.45-2.23(m,J＝7.0,7.0Hz,10H),2.16(s,3H),1.82-1.65(m,2H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H)
以下所列化合物系通过与实施例52所用类似的合成程序制备。
表24
实施例615
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(615A)：三颈圆底烧瓶装备有冷凝器。向烧瓶中装载入4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(4.5g，19.18mmol)及乙酸(60mL)。溶液加热至110℃。缓慢添加(分三份)铁(粉末)(2.5g，44.8mmol)，观察到鼓泡以及颜色变为深红色。混合物在110℃下剧烈搅拌2小时。LC-MS指示存在所需单胺及二胺。接着将其冷却至室温且用DCM稀释，且缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液以进行中和。分离各层后，水层进一步用DCM萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。经由急骤层析(含0-20％EtOAc的DCM，120g)来纯化，得到分别呈亮黄色固体状及呈褐色固体状的3-氨基-4-氯-5-硝基苯甲腈(1.8g)及3,5-二氨基-4-氯苯甲腈(1g)。
MS(ESI+)m/z 167.9(二胺),198.0(单胺)
单胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(宽单峰,2H)
二胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.44(s,2H),4.20(宽单峰,4H)
(615B)：向3,5-二氨基-4-氯苯甲腈(200mg，1.193mmol)于DMF(2mL)中的溶液中依序添加汉氏碱(2.501mL，14.32mmol)及2-溴乙醇(0.506mL，7.16mmol)。所得溶液在100℃下加热10小时。LC-MS指示约30％转化。使其通过硅藻土垫，用EtOAc冲洗。浓缩后，经由硅胶层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到呈橙色油状的3-氨基-4-氯-5-((2-羟基乙基)氨基)苯甲腈(75mg)。
MS(ESI+)m/z 212.05
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),3.89(t,J＝5.3Hz,2H),3.33(q,J＝5.3Hz,2H)
(615C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(126mg，0.354mmol)、3-氨基-4-氯-5-((2-羟基乙基)氨基)苯甲腈(75mg，0.354mmol)、乙酸钯(II)(21.08mg，0.094mmol)、XANTPHOS(20.50mg，0.035mmol)、DPPF(19.65mg，0.035mmol)及碳酸铯(300mg，0.921mmol)于二烷(3mL)中的混合物抽空且回填氮气三次并在60℃下加热1小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗且浓缩滤液。经由急骤层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(65mg)。
MS(ESI+)m/z 530.06。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.88(t,J＝5.3Hz,2H),3.92(q,J＝5.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.36(q,J＝5.5Hz,2H),1.98(t,J＝5.1Hz,1H),1.13(d,J＝4.4Hz,2H),0.96-0.84(m,2H)
实施例615：将TFA(1ml)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(60mg，0.113mmol)及苯甲醚(0.049ml，0.453mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热2小时。LC-MS显示形成产物及产物的TFA酯。蒸发溶剂且粗品在真空下干燥10分钟。粗品用己烷(3×1mL)洗涤，溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和，观察到灰色沈淀。浓缩后，用MeOH湿磨且过滤后获得约40mg粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.4mg)。
MS(ESI+)m/z 409.99
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(宽单峰,1H),8.62(s,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),5.72(t,J＝5.8Hz,1H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),3.58(q,J＝5.5Hz,2H),3.26(q,J＝5.5Hz,2H),2.97(宽单峰,1H),0.84-0.70(m,4H)
实施例616
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(616A)：向3,5-二氨基-4-氯苯甲腈(220mg，1.313mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加汉氏碱(2.75mL，15.75mmol)及1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1442mg，7.88mmol)。所得溶液在100℃下加热16小时。LC-MS指示约30％转化。将其用EtOAc及水稀释。分离各层后，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。经由硅胶层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到呈橙色油状的3-氨基-4-氯-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯甲腈(100mg)。
MS(ESI+)m/z 270.0
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.11(d,J＝1.8Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.21(s,3H),3.15(t,J＝5.3Hz,2H)
实施例616：标题化合物系使用与用于制备实施例615类似的方法，自3-氨基-4-氯-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯甲腈制备。
MS(ESI+)m/z 468.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(宽单峰,1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.75(t,J＝5.8Hz,1H),3.60(t,J＝5.8Hz,2H),3.55(dd,J＝5.5,3.7Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.24(s,3H),3.01-2.91(m,1H),0.82-0.73(m,4H)(一个CH2被掩蔽在水峰下)
实施例617
2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例615类似的方法，自3-氨基-4-氯-5-((3-羟基丙基)氨基)苯甲腈制备。
MS(ESI+)m/z 424.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝3.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.18(s,1H),7.67(s,1H),6.82(s,1H),5.98(t,J＝5.5Hz,1H),4.69(t,J＝4.3Hz,1H),3.51(q,J＝5.5Hz,2H),3.25(q,J＝6.1Hz,2H),2.96(d,J＝4.3Hz,1H),1.79-1.61(m,2H),0.86-0.66(m,4H)
实施例618
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(618A)：在0℃下，向3-氨基-4-氯-5-硝基苯甲腈(300mg，1.518mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.317mL，2.278mmol)且接着逐滴添加2-溴乙酰溴(0.145mL，1.670mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时。LC-MS指示一个新峰。接着将其用DCM稀释且添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层后，水层进一步用DCM萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗品不经纯化即用于下一步骤中。向以上获得的粗2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙酰胺(500mg，1.570mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(0.438mL，3.14mmol)，接着缓慢添加2-(甲基氨基)乙醇(118mg，1.570mmol)于THF(4mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，LC-MS指示完成。浓缩后，经由急骤层析(含0-5％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈黄色油状的N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺(170mg)。
MS(ESI+)m/z 313.0
(618B)：向三苯基膦(252mg，0.959mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIAD(0.187mL，0.959mmol)。反应混合物搅拌10分钟。接着逐滴添加N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺(120mg，0.384mmol)于THF(2mL)中的溶液。反应混合物接着在室温下搅拌2小时。LC-MS指示所需峰，但反应约80％完成。将其用EtOAc及水稀释。水层用EtOAc萃取且合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经由硅胶层析(含0-100％EtOAc的己烷，12g)来纯化，得到呈灰白色固体状的4-氯-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈(40mg)。
MS(ESI+)m/z 295.0
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),3.65(宽单峰,2H),3.45-3.21(m,2H),3.01-2.75(m,2H),2.45(s,3H)
(618C)：向4-氯-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈(40mg，0.136mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加氯化铵(218mg，4.07mmol)及锌(133mg，2.036mmol)(分两份，在第一份后，反应未完成)。在室温下搅拌12小时，LC-MS指示完成。接着添加5mL饱和碳酸氢钠水溶液，随后添加10mL EtOAc。混合物经由硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc洗涤。蒸发滤液中的溶剂。经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，24g)来纯化，得到呈灰白色固体状的3-氨基-4-氯-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲腈(28mg)。
MS(ESI+)m/z 264.6
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00-6.83(m,1H),6.80-6.64(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.29-2.98(m,2H),2.85-2.53(m,2H),2.25(s,3H)
(618D)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg，0.113mmol)、3-氨基-4-氯-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲腈(28mg，0.106mmol)、乙酸钯(ii)(12mg，0.053mmol)、XANTPHOS(12mg，0.021mmol)、DPPF(12mg，0.022mmol)及碳酸铯(90mg，0.275mmol)于二烷(1.5mL)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热3小时。LC-MS显示反应完成。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗且浓缩滤液，并经由急骤层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到呈明亮油状的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(60mg)。
MS(ESI+)m/z 583.2
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.24-7.11(m,4H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),3.38-3.21(m,2H),3.00-2.77(m,3H),2.44(s,3H),1.14(宽单峰,2H),0.97-0.85(m,2H)
实施例618：将TFA(1mL)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(60mg，0.103mmol)及苯甲醚(0.045mL，0.412mmol)(1滴)于DCE(1mL)中的溶液中。反应混合物在60℃下加热2小时。LC-MS显示反应完成。蒸发溶剂且粗品在真空下干燥10分钟。将粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，24g)来纯化，得到35mg不纯产物。经由制备型HPLC进一步纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9.6mg)。
MS(ESI+)m/z 463.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),3.62(d,J＝6.7Hz,1H),3.52-3.42(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.97(d,J＝4.9Hz,1H),2.79(宽单峰,1H),2.74(d,J＝7.9Hz,1H),2.31(s,3H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例619
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 481.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(宽单峰,1H),9.38(d,J＝3.7Hz,1H),9.09(s,1H),8.26(s,1H),8.23-8.17(m,1H),4.63(宽单峰,1H),3.63-3.50(m,2H),3.29(宽单峰,2H),2.98-2.91(m,1H),2.62(宽单峰,2H),2.40(宽单峰,3H),0.86-0.71(m,4H)
实施例620
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 451.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(宽单峰,1H),9.37(宽单峰,1H),9.10(s,1H),8.30-8.15(m,2H),3.18(宽单峰,2H),2.93(d,J＝4.9Hz,1H),2.36(s,6H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例621
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(N-吗啉基)乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 493.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.20(d,J＝10.4Hz,2H),6.60(宽单峰,1H),3.67(宽单峰,4H),3.23(s,2H),2.92(宽单峰,1H),2.59(宽单峰,4H),0.77(宽单峰,4H)
实施例622
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氟-2-羟基丙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(622A)：在0℃下，向3-氨基-4-氯-5-硝基苯甲腈(300mg，1.518mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TEA(0.635mL，4.56mmol)且接着逐滴添加2-溴乙酰基溴(0.291mL，3.34mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS指示一个新峰。接着将其用DCM稀释且添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层后，水层进一步用DCM萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。经由急骤层析(含0-70％EtOAc的DCM，40g)来纯化，得到呈淡黄色固体状的2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙酰胺(400mg)。
向以上获得的2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙酰胺(400mg，1.256mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(0.350mL，2.51mmol)接着缓慢添加2-((2,4,6-三甲氧基苯甲基)氨基)乙醇(364mg，1.507mmol)于THF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，LC-MS指示完成。浓缩后，经由急骤层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到呈黄色油状的N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)(2,4,6-三甲氧基苯甲基)氨基)乙酰胺(400mg)。
MS(ESI+)m/z 479.3
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(s,2H),3.84(d,J＝3.5Hz,2H),3.79(s,6H),3.74(s,5H),3.40(s,2H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H)
(622B)：向三苯基膦(263mg，1.002mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIAD(0.195mL，1.002mmol)。反应混合物搅拌10分钟。接着逐滴添加N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)(2,4,6-三甲氧基苯甲基)氨基)乙酰胺(160mg，0.334mmol)于THF(1.000mL)中的溶液。反应混合物接着在室温下搅拌3小时。LC-MS指示所需峰。将其用EtOAc及水稀释。水层用EtOAc萃取且合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经由硅胶层析(含0-100％EtOAc的己烷，12g)来纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-3-硝基-5-(2-氧代-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(30mg)。将TFA(1mL)添加至以上获得的4-氯-3-硝基-5-(2-氧代-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(30mg，0.065mmol)及苯甲醚(0.028mL，0.260mmol)于DCM(1mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示完成。蒸发溶剂且经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，24g)来纯化，得到呈黄色油状的4-氯-3-硝基-5-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲腈(20mg)。
向以上获得的4-氯-3-硝基-5-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲腈(20mg，0.071mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加氯化铵(114mg，2.138mmol)及锌(69.9mg，1.069mmol)。在室温下搅拌1小时后，LC-MS指示完成。接着依序添加5mL饱和碳酸氢钠水溶液及10mL EtOAc。混合物经由硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc洗涤。合并滤液中的溶剂且蒸发。经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到约15mg二胺。
将此胺溶解于THF(2.000mL)及DCM(2.000mL)中且依序添加TEA(0.030mL，0.214mmol)及BOC2O(0.033mL，0.143mmol)。在室温下搅拌2小时后，LC-MS指示完成，将其浓缩且经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈灰白色固体状的4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)。
MS(ESI+)m/z 295.1(氨基甲酸的质量)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.05-3.87(m,2H),3.69-3.57(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.41-3.29(m,2H),1.23(s,9H)
(622C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(72.8mg，0.205mmol)、4-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.171mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.053mmol)、XANTPHOS(12mg，0.021mmol)、DPPF(12mg，0.022mmol)及碳酸铯(145mg，0.445mmol)于二烷(2mL)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热3小时。LC-MS显示反应完成。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc、DCM冲洗且浓缩滤液，并经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈黄色油状的4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg)。
MS(ESI+)m/z 669.6
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,3H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.40-4.21(m,2H),4.01-3.86(m,1H),3.84-3.74(m,4H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),2.05(s,2H),1.63(宽单峰,1H),1.52(s,9H),1.22-1.09(m,2H),0.96-0.88(m,2H)
(622D)：将TFA(2mL)添加至4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.127mmol)于DCM(4mL)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且粗品在真空下干燥10分钟。将粗品溶解于MeOH中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩且经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈淡黄色油状的2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg)。
MS(ESI+)m/z 569.4
实施例622：在密封的1打兰小瓶中，将2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(18mg，0.032mmol)及2-(氟甲基)环氧乙烷(24.06mg，0.316mmol)于乙醇(0.8mL)/THF(0.2mL)中的悬浮液在90℃下加热5小时。LC-MS指示完成。冷却至室温后，将其浓缩。接着将其溶解于二氯乙烷(1mL)中，接着添加1滴苯甲醚，随后添加1mL TFA。反应混合物在60℃下搅拌1小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩且经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.1mg)。
MS(ESI+)m/z 525.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.73(s,1H),5.14(d,J＝4.9Hz,1H),4.51-4.24(m,2H),3.94(宽单峰,1H),3.61(d,J＝5.5Hz,1H),3.47(d,J＝4.9Hz,1H),3.33-3.23(m,2H),3.03-2.80(m,3H),2.61-2.52(m,1H),0.78(宽单峰,4H)
实施例623
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例628)(10mg，0.018mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中依序添加2-溴乙酰胺(4.85mg，0.035mmol)及K2CO3(29.1mg，0.211mmol)且在室温下搅拌1小时，LC-MS指示完成。经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到9mg PMB保护的产物。将其溶解于1mL二氯乙烷中且接着添加1滴苯甲醚，随后添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加热1小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.7mg)。
MS(ESI+)m/z 506.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(宽单峰,1H),9.10(s,1H),8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(宽单峰,1H),7.19(宽单峰,1H),3.72-3.56(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.96(d,J＝4.9Hz,2H),2.88(s,1H),0.86-0.67(m,4H)
实施例624
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基丙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在密封的1打兰小瓶中，将2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(16mg，0.028mmol)及2-甲基环氧乙烷(8.17mg，0.141mmol)于乙醇(0.8mL)及THF(0.2mL)中的悬浮液在80℃下加热6小时。LC-MS指示完成。浓缩后，经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到20mg PMB保护的产物。将其溶解于1mL二氯乙烷中且接着添加1滴苯甲醚，随后添加0.5mLTFA。溶液在60℃下加热1小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.1mg)。
MS(ESI+)m/z 507.5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),4.61(d,J＝3.7Hz,1H),4.23(宽单峰,1H),3.83(宽单峰,1H),3.34-3.19(m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.86-2.76(m,1H),2.45-2.29(m,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H),0.83-0.71(m,4H)
实施例625
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
在室温下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例628)(20mg，0.045mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中依序添加2-溴-N-甲基乙酰胺(13.54mg，0.089mmol)及K2CO3(73.9mg，0.535mmol)且在室温下搅拌1小时，LC-MS指示完成。经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.9mg)。
MS(ESI+)m/z 520.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(宽单峰,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),3.66(宽单峰,1H),3.49(d,J＝11.6Hz,1H),3.34-3.26(m,2H),3.21-3.08(m,2H),2.97(d,J＝4.3Hz,2H),2.89(宽单峰,1H),2.64(d,J＝4.9Hz,3H),0.78(宽单峰,4H)
实施例626
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(626A)：向(+/-)-哌嗪-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(500mg，1.797mmol)于1,2-二氯乙烷(16mL)中的溶液中添加(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(343mg，2.156mmol)、乙酸(0.514mL，8.98mmol)。搅拌20分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(571mg，2.69mmol)。反应混合物在N2下搅拌12小时。LC-MS指示存在所需产物。在真空中移除溶剂且经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，24g)来纯化，得到100mg中间物。将其接着溶解于2mL DCM中，接着添加1mL TFA。在室温下搅拌1小时后，LC-MS观察到所需的脱保护基产物。在真空下移除DCM及TFA，且接着将其溶解于2mL MeCN中，向此经搅拌溶液中添加2mL 2M氨的MeOH溶液。搅拌1小时后，LC-MS观察到环化产物。在真空中移除溶剂且经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，24g)来纯化，得到呈淡黄色油状的(+/-)-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苯甲酯(80mg)。
MS(ESI+)m/z 290.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.29(m,5H),6.14(宽单峰,1H),5.24-5.07(m,2H),4.63(d,J＝11.2Hz,1H),4.13(d,J＝7.3Hz,1H),3.57(td,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.23(dt,J＝11.3,3.5Hz,1H),3.12-2.94(m,1H),2.93-2.78(m,3H),2.70(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),2.56(td,J＝11.9,4.2Hz,1H),2.28(td,J＝11.6,3.3Hz,1H)
(626B)：在0℃下，向(+/-)-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苯甲酯(160mg，0.553mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(24.33mg，0.608mmol)。移除冰浴且搅拌10分钟，观察到鼓泡，但仍有一些NaH固体剩余。接着添加碘甲烷(0.038mL，0.608mmol)且在室温下搅拌10分钟后，大部分NaH固体溶解。再搅拌30分钟后，LC-MS指示完成。将其用水淬灭且用EtOAc稀释。分离各层后，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。经由急骤层析(含0-5％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈淡黄色油状的(+/-)-8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苯甲酯(120mg)。
MS(ESI+)m/z 304.13
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42-7.28(m,5H),5.21-5.07(m,2H),4.68(d,J＝9.9Hz,1H),4.20-4.01(m,1H),3.56(td,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.12(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.03-2.87(m,5H),2.86-2.74(m,2H),2.69-2.51(m,2H),2.23(td,J＝11.6,3.3Hz,1H)
(626C)：在氮气下，向(+/-)-8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苯甲酯(120mg，0.396mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加Pd/C10％(126mg，0.119mmol)。用真空及氮气吹扫3次，接着用真空及氢气(气球)吹扫三次。在氢气球下搅拌2小时。LC-MS指示完成。经由硅藻土垫过滤且浓缩。呈黄色油状的粗品(100mg)以原样用于后续步骤中。
MS(ESI+)m/z 170.14
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.80(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,5.1Hz,1H),3.33(d,J＝12.5Hz,1H),3.17-3.07(m,2H),2.99(td,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.93-2.84(m,5H),2.79(dd,J＝12.4,11.3Hz,1H),2.72-2.59(m,2)
(626D)：将粗品(+/-)-(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.236mmol)、2-甲基八氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(40mg，0.236mmol)、Pd2dba3(21.65mg，0.024mmol)、BINAP(44.2mg，0.071mmol)及Cs2CO3(231mg，0.709mmol)于二烷(2.5mL)中的混合物抽空且填充氮气3次并在105℃下加热8小时。LC-MS显示反应完成。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。经由急骤层析(含0-5％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈黄色油状的(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)。
MS(ESI+)m/z 420.05
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),3.86(dt,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.59(td,J＝11.8,5.2Hz,1H),3.28-3.10(m,2H),3.03-2.90(m,6H),2.89-2.82(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.56(td,J＝10.8,3.0Hz,1H),1.53(s,9H)
实施例626：向外消旋(2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.143mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加1mL TFA。搅拌1小时后，LC-MS指示完成。将其浓缩且经由急骤层析(含0-5％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到呈黄色固体状的外消旋3-氨基-4-氯-5-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯甲腈(35mg，0.109mmol，77％产率)。
将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38.8mg，0.109mmol)、以上获得的3-氨基-4-氯-5-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯甲腈(35mg，0.109mmol)、乙酸钯(II)(6.51mg，0.029mmol)、XANTPHOS(6.33mg，10.94μmol)、DPPF(6.07mg，10.94μmol)及碳酸铯(93mg，0.285mmol)于二烷(1.5mL)中的混合物抽空且回填氮气三次并在60℃下加热2小时。LC-MS显示反应仅约50％完成。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗且浓缩滤液并经由急骤层析(含0-70％EtOAc的己烷，24g)来纯化，得到40mg且纯度为约80％。其不经进一步纯化即用于后续步骤中。将TFA(1mL)添加至以上获得的2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-哒嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg，0.063mmol)及苯甲醚(0.027mL，0.251mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热1小时。LC-MS显示反应完成。蒸发溶剂且粗品在真空下干燥10分钟。粗品溶解于乙腈中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14.3mg)。
MS(ESI+)m/z 518.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(宽单峰,1H),8.90(宽单峰,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.35(s,1H),3.73(d,J＝11.0Hz,1H),3.51-3.42(m,2H),3.25-3.13(m,2H),3.04-2.87(m,4H),2.82(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.40(t,J＝10.4Hz,1H),0.84-0.70(m,4H)
实施例627
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15mg，0.028mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中依序添加汉氏碱(0.048mL，0.276mmol)及三光气(40.9mg，0.138mmol)。在室温下搅拌1小时后，LC-MS指示所需峰。浓缩后，经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到15mg PMB保护的产物。将其溶解于1mL二氯乙烷中且接着添加1滴苯甲醚，随后添加0.5mLTFA。溶液在60℃下加热1小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.2mg)。
MS(ESI+)m/z 450.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.44(宽单峰,1H),7.81(宽单峰,1H),4.39(宽单峰,2H),2.97(宽单峰,1H),2.14(宽单峰,2H),0.78(宽单峰,6H)
实施例628
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将TFA(1mL)添加至4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)及苯甲醚(6.53μl，0.060mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热30分钟。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.8mg)。
MS(ESI+)m/z 449.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝4.3Hz,1H),9.10(s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),3.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.19-3.03(m,2H),2.97(d,J＝4.3Hz,1H),0.83-0.72(m,4H)(2个质子被掩蔽在水峰下)
实施例629
2-((3-氰基-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系在实施例618的制备期间作为副产物获得。
MS(ESI+)m/z 429.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.38(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.44(s,1H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.48-3.41(m,1H),3.07(宽单峰,1H),2.77-2.67(m,3H),2.28(s,3H),0.90-0.74(m,4H)
实施例630
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例615类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 398.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(t,J＝5.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.72(t,J＝5.5Hz,1H),4.89(t,J＝5.5Hz,1H),3.58(q,J＝5.5Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),3.26(q,J＝5.7Hz,2H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H)
实施例631
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 569.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝3.7Hz,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.59(宽单峰,3H),3.44(宽单峰,1H),3.17(d,J＝6.1Hz,2H),3.02-2.91(m,1H),2.84(宽单峰,1H),2.73(s,1H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例632
11-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-6-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢苯并[e][1,4,7]二唑啉-9-甲腈
(632A)：向2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙酰胺(30mg，0.094mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-氨基乙醇(5.75mg，0.094mmol)于THF(2mL)中的溶液，接着添加碳酸铯(30.7mg，0.094mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，LC-MS指示完成。浓缩后，经由急骤层析(含0-100％EtOAc的己烷，12g)来纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)氨基)乙酰胺(15mg)。
MS(ESI+)m/z 263.0
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.24(t,J＝5.1Hz,2H)
实施例632：标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法，自N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羟基乙基)氨基)乙酰胺制备。
MS(ESI+)m/z 431.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.32(d,J＝3.7Hz,1H),9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),3.68(s,2H),3.57(d,J＝4.9Hz,2H),3.12(d,J＝3.7Hz,1H),2.95(t,J＝4.3Hz,2H),0.89-0.70(m,4H)
实施例633
2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例622类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 546.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.73(s,1H),4.15(q,J＝7.5Hz,1H),4.04(d,J＝4.3Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.73(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.50(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),3.36-3.29(m,2H),3.21(s,1H),3.16(d,J＝4.3Hz,1H),3.02-2.93(m,1H),2.86-2.76(m,1H),1.77(s,3H),0.88-0.72(m,4H)
实施例634
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(10mg，0.018mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中依序添加碳酸铯(25mg，0.077mmol)及(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8mg，0.033mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。LC-MS指示存在所需产物。接着将其经由硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗。粗品溶解于DCE(1mL)中，添加苯甲醚(7.68μl，0.070mmol)(1滴)，随后添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。所得反应混合物在60℃下加热1小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.4mg)。
HPLC Rt＝0.61min
MS(ESI+)m/z 493.4
实施例635
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例618类似的方法制备。
MS(ESI+)m/z 477.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),3.74(宽单峰,1H),3.67-3.53(m,2H),3.16(d,J＝5.5Hz,1H),2.97(宽单峰,1H),2.89(d,J＝7.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.97(宽单峰,1H),1.84(宽单峰,1H),0.86-0.69(m,4H)MS(ESI+)m/z
实施例636
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(17mg，0.030mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙醛(13.16mg，0.299mmol)及乙酸(3.42μl，0.060mmol)。搅拌15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.66mg，0.060mmol)。在室温下搅拌2小时后，LC-MS指示完成。浓缩后，经由急骤层析(含0-10％MeOH的DCM，12g)来纯化，得到20mg PMB保护的产物。将其溶解于1mL DCE中且接着添加1滴苯甲醚，随后添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加热2.5小时。LC-MS指示完成，接着将其冷却且浓缩。粗品溶解于甲醇中且用7N氨的甲醇溶液中和。搅拌10分钟后，将其浓缩，经由制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(10mg)。
HPLC Rt＝0.66min
MS(ESI+)m/z 477.4
实施例637
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氟-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(637A)：标题化合物系通过与实施例318所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.860min
MS(ESI)m/z 473.30(M+1)
实施例637.标题化合物系通过与实施例319所用类似的合成程序，自实施例318制备。
HPLC Rt,2.971min
MS(ESI)m/z 515.33(M+1)
实施例638
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例319所用类似的合成程序自实施例318制备。
HPLC Rt,3.236min
MS(ESI)m/z 585.31(M+1)
实施例639
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-基)丙酰胺
将2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208)(20mg，0.046mmol)、2-溴丙酰胺(8.41mg，0.055mmol)、碘化钠(8.29mg，0.055mmol)及Et3N(0.025mL，0.138mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌2天。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-基)丙酰胺(4.8mg)。
HPLC Rt,3.138min
MS(ESI)m/z 505.28(M+1)
实施例640
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)丙酰胺
标题化合物系通过与实施例639所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.20min
MS(ESI)m/z 493.40(M+1)
实施例641
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺
使用微波照射将2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208D)(25mg，0.045mmol)、2-溴-2-甲基丙酰胺(37.5mg，0.226mmol)、碘化钠(33.8mg，0.226mmol)及Cs2CO3(58.8mg，0.180mmol)于CH3CN(1.2mL)中的混合物在120℃下加热2小时。反应混合物用DCM稀释，过滤以移除不溶物质。浓缩滤液。残余物溶解于DCE(1mL)中。向其中添加TFA(0.5ml)、苯甲醚(0.1ml，0.918mmol)且接着在50℃下加热3小时。移除溶剂。残余物施加至PhenomenexStrata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用大量(3CV)2N氨的甲醇溶液/DCM(1:1)的混合物溶离。移除溶剂，留下23mg物质，其在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟50-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺(3.6mg)。
HPLC Rt,3.185min
MS(ESI)m/z 519.16(M+1)
实施例642
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺
在一个微波小瓶中，将2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208D)(在12163-US-psp中)(25mg，0.045mmol)、2-氯-n-甲基乙酰胺(97mg，0.090mmol)、碘化钠(13.53mg，0.090mmol)及Et3N(0.024mL，0.135mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物在微波反应器中在100℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂，随后进行硅胶层析，用含有0至2％MeOH的DCM来溶离，得到PMB保护的产物，将其溶解于DCM(0.7ml)中，且添加TFA(0.7ml)及苯甲醚(0.025mL，0.226mmol)。所得混合物在50℃下加热3小时。移除溶剂。残余物溶解于MeOH/DCM中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用大量(5CV)2N氨的甲醇溶液及DCM(1:1)的混合物溶离。移除溶剂，得到2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(15.6mg)。
HPLC Rt,3.086min
MS(ESI)m/z 505.30(M+1)
实施例643
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(643A)：2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯系通过与实施例640所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.800min
MS(ESI)m/z 654.92(M+1)
实施例643.在氮气下，向7(A)(26mg，0.040mmol)于THF(1ml)中的溶液中逐滴添加2M硼氢化锂的THF溶液(160μL，0.318mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，混合物在60℃下加热2小时。反应混合物冷却至室温且在EtOAc与NH4Cl饱和水溶液的间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。移除溶剂且将粗PMB保护的产物溶解于DCM(1mL)中，且添加苯甲醚(87μL，0.795mmol)及TFA(0.5mL)。所得混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(2.4mg)。
HPLC Rt,3.176min
MS(ESI)m/z 506.67(M+1)
实施例644
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氧代环丁基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在0℃下，在氮气下向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例208)(20mg，0.046mmol)于THF(1ml)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加1,2-双((三甲基硅烷基)氧基)环丁-1-烯(12.75mg，0.055mmol)于MeOH(0.4ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌5天(转变成澄清溶液)。移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟30-70％B，接着在100％B下保持7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氧代环丁基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6.6mg)。
HPLC Rt,3.230min
MS(ESI)m/z 502.66(M+1)
实施例645及646
顺式及反式2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在0℃下，在氮气下向1,2-双((三甲基硅烷基)氧基)环丁-1-烯(16.64mg，0.072mmol)于MeOH(0.5ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈,(208D),(20mg，0.036mmol)于THF(0.6ml)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌达到室温隔夜。
反应混合物冷却至0℃，且添加硼氢化钠(4.10mg，0.108mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，移除冷却浴，且在室温下搅拌0.5小时。
反应混合物再次冷却至0℃，向其中添加碳酸氢钠饱和水溶液(1ml)，且搅拌2分钟。接着使反应混合物在EtOAc与水的间分配。有机层用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂。将粗PMB保护的产物溶解于DCM(1ml)中，且添加苯甲醚(0.1ml，0.918mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂，随后在以下条件下经制备型LC/M纯化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-100％B，接着在100％B下保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到两种异构体：2.2mg异构体1，及3.9mg异构体2(实施例645及646)。这些异构体的相关立体化学未确定。
实施例645：
HPLC Rt,2.20min
MS(ESI)m/z 504.71(M+1)
实施例646：
HPLC Rt,2.15min
MS(ESI)m/z 504.71(M+1)
实施例647
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(647A)：在0℃下，在氮气下向(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.221mmol)于THF(0.5ml)中的溶液中逐滴添加氯化异丙基镁锂(1.3M的THF溶液)(0.187mL，0.244mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，移除冷却浴且在室温下搅拌30分钟。LCMS显示Br/Mg交换完成(实验值M+23＝395)。反应混合物冷却至-14℃(NaCl-冰浴)，向其中逐滴添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(41.7mg，0.244mmol)于THF(0.5mL)中的溶液，且在冷却浴中搅拌1小时，在此期间温度升至-4℃。用NH4Cl饱和水溶液(1ml)淬灭反应。用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。移除溶剂。将粗Boc及PMB保护的产物溶解于CH2Cl2(0.8mL)中，且添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.4ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。移除溶剂。残余物溶解于MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留呈淡黄色固体状的下3-氨基-4-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(38.6mg)，以原样用于下一步骤。
HPLC Rt,0.388min
MS(ESI)m/z 224.07(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(d,J＝10.2Hz,2H),3.84(d,J＝10.7Hz,2H)。
(647B)：向3-氨基-4-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(38.6mg，0.116mmol)于DCM(2.5mL)中的悬浮液中依序添加Et3N(0.023mL,0.165mmol)及二碳酸二叔丁酯(37.9mg，0.173mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂，得到粗产物，以原样用于下一步骤。
HPLC Rt,3.288min
MS(ESI)m/z 346.43(M+23实验值，未离子化)
(647C)：在一个微波小瓶中，将3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例647B)(37.4mg，0.116mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(49.2mg，0.139mmol)、DPPF(6.40mg，0.012mmol)、Cs2CO3(75mg，0.231mmol)、XANTPHOS(6.68mg，0.012mmol)及乙酸钯(II)(7.78mg，0.035mmol)于二烷(1mL)中的混合物抽空且回填氮气3次，接着混合物在油浴中在100℃下加热3小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂且粗物质通过环形硅胶层析，用含有10至40％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到40.5mg 3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
HPLC Rt,4.545min
MS(ESI)m/z 642.93(M+1)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.03(宽单峰,1H),7.92(s,1H),7.54(d,J＝9.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),5.71(宽单峰,1H),5.02(宽单峰,1H),4.48(d,J＝9.8Hz,2H),4.25(d,J＝9.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.99-2.85(m,1H),1.46(s,9H),1.14(m,2H),0.96-0.91(m,2H)
(647D)：将上述物质(实施例647C)溶解于DCM(5mL)中，且添加TFA(2.5ml)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。移除溶剂。残余物溶解于DCM/MeOH中并施加至PhenomenexStrata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤，且产物用大量2N氨的甲醇溶液及DCM(1:1)的混合物溶离。移除溶剂，留下呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(14.4mg)。
HPLC Rt,3.513min
MS(ESI)m/z 542.72(M+1)。
实施例647：向2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例647D)(14.4mg，0.027mmol)于甲醇(0.5ml)中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(0.2ml,1.809mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(30.1mg，0.266mmol)及乙酸(6.08μl，0.106mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟。接着添加1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.22mL，0.213mmol)且反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂，随后进行环形硅胶层析，用含有0至2％MeOH的DCM溶离，得到PMB保护的产物，将其溶解于DCM(3ml)中，且添加苯甲醚(0.015mL，0.133mmol)及TFA(1.5ml)。混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得呈固体状的到2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(5.8mg)。
MS(ESI)m/z 519.72(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.41(宽单峰,1H),8.22(s,1H),7.62(宽单峰,1H),3.72-3.70(m,2H),3.35-3.33(m,2H),3.09-3.07(m,1H),2.97-2.95(m,2H),2.90(s,1H),2.74-2.67(m,5H),1.92-1.89(m.,3H),1.66-1.63(m.,2H),0.80-0.77(m,4H)
实施例648
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.905min
MS(ESI)m/z 506.69(M+1)。
实施例649
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.000min
MS(ESI)m/z 464.57(M+1)。
实施例650
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.901min
MS(ESI)m/z 547.77(M+1)。
实施例651
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.931min
MS(ESI)m/z 436.30(M+1)。
实施例652
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.815min
MS(ESI)m/z 492.22(M+1)。
实施例653
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.678min
MS(ESI)m/z 423.48(M+1)。
实施例654
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.908min
MS(ESI)m/z 464.65(M+1)。
实施例655
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.871min
MS(ESI)m/z 520.72(M+1)。
实施例656
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,2.995min
MS(ESI)m/z 492.67(M+1)。
实施例657
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例647所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.680min
MS(ESI)m/z 451.52(M+1)。
实施例658
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(658A)：在氮气下，在0℃下向(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间物(500mg，1.107mmol)于THF(2.5ml)中的溶液中逐滴添加氯化三异丙基镁锂(1.3M的THF溶液)(0.937mL，1.218mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，移除冷却浴且在室温下搅拌30分钟。反应混合物冷却至-14℃(NaCl-冰浴)，向其中逐滴添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(208mg，1.218mmol)于THF(2mL)中的溶液，且在冷却浴中搅拌2小时，在此期间温度升至-4℃。用NH4Cl饱和水溶液(5ml)淬灭反应，且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂。粗残余物通过ISCO(12g)管柱层析，用含有0至40％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到3-(3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(408mg)。
HPLC Rt,4.321min
MS:(ESI)m/z 566.71(M+23)
(658B)：在-78℃下，在氮气下向3-(3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(408mg，0.75mmol)于无水CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(153μL，0.90mmol)。使混合物经4小时升温至0℃且通过在-5℃下添加1M NaOH水溶液淬灭。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。移除溶剂。残余物通过ISCO管柱(12g)层析，用含有0至40％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到3-(3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(321mg)。
HPLC Rt,4.670min
MS:(ESI)m/z 568.77(M+23,未离子化)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(宽单峰,1H),7.18(宽单峰,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,2H),5.10(d,J＝14.5Hz,1H),4.64-4.36(m,4H),4.25(d,J＝14.5Hz,1H),3.81(s,3H),1.61-1.31(m,18H)。
19F NMR(500MHz,氯仿-d)δ139.28
(658C)：3-氨基-4-氯-5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈
向3-(3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例658B)(321mg)于DCM(15ml)中的溶液中依序添加苯甲醚(0.5mL，4.52mmol)及TFA(7ml)。所得混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂。残余物溶解于MeOH中并施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，留下呈固体状的3-氨基-4-氯-5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(127mg)。
HPLC Rt,1.573min
MS:(ESI)m/z 226.20(M+1)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.13(t,J＝1.8Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),4.34-4.20(m,2H),4.15-4.02(m,2H)
19F NMR(500MHz,甲醇-d4)δ142.132
(658D)3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-氨基-4-氯-5-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈(127mg，0.563mmol)于DCM(10mL))中的悬浮液中依序添加Et3N(0.118mL，0.844mmol)及二碳酸二叔丁酯(135mg，0.619mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且残余物通过ISCO管柱(4g)层析，用含有0至40％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到呈白色固体状的3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(163mg，0.500mmol，89％产率)。
HPLC Rt,3.968min
MS:(ESI)m/z 348.37(M+23实验值)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.10(t,J＝1.5Hz,1H),7.01(t,J＝1.8Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),4.46-4.35(m,2H),1.46(s,9H)
19F NMR(500MHz,氯仿-d)δ138.73
(658E)：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在一个微波小瓶中，将3-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21-D)(163mg，0.500mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(186mg，0.525mmol)、DPPF(27.7mg，0.050mmol)、Cs2CO3(326mg，1.001mmol)、XANTPHOS(29.0mg，0.050mmol)及乙酸钯(II)(33.7mg，0.150mmol)于二烷(4.5mL)中的混合物抽空且回填氮气3次，且接着在油浴中在100℃下加热5小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤以移除不溶物质。滤液用水及盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且产物通过ISCO管柱(4g)层析，用含有0至35％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到167mg Boc-PMB保护的产物，将其溶解于DCM(6ml)中，添加TFA(3ml)并在室温下搅拌30分钟。移除溶剂。粗品施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物阳离子交换滤筒上。将其用甲醇洗涤且产物用2N氨的甲醇溶液及DCM(1:1)的混合物溶离。移除溶剂，留下呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(143mg)，以原样用于下一步骤。
HPLC Rt,3.880min
MS(ESI)m/z 544.78(M+1)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.14(宽单峰,1H),8.02-7.89(m,1H),7.33(t J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.71(宽单峰,1H),5.01(宽单峰,1H),4.43-4.08(m,4H),3.79(s,3H),3.01-2.76(m,1H),1.23-1.03(m,2H),0.98-0.80(m,2H)
19F NMR(500MHz,氯仿-d)δ135.83
实施例658：向2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例658E),(25mg，0.046mmol)于甲醇(0.5ml)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.2ml,1.809mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(52.0mg，0.460mmol)及乙酸(10.52μl，0.184mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟。接着添加1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.22mL，0.368mmol)且在室温下搅拌隔夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂且残余物通过ISCO管柱层析，用含有0至2％MeOH的DCM溶离来纯化，得到Boc及PMB保护的产物，将其溶解于DCM(3ml)中，且添加苯甲醚(0.025mL，0.230mmol)及TFA(1.5ml)。混合物在室温下搅拌隔夜。移除溶剂，随后在以下条件下进行制备型LC/MS：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子，移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(14.6mg)。
HPLC Rt,2.970min
MS(ESI)m/z 521.77(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),3.95-3.73(m,4H),3.21-3.18(m,2H),3.01-2.85(m,3H),2.67(s,3H),1.86-1.92(m,2H),1.56-1.53(m,2H),0.79-0.76(m,4H)。
实施例659
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过在DCM中用TFA及苯甲醚处理(实施例658E)隔夜，随后进行制备型HPLC纯化来制备。
HPLC Rt,3.303min
MS(ESI)m/z 424.51(M+1)。
实施例660
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例658所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,4.010min
MS(ESI)m/z 424.49(M+1)。
实施例661
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例658所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.243min
MS(ESI)m/z 466.64(M+1)。
实施例662
2-((2-氯-5-氰基-3-(氟(哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例658所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,3.453min
MS(ESI)m/z 466.59(M+1)。
实施例663
2-((3-((1-乙酰基哌啶-4-基)氟甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系通过与实施例658所用类似的合成程序制备。
HPLC Rt,4.145min
MS(ESI)m/z 508.4(M+1)。
实施例637至663使用以下HPLC条件进行分析：
起始B％＝0
最终B％＝100
梯度时间＝4min
流速＝.8ml/min
波长＝220nm
溶剂对＝甲醇:水:0.1％TFA
溶剂A＝5％水:95％甲醇:0.1％TFA
溶剂B＝95％水:5％甲醇:0.1％TFA
管柱＝PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
烘箱温度＝40
下表中的化合物系以与实施例463类似的方式制备。在起始胺为盐酸盐的情况下，添加等量TEA。在其中一个氨基经保护而呈Boc衍生物的二胺的情况下，粗产物的Boc基团通过在DCM中用TFA处理来移除。
表25
实施例675
2-((3-乙酰基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(675A)：在一个微波小瓶中，将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(750mg，2.262mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(502mg，3.39mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(83mg，0.11mmol)的混合物用氮气清洗。添加EtOH(11mL)及TEA(0.473mL，3.39mmol)且使混合物脱气且用氮气清洗3次。将其密封且在80℃下加热隔夜。将其用水稀释且用EtOAc:己烷＝3:1的混合物萃取。有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行硅胶层析，用含有0至20％EtOAc的己烷溶离，得到呈白色固体状的(2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(583mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(宽单峰,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),5.33-5.29(m,1H),5.00(d,J＝0.8Hz,1H),2.08(t,J＝1.1Hz,3H),1.56(s,9H)
(675B)：将(2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(583mg，2.00mmol)于TFA(7.68mL，100mmol)及DCM(8mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。移除溶剂且残余物悬浮于DCM中。将其用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤且接着用硫酸钠干燥。移除溶剂，留下呈油状的3-氨基-4-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(367mg)，以原样使用。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.90-6.87(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.99(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),4.19(宽单峰,2H),2.08(t,J＝1.2Hz,3H)
(675C)：在一个微波小瓶中，将3-氨基-4-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(367mg，1.91mmol)、2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(676mg，1.91mmol)、Cs2CO3(1.24gm,3.81mmol)、DPPF(106mg，0.191mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(110mg，0.191mmol)及Pd(OAc)2(128mg，0.572mmol)中的混合物用氮气清洗。添加二烷(16mL)且密封小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除滤液中的溶剂且进行环形硅胶层析，用含有5至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(748mg)。
MS(ESI)m/z 511.30(M+1)
(675D)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(748mg，1.46mmol)及苯甲醚(4.00mL，36.6mmol)于DCM(23mL)及TFA(23mL，290mmol)中的溶液在室温下搅拌隔夜。移除溶剂且将黄色固体悬浮于DCM中。将其用NaHCO3饱和水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂且残余物悬浮于EtOAc:己烷＝1:1的混合物中。将其过滤，得到呈淡黄色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(365mg)。
MS(ESI)m/z 391.17(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝4.1Hz,1H),8.95(s,1H),8.37-8.32(m,1H),8.21(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(t,J＝1.5Hz,1H),5.03(s,1H),3.04-2.86(m,1H),2.08(s,3H),0.82-0.74(m,4H)。
实施例675：将2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(300mg，0.768mmol)溶解于丙酮(70mL)及水(7mL)的混合物中。添加OsO4(2.5wt％的t-BuOH溶液，0.482mL，0.038mmol)及NaIO4(361mg，1.69mmol)。在室温下搅拌3小时后，添加水(25mL)且搅拌反应6天。在此期间，3次添加OsO4溶液(0.5mL)且1次添加NaIO4(150mg)。移除丙酮且悬浮的固体通过过滤来收集，用水洗涤，且空气干燥，留下呈茶色固体状的标题化合物(282mg)。
MS(ESI)m/z 393.13(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(1H,d,J＝4.12Hz),9.15(1H,s),8.53(1H,d,J＝1.98Hz),8.22(1H,s),7.88(1H,d,J＝1.98Hz),2.94(1H,d,J＝4.27Hz),2.61(3H,s),0.78-0.80(4H,m)
实施例676
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((3-乙酰基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例675)(60mg，0.15mmol)于THF(8mL)中的溶液在冰浴中冷却且添加MeMgBr(3M的THF溶液，0.26mL，0.76mmol)且使反应物升温至室温。将其用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取两次。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且移除溶剂。HPLC纯化，得到7.7mg标题化合物。
MS(ESI)m/z 409.18(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.94(1H,d,J＝1.98Hz),7.90(1H,s),7.83(1H,d,J＝1.98Hz),7.76(1H,宽单峰),7.70(1H,s),3.11(1H,tq,J＝7.18,3.66Hz),1.81(6H,s),1.10-1.13(2H,m),0.85-0.88(2H,m)。
实施例677
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将固体NaBH4(58mg，1.53mmol)添加至2-((3-乙酰基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例675)(120mg，0.305mmol)于THF(8mL)中的冰冷的溶液中。使其经1小时升温至室温。将其用2mL 1N NaOH淬灭且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至3％MeOH的DCM溶离，得到呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(62mg)。
MS(ESI)m/z 395.15(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.87-8.82(m,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),5.19(q,J＝6.4Hz,1H),2.99(tt,J＝7.2,3.8Hz,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.05-0.96(m,2H),0.79-0.72(m,2H)。
实施例678
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(678A)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例677)(56mg，0.14mmol)于THF(4mL)中的溶液在冰浴中冷却且添加甲烷磺酰氯(28μL，0.36mmol)。移除浴槽且在5分钟后用少量水淬灭。将其用EtOAc萃取且有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，留下呈白色固体状的甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酯(67mg)，以原样使用。
MS(ESI)m/z 473.20(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(d,J＝6.6Hz,1H),3.05-2.97(m,4H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(dd,J＝7.1,1.3Hz,2H),0.78(td,J＝2.6,1.3Hz,2H)
实施例678：在密封小瓶中，将甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酯(36mg，0.076mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(37mg，0.23mmol)及碳酸钾(31mg，0.23mmol)于无水乙腈(1mL)中的混合物在80℃下加热5小时。添加水且反应物用EtOAc萃取两次。有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行环形硅胶层析，用含有0至1％MeOH的DCM溶离，得到呈膜状的标题化合物(6mg)。
MS(ESI)m/z 541.30(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.96(1H,d,J＝1.98Hz),7.89(1H,s),7.61(1H,s),7.59(1H,d,J＝1.98Hz),6.82(1H,d,J＝1.98Hz),4.00(1H,q,J＝6.66Hz),3.21-3.34(4H,m),3.07(1H,tq,J＝7.10,3.56Hz),2.83(3H,s),2.68-2.77(2H,m),2.50-2.58(2H,m),1.35(3H,d,J＝6.71Hz),1.09-1.15(2H,m),0.81-0.86(2H,m)
实施例679
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
其系以与实施例678类似的方式，自甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酯及哌嗪-2-酮(22.74mg)制备。
HPLC Rt,3.64min
MS(ESI)m/z 477.16(M+1)
实施例680
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在冰浴中，在氮气下将TBAF(1M的THF溶液，0.026mL，0.026mmol)添加至(三氟甲基)三甲基硅烷(2M的THF溶液，0.079mL，0.16mmol)及2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(20mg，0.053mmol)于无水THF(1mL)中的悬浮液中。移除浴槽且在室温下搅拌反应隔夜。添加1N HCl水溶液且搅拌反应20分钟。将其用1.3N磷酸钾缓冲液中和且用EtOAc萃取三次。有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。进行环形硅胶层析，用含有0至15％EtOAc的DCM溶离，得到呈油状的标题化合物(4.1mg)。
HPLC Rt,4.11min
MS(ESI)m/z 449.15(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.88(宽单峰,1H),5.72(d,J＝5.8Hz,1H),3.39(宽单峰,1H),3.07(td,J＝7.0,3.4Hz,1H),1.17-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H)
实施例681
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(35)：当LCMS判断二醇形成时，取出实施例400中反应混合物的等分试样。将其用5％硫代硫酸钠水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。HPLC纯化，得到呈油状的标题化合物。
MS(ESI)m/z 411.10(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84-8.98(1H,m),8.31-8.38(1H,m),8.21(1H,s),7.91-7.96(1H,m),7.59-7.65(1H,m),5.74(1H,d,J＝4.58Hz),4.86-5.03(2H,m),3.54-3.62(1H,m),3.40-3.45(1H,m),2.92-2.99(1H,m),0.78(4H,d,J＝5.49Hz)
实施例682
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
依序将四氧化锇(2.5wt％的t-BuOH溶液，0.032mL，2.6μmol)及NaIO4(11mg，0.051mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例675A)(20mg，0.051mmol)于丙酮(2mL)及水(0.2mL)的混合物中的溶液中。将其在室温下搅拌3天，在此期间再添加三次四氧化锇(2.5wt％的t-BuOH溶液，0.032mL，2.6μmol)。移除溶剂且使残余物在DCM与水的间分配。分离有机相且用硫酸钠干燥。移除溶剂且残余物进行HPLC，得到标题化合物(6.8mg)，通过添加2N HCl的乙醚溶液至标题化合物于DCE:MeOH＝1:1的混合物中的溶液中且接着移除溶剂，将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 425.12(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.23(m,1H),8.87(宽单峰,1H),8.31(s,1H),8.23-8.15(m,1H),7.89(s,1H),5.45(s,1H),4.81(t,J＝5.5Hz,1H),3.92(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.96(宽单峰,1H),1.56(s,3H),0.78(宽单峰,4H)。
实施例683
2-((3-(迭氮基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例402)(120mg，0.315mmol)、二苯基磷酰基迭氮化物(0.102mL，0.473mmol)及DBU(0.071mL，0.473mmol)于无水二烷(3mL)中的混合物在70℃下加热20小时。将其用EtOAc稀释且用水洗涤。水相用EtOAc洗涤且合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行环形硅胶层析，用含有0至3％MeOH的DCM溶离，得到呈白色固体状的2-((3-(迭氮基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 406.10(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30-9.42(1H,m),9.00-9.11(1H,m),8.44-8.52(1H,m),8.18-8.25(1H,m),7.70-7.76(1H,m),4.68(2H,s),2.92-2.98(1H,m),0.78(4H,d,J＝5.19Hz)
实施例684
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-(N-吗啉基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(684A)：将MCPBA(70％潮湿，3330mg，13.5mmol)分数份添加至2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例399)(339mg，0.900mmol)于CHCl3(90mL)中的冰冷的悬浮液中。移除浴槽且在室温下搅拌反应2天。将其用CHCl3稀释且用5％NaHSO3水溶液且接着1N Na2CO3溶液(3次)洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至10％EtOAc的DCM溶离，得到呈白色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(环氧乙烷-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(293mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d及甲醇-d4的混合物)δ8.96-8.91(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.69-2.64(m,1H),1.05-0.99(m,2H),0.79-0.74(m,2H)
(684B)：在一个小瓶中，将吗啉(0.040mL，0.46mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(环氧乙烷-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(9.1mg，0.023mmol)于DCE(1.0mL)及MeOH(0.5mL)的混合物中的溶液中。将其密封且在70℃下加热隔夜。反应物用DCM稀释且用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥且移除溶剂。进行环形硅胶层析，用含有0至3％MeOH的DCM溶离，得到呈膜状的标题化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z 480.1(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.82(宽单峰,1H),5.21(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),4.12(宽单峰,1H),3.89-3.71(m,4H),3.07(tq,J＝7.1,3.6Hz,1H),2.82(dd,J＝12.5,3.1Hz,3H),2.59-2.48(m,2H),2.33(dd,J＝12.5,10.4Hz,1H),1.15-1.10(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
下表的化合物系以类似方式制备。在胺以盐酸盐形式提供的情况下，添加等量TEA。
表26
以下HPLC条件供分析用：
起始B％＝0
最终B％＝100
梯度时间＝4min
流速＝.8ml/min
波长＝220nm
溶剂对＝甲醇:水:0.1％TFA
溶剂A＝5％水:95％甲醇:0.1％TFA
溶剂B＝95％水:5％甲醇:0.1％TFA
管柱＝PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
烘箱温度＝40
实施例694
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基吗啉-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(694A)：将m-CPBA 50％(1.92gm，5.56mmol)分数份添加至(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例399A)(517mg，1.86mmol)于DCM(30mL)中的冰冷的溶液中。移除浴槽且在室温下搅拌反应隔夜。再添加50％MCPBA(0.6gm)且搅拌隔夜。添加20mL 0.5MNaHCO3溶液且搅拌4小时。分离水相且用DCM洗涤。合并的有机相用1N Na2CO3溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥后，移除溶剂，留下粗(2-氯-5-氰基-3-(环氧乙烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(516mg，94％产率)。在一个微波小瓶中将其溶解于DCE(12mL)及MeOH(6mL)的混合物中。添加乙醇胺(2.12mL，35.0mmol)且密封小瓶并在60℃下加热隔夜。移除溶剂且残余物溶解于DCM中且用水(2×)及盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至14％MeOH的DCM且接着10％2N NH3的MeOH溶液溶离，得到(2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(337mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.04(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),2.86(tdd,J＝17.6,12.6,4.5Hz,2H),2.78-2.33(m,4H),1.56(s,9H)。
(694B)：将Boc2O(264μl，1.14mmol)添加至(2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(337mg，0.947mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥且移除溶剂。进行环形硅胶层析，用含有0至10％MeOH的DCM溶离，得到呈泡沫状的(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(389mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.04(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),2.86(tdd,J＝17.6,12.6,4.5Hz,2H),2.78-2.33(m,4H),1.56(s,9H)。
(694C)：在室温下，将偶氮二甲酸二乙酯(203μL，1.28mmol)添加至(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(389mg，0.853mmol)及三苯基膦(336mg，1.28mmol)于无水甲苯(9.0mL)中的溶液中。将其搅拌隔夜。添加水且反应物用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥且移除溶剂。进行环形硅胶层析，用含有0至20％EtOAc的己烷溶离，得到呈无色泡沫状的2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(252mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.78-4.68(m,1H),4.44-3.68(m,4H),3.05(宽单峰,1H),2.59(宽单峰,1H),1.56(s,9H),1.50(s,9H)。
(694D)：在室温下，将TFA(4.5mL)添加至2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(252mg，0.575mmol)于DCM(4.5mL)中的溶液中。0.5小时后，移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且将其施加至SCX管柱上。用MeOH洗涤后，产物用2N NH3的MeOH溶液溶离，得到呈油状的3-氨基-4-氯-5-(吗啉-2-基)苯甲腈(132mg)。将其溶解于DCM(7mL)中且添加TEA(0.096mL，0.69mmol)及BOC2O(0.16mL，0.69mmol)。搅拌隔夜后，移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有0至30％EtOAc的己烷溶离，得到2-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(203mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(d,J＝9.3Hz,1H),4.45-4.20(m,3H),4.12-3.84(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.11-2.93(m,1H),2.71-2.48(m,1H),1.50(s,9H)。
(694E)：在一个微波小瓶中，将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(213mg，0.601mmol)、Cs2CO3(392mg，1.20mmol)、DPPF(33mg，0.060mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(35mg，0.060mmol)、2-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(203mg，0.601mmol)及Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol)的混合物用氮气清洗。添加二烷(5mL)且密封小瓶并在100℃下加热4小时。反应物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。移除溶剂且进行环形硅胶层析，用含有5至40％EtOAc的己烷溶离，得到呈泡沫状的2-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。将其溶解于DCM(9mL)中且依序添加苯甲醚(1.64mL，15mmol)及TFA(9mL)。搅拌隔夜后，移除溶剂且残余物溶解于MeOH中，且施加至SCX管柱上。将其用MeOH洗涤，且粗产物用2N NH3的MeOH溶液溶离。进行环形硅胶层析，用含有0至10％MeOH的DCM溶离，得到呈泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(96mg)。
MS(ESI)m/z 436.51(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.96(宽单峰,1H),4.88(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),4.11(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.84(td,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.28(d,J＝12.2Hz,1H),3.11-2.91(m,3H),2.59(dd,J＝12.2,10.2Hz,1H),1.15-1.08(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。
实施例694：将2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(21mg，0.048mmol)、甲醛(37％的水溶液，5μL，0.072mmol)及HOAc(4μL，0.072mmol)于DCE(0.4mL)中的悬浮液在室温下搅拌5分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1M的THF溶液，96uL,0.096mmol)且在0.5小时后，用NaHCO3饱和水溶液淬灭反应且用DCM萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并移除溶剂。进行环形硅胶层析，用含有0至5％MeOH的DCM溶离，得到呈膜状的标题化合物(3.8mg，15％产率)。
MS(ESI)m/z 450.55(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(s,1H),6.89(宽单峰,1H),4.98(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),4.11(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),3.91(td,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.10-3.04(m,2H),2.80(d,J＝11.6Hz,1H),2.29(td,J＝11.6,3.4Hz,1H),1.87(dd,J＝11.4,10.1Hz,1H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
实施例695
(+/-)-2-((3-(4-乙酰基吗啉-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将乙酰氯(1M的DCM溶液，0.072mL，0.072mmol)添加至(+/-)-2-(2-氯-5-氰基-3-(吗啉-2-基)苯氧基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(21mg，0.048mmol)及TEA(0.013mL，0.096mmol)于无水DCM(2mL)中的冰冷的溶液中。在1小时后，移除浴槽且反应物用DCM稀释且用水洗涤。将其用硫酸钠干燥并移除溶剂。用含有0至5％MeOH的DCM进行环形硅胶层析，得到呈膜状的标题化合物(15.6mg)。
MS(ESI)m/z 478.61(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.05(dd,J＝6.5,1.8Hz,1H),7.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.66-7.49(m,2H),6.85(d,J＝18.2Hz,1H),4.97-4.56(m,2H),4.21-3.71(m,3H),3.50-2.43(m,3H),2.19(d,J＝1.7Hz,3H),1.18-1.06(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
实施例696
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(696A)：将甲烷磺酰氯(0.153ml，1.97mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(300mg，0.788mmol)于THF(20ml)中的冰冷的溶液中。移除浴槽且15分钟后，添加水且反应用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，留下呈茶色固体状的粗甲烷磺酸2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯甲酯(323mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6及D2O)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.33(s,3H),2.98-2.91(m,1H),0.80-0.78(m,4H)。
实施例696：在密封小瓶中，将甲烷磺酸2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯甲酯(25mg，0.054mmol)、2-(三氟甲基)哌嗪(25.2mg，0.163mmol)及K2CO3(23mg，0.16mmol)于无水乙腈(1mL)中的混合物在80℃下加热2小时。添加水且反应物用EtOAc萃取两次。有机萃取液用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。进行制备型HPLC，得到标题化合物(17mg，57％产率)，通过添加2N HCl的乙醚溶液至标题化合物于DCE:MeOH＝1:1的混合物中的溶液中且接着移除溶剂，将其转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 517.15(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝3.7Hz,1H),8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.68(宽单峰,1H),7.37-7.08(m,2H),3.71(宽单峰,3H),3.04-2.91(m,3H),2.84(宽单峰,1H),2.74(宽单峰,1H),2.31(宽单峰,2H),0.79(宽单峰,4H)。
实施例697
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(697A)：向装有溶于DMF(2mL)中的(+/-)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2g，9.21mmol)的圆底烧瓶中添加咪唑及TBS-Cl(1.387g，9.21mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。反应混合物倾入含有半饱和氯化铵水溶液及乙醚的分液漏斗中。水层用乙醚(2×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。分离出呈白色浆状固体状的(+/-)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.039g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.03(d,J＝13.0Hz,1H),3.87(dd,J＝11.2,2.6Hz,2H),3.71(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),3.60-3.41(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.73-2.61(m,1H),1.47(s,9H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)
(697B)：向装有溶于二氯甲烷(45.8ml)中的(+/-)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.04g，9.17mmol)且冷却至0℃的圆底烧瓶中添加2,6-二甲基吡啶(2.136ml，18.34mmol)。经5分钟逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(3.31ml，18.34mmol)。使反应物经4小时缓慢升温至室温。反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷来淬灭。将混合物转移至分液漏斗中且水层用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过在Isco系统上进行管柱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2)来纯化。分离出呈澄清油状的(+/-)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吗啉(1.692g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.90(dt,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.09(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),2.97(宽单峰,1H),2.93-2.87(m,2H),2.67(dd,J＝12.3,9.9Hz,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)
(697C)：在圆底烧瓶中装入溶于甲苯(20.31ml)中的(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.020g，6.09mmol)、(+/-)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吗啉(1.692g，7.31mmol)、Pd2(dba)3(0.558g，0.609mmol)及BINAP(0.379g，0.609mmol)。抽空烧瓶且用氮气(4×)吹扫并在100℃下加热8小时并冷却至室温隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。滤液在真空中浓缩。粗残余物通过在Isco系统上进行管柱层析(80g，0-100％EtOAc/CH2Cl2)来纯化，得到呈黄色固体状的(+/-)-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)(N-吗啉基))-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2321g)。
MS(ESI)m/z 482.4(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.86(td,J＝11.1,2.4Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.36(d,J＝11.2Hz,1H),3.11(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),2.88(td,J＝11.2,3.1Hz,1H),2.58(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),1.55(s,9H),0.91(s,9H),0.08(d,J＝1.5Hz,6H)
(697D)：向装有溶于二氯甲烷(12.78ml)中的(+/-)-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)(N-吗啉基))-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2321g，2.56mmol)且冷却至0℃的圆底烧瓶中添加2,6-二甲基吡啶(0.595ml，5.11mmol)。经数分钟逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲酯(0.924ml，5.11mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时且升温至室温隔夜。反应混合物倾入含有1:1二氯甲烷:饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过在Isco系统上进行管柱层析(40g，0-50％EtOAc/CH2Cl2)来纯化。分离出呈黄色黏性固体状的(+/-)-3-氨基-5-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)(N-吗啉基))-4-氯苯甲腈(0.860g)。
MS(ESI)m/z 382.1(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.77(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝1.8Hz,1H),4.32(宽单峰,2H),4.02-3.95(m,1H),3.86(td,J＝11.1,2.4Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.15(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),2.84(td,J＝11.2,3.1Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),0.91(s,9H),0.08(d,J＝13Hz，6H)
(697E)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.799g，2.251mmol)、(+/-)-3-氨基-5-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)(N-吗啉基))-4-氯苯甲腈(0.860g，2.251mmol)、乙酸钯(0.152g，0.675mmol)、DPPF(0.125g，0.225mmol)、Xantphos(0.130g，0.225mmol)及碳酸铯(1.467g，4.50mmol)组合于圆底烧瓶中且添加二烷(15.01ml)。抽空烧瓶且回填氮气(3×)，接着在100℃下加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。滤液在真空中浓缩且粗物质通过在Isco系统上进行管柱层析(40g，0-5％MeOH/CH2Cl2)来纯化。LCMS指示终产物混杂有一些苯胺起始物质。物质以原样用于后续操作。
MS(ESI)m/z 700.5(M+1)
(697F)：向装有溶于THF(11.26ml)中的(+/-)-2-((3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)(N-吗啉基))-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(1.576g，2.251mmol)的圆底烧瓶中添加TBAF(3.38ml，3.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倾入含有1:1饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯的分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗固体溶解于微量二氯甲烷中且通过在Isco系统上进行管柱层析(80g，0-50％EtOAc/CH2Cl2)来纯化。分离出呈黄色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.926g)。
MS(ESI)m/z 586.3(M+1)
实施例697：向装有溶于二氯甲烷(200μl)中的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35.2mg，0.06mmol)的圆底烧瓶中依序添加苯甲醚(32.8μl，0.300mmol)及三氟乙酸(185μl，2.400mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。LCMS指示主要存在三氟乙酸酯产物。在真空中移除过量的TFA。残余物用甲苯处理且真空浓缩(2×)。粗固体用2N NH3/MeOH(约1.5mL)处理—固体立即沈淀析出。20分钟后，固体通过真空过滤来分离。LCMS指示固体为所需醇产物。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离出(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.5mg)。
MS(ESI)m/z 466.2(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝4.3Hz,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),4.77(t,J＝5.8Hz,1H),3.92(d,J＝11.0Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.62(d,J＝7.9Hz,1H),3.49(dt,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.43-3.36(m,1H),3.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.58(t,J＝11.0Hz,1H),0.78(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例698
(+/-)-2-({2-氯-5-氰基-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
以与实施例697类似的方式制备。
HPLC Rt,1.12分钟
LC/MS:m/z 466.2(M+1)。
实施例699
乙基氨基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲酯
(699A)：向装有溶于四氢呋喃(256μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例1)(30mg，0.051mmol)的小瓶中添加异氰酸乙酯(4.86μl，0.061mmol)。封盖小瓶且在50℃下加热过周末。使反应温度升至70℃，保持6小时，达到完全转化。在真空中移除溶剂且粗残余物以原样用于后续操作。
MS(ESI)m/z 657.0(M+1)
实施例699：向装有溶于二氯甲烷(204μl)中的乙基氨基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲酯(33.5mg，0.051mmol)的小瓶中依序添加苯甲醚(27.9μl，0.255mmol)及三氟乙酸(157μl，2.040mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。通过在真空中浓缩来移除过量的TFA。粗残余物溶解于甲醇中且使用1g Phenomenex Strata SCX管柱形成游离碱。该管柱用3管柱体积MeOH及1管柱体积7N NH3/MeOH清洗。含有氨的级分在真空中浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离出乙基氨基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲酯(5.9mg)。
MS(ESI)m/z 537.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝3.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.34(s,1H),7.25-7.18(m,1H),4.07-3.91(m,3H),3.81(宽单峰,1H),3.68(t,J＝10.7Hz,1H),3.27-3.12(m,2H),3.04-2.93(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.67(t,J＝11.0Hz,1H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.77(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例700
(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
(700A)：向装有溶于THF(0.427ml)中的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.05g，0.085mmol)的圆底烧瓶中添加三乙胺(0.036ml，0.256mmol)及甲烷磺酰氯(9.97μl，0.128mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物倾入含有1:1饱和碳酸氢钠水溶液:乙酸乙酯的分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。分理处呈浅黄色固体状的甲烷磺酸(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲酯且以原样用于其他化学操作。
MS(ESI)m/z 663.9(M+1)
(700B)：在小瓶中装入溶于乙腈(904μl)中的甲烷磺酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲酯(56.5mg，0.085mmol)及4-甲氧基苯甲胺(33.3μl，0.255mmol)。添加碳酸钾(58.7mg，0.425mmol)且封盖小瓶并在80℃下加热隔夜。在冷却至室温后，反应混合物用水及乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。分离出呈白色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38.9mg)且以原样用于后续化学操作。
MS(ESI)m/z 705.5(M+1)
(700C)：向装有溶于四氢呋喃(276μl)中的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)(N-吗啉基))苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38.9mg，0.055mmol)的圆底烧瓶中添加三乙胺(13.84μl，0.099mmol)及甲烷磺酰氯(5.59μl，0.072mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释且转移至含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质进行脱保护基反应。
MS(ESI)m/z 783.0(M+1)
实施例700：向装有溶于二氯甲烷(220μl)中的(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺酰胺(43.1mg，0.055mmol)的圆底烧瓶中依序添加苯甲醚(30.0μl，0.275mmol)及三氟乙酸(169μl，2.200mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。通过在真空中浓缩来移除过量的TFA。粗残余物溶解于甲醇中且在1gPhenomenex Strata SCX管柱上形成游离碱。该管柱用3管柱体积MeOH及1管柱体积7N NH3/MeOH清洗。含有氨的级分在真空中浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离出(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(3.9mg)。
MS(ESI)m/z 543.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝4.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.17(d,J＝14.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.16(t,J＝6.1Hz,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.69(t,J＝10.1Hz,2H),3.27(d,J＝11.6Hz,1H),3.20-3.01(m,3H),3.00-2.79(m,5H),2.60(t,J＝10.7Hz,1H),0.84-0.69(m,4H)
下表的化合物系以与实施例700类似方式制备。
表27
*＝HPLC条件
Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间2分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例714
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(714A)：在小瓶中装入溶于四氢呋喃(263μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35mg，0.053mmol)及碘甲烷(3.94μl，0.063mmol)。添加碳酸铯(34.2mg，0.105mmol)且反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用水及乙酸乙酯淬灭。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质以原样用于最终脱保护基反应。
MS(ESI)m/z 680.1(M+1)
实施例714：向装有溶于二氯甲烷(265μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(36.1mg，0.053mmol)的圆底烧瓶中添加苯甲醚(28.9μl，0.265mmol)及三氟乙酸(204μl，2.65mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。通过在真空中浓缩来移除过量的TFA。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-100％B，接着在100％B下保持0分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离出2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4.5mg)。
MS(ESI)m/z 560.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(宽单峰,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),3.59-3.48(m,2H),3.36(宽单峰,3H),3.29(d,J＝11.6Hz,3H),3.06(d,J＝4.9Hz,1H),2.77-2.66(m,5H),2.62(宽单峰,1H),2.45(dd,J＝16.5,7.3Hz,1H),2.04(dd,J＝16.8,4.6Hz,1H),1.90(s,2H),1.40(d,J＝11.0Hz,2H),0.68-0.39(m,4H)
下表的化合物系以与实施例714类似方式制备。
表28
*＝HPLC条件
Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间2分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例717
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(717A)：在小瓶中装入1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.117g，0.498mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.452mmol)、PdCl2(dppf)(0.033g，0.045mmol)及二烷(3.62ml)。抽空浆液且回填氮气(4×)。添加磷酸钾盐(0.588ml，1.176mmol)且封盖小瓶并升温至85℃，保持2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。浓缩滤液且粗残余物通过在Isco系统上进行管柱层析(12g，0-70％EtOAc/己烷)来纯化，得到呈黄色油状的(2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(82.7mg)。
MS(ESI)m/z 361.1(M+1)
(717B)：向装有溶于二氯甲烷(1812μl)中的(2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(87.2mg，0.242mmol)的圆底烧瓶中添加TFA(604μl)。反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中移除过量的TFA。此物质以原样用于后续化学操作。
MS(ESI)m/z 261.0(M+1)
(717C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(42.6mg，0.120mmol)、3-氨基-4-氯-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈TFA(45mg，0.120mmol)、乙酸钯(8.09mg，0.036mmol)、DPPF(6.66mg，0.012mmol)、Xantphos(6.95mg，0.012mmol)及碳酸铯(117mg，0.360mmol)组合于小瓶中且添加二烷(801μl)。抽空小瓶且回填氮气(3×)，接着在100℃下加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫真空过滤。滤液在真空中浓缩且粗物质通过在Isco系统上进行管柱层析(12g，0-5％MeOH/CH2Cl2)来纯化。分离出呈淡黄色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 579.1(M+1)
实施例717：向装有溶于二氯甲烷(345μl)中的2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.052mmol)的圆底烧瓶中依序添加苯甲醚(22.64μl，0.207mmol)及三氟乙酸(200μl，2.59mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。通过在真空中浓缩来移除过量的TFA。粗残余物溶解于甲醇中且使用Phenomenex Strata SCX 1g管柱形成游离碱。该管柱用3管柱体积MeOH及1管柱体积7N NH3/MeOH清洗。含有氨的级分在真空中浓缩。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-100％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离出2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(8mg)。
MS(ESI)m/z 459.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(宽单峰,1H),8.93(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.01(宽单峰,1H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),0.84-0.75(m,4H)
下表的化合物系以与实施例717类似方式制备。
表29
*＝HPLC条件
Waters Acquity BEH C181.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05％TFA的2-98％乙腈水溶液，梯度时间2分钟，流速0.8mL/min，在254nm下监测。
实施例720
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-吗啉基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(720A)：将5-氨基-2-溴-4-氯苯甲腈(1.1g，4.75mmol)、丁-3-烯-2-醇(0.445g，6.18mmol)、Pd2(dba)3(0.044g，0.048mmol)、二叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.045g，0.143mmol)及N-环己基-N-甲基环己胺(1.392g，7.13mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加CH3CN(8mL)。抽空小瓶且回填Ar 4次，且反应物在90℃下加热45分钟。反应物冷却至室温且用水稀释，用EtOAc萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。该物质接着通过急骤管柱层析(0-70％EtOAc/己烷；80g管柱)来纯化。获得呈黄色泡沫状的5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丁基)苯甲腈(635mg)。
MS(ESI)m/z 223.0(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27(s,1H),6.99(s,1H),4.18(宽单峰,2H),2.99(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H)
(720B)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(150mg，0.423mmol)、5-氨基-4-氯-2-(3-氧代丁基)苯甲腈(104mg，0.465mmol)、乙酸钯(II)(28.5mg，0.127mmol)、DPPF(23.4mg，0.042mmol)、Xantphos(24.5mg，0.042mmol)及碳酸铯(207mg，0.643mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加二烷(2mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在90℃下加热1.5小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过ISCO Companion(0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(172mg)。
MS(ESI)m/z 541.0(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.44(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.31(m,1H),1.17(m.,2H),0.93(m,2H)
实施例720：将2-((2-氯-5-氰基-4-(3-氧代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38mg，0.070mmol)及吗啉(9.2mg，0.10mmol)溶解于THF(0.2mL)及MeOH(0.2mL)中。接着添加原甲酸三甲酯(0.078mL，0.070mmol)及氰基硼氢化钠(8.8mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应隔夜。反应物用EtOAc稀释且用NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。将该物质溶解于DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25mL)。在室温下搅拌反应隔夜。反应物接着在真空中浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-吗啉基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15.3mg，0.030mmol，42.5％产率)。
MS(ESI)m/z 492.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝3.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),3.55(d,J＝5.4Hz,3H),3.17(d,J＝5.4Hz,1H),2.95(d,J＝4.4Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.49-2.45(m,2H),2.31(宽单峰,2H),1.79(d,J＝8.4Hz,1H),1.60(d,J＝6.4Hz,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.85-0.72(m,4H)
下表的化合物系以与实施例720类似方式制备。
表30
分析条件：
条件A：
管柱-Sunfire C183.5μm，3.0×150mm，
流速＝0.5mL/min
溶剂-移动相A：含0.05％TFA的H2O:MeCN(95:5)；移动相B：含0.05％TFA的H2O:MeCN(5:95)
梯度：经12分钟10-100％B，接着在100％B下保持3分钟；检测：在220下UV
条件B：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；
移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；
温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例725
(＝/-)顺式及反式-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(N-吗啉基)环己基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(725A)：向20公克打兰的小瓶中装入(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例573A)(379mg，1mmol)及氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(9.86mg，0.020mmol)。接着添加二烷(10mL)，随后添加KOH水溶液(2M，1mL)。所得溶液接着抽空且再填充N2，随后经由注射器添加环己-2-烯酮(144mg，1.500mmol)。所得反应物在80℃下加热1小时，随后将其冷却至室温。反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗物质通过急骤管柱层析(0-60％EtOAc/己烷)来纯化，得到呈白色泡沫状的(2-氯-5-氰基-3-(3-氧代环己基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(145mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64-8.39(m,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),3.63-3.26(m,1H),2.70-2.36(m,5H),2.29-2.18(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.56(s,9H)
(725B)：向(2-氯-5-氰基-3-(3-氧代环己基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.416mmol)中添加30％TFA的DCM溶液(2mL)。所得溶液在室温下搅拌2小时，随后将其在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的3-氨基-4-氯-5-(3-氧代环己基)苯甲腈TFA盐(150mg)。
MS(ESI)m/z 270.9(M+Na)
(725C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(140mg，0.395mmol)、3-氨基-4-氯-5-(3-氧代环己基)苯甲腈TFA盐(143mg，0.395mmol)、乙酸钯(II)(26.6mg，0.118mmol)、DPPF(21.9mg，0.039mmol)、Xantphos(22.8mg，0.039mmol)及碳酸铯(257mg，0.789mmol)组合于10打兰的小瓶中且添加二烷(2mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在90℃下加热1.5小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过ISCO Companion(0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色泡沫状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氧代环己基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(127mg)。
MS(ESI)m/z 567.0(M+1)
实施例725：向小瓶中装入2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氧代环己基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(31mg，0.055mmol))及吗啉(7.14mg，0.082mmol)。接着添加甲醇(176μl)及四氢呋喃(176μl)，随后添加原甲酸三甲酯(78μl，0.704mmol)及氰基硼氢化钠(6.87mg，0.109mmol)。添加1滴AcOH且反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应物用EtOAc稀释且用NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。将该物质溶解于DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25mL)。在室温下搅拌反应隔夜。反应物接着在真空中浓缩且通过制备型HPLC分离两种非对映异构体。
非对映异构体1：(5.7mg，0.011mmol，19.5％产率)。
LCMS RT＝1.34min
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40-9.28(m,1H),8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.62(s,1H),3.64(宽单峰,2H),2.94(d,J＝4.7Hz,1H),2.41(宽单峰,2H),2.31(宽单峰,1H),2.01(宽单峰,2H),1.86-1.35(m,6H),0.85-0.66(m,4H)
非对映异构体2：(4.5mg，0.008mmol，15％产率)。
LCMS RT＝1.88min
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
下表的化合物系以与实施例725类似方式制备。
表31
分析条件：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；
移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；
温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例732
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)戊-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(732A)：将5-氨基-2-溴-4-氯苯甲腈(0.5g，2.16mmol)、(E)-戊-3-烯-2-酮(0.273g，3.24mmol)、Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol)、二叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.020g，0.065mmol)及N-环己基-N-甲基环己胺(0.633g，3.24mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加CH3CN(4mL)。抽空小瓶且回填N2，且反应物在90℃下加热3小时。反应物冷却至室温且用水稀释，用EtOAc萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色固体状的(E)-5-氨基-4-氯-2-(4-氧代戊-2-烯-2-基)苯甲腈(120mg)。
MS(ESI)m/z 256.9(M+Na)
(732B)：将(E)-5-氨基-4-氯-2-(4-氧代戊-2-烯-2-基)苯甲腈(120mg，0.51mmol)及Pd(OH)2/碳(10％w/w，10mg)悬浮于MeOH(3mL)中。接着添加乙酸(0.06mL)且在氢气球下在室温下搅拌反应48小时。反应物接着经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。溶离液接着在真空中浓缩且该物质在ISCO上纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的5-氨基-4-氯-2-(4-氧代戊-2-基)苯甲腈(73mg)。
MS(ESI)m/z 237.0(M+1)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.20(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.20(宽单峰,2H),3.61(sxt,J＝7.0Hz,1H),2.83(dd,J＝16.5,7.3Hz,1H),2.73(dd,J＝16.9,7.5Hz,1H),2.18-2.13(m,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,4H)
(732C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(100mg，0.282mmol)、5-氨基-4-氯-2-(4-氧代戊-2-基)苯甲腈(67mg，0.282mmol)、乙酸钯(II)(18.9mg，0.085mmol)、DPPF(15.6mg，0.028mmol)、Xantphos(16.3mg，0.028mmol)及碳酸铯(184mg，0.564mmol)组合于10打兰的小瓶中且添加二烷(2mL)。抽空小瓶且回填N23次，接着在90℃下加热1小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过ISCO Companion(0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-氧代戊-2基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(97mg)。
MS(ESI)m/z 555.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(宽单峰,1H),8.61(d,J＝3.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.51-7.28(m,1H),3.07-2.75(m,1H),2.26(宽单峰,1H),2.20(宽单峰,1H),1.69-1.20(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.75(dd,J＝11.9,6.2Hz,3H),0.53(d,J＝5.0Hz,4H)
实施例732：向小瓶中装入溶于THF(1mL)中的2-((2-氯-5-氰基-4-(4-氧代戊-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(20mg，0.036mmol))及2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(9.8mg，0.072mmol)，添加三乙胺(10.04μl，0.072mmol)且反应混合物在室温下搅拌10分钟。接着添加乙酸(4.13μl，0.072mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(22.91mg，0.108mmol)。反应物接着在室温下搅拌7天。
反应物用EtOAc稀释且用NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。将该物质溶解于DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25mL)。在室温下搅拌反应隔夜。反应物接着在真空中浓缩且接着通过制备型HPLC纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)戊-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(9.6mg，49％)。
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(宽单峰,1H),8.61(d,J＝3.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.51-7.28(m,1H),3.07-2.75(m,1H),2.26(宽单峰,1H),2.20(宽单峰,1H),1.69-1.20(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.75(dd,J＝11.9,6.2Hz,3H),0.53(d,J＝5.0Hz,4H)
下表的化合物系以与实施例732类似方式制备。
表32
分析条件：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；
移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；
温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例737
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(737A)：向小瓶中装入(2-氯-5-氰基-3-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.134mmol)及DCM(5mL)。所得溶液接着冷却至0℃，且依序添加三乙胺(0.316mL，2.267mmol)及乙酰氯(0.121mL，1.700mmol)。反应物接着搅拌1小时，随后将其用DCM溶解，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。
粗物质接着溶解于DCM(5mL)中，且依序添加4-甲基吗啉4-氧化物(159mg，1.360mmol)及四氧化锇(0.712mL，0.057mmol)(2.5％的异丙醇溶液)。反应物接着在室温下搅拌，直至LCMS指示反应完成。反应物接着用饱和NaHSO3溶液淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到粗二醇。
将粗二醇溶解于丙酮(8mL)中，且依序添加水(2mL)及过碘酸钠(485mg，2.267mmol)。反应物接着在室温下搅拌隔夜，随后将其经由硅藻土垫过滤，用丙酮冲洗。溶剂接着在真空中浓缩且接着用DCM溶解。溶液接着用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，且在ISCO上纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(298mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.08(s,2H),2.18(s,3H),1.57(s,9H)
(737B)：向小瓶中装入乙酸2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-氧代乙酯(195mg，0.553mmol)及DCM(0.5mL)。经由注射器逐滴添加DAST(0.584mL，4.42mmol)。反应物接着在室温下搅拌隔夜。反应物接着用DCM溶解且倾入NaHCO3水溶液中。气体放出停止后，分离DCM层且真空浓缩。粗物质接着在ISCO上纯化(0-30％EtOAC/己烷)，得到呈无色油状的2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(63mg)。
MS(ESI)m/z 397.0(M+Na)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.73(t,J＝12.9Hz,2H),2.07(s,3H),1.58(s,9H)
(737C)：向小瓶中装入乙酸2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2,2-二氟乙酯(63mg，0.168mmol)及MeOH(1mL)。接着添加NaOH(30mg)，且在室温下搅拌反应30分钟，此时LCMS显示乙酸酯完全脱保护基。反应物接着用EtOAc溶解且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。所得物质接着在室温下用TFA/DCM(30％,1mL)处理2小时且接着在真空中浓缩。
向粗物质中添加2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30mg，0.085mmol)、乙酸钯(II)(5.7mg，0.025mmol)、DPPF(4.7mg，0.008mmol)、Xantphos(4.9mg，0.08mmol)及碳酸铯(55mg，0.17mmol)。接着添加二烷(2mL)，且抽空反应物且回填N2，接着在90℃下加热1.5小时。反应物冷却至室温且经由硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。在真空中移除溶剂且该物质通过ISCO Companion(0-100％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg)。
MS(ESI)m/z 551.0(M+1)
实施例737：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40mg，0.036mmol)溶解于DCM(0.7mL)中且依序添加苯甲醚(0.7mL)及TFA(0.7mL)。在室温下搅拌反应隔夜。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6.6mg)。
MS(ESI)m/z 431.0(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40(宽单峰,1H),9.18(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,2H),5.83(s,1H),4.06(d,J＝6.1Hz,3H),2.97-2.91(m,1H),0.78(d,J＝5.4Hz,6H)
实施例738
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(738A)：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25mg，0.044mmol，遵循与实施例737C的合成类似的程序制备(实施例737))溶解于DCM(1mL)中。接着添加三乙胺(0.1mL)及TsCl(12mg)，随后添加DMAP(2mg)。反应物接着在室温下搅拌1小时且再添加TsCl(6mg)。反应物接着在室温下搅拌2.5小时且接着用DCM(10mL)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。所得甲苯磺酸酯接着溶解于ACN(0.5mL)中，且添加1-甲基哌嗪(0.15mL)。反应物接着在90℃下加热3小时，随后将其冷却至室温，用EtOAc稀释，依序用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到呈黄色泡沫状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(29mg)。
MS(ESI)m/z 647.4(M+1)
实施例738：将2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(29mg，0.039mmol)溶解于DCM(0.3mL)中且依序添加苯甲醚(0.3mL)及TFA(0.3mL)。在40℃下搅拌反应4小时。在真空中移除溶剂且该物质溶解于MeOH中。该物质装载至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且该管柱用MeOH，接着2N NH3/MeOH清洗，得到产物。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC来纯化。获得2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13.5mg)。
MS(ESI)m/z 527.3(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),2.94(宽单峰,1H),2.67-2.54(m,2H),2.38(t,J＝6.6Hz,3H),2.23(宽单峰,2H),0.78(d,J＝5.4Hz,5H)
实施例739
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-2-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(739A)：将(3-溴-4-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(0.97g，2.93mmol)及N-环己基-N-甲基环己胺(1.013g，5.18mmol)、Pd2(dba)3(0.040g，0.043mmol)、二叔丁基(2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.040g，0.130mmol)及丁-3-烯-1,2-二醇(0.571g，6.48mmol)组合于20打兰的小瓶中且添加CH3CN(6mL)。抽空小瓶且回填N24次，且反应物在90℃下加热3小时。反应物冷却至室温且用水稀释，用EtOAc萃取3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。该物质通过急骤管柱层析(0-50％EtOAc/己烷)来纯化。获得呈黄色固体状的(2-氯-5-氰基-3氧代丁基苯基)氨基甲酸叔丁酯(675mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(s,1H),4.25(d,J＝4.4Hz,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(t,J＝4.7Hz,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),1.54(s,9H)
(739B)：向圆底烧瓶中添加(2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-3-氧代丁基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.476mmol)及MeOH(1mL)。溶液接着冷却至0℃，随后添加NaBH4(100mg)。反应物接着在0℃下搅拌30分钟且接着缓慢升温至室温，且再搅拌1小时。反应物接着用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。
该残余物接着溶解于DCM(10mL)中。添加吡啶(1mL)。反应物冷却至0℃后，添加Ts-Cl(310mg，1.623mmol)，且接着使反应物升温至室温且搅拌5小时。反应物接着用DCM溶解，用盐水洗涤，且真空浓缩，得到呈黄色固体状4-甲基苯磺酸的4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基丁酯(810mg)。
MS(ESI)m/z 495.2(M+H)
(739C)：向小瓶中装入4-甲基苯磺酸4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基丁酯(100mg，0.202mmol)、三乙胺(0.084mL，0.606mmol)、2-氨基乙醇(24.68mg，0.404mmol)及乙腈(1mL)。反应物接着在60℃下加热5小时，随后将其冷却至室温，且接着用NaHCO3水溶液淬灭。粗反应物接着用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。
所得化合物接着溶解于DCM(2mL)中，依序添加BOC2O(0.154mL，0.664mmol)及三乙胺(0.1mL)。所得溶液在室温下搅拌2小时，随后将其用盐水洗涤，且真空浓缩，得到呈黄色油状的(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基丁基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(77mg)。
MS(ESI)m/z 484(M+H)
(739D)：向小瓶中装入(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羟基丁基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.16mmol)及三苯基膦(116mg，0.443mmol)及THF(1mL)。所得溶液冷却至0℃，随后逐滴添加DEAD(0.175mL，0.443mmol)。所得溶液在0℃下搅拌15分钟，随后使其缓慢升温至室温且搅拌隔夜。反应物接着真空浓缩且在ISCO上纯化。所得化合物接着在室温下用TFA/DCM(30％，2mL)处理3小时且接着真空浓缩，得到呈黄色油状的3-氨基-4-氯-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)苯甲腈TFA盐(16mg)。
MS(ESI)m/z 266.1(M+H)
实施例739：向小瓶中添加2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(21mg，0.06mmol)、碳酸铯(31mg，0.095mmol)、乙酸钯(II)(2.7mg，0.012mmol)、dppf(2.2mg，0.004mmol)及Xantphos(2.29mg，0.004mmol)、呈黄色油状的3-氨基-4-氯-5-(2-(吗啉-2-基)乙基)苯甲腈TFA盐(15mg，0.039mmol)及二烷(1mL)。所得混合物抽空且再填充N2且接着在90℃下加热1.5小时。反应物冷却至室温且用EtOAc稀释，经由硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，并通过急骤管柱层析来纯化。中间物接着用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)处理且在室温下搅拌隔夜。反应混合物在真空中浓缩且接着用MeOH(3ml)稀释，装载至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接着7N NH3/MeOH(4mL)洗涤。收集含氨滤液，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC来纯化，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-2-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3.3mg)。
MS(ESI)m/z 464.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.19(s,1H),7.53(s,1H),3.77(d,J＝10.8Hz,1H),3.34(宽单峰,1H),2.95(宽单峰,1H),2.86(宽单峰,1H),2.86-2.75(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.40(t,J＝11.1Hz,1H),1.90(s,2H),1.65(d,J＝7.1Hz,2H),0.77(宽单峰,5H)
实施例740
(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
在4ml小瓶中装载入((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例328)(31mg，0.061mmol)及戴斯-马丁高碘烷(52mg，0.123mmol)。添加DMSO(1ml)(起始物质完全溶解)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。通过添加2-丙醇(0.10ml，1.298mmol)淬灭反应。反应混合物倾入NaHCO3及NH4Cl于水中的稀溶液中。沈淀呈灰白色固体状的产物，将其通过过滤来收集，用水洗涤且在空气流中干燥。通过在以下条件下经制备型HPLC纯化获得分析纯样品：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-80％B，接着在100％B下保持0分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。该物质在以下条件下经由制备型LC/MS进一步纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(4.2mg)。产物以酮及水合物的混合物形式存在(且若在MeOH溶液中分析亦存在单甲基缩醛及二甲基缩醛)
MS(ESI)m/z 509/511([M+H]+,1Cl同位素模式)。
实施例741
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
在20ml小瓶中装载入((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(131mg，0.255mmol)及戴斯-马丁高碘烷(405mg，0.955mmol)。添加DMSO(4ml)(起始物质完全溶解)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。通过添加2-丙醇(1.0ml，13mmol)淬灭过量的戴斯-马丁试剂。5分钟(使过量的戴斯-马丁试剂消耗)后，添加NaBH4(73mg，1.930mmol)(放热，起泡)且混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用100ml水(+少量NH4Cl及NaHCO3以缓冲pH)稀释。形成无色沈淀且通过过滤来收集，固体用水洗涤且在氮气流中干燥隔夜，得到99mg灰白色固体，其为非对映异构体的混合物。所需产物在制备型HPLC后分离。管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-80％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。产物((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯的产量为3.9mg，且LCMS分析估计其纯度为94％。使用两次分析性LC/MS注射以测定最终纯度。注射1条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。注射2条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：在220nm下UV。
LC/MS:m/z+＝511/513([M+H]+,1Cl同位素模式)。
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(br,1H),8.82(br,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),4.77(br,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.56(s,3H),3.46(q,J＝7Hz,2H),3.28-3.18(m,2H),3.03(d,J＝10.4Hz,1H),2.82(br.t.,J＝8.8Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.18(t,J＝7Hz,3H)。
实施例742
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
目标化合物系遵循实施例741所述的程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例327)制备。
MS(ESI)m/z 511/513([M+H]+,1Cl同位素模式)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(br,1H),8.82(br,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),4.77(br,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.56(s,3H),3.46(q,J＝7Hz,2H),3.28-3.18(m,2H),3.03(d,J＝10.4Hz,1H),2.82(br.t.,J＝8.8Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.18(t,J＝7Hz,3H)。
实施例743
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
实施例743系遵循实施例741所述的程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例174)制备。
MS(ESI)m/z 523/525(1Cl同位素模式)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(br,1H),8.82(br,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),4.76(d,J＝4.7Hz,1H),3.84(m,1H),3.67(m,1H),3.57(s,3H),3.28-3.18(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.83(br.t.,J＝8.8Hz,1H),2.59-2.50(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.70-1.60(m,1H),0.80(d,J＝7.5Hz,4H)。
实施例744及745
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
(744A)：(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯系遵循实施例741所述的程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯获得。
LC/MS:m/z+＝521/523([M+H]+,1Cl同位素模式)。
实施例744及745：将(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(21mg，0.040mmol)溶解于DMF(2.5ml)+甲醇(1ml)中。添加氧杂环丁烷-3-胺(15mg，0.205mmol)及原甲酸三甲酯(0.5ml，4.52mmol)。逐滴添加乙酸(0.05ml，0.873mmol)，直至pH为约5。反应混合物在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(21mg，0.334mmol)且在室温下持续搅拌1小时。反应混合物在氮气流下浓缩隔夜。粗品溶解于DMSO中，过滤并通过在以下条件下进行逆相HPLC来纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。分离两种非对映异构体。
将((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例744)(在XBridge C18管柱最先溶离的异构体，含10mM乙酸铵的乙腈-水梯度，5.5mg)及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例745)(在XBridge C18管柱上第二溶离的异构体，含10mM乙酸铵的乙腈-水梯度，6.1mg，10.45μmol，26％产率)
HPLC Rt,2.49min.(实施例744)及2.61分钟(实施例745)
实施例744及745的MS(ESI)m/z 578.3(与[M+H]+一致)。
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,实施例744)δppm 9.34(br,1H),8.85(br,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.62-4.58(m,2H),4.33-4.22(m,2H),4.00(m,1H),3.57(s,3H),3.35-3.18(m,4H),3.01-2.95(m,1H),2.76(br.t.,J＝12.5Hz,1H),2.62(br,1H),2.41(t,J＝10.2Hz,1H),1.90(br.d.,J＝10.4Hz,1H),1.63-1.53(m,1H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,实施例745)δppm 9.34(br,1H),8.86(br,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(t,J＝6.4Hz,2H),4.27(t,J＝6.3Hz,1H),4.23(t,J＝,6.3Hz,1H),3.98(五重峰,J＝6.0Hz,1H),3.66(br,1H),3.58(s,3H),3.13-3.06(m,1H),3.01-2.93(m,3H),2.87-2.80(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.74-1.66(m,1H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)一个质子信号遗失，很可能隐藏在dmso信号下。
实施例746及747
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
实施例746及747系遵循实施例744及745所述的程序，自(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯及氧杂环丁烷-3-胺制备。
HPLC Rt,1.64min.(实施例746)及1.72min(实施例747)
实施例746及747的MS(ESI)m/z 566.3(与[M+H]+一致)。
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例748及749
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
实施例748及749系遵循实施例744及745所述的程序，自(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯及2,2-二氟乙胺制备。
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例748)的分析数据
HPLC Rt,1.92min。
MS(ESI)m/z 586.3(与[M+H]+一致)
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例749)的分析数据
HPLC Rt,3.12min。
MS(ESI)m/z 586.3(与[M+H]+一致)
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV，滞留时间以分钟表示。MS信号系针对正离子(m/e+)报导。
实施例750及751
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯
实施例751及752：将(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(44mg，0.039mmol)溶解于DMF(2.5ml)及甲醇(1ml)中。添加氧杂环丁烷-3-胺(20μl，0.039mmol)及原甲酸三甲酯(0.25ml，2.262mmol)。逐滴添加乙酸(0.05ml，0.873mmol)，直至pH为约5。反应混合物在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(21mg，0.334mmol)且在室温下持续搅拌1小时。添加甲醛(50μl，0.672mmol)及另外的氰基硼氢化钠(21mg，0.334mmol)及乙酸(0.05ml，0.873mmol)且混合物在室温下搅拌3小时，接着在氮气流中蒸发隔夜。将2种非对映异构产物的粗混合物溶解于DMSO中，过滤并通过在以下条件下进行制备型HPLC来纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟50-90％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(1.7mg)(实施例750)及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(1.9mg)(实施例751)。
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例750)的分析数据
HPLC Rt,2.85min。
MS(ESI)m/z 580.3(与[M+H]+一致)
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.19(br,1H),8.87(br,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(t,J＝6.2Hz,1H),4.49(t,J＝6.8Hz,1H),4.44(q,J＝6.5Hz,2H),4.08(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.55(s,3H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),3.26-3.17(m,2H),2.74(t,J＝11.3Hz,1H),2.66-2.59(m,2H),2.24(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(实施例751)的分析资料
HPLC Rt,2.83min。
MS(ESI)m/z 580.3(与[M+H]+一致)
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.19(br,1H),8.85(br,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),4.51-4.41(m,4H),4.08-4.01(br,1H),3.99(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.15-3.08(t,J＝10.8Hz,1H),3.01-2.93(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.25(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
下表的化合物系以与实施例744-751类似方式制备。
表33
分析条件：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；
移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；
温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例773
2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(773A)：在5ml微波小瓶中装载入2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(71.8mg，0.209mmol)、3-氨基-4-氯-5-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈(50mg，0.190mmol)、Pd(OAc)2(6.41mg，0.029mmol)、XANTPHOS(17.62mg，0.030mmol)及磷酸钾(145mg，0.685mmol)。抽空小瓶且回填氮气4次。添加甲苯(2ml)且烧瓶再次抽空且回填氮气4次，接着在搅拌下加热至80℃，保持5小时。反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且固体用二氯甲烷洗涤。蒸发至干，得到163mg粗产物2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈，其以”原样”用于以下脱保护基反应中。
MS(ESI)m/z 569([M+H]+)
实施例773：将2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(163mg，0.186mmol)(粗品，<＝0.190mmol)溶解于ClCH2CH2Cl(10mL)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物蒸发成黏性油状物，溶解于DMSO中并通过制备型HPLC来纯化，得到48.5mg 2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。
制备型HPLC条件
管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥。通过添加1当量1.00N HCl水溶液至游离碱的MeOH/DMF溶液中并再蒸发，将产物转化成单盐酸盐。
MS(ESI)m/z 449.3
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 10.39(br,1H),9.20(t,J＝5.6Hz,1H),8.83(br,1H),8.21(s,1H),7.84(s,1H),7.29(br,1H),4.55(br,1H),4.33(br,1H),3.90(d,J＝11.9Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.64(d,J＝10.9Hz,1H),3.51-3.45(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.85(br.s.,3H),2.42-2.36(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例774及775
最先溶离的对映异构体第二溶离的对映异构体
对映异构体通过手性HPLC分离
绝对组态任意地指定
2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈及2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(774A)：在5ml微波小瓶中装载入2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(中间物10)(110mg，0.321mmol)、外消旋-3-((1r,2r)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-6-甲腈(50mg，0.209mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、Brettphos(CAS 1070663-78-3)(35mg，0.065mmol)及Cs2CO3(粉末，80目，210mg，0.645mmol)。密封小瓶，抽空且用氮气清洗4次。添加二烷(3ml)且抽空小瓶且回填氮气4次。反应物加热至110℃，保持12小时。LCMS显示产物的m/e+＝546，与[M+H]+一致。仅微量的吲哚起始物质剩余。使反应混合物冷却至室温，用乙腈稀释且经由硅藻土过滤。硅藻土用乙腈洗涤。合并的溶液蒸发至干。粗品通过在二氧化硅上进行管柱层析来纯化(40g滤筒，样品以于二氯甲烷中的溶液形式装载，溶离以100％DCM至100％EtOAc的梯度(产物不溶离)，接着100％二氯甲烷至80％DCM+20％(MeOH+1％浓NH4OH水溶液)的梯度)。合并含有产物的级分且蒸发至干，得到92.8mg浅黄色膜状物(+/-)-2-(6-氰基-3-((1r,2r)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(92.8mg，0.163mmol)。
MS(ESI)m/z 546.7
实施例774及775：(+/-)-2-(6-氰基-3-((1r,2r)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈的PMB基团系使用先前实施例773中所述的方法裂解。
纯化的外消旋产物通过在Chiralpak AS 21×250mm 10μm管柱(在10％乙醇及90％(庚烷+0.1％二乙胺)经50分钟等度溶离)上层析而分离成对映异构体。产物通过在254nm下UV检测来进行收集。
实施例774为最先溶离的对映异构体且任意地指定为2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13.8mg)。
实施例775为第二溶离的对映异构体且任意地指定为2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13.1mg)。
2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例774)及2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(实施例775)的分析数据
HPLC Rt,2.17min。
LC/MS:m/z-＝424.3(与[M-H]-一致)，
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.65(br,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(q,J＝7Hz,2H),2.35(dq,Jd＝15Hz,Jq＝7Hz,2H),2.23(s,6H),1.84-1.78(m,1H),1.31(t,J＝7Hz,3H),1.22-1.17(m,1H),1.06-1.02(m,1H),0.87-0.81(m,1H)。
实施例776
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(776A)：在4ml小瓶中，将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(29mg，0.046mmol)溶解于DMF(1ml)中。添加DIPEA(0.25ml，1.431mmol)且使混合物升温至70℃。缓慢添加2-(氯甲基)环氧乙烷(100μl，1.279mmol)于DMF(1ml)中的溶液。反应混合物在70℃下保持30分钟。粗反应混合物经由MCX滤筒(Waters，5g吸附剂)过滤。滤筒用MeOH洗涤且产物用(CH3CN+2摩尔NH3的MeOH溶液)的1:1混合物溶离。蒸发至干，得到30mg(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈。粗品以”原样”用于以下脱保护基反应中。
MS(ESI)m/z 629/631反应。
实施例776：(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈的PMB基团系使用先前实施例773中所述的方法裂解。
HPLC Rt,2.50min。
MS(ESI)m/z 509/511(1Cl同位素,与[M+H]+一致)且m/e-＝507/509(1Cl同位素,与[M-H]-一致。
HPLC条件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例777
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(777A)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物1)(1314mg，3.96mmol)、(+/-)-(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(500mg，3.96mmol)、Pd2dba3(363mg，0.396mmol)、BINAP(740mg，1.189mmol)及Cs2CO3(3873mg，11.89mmol)于二烷(25mL)中的混合物抽空且填充氮气3次并在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(80g管柱，用0％-10％甲醇/DCM溶离)来纯化。收集正确的级分且浓缩，得到(2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(813mg)。
MS(ESI)m/z 377(M+1)
(777B)：在室温下，将溶于DCM(10mL)中的(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.123mmol)用TFA(3.11mL，40.3mmol)处理1小时。蒸发溶剂且残余物再溶解于DCM中且再次浓缩。剩余TFA用TEA中和且在真空中蒸发过量的TEA。
将BOC2O(0.591mL，2.55mmol)添加至上述粗中间物于DCM中的溶液(15mL)中且反应混合物在室温下搅拌隔夜。真空蒸发溶剂且粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(80管柱，用0-70％乙酸乙酯/己烷溶离)来纯化。获得呈白色固体状的(+/-)-(4aS,7aS)-6-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(501mg，1)。
MS(ESI)m/z 377(M+1)
(777C)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(395mg，1.114mmol)、(4aS,7aS)-6-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，1.114mmol)、乙酸钯(II)(66.3mg，0.295mmol)、XANTPHOS(64.5mg，0.111mmol)、DPPF(61.8mg，0.111mmol)及碳酸铯(944mg，2.90mmol)于二烷(7ml)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热5小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(40g管柱，用含0-5％MeOH的DCM溶离)来纯化获得呈褐色固体状的(+/-)-(4aS,7aS)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(379mg)。
MS(ESI)m/z 695(M+1)
实施例777D：TFA(0.382mL，4.96mmol)添加至(4aS,7aS)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.072mmol)及苯甲醚(0.031mL，0.288mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次以移除过量的TFA。添加10ml 2N NH3的MeOH溶液，且溶液搅拌20分钟。在真空中移除溶剂且该物质用MeOH/Et2O(1:20比率)湿磨。通过真空过滤来收集固体，得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(23.9mg)。
HPLC Rt,0.74min。
LC/MS:m/z 475(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.76(s,1H),7.02(s,2H),3.87-3.62(m,3H),3.17(t,J＝8.1Hz,1H),3.10(d,J＝10.1Hz,1H),3.00(宽单峰,1H),2.93-2.81(m,2H),2.23(宽单峰,2H),1.76-1.55(m,6H),1.38(d,J＝15.5Hz,2H)
实施例778
2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用了用于制备实施例387C的方法来制备。
MS(ESI)m/z 531(M+1)。
实施例779
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(779A)：将1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(330mg，1.298mmol)及碘甲烷(0.085mL，1.362mmol)于THF(10mL)中的溶液在冰浴中冷却。添加氢化钠(78mg，1.946mmol)且移除冰浴。在室温下搅拌反应4小时。反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3洗涤，水层用EtOAc萃取。接着合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗产物通过层析(硅胶，己烷/EtOAc梯度0至100％EtOAc)来纯化，得到2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(315mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.03-3.88(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.35-3.23(m,2H),3.19-3.12(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.83(d,J＝1.8Hz,3H),2.27(s,1H),1.99-1.76(m,2H),1.56(t,J＝5.7Hz,3H),1.44(s,9H)
(779B)：向2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(315mg，1.174mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.718mL，22.30mmol)且混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应物获得粗品，并通过SCX滤筒(用MeOH装载，再用MeOH洗涤)来纯化。产物用用2M NH3的MeOH溶液溶离来回收。蒸发溶剂，得到2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(177mg)。
MS(ESI)m/z 169(M+1)。
(779C)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(349mg，1.052mmol)、2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(177mg，1.052mmol)、Pd2dba3(96mg，0.105mmol)、BINAP(197mg，0.316mmol)及Cs2CO3(1028mg，3.16mmol)于二烷(15mL)中的混合物抽空且填充氮气3次且在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(40g管柱，用含10％至100％EtOAc的己烷溶离)来纯化，得到(2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(197mg)。
MS(ESI)m/z 419(M+1)。
(779D)：在室温下，将溶于DCM(3mL)中的(2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(336mg，0.802mmol)用TFA(1.174mL，15.24mmol)处理2小时。蒸发溶剂且残余物再溶解于DCM中且再次浓缩。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(40g管柱，用0-10％甲醇/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈淡黄色油状的3-氨基-4-氯-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲腈(179mg)。
MS(ESI)m/z 319(M+1)。
(779F)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(167mg，0.471mmol)、3-氨基-4-氯-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲腈(150mg，0.471mmol)、乙酸钯(II)(28.0mg，0.125mmol)、XANTPHOS(27.2mg，0.047mmol)、DPPF(26.1mg，0.047mmol)及碳酸铯(399mg，1.223mmol)于二烷(5ml)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热3小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(24g管柱，用含10％至100％EtOAc的己烷溶离)来纯化，得到呈淡黄色固体状的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(137mg)。
MS(ESI)m/z 637(M+1)。
实施例779：将TFA(0.417mL，5.41mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.078mmol)及苯甲醚(0.034mL，0.314mmol)于DCE(1mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次以移除过量的TFA。添加10ml 2N NH3的MeOH溶液，且溶液搅拌20分钟。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(17.4mg)。
MS(ESI)m/z 517(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.85(s,1H),7.33(s,1H),3.39-3.30(m,1H),3.24(s,1H),3.08-2.91(m,4H),2.74(s,3H),2.51(宽单峰,1H),2.23(s,2H),1.72(宽单峰,4H),0.79(d,J＝5.7Hz,4H)
实施例780
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例779类似的方法，自2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 519(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44-9.25(m,1H),8.97-8.82(m,1H),7.41-7.32(m,1H),3.40(s,2H),3.15-2.94(m,5H),2.90(s,3H),1.95(宽单峰,4H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例781
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例779类似的方法，自2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯及2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(宽单峰,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.03-7.90(m,1H),7.46-7.32(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.39-3.30(m,3H),3.09(d,J＝10.8Hz,3H),2.78(s,3H),1.95(宽单峰,4H),1.29-1.10(m,4H)
实施例782
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例781类似的方法，自3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 517(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39-9.29(m,1H),8.89-8.78(m,1H),8.24-8.17(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.36-7.26(m,1H),3.38(s,1H),3.23(s,2H),3.12-2.91(m,4H),2.74(s,3H),2.23(s,2H),1.82-1.59(m,4H),0.79(d,J＝6.1Hz,4H)
实施例783
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例779类似的方法，自3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯及2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI)m/z 505(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.08(m,1H),8.91-8.76(m,1H),8.27-8.12(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.43-7.23(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.28-3.18(m,2H),3.12-2.92(m,4H),2.74(s,3H),2.31-2.12(m,2H),1.87-1.56(m,4H),1.27-1.10(m,3H)
实施例784
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例779类似的方法，自2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI)m/z 505(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28-9.13(m,1H),8.93-8.77(m,1H),8.25-8.16(m,1H),8.01-7.87(m,1H),7.42-7.24(m,1H),3.29-3.19(m,4H),2.88-2.79(m,2H),2.78-2.71(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.23-1.13(m,4H)
实施例785
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-2-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例779类似的方法，自2-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备。
MS(ESI)m/z 518(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40-9.29(m,1H),8.91-8.79(m,1H),8.25-8.17(m,1H),8.15-8.07(m,1H),7.40-7.26(m,1H),3.26(宽单峰,4H),3.09-2.94(m,3H),2.71(s,4H),2.16-1.99(m,2H),1.62-1.49(m,2H),0.79(宽单峰,4H)
实施例786
2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(786A)：将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯盐酸盐(400mg，1.445mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液用TEA(0.604mL，4.34mmol)，随后Ac2O(0.164mL，1.734mmol)处理，在室温下搅拌2小时。向此反应混合物中添加TFA(2.115mL，27.5mmol)且在室温下搅拌1小时。减压浓缩，得到粗物质，将其通过SCX滤筒(用MeOH装载，再用MeOH洗涤)来纯化。产物用2M NH3的MeOH溶液溶离来回收。蒸发溶剂，得到1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酮(165mg)
MS(ESI)m/z 183(M+1)。
(786B)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，0.878mmol)、1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酮(160mg，0.878mmol)、Pd2dba3(80mg，0.088mmol)、BINAP(164mg，0.263mmol)及Cs2CO3(858mg，2.63mmol)于二烷(15mL)中的混合物抽空且填充氮气3次且在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(40g管柱，用含10％至100％EtOAc的己烷溶离)来纯化，得到(3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(192mg)。
MS(ESI)m/z 433(M+1)。
(786C)：在室温下，将溶于DCM(2mL)中的(3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.231mmol)用TFA(0.338mL，4.39mmol)处理2小时。蒸发溶剂且残余物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(24g gold管柱，用0-5％甲醇/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈淡黄色油状的3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氨基-4-氯苯甲腈(70mg)。
MS(ESI)m/z 333(M+1)。
(786D)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37.3mg，0.105mmol)、3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氨基-4-氯苯甲腈(35mg，0.105mmol)、乙酸钯(II)(6.26mg，0.028mmol)、XANTPHOS(6.08mg，10.52μmol)、DPPF(5.83mg，10.52μmol)及碳酸铯(89mg，0.273mmol)于二烷(2ml)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热3小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(24g管柱，用0-10％甲醇/DCM)溶离来纯化。获得呈淡黄色固体状的2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37mg)。
MS(ESI)m/z 651(M+1)。
实施例786：将TFA(0.302mL，3.92mmol)添加至2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37mg，0.057mmol)及苯甲醚(0.025mL，0.227mmol)于DCE(1.0mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次以移除过量的TFA。添加10ml2N NH3的MeOH溶液，且溶液搅拌20分钟。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC来纯化。2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(16mg)。
MS(ESI)m/z 531(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.27(m,1H),8.88-8.77(m,1H),8.22-8.17(m,1H),8.13-8.08(m,1H),7.39-7.32(m,1H),3.56-3.43(m,3H),3.27-3.20(m,1H),3.10-2.87(m,5H),1.95(d,J＝8.5Hz,3H),1.89-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.71-1.61(m,4H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例787
2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例786类似的方法，自2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈制备。
MS(ESI)m/z 519(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.11(m,1H),8.90-8.74(m,1H),8.19(s,1H),8.02-7.92(m,1H),7.46-7.28(m,1H),3.57-3.43(m,4H),3.23(s,1H),3.10-2.89(m,5H),1.95(d,J＝8.5Hz,3H),1.89-1.82(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.66(宽单峰,4H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例788
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(788A)：在氮气下，在0℃下向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.94mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(3.38mL，24.27mmol)，随后缓慢添加甲烷磺酰氯(2.383g，20.81mmol)。在室温下剧烈搅拌12小时后，反应混合物用DCM/水溶解，分离各相且水相用DCM反萃取。收集的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗物质，将其通过在二氧化硅上层析，用含0％至20％MeOH的DCM溶离来纯化，得到呈无色泡沫状的4-(甲基磺酰基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.13g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.50-3.97(m,5H),3.78-3.65(m,1H),3.13-3.20(s,2H),3.09(s,3H),3.00(s,3H),1.53-1.44(m,9H)
(788B)：在氮气下，在-78℃下向4-(甲基磺酰基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.85g，4.97mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加溶于己烷中的仲丁基(3.90mL，5.46mmol)。30分钟后，使混合物缓慢达到室温。2.5小时后，用10ml水淬灭反应，用30ml EtOAc溶解且分离各相。水相用EtOAc(2×30ml)反萃取。收集的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗物质，将其通过在二氧化硅上层析，用含0％至70％EtOAc的己烷溶离来纯化，得到呈白色固体状的四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(296mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.45-4.09(m,2H),3.49-3.37(m,1H),3.34-3.07(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.50(s,9H)
(788C)：在室温下，将溶于DCM(3mL)中的四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(200mg，0.724mmol)用TFA(1.059mL，13.75mmol)处理1小时。蒸发溶剂且残余物再溶解于DCM中且再次浓缩。粗品通过SCX滤筒(用MeOH装载，再用MeOH洗涤)来纯化。产物用2M NH3的MeOH溶液溶离来回收。蒸发溶剂，得到六氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物(107mg)。
MS(ESI)m/z 177(M+1)。
(788D)：将(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.482mmol)、六氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪1,1-二氧化物(85mg，0.482mmol)、Pd2dba3(44.2mg，0.048mmol)、BINAP(90mg，0.145mmol)及Cs2CO3(471mg，1.447mmol)于二烷(5mL)中的混合物抽空且填充氮气3次并在105℃下加热隔夜。经由硅藻土塞过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(40g管柱，用含1-10％甲醇的DCM溶离)来纯化，得到(2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(77mg)。
MS(ESI)m/z 427(M+1)
(788E)：在室温下，将溶于DCM(1mL)中的(2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.164mmol)用TFA(0.240mL，3.12mmol)处理2小时。蒸发溶剂且残余物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠洗涤。水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(24g管柱，用0-5％甲醇/二氯甲烷溶离)来纯化。获得呈黄色固体状的3-氨基-4-氯-5-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯甲腈(37mg)。
MS(ESI)m/z 327(M+1)
(788F)：将2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40.2mg，0.113mmol)、3-氨基-4-氯-5-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯甲腈(37mg，0.113mmol)、乙酸钯(II)(6.74mg，0.030mmol)、XANTPHOS(6.55mg，0.011mmol)、DPPF(6.28mg，0.011mmol)及碳酸铯(96mg，0.294mmol)于二烷(2ml)中的混合物抽空且回填氮气三次并在80℃下加热3小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上使用自动化ISCO系统急骤层析(24g管柱，用0-5％甲醇/DCM溶离)来纯化。获得呈淡褐色固体状的2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(21mg)。
MS(ESI)m/z 645(M+1)
实施例788：将TFA(0.107mL，1.390mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(13mg，0.020mmol)及苯甲醚(8.80μl，0.081mmol)于DCE(0.3mL)中的溶液中且反应混合物在60℃下加热1小时。在真空中移除溶剂且该物质与甲苯共沸3次以移除过量的TFA。添加2ml 2N NH3的MeOH溶液，且溶液搅拌20分钟。在真空中移除溶剂且该物质通过制备型HPLC纯化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(5.1mg)。
MS(ESI)m/z 525(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.26(m,1H),8.92(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.40(s,1H),3.53-3.43(m,2H),3.32-3.22(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.87(宽单峰,2H),2.74(s,3H),2.46-2.33(m,1H),2.08-1.89(m,1H),0.79(d,J＝5.5Hz,4H)
实施例789
N-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺
标题化合物系使用制备中间物11的方法及与用于制备实施例1类似的方法，自哌嗪-1-基氨基甲酸叔丁酯制备。
HPLC Rt,0.88min。
MS(ESI)m/z 491(M+1)
实施例790
(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氨基甲酸甲酯
标题化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法制备。
HPLC Rt,0.95min。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
实施例791
2-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氨基)乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.69min。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
实施例792
2-((2-氯-5-氰基-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用制备中间物11的方法及与用于制备实施例1类似的方法，自2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备。
HPLC Rt,0.8min。
MS(ESI)m/z 475(M+1)
实施例793
2-((3-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例480类似的方法，自实施例792制备。
HPLC Rt,0.96min。
MS(ESI)m/z 517(M+1)
实施例794
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例793类似的方法制备。
HPLC Rt,0.96min。
MS(ESI)m/z 547(M+1)
实施例795
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例794类似的方法制备。
HPLC Rt,0.94min。
MS(ESI)m/z 547(M+1)
实施例796
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(3-氟-2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法，自实施例792制备。
HPLC Rt,0.85min。
MS(ESI)m/z 551(M+1)
实施例797
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.76min。
LC/MS:m/z 533(M+1)
实施例798
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例1类似的方法制备。
HPLC Rt,0.75min。
MS(ESI)m/z 489(M+1)
实施例799
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-N-甲基乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.74min。
MS(ESI)m/z 546(M+1)
实施例800
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.72min。
MS(ESI)m/z 532(M+1)
实施例801
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.76min。
MS(ESI)m/z 503(M+1)
实施例802
(+/-)-2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.73min。
MS(ESI)m/z 546(M+1)
实施例803
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基丙酰胺
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.74min。
LC/MS:m/z 560(M+1)
实施例804
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.69min。
LC/MS:m/z 601(M+1)
实施例805
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.74min。
MS(ESI)m/z 582(M+1)
实施例806
2-((3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用制备中间物11的方法及与用于制备实施例52类似的方法，自2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯制备。
HPLC Rt,0.91min。
MS(ESI)m/z 517(M+1)
实施例807
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(7-(3-氟-2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
标题化合物系使用与用于制备实施例52类似的方法制备。
HPLC Rt,0.75min。
MS(ESI)m/z 551(M+1)
实施例808
2-氨基-5-胍基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯三盐酸盐
(808A)：在氮气下，向(实施例328)((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(50mg，0.098mmol)、BOC-ARG(BOC)2-OH(96mg，0.202mmol)、DMAP(2.391mg，0.020mmol)及DCC(60.6mg，0.294mmol)中的溶液中溶解于DCM(5mL)中。反应混合物在室温下搅拌12小时；LCMS显示完成转化。移除溶剂且该物质用丙酮稀释并过滤(移除1,3-二环己基脲)。
移除溶剂且该物质用DCM稀释且施加至硅胶管柱上，用10-80％丙酮-己烷溶离，得到5-((Z)-2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(94mg)。
MS(ESI):m/z 967(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.17(m,1H),9.13-8.98(m,2H),8.90-8.83(m,1H),8.25-8.16(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.16(m,2H),4.88-4.76(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.59-3.51(m,3H),3.49-3.42(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.52(m,4H),1.46(s,9H),1.39(s,18H),1.21-1.15(m,3H)
实施例808：在20mL微波烧瓶中，向5-((Z)-2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(93mg，0.096mmol)添加乙腈(3mL)及14当量HCl(40μl，1.316mmol)。封盖烧瓶且在70℃下搅拌反应2小时(除精氨酸外的氨基酸在室温下执行)。LCMS显示反应完成且混合物在室温下搅拌隔夜，沈淀出呈白色固体状的2-氨基-5-胍基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯三盐酸盐(31mg)。
MS(ESI):m/z 667(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28-9.18(m,1H),8.94-8.82(m,1H),8.57-8.40(m,3H),8.22(s,1H),8.07-7.97(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.40-7.29(m,2H),5.00-4.84(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.62-3.54(m,3H),3.53-3.43(m,3H),3.19-3.06(m,2H),2.96-2.78(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.88-1.71(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.57-1.45(m,1H),1.26-1.12(m,3H)
以下所列化合物系通过与实施例808所用类似的合成程序制备。
表34
HPLC条件；b＝HPLC条件
*PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100％含有0.1％TFA的甲醇水溶液，梯度(分钟)，梯度时间＝4min，流速＝.8ml/min，在254nm下监测
b PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100％含有0.1％TFA的乙腈水溶液，梯度(分钟)，梯度时间＝4min，流速＝.8ml/min，在220nm下监测
实施例822
2-((S)-2,6-二氨基己酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐
(822A)：2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐系通过用于实施例821A的合成程序制备。
MS(ESI):m/z 610(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.15(m,1H),8.89(s,1H),8.50-8.35(m,3H),8.21(s,1H),8.06-7.95(m,1H),7.42-7.28(m,2H),5.06-4.88(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.56(s,4H),3.50-3.41(m,2H),3.30-3.19(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.25-1.13(m,3H),1.03-0.86(m,6H)
实施例822：在N2氛围下，向(S)-2,6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酸(30mg，0.087mmol)于无水DCM(1mL)中的冰冷的溶液中添加TBTU(27.5mg，0.086mmol)及TEA(0.030mL，0.214mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时且添加2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(36.5mg，0.053mmol)。在室温下搅拌反应1小时；LCMS显示完全转化。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，且经Na2SO4干燥。移除溶剂且反应混合物溶解于DCM中且在硅胶管柱上纯化：用10-80％丙酮-己烷溶离，得到2-((S)-2,6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯。
向此中间物中添加乙腈(2mL)及HCl(0.013mL，0.428mmol)(8eq)；在室温下搅拌反应隔夜(精氨酸在70℃下搅拌2小时)以沈淀出呈白色固体状的2-((S)-2,6-二氨基己酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(15mg)。
MS(ESI):m/z 738(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.29-7.15(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.46-4.32(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68(d,J＝7.1Hz,5H),3.64-3.55(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.36(s,3H),1.32(s,4H),1.03(s,6H)
以下所列化合物系通过与实施例822所用类似的合成程序制备。
表35
*＝HPLC条件
*PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100％甲醇含有0.1％TFA的甲醇水溶液，梯度(分钟)，梯度时间＝4min，流速＝.8ml/min，在254nm下监测
以下所列化合物系通过与实施例394所用类似的合成程序制备。
表36
*＝HPLC条件
*Waters BEH C18，2.0×50mm,1.7μm粒子；移动相A：5:95
乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；
梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例831
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
该化合物系通过用于实施例396的合成程序制备。
MS(ESI):m/z 582(M+1)
1H NMR(500MHz,丙酮)δ8.31-8.25(m,1H),8.15-8.08(m,1H),8.02(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.36-7.27(m,1H),4.61-4.48(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.91-3.82(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.32-3.22(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.23(s,4H),2.13-2.11(m,1H),1.56(s,10H),1.46(s,3H)
实施例832
2-((1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
该化合物系通过实施例394所用的脱保护基程序制备。
MS(ESI):m/z 482(M+1)
以下所列化合物系通过与实施例394所用类似的合成程序制备。
表37
*＝HPLC条件
Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；
梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm下UV。
实施例835
2-((3-氰基-1-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
该化合物系通过实施例374所用的脱保护基程序制备。
MS(ESI):m/z 538(M+1)
实施例836
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
该化合物系通过实施例372所用的脱保护基程序制备。
MS(ESI):m/z 540(M+1)
实施例837
2-((1-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
该化合物系通过实施例319所用的脱保护基程序制备。
MS(ESI):m/z 524(M+1)
实施例838
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
(838A)：(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯系根据实施例1G的程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(3-氨基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯及中间物10为起始物质制备。
(838B)：在5℃下，向溶于乙腈(19mL)中的(+/-)-((3R,4R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.762mmol)中添加HF(1mL)；使反应物升温至25℃，搅拌4小时。LCMS确定形成所需物质且移除溶剂。粗物质用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤4次。溶剂经Na2SO4干燥且移除溶剂，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(470mg)。
MS(ESI):m/z 573(M+1)
(838C)：将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(390mg，0.681mmol)与苯甲醚(0.372mL，3.40mmol)及DCE(3mL)混合。添加TFA(1.049mL，13.61mmol)且混合物在25℃下搅拌1小时。混合物在高真空下浓缩至干。
添加30ml 2N NH3/MeOH且搅拌30分钟。通过过滤来收集白色沈淀且用20ml冷MeOH、乙醚洗涤并在空气抽吸下干燥2小时，得到外消旋-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(193mg)。
MS(ESI):m/z 453(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.64(m,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),5.16-4.88(m,1H),3.57-3.40(m,2H),3.29-3.14(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.15-2.01(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.20(s,3H)
(838D)：将(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80mg，0.177mmol)溶解于MeOH(1.0mL)及DMF(1.0mL)中且添加原甲酸三甲酯(1.464mL，13.25mmol)、AcOH(0.040mL，0.707mmol)及氧杂环丁烷-3-酮(0.113mL，1.766mmol)。在室温下搅拌反应2小时，接着添加NaCNBH3(111mg，1.766mmol)且在25℃下搅拌反应隔夜。
反应混合物用EtOAc稀释；用饱和NaHCO3及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。该物质在硅胶上纯化(5％MeOH-DCM)，得到呈白色固体状的838D，即外消旋-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(90mg)。
MS(ESI):m/z 509(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29-9.11(m,1H),8.94-8.72(m,1H),8.20(s,1H),8.05-7.87(m,1H),7.39-7.22(m,1H),5.08-4.91(m,1H),4.73-4.54(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.14-3.95(m,1H),3.52-3.42(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.22(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.47-1.30(m,1H),1.19(s,3H)
实施例838：向溶于DMF(5mL)中的(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(90mg，0.177mmol)添加1,1'-羰基二咪唑(200mg，1.233mmol)且在25℃下搅拌反应16小时。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到外消旋-2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(48.8mg)。
MS(ESI):m/z 535(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39-9.11(m,1H),9.03-8.81(m,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),4.82(s,3H),4.76-4.66(m,2H),4.19-4.06(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.47(s,3H),3.20-3.16(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)
以下所列化合物系通过与实施例838所用类似的合成程序制备。
表38
(1)该化合物系通过与实施例838所用类似的合成程序，使用手性中间物(375B)制备。HPLC条件；b,c＝手性SFC
a Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；温度：40℃；梯度：在0％B下保持0.5分钟，经4分钟0-100％B，接着在100％B下保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：在220nm下UV。
Chiralpak IB制备型管柱，30×250mm，5μm；移动相：于CO2中的90％MeOH(0.1％DEA)，100巴；温度：35℃；流速：40.0mL/min，持续22分钟。在254nm下监测UV，注射：0.75ml于1:1:1DMSO:MeOH:CHCl3中的约5mg/mL溶液(约44mg，通过迭层式来纯化)
c Chiralpak IB制备型管柱，30×250mm，5μm；移动相：于CO2中的90％EtOH(0.1％DEA)，100巴；温度：35℃；流速：40.0mL/min.，持续22分钟。在254nm下UV监测
注射：0.45ml于1:1MeOH:DMSO中的约5mg/mL溶液(约29mg，通过迭层式注射来纯化)
实施例846
(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯
(846A)：在0℃(冰浴)下，将(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亚甲基)氨基)哌啶-3-醇(400mg，1.707mmol)及DIPEA(0.447mL，2.56mmol)于MeOH(50mL)中的溶液用氯碳酸甲酯(1mL，12.94mmol)处理。搅拌反应12小时，接着浓缩混合物。粗物质用MeOH稀释且施加至SCX管柱(Phenomenex,Strata XC)上。管柱用2N氨的甲醇溶液溶离且移除溶剂，得到(3R,4R)-3-羟基-4-((E)-(4-甲氧基苯亚甲基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(499mg)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.33(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.26(br,1H),4.13(br.d.,J＝13Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.18(q,J＝8Hz,1H),2.93(br,1H),2.77(br,1H),1.83-1.77(m,1H),1.37-1.32(m,1H)。
(846B)：向(3R,4R)-3-羟基-4-((E)-(4-甲氧基苯亚甲基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(499mg，1.707mmol)于MeOH(17ml)中的溶液中添加水(1ml，55.5mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)。在50℃下搅拌反应隔夜。反应混合物施加至SCX管柱(Phenomenex,Strata XC)上且用2N氨的甲醇溶液溶离。移除溶剂，得到(3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(290mg)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 4.21(br,1H),4.11(br.d.,J＝12.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.87(br,1H),2.81-2.75(m,1H),2.64(br,1H),1.97-1.90(m,1H),1.46-1.36(m,1H)。
(846C)：在一个干燥的微波小瓶中，将3,5-二溴-4-氯苯甲腈(160mg，0.542mmol)、(3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(88mg，0.505mmol)、Pd2(dba)3(69.4mg，0.076mmol)、BINAP(47.2mg，0.076mmol)及Cs2CO3(494mg，1.516mmol)的混合物用氮气清洗。添加甲苯(3.7mL)且密封小瓶并在105℃下加热4小时。使反应物在EtOAc与水的间分配。有机相用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。移除溶剂，随后进行硅胶层析，用含有20％至50％EtOAc的己烷溶离，得到(3R,4R)-4-((3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(20mg)。
MS(ESI):m/z 386/388/390([M-H
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),4.22(br,1H),4.08(br.d.,J＝11.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.03(br,1H),2.84(br,1H),2.08-2.02(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
实施例846：在烘箱干燥的10ml微波烧瓶中装载入2-氨基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(16mg，0.049mmol)、(3R,4R)-4-((3-溴-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(19mg，0.049mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.013mmol)、XANTPHOS(8mg，0.014mmol)及Cs2CO3(50mg，0.153mmol)。抽空烧瓶且回填氮气4次。添加1,4-二烷(.5mL)且再次抽空烧瓶且回填氮气4次，接着在搅拌下加热至70℃，保持2小时。Lcms显示反应完成；所有起始物质均消耗。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂，得到(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(30.9mg)。该物质以原样使用。
MS(ESI):m/z 631.25(M+1)
向(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(30.9mg，0.049mmol)中添加DCE(3mL)、苯甲醚(5.35μl，0.049mmol)及TFA(.5mL，6.49mmol)；在40℃下搅拌反应2小时且移除溶剂。粗物质在以下条件下经由制备型LC/MS纯化：管柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；移动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-60％B，接着在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分且经由离心蒸发来干燥，得到(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(5.1mg)。
MS(ESI):m/z 511.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.03(m,1H),8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.06(s,1H),5.53-5.39(m,1H),5.32-5.18(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.95-3.78(m,1H),3.60(s,5H),3.07-2.85(m,1H),2.83-2.60(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.51-1.34(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。

Claims (14)

1.式(VIa)的化合物：
或其可药用盐，其中
R4选自：C1-4烷基和C3-6环烷基；
R7及R7连同此二者连接的氮原子一起形成4至7员单环或7至12员双环杂环，该杂环含有碳原子及选自NR8a、O及S(O)2的另外1至3个杂原子且经1-4个R8取代；
R6c选自：F、Cl及Br；
R6d选自：CN、-NHC(＝O)O(C1-4烷基)、OCHF2及CHF2；
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和环，且由碳原子及1或2个独立地选自N及O的杂原子组成；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、经1个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1个Re取代的-(CHRg)r-苯基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和或芳族环，且由碳原子及1或2个独立地选自N、O及S的杂原子组成；
Ra在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1个Re取代的-(CH2)r-杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和环，且由碳原子及1个独立地选自N、O及S的杂原子组成；或Ra及Ra连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Re取代的杂环，所述杂环为4员或6员单环杂环，其为饱和环，且由碳原子及1或2个N原子组成；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1个Re取代的C1-6烷基及经1个Re取代的-(CH2)r-杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和环，且由碳原子及1或2个独立地选自N及O的杂原子组成；
Rc在每次出现时独立地选自：经1个Re取代的C1-6烷基及C3-6碳环基；
Rd在每次出现时独立地选自：经1-5个Re取代的C1-6烷基、经1个Re取代的C2-6烯基、经1个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基及经1个Re取代的-(CH2)r-杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和或芳族环，且由碳原子及1或2个独立地选自N及O的杂原子组成；
Re在每次出现时独立地选自：H、经1个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、＝O、-OPO3H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(＝O)ORf、-(CH2)rNHC(＝O)Rf、-(CH2)rNHC(＝NH)NRfRf、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(＝O)ORf，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和或芳族环，且由碳原子及1、2或4个独立地选自N及O的杂原子组成；
Rf在每次出现时独立地选自：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、视情况经F、Cl、OH、NH2取代的C1-5烷基、视情况经NH2取代的C3-6环烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-(CH2)r苯基、视情况经烷基取代的-(CH2)r杂环基，所述杂环为4员、5员或6员单环杂环，其为饱和或芳族环，且由碳原子及1或2个独立地选自N及O的杂原子组成；
Rg在每次出现时独立地选自：H、F、OH及C1-5烷基；
p在每次出现时独立地选自：2；及
r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
NR7R7选自：
R8在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的C1-4烷基、＝O、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNRaC(＝O)ORb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRg)rOC(＝O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)(CH2)rORb、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
R8a选自：H、经1-5个Re取代的C1-4烷基、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(＝O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(＝O)Rd、-(CHRg)rNHC(＝O)ORb、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(＝O)NRaRa、-(CHRg)rC(＝O)ORb、经1个Re取代的-(CHRg)r-C3-6环烷基、经1个Re取代的-(CHRg)r-苯基及经1-4个Re取代的-(CHRg)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自：H、经1-5个Re取代的C1-6烷基及经1个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、经1个Re取代的C1-6烷基及经1个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自：经1个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(＝O)OC1-5烷基；
m在每次出现时独立地选自：0、1、2及3；及
r在每次出现时独立地选自：0、1及2。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中
R6c选自F及Cl；及
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)(CH2)rNH2、-NHC(＝O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；及
R8a选自：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及经1-4个Re取代的5至6员杂环基。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中
R4选自：甲基、乙基、丙基及环丙基；
R6c为Cl；
R6d选自：CN、OCHF2及CHF2；
NR7R7选自：
R8选自：F、经1-4个Re取代的C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基及-NHS(O)2(C1-4烷基)；及
m在每次出现时独立地选自：0、1及2。
5.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1的化合物与可药用载体。
6.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症、牛皮癣及类风湿性关节炎的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述癌症为前列腺癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌及甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和/或急性骨髓性白血病(AML)。
8.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(1)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(2)；
4-(环丙基氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(3)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(4)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(5)；
2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(6)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(7)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(8)；
(+/-)((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(9)；
(+/-)N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基-3-吡咯烷基)乙酰胺(10)；
(+/-)((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(11)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(12)；
(+/-)((3aR,5r,6aS)-2-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸甲酯(13)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(14)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(15)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(16)；
(+/-)((3S,5S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-5-羟基-3-哌啶基)氨基甲酸甲酯(17)；
2-((3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(18)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(19)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3S,4R)-3-羟基-4-甲基-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(20)；
(+/-)((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(21)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(22)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(23)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(24)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(25)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(26)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(27)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(28)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(29)；
2-((3-((3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(30)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(31)；
(+/-)1-((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)-3-乙基脲(32)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(33)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(34)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3,4-二甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(35)；
2-((3-((3S,4S)-4-氨基-3-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(36)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((2S)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(37)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((2R)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(38)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(39)；
(R)-2-(3-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(40)；
((3R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-哌啶基)氨基甲酸甲基酯(41)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R)-3-(3-氧杂环丁烷基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(42)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(43)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R)-3-(3-氧杂环丁烷基氨基)-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(44)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R)-3-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(45)；
(R)-2-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氯-5-氰基苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(46)；
(R)-2-(2-氯-5-氰基-3-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(47)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(48)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-吗啉基氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(49)；
2-((3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(甲基(2-(3-氧杂环丁烷基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(51)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(52)；
3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷甲酸甲酯(53)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(54)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-3-呋喃基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(55)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(56)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2R)-2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(57)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2S)-2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(58)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3R,4S)-4-羟基四氢-3-呋喃基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(59)；
4-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-1-哌啶甲酸甲酯(60)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(61)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-氧代环丁基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(62)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(63)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(64)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(65)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氟-2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(66)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪甲酸甲酯(67)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪甲酸2-甲氧基乙酯(68)；
N-((1S)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-1-甲基乙基)甲烷磺酰胺(69)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(70)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪甲酸2-(甲基氨基)乙基酯(71)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(72)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1-(甲基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(73)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(环丙基羰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(74)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(75)；
N-(2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基)乙酰胺(76)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(77)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(78)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(79)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-乳酰基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(80)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-氧代-4-咪唑烷基)羰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(81)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-(1-哌啶基)丙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(82)；
2-((3-(4-(1-乙酰基-L-脯氨酰基)-1-哌嗪基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(83)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(84)；
2-((3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(85)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(环丙基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(86)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-甲氧基丙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(87)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(88)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((甲基磺酰基)乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(89)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(90)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(91)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1-甲基-3-哌啶基)羰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(92)；
4-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-4-氧代-1-丁烷磺酰胺(93)；
(+/-)2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(吗啉-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(94)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(95)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-(1H-咪唑-1-基)丁酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(96)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1H-咪唑-1-基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(97)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1H-四唑-5-基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(99)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-吗啉基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(100)；
3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷甲酸甲酯(101)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(反-3-羟基环丁基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(102)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-3-呋喃基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(103)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氰基-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(104)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(105)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(顺-3-氰基环丁基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(106)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(反-3-氰基环丁基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(107)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(108)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(109)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氧杂环丁烷基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(110)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(111)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-3-呋喃基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(112)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3-((苯基磺酰基)甲基)-3-氧杂环丁烷基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(113)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3-(氰基甲基)-3-氧杂环丁烷基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(114)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(异丙基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(115)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(116)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1,1-二氧离子基四氢-3-硫苯基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(117)；
4-((1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-哌啶基)氨基)-1-哌啶甲酸乙酯(118)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3-氰基环丁基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(119)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(120)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(121)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((2R,3S)-2-甲基四氢-3-呋喃基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(122)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((2S,3S)-2-甲基四氢-3-呋喃基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(123)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(124)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(125)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(126)；
(+/-)2-(2-氯-5-氰基-3-(4-((1R,2R)-2-氟环己基氨基)哌啶-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(127)；
(+/-)2-(2-氯-5-氰基-3-(4-((1R,2S)-2-氟环己基氨基)哌啶-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(128)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1,1-二氧离子基-3-硫杂环丁烷基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(129)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(130)；
2-((3-(4-(双(环丙基甲基)氨基)-1-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(131)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(132)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((顺-3-羟基环丁基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(133)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((反-3-羟基环丁基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(134)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((3S,4R)-4-羟基四氢-3-呋喃基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(135)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((环丙基甲基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(136)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(137)；
(+/-).2-(2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基丙基氨基)哌啶-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(138)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(139)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基氨基)哌啶-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(140)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((氰基甲基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(141)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1-环丙基-2-甲氧基乙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(142)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(143)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3-氟-2-羟基丙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(144)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(145)；
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(146)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(147)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(148)；
(+/-)((3S,4S)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-哌啶基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(149)；
((3S,4R)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-哌啶基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(150)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(151)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(152)；
4-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪甲酸甲酯(153)；
(+/-)((3S,4S)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-3-羟基-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(154)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(155)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(156)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(157)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(158)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(159)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(3-(甲基磺酰基)-1-吡咯烷基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(160)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(3-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(161)；
(+/-)((3S,4R)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(162)；
(+/-)((3S,4S)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(163)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(164)；
(+/-)2-(2-氯-5-氰基-3-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(165)；
4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(3-(3-氧杂环丁烷基氨基)-1-氮杂环丁烷基)苯甲酰胺(166)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1,3'-联氮杂环丁烷-1'-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(167)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-3-甲基-1,3'-联氮杂环丁烷-1'-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(168)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基-4-氧离子基-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(169)；
4-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓盐(170)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(171)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)乙酰胺(172)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(173)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(174)；
N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(175)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(176)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(177)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2-吗啉代乙基酯(178)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(179)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基酯(180)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)吗啉-4-甲酰胺(181)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(182)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-吗啉代乙酰胺(183)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(184)；
(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(185)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(186)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(187)；
(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(188)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(189)；
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-3-基)乙酰胺(190)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(191)；
2-氨基-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(192)；
甘氨酸(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(193)；
1-氨基环丙烷甲酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(194)；
L-丙氨酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(195)；
4-吗啉基乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(196)；
2-(膦酰氧基)丙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(197)；
(2E)-4-(((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基)氧基)-4-氧代-2-丁烯酸(198)；
(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)-3-哌啶基酯(199)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯(200)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基甲酸甲酯(201)；
(+/-)(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-((3S,4R)-3-氟-4-((甲氧基羰基)氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基甲酸甲酯(202)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基甲酸甲酯(203)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基甲酸甲酯(204)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(4-(4-吗啉基)-1-哌啶基)苯基)氨基甲酸甲酯(205)；
3-(7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸甲酯(206)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(207)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(208)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2,f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(209)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氧杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(210)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(211)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(212)；
2-(2-氯-5-氰基-3-(1'-环丙基-1,4'-联哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(213)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((2S)-2-羟基丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(214)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(环丙基甲基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(215)；
(S)-2-(2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(216)；
2-((3-(1-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(217)；
2-(3-(1-((3R,4R)-4-氨基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(218)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(219)；
2-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]乙酰胺(220)；
2-((3-(1-(3,3-双(羟基甲基)环丁基)-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(221)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(222)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-～2～H)-3-氧杂环丁烷基-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(223)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3,3,3-三氟丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(224)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(225)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸甲酯(226)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(227)；
乙酸2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌啶基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯(228)；
2-((3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(229)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氰基乙酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(230)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(231)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((1-羟基环丙基)羰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(232)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(233)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2,2-二甲基丙酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(234)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3,3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(235)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(环丙基羰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(236)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(237)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-哌啶甲酸3-氧杂环丁烷基酯(238)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-甲基丙胺酰基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(239)；
2-((3-(1-L-丙胺酰基-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(240)；
2-((3-(1-D-丙胺酰基-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(241)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(242)；
(3R,4R)-1-(2-氯-3-(7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基氨基甲酸甲酯(243)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-甲基-4-(4-吗啉基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(244)；
2-((3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(245)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(246)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(247)；
2-((2-氯-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌嗪基)-5-(二氟甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(248)；
(+/-)2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(249)；
(+/-)2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(250)；
((3S,4S)-1-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(251)；
((3S,4R)-1-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(252)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(253)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-((2,3-二羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(254)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-羟基-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(255)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-氧杂环丁烷基氨基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(256)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(257)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-氟-1-氮杂环丁烷基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(258)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(259)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(260)；
(+/-)2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(261)；
(+/-)2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-((3-羟基-2-甲氧基丙基)氨基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(262)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-甲氧基-1,3'-联氮杂环丁烷-1'-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(263)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(264)；
(+/-)2-(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(265)；
2-((3-(4-(1-乙酰基-3-氮杂环丁烷基)-1-哌嗪基)-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(266)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-((1-甲基-3-氮杂环丁烷基)甲基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(267)；
2-((2-氯-3-(4-(3-氰基-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)-5-(二氟甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(268)；
2-(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-(苯基磺酰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(269)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(270)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-(1-羟基乙基)-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(271)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(1,1-二氧离子基硫杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(272)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(273)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(274)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(275)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(276)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)-1-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(277)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(278)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(3-(4-吗啉基)-1-氮杂环丁烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(279)；
(+/-)2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(280)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(281)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(282)；
2-((3-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(283)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(284)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(285)；
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3,3-二甲基-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(286)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-(氟甲基)-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(287)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(288)；
N-((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)甲烷磺酰胺(289)；
1-((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)-3-(3-氧杂环丁烷基)脲(290)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸3-氧杂环丁烷基酯(291)；
(+/-)((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-乙基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(292)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(293)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(294)；
((3S,5R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-5-羟基-3-哌啶基)氨基甲酸甲酯(295)；
(+/-)((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-乙基-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(296)；
(+/-)((3S,4S)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(297)；
((3S,4R)-1-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氮杂环丁烷基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(298)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(299)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-4-羰基)吗啉代)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(300)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(301)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4S)-3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(302)；
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氢吡嗪o[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(303)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(304)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(305)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(306)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-吗啉基)-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(307)；
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢吡嗪o[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(308)；
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢吡嗪o[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(309)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(310)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(311)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(312)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(313)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(吗啉-4-羰基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(314)；
(+/-)4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(3-氟-2-羟基丙基)-N,N-二甲基-2-哌嗪甲酰胺(315)；
(+/-)4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(3-氟-2-羟基丙基)-N,N-二甲基-2-哌嗪甲酰胺(316)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(317)；
2-((3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(318)；
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(319)；
3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(320)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(321)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-((2S)-2-羟基丙基)-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(322)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(环丙基甲基)-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(323)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(324)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(325)；
(+/-)((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(326)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(327)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(328)；
2-((3-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(329)；
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(330)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(331)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯(332)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(333)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(334)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(335)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-3-吡咯烷基)氨基甲酸甲酯(336)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(337)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(膦酰氧基)-4-哌啶基)氨基甲酸甲酯(338)；
2-(膦酰氧基)丙酸(+/-)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(339)；
2-(膦酰氧基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(340)；
2-羟基丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(341)；
2-(膦酰氧基)丙酸(R)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(342)；
4-(膦酰氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(343)；
2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(344)；
磷酸(((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基)氧基)甲酯钠盐(345)；
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯(346)；
2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(347)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(348)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(349)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-～2～H)-3-氧杂环丁烷基-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(350)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(351)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(352)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(353)；
2-((3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(354)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(甲基磺酰基)-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(355)；
2-((3-(1-(1-乙酰基-3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(356)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(357)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(358)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(359)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(360)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-吗啉基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(361)；
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(362)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(363)；
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(364)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(365)；
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯(366)；
2-((3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(367)；
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(368)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(369)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(370)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(371)；
(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸甲酯(372)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-甲基六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(373)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(374)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(375)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷癸-19-基酯(376)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(377)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(378)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-乙烯基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(379)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氟-2-羟基丙基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(380)；
((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(381)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(382)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(383)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(384)；
(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯(385)；
(3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯(386)；
(3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸甲酯(387)；
((3S,4S)-1-(5-氨基甲酰基-2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(388)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(5-氨基甲酰基-2-氯-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(389)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(390)；
2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(391)；
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(392)；
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(393)；
(S)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(394)；
(R)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(395)；
2-((3-氰基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(396)；
4-氯-3-(7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基甲酸甲酯(397)；
(4-氯-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸甲酯(398)；
2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(399)；
2-((2-氯-5-氰基-3-甲酰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(400)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(401)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(402)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(403)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(404)；
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(405)；
2-(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-吗啉代苯基氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(406)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(1-(3-氧杂环丁烷基)-4-哌啶基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(407)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(408)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(409)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(410)；
2-((2-氯-5-氰基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(411)；
2-((4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(412)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(甲基(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(413)；
2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(414)；
2-((5-氰基-2-氟-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(415)；
2-((5-氰基-2-氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(416)；
(S)-2-((5-氰基-2-氟-4-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(417)；
2-((5-氰基-2-氟-4-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(418)；
2-((5-氰基-4-氟-2-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(419)；
2-((5-氰基-2,4-双((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(420)；
2-((5-氰基-4-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(421)；
2-((5-氰基-2,4-双(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(422)；
2-((5-氰基-4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(423)；
(S)-2-((5-氰基-4-氟-2-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(424)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(425)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(426)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(427)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(428)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2R)-2-羟基丙基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(429)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(430)；
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(431)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(432)；
2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(433)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(434)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aR)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(435)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(436)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aR)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(437)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((8R,8aS)-8-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(438)；
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(439)；
(+/-)-2-((3-((1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氧基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(440)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(441)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(442)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(443)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(444)；
5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯(445)；
2-((3-(1-乙酰基六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(446)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(447)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((R)-3-氟-2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(448)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((S)-3-氟-2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(449)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(450)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(451)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(452)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-((3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(453)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(454)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(455)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(456)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(457)；
(+/-)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸甲酯(458)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氟-2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(459)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基丙基)六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(460)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(461)；
5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸甲酯(462)；
2-((3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(463)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(464)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(465)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(466)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(467)；
2-({3-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(468)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(469)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(470)；
1-[(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺(471)；
2-({3-[(4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(472)；
N-[(3S)-1-[(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)甲基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(473)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(2-氰基乙基)(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(474)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(475)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(476)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(477)；
4-[(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸甲酯(478)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(479)；
2-({3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(480)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(1-羟基环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(481)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-甲氧基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(482)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[2-(氧杂环己烷-4-基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(483)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(484)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(1-环丙烷羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(485)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(486)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-羟基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(487)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(488)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(吗啉-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(489)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(490)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2,2-二氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(491)；
N-(2-{3-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙基)乙酰胺(492)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(493)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(494)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-羟基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(495)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(496)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-甲氧基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(497)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(498)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-氟-2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(499)；
2-[(3-{4-[1-(1-氨基环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}-2-氯-5-氰基苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(500)；
2-[(3-{4-[1-(3-氨基-3-甲基丁酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}-2-氯-5-氰基苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(501)；
2-{[3-(4-{1-[(2R)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(502)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(503)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(504)；
2-{[3-(4-{1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(505)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(506)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2,2,2-三氟乙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(507)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-羟基-3-甲基戊酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(508)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(4-羟基环己烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(509)，其HPLC保留时间为1.62min；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(510)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-乙氧基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(511)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(4-羟基环己烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(512)，其HPLC保留时间为1.19min；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(513)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(3S)-3-羟基丁酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(514)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(515)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2,2-二氟丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(516)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(氧杂环戊烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(517)；
3-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸丙-2-基酯(518)；
3-{3-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-3-氧代丙酰胺(519)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(2-乙氧基环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(520)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(521)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(522)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(氧杂环戊烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(523)；
2-{[3-(4-{1-[2,2-双(羟基甲基)丁酰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(524)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(525)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(526)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((4,4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(527)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((4R)-4-甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(528)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(((4S)-4-甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(529)；
(E)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-甲基戊-2,4-二烯-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(530)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(531)；
2-((3-(4-((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(532)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基酯(533)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯(534)；
外消旋-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(535)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(536)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(537)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(538)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(1,3-二羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(539)；
N-((3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺(540)；
2-((3-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(541)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(542)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(543)；
1-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(544)；
1-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(545)；
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(546)；
1-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺(547)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(548)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(4-(3-氟-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(549)；
2-((3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-氰基-2-氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(550)；
2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-氰基-2-氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(551)；
rac-2-((5-氰基-2-氟-3-(4-((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(552)；
rac-2-((5-氰基-2-氟-3-(4-((3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(553)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(554)；
2-((5-氰基-3-(4-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氟苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(555)；
2-((5-氰基-2-氟-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(556)；
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(557)；
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(558)；
2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(559)；
2-((3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(560)；
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(561)；
3-(4-(2-氯-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(562)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(563)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-甲酰胺(564)；
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(565)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(566)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-吗啉代丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(567)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(568)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(569)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(570)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(571)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-吗啉代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(572)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(573)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(574)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(575)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)丁-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(576)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(577)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(578)；
3-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙基酯(579)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(580)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(581)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环戊烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(582)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(583)；
2-[(3-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-2-氯-5-氰基苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(584)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(585)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-氟-2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(586)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(2-氟环戊基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(587)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-{1-[(2R)-2-羟基丙基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(588)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(589)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(590)；
3-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯(591)；
4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸1-甲基氮杂环丁烷-3-基酯(592)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(593)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(3R,4R)-4-氟氧杂环戊烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(594)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(595)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(2-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(596)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(吗啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(597)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(吗啉-3-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(598)；
2-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]-N-(环丙烷磺酰基)乙酰胺(599)；
2-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺(600)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(1r,3r)-3-氟环丁基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(601)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(602)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(603)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(604)；
2-({3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(605)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(606)；
2-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]-N-甲烷磺酰基乙酰胺(607)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(1-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(608)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-(氧杂环己烷-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(609)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(1s,3s)-3-羟基环丁基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(610)；
2-[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺(611)；
2-({3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-氯-5-氰基苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(612)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(1r,3r)-3-羟基环丁基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(613)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[1-(3-氟-2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(614)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(615)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(616)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(617)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(618)；
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺(619)；
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(620)；
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(621)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氟-2-羟基丙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(622)；
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(623)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基丙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(624)；
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(625)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-氧代六氢-1H-吡嗪o[1,2-a]吡嗪-2(6H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(626)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(627)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(628)；
2-((3-氰基-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(629)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羟基乙基)氨基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(630)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(631)；
11-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-6-氧代-1,2,3,5,6,7-六氢苯并[e][1,4,7]氧杂二氮杂环壬烷-9-甲腈(632)；
2-((3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(633)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羟基乙基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(634)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(635)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(636)；
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氟-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(637)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(638)；
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-基)丙酰胺(639)；
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)丙酰胺(640)；
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺(641)；
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(642)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(643)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氧代环丁基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(644)；
顺和反-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(645和646)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(647)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(648)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(649)；
2-((3-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(650)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(651)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(652)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(653)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(654)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(655)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(656)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(羟基(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(657)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(658)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(659)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(660)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(661)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(氟(哌啶-4-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(662)；
2-((3-((1-乙酰基哌啶-4-基)氟甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(663)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(664)；
2-((3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(665)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(666)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(667)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(668)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(669)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(670)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1,1-二氧离子基硫吗啉代)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(671)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(672)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(673)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(674)；
2-((3-乙酰基-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(675)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(676)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(677)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(678)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(679)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(680)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(681)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羟基丙-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(682)；
2-((3-(叠氮基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(683)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-吗啉代乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(684)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(685)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(686)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(687)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(688)；
2-((3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-羟基乙基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(689)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(690)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(691)；
2-((3-(2-(叔丁基氨基)-1-羟基乙基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(692)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羟基-2-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(693)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基吗啉-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(694)；
(+/-)-2-((3-(4-乙酰基吗啉-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(695)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(696)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(697)；
(+/-)-2-({2-氯-5-氰基-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(698)；
乙基氨基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲基酯(699)；
(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(700)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]甲基}吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(701)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(2-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(702)；
N-乙基氨基甲酸[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-1-甲基哌嗪-2-基]甲酯(703)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(2S)-2-({[(1R)-1-环丙基-2-甲氧基乙基]氨基}甲基)吗啉-4-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(704)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吗啉-4-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(705)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(3S)-3-({[(1R)-1-环丙基-2-甲氧基乙基]氨基}甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(706)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(707)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{3-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(708)；
2-{[2-氯-5-氰基-3-(2-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}吗啉-4-基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(709)；
N-{[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(710)；
1-{[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲基}-3-乙基脲(711)；
N-{[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺(712)；
N-{[4-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-1-甲基哌嗪-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(713)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(714)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[乙基(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(715)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)(丙-2-基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(716)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(717)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(718)；
2-[(2-氯-5-氰基-3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(719)；
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-吗啉代丁基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(720)；
2-({2-氯-5-氰基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)丙基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(721)；
2-{[2-氯-5-氰基-4-(3-羟基丁基)苯基]氨基}-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(722)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[4-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(723)；
2-({2-氯-5-氰基-4-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(724)；
(＝/-)顺和反-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-吗啉代环己基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(725)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3R)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体1)(726)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3R)-3-(甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(727)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3S)-3-{[(2R)-氧杂环戊烷-2-基甲基]氨基}环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(728)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3R)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体2)(729)；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3R)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体1)(730)，其HPLC保留时间为1.42min；
2-({2-氯-5-氰基-3-[(1S,3R)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体2)(731)，其HPLC保留时间为1.38min；
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)戊-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(732)；
2-({2-氯-5-氰基-4-[4-(甲基氨基)戊-2-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(733)；
2-[(2-氯-5-氰基-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]戊-2-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体1)(734)，其HPLC保留时间为2.04min；
2-[(2-氯-5-氰基-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]戊-2-基}苯基)氨基]-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(异构体2)(735)，其HPLC保留时间为2.11min；
2-({2-氯-5-氰基-4-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)戊-2-基]苯基}氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(736)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(737)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(738)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(吗啉-2-基)乙基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(739)；
(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(740)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(741)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(742)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(743)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(744)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(745)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(746)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(747)；
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(748)；
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(749)；
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(750)；
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(751)；
N-[(3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(丙-2-基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(752)；
N-[(4S)-3-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(753)；
N-[(3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(754)；
N-[(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(755)；
N-[(3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(丙-2-基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(756)；
N-[(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(757)；
N-[(3R,4R)-3-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(758)；
N-[(3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(759)，其HPLC保留时间为1.65min；
N-[(3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(760)，其HPLC保留时间为1.78min；
N-[(3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(761)；
N-[(3R,4S)-3-[(1-氨基甲酰基乙基)氨基]-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(762)；
N-[(4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(763)；
N-[(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(氰基甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(764)；
N-[(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(765)；
N-[(3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(氰基甲基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(766)；
N-[(3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(767)；
N-[(3R,4R)-3-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基](甲基)氨基}-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(768)；
N-[(3S,4R)-3-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基](甲基)氨基}-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(769)；
N-[(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(770)；
N-[(3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(771)；
N-[(4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-{[7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基}苯基)-3-{[(2S)-2,3-二羟基丙基](甲基)氨基}哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(772)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(773)；
2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(774)；
2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(775)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羟基-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(776)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(777)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-1-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(778)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(779)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(780)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(781)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(782)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(783)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(784)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-2-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(785)；
2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(786)；
2-((3-(2-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(787)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧离子基四氢-2H-异噻唑并[2,3-a]吡嗪-5(3H)-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(788)；
N-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(789)；
(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氨基甲酸甲酯(790)；
2-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)氨基)乙酰胺(791)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(792)；
2-((3-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(793)；
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(794)；
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(795)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(3-氟-2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(796)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(797)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(798)；
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-N-甲基乙酰胺(799)；
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺(800)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-乙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(801)；
(+/-)-2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙酰胺(802)；
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基丙酰胺(803)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(804)；
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(805)；
2-((3-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(806)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(7-(3-氟-2-羟基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(807)；
2-氨基-5-胍基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯三盐酸盐(808)；
2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(809)；
2-氨基-3-羟基丁酸(2S,3R)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(810)；
2,5-二氨基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(811)；
2,4-二氨基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(812)；
吡咯烷-2-甲酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(813)；
2-氨基戊二酸(S)-5-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯)1-甲基酯盐酸盐(814)；
2-氨基琥珀酸(S)-4-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯)1-叔丁基酯盐酸盐(815)；
5-氨基戊酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(816)；
4-氨基丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(817)；
2,4-二氨基-4-氧代丁酸(R)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(818)；
3-氨基-5-甲基己酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(819)；
2-((1r,4R)-4-氨基环己基)乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(820)；
2-((S)-2-氨基丙酰氨基)乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯盐酸盐(821)；
2-((S)-2,6-二氨基己酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯二盐酸盐(822)；
2-((S)-2-氨基-5-胍基戊酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)-4-((甲氧基羰基)氨基)哌啶-3-基酯三盐酸盐(823)；
(+/-)-2-((3-氰基-1-(1-(3-氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(824)；
(+/-)-2-((3-氰基-1-(1-(4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(825)；
2-((3-氰基-1-(1-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(826)；
2-((3-氰基-1-(1-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(827)；
2-((3-氰基-1-(1-((3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(828)；
2-((3-氰基-1-(1-((3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(829)；
(R)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羟基-3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(830)；
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(831)；
2-((1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(832)；
(R)-2-((3-氰基-1-(1-(1-(2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(833)；
(S)-2-((3-氰基-1-(1-(1-(2-羟基丙基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(834)；
2-((3-氰基-1-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(835)；
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(836)；
2-((1-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(837)；
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(838)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(839)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aS,7aS)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(840)；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代-1-((S)-四氢呋喃-3-基)六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(841)，其手性SFC保留时间为33.11min；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代-1-((S)-四氢呋喃-3-基)六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(842)，其手性SFC保留时间为35.25min；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代-1-((S)-四氢呋喃-3-基)六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(843)，其手性SFC保留时间为36.77min；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代-1-((S)-四氢呋喃-3-基)六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(844)，其手性SFC保留时间为37.84min；
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)氨基)-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(845)；和
(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(846)
9.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
10.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
11.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
12.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
13.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
14.具有下式的化合物：
或其可药用盐。
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