CN1031374A - 1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了制备由下列分子式(I)表示的1，
5-苯并硫杂吖庚因衍生物：
其中：R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或
低级链烷醇基，R3和R4中的一个是低级烷基或卤原
子，另一个为氢，R5和R6各自为低级烷基，或它们的
药物学可接受的酸加成盐的方法，包括将下列分子式
(II)的化合物：
和由下列分子式III表示的氨基乙醇反应：
如果需要的话，可将它转化为其药物学可接受的
酸加成盐。
Description
本发明涉及可用作为药物化合物且可用下列分子式表示的1，5-苯并硫杂吖庚因（benzothiazepine）衍生物和它们的药物学可接受的盐的制备方法：
其中R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷醇基，R3和R4中的一个为低级烷基或卤原子，另一个是氢，R5和R6各自为低级烷基。
1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物（Ⅰ）和它们的药物学可接受的酸加成盐是有用的药物化合物，它们具有极好的降血压活性、脑或冠状血管舒张活性和/或抑制血小板凝聚的活性，在化合物（Ⅰ）中，其中R2是氢原子的化合物还可作为合成药物的中间体。
本发明的化合物（Ⅰ）的实例可能包括这样一些化合物：其中R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷醇基，R3或R4中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，R5和R6各自为低级烷基。
上述1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物（Ⅰ）的实例中，低级烷氧基、低级烷基和低级链烷醇基分别包括1～6个碳原子的烷氧基，1～6个碳原子的烷基和2～6个碳原子的链烷醇基。这些基团的较佳实例是1～4个碳原子的烷基和2～5个碳原子的链烷醇基。
根据本发明，化合物（Ⅰ）或它们的药物学可接受的盐可以通过将由下列分子式表示的化合物：
其中：R1、R2、R3和R4具有如上面所定义的相同含义，与由下列分子式所示的氨基乙醇反应：
其中：R5和R6具有如上面所定义的相同含义，Z是氢、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基或磺基，以进行缩合反应，如必要的话，可根据通常的方法将它转化为盐。
上述缩合反应，当其中Z是氢的起始化合物（Ⅲ）被使用时，可以在脱水剂存在下，合适地进行反应。例如，三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸盐的混合物、三苯基膦和二甲基偶氮二羧酸盐的混合物、磺酰二咪唑和氢化钠的混合物可以作为脱水剂而合适地使用。该缩合反应较佳地可在一合适的溶剂（如，氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、二甲基甲酰胺、甲酸二乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲酰吗啉、N-乙酰吗啉、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、苯、二甲苯等）中，在0℃～150℃之间进行。
另一方面，当化合物（Ⅲ）中Z是低级烷基磺酰基（如甲基磺酰基、乙基磺酰基）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基）或磺基时，所说的化合物和化合物（Ⅱ）的缩合反应较佳地为在一种碱性试剂存在下进行。碱性试剂的例子可包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钾等）、碱金属碳酸盐（如碳酸钾等）、碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钾等）、碱金属氢化物（如氢化钠等）。缩合反应较佳地是在一合适的溶剂（如：甲基乙基酮、二乙基酮、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰吗啉、N-乙酰吗啉等等）中，在0～150℃之间进行。
这样所得到的化合物（Ⅰ）可容易地转化为药物学可接受的酸加成盐，例如，必要时可用酸处理。这样的药物学可接受的酸加成盐可包括无机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;和有机酸加成盐，如草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等等。
因为上述的本发明的反应可以在不伴随任何外消旋的情况下进行，通过使用旋光的化合物（Ⅱ）作为起始物质，所得到的化合物（Ⅰ）为一旋光的化合物。
本发明的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物（Ⅰ）或它们的药物学可接受的酸加成盐具有极好的降血压活性、脑或冠状血管舒张活性和/或抑制血小板凝聚的活性，如上所述，且它们可用于治疗和预防脑疾病，如脑血管收缩、大脑局部缺血、大脑梗塞等，或心疾病，如心绞痛、心肌梗塞等。同时，在化合物（Ⅰ）中，其中R2是氢的化合物也可用作合成中间体，因为该化合物可以通过酰化作用转化为其中R2是低级链烷醇基的化合物（Ⅰ）。
本发明中所应用的起始化合物（Ⅱ）可根据公开号为，225174/1984、202871/1985和122281/1986的日本暂定专利（分别对应于第4，567，175、4，590，188和4，665，068号美国专利）中所描述的方法进行。
同时，本发明的化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）包括两种立体异构体（即：顺式或反式异构体）或四种旋光异构体（即：（ 
）-顺式，（-）-顺式，（1）-反式和（-）-反式异构体）和取决于在分子中不对称碳原子数（两个）的它们的混合物。
实例1
往80ml含3g（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮和2.3g三苯基膦的二氯甲烷溶液中在超过20分钟的时间里加入含779mg2-（二甲基氨基）乙醇的15ml二氯甲烷溶液，然后在室温和超过20分钟的时间里加入含1.52g二乙基偶氮二羧酸盐的15ml二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌20小时，然后在减压下缩合。残余物溶解于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物。滤液用10%盐酸抽提，含水层用碳酸钾进行碱化并用氯仿抽提。抽提物用水洗涤，干燥并在减压下蒸发。使残余物转化为马来酸盐并从乙醇中重结晶得到3.55g（ ）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·马来酸盐。收率：79.2%。
熔点：158～160℃
实施例2
将含354mg2-（二甲基氨基）-乙醇和159mg60%氢化钠的14ml二甲基甲酰胺混合物在室温下搅拌20分钟，将787g磺酰二咪唑在-40℃下加入混合物，混合物在相同的温度下搅拌1小时。接着，将5ml含1.0g（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的二甲基亚砜溶液在-40℃下加入，逐渐加热后，反应混合物在室温下搅拌20小时。反应完成后，加入甲醇和氯仿。混合物用水洗涤并干燥，然后除去溶剂，残余物通过柱色谱法分离。在用氯仿-乙醇（20∶1）洗脱除去起始的内酰胺后，紧接着将所洗脱到的油状产品转化为马来酸盐并于乙醇中重结晶而得到777mg（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·马来酸盐。
熔点：158～160℃。
实例3
往30ml含1.86g（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的丙酮溶液中加入2.4g粉状碳酸钾和1.1g2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐，盐酸盐，混合物在搅拌下回流10小时。反应完成后，过滤除去无机物质，往残余物中加入10%盐酸和乙酸乙酯，并用10%盐酸抽提。抽提物用水洗涤，干燥，然后在减压下缩合。残余物转化为盐酸盐并在丙酮-乙醇混合物中重结晶，得到2.10g（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氯-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐。收率：86.5%。
熔点：127～131℃（分解）。
实例4
往50ml含3.36（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的二甲基亚砜溶液中加入1.35g冰冷的氢氧化钾，在室温下搅拌后，加入244mg2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐·盐酸盐，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，混合物倾注入冰水中，且混合物用氯仿和乙醇（1∶1）的混合物抽提。抽提物用水洗涤，干燥并随后在减压下蒸发。3.48g残余物从乙酸乙酯和己烷混合溶剂中重结晶给出3.06g（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。收率：75.2%。
熔点：122～124℃
实例5
往含1.68（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的30ml丙酮和0.5ml水的溶液中加入2.40g碳酸钾和1.09g2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐·盐酸盐，然后回流20小时。反应完成后，过滤除去无机物质，往残余物中加入10%盐酸和乙酸乙酯，有机层用10%盐酸抽提。盐酸层并合后用碳酸钾使之碱化，然后用乙酸乙酯抽提。抽提物用水洗涤，干燥并在减压下蒸发。使残余物从乙酸乙酯-正己烷混合物中重结晶，得到1.40g（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。收率：68.8%。
熔点：123～125℃
实例6
在实例3中，使用2-（二甲基氨基）乙基苯磺酸盐·盐酸盐代替2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐·盐酸盐，得到（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐。
该产品具有如实例3中产品的相同物理数据。
实例7
在实例3中，使用2-（二甲基氨基）乙基甲苯磺酸盐·盐酸盐代替2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐·盐酸盐，得到（ 
）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐。
该产品具有与实例3中产品相同的物理数据。
实例8
在实例3中，使用2-（二甲基氨基）乙基硫酸盐代替2-（二甲基氨基）乙基甲磺酸盐·盐酸盐，得到（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐。
该产品具有与实例3中产品相同的物理数据。
实例9～14
用和实例1～5中相同的方法处理相应的起始物质，得到下列化合物。
（9）：（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·高氯酸盐水合物。
熔点：190～192℃。
（10）：（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐-水合物。
熔点：140～143℃
（11）：（+）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。
熔点：142～143℃（从乙酸乙酯中重结晶）。
（12）（+）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·盐酸盐。
熔点：184～186℃（从异丙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶）。
当该产品是从丙酮和异丙醇的混合溶剂中重结晶时，其熔点为190～192℃。
该产品的延胡索酸盐：
熔点：196.5～198.5℃（从异丙醇中重结晶）。
该产品的马来酸盐：
熔点：173.5～175.5℃（从乙醇中重结晶）。
当从甲醇中重结晶时，该产品呈现熔点为172.5～174℃，当从水中重结晶时，所得到的晶体熔点为191.9℃，因而具有晶体的多晶型性质。
该产品的甲磺酸盐：
熔点：124～128℃（从异丙醇中重结晶）。
（13）：（+）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·马来酸盐。
熔点：194～197℃（分解）（从乙醇中重结晶）。
[α]20 D+83.7°（C＝0.362，甲醇）。
该产品的草酸盐：
熔点：179～180℃（从乙醇中重结晶）。
[α]20 D+88.2°（C＝0.288，甲醇）。
（14）：（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮·草酸盐。
熔点：179.5～181℃（分解）（从乙醇中重结晶）。
[α]20 D-83.8°（C＝0.333，甲醇）。
该产品的马来酸盐：
熔点：195～197.5℃（分解）（从乙醇中重结晶）
[α]20 D-83.6°（C＝0.50，甲醇）
该产品的延胡索酸盐：
熔点210.5～212.5℃（分解）（从乙醇中重结晶）。
[α]20 D-91.3℃（C＝0.323，甲醇）。
该产品的L-（+）-酒石酸盐：
熔点：140～143℃（从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶）。
Claims (7)
1、一种制备由如下分子式表示的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物：
其中：R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷醇基，R3和R4中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢，R5和R6各自为低级烷基，或它们的药物学可接受的酸加成盐的方法，其特征在于它包括将由下列分子式表示的化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上面所定义的相同含义，
和由下列分子式所表示的氨基乙醇反应：
其中：R5和R6具有如上面所定义的相同含义，Z是氢、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基或磺基，
以进行缩合反应，如必需的话，将它转化为其药物学可接受的酸加成盐。
2、如权利要求1所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述缩合反应是在溶剂中，于0～150℃之间进行。
3、如权利要求2所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于当分子式（Ⅲ）的化合物中Z是氢时，所述缩合反应在脱水剂存在下进行。
4、如权利要求3所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述脱水剂是三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸盐的混合物、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸盐的混合物或磺酰二咪唑和氢化钠的混合物。
5、如权利要求2所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于当分子式（Ⅲ）的化合物中Z是低级烷基磺酰基、芳基磺酰基或磺基时，所述的缩合反应是在碱性试剂存在下进行。
6、如权利要求5所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于所述碱性试剂是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢化物。
7、如权利要求1所述的制备1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的方法，其特征在于用酸处理所得到的化合物以将它转化为药物学可接受的酸加成盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |